BRPI0617842A2

BRPI0617842A2 - composto ou um sal farmaceuticamente aceitável ou um solvato do mesmo, e, composição farmacêutica

Info

Publication number: BRPI0617842A2
Application number: BRPI0617842-1A
Authority: BR
Inventors: Hiroshi Yoshida; Takashi Kawasuji; Teruhiko Taishi; Yoshiyuki Taoda
Original assignee: Shionogi & Co
Priority date: 2005-10-27
Filing date: 2006-10-26
Publication date: 2011-08-09
Also published as: CA2626956A1; NO20081892L; EP1950212A4; ES2569357T3; KR20080064182A; WO2007049675A1; US20120208998A1; EA200801144A1; TW200800988A; MA29879B1; EP1950212B1; US20090143356A1; AU2006307101A1; IL190879A0; EP1950212A1; JP5131689B2; US8188271B2; JPWO2007049675A1; MX2008005137A

Abstract

COMPOSTO OU UM SAL FARMACEUTICAMENTE ACEITáVEL OU UM SOLVATO DO MESMO, E, COMPOSIçãO FARMACêUTICA. é divulgado um novo composto tendo uma atividade anti-viral, particularmente, uma atividade inibidora na HIV integrase, também é divulgado um produto farmacêutico, particularmente, um agente anti-HIV que compreende o composto. O composto é representado pela fórmula (I): em que R^ 1^ representa um hidrogênio ou um alquila inferior; X representa um alquileno inferior ou semelhante; R^ 2^ representa um arila que pode ser substituído; R^ 3^ representa um hidrogênio, um halogênio, um hidróxi ou semelhante; R^ 4^ representa um hidrogênio, um grupo alquila inferior que pode ser substituído ou semelhante; a linha tracejada representa a presença ou a ausência de uma ligação; um de B^ 1^ e B^ 2^ representa CR^ 20^R^ 21^ e o outro representa NR^ 22^ em que nenhuma linha tracejada está presente ou B^ 1^ e B^ 2^ independentemente representam C, CR^ 23^ ou N em que a porção B^ 1^ e a porção B^ 2^ podem, quando juntas, formar um anel heterocíclico que pode ser substituído e R^ 20^ , R^ 21^ , R^ 22^ e R^ 23^ independentemente representam um hidrogênio, um alquila inferior que pode ser substituído, um cicloalquil alquila (inferior) que pode ser substituído ou semelhante.

Description

"COMPOSTO OU UM SAL FARMACEUTICAMENTE ACEITÁVEL OUUM SOLVATO DO MESMO, E, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA"

[Campo técnico]

A presente invenção diz respeito a compostos novos quepossuem uma atividade antiviral, mais particularmente, derivados decarbamoilpiridona policíclica tendo uma atividade inibidora de HIV integrasee uma composição farmacêutica, particularmente um agente anti-HTVcontendo o mesmo.

[Fundamentos da técnica]

Dentre os vírus, vírus da imunodeficiência humana (a seguir,referido como HIV), um tipo de vitrovírus, é conhecido por causar síndromede imonodeficiência adquirida (a seguir, referido como AIDS). O agenteterapêutico para AIDS é principalmente selecionado a partir de um grupo deinibidores de transcriptase reversos (por exemplo, AZT, 3 TC) e inibidores deprotease (por exemplo, Indinavir), mas estes são mostrados ser acompanhadospor efeitos colaterais tais como nefropatia e a surgimento de vírus resistentes.Deste modo, o desenvolvimento dos agentes anti-HTV tendo outrosmecanismos de ação foi desejado.

Por outro lado, correntemente, uma terapia de combinação érelatada ser eficiente no tratamento da AIDS por causa do surgimentofreqüente do mutante resistente. Dois tipos de inibidores de transcriptasereversos e inibidores de protease são clinicamente usados como um agenteanti-HIV; entretanto os agentes tendo o mesmo mecanismo de açãofreqüentemente exibe resistência cruzada ou apenas uma atividade adicional.Portanto, o desenvolvimento de agentes anti-HIV tendo outros mecanismo deação é desejado.

Sob as circunstâncias acima, um inibidor de integrase foifocado como um agente anti-HTV tendo um mecanismo novo de ação (Ref:Documentos de patente 1 e 2). Como um agente anti-HIV tendo talmecanismo de ação, conhecidos são derivado de hidroxipirimidinonasubstituído por carbamoila (Ref: Documentos de patente 3 e 4) e derivado dehidroxipirrolidiona substituído por carbamoila (Ref: Documento de patente

5). Além disso, um pedido de patente com respeito ao derivado dehidroxipiridona substituído por carbamoila foi depositado (Ref: Documentode patente 6, Exemplo 8).

Outros derivados de carbamoilpiridona conhecidos incluemderivados de 5-alcoxipiridina-3-carboxamida e derivados de y-pirona-3-carboxamida, que são um inibidor de desenvolvimento vegetal ou herbicida(Ref: Documentos de patente 7 a 9).

Outros inibidores de HIV integrase incluem compostoscíclicos condensados contendo N (Ref: Documento de patente 10).

Além disso, o presente requerente depositou um derivado decarbamoilpiridona dicíclico como um agente de inibição de HIV integrase(Ref: Documento de patente 11).

[Documento de patente 1[Documento de patente 2[Documento de patente 3[Documento de patente 4[Documento de patente 5[Documento de patente 6[Documento de patente 7[Documento de patente 8[Documento de patente 9[Documento de patente 10][Documento de patente 11]

W003/016275

W02004/024693

W003/035076

W02004/004657

Pedido de patente JP 2003-32772

Publicação de patente JP 1990-108668

Publicação de patente JP 1990-108683

Publicação de patente JP 1990-96506

W02005/016927

W02006/088173

[Divulgação da invenção]

[Problemas a serem resolvidos pela invenção]

Sob tais circunstâncias, o desenvolvimentos de um inibidor deintegrase novo foi desejado.[Meios para resolver os problemas]

Os presentes inventores estudaram intensivamente paraobservar que um derivado de carbamoilpiridona policíclica novo possui umaatividade inibidora de HTV integrase potente. Além disso, os presentesinventores descobriram que um composto do presente composto e umacomposição farmacêutica contendo o mesmo são úteis como um agenteantiviral (por exemplo agente antiretroviral, agente anti-HIV, agente anti-HTLV-I (Vírus de leucemia de células T humana de tipo 1), agente anti-FIV(Vírus de imunodeficiência felina), agente anti-SIV (Vírus deimonodeficiência de Símio)), especialmente um agente anti-HIV, um agenteanti-AIDS, ou um terapêutico de doenças associadas, para realizar a presenteinvenção mostrada abaixo.(1) Um composto da fórmula:[Fórmula química 1]

<formula>formula see original document page 4</formula>

(em que,

Rl é hidrogênio ou alquila inferior;

X é uma ligação simples, um grupo de heteroátomoselecionado de O, S, SO, SO2 e NH, ou alquileno inferior ou alquenilenoinferior, cada um pode ser mediado pelo grupo de heteroátomo;

R2 é arila opcionalmente substituído;R3 e hidrogeno, halogeno, hidroxi, alquila inferioropcionalmente substituído, cicloalquila opcionalmente substituído, alquenilainferior opcionalmente substituído, alcóxi inferior opcionalmente substituído,alquenilóxi opcionalmente substituído, arila opcionalmente substituído,arilóxi opcionalmente substituído, grupo heterocíclico opcionalmentesubstituído, heterocicloóxi opcionalmente substituído ou aminoopcionalmente substituído,

R4 é hidrogênio, alquila inferior opcionalmente substituído,cicloalquila opcionalmente substituído, cicloalquil alquila inferioropcionalmente substituído, alquenila inferior opcionalmente substituído,alcóxi inferior opcionalmente substituído, arila opcionalmente substituído, arilalquila inferior opcionalmente substituído, arilóxi opcionalmente substituído,grupo heterocíclico opcionalmente substituído, hetericiclo alquila inferioropcionalmente substituído, heterocicloóxi opcionalmente substituído, hidróxi,amino opcionalmente substituído, resíduo de ácido fosfórico opcionalmentesubstituído, arila substituído por resíduo de ácido fosfórico opcionalmentesubstituído, aralquila substituído por resíduo de ácido fosfóricoopcionalmente substituído, hidróxi substituído por resíduo de ácido fosfóricoopcionalmente substituído, amino substituído por resíduo de ácido fosfóricoopcionalmente substituído ou alquila inferior substituído por resíduo de ácidofosfórico opcionalmente substituído (a alquila inferior pode ser mediada porum grupo de heteroátomo selecionado de O, S, SO, S02,NRa(Ra é hidrogênioou alquila inferior), -N= e = N-));

a linha tracejada representa a presença ou ausência de umaligação;

um de B1 e B2 é CR20R21 e um outro é NR22' onde a linhatracejada representa a ausência de uma ligação;

Quando B2 é NR22 ,R4eR4 quando juntos podem formarheterociclo opcionalmente substituído;

Quando B2 é CHR21 ,R4eR21 quando juntos podem formarheterociclo opcionalmente substituído; ou

B1 e B2 são cada um independentemente C, CR23 ou N, ondeB1eB2 quando juntos podem formar heterociclo opcionalmente substituído;R,R,R e R são cada um independentemente,hidrogênio, alquila inferior opcionalmente substituído, cicloalquilaopcionalmente substituído, cicloalquil alquila inferior opcionalmentesubstituído, alquenila inferior opcionalmente substituído, alcóxi inferioropcionalmente substituído, alquenilóxi opcionalmente substituído, arilaopcionalmente substituído, aril alquila inferior opcionalmente substituído,arilóxi opcionalmente substituído, heterociclo opcionalmente substituído,hetericiclo alquila inferior opcionalmente substituído, heterocicloóxiopcionalmente substituído, resíduo de ácido fosfórico opcionalmentesubstituído, aril substituído por resíduo de ácido fosfórico opcionalmentesubstituído, aralquila substituído por resíduo de ácido fosfóricoopcionalmente substituído, hidróxi substituído por resíduo de ácido fosfóricoopcionalmente substituído, amino substituído por resíduo de ácido fosfóricoopcionalmente substituído ou alquila inferior substituído por resíduo de ácidofosfórico opcionalmente substituído (a alquila inferior pode ser mediada porum grupo de heteroátomo selecionado de O, S, SO5 SO2, NR5 (R5 éindependentemente selecionado do mesmo grupo de substituição como R4), -N= e = N-), hidróxi, amino opcionalmente substituído, alquilcarbonila inferioropcionalmente substituído, cicloalquilcarbonila opcionalmente substituído,cicloalquil alquil carbonila inferior opcionalmente substituído,alcoxicarbonila inferior opcionalmente substituído, aril carbonilaopcionalmente substituído, aril alquilcarbonila inferior opcionalmentesubstituído, ariloxicarbonila opcionalmente substituído, heterociclocarbonilaopcionalmente substituído, heterociclo alquilcarbonila inferior opcionalmentesubstituído, heterociclooxicarbonila opcionalmente substituído, aminocarbonila opcionalmente substituído, tiouréia substituído ou sulfonilasubstituído),

um sal farmaceuticamente aceitável, ou um solvato do mesmo.(2) Um composto da fórmula:<formula>formula see original document page 7</formula>

O anel G é heterociclo opcionalmente substituído

R1 é hidrogênio ou alquila inferior;

X é uma ligação simples, um grupo de heteroátomoselecionado de O, S, SO, SO2 e NH, ou alquileno inferior ou alquenilenoinferior cada um pode ser mediado pelo grupo de heteroátomo;

R2 é arila opcionalmente substituído;

R3 é hidrogênio, halogênio, hidróxi, alquila inferioropcionalmente substituído, cicloalquila opcionalmente substituído, alquenilainferior opcionalmente substituído, alcóxi inferior opcionalmente substituído,alquenilóxi opcionalmente substituído, arila opcionalmente substituído,arilóxi opcionalmente substituído, grupo heterocíclico opcionalmentesubstituído, heterocicloóxi opcionalmente substituído ou aminoopcionalmente substituído,

R14 é hidrogênio, alquila inferior opcionalmente substituído,cicloalquila opcionalmente substituído, cicloalquil alquila inferioropcionalmente substituído, alquenila inferior opcionalmente substituído,alcóxi inferior opcionalmente substituído, alquenilóxi opcionalmentesubstituído, arila opcionalmente substituído, aril alquila inferioropcionalmente substituído, arilóxi opcionalmente substituído, grupoheterocíclico opcionalmente substituído, hetericiclo alquila inferioropcionalmente substituído, heterocicloóxi opcionalmente substituído, resíduode ácido fosfórico opcionalmente substituído, aril substituído por resíduo deácido fosfórico opcionalmente substituído, aralquila substituído por resíduode ácido fosfórico opcionalmente substituído, hidróxi substituído por resíduode ácido fosfórico opcionalmente substituído, amino substituído por resíduode ácido fosfórico opcionalmente substituído ou alquila inferior substituídopor resíduo de ácido fosfórico opcionalmente substituído (a alquila inferiorpode ser mediada por um grupo de heteroátomo selecionado de O, S, SO3 SO2,NR5 (R5 é independentemente selecionado do mesmo grupo de substituiçãocomo R4), -N= e = N-), hidróxi, amino opcionalmente substituído,alquilcarbonila inferior opcionalmente substituído, cicloalquilcarbonilaopcionalmente substituído, cicloalquil alquil carbonila inferior opcionalmentesubstituído, alcoxicarbonila inferior opcionalmente substituído, aril carbonilaopcionalmente substituído, aril alquilcarbonila inferior opcionalmentesubstituído, ariloxicarbonila opcionalmente substituído, heterociclocarbonilaopcionalmente substituído, heterociclo alquilcarbonila inferior opcionalmentesubstituído, heterociclooxicarbonila opcionalmente substituído, aminocarbonila opcionalmente substituído, tiouréia substituído ou sulfonilasubstituído),

de acordo com (1), ou um sal farmaceuticamente aceitável, ouum solvato do mesmo.

(3) Um composto da fórmula:

Fórmula química 3]

<formula>formula see original document page 8</formula>

(em que,

R1 é hidrogênio ou alquila inferior;

R2 é arila opcionalmente substituído;

R3 é hidrogênio, halogênio, hidróxi, alquila inferioropcionalmente substituído, cicloalquila opcionalmente substituído, alquenilainferior opcionalmente substituído, alcóxi inferior opcionalmente substituído,alquenilóxi opcionalmente substituído, arila opcionalmente substituído,arilóxi opcionalmente substituído, grupo heterocíclico opcionalmentesubstituído, heterocicloóxi opcionalmente substituído ou aminoopcionalmente substituído;

R4 é hidrogênio, alquila inferior opcionalmente substituído,cicloalquila opcionalmente substituído, cicloalquil alquila inferioropcionalmente substituído, alquenila inferior opcionalmente substituído,alcóxi inferior opcionalmente substituído, arila opcionalmente substituído, arilalquila inferior opcionalmente substituído, arilóxi opcionalmente substituído,grupo heterocíclico opcionalmente substituído, hetericiclo alquila inferioropcionalmente substituído, heterocicloóxi opcionalmente substituído, hidróxi,amino opcionalmente substituído, resíduo de ácido fosfórico opcionalmentesubstituído, aril substituído por resíduo de ácido fosfórico opcionalmentesubstituído, aralquila substituído por resíduo de ácido fosfóricoopcionalmente substituído, hidróxi substituído por resíduo de ácido fosfóricoopcionalmente substituído, amino substituído por resíduo de ácido fosfóricoopcionalmente substituído ou alquila inferior substituído por resíduo de ácidofosfórico opcionalmente substituído (a alquila inferior pode ser mediada porum grupo de heteroátomo selecionado de O, S, SO, SO2, NRa (Ra éselecionado de hidrogênio ou alquila inferior), -N= e = N-));

um de B1 e B2 é CR20R21 e um outro é NR22;

R20, R21 e R22 são cada um independentemente, hidrogênio,alquila inferior opcionalmente substituído, cicloalquila opcionalmentesubstituído, cicloalquil alquila inferior opcionalmente substituído, alquenilainferior opcionalmente substituído, alcóxi inferior opcionalmente substituído,alquenilóxi opcionalmente substituído, arila opcionalmente substituído, arilalquila inferior opcionalmente substituído, arilóxi opcionalmente substituído,grupo heterocíclico opcionalmente substituído, hetericiclo alquila inferioropcionalmente substituído, heterocicloóxi opcionalmente substituído, hidróxi,amino opcionalmente substituído, alquilcarbonila inferior opcionalmentesubstituído, cicloalquilcarbonila opcionalmente substituído, cicloalquil alquilcarbonila inferior opcionalmente substituído, alcoxicarbonila inferioropcionalmente substituído, aril carbonila opcionalmente substituído, arilalquilcarbonila inferior opcionalmente substituído, ariloxicarbonilaopcionalmente substituído, heterociclocarbonila opcionalmente substituído,heterociclo alquilcarbonila inferior opcionalmente substituído,heterociclooxicarbonila opcionalmente substituído, amino carbonilaopcionalmente substituído, tiouréia substituído ou sulfonila substituído),

(4) Um composto de acordo com (3), sal farmaceuticamenteaceitável, ou solvatos do mesmo, em que B1 é CR20R21 e B2 é NR22 (R20, R21 e

R22 são os mesmos como definido em (3)).

(5) Um composto de acordo com (3), sal farmaceuticamenteaceitável, ou solvatos do mesmo, em que B1 é NR22 e B2 é CR20R21 (R20, R21 eR22 são os mesmos como definido em (3)).

(6) Um composto de acordo com (3), sal farmaceuticamenteaceitável, ou solvatos do mesmo, em que

B1 é NR (Rzz o mesmo como

definido em (3)) e B2 é CH2.

(7) Um composto de acordo com (3), sal farmaceuticamenteaceitável, ou solvatos do mesmo, em que B é NR (R é hidrogênio, alquilainferior opcionalmente substituído, alquenila inferior, cicloalquilaopcionalmente substituído, cicloalquil alquila inferior opcionalmentesubstituído, arila opcionalmente substituído, aril alquila inferioropcionalmente substituído, grupo heterocíclico opcionalmente substituído,hetericiclo alquila inferior opcionalmente substituído, alquilcarbonila inferioropcionalmente substituído, aril carbonila opcionalmente substituído, tiouréiasubstituído ou sulfonila substituído), e B é CH2.

(8) Um composto de acordo com (3), sal farmaceuticamenteaceitável, ou solvatos do mesmo, em que R4 é alquila inferior opcionalmentesubstituído, cicloalquila opcionalmente substituído, cicloalquil alquila inferioropcionalmente substituído, arila opcionalmente substituído, aril alquila

inferior opcionalmente substituído, grupo heterocíclico opcionalmentesubstituído, heterociclo alquila inferior opcionalmente substituído.

(9) Um composto de acordo com (3), sal farmaceuticamente

aceitável, ou solvatos do mesmo, em que B é NR (R é hidrogênio, alquilainferior opcionalmente substituído, cicloalquila opcionalmente substituído,cicloalquil alquila inferior opcionalmente substituído, arila opcionalmentesubstituído, aril alquila inferior opcionalmente substituído, grupoheterocíclico opcionalmente substituído, hetericiclo alquila inferioropcionalmente substituído, alquilcarbonila inferior opcionalmente substituído,aril carbonila opcionalmente substituído, tiouréia substituído ou sulfonilasubstituído), B2 é CH2 e R4 é alquila inferior opcionalmente substituído,cicloalquila opcionalmente substituído, cicloalquil alquila inferioropcionalmente substituído, arila opcionalmente substituído, aril alquilainferior opcionalmente substituído, grupo heterocíclico opcionalmentesubstituído, heterociclo alquila inferior opcionalmente substituído.

(10) Um composto de acordo com (3), sal farmaceuticamenteaceitável, ou solvatos do mesmo, em que B é NR (R é hidrogênio, alquilainferior opcionalmente substituído (substituinte: amino, alquilamino inferior,alcóxi inferior, arilóxi, ciano, halogênio, carbamoila opcionalmentesubstituído, acilamino alquinila inferior, hidróxi), cicloalquila, cicloalquilalquila inferior, fenila opcionalmente substituído, benzila opcionalmentesubstituído, grupo heterocíclico aromático de 5 a 6 membros opcionalmentesubstituído, heterociclo alquila inferior de 5 a6 membros opcionalmentesubstituído, alquilcarbonila inferior opcionalmente substituído (substituinte:alcóxi inferior), benzoila opcionalmente substituído (substituinte: alcóxiinferior), sulfonila substituída (substituinte: alquila inferior, arila, grupoheterocíclico)), B2 é CH2 e R4 é alquila inferior opcionalmente substituído(substituinte: amino, alquilamino inferior, alcóxi inferior, arilóxi),cicloalquila, cicloalquil alquila inferior, fenila, benzila,

grupo heterocíclico aromático de 5 a 6 membros, heterocicloalquila inferior de 5 a 6 membros).

(11) Um composto da fórmula:

[Fórmula química 4]

<formula>formula see original document page 12</formula>

(em que,

R1 é hidrogênio ou alquila inferior;

R2 é arila opcionalmente substituído;

O anel C é heterociclo opcionalmente substituído oucarbociclo opcionalmente substituído;

B1 e B3 são independentemente C, CR23 ou N;

R23 é hidrogênio, alquila inferior opcionalmente substituído,cicloalquila opcionalmente substituído, cicloalquil alquila inferioropcionalmente substituído, alquenila inferior opcionalmente substituído,alcóxi inferior opcionalmente substituído, alquenilóxi opcionalmentesubstituído, arila opcionalmente substituído, aril alquila inferioropcionalmente substituído, arilóxi opcionalmente substituído, grupoheterocíclico opcionalmente substituído, hetericiclo alquila inferioropcionalmente substituído, heterocicloóxi opcionalmente substituído, hidróxi,amino opcionalmente substituído, alquilcarbonila inferior opcionalmentesubstituído, cicloalquilcarbonila opcionalmente substituído, cicloalquil alquilcarbonila inferior opcionalmente substituído, alcoxicarbonila inferioropcionalmente substituído, aril carbonila opcionalmente substituído, arilalquilcarbonila inferior opcionalmente substituído, ariloxicarbonilaopcionalmente substituído, heterociclocarbonila opcionalmente substituído,heterociclo alquilcarbonila inferior opcionalmente substituído,heterociclooxicarbonila opcionalmente substituído, amino carbonilaopcionalmente substituído, tiouréia substituído ou sulfonila substituído),a linha tracejada representa a presença ou ausência de umaligação;

R4 é hidrogênio, alquila inferior opcionalmente substituído,cicloalquila opcionalmente substituído, cicloalquil alquila inferioropcionalmente substituído, alquenila inferior opcionalmente substituído,alcóxi inferior opcionalmente substituído, arila opcionalmente substituído, arilalquila inferior opcionalmente substituído, arilóxi opcionalmente substituído,grupo heterocíclico opcionalmente substituído, hetericiclo alquila inferioropcionalmente substituído, heterocicloóxi opcionalmente substituído, hidróxi,amino opcionalmente substituído, resíduo de ácido fosfórico opcionalmentesubstituído, aril substituído por resíduo de ácido fosfórico opcionalmentesubstituído, aralquila substituído por resíduo de ácido fosfóricoopcionalmente substituído, hidróxi substituído por resíduo de ácido fosfóricoopcionalmente substituído, amino substituído por resíduo de ácido fosfóricoopcionalmente substituído ou alquila inferior substituído por resíduo de ácidofosfórico opcionalmente substituído (a alquila inferior pode ser mediada porum grupo de heteroátomo selecionado de CO, O, S, SO, SO2, NRa (Ra éselecionado de hidrogênio ou alquila inferior), -N= e = N-));

de acordo com (1), ou um sal farmaceuticamente aceitável, ousolvatos do mesmo.

(12) Um composto da fórmula:

[Formula quimica 5]

<formula>formula see original document page 14</formula>

(em que,

R1 é hidrogênio ou alquila inferior;

Ré arila opcionalmente substituído;

R é hidrogênio, halogênio, hidróxi, alquila inferioropcionalmente substituído, cicloalquila opcionalmente substituído, alquenilainferior opcionalmente substituído, alcóxi inferior opcionalmente substituído,alquenilóxi opcionalmente substituído, arila opcionalmente substituído,arilóxi opcionalmente substituído, grupo heterocíclico opcionalmentesubstituído, heterocicloóxi opcionalmente substituído ou aminoopcionalmente substituído,

O anel H é heterociclo opcionalmente substituído;

R24 é hidrogênio, alquila inferior opcionalmente substituído,cicloalquila opcionalmente substituído, cicloalquil alquila inferioropcionalmente substituído, alquenila inferior opcionalmente substituído,alcóxi inferior opcionalmente substituído, alquenilóxi opcionalmentesubstituído, arila opcionalmente substituído, aril alquila inferioropcionalmente substituído, arilóxi opcionalmente substituído, grupoheterocíclico opcionalmente substituído, hetericiclo alquila inferioropcionalmente substituído, heterocicloóxi opcionalmente substituído, hidróxi,amino opcionalmente substituído, alquilcarbonila inferior opcionalmentesubstituído, cicloalquilcarbonila opcionalmente substituído, cicloalquil alquilcarbonila inferior opcionalmente substituído, alcoxicarbonila inferioropcionalmente substituído, aril carbonila opcionalmente substituído, arilalquilcarbonila inferior opcionalmente substituído, ariloxicarbonilaopcionalmente substituído, heterociclocarbonila opcionalmente substituído,heterociclo alquilcarbonila inferior opcionalmente substituído,heterociclooxicarbonila opcionalmente substituído, amino carbonilaopcionalmente substituído, tiouréia substituído ou sulfonila substituído),

de acordo com (1), ou um sal farmaceuticamente aceitável, ousolvatos do mesmo.

(13) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (12),sal farmaceuticamente aceitável, ou solvatos do mesmo, em que R1 éhidrogênio ou alquila inferior.

(14) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (12),sal farmaceuticamente aceitável, ou solvatos do mesmo, em que X é alquilenoinferior; R é fenil ou fenil substituído por pelo menos halogênio.

(15) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (12),sal farmaceuticamente aceitável, ou solvatos do mesmo, em que R éhidrogênio.

(16) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (12),sal farmaceuticamente aceitável, ou solvatos do mesmo, em que R1 éhidrogênio ou alquila inferior; X é alquileno inferior; R é fenil ou feniisubstituído por 1 a 2 halogênio; R é hidrogênio.

(17) Uma composição farmacêutica que compreende umcomposto de acordo com qualquer um de (1) a (16), ou um salfarmaceuticamente aceitável, ou solvatos do mesmo.

(18) Uma composição farmacêutica de acordo com (17), que éum agente anti-HIV.

A presente invenção além disso fornece um método paratratamento de uma doença infecciosa viral que compreende administrar ocomposto mencionado acima. Além disso, a presente invenção fornece umprocessoo para a produção de um agente para o tratamento da doençainfecciosa viral que compreende o composto mencionado acima.

[Efeitos da invenção]

Os compostos da presente invenção possuem uma atividadeinibidora de integrase e/ou uma atividade inibidora de desenvolvimentocelular contra o vírus, especialmente HIV. Conseqüentemente, estes são úteispara a prevenção ou tratamento de várias doenças mediadas por integrase oudoenças de infecção viral (por exemplo, AIDS). Um composto preferíveltambém é eficaz contra uma cepa resistente. Além disso, um compostopreferível tem boa farmacocinética em um corpo.

[Forma de realização preferida da invenção]

Os termos usados nestes são explicados abaixo. Cada termo,sozinho ou em combinação com um outro termo, significa como segue.

"Alquileno inferior" significa um alquileno inferior Cl a C6reto ou ramificado tal como metileno, etileno, trimetileno, propileno,tetrametileno, etiletileno, pentametileno, ou hexametileno, preferivelmenteAlquileno reto inferior C1 a C4 tal como metileno, etileno, trimetileno, etetrametileno, mais preferivelmente metileno ou etileno.

"Alquenileno inferior" significa alquenileno inferior C2 a C6reto ou ramificado, que consiste do "Alquileno inferior" acima tendo um oumais ligações duplas, tais como vinileno, propileno, ou butenileno,preferivelmente um alquenileno inferior C2 a C3 reto tal como vinileno oupropileno.

"Alquila" significa um alquila C1 a ClO reto ou ramificado talcomo metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, isobutila, sec-butila, terc-butila, n-pentila, isopentila, neopentila, terc-pentila, n-hexila, isoexila, n-heptila, n-octila, n-nonila, e n-decila. E preferido alquila inferior Cl a C6,mais é preferido alquila inferior C1 a C4 tal como metila, etila, n-propila,isopropila, n-butila, isobutila, sec-butila, terc-butila, n-pentila, isopentila,neopentila, terc-pentila, n-hexila, e isoexil.

Quando alquila inferior é mediado com "-N= " ou "= N-", umaalquila inferior pode ter uma ligação dupla para formar -CH2-N= CH2, -CH=N-CH3, etc.

"Alquenila" significa um alquenila C2 a C8 reto ouramificado, que consiste de "alquila" acima tendo um ou mais ligaçõesduplas, tais como vinila, 1-propenila, 2-propenila, 1-butenila, 2-butenila, 3-butenila, 1,3-butadienila, e 3-metil-2-butenila, preferivelmente alquenilainferior C2 a C6, e mais preferivelmente alquenila inferior C2 a C4.

"Alquenilóxi inferior" significa óxi ligado ao "alquenilainferior" acima, tal como vinilóxi, 1-propenilóxi, 2-propenilóxi, 1-butenilóxi,2-butenilóxi, 3-butenilóxi, 1,3-butadienilóxi, e 3-metil-2-butenilóxi.

"Cicloalquila" significa hidrocarboneto saturado cíclico C3 aC20, preferivelmente C3 a C15, mais preferivelmente C3 a C1O, tal comociclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila, ciclopentila, ciclooctila,adamantila, e poliédron (por exemplo cubano, dodecaedrano), além dissopreferivelmente cicloalquila C3 a C6.

"cicloalquil alquila inferior" significa alquila inferiorsubstituído pela cicloalquila acima, tal como ciclopropilmetila,ciclopropiletila, ciclobutilmetila, ciclopentilmetila, ciclo-hexilmetila, e ciclo-hexiletila, e preferivelmente cicloalquil alquila inferior C3 a C6.

"Arila" significa hidrocarboneto aromático monocíclico (fenil)e hidrocarboneto aromático policíclico (por exemplo, 1-naftila, 2-naftila, 1-antrila, 2-antrila, 9-antrila, 1-fenantrila, 2-fenantrila, 3-fenantrila, 4-fenantrila,9-fenantrila etc.), preferivelmente fenil ou naftila (por exemplo, 1-naftila, 2-naftila).

"Aralquila" ou "aril alquila inferior" significa a "alquilainferior" acima substituída por 1 a 3 de "arila" acima, tal como benzila,difenilmetila, trifenilmetila, fenetila, 1- naftilmetila, 2- nafitilmetila,preferivelmente benzila.

"Arilóxi" significa óxi ligado ao "aril" acima, tal como 1-naftilóxi, 2-naftilóxi, 1-antrilóxi, 2-antrilóxi, 9-antrilóxi, 1-fenantrilóxi, 2-fenantrilóxi, 3-fenantrilóxi, 4-fenantrilóxi, e 9-fenantrilóxi, preferivelmentefenilóxi ou naftilóxi (por exemplo, 1- naftilóxi, 2-naftilóxi).

"Grupo heterocíclico" significa "heteroanel" ou "heteroarilaa".

"Heteroanel" significa um grupo heterocíclico não aromáticoque tem pelo menos um de Ν, O, P e/ou S no anel e pode ser ligado emqualquer possição substituível, preferivelmente anel de 5 a 7 membros, talcomo 1-pirrolila, 2-pirrolila, 3-pirrolila, 1-pirrolidinila, 2-pirrolidinila, 3-pirrolidinila, 1-imidazolinila, 2-imidazolinila, 4-imidazolinila, 1-imidazolidinila, 2-imidazolidinila, 4-imidazolidinila, 1-pirazolinila, 3-pirazolinila, 4-pirazolinila, 1-pirazolidinila, 3-pirazolidinila, 4-pirazolidinila,piperidino, 2-piperidila, 3-piperidila, 4-piperidila, 1-piperadinila, 2-piperadinila, 2-morfolinila, 3-morfolinila, morfolino, e tetraidropiranil. O"grupo heterocíclico não aromático" pode ser saturado ou insaturado tantoquanto este é não aromático.

"Heteroarilaa" significa grupo heterocíclico aromáticomonocíclico ou grupo heterocíclico aromático condensado.

Grupo heterocíclico aromático monocíclico significa um grupoinduzido de um anel aromático de 5 a 6 membros opcionalmente contendo de1 a 4 de O, S, P e/ ou N no anel em que o grupo pode ser ligado em qualquerpossição substituível.

Grupo heterocíclico aromático condensado significa um grupoem que um anel aromático de 5 a 8 membros opcionalmente contendo 1 a 4de O, S, P e/ ou N no anel é condensado com 1 a 4 de carbociclos aromáticosde 5 a 8 membros ou o outro heteroanéis aromáticos de 5 a 8 membros, epode ser ligado em qualquer possição substituível.

Exemplos de "heteroarila" inclui furila (por exemplo, 2-furila,3-furila), tienila (por exemplo, 2-tienila, 3-tienila), pirrolila (por exemplo, 1-pirrolila, 2-pirrolila, 3-pirrolila), imidazolila (por exemplo, 1-imidazolila, 2-imidazolila, 4-imidazolila), pirazolila (por exemplo, 1-pirazolila, 3-pirazolila,4-pirazolila), triazolila (por exemplo, 1,2,4-triazol-l-ila, l,2,4-triazol-3-ila,l,2,4-triazol-4-ila), tetrazolila (por exemplo, 1-tetrazolila, 2-tetrazolila, 5-tetrazolila), oxazolila (por exemplo, 2-oxazolila, 4-oxazolila, 5-oxazolila),isoxazolila (por exemplo, 3-isoxazolila, 4-isoxazolila, 5-isoxazolila), tiazolila(por exemplo, 2-tiazolila, 4-tiazolila, 5-tiazolila), tiadiazolila, isotiazolila (porexemplo, 3-isotiazolila, 4-isotiazolila, 5-isotiazolila), piridila (por exemplo, 2-piridila, 3-piridila, 4-piridila), piridazinila (por exemplo, 3-piridazinila, 4-piridazinila), pirimidinila (por exemplo, 2-pirimidinila, 4-pirimidinila, 5-pirimidinila), furazanila (por exemplo, 3-furazanila), pirazinila (por exemplo,2-pirazinila), oxadiazolila (por exemplo, l,3,4-oxadiazol-2-ila), benzofurila(por exemplo, 2-benzo[b]furila, 3-benzo [b] furila, 4-benzo[b] furila, 5-benzo[b] furila, 6-benzo[b] furila, 7-benzo[b]furila), benzotienila (porexemplo, 2-benzo[b]tienila, 3-benzo[b]tienila, 4-benzo[b]tienila, 5-benzo[b]tienila, 6-benzo[b]tienila, 7-benzo[b]tienila), benzoimidazolila (porexemplo, 1-benzoimidazolila, 2-benzoimidazolila, 4-benzoimidazolila, 5-benzoimidazolila), dibenzofurila, benzooxazolila, quinoxalinila (por exemplo,2-quinoxalinila, 5-quinoxalinila, 6-quinoxalinila), cinolinila (por exemplo, 3-cinolinila, 4-cinolinila, 5-cinolinila, 6-cinolinila, 7-cinolinila, 8-cinnolinil),quinazolinila (por exemplo, 2-quinazolinila, 4-quinazolinila, 5-quinazolinila,6-quinazolinila, 7-quinazolinila, 8-quinazolinila), quinolila (por exemplo, 2-quinolila, 3-quinolila, 4-quinolila, 5-quinolila, 6-quinolila, 7-quinolila, 8-quinolila), ftalazinila (por exemplo, 1-ftalazinila, 5-ftalazinila, 6-ftalazinila),isoquinolila (por exemplo, 1-isoquinolila, 3-isoquinolila, 4-isoquinolila, 5-isoquinolila, 6-isoquinolila, 7-isoquinolila, 8-isoquinolila), purinila,pteridinila (por exemplo, 2-pteridinila, 4-pteridinila, 6-pteridinila, 7-pteridinila), carbazolila, fenantridinila, acridinila (por exemplo, 1-acridinila,2-acridinila, 3-acridinila, 4-acridinila, 9- acridinila), indolila (por exemplo, 1-indolila, 2-indolila, 3-indolila, 4-indolila, 5-indolila, 6-indolila, 7-indolila),isoindolila, fenandinila (por exemplo, 1-fenandinila, 2-fenandinila) oufenotiadinil (por exemplo, 1-fenotiadinila, 2-fenotiadinila, 3-fenotiadinila, 4-fenotiadinila).

"Heterociclo alquila inferior" significa alquila inferiorsubstituído pelo "grupo heterocíclico" acima.

"Heterocicloóxi" significa um óxi ligado ao "grupoheterocíclico" acima.

"Heterociclo" significa um heterociclo que pode formar ogrupo heterocíclico.

"Alcóxi inferior" significa óxi ligado ao "alquila inferior"acima, tal como metóxi, etóxi, n-propóxi, isopropóxi, n-butóxi, isobutóxi, eterc-butóxi.

"Alquilcarbonila inferior", "cicloalquilcarbonil", "cicloalquilalquilcarbonila inferior", "alcoxicarbonila inferior", "arilcarbonila", "arilalquilcarbonila inferior", "ariloxicarbonila", "heterociclocarbonila","heterociclo alquilcarbonila inferior", e "heterocicloóxi carbonila", cada umsignifica uma carbonila ligado a "alquila inferior" acima, "cicloalquila","cicloalquil alquila inferior", "alcóxi inferior", "arila", "aril alquila inferior","arilóxi", "grupo heterocíclico", e "heterociclo alquila inferior",respectivamente.

Quando um substituinte está pesente em "alquila inferioropcionalmente substituído", "cicloalquila opcionalmente substituído","cicloalquil alquila inferior opcionalmente substituído", "alquenila inferioropcionalmente substituído", "alcóxi inferior opcionalmente substituído","arila opcionalmente substituído", "aril alquila inferior opcionalmentesubstituído", "arilóxi opcionalmente substituído", "arilóxi alquila inferioropcionalmente substituído", "heterociclo opcionalmente substituído", "grupoheterocíclico opcionalmente substituído", "heterociclo alquila inferioropcionalmente substituído", "heterocicloóxi opcionalmente substituído","alquenilóxi inferior opcionalmente substituído", "alquilcarbonila inferioropcionalmente substituído", "cicloalquilcarbonila opcionalmente substituído","cicloalquil alquilcarbonila inferior opcionalmente substituído", "alcoxicarbonila inferior opcionalmente substituído", "arilcarbonilaopcionalmente substituído", "aril alquilcarbonila opcionalmente substituído","ariloxicarbonila opcionalmente substituído", "heterociclocarbonilaopcionalmente substituído", "heterociclo alquilcarbonila opcinalmentesubstituído", "heterocicloóxi carbonila opcionalmente substituído", "alquilenoinferior opcionalmente substituído", "alquenileno inferior opcionalmentesubstituído", "resíduo de ácido fosfórico opcionalmente substituído","carbociclo opcionalmente substituído" ou "heterociclo opcionalmentesubstituído", cada um pode ser substituído pelo mesmo ou diferente, 1 a 4grupos selecionados a partir do grupo B substituinte em qualquer posição.Exemplos de Grupo B substituinte inclui hidróxi, carbóxi,halogênio (F, Cl, Br5 I), halo alquila inferior (por exemplo, CF3, CH2CF3,CH2CCl3), halo alcóxi inferior (por exemplo, OCF3, OCH2CF3, OCH2CCl3),alquila inferior (por exemplo, metila, etila, isopropila, terc-butila), alquenilainferior (por exemplo, vinila), alquinila inferior (por exemplo, etinila),cicloalquila (por exemplo, ciclopropila), cicloalquenila (por exemplo,ciclopropenila), alcóxi inferior (por exemplo, metóxi, etóxi, propóxi, butóxi),alquenilóxi inferior (por exemplo, vinilóxi, alilóxi), alcoxicarbonila inferior(por exemplo, metoxicarbonila, etoxicarbonila, terc-butoxicarbonila), nitro,nitroso, amino opcionalmente substituído (por exemplo, alquilamino (porexemplo, metilamino, etilamino, dimetilamino), acilamino (por exemplo,acetilamino, benzoilamino), aralquilamino (por exemplo, benzilamino,tritilamino), hidroxiamino)), azido, arila (por exemplo, fenila), aralquila (porexemplo, benzila), ciano, isociano, isocianato, tiocianato, isotiocianato,mercapto, alquiltio (por exemplo, metiltio), alquilsulfonila (por exemplo,metanosulfonila, etanesulfonila), alquilsulfonilamino opcionalmentesubstituído (por exemplo, metanosulfonilamino, etanesulfonilamino, N-metilsulfonil-N'-metilamino), carbamoila opcionalmente substituído (porexemplo, alquilcarbamoila (por exemplo, metilcarbamoila, etilcarbamoila,dimetilcarbamoila)), sulfamoila, acila (por exemplo, formila, acetila),formilóxi, haloformila, oxalo, tioformila, tiocarbóxi, ditiocarbóxi,tiocarbamoila, sulfino, sulfo, sulfoamino, hidrazino, azido, ureido, amidino,guanidino, ftalimido, oxo, resíduo de ácido fosfórico, alquila inferior que ésubstituída pelo resíduo de ácido fosfórico e pode ser mediada com um grupode heteroátomos, arila substituída pelo resíduo de ácido fosfórico, aralquilasubstituída pelo resíduo de ácido fosfórico, e hidróxi alquila inferior, maispreferivelmente hidróxi, carbóxi, halogênio (F,Cl,Br,I), halo alquila inferior(por exemplo, CF3, CH2CF3, CH2CCl3), halo alcóxi inferior (por exemplo,OCF3, OCH2CF3, OCH2CCl3), alquila inferior (por exemplo, metila, etila,isopropila, terc-butila), alcóxi inferior (por exemplo, metóxi, etóxi, propóxi,butóxi), amino opcionalmente substituído (por exemplo, alquilamino (porexemplo, metilamino, etilamino, dimetilamino)), oxo, ou resíduo de ácidofosfórico.

Exemplos de um substituinte de "amino opcionalmentesubstituído" ou "carbamoila opcionalmente substituído" incluem alquilainferior mono ou di, alquilcarbonila inferiora, ou alquilsulfonila inferior,alquila inferior opcionalmente substituído (por exemplo, metila, etila,isopropila, benzila, carbamoillquila (por exemplo, carbamoilmetila), mono oudi alquilcarbamoila alquila inferior (por exemplo, dimetilcarbamoiletila),hidróxi alquila inferior, heteroanel alquila inferior (por exemplo,morfolinoetila, tetraidropiraniletila), alcoxicarbonila alquila inferior (porexemplo, etoxicarbonilmetila, etoxicarboniletila), mono ou di alquilaminoinferior alquila inferior (por exemplo, dimetilaminoetila)), alcóxi inferioralquila inferior (por exemplo, metoxietila, etoximetila, etoxietila,isopropoxietila), acila (por exemplo, formila, alquilcarbonila inferioropcionalmente substituído (por exemplo, acetila, propionila, butirila,isobutirila, valerila, isovalerila, pivaloila, hexanoila, octanoila,metoxietilcarbonila, 2,2,2-trifluoroetilcarbonila, etoxicarbonilmetilcarbonil),alcóxi inferior alquilcarbonila inferior (por exemplo, metoxietilcarbonila),alquilcarbamoila inferior alquilcarbonila inferior (por exemplo,metilcarbamoiletilcarbonila), alcoxicarbonilacetila), arilcarbonilaopcionalmente substituído (por exemplo, benzoila, toluoila), aralquilaopcionalmente substituído (por exemplo, benzila, 4-fluorobenzila), hidróxi,alquilsulfonila inferior opcionalmente substituído (por exemplo,metanosulfonila, etanesulfonila, isopropilsulfonila, 2,2,2-trifluoroetanosulfonila, benzilsulfonila, metoxietilsulfonila), arilsulfonilaopcionalmente substituído por alquila inferior ou halogênio (por exemplo,benzenosulfonila, toluenosulfonila, 4-fluorobenzenosulfonila), cicloalquila(por exemplo, ciclopropila), arila opcionalmente substituído por alquilainferior (por exemplo, fenila, tritila), alquilaminosulfonila inferior (porexemplo, metilaminosulfonila, dimetilaminosulfonila), alquilaminocarbonilainferior (por exemplo, dimetilaminocarbonila), alcoxicarbonila inferior (porexemplo, etoxicarbonila), cicloalquilcarbonila (por exemplo,ciclopropilcarbonila, ciclo-hexilcarbonila), sulfamoila opcionalmentesubstituído (por exemplo, sulfamoila, metilsulfamoila, dimetilsulfamoila),alquilcarbonilaamino inferior (por exemplo, metilcarbonilamino), heteroanel(por exemplo, morfolino, tetraidropiranila), amino opcionalmente substituído(por exemplo, mono ou di alquilamino (por exemplo, dimetilamino),formilamino), e outros.

Assim como o amino de "amino opcionalmente substituído","carbamoila opcionalmente substituído", ou "carbamoilcarbonilaopcionalmente substituído", dois substituintes no amino junto com o átomo Npróximo pode formar um Heteroanel contendo N que opcionalmente contémS e/ou O no anel (preferivelmente anel de 5 a 7 membros ou anel saturado) eo anel é opcionalmente substituído por oxo ou hidróxi. O átomo S que formao anel pode ser substituído por oxo. Um anel de 5 ou 6 membros tais comopiperazinila, piperidino, morfolino, pirrolidino, tiadinan-2-ila, 2-oxopiperidino, 2-oxopirrolidino, l,l-dioxido-l,2-tiadinan-2-ila, e 4-hidroximorfolino é preferido.

Resíduo de ácido fosfórico significa um grupo mostrado nafórmula: -PO (OH)2. Resíduo de ácido fosfórico opcionalmente substituídosignifica um resíduo de ácido fosfórico em que a parte OH e/ou hidrogênio doOH é opcionalmente substituído pelo resíduo de ácido fosfórico,preferivelmente mostrado pela fórmula:

[Fórmula química 6]

<formula>formula see original document page 24</formula>(em que, R^A e R^A cada um são independentemente OR^C ou NR^DR^E (em queR^C, R^D e R^E cada um são independentemente hidrogênio, alquila inferioropcionalmente substituído, cicloalquila opcionalmente substituído, arilaopcionalmente substituído, grupo heterocíclico opcionalmente substituído, ouR^D e R^E retirado junto com o átomo N próximo que pode formar umheterociclo opcionalmente substituído (preferivelmente anel de 5 a 6membros)) ou R^A e R^B retirado junto com o átomo P próximo que pode formarum heterociclo opcionalmente substituído (preferivelmente anel de 5 a 6membros)).

Mais preferivelmente, Ra e Rb são ambos ORc, ou um destes éOR^C e outro é NR^DR^E.

R^C, R^D e R^E cada um, são preferivelmente, independentemente,alquila inferior (por exemplo, metila, etila).

O heterociclo opcionalmente substituído formado pelo R^A e R^Bretirado junto com o átomo P próximo que pode ser a estrutura seguinte:[Fórmula química 7]

<formula>formula see original document page 25</formula>

(em que, a linha tracejada significa uma parte do anel)

Hidróxi substituído por resíduo de ácido fosfóricoopcionalmente substituído é preferivelmente hidróxi substituído pelo resíduode ácido fosfórico substituído por di alquilas inferiores, e maispreferivelmente um grupo da fórmula seguinte:

[Fórmula química 8]

<formula>formula see original document page 25</formula>

Amino substituído por resíduo de ácido fosfóricoopcionalmente substituído é preferivelmente amino substituído pelo resíduode ácido fosfórico substituído por di alquilas inferiores, e maispreferivelmente um grupo da fórmula seguinte:

[Fórmula química 9]

<formula>formula see original document page 26</formula>

um anel é heterociclo opcionalmente substituído. O heterociclo épreferivelmente um anel de 5 a 7 membros contendo 1 a 3, preferivelmente 2a 3 átomos de O, S e/ou N, e é mais preferivelmente selecionado doheteroanel acima. Optionalmente, 1 ou 2 heteroátomos podem estar presenteem um arco de anel A, e a posição deste não é limitada. Uma das formas derealização preferível do anel A é o anel seguinte que é opcionalmentesubstituído.

[Fórmula química 10]

<formula>formula see original document page 26</formula>

(Z e CH2, O, S, SO, SO2 ou NR19)

Uma das formas de realização preferível do Z é Z= O ou NR19.Quando Z= NR19, R19 é preferivelmente 1) hidrogênio, 2)alquila inferior opcionalmente substituído (exemplo de substituinte: aminoopcionalmente substituído por mono ou di alquila inferior, cicloalquila,hidróxi, grupo heterocíclico opcionalmente substituído (heterociclo épreferivelmente de 5 a 7 membros, por exemplo furila, tienila, tiazolila,piridila, morfolino, imidazol; exemplo de substituinte: alquila inferior,halogênio), heterociclocarbonila opcionalmente substituído (heterociclo épreferivelmente de 5 a 7 membros, por exemplo morfolinocarbonila), fenilaopcionalmente substituído (substituinte: alquila inferior, amino, alquilaminoinferior, hidróxi, halogênio, alquila inferior halogenada, alcóxi inferior, alcóxiinferior halogenado, alquitio inferior, alquilsulfonila inferior), acetilamino,carbamoila, carbamoila substituída por mono ou di alquila inferior,alquilsulfonilamino inferior, alcóxi inferior, carbonila, halogênio, tiol, alquitioinferior), 3) alquenila inferior, 4) acila (por exemplo alquilcarbonila inferior),5) alquilsulfonila inferior.

Como outro substituinte no anel A, mesmo ou diferente um oumais substituinte selecionado de substituinte do grupo S2 são exemplificados,preferivelmente alquila inferior e outros. Alternativamente, uma parte desubstituinte no Anel A pode ser conectado com um átomo próximo para aindaformar um anel fundido ou um anel espiro, preferivelmente um carbocilcloopcionalmente substituído (preferivelmente anel de 5 a 6 membros) ou umheterociclo opcionalmente substituído (preferivelmente anel de 5 a 6membros).

Grupo S2 substituinte: hidrogênio, alquila inferioropcionalmente substituído, cicloalquila opcionalmente substituído, cicloalquilalquila inferior opcionalmente substituído, alquenila inferior opcionalmentesubstituído, alcóxi inferior opcionalmente substituído, alquenilóxiopcionalmente substituído, arila opcionalmente substituído, aril alquilainferior opcionalmente substituído, arilóxi opcionalmente substituído, grupoheterocíclico opcionalmente substituído, hetericiclo alquila inferioropcionalmente substituído, heterocicloóxi opcionalmente substituído, hidróxi,amino opcionalmente substituído, alquilcarbonila inferior opcionalmentesubstituído, cicloalquilcarbonila opcionalmente substituído, cicloalquilalquilcarbonila inferior opcionalmente substituído, alcoxicarboniia inferioropcionalmente substituído, arilcarbonila opcionalmente substituído, arilalquilcarbonila inferior opcionalmente substituído, ariloxicarbonilaopcionalmente substituído, heterociclocarbonila opcionalmente substituído,heterocíclico alquilcarbonila inferior opcionalmente substituído,heterociclooxicarbonila opcionalmente substituído, amino carbonilaopcionalmente substituído, resíduo de ácido fosfórico opcionalmentesubstituído, arila substituída por resíduo de ácido fosfórico opcionalmentesubstituído, aralquila substituída por resíduo de ácido fosfórico opcionalmentesubstituído, hidróxi substituído por resíduo de ácido fosfórico opcionalmentesubstituído, amino substituído por resíduo de ácido fosfórico opcionalmentesubstituído, ou alquila inferior substituído por resíduo de ácido fosfóricoopcionalmente substituído (uma alquila inferior pode ser mediada por umgrupo de heteroátomo selecionado de grupo que consiste CO, O, S, SO, SO2,NR5 (R5 é selecionado independentemente do mesmo grupo substituinte deR4),-N= e = N-), oxo.

R1 é hidrogênio ou alquila inferior, hidrogênio preferível.

X é uma ligação simples, um grupo de heteroátomo (a seguir,referido como M em alguns casos) selecionado de O, S, SO, SO2 e NH, oualquileno inferior ou alquenileno inferior, cada um pode ser mediado peloheteroátomo. Em que, "mediar" significa um caso onde o heteroátomo 1) estápresente entre átomos de carbono que constituem alquileno ou alquenileno, 2)é ligado a um átomo N do grupo de carbamoila adjacente a X, e/ou 3) é ligadoa R adjacente a X. O grupo de heteroátomo (M) pode ser o mesmo oudiferente de um ou mais grupos. Por exemplo, o caso onde o alquilenoinferior é mediado pelo heteroátomo inclui -M-CH2-, -CH2-M-CH2-, -CH2-M-, e -CH2-M-M-CH2-. X é preferivelmente um espaçador em que 1 a 3 átomossão conectados. X é mais preferivelmente alquileno inferior, ou alquenilenoinferior que pode ser mediado por um heteroátomo, ou O, além dissopreferivelmente alquileno inferior Cl a C3 ou alquenileno inferior C2 a C3,ou O, particularmente preferivelmente metileno ou O.

R2 é arila opcionalmente substituído, preferivelmente fenila.Exemplos de um substituinte em arila preferivelmente incluem o mesmo oudiferente 1 a 3, preferivelmente 1 a 2 substituintes selecionado do grupo queconsiste de halogênio, hidróxi, amino, alquilamino inferior, ciano, carbóxi,formila, oxo, alquila inferior, alcóxi inferior, alquitio inferior, carbamoila, ealquilcarbamoila inferior, e grupos Sl substituintes (: resíduo de ácidofosfórico opcionalmente substituído, arila substituída por resíduo de ácidofosfórico opcionalmente substituído, aralquila substituído por resíduo deácido fosfórico opcionalmente substituído, hidróxi substituído por resíduo deácido fosfórico opcionalmente substituído, amino substituído por resíduo deácido fosfórico opcionalmente substituído, ou alquila inferior substituída porresíduo de ácido fosfórico opcionalmente substituído (a alquila inferior podeser mediada por um grupo de heteroátomo selecionado do grupo que consistede O, S, SO, SO2 NR5 (R5 é selecionado independentemente do mesmo gruposubstituinte de R4), -N= e = N-), alcóxi inferior alquila inferior, amino alquilainferior opcionalmente substituído por mono ou di alquila inferior, alquilainferior halogenada, alcóxi inferior, carbamoila opcionalmente substituída pormono ou di alquila inferior, alquilsulfonilamino inferior opcionalmentesubstituído, alcóxi inferior halogenado, hidróxi alquila inferior). Osubstituinte é um grupo mais preferivelmente selecionado de halogênio,hidróxi, amino, ciano, alquila inferior, e alcóxi inferior, e grupo Slsubstituinte, particularmente preferivelmente selecionado de halogênio (porexemplo F) e/ou grupo Sl substituinte. Quando um substituinte está presenteem arila, esta posição é preferivelmente uma posição 4. R2 e maispreferivelmente fenila, ou fenila substituída por pelo menos halogênio,particularmente preferivelmente 4-halogenofenila (por exemplo 4-F-fenila) ou

2,4-dialogenofenila (por exemplo 2,4-F-fenila).

R2 é mais preferivelmente fenila opcionalmente substituído por1 a 3 Rs descrito após.

Em todos os compostos da presente invenção, uma parte -X-R2é preferivelmente representada pela seguinte fórmula.[Fórmula química 11]

<formula>formula see original document page 30</formula>

R's são cada um independentemente de um grupo selecionado

do grupo que consiste de halogênio e Grupo S1 substituinte.

Grupo Sl substituinte: resíduo de ácido fosfóricoopcionalmente substituído, arila substituída por resíduo de ácido fosfóricoopcionalmente substituído, aralquila substituída por resíduo de ácido fosfórico opcionalmente substituído, hidróxi substituído por resíduo de ácido fosfóricoopcionalmente substituído, amino substituído por resíduo de ácido fosfóricoopcionalmente substituído, ou alquila inferior substituída por resíduo de ácidofosfórico opcionalmente substituído (uma alquila inferior pode ser mediadapor um grupo de heteroátomo selecionado do grupo que consiste de CO, O, S, SO, SO2, NRa (Ra é hidrogênio ou alquila inferior), -N= e = N-), alcóxiinferior alquila inferior, amino alquila inferior opcionalmente substituído(substituinte: mono ou di alquila inferior, alquilcarbonila inferior, oualquilsulfonila inferior), alquila inferior halogenada, alcóxi inferior,carbamoila opcionalmente substituído (substituinte: mono ou di alquila inferior, alquilcarbonila inferior, ou alquilsulfonila inferior),alquilsulfonilamino inferior opcionalmente substituído, alcóxi inferiorhalogenado, e hidróxi alquila inferior.Ε, m é um número inteiro de 0 a 3, preferivelmente 0, ou 1 a 2.Quando m é 1, R é preferivelmente halogênio e, quando m é 2, R épreferivelmente dois halogênios, ou halogênio e outro grupo.

R está preferivelmente presente em uma posição 4 e,optionalmente, outra posição (por exemplo posição 2) em um anel debenzeno.

Quando m= 2, R é mais preferivelmente o mesmo ou diferentegrupos selecionados do grupo que consiste de halogênio, alquila inferior,alcóxi inferior, alcóxi inferior alquila inferior, alquila inferior halogenada,alcóxi inferior halogenado, alquilsulfonilamino inferior, carbamoila, ealquilcarbamoila inferior, particularmente preferivelmente dois Fs.

R pode ser uma variedade de substituintes de modo que estesnão afetem adversamente na atividade farmacológica do composto (I), eexemplos incluem hidrogênio, halogênio, hidróxi, alquila inferioropcionalmente substituído, cicloalquila opcionalmente substituído, alquenilainferior opcionalmente substituído, alcóxi inferior opcionalmente substituído,alquenilóxi opcionalmente substituído, arila opcionalmente substituído,arilóxi opcionalmente substituído, grupo heterocíclico opcionalmentesubstituído, heterocicloóxi opcionalmente substituído ou aminoopcionalmente substituído. Exemplos de um substituinte de "opcionalmentesubstituído" incluem halogênio, hidróxi, amino, alquilamino inferior, ciano,carbóxi, formila, oxo, alquila inferior, alcóxi inferior, alquitio inferior,carbamoila, alquilcarbamoila inferior, arila, grupo heterocíclico,alquilcarbonila inferior, alquilcarbonilóxi inferior, alcoxicarbonila inferior,alquila inferior halogenada, e alcóxi inferior halogenado, maispreferivelmente halogênio, hidróxi, amino, alquilamino inferior, alquilainferior, e alcóxi inferior. R3 é mais preferivelmente hidrogênio, halogênio,hidróxi, alquila inferior, alquenila inferior, alcóxi inferior, alquenilóxi inferiorou amino opcionalmente substituído, além disso preferivelmente hidrogênioou alquila inferior (por exemplo metila), particularmente preferivelmentehidrogênio.

A presente invenção fornece os seguintes compostos (em cadaum da fórmula seguinte, cada um símbolo é definido como acima a não serque seja de outra maneira indicada).

[Fórmula química 12]

<formula>formula see original document page 32</formula>

R1 é hidrogênio ou alquila inferior, preferivelmente hidrogênio.

X é uma ligação simples, um grupo de heteroátomoselecionado de O, S, SO, SO2 e NH, ou alquileno inferior ou alquenilenoinferior que pode ser mediado pelo grupo de heteroátomo; preferivelmenteuma ligação simples, O, S, ou alquileno inferior (mais preferivelmente C1 aC3) que pode ser mediado por O ou S.

R2 é arila opcionalmente substituído;

R3 é hidrogênio, halogênio, hidróxi, alquila inferioropcionalmente substituído, cicloalquila opcionalmente substituído, alquenilainferior opcionalmente substituído, alcóxi inferior opcionalmente substituído,alquenilóxi opcionalmente substituído, arila opcionalmente substituído,arilóxi opcionalmente substituído, grupo heterocíclico opcionalmentesubstituído, grupo heterocicloóxi opcionalmente substituído, ou aminoopcionalmente substituído, mais preferivelmente hidrogênio ou alquilainferior opcionalmente substituído.

R4 é hidrogênio, alquila inferior opcionalmente substituído,cicloalquila opcionalmente substituído, cicloalquil alquila inferioropcionalmente substituído, alquenila inferior opcionalmente substituído,alcóxi inferior opcionalmente substituído, arila opcionalmente substituído, arilalquila inferior opcionalmente substituído, arilóxi opcionalmente substituído,grupo heterocíclico opcionalmente substituído, heterocíclico alquila inferioropcionalmente substituído, heterocicloóxi opcionalmente substituído, hidróxi,amino opcionalmente substituído, resíduo de ácido fosfórico opcionalmentesubstituído, arila substituída por resíduo de ácido fosfórico opcionalmentesubstituído, aralquila substituída por resíduo de ácido fosfórico opcionalmentesubstituído, hidróxi substituído por resíduo de ácido fosfórico opcionalmentesubstituído, amino substituído por resíduo de ácido fosfórico opcionalmentesubstituído, ou alquila inferior substituído por resíduo de ácido fosfóricoopcionalmente substituído (uma alquila inferior pode ser mediada por umgrupo de heteroátomo selecionado do grupo que consiste de O, S, SO, SO2,NRa (Ra é hidrogênio ou alquila inferior), -N= e = N-), mais preferivelmentehidrogênio, alquila inferior opcionalmente substituído, cicloalquilaopcionalmente substituído, cicloalquil alquila inferior opcionalmentesubstituído, alquenila inferior opcionalmente substituído, arila opcionalmentesubstituído, aril alquila inferior opcionalmente substituído, grupoheterocíclico opcionalmente substituído, ou heterocíclico alquila inferioropcionalmente substituído.

Uma linha tracejada indica a presença ou ausência de umaligação.

B1 e B2 são tais que qualquer um destes é CRZ"R, e outro eNR22 e, neste caso, uma linha tracejada não está presente.

Quando B2 é NR22, R4 e R22 pode ser conectado junto paraformar um heterociclo opcionalmente substituído (por exemplo anel G);

Quando B2 é CHR11, R4 e R21 pode ser conectado junto paraformar um heterociclo opcionalmente substituído (por exemplo O anel H).

Alternativamente, B1 e B2 são independentemente C, CR23, ouN. Partes de B1 e B2 podem ser conectadas juntas para formar um heterocicloopcionalmente substituído (por exemplo anel C) e, neste caso, quando BeBsão independentemente CR23 ou N, um alinha tracejada indica a ausência deuma ligação.

R20, R21, R22 e R23 são independentemente selecionado dehidrogênio, alquila inferior opcionalmente substituído, cicloalquilaopcionalmente substituído, cicloalquil alquila inferior opcionalmentesubstituído, alquenila inferior opcionalmente substituído, alcóxi inferioropcionalmente substituído, alquenilóxi opcionalmente substituído, arilaopcionalmente substituído, aril alquila inferior opcionalmente substituído,arilóxi opcionalmente substituído, grupo heterocíclico opcionalmentesubstituído, heterocíclico alquila inferior opcionalmente substituído,heterocicloóxi opcionalmente substituído, resíduo de ácido fosfóricoopcionalmente substituído, aril substituído por resíduo de ácido fosfóricoopcionalmente substituído, aralquila substituído por resíduo de ácidofosfórico opcionalmente substituído, hidróxi substituído por resíduo de ácidofosfórico opcionalmente substituído, amino substituído por resíduo de ácidofosfórico opcionalmente substituído, ou alquila inferior substituída porresíduo de ácido fosfórico opcionalmente substituído (uma alquila inferiorpode ser mediada por um grupo de heteroátomo selecionado do grupo queconsiste de O, S, SO, SO2, NR5 (R5 é selecionado independentemente domesmo grupo substituinte de R4), -N= e = N-), hidróxi, amino opcionalmentesubstituído, alquilcarbonila inferior opcionalmente substituído,cicloalquilcarbonila opcionalmente substituído, cicloalquil alquilcarbonilainferior opcionalmente substituído, alcoxicarbonila inferior opcionalmentesubstituído, arilcarbonila opcionalmente substituído, aril alquilcarbonilainferior opcionalmente substituído, aril oxicabronila opcionalmentesubstituído, heterociclocarbonila opcionalmente substituído, heterocíclicoalquilcarbonila inferior opcionalmente substituído, heterociclooxicarbonilaopcionalmente substituído, amino carbonila opcionalmente substituído,tiouréia substituído, e sulfonila substituída.

R2, R21, R22 e R22 são mais preferivelmente selecionado dehidrogênio, alquila inferior opcionalmente substituído, cicloalquilaopcionalmente substituído, cicloalquil alquila inferior opcionalmentesubstituído, arila opcionalmente substituído, aril alquila inferioropcionalmente substituído, grupo heterocíclico opcionalmente substituído,heterocíclico alquila inferior opcionalmente substituído, alquilcarbonilainferior opcionalmente substituído, cicloalquilcarbonila opcionalmentesubstituído, cicloalquil alquilcarbonila inferior opcionalmente substituído,alcoxicarbonila inferior opcionalmente substituído, aril carbonilaopcionalmente substituído, aril alquilcarbonila inferior opcionalmentesubstituído, ariloxicarbonila opcionalmente substituído, heterociclocarbonilaopcionalmente substituído, heterocíclico alquilcarobnila inferioropcionalmente substituído, heterociclooxicarbonila opcionalmentesubstituído, amino carbonila opcionalmente substituído, tiouréia substituído, esulfonila substituída.

O composto (I) incluem compostos (1-10), (1-6), (1-9) e (1-12)mostrados abaixo.

[Fórmula química 13]

<formula>formula see original document page 35</formula>

O anel G é um anel de 5 a 7 membros contendo 2 a 3 de O, Se/ou átomos N, e que contém pelo menos 2 átomos N. Mais preferivelmente,o anel é selecionado a partir de heteroanéis mencionados acima, e osseguintes anéis são exemplificados.

[Fórmula química 14]<formula>formula see original document page 36</formula>

(Z é CH2, O, S, SO, SO2, ou NR19 descrito após)

Como um substituinte no anel G, o mesmo ou diferente um oumais substituintes selecionado do grupo S2 substituinte são exemplificados.Alternativamente, uma parte do substituinte no anel G pode ser conectadocom um átomo próximo para ainda formar um anel fundido ou um anelespiro, preferi velmente um carbociclo opcionalmente substituído(preferivelmente anel de 5 a 6 membros) ou um heterociclo opcionalmentesubstituído (preferivelmente anel de 5 a 6 membros).

Um dos aspectos preferíveis de um substituinte no anel G éalquila inferior (por exemplo metila, isopropila), alcóxi inferior alquilainferior (por exemplo 2-metoxietila), ou amino opcionalmente substituído(exemplo de substituinte: alquila inferior (por exemplo metila),alquilcarbonila inferior (por exemplo acetila)).

R3 é preferivelmente hidrogênio ou alquila inferioropcionalmente substituído, mais preferivelmente hidrogênio.

Como R14 , os mesmo grupos como aqueles no caso de R20,

R21, R22 e R23 são exemplificados. R14 é preferivelmente hidrogênio, alquilainferior opcionalmente substituído (substituinte: amino, alquilamino inferior,alcóxi inferior, arilóxi, ciano, halogênio, carbamoila (substituído), acilamino,alquinila inferior, hidróxi), cicloalquila, cicloalquil alquila inferior, fenila,benzila, grupo heterocíclico aromático de 5 a 6 membros, heterocíclico alquilainferior de 5 a 6 membros, alquilcarbonila inferior opcionalmente substituído(substituinte: alcóxi inferior), benzoila opcionalmente substituído(substituinte: alcóxi inferior), sufonil substituída (substituinte: alquila inferior,arila, grupo heterocíclico), mais preferivelmente hidrogênio ou alquila inferioropcionalmente substituído.

[Fórmula química 15]

<formula>formula see original document page 37</formula>

preferivelmente, B1 e CR20R21, e B2 e NR22 (R20,R21 e R22 saocomo definido acima).

Além disso, preferivelmente, B1 é NR225 e B2 é CR20R21 (R20,R21 e R22 são como definido acima).

R20 , R21 e R22 são preferivelmente independentementehidrogênio, alquila inferior opcionalmente substituído (exemplo desubstituinte: amino, alquilamino inferior, carbonilamino inferior, alcóxiinferior, arilóxi, ciano, halogênio, acilamino (por exemplo carbonilaminoinferior), alquinila inferior, hidróxi, alcoxicarbonila inferior,heterociclocarbonila opcionalmente substituído (exemplo de substituinte:alquila inferior, alcóxi inferior), alquenila inferior, carbamoila opcionalmentesubstituído (exemplo de substituinte: alquila inferior), alquilcarbonilóxiinferior, alquiloxicarbonila inferior, alquilcarobnila amino inferior, oxo,alquimia inferior), cicloalquila, cicloalquil alquila inferior, arilaopcionalmente substituído (exemplo de substituinte: alquila inferior,halogênio, alquilóxi inferior, nitro), aril alquila inferior opcionalmentesubstituído (exemplo de substituinte: alquila inferior, halogênio, alquilóxiinferior, nitro, oxo), grupo heterocíclico opcionalmente substituído (exemplode substituinte: alquila inferior, halogênio, alquilóxi inferior, nitro),heterocíclico alquila inferior opcionalmente substituído (exemplo substituinte:alquila inferior, halogênio, alquilóxi inferior, nitro, oxo), alquilcarbonilainferior opcionalmente substituído (substituinte: alcóxi inferior, halogênio),cicloalquilcarbonila, benzoila opcionalmente substituído (substituinte: alcóxiinferior, halogênio), sulfonila substituída (substituinte: alquila inferior, arila,grupo heterocíclico (preferivelmente grupo heterocíclico aromático de 5 a 6membros)).

Mais preferivelmente, R e R são ambos hidrogênio.

Em composto (1-6), mais preferivelmente, R1 é hidrogênio oualquila inferior, mais preferivelmente hidrogênio; X é alquileno inferior; R éfenila, ou fenila substituída por pelo menos halogênio, mais preferivelmentefenila substituída por 1 a 2 halogênios (por exemplo F); R é hidrogênio; B éCH2 ou NR22; B2 é NR22 ou CH2, mais preferivelmente B1 é NR22; B2 é CH2.

R4 é preferivelmente alquila inferior opcionalmente substituído(por exemplo metila, etila, n-propila, i-propila, n-butila; exemplo desubstituinte: hidróxi, amino, alquilamino inferior, alcóxi inferior, arilóxi, oxo,alcoxicarbonila inferior, heterociclocarbonila opcionalmente substituído(exemplo de substituinte: alquila inferior, alcóxi inferior)), especificamentealquilamino inferior alquila inferior (por exemplo 2-dimetilaminoetila, 2-dietilaminoetila), alcóxi inferior alquila inferior (por exemplo 1-metoxietila,2-metoxipropila, 2-metoxietila, 3-metoxipropila, 4-metoxibutila, 2-etoxietila,3-etoxipropila, 4-etoxibutila, 2-propoxietila, 3-propoxipropila, 4-propoxibutila) ou arilóxi alquila inferior (por exemplo 2-fenoxietila, 3-fenoxipropila); cicloalquila opcionalmente substituído (por exemplociclopropila); cicloalquil alquila inferior opcionalmente substituído (porexemplo ciclopropilmetila, 1-adamantilmetila, 2-adamantilmetila,dodecaedranemetila, cudanemetila); arila opcionalmente substituído (porexemplo fenila; exemplo de substituinte; alquila inferior, halogênio, alquilóxiinferior, nitro, ou uma parte de substituinte que pode ser alquileno inferior quepode ser mediado por um heteroátomo (por exemplo O)); aril alquila inferioropcionalmente substituído (por exemplo benzila; exemplo de substituinte:alquila inferior, halogênio, alquilóxi inferior, nitro, ou uma parte desubstituinte que pode ser alquileno inferior que pode ser mediado por umheteroátomo (por exemplo O)); grupo heterocíclico opcionalmente substituído(preferivelmente anel de 5 a 6 membros) (por exemplo picolila, piridila;exemplo de substituinte: alquila inferior, halogênio, alquilóxi inferior, nitro);ou grupo heterocíclico opcionalmente substituído (preferivelmente anel de 5 a6 membros) alquila inferior (por exemplo piperonilmetila, 2-morfolinoetila,tiofenometila, furanmetila, tetraidrofuranmetila, dioxanometila,tetraidropiranmetila, tiazolmetila, oxazolmetila, 1,2,4-oxadiazolmetila, 1,3,4-oxadiazolmetil; exemplo de substituinte: alquila inferior, halogênio, alquilóxiinferior, nitro; o heterociclo pode ser fundido com um anel de benzeno).

R22 é preferivelmente alquila opcionalmente substituído (porexemplo metila, etila, n-propila, i-propila, n-butila, neopentila; exemplo desubstituinte: amino, alquilamino inferior, alcóxi inferior, arilóxi, ciano,halogênio, carbamoila (substituído), acilamino, oxo), especificamentealquilamino inferior alquila inferior (por exemplo 2-dimetilaminoetila, 2-dietilaminoetila), alcóxi inferior alquila inferior (por exemplo 1-metoxietila,2-metoxipropila, 2-metoxietila, 3-metoxipropila, 4-metoxibutila, 2-etoxietila,3-etoxipropila, 4-etoxibutila, 2-propoxietila, 3-propoxipropila, 4-propoxibutil), arilóxi alquila inferior (por exemplo 2-fenoxietila, 3-fenoxipropila), ciano alquila inferior (por exemplo cianometila), alquilainferior halogenada (por exemplo fluorometila, 2,2,2-trifluorometila), oucarboranometila, acilamino alquila inferior (por exemplo 2-acetamideetila);alquenila inferior (por exemplo alila, propargila, crotila); cicloalquil alquilainferior (por exemplo 3-ciclopropila, ciclopropilmetila, 1-adamantilmetila, 2-adamantilmetila, dodecaedranemetila, cubanemetila); arila opcionalmentesubstituído (por exemplo fenila; uma parte de substituinte que pode seralquileno inferior que pode ser mediado por um heteroátomo (por exemploO)); aril alquila inferior opcionalmente substituído (por exemplo benzila; umaparte de substituinte que pode ser alquileno inferior que pode ser mediado porum heteroátomo (por exemplo O)); grupo heterocíclico opcionalmentesubstituído (por exemplo picolil piridila; exemplo de substituinte: alquilainferior); heterocíclico alquila inferior opcionalmente substituído (porexemplo piperonilmetila, morfolinoetila, furanmetila, tetraidrofuranmetila,dioxanometila, tetraidropiranmetila, triazolmetila, tetrazolmetila, tiazolmetila,oxazolmetila, 1,2,4-oxadiazolmetila, 1,3,4-oxadiazolmetila, isoxazolmetila,imidazolemetila, metilpirrolmetila, 18-crownetermetila; exemplo desubstituinte: alquila inferior); alquilcarbonila inferior opcionalmentesubstituído (por exemplo acetila; exemplo substituinte: alcóxi inferior (porexemplo metóxi)); arilcarbonila opcionalmente substituído (por exemplobenzoila; exemplo de substituinte; alcóxi inferior); tiouréia substituído (porexemplo uréia, alquiluréia inferior (por exemplo dimetiluréia),dimetiltiouréia); ou sulfonila substituída (por exemplo alquilsulfonila (porexemplo metanosulfonil), arilsulfonila (por exemplo benzenosulfonila),heterocíclico sulfonila (por exemplo tiofenosulfonila)).[Fórmula química 16]

<formula>formula see original document page 40</formula>O anel C indica um carbociclo opcionalmente substituído ouum heterociclo opcionalmente substituído. Quando o anel C é um heterociclo,B1 e B2 são independentemente C, CH ou N. Contanto que, quando B1 eB2são independentemente CR ou N, uma linha tracejada indica a presença deuma ligação. Quando o anel C é um heterociclo, os mesmos heterocicloscomo o anel Aeo anel G são exemplificados, e um substituinte no anel C étambém exemplificado similarmente. Isto é, como um substituinte no anel C,o mesmo ou diferente um ou mais substituintes selecionado do grupo S2substituinte são exemplificados. Alternativamente, uma parte substituinte noanel C pode ser retirada junto com um átomo próximo para ainda formar umanel fundido ou um anel espiro, preferivelmente um carbociclo opcionalmentesubstituído (preferivelmente anel de 5 a 6 membros) ou um heterocicloopcionalmente substituído (preferivelmente anel de 5 a 6 membros).

Quando o anel C é um carbociclo, BeB sãoindependentemente C ou CH e, como o carbociclo, um anel de 5 a 7 membrosé exemplificado.

Uma linha tracejada indica a presença ou ausência de umaligação, preferivelmente a ausência de uma ligação.

O anel C inclui os seguintes anéis, preferivelmente (i) e (1).

[Fórmula química 17]<formula>formula see original document page 42</formula>

(Z é CH2, O, S, SO, SO2, ou NR^19 descrito após)

Um dos aspectos preferíveis como um substituinte no anel C éalquila inferior (por exemplo metila, isopropila), alcóxi inferior alquilainferior (por exemplo 2-metoxietila), e amino opcionalmente substituído(exemplo de substituinte: alquila inferior (por exemplo metila),alquilcarbonila inferior (por exemplo acetila)).

R^19 é mais preferivelmente hidrogênio, alquila inferior, oualcóxi inferior alquila inferior.

R3 é preferivelmente hidrogênio, ou alquila inferioropcionalmente substituído, mais preferivelmente hidrogênio.

Em composto (1-9), como R4, os mesmos grupos como aquelespara R4 do composto (1-6) são preferivelmente exemplificados.

[Fórmula química 18]

<formula>formula see original document page 43</formula>

O anel H significa um heterociclo tendo o mesmo significandoaquele do anel A, é preferivelmente um anel de 5 a 7 membros e, como umsubstituinte em cada um anel, os mesmos substituintes como aqueles no casodo anel A são exemplificados. Isto é, como um substituinte no anel Η, omesmo ou diferente um ou mais substituintes selecionado do grupo S2substituinte são exemplificados. Alternativamente, uma parte substituinte noanel H pode ser conectado com um átomo próximo para ainda formar um anelfundido ou um anel espiro, preferivelmente um carbociclo opcionalmentesubstituído (preferivelmente anel de 5 a 6 membros) ou um heterocicloopcionalmente substituído (preferivelmente anel de 5 a 6 membros).

Como R24, os mesmo grupos como aqueles no caso de R20 ,R21 , R22 e R23 são exemplificados. R é preferivelmente hidrogênio, alquilainferior opcionalmente substituído (substituinte: amino, alquilamino inferior,alcóxi inferior, arilóxi, ciano, halogênio, carbamoila (substituído), acilamino,alquinila inferior, hidróxi), cicloalquila, cicloalquil alquila inferior, fenila,benzila, grupo heterocíclico aromático de 5 a 6 membros, heterocíclico alquilainferior de 5 a 6 membros, alquilcarbonila inferior opcionalmente substituído(substituinte: alcóxi inferior, halogênio), benzoila opcionalmente substituído(substituinte: alcóxi inferior, halogênio), ou sulfonila substituída (substituinte:alquila inferior, arila, grupo heterocíclico (preferivelmente grupoheterocíclico aromático de 5 a 6 membros)), mais preferivelmente hidrogênio,ou alquila inferior opcionalmente substituído.

Composto (I) tem pelo menos as seguintes característicascomo sua estrutra química.

(I)A estrutura pirncipal, heterociclo condensado, é substituídopor oxo (= O), hidróxi (OH) e oxo (= O).

(2) Um grupo carbamoila substituído (-CONR XR ) é ligado aposição próxima ao ao grupo oxo no heterociclo.

Particularmente, possuindo a tal estrutura, o composto (1)exibe uma atividade inibidora de integrase potente notável e/ou atividadeinibidora de desenvolvimento celular contra o vírus incluindo HIV. Umcomposto preferível também é eficaz contra uma cepa resistente. Emcontraste, outras estruturas parciais tem um grau de liberdade relatiamentegrande, pode ter uma variedade de substituintes, e pode formar um anelcondensado, e o anel condensado pode ser além disso substituído.

A presente invenção fornece um sal farmaceuticamenteaceitável ou um solvate do composto (I). Todos os tautômeros teoricamentepossíveis, isômero geométrico, composto oticamente ativo, e Racemato destesdo presente composto são dentro do escopo da invenção.

Sais farmaceuticamente aceitáveis de um composto dapresente invenção que inclui, como sais básicos, por exemplo, sais de metalalcalino tal como sais de sódio ou potássio; sais de metal alcalino terroso talcomo sais de cálcio ou magnésio; sais de amônio; sais de amina alifática talcomo trimetilamina, trietilamina, diciclo-hexilamina, etanolamina,dietanolamina, trietanolamina, procaina, meglumina, dietanolamina, ou saisde etilenodiamina; sais de aralquila amina tal como N, N-dibenziletilenodiamina ou sais de benetamina; sais de amina heterocíclicosaromáticos tais como sais de piridina, sais de picolina, sais de quinolina ousais de isoquinolina; sais de amônio quartenários tais como sais de tetrametilamônio, sais de tetraetil amônio, sais de benziltrimetil amônio, sais debenziltrietil amônio, sais de benziltributil amônio, sais de metiltrioctil amônioou sais de tetrabutil amônio; e sais de ácido amino básicos tais como sais dearginina ou sais de lisina. Sais de ácido que incluem, por exemplo, sais deácidos minerais tais como cloridreto, sais de sulfatos, sais de nitratos, sais defosfatos, sais de carbonatos, carbonatos ou percloratos de hidrogênio; sais deácidos orgânicos tais como acetatos, propionatos, lactatos, maleatos,fumaratos, tararatos, malatos, sais de citratos, ou ascorbatos; sulfonatos taiscomo metanosulfonatos, isetionatos, benzenosulfonatos, ou p-toluenosulfonatos; e sais de aminoácido ácidos tais como aspartatos ouglutamatos são exemplificados.

Solvatos de um composto da presente invenção que incluialcolatos e hidratos.

Um processoo geral para produção do presente composto seráexemplificado abaixo.(Método de preparação do material bruto)[Fórmula química 41]<formula>formula see original document page 46</formula>

(em que L1 é um grupo de partida (por exemplo; halogênio); P1 e P2 são umgrupo de proteção hidróxi; P3 é um grupo de proteção carbóxi (por exemplo:alquila inferior); Ra e Rb são hidrogênio ou um substituinte em um grupoamino)

Exemplos de um grupo de proteção hidróxi (P1, P2) que incluiacila (por exemplo: acetila, pivaloila, benzoila), aralquila (por exemplo:benzila), alquila inferior (por exemplo: metila), alcoxialquila (por exemplo:metoximetila, metoxietila), alquilsulfonila inferior (por exemplo:metanosulfonila), arilsulfonila (por exemplo: benzenosulfonila,toluenosulfonila), alcoxicarbonila (por exemplo: metoxicarbonila) e outros.

Como um grupo de proteção carbóxi (P ), alquila inferior (porexemplo; metila, etila), e aralquila (por exemplo: benzila) são exemplificados.(Primeira etapa)

A presente etapa é uma reação para a condensação de umcomposto (II) e um composto (III) para sintetizar um composto (IV). A reaçãopode ser realizada de acordo com a condição para uma reação de amidação deácido carboxílico que é geralmente realizado. Um composto (II) pode serreagido como este é, ou pode ser reagido após convertido no cloreto ácido ouéster ativo correspondente. Preferivelmente, a reação é realizada em umsolvente adequado na presença de um agente de condensação.

Como um agente de condensação, diciclo-hexilcarbodiimida,cloridreto de l-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida e outros pode serusados. Se necessário, um reagente tal como 1-hidroxibenzotriazol e N-hidroxisuccinimida, ou uma base tal como trietilamina, N-metilmorfolina, epiridina pode ser adicionada.

Uma temperatura de reação é de de 0 a 150° C,preferivelmente temperatura ambiente a 70° C.

Como um solvente de reação, um solvente aprótico pode seramplamente usado, e tetraidrofurano (THF), 1,4-dioxano, dimetilformamida(DMF), cloreto de metileno, clorofórmio e outros são preferíveis.

Um tempo de reação é de alguns minutos a algumas dezenasde horas, preferivelmente 9 a 17 horas.(Segunda etapa)

A presente etapa é uma reação para introduzir um grupohidróxi protegido (OP1) em um composto (IV) para produzir um composto(V). A reação pode ser realizada de acordo com a condição para uma reaçãode alcoxidação que é geralmente realizada.

Por exemplo, um composto (V) em que P1 é metila pode sersintetizado pela reação de um composto (IV) com alcóxido metálico (porexemplo: metóxido de sódio).

Uma temperatura de reação é de de 0 a 200° C,preferivelmente 80 a 120° C.

Como um solvente de reação, álcool, dimetilformamida(DMF), e sulfóxido de dimetila (DMSO) são exemplificados.

Um tempo de reação é de alguns minutos a algumas dezenasde horas, preferivelmente 5 a 10 horas.

(Terceira etapa)

A presente etapa é uma reação para proteger um grupo hidróxide um composto (V) para produzir um composto (VI). A reação pode serrealizada de acordo com a condição para uma reação de proteção de um grupohidróxi que é geralmente realizada. Por exemplo, pelo uso de azodicarboxilatode diisopropila ou azodicarboxilato de dietila juntos com um álcool e váriasfosfinas, um composto (VI) em que P é alquila pode ser sintetizada.

Uma temperatura de reação é de 0 a 100° C, preferivelmente0° C em temperatura ambiente.

Como um solvente de reação, THF, tolueno, diclorometano eoutros são exemplificados.

Um tempo de reação é de alguns minutos a algumas dezenasde horas, preferivelmente 1 a 3 horas.(Quarta etapa)

A presente etapa é uma reação de oxidação de um átomo denitrogênio de um composto (VI) para produzir um composto (VII). A reaçãopode ser realizada de acordo com a condição para uma reação de oxidaçãousando um agente de oxidação que é geralmente realizado.

Uma temperatura de reação é de 0 a 100° C, preferivelmentesob esfriamento em temperatura ambiente.

Como um solvente de reação, clorofórmio, cloreto demetileno, ácido acético e outros são exemplificados.

Exemplos de um agente de oxidação que inclui ácidometacloroperbenzóico, peróxido de hidrogênio e outros.

Um tempo de reação é de alguns minutos a algumas dezenasde horas, preferivelmente 1 a 5 horas.

(Quinta etapa)

A presente etapa é uma reação para hidroxilação de um grupometila de um composto (VII). Preferivelmente, após a acetoxilação pelareação com anidrido acético (temperatura de reação: 0 a 150° C,preferivelmente 120 a 140° C), este pode ser hidrolizado (por exemplo:tratamento com uma base (por exemplo: hidróxido de metal alcalino)).

Um tempo de reação é de alguns minutos a algumas dezenasde horas, preferivelmente 0,5 a 2 horas para acetoxilação, e 0,5 a 1 hora parahidrólises.

(Sexta etapa)

A presente etapa é uma reação para oxidação de um grupohidróxi de um composto (VIII) para sintetizar um composto (IX).

Uma temperatura de reação é de 0 a 150° C, preferivelmentetemperatura ambiente a 70° C.

Como um solvente de reação, clorofórmio e outros sãoexemplificados.

Como um agente de oxidação, sulfóxido de dimetila e outrossão exemplificados.

Um tempo de reação é de alguns minutos a algumas dezenasde horas, preferivelmente 0,1 a 1 hora.(Sétima etapa)

A presente etapa é uma reação para oxidação de um grupoformila de um composto (IX) para sintetizar um composto (X).

Uma temperatura de reação é de 0 a 150° C, preferivelmentesob esfriamento em temperatura ambiente.

Como um solvente de reação, um álcool e outros sãoexemplificados.

Como um agente de oxidação, hidróxido de potássio e iodo sãoexemplificados.

Um tempo de reação é de alguns minutos a algumas dezenasde horas, preferivelmente 0,5 a 3 horas.

(Oitavaetapa)

A presente etapa é uma reação para a desproteção de uma parteOP2 de um composto (X) para sintetizar um composto (XI). A reação pode serrealizada de acordo com a condição para uma reação de desproteção umgrupo de proteção hidróxi que é geralmente realizado.

Como um solvente de reação, acetonitrila, cloreto de metileno,THF e outros são exemplificados.

Um tempo de reação é de alguns minutos a algumas dezenasde horas, preferivelmente 1 a 3 horas.

(Nona etapa)

A presente etapa é uma reação para a desproteção de uma parteOP1 de um composto (XI) para sintetizar um composto (I-A). A reação podeser tratada preferivelmente com um ácido de Lewis (por exemplo: cloreto dealumínio).

Uma temperatura de reação é de 0 a 150° C, preferivelmente10 a 50° C.

Como um solvente de reação, cloreto de metileno, THF eoutros são exemplificados.Um tempo de reação é de alguns minutos a algumas dezenasde horas, preferivelmente 1 a 3 horas.(Décima etapa)

A presente etapa é uma reação para a desproteção de uma partede éster (COOP3) de um composto (X) para sintetizar o ácido carboxílico(XII). Preferivelmente, hidrólises com um alcáli (por exemplo: NaOH) podeser realizado.

Uma temperatura de reação é de 0 a 150° C, preferivelmentea 50° C.

Como um solvente de reação, metanol, água e outros sãoexemplificados.

Um tempo de reação é de alguns minutos a algumas dezenasde horas, preferivelmente de alguns minutos a 2 horas.

Ácido carboxílico (XII) pode ser convertido em váriosderivados (por exemplo; amida).(Décima primeira etapa)

A presente etapa é uma reação para reação de um composto(XII) com várias aminas para sintetizar um composto (XIII). A reação podeser realizada de acordo com a condição para uma reação de amidação deácido carboxílico que é generamente realizado e, por exemplo, uma reaçãopode ser realizada como na primeira etapa.

Um tempo de reação é de alguns minutos a algumas dezenasde horas, preferivelmente de alguns minutos a 3 horas.

Uma parte amida do composto resultante (XIII) pode ser alémdisso modificado quimicamente (por exemplo: N-alquilação).

(Décima segunda etapa)

A presente etapa é uma reação para a desproteção de partesOP1 e OP2 de um composto (XIII) para sintetizar um composto (I-B). Areação pode ser realizada de acordo com a condição para uma reação dedesproteção um grupo de proteção hidróxi que é geralmente realizado.

Por exemplo, quando o cloreto de piridina é usado, umatemperatura de reação é de O a 200° C, preferivelmente 150 a 180 graus.

Um tempo de reação é de alguns minutos a algumas dezenasde horas, preferivelmente 1 a 5 minutos.

(Décima terceira etapa)

A presente etapa é uma reação para a desproteção de uma partede éster (COOP3) de um composto (XI) para sintetizar ácido carboxílico(XIV). Preferivelmente, hidrólises com um alcáli (por exemplo: hidróxido delítio) pode ser realizado.

Uma temperatura de reação é de 0 a 150° C, preferivelmente 10 a 50° C.

Como um solvente de reação, metanol, água e outros sãoexemplificados.

(Décima quarta etapa)

A presente etapa é uma reação para a desproteção de uma parteOP1 de um composto (XIV) para sintetizar um composto (I-C). A reação podeser tratada preferivelmente como um ácido de Lewis (por exemplo: tribrometode boro).

Como um solvente de reação, diclorometano e outros sãoexemplificados.

Um tempo de reação é de alguns minutos a algumas dezenasde horas, preferivelmente de alguns minutos a 5 horas.

O derivado de carbamoilpiridona monocíclica obtida acima éderivada em um composto bicíclico pelo método seguinte.

(Processo 6)

[Fórmula química 47]

<formula>formula see original document page 53</formula>

Etapa 38

<formula>formula see original document page 53</formula>

(em que cada símbolo é como definido acima)

(Trigésima quinta etapa)

Um composto (XIV) é reagido com um reagente de hidrazinaprotegido de acordo com uma reação de amidação geral para obter umcomposto (XIV-1). O reagente de hidrazina protegido pode ser sintetizado,por exemplo, de acordo com o método descrito em Pol.J.Chem.2003.77.315-319. Um composto (XIV) pode ser reagido como este é, ou pode ser reagidoapós este ser convertido no cloreto ácido ou éster ativo correspondentes.

Preferivelmente, a reação é realizada em um solvente adequado na presençade um agente de condensação.Como agente de condensação, diciclo-hexilcarbodiimida,cloridreto de l-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida e outros podem serusados. Se necessário, um reagente tal como 1-hidroxibenzotriazol e N-hidroxisuccinimida e outros, e uma base tal como trietilamina, N-metilmorfolina, e piridina pode ser adicionada.

Uma temperatura de reação é de cerca de 0 a 150° C,preferivelmente temperatura ambiente a 70° C.

Um tempo de reação é de alguns minutos a algumas dezenasde horas, preferivelmente 10 minutos a 5 horas.(Trigésima sexta etapa)

Uma parte P de um composto (XIV-1) é desprotegido paraobter um composto (XIV-2).

Uma temperatura de reação é de usualmente 0 a 150° C,preferivelmente temperatura ambiente a 60° C.

Como um solvente de reação, acetato de etila, 1,4-dioxano, eTHF são exemplificados.

Um tempo de reação é usualmente de alguns minutos aalgumas dezenas de horas, preferivelmente de alguns minutos a 5 horas.(Trigésima sétima etapa)

Um composto (XIV-2) é reagido com um composto carbonilade acordo com a reação de forma amina geral para obter um composto (XIV-3).

Uma temperatura de reação é de usualmente, de cerca de 0 a100° C, preferivelmente temperatura ambiente a 60° C.

Como um solvente de reação, cloreto de metileno, THF, etolueno são exemplificados.Um tempo de reação é usualmente de alguns minutos aalgumas dezenas de horas, preferivelmente de alguns minutos a 5 horas.

A reação presente é preferivelmente realizada na presença deum catalisador ácido (por exemplo ácido acético, ácido p-toluenosulfônico).(Trigésima oitava etapa)

Uma parte de P1 de um composto (XIV-3) é desprotegida paraobter um composto (XIV-4).

Uma temperatura de reação é de usualmente, de cerca de 0 a180° C, preferivelmente temperatura ambiente a 60° C.

Como um solvente de reação, THF, 1,4-dioxano, e cloreto demetileno são exemplificados.

Um tempo de reação é usualmente de alguns minutos aalgumas horas, preferivelmente de alguns minutos a 5 horas.

Na reação acima, usando-se um composto em que ReRretirados juntos para formar um anel, como um reagente hidrazina protegido,um composto tricíclico tal como o composto (1-10) pode ser sintetizado(formação do anel G).(Processo 7)[Fórmula química 48]<formula>formula see original document page 56</formula>

(em que cada símbolo é como definido acima)

(Trigésima nona etapa)

Um composto (XIV) é reagido com um reagente amina deacordo com a trigésima quinta etapa para obter um composto (XIV-5).

(Quadragésima etapa)

Um composto (XIV-5) é reagido com um reagente deaminação de N para obter um composto (XIV-6). A preparação de umreagente de aminação de N e uma reação de aminação de N são realizados,por exemplo, de acordo com o método descrito emJ.Med.Chem. 1984,27.1103-1108.

(Quadragésima primeira etapa)

Um composto (XIV-6) é reagido com um composto carbonilade acordo com a trigésima sétima etapa para obter um composto (XIV-7).

(Quadragésima segunda etapa)

Uma parte de NH de um composto (XIV-6) é variadamentemodificada para obter um composto (XIV-8). Como o método demodificação, alquilação de N geral, alquilação usando um compostohalogenado, aminação redutiva usando um composto carbonila, acilação, esulfonilação são exemplificados.

(Quadragésima terceira etapa)

Uma parte de P1 de um composto (XTV-8) é desprotegida deacordo com a trigésima oitava etapa para obter um composto (XIV-9).

(Processo 8)

[Fórmula química 49]

<formula>formula see original document page 57</formula>

(em que cada símbolo é definido acima; η é um número inteiro de 1 a 4; R eR1 são um substituinte arbitrário; X1S respectivos são os mesmo ou diferentes,e um X1 (= C, N) pode ser substituído; η é preferivelmente um número inteirode 1 a 4).

(Quadragésima quarta etapa)

Um composto (XIV-10) é submetido a uma reação dedesproteção de acetal geral para obter um composto (XIV-11). A reaçãopresente é preferivelmente realizado sob uma condição ácida.

Uma temperatura de reação é de usualmente, de cerca de 0 a120° C, preferivelmente temperatura ambiente a 60° C.Como um solvente de reação, THF, 1,4-dioxano, água, emetanol são exemplificados.

Um tempo de reação é usualmente de alguns minutos aalgumas dezenas de horas, preferivelmente de alguns minutos a 5 horas.

Um composto (XIV-10) é obtido pela reação de um composto(VTV) com um reagente hidrazina tendo um substituinte do tipo aldeidoprotegido de acordo com a trigésima quinta etapa.(Quadragésima quinta etapa)

Uma parte de P1 de um composto (XTV-Il) é desprotegido deacordo com a trigésima oitava etapa para obter um composto (XIV-12)(formação de anel C).

(Processo 9)

[Fórmula química 50]

<formula>formula see original document page 58</formula>

(em que cada símbolo é como definido acima; L é um grupo de partida; R e R1são um substituinte arbitrário)(Quadragésima sexta etapa)

Um composto (XIV-6) é reagido com um composto carbonilade acordo com a reação de forma amina geral para obter um composto (XIV-13).(Quadragésima sétima etapa)

Um composto (XIV-13) é ciclizado em uma molécula paraobter um composto (XTV-14). Uma reação é realizada de acordo com a reaçãode alquilação geral ou a condição similar.(Quadragésima oitava etapa)

Uma parte de P1 de um composto (XTV-14) é desprotegido deacordo com a trigésima oitava etapa para obter um composto (XIV-15)(formação de anel C).

(Processo 11)

[Fórmula química 51]

<formula>formula see original document page 59</formula>

Etapa 55

Etapa 56

(em que cada símbolo é como definido acima)(Quinquagésima segunda etapa)

Um composto (XIV) é reagido com um reagente amina deacordo com a trigésima quinta etapa para obter um composto (XIV-19).(Quinquagésima terceira etapa)

Um composto (XIV-19) é reagido com um reagente deaminação de N para obter um composto (XIV-20). A preparação de umreagente de aminação de N e uma reação de aminação de N são realizadas,por exemplo, de acordo com o método descrito emJ.Med.Chem. 1984,27,1103-1108.

(Quinquagésima quarta etapa)

Um composto (XTV-20) é submetido a uma reação dedesproteção de acetal geral de acordo com a quadragésima quarta etapa paraobter um composto (XIV-21).

(Quinquagésima quinta etapa)

Uma parte de NH de um composto (XIV-21) é variadamentemodificado para obter um composto (XIV-22). Como o método demodificação, alquilação de N geral, alquilação usando um compostohalogenado, aminação redutiva usando um composto carbonila, acilação, esulfonação são exemplificadas.

(Quinquagésima sexta etapa)

Uma parte de P1 de um composto (XIV-22) é desprotegido deacordo com a trigésima-oitava etapa para obter um composto (XIV-23).

Além disso, o presente composto obtido acima pode ser alémdisso modificado quimicamente para sintetizar um outro composto. Alémdisso, quando quando existe um grupo funcional reativo (por exemplo: OH,COOH, NH2) em uma parte de cadeia secundária etc. na reação acima, ogrupo pode ser protegido antes da reação e pode ser desprotegido após areação, se desejado.

O presente composto é útil, por exemplo, como ummedicamento tal como um medicamento anti-viral. O presente composto tema ação inibidora notável em integrase de um virus. Portanto, o presentecomposto pode ser esperado para ter o efeito preventivo ou terapêutico paravárias doenças derivadas a partir de um vírus que produzem pelo menosintegrase, e é desenvolvida em infecção em uma célula animal, e é útil comoum agente de inibição de integrase para retrovírus (por exemplo HIV-1, HIV-2, HTLV-1, SIV, FIV etc.), e é útil como um medicamento anti-HTV etc.

Além disso, o presente composto pode ser usado em umaterapia de combinação pela combinação de um medicamento anti-HTV tendoum mecanismo de ação diferente tal como um inibidor de transcriptasereversa e/ou um agente de inibição de protease. Particularmente,correntemente, um inibidor de integrase não é comercializado, e é útil para ouso em uma terapia de combinação pela combinação do presente compostocom um inibidor de transcriptase reverso e/ou um inibidor de protease.

Além disso, o uso acima que que não inclui apenas o uso comouma mistura médica para anti-HTV, mas também usa como um agente de usoem junta para aumentar a atividade anti-HTV de outro medicamento anti-HTVtal como terapia de coquetel.

Além disso, o presente composto podem ser usados a fim deprevenir a infeação com um vetor de retrovírus a partir da propagação em umoutro tecido que não um tecido objetivo, no uso de um vetor de retrovíruscom base em HIV ou MLV no campo de terapia genética. Particularmente,quando uma célula é infectada com um vetor in vitro, e a célula é retornada aocorpo, se o presente composto for administrado em avanço, a infecçãodesnecessária pode ser evitada em um corpo.

O presente composto pode ser administrado oralmente ouparenteralmente. No caso de administração oral, o presente composto tambémpode ser usado como uma preparação convencional, por exemplo, comoqualquer forma de dosagem de um agente sólido tal como tabletes, pós,grânulos, cápsulas e outros; um agente aquoso; uma suspensão oleosa; ou umagente líquido tal como xarope e elixir. No caso de administração parenteral,o presente composto podem ser usado como uma suspensão injetável aquosaou oleosa, ou uma gota nasal. Na preparação deste, excipientes convencionais,algutinantes, lubrificantes, solventes aquosos, solventes oleosos,emulsificantes, agentes de suspensão, preservantes, estabilizadores e outrospodem ser arbitrariamente usados. Como um medicamento anti-HTV,particularmente, um agente oral é preferido. Uma preparação da presenteinvenção é preparada pela combinação (por exemplo mistura) uma quantidadeterapeuticamente eficaz do presente composto como um carregador oudiluente farmaceuticamente aceitáveis.

Uma dose da presente invenção é diferentemente dependentede um método de administração, da idade, do peso e condição do paciente, edo tipo de uma doença e, usualmente, no caso de administração oral, cerca de0,05 mg a 3000 mg, preferivelmente cerca de 0,1 mg a 1000 mg pode seradministrado por adulto ao dia, se necessário, dividindo-se a dose. Alémdisso, no caso de administração parenteral, cerca de 0,01 mg a 1000 mg,preferivelmente cerca de 0,05 mg a 500 mg é administrado por adulto ao dia.

Exemplos são mostrados abaixo.

Exemplo A-1)

Ácido 9-Hidroxi-2-(2-metoxi-etil)-1,8-dioxo-1,8-diidro-2H-pirid[ 1,2-a]pirazino-7-carboxílico 4-fluoro-benzilamida

Exemplo B-1)

Ácido 9-Hidróxi-2-(2-metoxi-etil)-l,8-dioxo-1,3,4,8-tetraidro-2H-pirid[ 1,2-a]pirazino-7-carboxílico4-fluoro-benzilamida

[Fórmula química 52]<formula>formula see original document page 63</formula>

1) Maltol 1 (189 g, 1,5 mol) foi dissolvido emdimetilformamida (1890 ml) e brometo de benzila (184 ml, 1,5 mol) foiadicionado. Após a solução ser agitada a 80° C por 15 minutos, carbonato depotássio (228 g, 1,65 mol) foi adicionado e a mistura foi agitada por 1 hora.Após a solução de reação ser esfriada em temperatura ambiente, um salorgânico foi filtrado e o filtrado foi retirado por destilação sob pressãoreduzida. Ao sal inorgânico precipitado novamente foi adicionadotetraidrofurano (1000 ml), este foi filtrado e o filtrado foi retirado pordestilação sob pressão reduzida para obter o produto bruto (329 g, >100%) de3-benzilóxi-2-metil-piran-4-ona 2 como um óleo marrom.

RMN (CDCl3) δ: 2,09 (3 Η, s), 5,15 (2 Η, s), 6,36 (1 Η, d, J = 5,6 Hz), 7,29-7,41 (5H, m), 7,60 (1 H, d, J = 5,6 Hz).

2) O composto 2 (162,2 g, 750 mmol) foi dissolvido em etanol(487 ml), e amônia aquosa (28%, 974 ml) e um solução de hidróxido sódioaquoso 6N (150 ml, 900 mmol) foram adicionados. Após uma solução dereação ser agitada a 90° C por 1 hora, este foi esfriado sob esfriamento ecloreto de amônio (58 g, 1080 mmol) foi adicionado. A uma solução dereação foi adicionado clorofórmio, este foi extraído e a camada orgânica foilavada com uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio e secadacom sulfato de sódio anidro. O solvente foi retirado por destilação sob pressãoreduzida, álcool isopropílico e éter dietílico foram adicionados ao resíduo e oscristais precipitados foram filtrados para obter 3-benzilóxi-2-metil-lH-piridina-4-ona 3 (69,1 g, 43%) como um cristal amarelo claro.

RMN (DMSOd6) δ: 2,05 (3 Η, s), 5,04 (2 Η, s), 6,14 (1 Η, d, J = 7,0 Hz),7,31-7,42 (5H, m), 7,46 (1 H, d, J = 7,2 Hz), 11,29 (1 H, brs).

3) O composto 3 acima (129 g, 599 mmol) foi colocado emsuspensão em acetonitrila (1300 ml), e imida do ácido N-bromosuccínico(117 g, 659 mmol) foi adicionado, seguido por agitação em temperaturaambiente por 90 minutos. Os cristais precipitados foram filtrados e lavadoscom acetonitrila e éter dietílico para obter 3-benzilóxi-5-bromo-2-metil-piridina-4-ol 4 (154 g, 88%) como um cristal incolor.

RMN (DMSOd6) δ: 2,06 (3 Η, s), 5,04 (2 Η, s), 7,32-7,42 (5H, m), 8,03 (1 H,d, J = 5,5 Hz), 11,82(1 H, brs).

4) A uma solução do composto 4 (88 g, 300 mmol), acetato depaládio (13,4 g, 60 mmol) e l,3-bis(difenilfosfino)propano (30,8 g, 516mmol) em dimetilformamida (660 ml) foram adicionados em etanol (264 ml)e trietilamina (210 ml, 1,5 mol) em temperatura ambiente. O interior de umrecipiente de reação foi substituído por monóxido de carbono e o material foiagitado até a temperatura ambiente por 30 minutos e agitado a 80 graus por 18horas. Um recipiente ao qual o acetato de etila (1500 ml), uma solução aquosasaturada de cloreto de amônio (1500 ml) e água (1500 ml) foi adicionada foiagitada sob esfriamento e a solução de reação foi adicionado a este. Osprecipitados foram filtrados e lavados com água (300 ml), acetato de etila(300 ml) e éter dietílico (300 ml) para obter éster metílico do ácido 5-benzilóxi-4-hidróxi-6-metil-nicotínico 5 (44,9 g, 55%) como um cristalincolor.

RMN (DMSOd6) δ: 2,06 (3 Η, s), 3,72 (3 Η, s), 5,02 (2 Η, s), 7,33-7,42 (5H,m), 8,07 (1 H, s).

5) Após uma solução do composto 5 (19,1 g, 70 mmol) emanidrido acético (134 ml) ser agitada a 130° C por 40 minutos, o solvente foiretirado por destilação sob pressão reduzida para obter éster metílico do ácido4-acetóxi-5-benzilóxi-6-metil-nicotínico 6 (19,9 g, 90%) como um cristal corde carne.

RMN (CDCl3) δ: 2,29 (3 Η, s), 2,52 (3 Η, s), 3,89 (3 Η, s), 4,98 (2 Η, s), 7,36-7,41 (5H, m), 8,85 (1 H, s). 6) A uma solução do composto 6 (46,2 g, 147 mmol) emclorofórmio (370 ml) foi adicionado ácido metacloroperbenzóico (65%) (42,8g, 161 mmol) em porções sob esfriamento e esta foi agitada em temperaturaambiente por 90 minutos. Uma solução de reação foi adicionada à soluçãoaquosa de carbonato de potássio a 10% e esta foi agitada por 10 minutos,seguido pela extração com clorofórmio. A camada orgânica foi lavadasucessivamente com uma solução aquosa de carbonato de potássio a 10%,uma solução aquosa saturada de cloreto de amônio e uma solução aquosasaturada de cloreto de sódio e secada com sulfato de sódio anidro. O solventefoi retirado por destilação sob pressão reduzida, e o resíduo foi lavado cométer diisopropílico para obter éster metílico do ácido 4-acetóxi-5-benzilóxi-6-metil-l-óxi-nicotínico 7 (42,6 g, 87%) como um cristal incolor.RMN (CDCl3) δ: 2,30 (3 H5 s), 2,41 (3 Η, s), 3,90 (3 Η, s), 5,02 (2 Η, s), 7,37-7,39 (5Η, m), 8,70 (1 Η, s).

7) Ao anidrido acético (500 ml) que foi aquecido para agitar a130°C foi adicionado o composto 7 (42,6 g, 129 mmol) durante 2 minutos eeste foi agitado por 20 minutos. O solvente foi retirado por destilação sobpressão reduzida para obter éster metílico do ácido 4-acetóxi-6-acetoximetil-5-benzilóxi-nicotínico 8 (49,6 g, >100%) como um óleo negro.

RMN (CDCl3) δ: 2,10 (3 Η, s), 2,28 (3 Η, s), 3,91 (3 Η, s), 5,07 (2 Η, s), 5,20(2 Η, s), 7,35-7,41 (5H, m), 8,94 (1 H, s).

8) A uma solução do composto 8 (46,8 g, 125 mmol) emmetanol (140 ml) foi adicionado a solução aquosa de hidróxido de sódio 2N(376 ml) sob esfriamento e esta foi agitada a 50°C por 40 minutos. A umasolução de reação foram adicionados éter dietílico e ácido clorídrico 2N sobesfriamento e os cristais precipitados foram filtrados. Os cristais resultantesforam lavados com água e éter dietílico para obter ácido 5-benzilóxi-4-hidróxi-6-hidróximetil-nicotínico 9 (23,3 g, 68%) como um cristal incolor.RMN (DMSOd6) δ: 4,49 (2 Η, s), 5,19 (2 Η, s), 5,85 (1 Η, brs), 7,14-7,20 (2Η, m), 7,33-7,43 (7H, m), 8,30 (1 H, s), 10,73 (1 H, t, J = 5,8 Hz), 11,96 (1 H,brs).

9) A uma solução do composto 9 (131 g, 475 mmol),cloridreto de l-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (219 g, 1140 mmol)e 1-hidróxibenzotriazol (128 g, 950 mmol) em dimetilformamida (1300 ml)foi adicionado 4-fluorobenzilamina (109 ml, 950 mmol) e esta foi agitada a80°C por 1,5 horas. Após a solução de reação ser esfriada em temperaturaambiente, ácido clorídrico foi adicionado, seguido pela extração com acetatode etila. O extrato foi lavado com umasolução aquosa de carbonato depotássio a 5%, uma solução aquosa saturada de cloreto de amônio e umasolução aquosa saturada de cloreto de sódio e secada com sulfato de sódioanidro. O solvente foi retirado por destilação sob pressão reduzida para obteruma mistura (175 g) de 10 e 11. A mistura resultante foi dissolvida em ácidoacético (1050 ml) e água (1050 ml) e zinco (31,1 g, 475 mmol) foiadicionado, seguido pelo aquecimento até o refluxo por 1 hora. Após asolução de reação ser esfriada em temperatura ambiente, uma solução aquosade carbonato de potássio a 10% foi adicionado, seguido pela extração comacetato de etila. O extrato foi lavado com uma solução aquosa saturada decloreto de amônio e uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio e secadacom sulfato de sódio anidro. Após o solvente ser retirado por destilação sobpressão reduzida, esta foi aquecida com éter dietílico para obter amida doácido 5-benzilóxi-N-(4-fluoro-benzila)-4-hidróxi-6-hidróximetil-nicotínico 10(107 g, 59%) como um cristal incolor.

RMN (DMSOd6) δ: 4,45 (2 Η, d, J = 4,3 Hz), 4,52 (2 Η, d, J = 5,8 Hz), 5,09(2 Η, s), 6,01 (1 Η, brs), 7,36-7,43 (5H, m), 8,31 (1 H, s), 12,63 (1 H, brs).

10) Após o dióxido de manganês (49 g) ser adicionado a umasuspensão do composto 10 (9,8 g, 25,6 mmol) em clorofórmio (490 ml), amistura foi agitada a temperatura ambiente por 1 hora. Após uma solução dereação ser agitada a 60° C por 20 minutos, a fltração em Celite foi realizada eesta foi lavada com clorofórmio aquecido a 50° C. O filtrado foi retirado pordestilação sob pressão reduzida para obter amida do ácido 5-benzilóxi-N-(4-fluoro-benzila)-6-formil-4-hidróxi-nicotínico 12 (8,2 g, 84%) como um cristalamarelo claro.

RMN (DMSOd6) δ: 4,53 (2 Η, d, J = 5,8 Hz), 5,38 (2 Η, s), 7,15-7,21 (2 Η,m), 7,35-7,46 (7H, m), 8,33 (1 H, s), 9,90 (1 H, s), 10,35 (1 H, t, J = 5,8 Hz),12,49 (1 H, brs).

11) A uma solução aquosa (105 ml) de clorito de sódio (7,13g, 78,8 mmol) e ácido sulfâmico (7,65 g, 78,8 mmol) foi adicionado umasolução do composto 12 (15,0 g, 39,4 mmol) em tetraidrofurano (630 ml) sobesfriamento e a mistura ser agitada a temperatura ambiente por 1 hora. Apóságua (2500 ml) ser adicionada a uma solução de reação, os cristaisprecipitados foram filtrados. A lavagem com éter dietílico produziu ácido 3-benzilóxi-5-(4-fluoro-benzilcarbamoil)-4-hidróxi-piridina-2-carboxílico 13(14,0 g, 90%) como um cristal incolor.

RMN (DMSOd6) δ: 4,52 (2 Η, d, J = 5,8 Hz), 5,13 (2 Η, s), 7,14-7,19 (2 Η,m), 7,31-7,40 (5H, m), 7,47-7,49 (2 H, m), 8,31 (1 H, d, J - 4,5 Hz), 10,44 (1H, t, J = 5,9 Hz), 12,47 (1 H, brs).

12) Uma solução do composto 13 (198 mg, 0,500 mmol),cloridreto de l-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (115 mg, 0,600mmol) e 1-hidroxibenzotriazol (81 mg, 0,600 mmol) em dimetilformamida (3ml) foi agitada em temperatura ambiente por 1,5 horas. Depois, metanol (3ml) e trietilamina (153 ul, 1,10 mmol) foram adicionados e a mistura foiaquecida até o refluxo por 1,5 horas. A solução de reação foi diluída comacetato de etila, lavada com uma solução aquosa saturada de bicarbonato desódio, uma solução aquosa de ácido cítrico a 10% e uma solução aquosasaturada de cloreto de sódio e secada com sulfato de sódio anidro. O solventefoi retirado por destilação sob pressão reduzida e o resíduo foi lavado cométer dietílico para obter éster metílico do ácido 3-benzilóxi-5- (4-fluoro-benzilcarbamoil)-4-hidróxi-piridina-2-carboxílico 14 (141 mg, 69%) comoum cristal incolor.

RMN (DMSOd6) δ: 3,85 (3 Η, s), 4,52 (2 Η, d, J = 6,0 Hz), 5,15 (2 Η, s),7,13-7,21 (2 Η, m), 7,31-7,47 (7H, m), 8,33 (1 H, s), 10,41 (1 H, t, J = 6,0Hz), 12,59 (1 H, brs).

13) Após o 3-bromopropeno (2,15 ml, 24,8 mmol) seradicionado a uma solução do composto 14 (6,79 g, 16,5 mmol) e carbonato decésio (8,09 g, 24,8 mmol) em dimetilformamida (54 ml), a mistura foi agitadaem temperatura ambiente por 4,5 horas. A uma solução de reação foiadicionada uma solução aquosa de cloreto de amônio e este foi extraído comacetato de etila, lavado com água e uma solução aquosa saturada de cloreto desódio e secada com sulfato de sódio anidro. O solvente foi retirado pordestilação sob pressão reduzida e o resíduo foi lavado com éter dietílico paraobter éster metílico do ácido l-alil-3-benzilóxi-5-(4-fluoro-benzilcarbamoil)-4-oxo-l,4-diidro-piridina-2-carboxílico 15 (6,15 g, 83%) como um cristalincolor.

RMN (CDCl3) δ: 3,76 (3 Η, s), 4,54 (2 Η, d, J = 6,0 Hz), 4,60 (2 Η, d, J = 6,0Hz), 5,20-5,37 (2 Η, m), 5,25 (2 Η, s), 5,80-5,93 (1 Η, m), 6,98-7,04 (2 Η, m),7,31-7,35 (7H, m), 8,45 (1 H, s), 10,41 (1 H, m).

14) A uma solução do composto 15 (7,6 g, 16,9 mmol) em 1,4-dioxano (228 ml) foi adicionada uma solução aquosa (38 ml) de osmato depotássio diidratado (372 mg, 1,01 mmol) e metaperiodato de sódio (14,5 g,67,6 mmol) foi, além disso, adicionado, seguido por agitação em temperaturaambiente por 2 horas. A solução de reação foi adicionada a um recipiente aoqual o acetato de etila (300 ml) e água (300 ml) foi adicionado, durante aagitação. A camada orgânica foi lavada com água, uma solução aquosa dehidrogeno sulfito de sódio a 5% e uma solução aquosa saturada de cloreto desódio e secada com sulfato de sódio anidro. O solvente foi retirado pordestilação sob pressão reduzida e o resíduo foi lavado com éter dietílico paraobter o éster metílico do ácido 3-benzilóxi-5-(4-fluoro-benzilcarbamoil)-4-oxo-l-(2-oxo-etil)-l,4-diidro-piridina-2-carboxílico 16 (5,39 g, 71%) comoum cristal incolor.

RMN (CDCl3) δ: 3,74 (3 Η, s), 4,60 (2 Η, d, J = 5,9 Hz), 4,87 (2 Η, s), 5,27 (2Η, s), 6,98-7,04 (2 Η, m), 7,30-7,40 (7H, m), 8,39 (1 H, s), 9,58 (1 H5 s),10,38 (1 H, s).

15) A uma solução do composto 16 (400 mg, 0,884 mmol) incloreto de metileno (12 ml) foram adicionados 2-metoxietilamina (77 ul,0,884 mmol) e ácido acético (18 ul) e a mistura foi agitada até a temperaturaambiente por 5 minutos. A seguir, a reação foi realizada a 140° C por 30minutos em um mecanismo de reação de microondas. O solvente foi retiradopor destilação sob pressão reduzida, o resíduo foi submetido à cromatografiade coluna em gel de sílica e frações que eluem com tolueno-acetona foramconcentrados sob pressão reduzida para obter ácido 9-benzilóxi-2-(2-metóxi-etil)-1,8-dioxo-1,8-diidro-2H-pirid[ 1,2-a]pirazino-7-carboxílico 4-fluoro-benzilamida 17-1 (226 mg, 54%) como um sólido amarelo.RMN (CDCl3) δ: 3,35 (3 H5 s), 3,65 (2 H, t, J = 5,1 Hz), 3,97 (2 H, t, J = 4,5Hz), 4,63 (2 H, d, J = 5,7 Hz), 5,28 (2 H, s), 6,56 (2 H, m), 7,01 (2 H, t, J =8,7 Hz), 7,38-7,30 (5H, m), 7,65 (2 H, d, J = 6,6 Hz), 10,63 (1 H, s).

De acordo com o método similar, os seguintes compostosforam sintetizados.Composto 17-2)

Ácido 9-Benzilóxi-2-(2-dimetilamino-etil)-1,8-dioxo-1,8-diidro-2H-pirid[l ,2-a]pirazino-7-carboxílico 4-fluoro-benzilamida

RMN (CDCl3) δ: 2,68 (6 Η, s), 3,33 (2 Η, t, J = 6,6 Hz), 4,28 (2 Η, t, J = 6,6Hz), 4,62 (2 Η, d, J = 6,0 Hz), 5,25 (2 Η, s), 6,85-6,92 (2 Η, m), 7,03 (2 Η, t, J=8,7 Hz), 7,31-7,40 (5H, m), 7,62 (2 H, d, J = 6,3 Hz), 8,65 (1 H, s), 10,63 (1H, t, J = 6,0 Hz).Composto 17-3)

Acido 9-Benzilóxi-2-(2-morfolin-4-il-etil)-1,8-dioxo-1,8-diidro-2H-pirid[ 1,2-a]pirazino-7-carboxílico 4-fluoro-benzilamidaRMN (CDCl3) δ: 2,59 (4 Η, s), 2,74 (2 Η, s), 3,73 (4 Η, s), 3,95 (2 Η, s), 4,62(2 Η, d, J = 6,0 Hz), 5,28 (1 Η, s), 6,53 (1 Η, d, J = 6,0 Hz), 6,63 (1 Η, d, J =6,0 Hz), 7,01 (2 Η, t, J = 8,7 Hz), 7,26-7,38 (5H, m), 7,64 (2 H, d, J = 6,9 Hz),8,61 (1 H, s), 10,61 (1 H, t, J = 5,4 Hz).Composto 17-4)

Acido 9-Benzilóxi-1,8-dioxo-2-(2-piperidin-1 -il-etil)-1,8-diidro-2H-pirid[ 1,2-a]pirazino-7-carboxílico 4-fluoro-benzilamida

RMN (CDCl3) δ: 1,55-1,76 (6 Η, m), 2,71-2,87 (6 Η, m), 4,13 (2 Η, brs), 4,62(2 Η, d, J = 6 Hz), 5,28 (2 Η, s), 6,62 (1 Η, d, J = 6,2 Hz), 6,77 (1 Η, m), 6,97-7,04 (2 Η, m), 7,30-7,39 (5H, m), 7,62-7,63 (2 H, m), 8,59 (1 H, s), 10,56-10,61 (1 Η, m).Composto 17-5)

Ácido 9-Benzilóxi-2-(2-metil-butil)-1,8-dioxo-1,8-diidro-2H-pirid[l ,2-a]pirazino-7-carboxílico 4-fluoro-benzilamidaRMN (CDCl3) δ: 0,92-0,99 (6 Η, m), 1,17-1,26 (1 Η, m), 1,44-1,50 (1 Η, m),1,88-1,92 (1 Η, m), 3,52-3,59 (1 Η, m), 3,68-3,75 (1 Η, m), 4,62 (2 Η, d, J = 6Hz), 5,29 (2 Η, s), 6,36 (1 Η, d, J = 6 Hz), 6,59 (1 Η, d, J = 6 Hz), 6,98-7,04(2 Η, m), 7,29-7,37 (5H, m), 7,62-7,65 (2 H, m), 8,57 (1 H, s), 10,62 (1 H, m).Composto 17-6)

Ácido 9-Benzilóxi-2-(2-isopropoxi-etil)-1,8-dioxo-1,8-diidro-2H-pirid[ 1,2-a]pirazino-7-carboxílico 4-fluoro-benzilamidaRMN (CDCl3) δ: 1,12 (6 Η, d, J = 6 Hz), 3,51-3,59 (1 Η, m), 3,68 (2 Η, t, J =4,8 Hz), 3,96 (2 Η, t, J = 4,8 Hz), 4,62 (2 Η, d, J = 6 Hz), 5,28 (2 Η, s), 6,58-6,64 (2 Η, m), 6,98-7,04 (2 Η, m), 7,30-7,39 (5H, m), 7,64-7,66 (2 H, m),8,59 (1 H, brs), 10,63 (1 H, brs).Composto 17-7)Ácido 9-Benzilóxi-2-isopropil-1,8-dioxo-1,8-diidro-2H-pirid[ 1,2-a]pirazino-7-carboxílico 4-fluoro-benzilamidaRMN (CDCl3) δ: 1,31 (6 Η, d, J = 6,9 Hz), 4,62 (2 Η, d, J = 6,0 Hz), 5,08-5,17 (1 Η, m), 5,27 (2 Η, s), 6,39 (1 Η, d, J = 6,3 Hz), 6,73 (1 Η, d, J = 6,3Hz), 6,98-7,04 (2 Η, m), 7,16-7,39 (5H, m), 7,66-7,68 (2 H, m), 8,66 (1 H, s),10,67(1 H, t, J = 5,5 Hz).Composto 17-8)Ácido 9-Benzilóxi-2-ciclo-hexil-1,8-dioxo-1,8-diidro-2H-pirid[ 1,2-a]pirazino-7-carboxílico 4-fluoro-benzilamidaRMN (CDCl3) δ: 1,15-1,92 (10H, m), 4,62 (2 H, d, J = 6,1 Hz), 4,70-4,78 (1H, m), 5,27 (2 H, s), 6,43 (1 H, d, J = 6,4 Hz), 6,69 (1 H, d, J = 6,3 Hz), 7,01-7,16 (2 H, m), 7,18-7,37 (5H, m), 7,66-7,68 (2 H, m), 8,63 (1 H, s), 10,67 (1H, t, J = 5,5 Hz).Composto 17-9)

Ácido 9-benzilóxi-2-(4-fluoro-benzila)-1,8-dioxo-1,8-diidro-2H-pirid[ 1,2-a]pirazino-7-carboxílico 4-fluoro-benzilamida

RMN (CDCl3) δ: 4,61 (2 Η, d, J = 6,0 Hz), 4,92 (2 Η, s), 5,31 (2 Η, s), 6,28 (1Η, d, J = 6,1 Hz), 6,62 (1 Η, d, J = 6,3 Hz), 6,97-7,09 (4 Η, m), 7,25-7,38 (7H,m), 7,62-7,66 (2 H, m), 8,60 (1 H, s), 10,59 (1 H, t, J = 6,0 Hz).

Composto 17-10)

Ácido 9-benzilóxi-1,8-dioxo-2-[2-(propil-m-toluil-amino)-etil]-1,8-diidro-2H-pirid[ 1,2-a]pirazino-7-carboxílico 4-fluoro-benzilamida

RMN (CDCl3) δ: 1,09 (3 Η, t, J = 6,6 Hz), 2,29 (3 Η, s), 3,28-3,32 (2 Hj m),3,61-3,65 (2 H, m), 3,94-3,98 (2 H, m), 4,62 (2 H, d, J = 5,7 Hz), 5,31 (2 H,s), 6,21 (1 H, d, J = 6,0 Hz), 6,49 (1 H, d, J = 6,0 Hz), 6,54 (3 H, brs), 6,89-7,04 (2 H, m), 7,08-7,39 (6 H, m), 7,66 (2 H, d, J = 6,3 Hz), 8,54 (1 H, s),10,57-10,62(1 H, m).

Composto 17-11)

Ácido 9-benzilóxi-1,8-dioxo-2-[3-(2-oxo-pirrolodin-1 -il)-propil]-1,8-diidro-2H-pirid[ 1,2-a]pirazino-7-carboxílico 4-fluoro-benzilamida

RMN (CDCl3) δ: 1,96 (2 Η, t, J = 6,6 Hz), 2,07 (2 Η, t, J = 7,5 Hz), 2,42 (2 Η,t, J = 7,8 Hz), 3,36 (2 Η, t, J = 6,6 Hz), 3,43 (2 Η, t, J = 6,9 Hz), 3,76 (2 Η, t, J= 6,6 Hz), 4,62 (2 Η, d, J = 6,0 Hz), 5,28 (2 Η, s), 6,62 (1 Η, d, J = 6,3 Hz),6,78 (1 Η, d, J = 6,3 Hz), 6,98-7,04 (2 Η, m), 7,30-7,38 (5H, m), 7,63-7,65 (2H, m), 8,59 (1 H, s), 10,59-10,63 (1 H, m).

Composto 17-12)

Ácido 9-benzilóxi-1,8-dioxo-2-(2-tetraidrofuran-2-ilmetil)-1,8-diidro-2H-pirid[1,2-a]pirazino-7-carboxílico 4-fluoro-benzilamida

RMN (CDCl3) δ: 1,48-1,62 (1 Η, m), 1,87-1,98 (2 Η, m), 2,05-2,17 (1 Η, m),3,47 (1 Η, dd, J = 14,1, 8,1 Hz), 3,73-3,82 (1 Η, m), 3,84-3,92 (1 Η, m), 4,12-4,21 (1 Η, m), 4,21 (1 Η, dd, J = 13,8, 2,4 Hz), 4,62 (2 Η, d, J = 6,0 Hz), 5,28(2 Η, s), 6,58 (1 Η, d, J = 6,2 Hz), 6,67 (1 Η, d, J = 6,2 Hz), 6,97-7,05 (2 Η,m), 7,28-7,39 (5Η, m), 7,62-7,66 (2 Η, m), 8,58 (1 Η, m), 10,60-10,68 (1 Η, m).

Composto 17-13)

Ácido 9-benzilóxi-1,8-dioxo-2-piridin-4-ilmetil-1,8-diidro-2H-pirid[ 1,2-a]pirazino-7-carboxílico 4-fluoro-benzilamida

RMN (CDCl3) δ: 4,63 (2 Η, d, J = 6,0 Hz), 5,00 (2 Η, s), 5,31 (2 Η, s), 6,37 (1Η, d, J = 6,1 Hz), 6,68 (1 Η, d, J = 6,1 Hz), 6,97-7,06 (2 Η, m), 7,28-7,38 (7H,m), 7,56-7,61 (2 H, m), 8,61 (1 H, s), 8,62-8,66 (2 H, m), 10,50 (1 H, t, J =6,0 Hz).

Composto 17-14)

Ester etílico do ácido 4-[9-benzilóxi-7-(4-fluoro-benzilcarbamoil)-l,8-dioxo-1,8-diidro-2H-pirid[ 1,2-a]pirazin-2-il]-piperidino-1 -carboxílicoRMN (CDCl3) δ: 1,26 (3 Η, t, J = 7,0 Hz), 1,62-1,69 (2 Η, m), 1,84-1,87 (2 Η,m), 2,88-2,96 (2 Η, m), 4,16 (2 Η, q, J = 7,0 Hz), 4,35 (2 Η, brs), 4,62 (2 Η, d,J = 5,9 Hz), 5,27 (2 Η, s), 6,37 (1 Η, d, J = 6,3 Hz), 6,69 (1 Η, d, J = 5,6 Hz),6,98-7,04 (2 Η, m), 7,16-7,40 (5H, m), 7,64-7,67 (2 H, m), 8,62 (1 H, brs),10,59(1 H, brs).

Composto 17-15)

Acido 9-benzilóxi-2-metil-1,8-dioxo-1,8-diidro-2H-pirid[ 1,2-a]pirazino-7-carboxílico 4-fluoro-benzilamida

RMN (CDCl3) δ: 3,40 (3 Η, s), 4,62 (2 Η, d, J = 6,0 Hz), 5,27 (2 Η, s), 6,37 (1Η, d, J = 6,0 Hz), 6,64 (1 Η, d, J = 6,0 Hz), 6,97-7,05 (2 Η, m), 7,28-7,40 (5H,m), 7,63-7,68 (2 H, m), 8,60 (1 H, brs), 10,61 (1 H, brs).

Composto 17-16)

Acido 2-(2-acetilamino-etil)-9-benzilóxi-l,8-dioxo-l,8-diidro-2H-pirid[ 1,2-a]pirazino-7-carboxílico 4-fluoro-benzilamida

RMN (DMSO-d6) δ: 1,76 (3 Η, s), 3,33 (2 Η, s), 3,79 (2 Η, s), 4,55 (2 Η, d, J= 5,1 Hz), 5,05 (2 Η, s), 6,89 (1 Η, d, J = 6,0 Hz), 7,17 (2 Η, t, J = 8,4 Hz),7,30-7,50 (5H, m), 7,61 (2 H, d, J = 5,1 Hz), 7,96 (1 H, s), 8,93 (1 H, s), 10,61(1 Η, s).

Composto 17-17)

Ácido 9-benzilóxi-2-(3-isopropoxi-propil)-l ,8-dioxo-1,8-diidro-2H-pirid[l ,2-a]pirazino-7-carboxílico 4-fluoro-benzilamidaRMN (CDCl3) δ: 1,15 (6 Η, d, J = 6,1 Hz), 1,93-2,02 (2 Η, m), 3,45 (2 Η, t, J= 5,7 Hz), 3,55 (1 Η, sep, J = 6,1 Hz), 3,90 (2 Η, d, J = 6,8 Hz), 4,62 (2 Η, d, J- 6,0 Hz), 5,28 (2 Η, s), 6,49 (1 Η, d, J = 6,3 Hz), 6,59 (1 Η, d, J = 6,3 Hz),6,97-7,05 (2 Η, m), 7,27-7,38 (5H, m), 7,62-7,65 (2 H, m), 8,58 (1 H, s),10,58-10,65 (1 H, m).Composto 17-18)

Ácido 9-benzilóxi-2-(4-dimetilamino-benzila)-l,8-dioxo-l,8-diidro-2H-pirid[ 1,2-a]pirazino-7-carboxílico 4-fluoro-benzilamidaRMN (CDCl3) δ: 2,98 (6 Η, s), 4,62 (2 Η, d, J = 6,0 Hz), 4,88 (2 Η, s), 5,31 (2Η, s), 6,35 (1 Η, d, J = 6,2 Hz), 6,54 (1 Η, d, J = 6,2 Hz), 6,77 (2 Η, brs),6,87-7,05 (2 Η, m), 7,19-7,25 (2 Η, m), 7,29-7,41 (2 Η, m), 7,65-7,70 (2 Η,m), 8,54 (1 Η, s), 10,62 (1 Η, t, J = 5,6 Hz).Composto 17-19)

Ácido 9-benzilóxi-1,8-dioxo-2-(4-sulfamoil-1 -benzila)-1,8-diidro-2H-pirid[ 1,2-a]pirazino-7-carboxílico 4-fluoro-benzilamidaRMN (CDCl3) δ: 4,62 (2 Η, s), 5,04 (2 Η, s), 5,28 (2 Η, s), 6,51 (1 Η, d, J =6,3 Hz), 6,87 (1 Η, d, J = 6,3 Hz), 7,00-7,06 (2 Η, m), 7,20-7,40 (5H, m),7,44-7,47 (2 H, m), 7,59-7,62 (2 H, m), 7,90-7,93 (2 H, m), 8,63 (1 H, s).Composto 17-20)

Ácido 9-benzilóxi-2-[3-(4-metil-piperazin-l-il)-propil]-l,8-dioxo-l,8-diidro-2H-pirid[ 1,2-a]pirazino-7-carboxílico 4-fluoro-benzilamida

RMN (CDCl3) δ: 1,87-1,97 (2 Η, m), 2,34 (3 Η, s), 2,42 (2 Η, d, J = 6,8 Hz),2,54 (8H, brs), 3,85 (2 H, d, J = 6,9 Hz), 4,62 (2 H, d, J = 5,9 Hz), 5,28 (2 H,s), 6,52 (1 H, d, J = 6,3 Hz), 6,60 (1 H, d, J = 6,3 Hz), 6,95-7,05 (2 H, m),7,28-7,38 (5H, m), 7,61-7,66 (2 H, m), 8,59 (1 H, s), 10,61 (1 H, t, J = 5,9Hz).

Composto 17-21)

Ácido 9-benzilóxi-2-(3-metóxi-propil)-1,8-dioxo-1,8-diidro-2H-pirid[ 1,2-a]pirazino-7-carboxílico 4-fluoro-benzilamidaRMN (CDCl3) δ: 1,99 (2 Η, quin, J = 5,7 Hz), 3,34 (3 Η, s), 3,60 (2 Η, t, J =6,3 Hz), 3,95 (2 Η, t, J = 6,3 Hz), 4,62 (2 Η, d, J = 5,7 Hz), 5,28 (2 Η, s), 6,45(1 Η, d, J = 6,3 Hz), 6,61 (1 Η, d, J = 6,3 Hz), 7,01 (2 Η, t, J = 6,6 Hz), 7,28-7,38 (5H, m), 7,64 (2 H, d, J = 6,6 Hz), 8,59 (1 H, s), 10,62 (1 H, s).Composto 17-22)

Acido 9-benzilóxi-1,8-dioxo-2-(2-propoxi-etil)-1,8-diidro-2H-piríd[l ,2-a]pirazino-7-carboxílico 4-fluoro-benzilamidaRMN (CDCl3) δ: 0,89 (3 Η, t, J = 7,5 Hz), 1,55 (2 Η, m), 3,38 (2 Η, t, J = 6,6Hz), 3,68 (2 Η, t, J = 4,8 Hz), 3,98 (2 Η, t, J = 4,5 Hz), 4,62 (2 Η, d, J = 5,7Hz), 5,28 (2 Η, s), 6,57 (1 Η, d, J = 5,7 Hz), 6,60 (1 Η, d, J = 5,7 Hz), 7,01 (2Η, t, J = 8,7 Hz), 7,30-7,38 (5H, m), 7,65 (2 H, d, J = 6,9 Hz), 8,59 (1 H, s),10,63 (1 H, s).

Composto 17-23) Ácido 9-benzilóxi-1,8-dioxo-2-(2-fenoxi-etil)- 1,8-diidro-2H-pirid[l ,2-a]pirazino-7-carboxílico 4-fluoro-benzilamidaRMN (CDCl3) δ: 4,17-4,20 (2 Η, m), 4,25-4,28 (2 Η, m), 4,62 (2 Η, d, J = 5,6Hz), 5,28 (2 Η, s), 6,60-6,66 (1 Η, m), 6,86 (2 Η, d, J = 8,0 Hz), 6,95-7,04 (2Η, m), 7,28-7,37 (8H, m), 7,64 (2 H, d, J = 7,0 Hz), 8,59 (1 H, s), 10,60 (1 H,brs).

Composto 17-24) Ácido 9-benzilóxi- l,8-dioxo-2-(2-piridin-3-il-etil)-1,8-diidro-2H-pirid[ 1,2-a]pirazino-7-carboxílico 4-fluoro-benzilamidaRMN (CDCl3) δ: 3,04 (2 Η, t, J = 7,2 Hz), 4,00 (2 Η, t, J = 7,2 Hz), 4,62 (2 Η,d, J = 6,0 Hz), 5,29 (2 Η, s), 6,10 (1 Η, d, J = 6,3 Hz), 6,52 (1 Η, d, J = 6,3Hz), 7,01 (2 Η, m), 7,24 (1 Η, m), 7,30-7,39 (5H, m), 7,53 (1 H, m), 7,62-7,66(2 H, m), 8,46 (1 H, m), 8,52 (1 H5 dd, J = 1,5 Hz, 4,5 Hz), 8,56 (1 H, s),10,57(1 H, brt, J = 6,0 Hz).Composto 17-25) Acido 9-benzilóxi-2-dimetilcarbamoilmetil-l,8-dioxo-1,8-diidro-2H-pirid[ 1,2-a]pirazino-7-carboxílico 4-fluoro-benzilamidaRMN (CDCl3) δ: 3,01 (3 Η, s), 3,13 (3 Η, s), 4,59 (2 Η, s), 4,63 (2 Η, d, J =6,0 Hz), 5,26 (2 Η, s), 6,42 (1 Η, d, J = 6,0 Hz), 6,64 (1 Η, d, J = 6,0 Hz), 7,01(2 Η, m), 7,29-7,36 (5H, m), 7,64 (2 H, m), 8,60 (1 H, s), 10,59 (1 H, brt, J =6,0 Hz).

Composto 17-26)

Ácido 9-benzilóxi-2-(2-etoxi-etil)-1,8-dioxo-1,8-diidro-2H-pirid[ 1,2-a]pirazino-7-carboxílico 4-fluoro-benzilamidaRMN (CDCl3) δ: 1,18 (3 Η, t, J = 7,0 Hz), 3,49 (2 Η, q, J = 7,0 Hz), 3,66-3,71(2 Η, m), 3,96-4,00 (2 Η, m), 4,63 (2 Η, d, J = 6,0 Hz), 5,28 (2 Η, s), 6,57 (1Η, d, J = 5,9 Hz), 6,61 (1 Η, d, J = 5,9 Hz), 6,98-7,06 (2 Η, m), 7,29-7,40 (5H,m), 7,63-7,67 (2 H, m), 8,59 (1 H, s), 10,60-10,68 (1 H, m).Composto 17-27) Ácido 9-benzilóxi-2-furan-2-ilmetil-l,8-dioxo-1,8-diidro-2H-pirid[ 1,2-a]pirazino-7-carboxílico 4-fluoro-benzilamida

RMN (DMSOd6) δ: 4,55 (2 Η, d, J = 5,7 Hz), 4,99 (2 Η, s), 5,07 (2 Η, s),6,44 (1 Η, dd, J = 1,8 Hz, 3,0 Hz), 6,51 (1 Η, dd, J = 0,9 Hz, 3,0 Hz), 6,99 (1Η, d, J = 6,3 Hz), 7,17 (2 Η, m), 7,31-7,41 (4 Η, m), 7,46 (1 Η, d, J = 6,6 Hz),7,58-7,62 (2 Η, m), 7,65 (1 Η, dd, J = 0,9 Hz, 1,8 Hz), 8,89 (1 Η, s), 10,57 (120 Η, brt, J = 5,7 Hz).

Composto 17-28)

Acido 9-benzilóxi-2-[2-(4-cloro-fenil)-etil]-1,8-dioxo-1,8-diidro-2H-pirid[ 1,2-a]pirazino-7-carboxílico 4-fluoro-benzilamidaRMN (CDCl3) δ: 3,00 (2 Η, t, J = 7,2 Hz), 3,98 (2 Η, t, J = 7,2 Hz), 4,62 (2 Η,d, J = 5,4 Hz), 5,30 (2 Η, s), 6,06 (1 Η, d, J = 6,3 Hz), 6,46 (1 Η, d, J = 6,3Hz), 7,01 (2 Η, m), 7,11 (2 Η, m), 7,17-7,40 (9H, m), 7,64 (2 H, m), 8,53 (1H, s), 10,58 (1 H, brt, J = 5,4 Hz).

Composto 17-29)

Ácido 9-benzilóxi-2-( 1 -Benzil-pirrolidin-3 -il)-1,8-dioxo-1,8-diidro-2H-pirid[ 1,2-a]pirazino-7-carboxílico 4-fluoro-benzilamidaRMN (CDCl3) δ: 1,75 (1 H5 m), 2,21 (1 H, m), 2,44-2,55 (2 H, m), 2,87 (1 H,brd, J = 10,8 Hz), 3,15(1 H, brt, J = 8,7 Hz), 3,56 (1 H, d, J = 9,9 Hz), 3,69 (1H, d, J = 9,9 Hz), 4,62 (2 H, d, J = 5,7 Hz), 5,25 (2 H, s), 6,66 (1 H, d, J = 6,3Hz), 6,98 (1 H, d, J = 6,3 Hz), 7,00 (2 H, m), 7,15-7,38 (10H, m), 7,62-7,66 (2H, m), 8,58 (1 H, s), 10,63 (1 H, brt, J = 5,7 Hz).

Composto 17-30) Acido 9-benzilóxi-l,8-dioxo-2-tiofen-2-ilmetil-l,8-diidro-2H-pirid[l ,2-a]pirazino-7-carboxílico 4-fluoro-benzilamidaRMN (CDCl3) δ: 4,63 (2 Η, d, J = 5,2 Hz), 5,13 (2 Η, s), 5,32 (2 Η, s), 6,43-6,44 (1 Η, m), 6,58-6,60 (1 Η, m), 6,98-7,04 (3 Η, m), 7,13-7,14 (1 Η, m),7,28-7,39 (6 Η, m), 7,65-7,67 (2 Η, m), 8,56 (1 Η, s), 10,58 (1 Η, brs).

Composto 17-31)

Acido 9-benzilóxi-2-(3-dimetilamino-2,2-dimetil-propil)-1,8-dioxo-1,8-diidro-2H-pirid[ 1,2-a]pirazino-7-earboxílieo 4-fluoro-benzilamidaRMN (CDCl3) δ: 0,99 (6 Η, brs), 1,62 (1 Η, brs), 2,22 (1 Η, brs), 2,33 (6 Η,brs), 3,83 (2 Η, brs), 4,62 (2 Η, d, J = 6,0 Hz), 5,29 (2 Η, s), 6,56 (1 Η, d, J =6,3 Hz), 6,64 (1 Η, brs), 7,01 (2 Η, t, J = 8,1 Hz), 7,27-7,36 (5H, m), 7,62 (2H, d, J = 8,1 Hz), 8,57 (1 H, s), 10,62 (1 H, t, J = 5,7 Hz).

Composto 17-32)

Aeido 9-benzilóxi-2-(3-morfolin-4-il-propil)-l,8-dioxo-l,8-diidro-2H-pirid[ 1,2-a]pirazino-7-carboxílico 4-fluoro-benzilamidaRMN (CDCl3) δ: 1,92 (2 Η, tt, J = 6,6 Hz, 6,9 Hz), 2,39 (2 Η, t, J = 6,6 Hz),2,43 (4 Η, brt, J = 4,8 Hz), 3,70 (4 Η, brt, J = 4,8 Hz), 3,86 (2 Η, t, J = 6,9Hz), 4,62 (2 Η, d, J = 6,0 Hz), 5,28 (2 Η, s), 6,50 (1 Η, d, J = 6,3 Hz), 6,61 (1Η, d, J = 6,3 Hz), 7,01 (2 Η, m), 7,29-7,38 (5H, m), 7,62-7,65 (2 H, m), 8,60(1 H, s), 10,62 (1 H, brt, J = 6,0 Hz).

16) Ao composto 17-1 (140 mg, 0,293 mmol) foi adicionadoácido trifluoroacético (1,4 ml) sob esfriamento e a mistura foi agitada a 0o Cpor 5 minutos e, depois, em temperatura ambiente por 1,5 horas. O solventefoi retirado por destilação sob pressão reduzida e este foi diluído comclorofórmio adicionado à água gelada. Este foi lavado com uma soluçãoaquosa saturada de bicarbonato de sódio, uma solução aquosa de ácido cítricoa 10% e água e secada com o sulfato de sódio anidro. O solvente foi retiradopor destilação sob pressão reduzida e o resíduo foi recristalizados com ocloreto de metileno-etanol para obter o Exemplo A-I (89 mg, 79%) como umcristal amarelo,ponto de fusão: 223-224° C

RMN (DMSOd6) δ: 3,25 (3 Η, s), 3,58 (2 Η, t, J = 5,4 Hz), 3,92 (2 Η, t, J =5,1 Hz), 4,53 (2 Η, d, J = 5,7 Hz), 6,87 (1 Η, d, 6,3 Hz), 7,14 (2 Η, t, J = 9,0Hz), 7,33-7,38 (2 Η, m), 7,47 (1 Η, d, J = 6,0 Hz), 8,77 (1 Η, s), 10,56 (1 Η, t,J - 6,0 Hz), 12,00 (1 Η, brs).

17) O composto 17-1 (157 mg, 0,329 mmol) foi dissolvido emdimetilformamida (18 ml) e metanol (1 ml), pó de carbono em paládio a 10%(31 mg) foi adicionado e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por20 horas sob a atmosfera de hidrogênio. A solução de reação foi filtrada comCelite e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foidissolvido em clorofórmio, este foi filtrado com Celite novamente e o filtradofoi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi recristalizado com ocloreto de metileno-metanol para obter Exemplo B-I (66 mg, 52%) como umcristal marrom,ponto de fusão: 197-199° C

RMN (DMSOd6) δ:3,27 (3 Η, s), 3,55 (2 Η, t, J = 5,1 Hz), 3,68 (2 Η, t, J =5,1 Hz), 3,79 (2 Η, s), 4,36 (2 Η, s), 4,51 (2 Η, d, J = 5,7 Hz), 7,15 (2 Η, t, J =8,7 Hz), 7,32-7,37 (2 Η, m), 8,38 (1 Η, s), 10,46 (1 Η, t, J = 5,4 Hz), 12,41 (1Η, s).

De acordo com a mesma maneira como aquele do Exemplo Α-1, os seguintes compostos do Exemplo A-2 a A-29 e A-31 a A-32 foramsintetizados.Exemplo A-2)

Ácido 2-(2-Dimetilamino-etil)-9-hidróxi-1,8-dioxo-1,8-diidro-2H-pirid[ 1,2-a]pirazina-7-carboxílico 4-fluoro-benzilamidaponto de fusão: 224-225° C

RMN (DMSOd6) δ: 2,24 (6 Η, s), 2,59 (2 Η, t, J = 6,0 Hz), 3,87 (2 Η, t, J =6,0 Hz), 4,55 (2 Η, d, J = 6,0 Hz), 6,94 (1 Η, d, J = 6,3 Hz), 7,17 (2 Η, t, J =6,9 Hz), 7,35-7,40 (2 Η, m), 7,50 (1 Η, d, J = 6,3 Hz), 8,80 (1 Η, s), 10,59 (1Η, t, J = 6,0 Hz), 12,05 (1 Η, s).

Exemplo A-3)

Ácido 9-Hidróxi-2-(2-morfolin-4-il-etil)-1,8-dioxo-1,8-diidro-2H-pirid[ 1,2-a]pirazino-7-carboxílico 4-fluoro-benzilamidaponto de fusão: 212-215° C

RMN (DMSOd6) δ: 2,51 (4 Η, s), 2,38 (3 Η, s), 3,55 (4 Η, s), 3,90 (2 Η, s),4,55 (2 Η, d, J = 6,0 Hz), 6,95 (1 Η, d, J = 6,3 Hz), 7,17 (2 Η, t, J = 8,7 Hz),7,35-7,40 (2 Η, m), 7,50 (1 Η, d, J = 6,3 Hz), 10,58 (1 Η, t, J = 6,3 Hz), 12,10(1 Η, s).

Exemplo A-4)

Acido 9-Hidróxi-1,8-dioxo-2-(2-piperidin-1 -il-etil)-1,8-diidro-2H-pirid[ 1,2-a]pirazino-7-carboxílico 4-fluoro-benzilamidaponto de fusão: 217-218° C

Análise elementar para C23 H25FN4O4

Calculado (%): C, 62,72; H, 5,72; F, 4,31; N, 12,72

Encontrado (%): C, 58,98;H, 5,46; F, 6,16; N, 11,66

RMN (DMSOd6) δ: 1,41-1,51 (6 Η, m), 2,49-2,73 (6 Η, m), 3,91 (2 Η, m),4,54 (2 Η, d, J = 6 Hz), 6,93 (1 Η, d, J = 6 Hz), 7,13-7,19 (2 Η, m), 7,35-7,39(2 Η, m), 7,50 (1 Η, d, J = 6 Hz), 8,80 (1 Η, s), 10,57 (1 Η, t, J = 5,7 Hz),12,14(1 Η, brs).

Exemplo A-5)

Ácido 9-Hidróxi-2-(2-metil-butil)-1,8-dioxo-1,8-diidro-2H-pirid[ 1,2-a]pirazino-7-carboxílico 4-fluoro-benzilamidaponto de fusão: 242-243° CAnálise elementar para C21H22FN3O4Calculado (%): C, 63,15; H, 5,55; F, 4,76; N, 10,52Encontrado (%): C, 63,14;H, 5,57; F, 4,63; N, 10,54

RMN (DMSOd6) δ: 0,86-0,94 (6 Η, m), 1,08-1,20 (1 Η, m), 1,33-1,55 (1 Η,m), 1,81-1,90 (1 Η, m), 3,51-3,58 (1 Η, m), 3,65-3,71 (1 Η, m), 4,54 (2 Η, d, J= 6 Hz), 6,92 (1 Η, d, J = 6,3 Hz), 7,13-7,20 (2 Η, m), 7,34-7,39 (2 Η, m),7,50 (1 Η, d, J = 6,3 Hz), 8,79 (1 Η, s), 10,60 (1 Η, t, J = 5,7 Hz), 12,13 (1 Η,brs).

Exemplo A-6)

Ácido 9-Hidróxi-2-(2-isopropoxi-etil)-1,8-dioxo-1,8-diidro-2H-pirid[ 1,2-a]pirazino-7-carboxílico 4-fluoro-benzilamidaponto de fusão: 209-210° C

Análise elementar para C21H22FN3O5

Calculado (%): C, 60,72; H, 5,34; F, 4,57; N, 10,12

Encontrado (%): C, 60,78;H, 5,29; F, 4,34; N, 10,11

RMN (DMSOd6) δ: 1,06 (6 Η, d, J = 6,3 Hz), 3,54-3,64 (3 Η, m), 3,90 (2 Η,t, J = 5,4 Hz), 6,89 (1 Η, d, J = 6,3 Hz), 7,13-7,19 (2 H5 m), 7,35-7,39 (2 H,m), 7,47 (1 H, d, J = 6,3 Hz), 8,77 (1 H, s), 10,58 (1 H, t, J = 5,7 Hz), 12,04 (1H, brs).

Exemplo A-7)

Acido 9-Hidróxi-2-isopropil-1,8-dioxo-1,8-diidro-2H-pirid[ 1,2-a]pirazino-7-carboxílico 4-fluoro-benzilamidaponto de fusão: 282-283° C

RMN (DMSOd6) δ: 1,29 (6 Η, d, J = 6,9 Hz), 4,54 (2 Η, d, J = 5,9 Hz), 4,83-4,92 (1 Η, m), 7,04 (1 Η, d, J = 6,4 Hz), 7,13-7,19 (2 Η, m), 7,35-7,40 (2 Η,m), 7,56 (1 Η, d, J = 6,4 Hz), 8,80 (1 Η, s), 10,61 (1 Η, t, J = 5,8 Hz), 12,26 (1Η, brs).Exemplo A-8)

Acido 2-ciclo-hexil-9-hidróxi-1,8-dioxo-1,8-diidro-2H-pirid[ 1,2-a]pirazino-7-carboxílico 4-fluoro-benzilamidaponto de fusão: >300° CRMN (DMSOd6) δ: 1,15-1,84 (10H, m), 4,43-4,49 (1 H, m), 4,53 (2 H, d, J =5,8 Hz), 7,05 (1 H, d, J = 6,4 Hz), 7,13-7,19 (2 H, m), 7,34-7,39 (2 H, m),7,53 (1 H, d, J = 6,4 Hz), 8,79 (1 H, s), 10,61 (1 H, t, J = 5,8 Hz), 12,23 (1 H,brs).

Exemplo A-9)

Acido 9-Hidróxi-1,8-dioxo-2-[2-(propil-m-toluil-amino)-etil]-1,8-diidro-2H-pirid[ 1,2-a]pirazino-7-carboxílico 4-fluoro-benzilamidaponto de fusão: 190-192° C

RMN (CDCl3) δ: 1,10-1,16 (3 Η, m), 2,29 (3 Η, s), 3,29-3,38 (2 Η, m), 3,63-3,69 (2 Η, m), 3,94-3,99 (2 Η, m), 4,62 (2 Η, d, J = 6,0 Hz), 6,13-6,19 (1 Η,m), 6,52-6,61 (4 Η, m), 6,96-7,40 (2 Η, m), 6,96-7,04 (2 Η, m), 7,04-7,17 (1Η, m), 7,29-7,36 (2 Η, m), 8,47 (1 Η, s), 10,56 (1 Η, brs), 11,89 (1 Η, brs).Exemplo A-10)

Acido 9-Hidróxi-1,8-dioxo-2-[3-(2-oxo-pirrolidin-1 -il)-propil]-1,8-diidro-2H-pirid[l ,2-a]pirazino-7-carboxílico 4-fluoro-benzilamidaponto de fusão: 262-264° C

RMN (CDCl3) δ: 1,93-2,04 (2 Η, m), 2,04-2,15 (2 Η, m), 2,39-2,46 (2 Η, m),3,35-3,46 (4 Η, m), 3,75-3,81 (2 Η, m), 4,62 (2 Η, d, J = 5,7 Hz), 6,69 (1 Η, d,J = 6,3 Hz), 6,78 (1 Η, d, J = 6,3 Hz), 6,95-7,04 (2 Η, m), 7,29-7,37 (2 Η, m),8,53 (1 Η, s), 10,58 (1 Η, brs), 11,89 (1 Η, brs).Exemplo A-11)

Ácido 9-Hidróxi-1,8-dioxo-2-(2-tetraidrofuran-2-ilmetil)-1,8-diidro-2H-pirid[l ,2-a]pirazino-7-carboxílico 4-fluoro-benzilamidaponto de fusão: 248-249° C

RMN (CDCl3) δ: 1,52-1,66 (1 Η, m), 1,90-2,00 (2 Η, m), 2,06-2,18 (1 Η, m),3,52-3,61 (1 Η, m), 3,71-3,83 (1 Η, m), 3,85-3,94 (1 Η, m), 4,12-4,24 (1 Η,m), 4,63 (2 Η, d, J = 6,0 Hz), 6,59 (1 Η, d, J = 6,5 Hz), 6,66 (1 Η, d, J = 6,5Hz), 6,96-7,04 (2 Η, m), 7,29-7,37 (2 Η, m), 8,52 (1 Η, s), 10,61 (1 Η, brs),11,97(1 Η, brs).Exemplo A-12)

Ácido 9-Hidróxi-1,8-dioxo-2-piridin-4-ilmetil-1,8-diidro-2H-pirid[ 1,2-a]pirazino-7-carboxílico 4-fluoro-benzilamidaponto de fusão: 265-268°C

RMN (DMSO-(I6) δ: 4,55 (2 Η, d, J = 5,4 Hz), 5,02 (2 Η, s), 7,02 (1 Η, d, J =6,5 Hz), 7,13-7,22 (2 Η, m), 7,34-7,42 (4 Η, m), 7,56 (1 Η, d, J = 6,51 Hz),8,54-8,57 (2 Η, m), 8,83 (1 Η, s), 10,54-10,56 (1 Η, m), 11,78 (1 Η, s).Exemplo A-13)

Ester etílico do ácido 4-[7-(4-Fluoro-benzilcarbamoil)-9-hidróxi-l,8-dioxo-1,8-diidro-pirid[ 1,2-a]pirazin-2-il] -piperidino-1 -carboxílicoponto de fusão: 288-289°C

RMN (CDCl3) δ: 1,29 (3 Η, t, J·= 7,0 Hz), 1,64-1,75 (2 Η, m), 1,86-1,92 (2 Η,m), 2,89-2,97 (2 Η, m), 4,16 (2 Η, q, J = 7,0 Hz), 4,30-4,50 (2 Η, m), 4,62 (2Η, d, J = 5,8 Hz), 4,80-4,88 (1 Η, m), 6,33 (1 Η, d, J = 6,6 Hz), 6,76 (1 Η, d, J= 6,6 Hz), 6,97-7,03 (2 Η, m), 7,31-7,35 (2 Η, m), 8,56 (1 Η, s), 10,57 (1 Η,brs), 11,98(1 Η, brs).Exemplo A-14)

Acido 9-Hidróxi-2-metil-1,8-dioxo-1,8-diidro-2H-pirid[ 1,2-a]pirazino-7-carboxílico 4-fluoro-benzilamidaponto de fusão: 276-279°CRMN (CDCl3) δ: 3,43 (3 Η, s), 4,63 (2 Η, d, J = 5,7 Hz), 6,33 (1 Η, d, J = 6,2Hz), 6,71 (1 Η, d, J = 6,2 Hz), 6,86-7,05 (2 Η, m), 7,30-7,37 (2 Η, m), 8,53 (1Η, s), 10,59 (1 Η, brs), 11,95 (1 Η, brs).Exemplo A-15)

Ácido 2-(2-Acetilamino-etil)-9-hidróxi-1,8-dioxo-1,8-diidro-2H-pirid[ 1,2-a]pirazina-7-carboxílico 4-fluoro-benzilamidaponto de fusão: >300° C

RMN (DMSOd6) δ: 1,76 (3 Η, s), 3,37 (2 Η, t, J = 5,7 Hz), 3,79 (2 Η, t, J =5,7 Hz), 4,54 (2 Η, d, J = 5,7 Hz), 6,85 (1 Η, d, J = 6,3 Hz), 7,16 (2 Η, m),7,37 (2 Η, m), 7,48 (1 Η, d, J = 6,3 Hz), 7,95 (1 Η, brt, J = 5,7 Hz), 8,82 (1 Η,s), 10,58 (1 Η, brt, J = 5,7 Hz), 12,07 (1 Η, s).Exemplo A-16)

Acido 9-Hidróxi-2-(3-isopropoxi-propil)-1,8-dioxo-1,8-diidro-2H-pirid[ 1,2-a]pirazina-7-carboxílico 4-fluoro-benzilamidaponto de fusão: 180-181 °C

RMN (CDCl3) δ: 1,14 (6 Η, d, J = 6,1 Hz), 1,94-2,04 (2 Η, m), 3,48 (2 Η, t, J= 5,7 Hz), 3,55 (1 Η, sep, J = 6,1 Hz), 3,92 (2 Η, t, J = 6,6 Hz), 4,63 (2 Η, d, J= 6,0 Hz), 6,42 (1 Η, d, J = 6,2 Hz), 6,67 (1 Η, d, J = 6,2 Hz), 6,96-7,04 (2 Η,m), 7,30-7,37 (2 Η, m), 8,52 (1 Η, s), 10,61 (1 Η, brs), 12,05 (1 Η, brs).

Exemplo A-17)

Ácido 2-(4-Dimetilamino-benzil)-9-hidróxi-1,8-dioxo-1,8-diidro-2H-piridfl ,2-a]pirazina-7-carboxílico 4-fluoro-benzilamidaponto de fusão: 245-247° C

RMN (CDCl3) δ: 2,98 (6 Η, s), 4,62 (2 Η, d, J = 5,7 Hz), 4,87 (2 Η, s), 6,32 (1Η, d, J = 6,2 Hz), 6,63 (1 Η, d, J = 6,2 Hz), 6,79 (2 Η, brs), 6,96-7,23 (2 Η,m), 7,21-7,25 (2 Η, m), 7,30-7,36 (2 Η, m), 8,49 (1 Η, s), 10,61 (1 Η, t, J =5,7 Hz), 12,08(1 Η, brs).

Exemplo A-18)

Acido 9-Hidróxi-2-(3 -metóxi-propil)-1,8-dioxo-1,8-diidro-2H-pirid[ 1,2-a]pirazina-7-ácido carboxílico 4-fluoro-benzilamidaponto de fusão: 197-199° C

RMN (CDCl3) δ: 1,96-2,04 (2 Η, m), 3,34 (3 Η, s), 3,45 (2 Η, t, J = 5,4 Hz),3,90 (2 Η, t, J = 6,9 Hz), 4,62 (2 Η, d, J = 5,7 Hz), 5,11 (2 Η, s), 6,38 (1 Η, d,J = 6,0 Hz), 6,70 (1 Η, d, J = 6,0 Hz), 6,97-7,03 (2 Η, m), 7,31-7,35 (2 Η, m),8,55 (1 Η, s), 10,61 (1 Η, brs), 12,03 (1 Η, brs).

Exemplo A-19)

Ácido 9-Hidróxi-1,8-dioxo-2-(2-propoxi-etil)-1,8-diidro-2H-pirid[1 ,2-a]pirazina-7—carboxílico 4-fluoro-benzilamida

ponto de fusão: 215-217o C

RMN (CDCl3) δ: 0,90 (3 Η, t, J = 7,5 Hz), 1,58 (2 Η, m), 3,41 (2 Η, t, J = 6,6Hz), 3,69 (2 Η, t, J = 4,7 Hz), 3,97 (2 Η, t, J = 4,6 Hz), 4,63 (2 Η, d, J = 5,8Hz), 6,53 (1 Η, d, J = 6,3 Hz), 6,67 (1 Η, d, J = 6,3 Hz), 6,97-7,03 (2 Η, m),7,31-7,36 (2 Η, m), 8,54 (1 Η, s), 10,62 (1 Η, brs), 11,97 (1 Η, brs).

Exemplo A-20)

Acido > 9-Hidróxi-1,8-dioxo-2-(2-fenoxi-etil)-1,8-diidro-2H-pirid[ 1,2-a]pirazino-7-carboxílico 4-fluoro-benzilamida

ponto de fusão: 237-239° C

RMN (CDCl3) δ: 4,18-4,21 (2 Η, m), 4,26-4,29 (2 Η, m), 4,62 (2 Η, d, J = 5,8Hz), 6,57 (1 Η, d, J = 6,3 Hz), 6,71 (1 Η, d, J = 6,3 Hz), 6,86 (2 Η, d, J = 8,1Hz), 6,97-7,02 (3 Η, m), 7,29-7,35 (4 Η, m), 8,56 (1 Η, s), 10,58 (1 Η, t, J =5,7 Hz), 11,84(1 Η, brs).

Exemplo A-21)

Acido 9-Hidróxi-1,8-dioxo-2-(2-piridin-3-il-etil)-1 ,8-diidro-2H-piríd[l ,2-a]pirazino-7-carboxílico 4-fluoro-benzilamida

ponto de fusão: 256-257° C

RMN (CDCl3) δ: 3,00 (2 Η, t, J = 7,5 Hz), 4,02 (2 Η, t, J = 7,5 Hz), 4,54 (2 Η,d, J = 6,0 Hz), 6,89 (1 Η, d, J = 6,3 Hz), 7,16 (2 Η, m), 7,30-7,39 (3 Η, m),7,48 (1 Η, d, J = 6,3 Hz), 7,70 (1 Η, m), 8,44 (1 H,dd, J = 1,8 Hz, 5,1 Hz),8,48 (1 H, m), 8,78 (1 H, s), 10,56 (1 H, t, J = 6,0 Hz), 11,98 (1 H, s).

Exemplo A-22)

Acido 2-Dimetilcarbamoilmetil-9-hidróxi-1,8-dioxo-1,8-diidro-2H-pirid[l ,2-a]pirazino-7-carboxílico 4-fluoro-benzilamida

ponto de fusão: >300° CRMN (DMSOd6) δ: 2,87 (3 Η, s), 3,03 (3 Η, s), 4,55 (2 Η, d, J = 6,0 Hz),4,71 (2 Η, s), 6,80 (1 Η, d, J = 6,3 Hz), 7,16 (2 Η, m), 7,38 (2 Η, m), 7,48 (1Η, d, J = 6,3 Hz), 8,82 (1 Η, s), 10,54 (1 Η, brt, J = 6,0 Hz), 11,83 (1 Η, s).

Exemplo Α-23)

Ácido 2-(2-Etóxi-etil)-9-hidróxi-1,8-dioxo-1,8-diidro-2H-pirid[ 1,2-a]pirazina-7-carboxílico 4-fluoro-benzilamidaponto de fusão: 212-214° C

RMN (CDCl3) δ: 1,19 (3 Η, t, J = 7,0 Hz), 3,51 (2 Η, q, J = 7,0 Hz), 3,67-3,72(2 Η, m), 3,95-4,01 (2 Η, m), 4,63 (2 Η, d, J = 5,7 Hz), 6,54 (1 Η, d, J = 6,0Hz), 6,65 (1 Η, d, J = 6,0 Hz), 6,96-7,02 (2 Η, m), 7,29-7,36 (2 Η, m), 8,52 (1Η, s), 10,62 (1 Η, brs), 11,97 (1 Η, brs).

Exemplo A-24)

Acido 2-Furan-2-ilmetil-9-hidróxi-1,8-dioxo-1,8-diidro-2H-pirid[ 1,2-a]pirazino-7-carboxílico 4-fluoro-benzilamidaponto de fusão: 234-23 7° C

RMN (DMSOd6) δ: 4,54 (2 Η, d, J = 6,0 Hz), 4,98 (2 Η, s), 6,45 (1 Η, dd, J =2,1 Hz, 3,3 Hz), 6,53 (1 Η, dd, J = 0,6 Hz, 3,3 Hz), 6,93 (1 Η, d, J = 6,3 Hz),7,16 (2 Η, m), 7,36 (2 Η, m), 7,47 (1 Η, d, J = 6,3 Hz), 7,65 (1 Η, dd, J = 0,6Hz, 2,1 Hz), 8,74 (1 Η, s), 10,56 (1 Η, brt, J = 6,0 Hz), 11,85 (1 Η, s).

Exemplo A-25)

Ácido 2-[2-(4-Cloro-fenil)-etil]-9-hidróxi-1,8-dioxo-1,8-diidro-2H-pirid[ 1,2-a]pirazina-7-carboxílico 4-fluoro-benzilamidaponto de fusão: 288-291° C

RMN (DMSOd6) δ: 2,96 (2 Η, t, J = 7,5 Hz), 2,98 (2 Η, t, J = 7,5 Hz), 4,54(2 Η, d, J = 6,0 Hz), 6,87 (1 Η, d, J = 6,3 Hz), 7,16 (2 Η, m), 7,30 (2 Η, m),7,34-7,39 (4 Η, m), 7,47 (1 Η, d, J = 6,3 Hz), 8,78 (1 Η, s), 10,57 (1 Η, brt, J= 6,0 Hz), 12,01 (1 Η, s).

Exemplo A-26)

Ácido 2-( 1 -Benzil-pirrolidin-3-il)-9-hidróxi-1,8-dioxo-1,8-diidro-2H-pirid[ 1,2-a]pirazino-7-carboxílico 4-fluoro-benzilamidaponto de fusão: 218-219° C

RMN (CDCl3) δ: 1,82 (1 Η, m), 2,24 (1 Η, q, J = 8,4 Hz), 2,36 (1 Η, m), 2,56(1 Η, m), 2,83 (1 Η, m), 3,00 (1 Η, m), 3,63 (2 Η, s), 4,54 (2 Η, d, J = 6,0 Hz),5,19 (1 Η, m), 7,11 (1 Η, d, J = 6,3 Hz), 7,16 (2 Η, m), 7,23-7,39 (7H, m),7,56 (1 H, d, J = 6,3 Hz), 8,78 (1 H, s), 10,58 (1 H, t, J = 6,0 Hz), 12,14 (1H,s).

Exemplo A-27)

Ácido 9-Hidróxi-1,8-dioxo-2-tiofen-2-ilmetil-1,8-diidro-2H-pirid[ 1,2-a]pirazino-7-carboxílico 4-fluoro-benzilamidaponto de fusão: 233-236° C

RMN (CDCl3) δ: 4,61 (2 Η, d, J = 6,0 Hz), 5,11 (2 Η, s), 6,37 (1 Η, d, J = 6,3Hz), 6,72 (1 Η, d, J = 6,3 Hz), 6,96-7,04 (3 Η, m), 7,15 (1 Η, d, J = 3,3 Hz),7,32-7,36 (3 Η, m), 8,56 (1 Η, s), 10,56 (1 Η, brs), 11,87 (1 Η, brs).

Exemplo A-28)

Ácido 2-(3-Dimetilamino-2,2-dimetil-propil)-9-hidróxi-l,8-dioxo-l,8-diidro-2H-pirid[ 1,2-a]pirazino-7-carboxílico 4-fluoro-benzilamidaponto de fusão: 208-210° C

RMN (DMSO-Cl6) δ: 0,91 (6 Η, s), 2,17 (2 Η, s), 2,25 (6 Η, s), 3,70 (2 Η, s),4,54 (2 Η, d, J = 5,7 Hz), 6,84 (1 Η, d, J = 6,0 Hz), 7,14-7,19 (2 Η, m), 7,35-7,39 (2 Η, m), 7,46 (1 Η, d, J = 6,0 Hz), 8,81 (1 Η, s), 10,60 (1 Η, t, J = 6,3Hz), 12,18(1 Η, brs).Exemplo A-29)

Ácido 9-Hidróxi-2-(3-morfolin-4-il-propil)-1,8-dioxo-1,8-diidro-2H-pirid[l,2-a]pirazina-7-carboxílico 4-fluoro-benzilamidaponto de fusão: 197-198° C

RMN (CDCl3) δ: 1,81 (2 Η, tt, J = 6,3 Hz, 6,9 Hz), 2,31 (4 Η, brs), 2,33 (2 Η,t, J = 6,3 Hz), 3,49 (4 Η, brt, J = 4,5 Hz), 3,80 (2 Η, t, J = 6,9 Hz), 4,54 (2 Η,d, J = 6,0 Hz), 6,95 (1 Η, d, J = 6,3 Hz), 7,16 (2 Η, m), 7,34 (2 Η, m), 7,50 (1Η, d, J = 6,3 Hz), 8,80 (1 Η, s), 10,59 (1 Η, t, J = 6,0 Hz), 12,16 (1 Η, s).Exemplo A-30)

Ácido 2-(4-Fluorobenzil)-9-hidróxi-l,8-dioxo-l,8-diidro-2H-pirid[l,2-a]pirazino-7-carboxílico 4-fluoro-benzilamida

[Fórmula química 53]

<formula>formula see original document page 87</formula>1) ácido 4-hidróxi-6-metilnicotínico 19 (95,6 g, 0,625 mol) foidissolvido em ácido acético (950 ml) e água (190 ml) e bromo (39 ml, 0,750mol) foi adicionado durante 15 minutos. Após a solução ser agitada a 60° Cfor 5 horas, o solvente foi retirado por destilação sob pressão reduzida,metanol (200 ml) foi adicionado e os cristais foram coletados por filtração. Asolução foi retirada por destilação sob pressão reduzida, metanol foiadicionado novamente ao resíduo e os cristais foram coletados por filtração.Um total de 142,2 g (98%) de ácido 5-bromo-4-hidróxi-6-metilnicotínico 20foi obtido como um cristal incolor.

RMN (DMSO-d6) δ: 2,53 (3 Η, s), 8,56 (1 Η, s), 13,45 (1 Η,brs), 14,80 (1 Η, brs).

2) O composto 20 (138 g, 0,596 mol), cloridreto de l-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (148 g, 0,775 mol) e 1-hidroxibenzotriazol(100 g, 0,656 mol) foram dissolvidos em dimetilformamida (970 ml) e 4-fluorobenzilamina (79 ml, 0,715 mol) foi adicionado. Após uma solução dereação ser agitada a temperatura ambiente por 9 horas, água (2000 ml) foiadicionado e os cristais foram coletados por filtração, seguido pela lavagemcom éter. 5-Bromo-N-(4-fluorobenzil)-4-hidróxi-6-metilnicotinamida 21 (156g, 77%) foi obtido como um cristal incolor.

RMN (DMSO-d6) δ: 2,47 (3 Η, s), 4,50 (2 Η, d, J = 5,9 Hz), 7,12-7,20 (m, 2H), 7,32-7,39 (m, 2 H), 8,38 (1 H, s), 10,50 (1 H, t, J = 5,9 Hz), 12,72 (1 H,brs).

3) O composto 21 (75,2 g, 222 mmol) e iodeto de cobre (I)(21,1 g, 111 mmol) foram dissolvidos em dimetilformamida (750 ml), umasolução de metóxido de sódio-metanol a 28% (216 ml, 888 mmol) foiadicionado e a mistura foi agitada a 105° C por 100 minutos. Após oesfriamento, água gelada (800 ml) foi adicionada e matérias desnecessáriasforam filtradas. A solução foi adicionado 2 M de ácido clorídrico (443 ml) eos cristais foram coletados por filtração. N-(4-fluorobenzil)-4-hidróxi-5-metóxi-6-metilnicotinamida 22 (56,0 g, 87%) foi obtido como um cristalincolor.RMN (DMSOd6) δ: 2,26 (3 Η, s), 3,74 (3 Η, s), 4,49 (2 Η, d, J = 6,0 Hz),7,10-7,19 (2 Η, m), 7,30-7,38 (2 Η, m), 8,24 (1 Η, s), 10,68 (1 Η, t, J = 6,0Hz), 12,21 (1 H,brs).

4) A uma solução do composto 22 (100 g, 344 mmol), álcoolbenzílico (46 ml, 447 mmol) e tributilfosfina (128 ml, 516 mmol) emtetraidrofurano (1000 ml) foi adicionado uma solução de azodicarboxilato dediisopropila-tolueno (280 ml, 516 mmoles) sob esfriamento durante 30minutos. Após ser agitado por 30 minutos sob esfriamento, a temperatura foielevada em temperatura ambiente, seguido por agitação por 2 horas. Osolvente foi retirado por destilação sob pressão reduzida, ao resíduo foramadicionados tolueno (100 ml) e hexano (2000 ml) e os cristais precipitadosforam filtrados. O solvente foi retirado por destilação sob pressão reduzida, aoresíduo foram adicionados, éter dietílico (200 ml) e hexano (2000 ml) e oscristais precipitados foram filtrados. O solvente foi retirado por destilação sobpressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna emgel de sílica (hexano/acetato de etila). 4-Benzilóxi-N-(4-fluorobenzil)-5-metóxi-6-metilnicotinamida 23 (68,5 g, 52%) foi obtido como um cristalincolor.RMN (CDCl3) δ: 2,58 (3 Η, s), 3,86 (3 Η, s), 4,40 (2 Η, d, J = 5,7 Hz), 5,21 (2Η, s), 6,91-7,00 (2 Η, m), 7,08-7,14 (2 Η, m), 7,19-7,27 (2 Η, m), 7,32-7,40 (3Η, m), 7,87 (1 Η, brs), 8,97 (1 Η, s).

5) A uma solução do composto 23 (67,5 g, 177 mmol) emclorofórmio (350 ml) foi adicionado uma solução de ácidometacloroperbenzóico (65%) (49,5 g, 186 mmol) em clorofórmio (350 ml)durante 30 minutos sob esfriamento. Após ser agitado por 45 minutos sobesfriamento, a temperatura foi elevada até a temperatura ambiente, seguidopor agitação por 75 minutos. A uma solução de reação foi adicionada umasolução aquosa saturada de bicarbonato de sódio, seguido pela extração comclorofórmio. A camada orgânica foi lavada com uma solução aquosa saturadade bicarbonato de sódio e secada com sulfato de sódio anidro. O solvente foiretirado por destilação sob pressão reduzida, ao resíduo foi adicionado éterdietílico (200 ml) e os cristais precipitados (47,8 g) foram coletadas porfiltração. O solvente foi retirado por destilação sob pressão reduzida e oresíduo foi purificado por cromatografia de coluna em gel de sílica(tolueno/acetona) para obter 2,65 g de cristais. Um total de 50,5 g (72%) de 4-benzilóxi-N- (4-fluorobenzil)-5-metóxi-6-metil-1-oxinicotinamida 24 foiobtido como um cristal incolor.

RMN (CDCl3) δ: 2,55 (3 Η, s), 3,90 (3 Η, s), 4,40 (2 Η, d, J = 5,7 Hz), 5,16 (2Η, s), 6,93-6,70 (2 Η, s), 6,90-7,19 (5H, m), 7,30-7,38 (2 H, m), 7,94 (1 H,brs), 8,81 (1 H, s).

6) O composto 24 (49,4 g, 125 mmol) foi dissolvido emanidrido acético (350 ml) e este foi agitado a 80° C por 30 minutos. Osolvente foi retirado por destilação sob pressão reduzida, este foi dissolvidoem metanol (500 ml) e uma solução de metóxido de sódio-metanol a 28% (7,5ml, 31,3 mmol) foi adicionado sob esfriamento, seguido por agitação emtemperatura ambiente por 1 hora. A uma solução de reação foi adicionadoAmberlite (maca registrada) IR-120B até a solução tornar-se neutra e umamatéria sólida foi filtrada. O solvente foi retirado por destilação sob pressãoreduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em gel desílica (hexano/acetato de etila). 4-Benzilóxi-N-(4-fluorobenzil)-6-hidroximetil-5-metoxinicotinamida 25 (25,4 g, 51%) foi obtido como umcristal incolor.

RMN (CDCl3) δ: 3,42 (1 Η,brs), 3,89 (3 Η, s), 4,41 (2 Η, d, J = 5,7 Hz), 4,83(2 Η, s), 5,23 (2 Η, s), 6,92-6,99 (2 Η, m), 7,09-7,14 (2 Η, m), 7,19-7,23 (2 Η,m), 7,28-7,37 (3 Η, m), 7,85 (1 Η, brs), 9,03 (1 Η, s).

7) A uma solução do composto 25 (25,0 g, 63,1 mmol),sulfóxido de dimetila (44,8 ml, 631 mmol) e trietilamina (44,3 ml, 378 mmol)em clorofórmio (250 ml) foi adicionado um complexo de dióxido de enxofrepiridina (50,2 g, 315 mmol) sob esfriamento e a mistura foi agitada natemperatura ambiente por 20 minutos. A uma solução de reação foiadicionada água, o clorofórmio foi retirado por destilação sob pressãoreduzida e o resíduo foi extraído com acetato de etila. O extrato foi lavadocom água e secado com sulfato de sódio anidro. O solvente foi retirado pordestilação sob pressão reduzida, ao resíduo foi adicionado éter dietílico e oscristais (17,7 g) foram coletados por filtração. O solvente foi retirado pordestilação sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografiade coluna em gel de sílica para obter 3,16 g dos cristais. Um total de 20,9 g(84%) de 4-benzilóxi-N-(4-fluorobenzil)-6-formil-5-metoxinicotinamida 26foi obtido como um cristal incolor.

RMN (CDCl3) δ: 4,02 (3 Η, s), 4,41 (2 Η, d, J = 5,7 Hz), 5,30 (2 Η, s), 6,93-6,70 (2 Η, m), 7,09-7,15 (2 Η, m), 7,20-7,27 (2 Η, m), 7,31-7,40 (3 Η, m),7,83 (1 Η, brs), 9,20 (1 Η, s), 10,26 (1 Η, s).

8) A uma solução do composto 26 (300 mg, 0,761 mmol) emmetanol (1 ml) foi adicionada uma solução de hidróxido de potássio (111 mg,1,99 mmol) em metanol (1 ml) sob esfriamento e uma solução de iodo (251mg, 1,00 mmol) em metanol (4 ml) foi ainda adicionado, seguido por agitaçãona mesma temperatura por 1 hora. A uma solução de reação foramadicionados solução aquosa de sulfito de hidrogênio sódico a 5% e água e oscristais precipitados foram coletados por filtração. 4-benzilóxi-5-(4-fluorobenzilcarbamoil)-3-metoxipiridino-2-carboxilato de metila 27 (275 mg,85%) foi obtido como um cristal incolor.

RMN (CDCl3) δ: 3,99 (3 Η, s), 4,02 (3 Η, s), 7,40 (2 Η, d, J = 5,7 Hz), 5,26 (2Η, s), 6,92-6,99 (2 Η, m), 7,10-7,15 (2 Η, m), 7,19-7,23 (2 Η, m), 7,25-7,39 (3Η, m), 7,81 (1 Η, brs), 9,09 (1 Η, s).

9) A uma suspensão de iodeto de sódio (5,51 g, 36,8 mmol)em acetonitrila (50 ml) foi adicionado clorotrimetilsilano (4,66 ml, 36,8mmol) e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 10 minutos. Apósesta solução ser adicionada ao composto 27 (2,60 g, 6,13 mmol) sobesfriamento, esta foi agitada na mesma temperatura por 20 minutos. A umasolução de reação foi adicionada uma solução de sulfito de hidrogênio sódicoa 5%, seguido pela extração com acetato de etila. O extrato foi lavado comuma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio e uma solução aquosasaturada de clorito de sódio e secada com sulfato de sódio anidro. O solventefoi retirado por destilação sob pressão reduzida e a matéria sólida resultantefoi recristalizada para obter (acetona-éter diisopropílico) e 5-(4-fluorobenzilcarbamoil)-3 -metóxi-4-oxo-1,4-diidropiridine-2-carboxilato demetila 28 (1,73 g, 84%) como um cristal incolor.

RMN (CDCl3) δ: 4,04 (6 Η, s), 4,60 (2 Η, d, J = 6,0 Hz), 6,96-7,03 (2 Η, m),7,29-7,35 (2 Η, m), 8,63 (1 Η, s), 9,68 (1 Η, brs), 10,34 (1 Η, brs).

10) O composto 28 (900 mg, 2,12 mmol) foi dissolvido emmetanol (8 ml) e uma solução aquosa de hidróxido de sódio 2N (4 ml) foiadicionada. A solução foi agitada em temperatura ambiente por 2 horas, 2 Mde ácido clorídrico (3 ml) foi adicionado e os cristais foram coletados porfiltração. Acido 4-benzilóxi-5-(4-fluoro-benzilcarbamoil)-3-metóxi-piridina-2-carboxílico (474 mg, 54%) foi obtido como um cristal incolor.RMN (CDCl3) δ: 4,05 (3 Η, s), 4,40 (2 Η, d, J = 5,6 Hz), 5,36 (2 Η, s), 6,94-7,01 (2 Η, m), 7,08-7,12 (2 Η, m), 7,21-7,24 (2 Η, m), 7,29-7,41 (3 Η, m),7,87 (1 Η, brs), 9,03 (1 Η, s).

11) A partir do composto 29 (641 mg, 2 mmol), um compostobruto 30 (932 mg) foi obtido de acordo com o método da etapa 21. A estasolução de dioxano (6 ml) foi adicionado 2N de ácido clorídrico (3 ml) emtemperatura ambiente, a seguir, esta foi aquecida a 70° C por 30 minutos, eesfriado em temperatura ambiente e carbonato de hidrogênio sódico foiadicionado. Os cristais precipitados foram lavados com água e secados paraobter um composto 31 (513 mg, 61%).

IH-RMN (DMSO-Ci6) δ: 3,58 (1 Η, brs), 3,82 (3 Η, s), 3,83 (1 Η, brs), 4,51 (2Η, d, J = 6,0 Hz), 4,60 (1 Η, brs), 4,70 (1 Η, brs), 5,84 (1 Η, brs), 7,10-7,20 (4Η, m), 7,30-7,42 (4 Η, m), 7,68 (1 Η, brs), 8,57 (1 Η, s), 10,41 (1 Η, brs).

12) A uma solução do composto 31 (513 mg, 1,1 mmol) emacetonitrila (5 ml) foi adicionado um reagente de Burgess (520 mg, 2,2 mmol)e este foi aquecido a 70° C por 1,5 horas. Após ser esfriado em temperaturaambiente, água foi adicionada para interromper a reação e este foi extraídocom clorofórmio, lavado com água e secado com sulfato de magnésio. Osolvente foi retirado por destilação sob pressão reduzida, o resíduo foisubmetido à cromatografia de coluna em gel de sílica e as frações eluídas comclorofórmio-metanol foram concentradas sob pressão reduzida para obter umcomposto 32 (95 mg, 19%).

IH-RMN (CDCl3) δ: 4,08 (3 Η, s), 4,60 (2 Η, d, J = 5,8 Hz), 4,95 (2 Η, s),15 6,38 (1 Η, d, J = 6,1 Hz), 6,62 (1 Η, d, J = 6,1 Hz), 6,95-7,10 (4 Η, m), 7,27-7,40 (4 Η, m), 8,57 (1 Η, s), 10,54 (1 Η, brs).

13) Ao composto 32 (95 mg, 0,2 mmol) foi adicionadocloridreto de piridina (2 g) e esta foi aquecida a 180° C por 5 minutos, apósser esfriada até a temperatura ambiente, água foi adicionada e os cristaisprecipitados foram lavados com água e secados para obter o Exemplo A-30(86 mg, 93%).

ponto de fusão: 290-293° C

Análise elementar para C23 H17F2N3O4

Calculado (%): C, 63,16; H, 3,92; F, 8,69; N, 9,61Encontrado (%): C, 62,97; H, 3,87; F, 8,36; N, 9,65

IH-RMN (DMSO-d6) δ: 4,54 (2 Η, d, J = 5,6 Hz), 4,95 (2 Η, s), 7,02 (1 Η, d,J = 5,6 Hz), 7,10-7,22 (4 Η, m), 7,30-7,57 (5H, m), 8,78 (1 H, s), 10,57 (1 H,t, J = 5,9 Hz), 11,9(1 H, brs).

Exemplo A-312- [3 -(3 -Cloro-5 -1rifluorometil-piridin-2-ilamino)-propil] -9-hidróxi-1,8-dioxo-1,8-diidro-2H-pirid[l ,2-a]pirazino-7-carboxílico 4-fluoro-benzilamidaponto de fusão: 281-283° C

RMN (DMSOd6) δ: 1,97-2,00 (2 Η, m), 3,43-3,51 (2 Η, m), 3,83 (2 Η, t, J =6,8 Hz), 4,54 (2 Η, d, J = 5,6 Hz), 6,97 (1 Η, d, J = 6,0 Hz), 7,14-7,18 (2 Η,m), 7,30 (1 Η, t, J = 5,2 Hz), 7,35-7,39 (2 Η, m), 7,50 (1 Η, d, J = 6,0 Hz),7,93 (1 Η, s), 8,27 (1 Η, s), 8,78 (1 Η, s), 10,58 (1 Η, t, J = 5,6 Hz), 12,05 (1Η, s).

Exemplo A-32

Ácido 2-(2-Benzilóxi-etil)-9-hidróxi-1,8-dioxo-1,8-diidro-2H-pirid[ 1,2-a]pirazina-7-carboxílico 4-fluoro-benzilamidaPonto de fusão: 191° C

RMN (DMSOd6) δ: 3,76 (2 Η, t, J = 5,0 Hz), 3,98 (2 Η, t, J = 5,2 Hz), 4,52(2 Η, s), 4,63 (2 Η, d, J = 5,8 Hz), 6,49 (1 Η, d, J = 6,4 Hz), 6,63 (1 Η, d, J =6,3 Hz), 6,98-7,03 (2 Η, m), 7,25-7,36 (7H, m), 8,53 (1 H, s), 10,60-10,64 (1H, m), 11,92(1 H, brs).Exemplo A-33

Ácido 9-Hidróxi-2-(2-hidróxi-etil)-1,8-dioxo-1,8-diidro-2H-pirid[ 1,2-

a]pirazino-7-carboxílico 4-fluoro-benzilamidaponto de fusão: 287° C

RMN (DMSOd6) δ: 3,63-3,68 (2 Η, m), 3,81-3,84 (2 Η, m), 4,54 (2 Η, d, J =5,8 Hz), 4,95 (1 Η, t, J = 5,5 Hz), 6,90 (1 Η, d, J = 5,9 Hz), 7,14-7,20 (2 Η,m), 7,35-7,38 (2 Η, m), 7,48 (1 Η, d, J = 5,8 Hz), 8,81 (1 Η, s), 10,60 (1 Η, t, J= 5,9 Hz), 12,12(1 Η, brs).De acordo com a mesma maneira como aquela do Exemplo B-1, os seguintescompostos dos exemplos B-2 a B-28 foram sintetizados.Exemplo B-2)

Acido 2-(2-Dimetilamino-etil)-9-hidróxi-l ,8-dioxo-1,3,4,8-tetraidro-2H-pirid[ 1,2-a]pirazino-7-carboxílico 4-fluoro-benzilamidaponto de fusão: 218-220° C

RMN (DMSOd6) δ: 2,19 (6 Η, s), 3,60 (2 Η, t, J = 6,3 Hz), 3,79 (2 Η, s), 4,37(2 Η, s), 4,52 (2 Η, d, J = 4,5 Hz), 7,15 (2 Η, t, J = 9,0 Hz), 7,32-7,37 (2 Η,m), 8,40 (1 Η, s), 10,45 (1 Η, t, J = 6,3 Hz), 12,40 (1 Η, s).Exemplo B-3)

Ácido 9-Hidróxi-2-(2-morfolin-4-il-etil)-1,8-dioxo-1,3,4,8-tetraidro-2H-pirid[ 1,2-a]pirazino-7-carboxílico 4-fluoro-benzilamidaponto de fusão: 205-207° C

RMN (DMSO-Cl6) δ: 2,43 (2 Η, s), 2,50 (4 Η, s), 3,54 (4 Η, s), 3,63 (2 Η, s),3,81 (2 Η, s), 4,40 (2 Η, s), 4,52 (2 Η, d, J = 6,0 Hz), 7,16 (2 Η, t, J = 9,0 Hz),7,33-7,37 (2 Η, m), 8,43 (1 Η, s), 10,45 (1 Η, t, J = 5,7 Hz), 12,48 (1 Η, s).Exemplo B-4)

Ácido 9-Hidróxi-1,8-dioxo-2-(2-piperidin-1 -il-etil)-1,3,4,8-tetraidro-2H-pirid[ 1,2-a]pirazino-7-carboxílico 4-fluoro-benzilamidaponto de fusão: 232-235° C

Análise elementar para C23 H27FN4O4

Calculado (%): C, 62,43; H, 6,15; F, 4,29; N, 12,66

Encontrado (%): C, 61,78; H, 5,76; F, 4,04; N, 12,50

RMN (DMSO-Cl6) δ: 1,37-1,46 (6 Η, m), 2,38-2,50 (6 Η, m), 3,61 (2 Η, t, J =6,6 Hz), 3,79 (2 Η, m), 4,37 (2 Η, m), 4,52 (2 Η, d, J = 6 Hz), 7,12-7,18 (2 Η,m), 7,32-7,37 (2 Η, m), 8,41 (1 Η, s), 10,44 (1 Η, t, J = 6 Hz), 12,50 (1 Η,brs).

Exemplo B-5)

Ácido 9-Hidróxi-2-(2-metil-butil)-l,8-dioxo-1,8-diidro-1,3,4,8-tetraidro-2H-pirid[l,2-a]pirazino-7-carboxílico 4-fluoro-benzilamidaponto de fusão: 278-280° CAnálise elementar para C21H24FN3O4Calculado (%): C, 62,83; H, 6,03; F, 4,73; N, 10,47Encontrado (%): C, 62,45; H, 6,00; F, 4,50; N, 10,43RMN (DMSOd6) δ: 0,86-0,93 (6 Η, m), 1,08-1,18 (1 Η, m), 1,37-1,44 (1 Η,m), 1,78-1,84 (1 Η, m), 3,30-3,38 (2 Η, m), 3,73-3,77 (2 Η, m), 4,37-4,44 (2Η, m), 4,52 (2 Η, d, J = 6 Hz), 7,12-7,18 (2 Η, m), 7,32-7,37 (2 Η, m), 8,41 (1Η, s), 10,46 (1 Η, t, J = 6 Hz), 12,54 (1 Η, brs). Exemplo Β-6)

Ácido 9-Hidróxi-2-(2-isopropoxi-etil)-1,8-dioxo-1,3,4,8-tetraidro-2H-

pirid[ 1,2-a]pirazino-7-carboxílico 4-fluoro-benzilamidaponto de fusão: 210-212° CAnálise elementar para C2i H24FN3O5Calculado (%): C, 60,42; H, 5,80; F, 4,55; N, 10,07Encontrado (%): C, 59,77; H, 5,66; F, 4,42; N, 10,01

RMN (DMSO-d6) δ: 1,08 (6 Η, d, J = 6 Hz), 3,54-3,66 (5H, m), 3,79-3,83 (2H, m), 4,35-4,39 (2 H, m), 4,52 (2 H, d, J = 6 Hz), 7,12-7,18 (2 H, m), 7,32-7,37 (2 H, m), 8,40 (1 H, s), 10,44 (1 H, t, J = 6 Hz), 12,42 (1 H, brs). Exemplo B-7)

Ácido 9-Hidróxi-2-isopropil-1,8-dioxo-1,3,4,8-tetraidro-2H-pirid[ 1,2-

a]pirazino-7-carboxílico 4-fluoro-benzilamidaponto de fusão: 286-287° C

RMN (DMSOd6) δ: 1,17 (6 Η, d, J = 6,9 Hz), 3,64-3,70 (2 Η, m), 4,36-4,38 (2 Η, m), 4,52 (2 Η, d, J = 6,0 Hz), 4,70-4,79 (1 Η, m), 7,13-7,19 (2 Η, m),7,33-7,37 (2 Η, m), 8,43 (1 Η, s), 10,47 (1 Η, t, J = 6,0 Hz), 12,60 (1 Η, brs).Exemplo B-8)

Ácido 2-Ciclo-hexil-9-hidróxi-1,8-dioxo-1,3,4,8-tetraidro-2H-pirid[ 1,2-a]pirazino-7-carboxílico 4-fluoro-benzilamidaponto de fusão: >300° C

RMN (DMSO-d6) δ: 1,03-1,81 (10H, m), 3,69-3,72 (2 H, m), 4,29-4,36 (3 H,m), 4,52 (2 H, d, J = 6,1 Hz), 7,13-7,19 (2 H, m), 7,33-7,37 (2 H, m), 8,43 (1H, s), 10,47 (1 H, t, J = 5,8 Hz), 12,59 (1 H, brs).Exemplo B-9)Ácido 2-(4-Fluoro-benzila)-9-hidróxi-l ,8-dioxo-l ,3,4,8-tetraidro-2H-pirid[ 1,2-a]pirazina-7-carboxílico 4-fluoro-benzilamida

ponto de fusão: 271-272° C

RMN (DMSOd6) δ: 3,71-3,75 (2 Η, m), 4,37-4,41 (2 Η, m), 4,52 (2 Η, d, J =6,0 Hz), 4,71 (2 Η, s), 7,13-7,23 (4 Η, m), 7,33-7,45 (4 Η, m), 8,41 (1 Η, s),10,44 (1 Η, t, J = 5,9 Hz), 12,36 (1 H5 brs).

Exemplo B-10)

Ácido 9-Hidróxi-1,8-dioxo-2-[2-(propil-m-toluil-amino)-etil]-1,3,4,8-tetraidro-2H-pirid[ 1,2-a]pirazino-7-carboxílico 4-fluoro-benzilamida

ponto de fusão: 185-188° C

RMN (CDCl3) δ: 1,12-1,18 (3 Η, m), 2,26 (3 Η, s), 3,30-4,40 (10H, m), 4,60(2 H, d, J = 5,4 Hz), 6,57 (2 H, brs), 6,97-7,02 (2 H, m), 7,04-7,16 (1 H, m),7,26-7,34 (3 H, m), 8,23 (1 H, s), 10,43 (1 H, brs), 12,29 (1 H, brs).

Exemplo B-11)

Acido 9-Hidróxi-1,8-dioxo-2-[3-(2-oxo-pirrolidin-1 -il)-propil]-1,3,4,8-tetraidro-2H-pirid[ 1,2-a]pirazino-7-carboxílico 4-fluoro-benzilamida

ponto de fusão: 207-209° C

RMN (CDCl3) δ: 1,92-1,96 (2 Η, m), 2,05-2,10 (2 Η, m), 2,40 (2 Η, t, J = 8,1Hz), 3,35 (2 Η, t, J = 6,6 Hz), 3,43 (2 Η, t, J = 6,9 Hz), 3,55 (2 Η, t, J = 6,6Hz), 3,82-3,86 (2 Η, m), 4,26-4,30 (2 Η, m), 4,60 (2 Η, d, J = 6,0 Hz), 6,96-7,02 (2 Η, m), 7,30-7,35 (2 Η, m), 8,32 (1 Η, s), 10,43-10,47 (1 Η, m), 12,26(1 Η, brs).

Exemplo B-12)

Acido 9-Hidróxi-1,8-dioxo-2-(2-tetraidrofuran-2-ilmetil)-1,3,4,8-tetraidro-2H-pirid[ 1,2-a]pirazino-7-carboxílico 4-fluoro-benzilamida

ponto de fusão: 250-251° C

RMN (CDCl3) δ: 1,50-1,59 (2 Η, m), 1,89-1,98 (2 Η, m), 2,03-2,14 (1 Η, m),3,25 (1 Η, dd, J = 8,4 Hz, 13,8 Hz), 4,25-3,73 (7H, m), 4,59 (2 H, d, J = 5,1Hz), 7,00 (2 H, d, J = 8,4 Hz), 7,32 (2 H, dd, J = 5,4 Hz, 8,4 Hz), 8,31 (1 H,s), 10,47 (1 Η, t, 5,1 Hz), 12,29 (1 Η, brs).

Exemplo B-13)

Éster etílico do ácido 4-[7-(4-Fluoro-benzilcarbamoil)-9-Wdróxi-l,8-dioxo-1,3,4,8-tetraidro-pirid[ 1,2-a]pirazina-2-il]-piperidino-1 -carboxílico5 ponto de fusão: 258-260° C.

RMN (CDCl3) δ: 1,28 (3 Η, t, J = 7,2 Hz), 1,54-1,92 (4 Η, m), 4,14-4,43 (6 Η,m), 4,60 (2 Η, d, J = 5,4 Hz), 6,97-7,05 (2 Η, m), 7,29-7,34 (2 Η, m), 8,32 (1Η, s), 10,43 (1 Η, t, J = 5,4 Hz), 12,27 (1 Η, brs).Exemplo B-14)

Ácido 2-(2-Acetilamino-etil)-9-hidróxi-1,8-dioxo-1,3,4,8-tetraidro-2H-pirid[l ,2-a]pirazino-7-carboxílico 4-fluoro-benzilamidaponto de fusão: 249-251° C.

RMN (CDCl3) δ: 1,93 (3 Η, s), 3,48-3,52 (2 Η, m), 3,67-3,71 (2 Η, m), 3,82-3,86 (2 Η, m), 4,28-4,32 (2 Η, m), 4,59 (2 Η, s), 6,99-7,04 (2 Η, m), 7,30-7,3315 (2 Η, m), 8,30 (1 Η, s).

Exemplo B-15)

Acido 9-Hidróxi-2-(3-isopropoxi-propil)-1,8-dioxo-1,3,4,8-tetraidro-2H-pirid[l ,2-a]pirazina-7-carboxílico 4-fluoro-benzilamidaponto de fusão: 239-241° C

RMN (CDCl3) δ: 1,10 (6 Η, d, J = 6,0 Hz), 1,88-1,96 (2 Η, m), 3,48-3,57 (3Η, m), 3,69 (2 Η, t, J = 6,6 Hz), 3,77-3,81 (2 Η, m), 4,21-4,24 (2 Η, m), 4,60(2 Η, d, J = 5,7 Hz), 6,96-7,02 (2 Η, m), 7,30-7,35 (2 Η, m), 8,30 (1 Η, s),10,45-10,49 (1 Η, m), 12,42 (1 Η, brs).

Exemplo B-16)

Acido 2-(4-Dimetilamino-benzil)-9-hidróxi-1,8-dioxo-1,3,4,8-tetraidro-2H-pirid[l ,2-a]pirazino-7-carboxílico 4-fluoro-benzilamidaponto de fusão: 260-262° C

RMN (CDCl3) δ: 2,97 (6 Η, s), 3,59-3,63 (2 Η, m), 4,09-4,13 (2 Η, m), 4,59(2 Η, d, J = 5,7 Hz), 4,67 (2 Η, s), 6,70-6,78 (2 Η, m), 6,96-7,02 (2 Η, m),7,19 (2 Η, d, J = 8,7 Hz), 7,29-7,34 (2 Η, m), 8,27 (1 Η, s), 10,46 (1 Η, t, J =5,7 Hz), 12,45 (1 Η, brs).Exemplo B-17)

Ácido 9-Hidróxi-1,8-dioxo-2-(4-sulfamoil-1 -benzila)-1,3,4,8-tetraidro-2H-pirid[ 1,2-a]pirazino-7-carboxílico 4-fluoro-benzilamidaponto de fusão: 266-270° C

RMN (DMSOd6) δ: 3,75-3,81 (2 Η, m), 4,41-4,45 (2 Η, m), 4,52 (2 Η, d, J =6,0 Hz), 4,80 (2 Η, s), 7,13-7,19 (2 Η, m), 7,33-7,37 (4 Η, m), 7,56 (2 Η, d, J= 8,1 Hz), 7,81 (2 Η, d, J = 8,1 Hz), 8,44 (1 Η, s), 10,44 (1 Η, t, J = 6,0 Hz),12,28 (1 Η, brs).Exemplo B-18)

Acido 9-Hidróxi-2-(3-metóxi-propil)-1,8-dioxo-1,3,4,8-tetraidro-2H-pirid[l ,2-a]pirazino-7-carboxílico 4-fluoro-benzilamidaponto de fusão: 238-240° CRMN (CDCl3) δ: 1,93 (2 Η, quin, J = 5,7 Hz), 3,31 (3 Η, s), 3,47 (2 Η, t, J =5,7 Hz), 3,68 (2 Η, t, J = 6,9 Hz), 3,75-3,79 (2 Η, m), 4,21-4,24 (2 Η, m), 4,60(2 Η, d, J = 5,7 Hz), 6,97-7,02 (2 Η, m), 7,30-7,35 (2 Η, m), 8,31 (1 Η, s),10,46 (1 Η, t, J = 7,8 Hz), 12,38 (1 Η, brs).

Exemplo B-19)

Ácido 9-Hidróxi-1,8-dioxo-2-(2-propoxi-etil)-1,3,4,8-tetraidro-2H-pirid[ 1,2-a]pirazino-7-carboxílico 4-fluoro-benzilamidaponto de fusão: 196-197° C

RMN (CDCl3) δ: 0,91 (3 Η, t, J = 7,5 Hz), 1,52-1,63 (2 Η, m), 3,41 (2 Η, t, J= 7,5 Hz), 3,67 (2 Η, t, J = 4,2 Hz), 3,76 (2 Η, t, J = 4,2 Hz), 3,88-3,92 (2 Η,m), 4,19-4,23 (2 Η, m), 4,60 (2 Η, d, J = 6,0 Hz), 6,97-7,03 (2 Η, m), 7,30-7,35 (2 Η, m), 8,32 (1 Η, s), 10,47 (1 Η, t, J = 5,7 Hz), 12,29 (1 Η, brs).Exemplo B-20)

Ácido 9-Hidróxi-1,8-dioxo-2-(2-fenoxi-etil)-l ,3,4,8-tetraidro-2H-pirid[l ,2-a]pirazino-7-carboxílico 4-fluoro-benzilamidaponto de fusão: 200-201° C

RMN (CDCl3) δ: 3,96-4,02 (4 Η, m), 4,20-4,28 (4 Η, m), 4,60 (2 Η, d, J = 6,0Hz), 6,86-6,89 (2 Η, m), 6,96-7,02 (3 Η, m), 7,28-7,34 (4 Η, m), 8,31 (1 Η, s),10,43 (1 Η, brs), 12,15 (1 Η, brs).

Exemplo B-21)

Ácido 2-Dimetilcarbamoilmetil-9-hidróxi-1,8-dioxo-1,3,4,8-tetraidro-2H-pirid[l ,2-a]pirazino-7-carboxílico 4-fluoro-benzilamidaponto de fusão: 245° C

RMN (CDCl3) δ: 3,00 (3 Η, s), 3,08 (3 Η, s), 3,83-3,87 (2 Η, m), 4,37-4,41 (2Η, m), 4,42 (2 Η, s), 4,60 (2 Η, s), 6,98-7,04 (2 Η, m), 7,30-7,34 (2 Η, m),8,33 (1 Η, s).

Exemplo B-22)

Ácido 2-(2-Etóxi-etil)-9-hidróxi-1,8-dioxo-1,3,4,8-tetraidro-2H-pirid[ 1,2-a]pirazino-7-carboxílico 4-fluoro-benzilamidaponto de fusão: 201-202° C

RMN (CDCl3) δ: 1,19 (3 Η, t, J = 7,2 Hz), 3,51 (2 Η, q, J = 7,2 Hz), 3,67 (2Η, t, J = 5,4 Hz), 3,76 (2 Η, t, J = 5,4 Hz), 3,88-3,92 (2 Η, m), 4,20-4,23 (2 Η,m), 4,60 (2 Η, d, J = 5,7 Hz), 6,96-7,02 (2 Η, m), 7,30-7,34 (2 Η, m), 8,31 (1Η, s), 10,46 (1 Η, brs), 12,28 (1 Η, brs).

Exemplo B-23)

Ácido 9-Hidróxi-1,8-dioxo-2-fenetil-1,3,4,8-tetraidro-2H-pirid[ 1,2-a]pirazino-7-carboxílico 4-fluoro-benzilamidaponto de fusão: 241° C

RMN (CDCl3) δ: 3,00 (2 Η, t, J = 6,3 Hz), 3,41 (2 Η, brs), 3,82 (2 Η, t, J = 6,6Hz), 3,97 (2 Η, brs), 4,59 (2 Η, d, J = 5,1 Hz), 6,96-7,02 (2 Η, m), 7,22-7,36(7H, m), 8,24 (1 H, brs), 10,45 (1 H, brs), 12,31 (1 H, brs).

Exemplo B-24)

2-(3-Dimetilamino-2,2-dimetil-propil)-9-hidróxi-l,8-dioxo-l,3,4,8-tetraidro-2H-pirid[ 1,2-a]pirazino-7-carboxílico 4-fluoro-benzilamidaponto de fusão: 212-214°C

RMN (CDCl3) δ: 1,03 (6 Η, s), 2,25 (2 Η, brs), 2,37 (6 Η, s), 3,55 (2 Η, s),3,86-3,90 (2 Η, m), 4,20-4,24 (2 Η, m), 4,60 (2 Η, d, J = 6,0 Hz), 6,96-7,02 (2Η, m), 7,29-7,34 (2 Η, m), 8,30 (1 Η, s), 10,46 (1 Η, t, J = 4,5 Hz), 12,43 (1Η, brs).

Exemplo B-25)

Ácido 9-Hidróxi-2-(3-morfolin-4-il-propil)-l,8-dioxo-l,3,4,8-tetraidro-2H-pirid[ 1,2-a]pirazino-7-carboxílico 4-fluoro-benzilamidaponto de fusão: 181-185°CRMN (CDCl3) δ: 2,08 (2 Η, brs), 2,73 (6 Η, brs), 3,67 (2 Η, t, J = 6,6 Hz),3,80-3,84 (6 Η, m), 4,22-4,26 (2 Η, m), 4,61 (2 Η, d, J = 6,0 Hz), 6,98-7,04 (2Η, m), 7,33-7,38 (2 Η, m), 8,28 (1 H,s), 10,41 (1 H, t, J = 6,0 Hz), 12,19 (1 H,brs).

Exemplo B-26)

{2-[7-(4-fluorobenzilcarbamoil)-9-hidróxi-l,8-dioxo-l,3,4,8-tetraidropirid[l,2-a]pirazin-2-il]etil}fosfonato de dietilaRMN (DMSOd6) δ: 1,24 (6 Η, d, J = 7,0 Hz), 2,1-2,23 (2 Η, m), 3,64-3,72 (2Η, m), 3,79-3,82 (2 Η, m), 3,99-4,06 (4 Η, m), 4,37-4,41 (2 Η, m), 7,52 (2 Η,d, J = 5,7 Hz), 7,12-7,18 (2 Η, m), 7,33-7,38 (2 Η, m), 8,42 (1 Η, s), 10,43 (1Η, t, J = 5,7 Hz), 12,34 (1 Η, s).

Exemplo B-27)

Acido 2-(3 -terc-butilamino-propil)-9-hidróxi-1,8-dioxo-1,3,4,8-tetraidro-2H-pirid[ 1,2-a]pirazino-7-carboxílico 4-fluoro-benzilamidaponto de fusão: 216° C25 RMN (DMSOd6) δ: 1,40 (9H, s), 2,18 (2 H, s), 2,92 (2 H, s), 3,40 (2 H, s),3,90 (2 H, s), 4,39 (2 H, s), 4,59 (2 H, s), 7,01 (2 H, t, J = 11,6 Hz), 7,31 (2 H,m), 8,34 (1 H, s), 10,48 (1 H, s).

Exemplo B-28)

Ácido 9-Hidróxi-2-(2-hidróxi-etil)-1,8-dioxo-1,3,4,8-tetraidro-2H-pirid[ 1,2-a]pirazino-7-carboxílico 4-fluoro-benzilamidaponto de fusão: 213° C

RMN (DMSO-Cl6) δ: 3,57-3,63 (4 Η, m), 3,80-3,84 (2 Η, m), 4,36-4,41 (2 Η,m), 4,52 (2 Η, d, J = 5,8 Hz), 4,89 (1 Η, t, J = 5,5 Hz), 7,13-7,20 (2 Η, m),7,32-7,38 (2 Η, m), 8,42 (1 Η, s), 10,46 (1 Η, t, J = 5,8 Hz), 12,52 (1 Η, brs).

Exemplo K-1)

Ácido 2-(4-Fluorobenzil)-9-hidróxi-4-metil-l ,8-dioxo-l ,3,4,8-tetraidro-2H-pirid [1,2-d] [1,2,4] triazino-7-carboxílico 4-fluorobenzilamida

[Fórmula química 64]

1) A uma solução de um composto 13 (3,00 g, 7,57 mmol) emdiclorometano (30 ml) foram adicionados cloreto de oxalila (0,79 ml, 9,08mmol) e dimetilformamida (quantidade catalítica) em temperatura ambiente ea mistura foi agitada por 1,5 horas como esta foi. Uma solução de éster terc-butílico do ácido N'-(4-fluoro-benzila)-hidrazinocarboxílico (2,00 g, 8,33mmol) e trietilamina (1,16 ml, 8,33 mmol) em diclorometano (30 ml) foiadicionado a 0o C e a temperatura foi elevada até a temperatura ambiente,seguido por agitação por 1,5 horas. Uma solução aquosa de cloreto de amôniofoi adicionada, esta foi extraída com clorofórmio e a camada orgânica foilavada com água. Esta foi secada com sulfato de sódio anidro e o solvente foiretirado por destilação sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado porcromatografía de coluna em gel de sílica (eluente: acetato de n-hexano-etila)para obter um composto 59 (133 mg) em um rendimento de 85%.

RMN (CDCl3) δ: 4,20 (1 Η, brs), 4,61 (2 Η, d, J = 6,0 Hz), 5,00 (2 Η, brs),5,60 (1 H3 brs), 6,82 (1 H, s), 6,91 (2 H, t, J = 8,4 Hz), 7,01 (2 H, t, J = 8,7Hz), 7,10 (2 H, dd, J = 5,4 Hz, 8,7 Hz), 7,22-7,36 (7H, m), 8,52 (1 H, d, J =6,6 Hz), 10,24 (1 H, s), 10,47 (1 H, t, J = 5,7 Hz).

2) éter terc-butílico do ácido N'-(4-fluoro-benzila)-hidrazinocarboxílico foi sintetizado pel método descrito na literatura(J.Med.Chem, 1996,39,3203-3216). Ao composto 59 (597 mg,0,996 mmol) foiadicionado 4N de ácido clorídrico (solução de acetato de etila) a 0o C, e umatemperatura foi elevada a temperatura ambiente, seguido por agitação por 1hora. Uma solução de bicarbonato de sódio aquoso foi adicionado paraneutralizar, seguido pela extração com acetato de etila. A camada orgânica foilavada com água, secada com sulfato de sódio anidro, e o solvente foi retiradopor destilação para obter um composto 60 (500 mg) em um rendimento de100%.

RMN (CDCl3) δ: 4,53 (4 Η, s), 5,20 (2 Η, s), 6,81-7,35 (13 Η, m), 8,48 (1 Η,s), 10,60 (1 Η, s), 11,80 (1 Η, s).

3) A uma solução de um composto 61 (180 mg, 0,347 mmol)em diclorometano (1,8 ml) foram adicionados acetaldeído (26 μΐ, 0,417mmol) e ácido acético (40 μΐ, 0,694 mmol) a 0o C, e uma temperatura foielevada em temperatura ambiente, seguido por agitação por 4 horas. Asolução de reação foi concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo foipurificado por cromatografía de coluna em gel de sílica (eluente :clorofórmio-metanol) para obter um composto 61 (165 mg) em um rendimento de 87%.RMN (CDCl3) δ: 0,83 (3 Η, s), 3,46 (1 Η, s), 4,31 (1 Η, s), 4,58 (2 Η, d, J =5,4 Hz), 4,89 (1 Η, s), 5,11 (2 Η, s), 6,07 (1 Η, s), 6,96-7,67 (13 Η, m), 8,00(1 Η, s), 10,22 (1 Η, s).

4) De acordo com ο método de sintetização do Exemplo B-1,Exemplo composto K-I foi obtido,

ponto de fusão: 247-249° C

RMN (CDCl3) δ: 1,24 (3 Η, m), 4,54 (3 Η, m), 4,80 (2 Η, m), 6,22 (1 Η, s),7,06 (4 Η, m), 7,37 (4 Η, m), 8,03 (1 Η, s), 10,09 (1 Η, s), 11,57 (1 Η, s).

De acordo com a mesma maneira como do Exemplo K-1, oseguinte Exemplo compostos K-2 a K-6 foram sintetizados.

Exemplo K-2)

Ácido 2-(4-Fluorobenzil)-9-hidróxi-1,8-dioxo-1,3,4,8-tetraidro-2H-pirid[ 1,2-d] [ 1,2,4]triazina-7-carboxílico 4-fluorobenzilamidaponto de fusão: >300° C

RMN (DMSOd6) δ: 4,50 (2 Η, d, J = 5,7 Hz), 4,68 (2 Η, s), 5,16 (2 Η, d, J =7,2 Hz), 6,83 (1 Η, t, J = 7,8 Hz), 7,14 (4 Η, m), 7,36 (4 Η, m), 8,38 (1 Η, s),10,39 (1 Η, t, J = 5,7 Hz), 11,20 (1 Η, s).

Exemplo K-3)

Ácido 2-(4-Fluorobenzil)-9-hidróxi-4-isobutil-l,8-dioxo-1,3,4,8-tetraidro-2H-pirid[ 1,2-d] [ 1,2,4]triazina-7-carboxílico4-fluorobenzilamidaponto de fusão: 206° C

RMN (DMSOd6) δ: 0,64 (3 Η, d, J = 6,0 Hz), 0,80 (3 Η, d, J = 6,0 Hz), 1,23(2 Η, s), 1,55 (1 Η, t, J = 9,3 Hz), 4,50 (3 Η, m), 4,89 (1 Η, d, 14,1 Hz), 5,50(1 Η, s), 7,06 (1 Η, s), 7,33-7,44 (4 Η, m), 8,43 (1 Η, s), 10,40 (1 Η, t, J = 5,7Hz), 11,44(1 Η, s).

Exemplo K-4)

Ácido 2-(4-Fluorobenzil)-9-hidróxi-4-isopropil-l,8-dioxo-1,3,4,8-tetraidro-2H-pirid[ 1,2-d] [ 1,2,4]triazina-7-carboxílico4-fluorobenzilamidaponto de fusão: 207° C

RMN (DMSOd6) δ: 0,64 (3 Η, d, J = 6,6 Hz), 0,69 (3 Η, d, J = 6,6 Hz), 1,89(1 Η, m), 4,51 (2 Η, d, J = 6,3 Hz), 4,60 (1 Η, d, J = 14,4 Hz), 4,79 (1 Η, d, J= 14,4 Hz), 5,10 (1 Η, d, J = 8,1 Hz), 7,01 (1 Η, s), 7,13-7,22 (4 Η, m), 7,33-7,44 (4 Η, m), 8,40 (1 Η, s), 10,42 (1 Η, t, J = 6,0 Hz), 11,44 (1 Η, s).

Exemplo K-5)

Acido 4-Ciclopropil-2-(4-fluorobenzil)-9-hidróxi-1,8-dioxo-1,3,4,8-tetraidro-2H-pirid[ 1,2-d] [ 1,2,4]triazina-7-carboxílico4-fluorobenzilamidaponto de fusão: 235° C

RMN (DMSOd6) δ: 0,30-0,57 (4 Η, m), 1,09 (1 Η, m), 4,51 (2 Η, d, J = 6,0Hz), 4,60 (1 Η, d, J = 14,4 Hz), 4,78 (1 Η, s), 4,83 (1 Η, d, J = 14,4 Hz), 7,10-7,22 (4 Η, m), 7,33-7,46 (4 Η, m), 8,52 (1 Η, s), 10,38 (1 Η, t, J = 6,0 Hz),11,39(1 Η, s).

Exemplo K-6)

Acido 4-Terc-butil-2-(4-fluorobenzil)-9-hidróxi-1,8-dioxo-1,3,4,8-tetraidro-2H-pirid[l ,2-d] [1,2,4]triazina-7-carboxílico4-fluorobenzilamidaponto de fusão: 270° C

RMN (DMSO-d6) δ: 0,91 (9H, s), 4,45 (1 H, d, J = 14,4 Hz), 4,52 (2 H, d, J =6,0 Hz), 5,03 (1 H, d, J = 14,4 Hz), 5,27 (1 H, d, J = 3,3 Hz), 7,05 (1 H, d, J =3,3 Hz), 7,13-7,24 (4 H, m), 7,33-7,46 (4 H, m), 8,41 (1 H, s), 10,40 (1 H, t, J= 5,7 Hz), 11,51 (1 H, s).

A presente invenção além disso inclui os seguintes compostos.[Fórmula química 77]

<formula>formula see original document page 106</formula>

<table>table see original document page 106</column></row><table>[Fórmula química 78]

<formula>formula see original document page 107</formula>

<table>table see original document page 107</column></row><table>[Fórmula química 79]

<formula>formula see original document page 108</formula>

<table>table see original document page 108</column></row><table>[Fórmula química 80]

<formula>formula see original document page 109</formula>

<table>table see original document page 109</column></row><table>[Fórmula química 81]

<formula>formula see original document page 110</formula>

<table>table see original document page 110</column></row><table>[Fórmula química 82]

<formula>formula see original document page 111</formula>

<table>table see original document page 111</column></row><table><formula>formula see original document page 112</formula>

<table>table see original document page 112</column></row><table>[Fórmula química 84]

<formula>formula see original document page 113</formula>

<table>table see original document page 113</column></row><table>[Fórmula química 85]

<formula>formula see original document page 114</formula>

<table>table see original document page 114</column></row><table>[Fórmula química 86]

<formula>formula see original document page 115</formula>

<table>table see original document page 115</column></row><table>[Fórmula química 87]

<formula>formula see original document page 116</formula>

<table>table see original document page 116</column></row><table>[Fórmula química 88]

<formula>formula see original document page 117</formula>

Z=O

<table>table see original document page 117</column></row><table>[Fórmula química 89]

<formula>formula see original document page 118</formula>

<table>table see original document page 118</column></row><table>[Fórmula química 90]

<formula>formula see original document page 119</formula>

<table>table see original document page 119</column></row><table>[Fórmula química 91]

<formula>formula see original document page 120</formula>

<table>table see original document page 120</column></row><table>[Fórmula química 92]

<formula>formula see original document page 121</formula>

<table>table see original document page 121</column></row><table>[Fórmula química 93]

<formula>formula see original document page 122</formula>

<table>table see original document page 122</column></row><table>[Fórmula química 94]

<formula>formula see original document page 123</formula>

<table>table see original document page 123</column></row><table>[Fórmula química 95]

<formula>formula see original document page 124</formula>

<table>table see original document page 124</column></row><table><formula>formula see original document page 125</formula>

<table>table see original document page 125</column></row><table>[Fórmula química 97]

<formula>formula see original document page 126</formula>

<table>table see original document page 126</column></row><table>[Fórmula química 103]

<formula>formula see original document page 127</formula>

<table>table see original document page 127</column></row><table>

Além disso, os seguintes compostos foram sintetizados.Um aspecto do composto (1-10)

[Fórmula química 104]

<formula>formula see original document page 127</formula>

Um aspecto do composto (1-6)

[Fórmula química 105]

<formula>formula see original document page 127</formula><formula>formula see original document page 128</formula>

Compostos específicos são como os seguintes. "Ex N°." indica

Exemplo N°.

[Fórmula química 106]<formula>formula see original document page 129</formula>[Fórmula química 107]

<formula>formula see original document page 130</formula>Fórmula química 108]

<formula>formula see original document page 131</formula>

[Fórmula química 109]<formula>formula see original document page 132</formula>(Formula quimica 110]

<formula>formula see original document page 133</formula>[Formula quimica 111]

<formula>formula see original document page 134</formula>[Fórmula química 112]

<formula>formula see original document page 135</formula>[Fórmula química 113]

<formula>formula see original document page 136</formula>[Fórmula química 114]

<formula>formula see original document page 137</formula>[Fórmula química 115]

<formula>formula see original document page 138</formula>[Fórmula química 116]

<formula>formula see original document page 139</formula>[Fórmula química 117]

<formula>formula see original document page 140</formula>[Fórmula química 118]

<formula>formula see original document page 141</formula>[Fórmula química 119]

<formula>formula see original document page 142</formula>[Fórmula química 120]

<formula>formula see original document page 143</formula>[Fórmula química 121]

<formula>formula see original document page 144</formula>[Fórmula química 122]

<formula>formula see original document page 145</formula>[Fórmula química 123]

<formula>formula see original document page 146</formula>[Fórmula química 124]

<formula>formula see original document page 147</formula>[Fórmula química 125]

<formula>formula see original document page 148</formula><formula>formula see original document page 149</formula>

[Fórmula química 126]

<formula>formula see original document page 149</formula>[Fórmula química 127]

<formula>formula see original document page 150</formula>[Fórmula química 128]

<formula>formula see original document page 151</formula>Propriedades físicas dos compostos acimas são mostradasabaixo. Exemplo compostos K-7 a K41 foram sintetizados de acordo com amesma maneira como do Exemplo K-1.Exemplo K-7)

Ácido 2-(4-Fluoro-benzila)-9-hidróxi-4-(2-hidroxi-etil)-1,8-dioxo-1,3,4,8-tetraidro-2H-pirid[ 1,2-d] [ 1,2,4]triazina-7-carboxílico4-fluoro-benzilamidaRMN (DMSO-d6)ô: 1,68(1 H, dd, J = 6,6 Hz, 12,3 Hz), 3,15(2 H, m), 4,51(2

H, d, J = 6,3 Hz), 4,55(1 H, d, J = 14,7 Hz), 4,64(1 H, s), 4,83(1 H, d, J = 14,7Hz), 5,47(1 H, m), 7,01(1 H, d, 2,7 Hz), 7,13-7,43(8H, m), 8,34(1 H, s),10,39(1 H, t, J = 6,0 Hz).

Exemplo K-8)

Ácido 4-(2-Acetilamino-etil)-2-(4-fluoro-benzila)-9-hidróxi-l ,8-dioxo-I,3,4,8-tetraidro-2H-pirid[ 1,2-d] [ 1,2,4]triazina-7-carboxílico4-fluoro-benzilamida

RMN (DMSO-d^ô: 1,69(2 H, m), 1,78(3 H, s), 2,87(1 H, m), 4,52(1 H, s),4,72(1 H, s), 5,42(1 H, s), 7,02(1 H, s), 7,16-7,43(8H, m), 7,82(1 H, s), 8,48(120 H, s), 10,40(1 H, s), 11,57(1 H, s).Exemplo K-9)Acido 5-Hidróxi-9-isobutil-6,10-dioxo-1,2,3,4,6,10-hexaidro-4a,8a,9a-triaza-antraceno-7-carboxílico

4-fluoro-benzilamida

RMN (DMSOd6^: 0,92(6 H, t, J = 6,0 Hz), 1,46-1,86(7H, m), 2,75-3,08(3H, m), 4,41(1 H, m), 4,52(2 H, m), 5,56(1 H, m), 7,16(2 H, t, J = 9,0 Hz),7,35(2 H, dd, J = 6,0 Hz, 8,7 Hz), 8,39(1 H, s), 10,44(1 H, t, J = 6,0 Hz),11,88(1 H, s).

Exemplo K-10)

Acido 5-Hidróxi-6,10-dioxo-1,2,3,4,6,10-hexaidro-4a,8a,9a-triaza-antraceno-7-carboxílico

4-fluoro-benzilamida

RMN (DMSO-d6)ô: 1,56(2 H, m), 1,79(2 H, m), 2,94(2 H, t, J = 4,5 Hz),3,70(2 H, m), 4,52(2 H, d, J = 6,0 Hz), 5,38(1 H, s), 7,16(2 H, t, J = 6,0 Hz),7,34(2 H, dd, J = 5,4 Hz, 8,7 Hz), 8,40(1 H, s), 10,40(1 H, t, J = 6,0 Hz), 11,73(1 H, s).

Exemplo K-11)

Acido 8-Hidróxi-7,9-dioxo-2,3,7,9-tetraidro-lH-3a,4a,9a-triaza-ciclopenta[b]naftaleno-6-carboxílico

2,4-difluoro-benzilamidaRMN (DMSO-d6)ô: 2,19(2 H, t, J = 6,6 Hz), 3,19(2 H, t, J = 6,0 Hz), 7,06(1H, m), 7,25(1 H, m), 7,41(1 H, m), 8,49(1 H, s), 10,37(1 H, t, J = 5,7 Hz),11,63(1 H, s).

Exemplo K-12)

Acido 9-Hidróxi-2-isopropil-1,8-dioxo-1,3,4,8-tetraidro-2H-pirid[ 1,2-d] [ 1,2,4]triazina-7-carboxílico2,4-difluoro-benzilamida

RMN (DMSO-d6)ô: 1,05(6 H, t, J = 5,4 Hz), 4,20-4,43(3 H, m), 5,01(1 H, d, J= 12,6 Hz), 5,38(1 H, d, J = 13,2 Hz), 6,01(1 H, s), 6,89(1 H, m), 7,07(1 H,m), 7,23(1 H, m), 8,14(1 H, s), 10,30(1 H, s).Exemplo K-13)

Ácido 9-Hidróxi-2-(2-metoxi-etil)-3-metil-1,8-dioxo-1,3,4,8-tetraidro-2H-piridf 1,2-d] [ 1,2,4]triazina-7-carboxílico2,4-difluoro-benzilamida

RMN (DMSO-d^ô: 2,61(3 H, s), 3,33(3 H, s), 3,54(3 H, m), 3,98(1 H, s),4,55(1 H, s), 5,19(1 H, m), 5,38(1 H, s), 7,08(1 H, m), 7,24(1 H, m), 7,42(1 H,m), 8,41(1 H, s), 10,39(1 H, t, J = 6,0 Hz), 11,10(1 H, s).

Exemplo K-14)

Ácido 9-Hidróxi-2,3-bis-(2-metoxi-etil)-1,8-dioxo-1,3,4,8-tetraidro-2H-pirid[l,2-d][l,2,4]triazina-7-carboxílico2,4-difluoro-benzilamida

RMN (DMSO-d6)ô: 3,21(3 H, s), 3,26(3 H, s), 3,43(7H, m), 4,07(1 H, m),4,55(1 H, s), 5,15(1 H, d, J = 12,6 Hz), 5,46(1 H, d, J = 13,2 Hz), 7,07(1 H,m), 7,24(1 H, m), 7,42(1 H, m), 8,39(1 H, s), 10,39(1 H, t, J = 5,4 Hz),10,97(1 H, s).

Exemplo K-15)

Ácido 8-Hidróxi-7,9-dioxo-2,3,7,9-tetraidro-lH-3a,4a,9a-triaza-ciclopenta[b]naftalen.o-6-carboxílico4-fluoro-benzilamida

RMN (DMSO-d6)ô: 2,19(2 H, quint, J = 7,5 Hz), 3,19(2 H, t, J = 6,6 Hz),3,76(2 H, t, J = 6,9 Hz), 4,52(2 H, d, J = 6,0 Hz), 5,17(2 H, s), 7,15(1 H, t, J =9,0 Hz), 7,35(2 H, dd, J = 5,7 Hz, 8,7 Hz), 8,47(1 H, s), 10,35(1 H, t, J = 5,7Hz), 11,61(1 H, s).

Exemplo K-16)

Acido [7-(2,4-Difluoro-benzilcarbamoil)-9-hidróxi-2-metil-1,8-dioxo-1,8-diidro-2H-pirid[ 1,2-d] [ 1,2,4]triazin-3-il]-acético

RMN (DMSO-d6)ô: 3,18(3 H, s), 3,70(2 H, s), 4,54(2 H, d, J = 6,0 Hz), 5,42(2H, s), 7,06(1 H, m), 7,23(1 H, m), 7,40(1 H, m), 8,43(1 H, s), 10,36(1 H, t, J =5,7 Hz), 11,10(1 H, s).Exemplo K-17)

Ácido 9-Hidróxi-2-metil-3-(2-morfolin-4-il-2-oxo-etil)-1,8-dioxo-1,3,4,8-tetraidro-2H-pirid[ 1,2-d] [ 1,2,4]triazina-7-carboxílico2,4-difluoro-benzilamidaRMN (DMSO-^Ò: 3,16(3 H, s), 3,55(4 H, s), 3,84(2 H, s), 4,54(2 H, d, J =4,5 Hz), 5,39(2 H, s), 7,07(1 H, m), 7,29(1 H, m), 7,41(1 H, m), 8,35(1 H, s),10,41(1 H, t, J = 4,5 Hz), 11,19(1 H, s).Exemplo K-18)

Acido 3-Dimetilcarbamoilmetil-9-hidróxi-2-metil-l,8-dioxo-l,3,4,8-tetraidro-2H-pirid[ 1,2-d] [ 1,2,4]triazina-7-carboxílico2,4-difluoro-benzilamida

RMN (DMSO-d^ô: 2,81(3 H, s), 2,90(3 H, s), 3,16(3 H, s), 3,81(2 H, s),4,54(2 H, d, J = 5,7 Hz), 5,41(2 H, s), 7,07(1 H, m), 7,25(1 H, m), 7,40(1 H,m), 8,37(1 H, s), 10,39(1 H, t, J = 6,3 Hz), 11,10(1 H, s).Exemplo K-19)

Acido 9-Hidróxi-2-metil-3-[2-(4-metil-piperazin-1 -il)-2-oxo-etil]-l ,8-dioxo-1,3,4,8-tetraidro-2H-piríd[ 1,2-d] [ 1,2,4]triazina-7-carboxílico2,4-difluoro-benzilamida

RMN (DMSO-d6)ô: 2,16(3 H, s), 2,25(2 H, m), 3,15(3 H, s), 3,40(2 H, s),3,81(1 H, s), 4,54(2 H, d, J = 6,0 Hz), 5,38(2 H, s), 7,07(1 H, m), 7,28(1 H,m), 7,41(1 H, m), 8,32(1 H, s), 10,43(1 H, t, J = 6,0 Hz), 11,08(1 H, s).Exemplo K-20)

éster etílico do ácido 2-[7-(2,4-difluoro-benzilcarbamoil)-9-hidróxi-2-metil-

1,8-dioxo-1,8-diidro-2H-pirid[1,2-d] [1,2,4]triazin-3-il]-acéticoRMN (DMSO-d6)ô: 3,11(2 H, t, J = 6,3 Hz), 3,14(3 H, s), 3,34(2 H, t,J = 6,3Hz), 4,07(1 H, s), 4,15(1 H, s), 4,56(2 H, d, J = 6,0 Hz), 5,42(2 H, s), 7,06(1H, m), 7,25(1 H, m), 7,41(1 H, m), 8,42(1 H, s), 10,40(1 H, t, J = 6,0 Hz),11,04(1 H, s).Exemplo K-21)Ácido 9-Hidróxi-3-(2-hidroxietil-etil)-2-metil-l,8-dioxo-l,3,4,8-tetraidro-2H-pirid[ 1,2-d] [ 1,2,4]tríazina-7-carboxílico2,4-difluoro-benzilamida

RMN (DMSO-(I6)S: 2,90(2 H5 s), 3,17(3 H, s), 3,53(2 H, d, J = 4,2 Hz), 4,54(2H, d, J = 5,7 Hz), 4,81(1 H, t, J = 4,8 Hz), 5,37(1 H, br s), 5,42(1 H, br s),7,06(1 H, m), 7,24(1 H, m), 7,42(1 H, m), 8,40(1 H, s), 10,39(1 H, t, J = 5,7Hz), 11,10(1 H, s).Exemplo K-22)

Éster etílico do ácido 2-[7-(2,4-difluoro-benzilcarbamoil)-9-hidróxi-3-metil-1,8-dioxo-1,3,4,8-tetraidro-pirid[ 1,2-d] [ 1,2,4]triazin-2-il]- acéticoRMN (DMSO-d6)ô: 2,00(3 H, s), 2,61(3 H, s), 3,47(1 H, m), 4,22(3 H, m),4,55(2 H, br s), 5,22(1 H, br s), 5,37(1 H, br s), 7,06(1 H, m), 7,24(1 H, m),7,40(1 H, m), 8,40(1 H, s), 10,38(1 H, t, J = 6,3 Hz), 11,00(1 H, s).Exemplo K-23)

Ácido 9-Hidróxi-2-(2-hidroxi-etil)-3-metil-l,8-dioxo-l,3,4,8-tetraidro-2H-pirid[ 1,2-d] [ 1,2,4]triazina-7-carboxílico2,4-difluoro-benzilamida

RMN (DMSO-d6)ô: 2,61(3 H, s), 3,20(1 H, br s), 3,62(2 H, br s), 3,89(1 H, brs), 4,55(2 H, d, J = 5,4 Hz), 4,83(1 H, t, J = 5,7 Hz), 5,27(1 H, br s), 5,34(1 H,br s), 7,06(1 H, m), 7,23(1 H, m), 7,42(1 H, m), 8,39(1 H, s), 10,41(1 H, t, J =6,0 Hz), 11,22(1 H, s).Exemplo K-24)

Ácido 9-Hidróxi-3-hidroximetil-2-(2-metoxi-etil)-l,8-dioxo-l,3,4,8-tetraidro-2H-pirid[ 1,2-d] [ 1,2,4]triazina-7-carboxílico2,4-difluoro-benzilamida

RMN (DMSO-d(s)ô: 3,26(3 H, s), 3,55(2 H, m), 4,15(1 H, br s), 4,51(2 H, m),4,53(1 H, d, J = 6,0 Hz), 5,21(1 H, br s), 5,57(1 H, br s), 6,11(1 H, t, J = 7,2Hz), 7,05(1 H, m), 7,23(1 H, m), 7,42(1 H, m), 8,35(1 H, s), 10,41(1 H, t, J =6,0 Hz), 11,12(1 H, s).Exemplo K-25)

Éster metílico do ácido [7-(2,4-Difluoro-benzilcarbamoil)-9-hidróxi-3-metil-1,8-dioxo-1,3,4,8-tetraidro-pirid[l ,2-d] [1,2,4]triazin-2-il]-acéticoRMN (DMSO-d6)δ: 2,63(3 H, s), 4,28(1 H, br s), 4,56(1 H, br s), 4,56(1 H, d,J = 5,7 Hz), 5,34(1 H, br s), 5,35(1 H, br s), 7,07(1 H, m), 7,25(1 H, m),7,42(1 H, m), 8,41(1 H, s), 10,34(1 H, t, J = 5,7 Hz), 10,60(1 H, s).Exemplo K-26)

Ácido 3-(2-Etoxi-etil)-9-hidróxi-2-metil-1,8-dioxo-1,3,4,8-tetradidro-2H-pirid[ 1,2-d] [ 1,2,4]triazina-7-carboxílico2,4-difluoro-benzilamidaRMN (DMSO-d6)δ: 1,09(3 H, t, J = 6,6 Hz), 3,03(2 H, br s), 3,37(2 H, q, J =6,6 Hz), 3,47(2 H, s), 4,54(1 H, d, J = 6,0 Hz), 5,36(1 H, br s), 5,38(1 H, br s),7,07(1 H, m), 7,25(1 H, m), 7,41(1 H, m), 8,38(1 H, s), 10,39(1 H, t, J = 6,0Hz), 11,09(1 H, br s).Exemplo K-27)

Ácido 9-Hidróxi-3-(3-metoxi-propil)-2-metil-1,8-dioxo-1,3,4,8-tetradidro-2H-pirid[ 1,2-d] [ 1,2,4]triazina-7-carboxílico2,4-difluoro-benzilamidaRMN (DMSO-d6)δ: 1,72(2 H, br s), 2,86(2 H, br s), 3,16(3 H, s), 3,21(2 H, brs), 4,55(1 H, d, J = 5,7 Hz), 5,37(1 H, br s), 5,43(1 H, br s), 7,06(1 H, m),7,25(1 H, m), 7,41(1 H, m), 8,50(1 H, s), 10,37(1 H, t, J = 5,7 Hz), 11,10(1 H,br s).

Exemplo K-28)

Ácido 3-(2-Acetilamino-etil)-9-hidróxi-2-metil-l,8-dioxo-1,3,4,8-tetradidro-2H-pirid[ 1,2-d] [ 1,2,4]triazina-7-carboxílico2,4-difluoro-benzilamidaRMN (DMSO-d6)δ: 1,80(3 H, s), 2,86(2 H, t, J = 6,6 Hz), 3,15(3 H, s), 3,21(2H, t, J = 6,6 Hz), 4,54(2 H, d, J = 4,8 Hz), 5,36(2 H, br s), 7,06(1 H, m),7,24(1 H, m), 7,42(1 H, m), 7,93(1 H, t, J = 5,1 Hz), 8,42(1 H, s), 10,42(1 H,t, J = 4,8 Hz), 11,18(1 Η, br s).

Exemplo K-29)

Ácido 3-(2-Dimetilamino-etil)-9-hidróxi-2-metil-1,8-dioxo-1,3,4,8-tetraidro-2H-pirid[ 1,2-d] [ 1,2,4]triazina-7-carboxílico2,4-difluoro-benzilamida

RMN (DMSO-d6)ô: 2,10(6 H, s), 2,38(2 H, s), 2,85(2 H, s), 3,16(3 H, s),4,54(2 H, d, J = 5,7 Hz), 5,31(1 H, br s), 5,45(1 H, br s), 7,07(1 H, m), 7,25(1H, m), 7,40(1 H, m), 8,35(1 H, s), 10,46(1 H, t, J = 5,7 Hz), 11,03(1 H, br s).

Exemplo K-30)

Ácido 9-Hidróxi-3 -(2-etoxi-etil)-1,8-dioxo-2-propil-1,3,4,8-tetraidro-2H-pirid[ 1,2-d] [ 1,2,4]triazina-7-carboxílico2,4-difluoro-benzilamida

RMN (DMSC)-d6)ô:0,89(3 H, t, J = 7,2 Hz), 1,64(2 H, m), 3,00(2 H, t, J =5,14 Hz), 3,07(1 H, m), 3,20(3 H, s), 3,20(1 H, m), 3,42(2 H, m), 4,54(2 H,s),5,22(1 H, d, 12,6 Hz), 5,48(1 H, d, 12,6 Hz), 7,09(1 H, m), 7,24(1 H, m),7,40(1 H, m), 8,39(1 H, s), 10,39(1 H, t, J = 5,7 Hz), 11,13(1 H, br s).

Exemplo K-31)

Ácido 9-Hidróxi-2,3 -dimetil-1,8-dioxo-1,3,4,8-tetraidro-2H-pirid[ 1,2-d] [ 1,2,4]triazina-7-carboxílico4-fluoro-benzilamida

RMN(CDC13) δ: 2,72 (3 Η, s), 3,26 (3 Η, s), 4,61 (2 Η, d, J = 2,7 Hz), 6,97-7,03 (2 Η, m), 7,26-7,35 (2 Η, m), 8,32 (1 Η, s), 10,40 (1 Η, brs).

Exemplo K-32)

Ácido 9-Hidróxi-2,3-dimetil-l,8-dioxo-4-(tetraidro-furan-3-il)-l, 3,4,8-tetraidro-2H-pirid[ 1,2-d] [ 1,2,4]triazina-7-carboxílico

4-fluoro-benzilamida (mistura de diastereômero ca. 1:1)IH-RMN (DMSO-d6)ô: 1,60-1,70 (1 H, m), 3,15 (3 H, d, J = 7,1 Hz), 3,14-3,83 (m), 4,49-4,53 (2 H, m) 5,40-5,50 (1 H, m), 7,12-7,18 (2 H, m), 7,33-7,38 (2 H, m), 8,43 e 8,53(1 H, s), 10,30-10,40 (1 H, brt), 11,30 (1 H, brs),.Exemplo K-33)

Ácido 9-Hidróxi-23-dimetil-4-morfolin-4-ilmetil-l,8-dioxo-l,3,4,8-tetraidro-2H-pirid[ 1,2-d] [ 1,2,4]triazina-7-carboxílico4-fluoro-benzilamida

1H-RMN (DMSO-d6) δ: 2,79 (3 H5 s), 3,27 (3 H, s), 4,03-3,66 (m), 4,58 (2 H,d, J = 5,71 Hz), 6,09 (1 H, s), 7,26-7,16 (2 H, m), 7,45-7,36 (2 H, m), 8,57 (1H, s), 10,34 (1 H, t, J = 6,04 Hz),11,44 (1 H, br s).

Exemplo K-34)

Ácido 9-Hidróxi-2,3-dimetil-1,8-dioxo-4-fenetil-1,3,4,8-tetraidro-2H-pirid[ 1,2-d] [ 1,2,4]triazina-7-carboxílico4-fluoro-benzilamida

IH-RMN (DMSO-d6)ô: 2,72 (3 H, s), 3,15-3,52 (m)„ 4,53 (2 H, d, J = 2,7Hz), 7,11-7,18 (2 H, m), 7,32-7,37 (2 H, m), 8,31 (1 H, s), 8,51 (1 H, brs),10,29(1 H, brs)

Exemplo K-35)

Ácido 9-Hidróxi-4-isopropil-2,3-dimetil-1,8-dioxo-1,3,4,8-tetraidro-2H-pirid[ 1,2-d] [ 1,2,4]triazina-7-carboxílico4-fluoro-benzilamida

IH-RMN (DMSO-d6)ô: 0,70 and 1,02 (cada um 3 H, d, J = 6,2 Hz), 2,63 (3H, s)„ 3,16 (3 H, s), 3,25-3,52 (1 H, m), 4,51 (2 H, m), 5,18 (1 H, d, J = 8,4Hz), 7,12-7,18 (2 H, m), 7,33-7,38 (2 H, m), 8,46 (1 H, s), 10,30-10,40 (1 H,m), 11,27(1 H, brs).

Exemplo K-3 6)

Ácido 9-Hidróxi-2-metil-1,8-dioxo-1,3,4,8-tetraidro-2H-pirid[ 1,2-d] [ 1,2,4]triazina-7-carboxílico2,4-difluoro-benzilamida

IH-RMN (DMSO-d6)ô: 3,18 (3 H, s), 4,50-4,70 (3 H, m), 5,47 (1 H, brs),6,13 (1 H, t, J = 7,0 Hz), 7,03-7,09 (1 H, m), 7,19-7,27 (1 H, m), 7,36-7,44 (1H, m), 8,36 (1 H, s), 10,41 (1 H, t, J = 5,9 Hz), 11,26 (1 H, brs).Exemplo K-37)

Ácido 9-Hidróxi-3-(2-metoxi-etil)-2-metil-1,8-dioxo-1,3,4,8-tetraidro-2H-pirid[ 1,2-d] [ 1,2,4]triazina-7-carboxílico2,4-difluoro-benzilamidaIH-RMN (DMSO-dó)ô: 2,98-3,14 (2 H, m), 3,27 (3 H, s), 3,33 (3 H, s), 3,46-3,62 (2 H, m), 4,64 (2 H, d, J = 5,9 Hz), 5,20-5,27 (2 H, m), 6,75-6,90 (2 H,m), 7,26-7,41 (1 H, m), 8,26 (1 H, s) 10,30-10,40 (1 H, brt)Exemplo K-38)

Ácido 3-Etil-9-hidróxi-2-metil-1,8-dioxo-1,3,4,8-tetraidro-2H-pirid[ 1,2-d] [ 1,2,4]triazina-7-carboxílico2,4-difluoro-benzilamida

RMN(CDC13) δ: 1,21 (3 Η, t, J = 7,0 Hz), 2,85-3,08 (2 Η, m), 3,31 (3 Η, s),4,64 (2 Η, d, J = 5,9 Hz), 4,83-5,37 (2 Η, m), 6,75-6,87 (2 Η, m), 7,32-7,43 (1Η, m), 8,34(1 Η, brs), 10,30-10,45 (1 Η, m), 11,13-11,31 (1 Η, m)Exemplo K-39)

Ácido 2-Etil-9-hidróxi-3-(2-metoxi-etil)-1,8-dioxo-1,3,4,8-tetraidro-2H-pirid[ 1,2-d] [ 1,2,4]triazina-7-carboxílico2,4-difluoro-benzilamida

IH-RMN (CDC13) δ: 1,35 (1 Η, t, J = 7,13 Hz), 3,28-2,90 (1 Η, m), 3,37 (3Η, s), 3,53 (3 Η, s), 3,75-3,58 (1 Η, m), 4,28-4,08 (1 Η, m), 4,69 (2 Η, d, J =5,88 Hz), 5,48-5,05 (2 Η, m), 6,90-6,80 (2 Η, m), 7,47-7,36 (1 Η, m), 8,31 (1Η, s), 0,50-10,41 (1 Η, m).Exemplo K-40)

Ácido l-Hidróxi-2,1 l-dioxo-2,6,7,9,10,1 l-hexaidro-8-oxa-4a,5a,10a-triaza-ciclo-hepta [b]naftaleno-3-carboxílico2,4-difluoro-benzilamida

IH-RMN (CDC13) δ: 3,41 (2 Η, br s), 3,82 (2 H, br s), 4,12 (2 H, br s), 4,55(2 H, br s), 4,64 (2 H, d, J = 6,0 Hz), 4,95 (1 H, br s), 5,32 (1 H, br s), 6,75-6,83 (2 H, m), 7,31-7,41 (1 H, m), 10,39 (1 H, t, J = 6,0 Hz), 11,31 (1 H, br s).Exemplo K-41)

Ácido 1 -Hidróxi-2,11 -dioxo-2,7,8,9,10,11 -hexaidro-6 H-4a,5a,10a-triazaciclo-hepta[b]naftaleno-3-carboxílico2,4-difluoro-benzilamidaIH-RMN (CDC13) δ: 1,68 (1 H5 br s), 1,91 (4 H, br s), 2,92 (1 H, br s), 3,00(1 H, br s), 3,21 (1 H, br s), 4,39 (1 H, br s), 4,63 (2 H, d, J = 6,0 Hz), 4,82 (1H, br s), 5,22 (1 H, br s), 6,79-6,82 (2 H, m), 7,27-7,40 (1 H, m), 8,30 (1 H,s), 10,40 (1 H, t, J = 6,0 Hz), 11,39 (1 H, br s).Exemplo N-1)

Acido 5-Hidróxi-3-(2-metoxi-etil)-4,6-dioxo-l-(piridin-2-ilmetil)-2,3,4,6-tetraidro-1 H-pirid[2,1 -f] [ 1,2,4]triazina-7-carboxílico2,4-difluoro-benzilamida

O-1) Ácido 5-Hidróxi-3-(2-metoxi-etil)-4,6-dioxo-2,3,4,6-tetraidro-1 H-pirid[2,1 -f] [ 1,2,4]triazina-7-carboxílico2,4-difluoro-benzilamida[Fórmula química 129]

<formula>formula see original document page 160</formula>1) Usando o Composto 67 sintetizado de acordo com o métodode sintetização do Composto 65, o Composto 68 foi sintetizado pelo seguinteprocedimento.

A uma solução do composto 67 (23,3 g, 49,4 mmol) em DMF(230 ml) foi adicionado carbonato de potássio (13,7 g, 98,8 mmol) e a misturafoi agitada a temperatura ambiente por 90 minutos, e então, 0-(2,4-dinitrofenil)-hidróxilamina (10,8 g, 54,4 mmol) foi adicionado e a mistura foiagitada a temperatura ambiente por 2 horas. Uma solução de reação foiadicionado água, esta foi extraído acetato de etila e secada com sulfato desódio. O solvente foi retirado por destilação, e o cristal resultante foi lavadocom éter dietílico para obter 21,7 g (rendimento de 90%) de ácido l-amino-3-benzilóxi-5 - [3 -(2,4-difluoro-fenil)-propil] -4-oxo-1,4-diidro-piridina-2-carboxílico(2-metoxi-etil)-amida 68.

RMN(CDCB) δ: 3,25 (3 Η, s), 3,42 (2 Η, t, J = 4,9 Hz), 3,48 (2 Η, t, J = 4,9Hz), 4,60 (2 Η, d, J = 4,8 Hz), 4,60 (2 Η, br s), 5,27 (3 H, s), 6,74-6,84 (2 H,m), 7,34-7,43 (6 H, m), 7,77 (1 H, br s), 9,37 (1 H, br s), 10. 38 (1 H, t, J = 4,8Hz).

2) A uma solução do composto 68 (10 g, 20,6 mmol) emtolueno (300 ml) foram adicionados peraformaldeído (790 mg, 26,3 mmol) eácido acético (3,16 g, 52,6 mmol) e a mistura foi aquecida e agitada a 80° Cpor 40 minutos. Após o esfriamento, o solvente foi retirado por destilação.Além disso, o resíduo não purificado foi dissolvido em DMF (500 ml), ecarbonato de césio (25,7 g, 78,9 mmol) foi adicionado sob esfriamento,seguido por agitação por 30 minutos. Uma solução de reação foi adicionadaágua, e esta foi extraída com acetato de etila, lavad com água e secada comsulfato de sódio. O solvente foi retirado por destilação, e o cristal resultantefoi lavado com éter dietílico para obter 9,85 g (rendimento de 96%) de 5-benzilóxi-7-[3-(2,4-difluoro-fenil)-propil]-3-(2-metoxi-etil)-2,3-diidro-lH-pirid[2,1 -f] [ 1,2,4]triazina-4,6-diona 69.

RMN(CDCB) δ: 3,34 (3 Η, s), 3,55 (2 Η, t, J = 4,7 Hz), 3,62 (2 Η, t, J = 4,7Hz), 4,51 (2 Η, d, J = 7,9 Hz), 4,62 (2 Η, d, J = 5,9 Hz), 5,29 (2 Η, s), 5,88 (1Η, br s), 6,76-6,86 (2 H, m), 7,29-7,42 (4 H, m), 7,54-7,58 (2 H, m), 8,51 (1H, s) 10,41 (1 H, t, J = 5,9 Hz).3) De acordo com o método de sintetização do Composto 15,5-benzilóxi-7-[3-(2,4-difluoro-fenil)-propil]-3-(2-metoxi-etil)-l-piridin-2-ilmetil-2,3-diidro-1 H-pirid[2,1 -f] [ 1,2,4]triazina-4,6-diona 70 (76,3 mg, 89%)foi obtido a partir do Composto 69 (72,2 g).RMN(CDC13) δ: 3,28 (3 Η, s), 3,66 (2 Η, s), 3,80 (2 Η, br s), 3,30 (2 H, br s),4,61 (2 H, d, J = 6,0 Hz), 4,69 (2 H, br s), 5,35 (1 H, br s), 6,76-6,86 (2 H, m),7,29-7,39 (7H, m), 7,59-7,62 (2 H, m), 7,74 (1 H, d, J = 1,9 Hz, 7,7 Hz), 8,32(1 H, s), 8,62 (1 H, d, J = 4,2 Hz), 10,38 (1 H, t, J = 6,0 Hz).

4) De acordo com o método de sintetização do Exemplo A-1,Exemplo N-I (44,3 mg, 69%) foi obtido a partir do Composto 70 (76,3 mg).IH-RMN (CDC13) δ: 3,32 (3 Η, s), 3,64 (2 Η, t, J = 4,8 Hz), 3,79 (2 Η, br s),4,41 (2 H, br s), 4,59 (2 H, d, J = 5,9 Hz), 4,88 (2 H, br s), 6,75-6,84 (2 H, m),7,28-7,42 (2 H, m), 7,84 (1 H, dd, J = 7,6 Hz, 7,6 Hz), 8,21 (1 H, s), 8,63 (1H, d, J = 4,4 Hz), 10,28 (1 H, t, J = 5,9 Hz), 11,67 (1 H, br s).

5) De acordo com o método de sintetização do Exemplo A-1,Exemplo O-I (54,3 mg, 66%) foi obtido para formar o Composto 69 (100 g).IH-RMN (CDC13) δ: 3,37 (3 Η, s), 3,59 (2 Η, t, J = 4,5 Hz), 3,70 (2 Η, t, J =4,5 Hz), 4,62 (2 Η, d, J = 6,0 Hz), 4,72 (2 Η, d, J = 8,2 Hz), 5,91 (1 Η, t, J =8,2 Hz), 6,76-6,84 (2 Η, m), 7,32-7,40 (1 Η, m), 8,43 (1 Η, s), 10,29 (1 Η, t, J= 6,0 Hz).

De acordo com a mesma maneira como do Exemplo N-1, oExemplo seguinte dos Compostos N-2 a N-57 foram sintetizados.

Exemplo N-2)

Ácido 3-(4-Fluoro-benzila)-5-hidróxi-l-metil-4,6-dioxo-2,3,4,6-tetraidro-lH-pirid[2,1 -f] [ 1,2,4]triazina-7-carboxílico2,4-difluoro-benzilamidaRMN (DMSOd6) δ: 2,71(3 Η, s), 4,53(2 Η, d, J = 5,7 Hz), 4,68(2 Η, s),4,80(2 Η, br s), 7,02-7,48(7H, m), 8,24(1 H, s), 10,34(1 H, t, J = 5,7 Hz),11,58(1 H, br s).Exemplo N-3)

Ácido 5-Hidróxi-3-isopropil-1 -metil-4,6-dioxo-2,3,4,6-tetraidro-1 H-pirid[2,1 -f] [ 1,2,4]triazina-7-carboxílico2,4-difluoro-benzilamida

RMN (DMSOd6) δ: 1,19(6 Η, d, J = 6,9 Hz), 2,83(3 Η, s), 4,53(2 Η, d, J =5,7 Hz), 4,66(1 Η, m), 4,79(2 Η, s), 7,07(1 Η, m), 7,27(1 Η, m), 7,40(1 Η, m),8,28(1 Η, s), 10,37(1 Η, t, J = 5,7 Hz), 11,94(1 Η, br s).

Exemplo N-4)

Ácido 5-Hidróxi-1 -metil-4,6-dioxo-3-tiofen-2-ilmetil-2,3,4,6-tetraidro- IH-pirid[2,1 -f| [ 1,2,4]triazina-7-carboxílico2,4-difluoro-benzilamida

RMN (DMSOd6) δ: 2,67(3 Η, s), 4,53(2 Η, d, J = 5,7 Hz), 4,87(4 Η, br s),7,00-7,50(5H, m), 7,52(1 H, d, J = 1,5 Hz), 8,27(1 H, s), 10,28(1 H, t, J = 5,7Hz), 11,40(1 H, br s).

Exemplo N-5)

Ácido 5-Hidróxi-3-(3-metoxi-propil)-l-metil-4,6-dioxo-2,3,4,6-tetraidro-lH-pirid[2,1 -f] [ 1,2,4]triazina-7-carboxílico2,4-difluoro-benzilamida

RMN (DMSOd6) δ: 1,82(2 Η, quint, J = 6,6 Hz), 2,86(3 Η, s), 3,24(3 Η, s),3,40(2 Η, t, J = 6,0 Hz), 3,52(2 Η, t, J = 7,5 Hz), 4,53(2 Η, d, J = 6,0 Hz),4,80(2 Η, br s), 7,06(1 H, m), 7,23(1 H, m), 7,36(1 H, m), 8,26(1 H, s),10,35(1 H, t, J = 5,4 Hz), 11,79(1 H, br s).

Exemplo N-6)

Acido 5-Hidróxi- l-metil-4,6-dioxo-3-(tetraidro-fiiran-2-ilmetil)-2,3,4,6-tetraidro-lH-pirid[2, l-f][l ,2,4]triazina-7-carboxílico2,4-difluoro-benzilamida

RMN (DMSO-d6) δ: 1,54-1,97(4 Η, m), 2,88(3 Η, s), 3,49(1 Η, dd, J = 7,8Hz, 14,4 Hz), 3,68(2 Η, m), 3,79(1 Η, dd, J = 8,1 Hz, 15,0 Hz), 4,07(1 Η, m),4,53(2 Η, d, J = 6,0 Hz), 4,84(2 Η, br s), 7,06(1 H, m), 7,26(1 H, m), 7,36(1Η, m), 8,26(1 Η, s), 10,35(1 Η, t, J = 6,0 Hz), 11,69(1 Η, br s).Exemplo Ν-7)

Ácido 5-Hidróxi-3-(2-isopropoxi-etil)-1 -metil-4,6-dioxo-2,3,4,6-tetraidro-1H-pirid[2,1 -f] [ 1,2,4]triazina-7-carboxílico2,4-difluoro-benzilamida

RMN (DMSOd6) δ: 1,06(6 Η, d, J = 6,0 Hz), 2,88(3 Η, s), 3,37(1 Η, m),3,60(4 Η, m), 4,53(2 Η, d, J = 6,0 Hz), 4,82(2 Η, br s), 7,06(1 H, m), 7,23(1H, m), 7,41(1 H, m), 8,28(1 H, s), 10,33(1 H, t, J = 5,7 Hz), 11,74(1 H, br s).Exemplo N-8)

Ácido 5-Hidróxi-3-(3-isopropoxi-propil)-l-metil-4,6-dioxo-2,3,4,6-tetraidro-1 H-pirid[2,1 -f] [ 1,2,4]triazina-7-carboxílico2,4-difluoro-benzilamida

RMN (DMSOd6) δ: 1,07(6 Η, d, J = 6,0 Hz), 1,81(2 Η, m), 2,87(3 Η, s),3,38(1 Η, m), 3,43(2 Η, t, J = 6,0 Hz), 3,53(2 Η, t, J = 6,3 Hz), 4,53(2 Η, d, J= 6,0 Hz), 4,81(2 Η, br s), 7,06(1 H, m), 7,23(1 H, m), 7,39(1 H, m), 8,27(1H, s), 10,35(1 H, t, J = 6,0 Hz), 11,84(1 H, brs).Exemplo N-9)

Ácido 3-Furan-2-ilmetil-5-hidróxi-1 -metil-4,6-dioxo-2,3,4,6-tetraidro- IH-pirid[2,1 -f] [ 1,2,4]triazina-7-carboxílico2,4-difluoro-benzilamida

RMN (DMSOd6) δ: 2,70(3 Η, s), 4,53(2 Η, d, J = 6,0 Hz), 4,74(1 Η, s),4,83(2 Η, br s), 6,45(1 H, d, J = 3,0 Hz), 6,50(1 H, d, J = 2,4 Hz), 7,06(1 H,m), 7,21(1 H, m), 7,44(1 H, m), 7,6 l(s, 1 H), 8,28(1 H, s), 10,29(1 H, t, J =6,0 Hz), 11,50(1 H, br s).

Exemplo N-10)

Ácido 3-Adamantan-1 -ilmetil-5-hidróxi-1 -metil-4,6-dioxo-2,3,4,6-tetraidro-

1 H-pirid[2,1 -f] [ 1,2,4]triazina-7-carboxílico

2,4-difluoro-benzilamida

RMN (DMSOd6) δ: 1,52(8H, m), 1,94(3 H, br s), 2,88(3 H, s), 3,28(2 H, brs), 4,53(2 Η, d, J = 6,0 Hz), 4,84(2 Η, br s), 7,06(1 Η, m), 7,24(1 Η, m),7,38(1 Η, m), 8,24(1 Η, s), 10,38(1 Η, t, J = 6,0 Hz), 11,71(1 Η, br s).Exemplo N-11)

Ácido 3-Ciclopropil-5-hidróxi-1 -metil-4,6-dioxo-2,3,4,6-tetraidro- IH-pirid[2,1 -f] [ 1,2,4]triazina-7-carboxílico2,4-difluoro-benzilamida

RMN (DMSOd6) δ: 0,81(4 Η, m), 2,80(1 Η, m), 2,81(3 Η, s), 4,53(2 Η, d, J =5,7 Hz), 4,72(2 Η, br s), 7,05(1 H, m), 7,23(1 H, m), 7,39(1 H, m), 8,26(1 H,s), 10,34(1 H, t, J = 6,0 Hz), 11,87(1 H, br s).Exemplo N-12)

Acido 3-(3-Cloro-2-fluoro-benzila)-5-hidróxi-l-metil-4,6-dioxo-2,3,4,6-tetraidro-1 H-pirid[2,1 -f] [ 1,2,4]triazina-7-earboxílico2,4-difluoro-benzilamida

RMN (DMSOd6) δ: 2,81(3 Η, s), 4,53(2 Η, d, J = 6,0 Hz), 4,80(2 Η, s),4,88(2 Η, br s), 7,03-7,59(6 H, m), 8,31(1 H, s), 10,28(1 H, t, J = 65,7 Hz),11,46(1 H, br s).Exemplo N-13)

Ácido 3-Ciclopropilmetil-5-hidróxi-l-metil-4,6-dioxo-2,3,4,6-tetraidro-lH-pirid[2,1 -f] [ 1,2,4]triazina-7-carboxílico2,4-difluoro-benzilamida

RMN (DMSOd6) δ: 0,33(2 Η, d, J = 4,8 Hz), 0,51(2 Η, d, J = 6,6 Hz), 1,12(1Η, m), 2,89(3 Η, s), 3,36(2 Η, d, J = 7,2 Hz), 4,53(2 Η, d, J = 5,4 Hz), 4,88(2Η, br s), 7,09(1 H, m), 7,23(1 H, m), 7,41(1 H, m), 8,28(1 H, s), 10,34(1 H, t,J = 5,7 Hz), 11,76(1 H, br s).Exemplo N-14)

Acido l,3-Bis-ciclropropilmetil-5-hidróxi-4,6-dioxo-2,3,4,6-tetraidro-lH-pirid[2,1 -f] [ 1,2,4]triazina-7-carboxílico2,4-difluoro-benzilamida

RMN (DMSOd6) δ: 0,31-1,09(6 Η, m), 3,33(4 Η, br s), 4,54(2 H, d, J = 5,4Hz), 4,97(2 Η, br s), 7,08(1 Η, m), 7,22(1 Η, m), 7,39(1 Η, m), 8,31(1 Η, s),10,34(1 Η, t, J = 5,1 Hz), 11,80(1 Η, br s).

Exemplo N-15)

Ácido 5-Hidróxi-1 -metil-4,6-dioxo-3-[(S)-1 -(tetraidro-furan-2-il)metila]-2,3,4,6-tetraidro-lH-pirid[2,l-f][l,2,4]triazina-7-carboxílico2,4-difluoro-benzilamida

RMN (DMSOd6) δ: 1,56-1,90(4 Η, m), 3,44-4,07(5H, m), 4,53(2 H, d, J =6,0 Hz), 4,82(2 H, br s), 7,09(1 H, m), 7,28(1 H, m), 7,41(1 H, m), 8,23(1 H,s), 10,39(1 H, t, J = 6,0 Hz), 11,71(1 H, br s).

Exemplo N-16)

Ácido 5-Hidróxi-1 -metil-4,6-dioxo-3-[(R)-1 -(tetraidro-furan-2-il)metila]-2,3,4,6-tetraidro-1 H-pirid[2,1 -f] [ 1,2,4]triazina-7-carboxílico2,4-difluoro-benzilamida

RMN (DMSOd6) δ: 1,54-1,97(4 Η, m), 2,88(3 Η, s), 3,49(1 Η, dd, J = 7,8Hz, 14,4 Hz), 3,68(2 Η, m), 3,79(1 Η, dd, J = 8,1 Hz, 15,0 Hz), 4,07(1 Η, m),4,53(2 Η, d, J = 6,0 Hz), 4,84(2 Η, br s), 7,06(1 H, m), 7,26(1 H, m), 7,36(1H, m), 8,26(1 H, s), 10,35(1 H, t, J = 6,0 Hz), 11,69(1 H, br s).

Exemplo N-17)

Ácido 3-Benzo[l,3]dioxol-5-ilmetil-5-hidróxi-l-metil-4,6-dioxo-2,3,4,6-tetraidro-1 H-pirid[2,1 -f] [ 1,2,4]triazina-7-carboxílico2,4-difluoro-benzilamida

RMN (DMSOd6) δ: 2,71(3 Η, s), 4,54(2 Η, d, J = 5,7 Hz), 4,60(2 Η, s),4,77(2 Η, br s), 6,00(2 H, s), 6,90(2 H, s), 6,98(1 H, s), 7,05(1 H, m), 7,28(1H, m), 7,40(1 H, m), 8,22(1 H, s), 10,37(1 H, t, J = 5,7 Hz), 11,65(1 H, br s).

Exemplo N-18)

Ácido 3-(2-Etoxi-etil)-5-hidróxi-l-metil-4,6-dioxo-2,3,4,6-tetraidro-lH-pirid[2,1 -f] [ 1,2,4]triazina-7-carboxílico2,4-difluoro-benzilamida

RMN (DMSOd6) δ: 1,10 (3 Η, t, J = 6,9 Hz), 2,88 (3 Η, s), 3,46 (2 Η, q, J =6,6 Hz), 3,60 (2 Η, d, J = 4,8 Hz), 3,66 (2 Η, br s), 4,53 (2 Η, d, J = 5,7 Hz),4,83 (2 Η, br s), 7,05 (1 Η, m), 7,24 (1 Η, m), 7,41 (1 Η, m), 8,31 (1 Η, s),10,31 (1 Η, t, J = 5,7 Hz), 11,72(1 Η, br s).

Exemplo N-19)

Ácido 5-Hidróxi-1 -metil-4,6-dioxo-3-[3-(2-oxo-pirrolidin- l-il)-propii]-2,3,4,6-tetraidro-1 H-pirid[2,1 -f] [ 1,2,4]triazina-7-carboxílico2,4-difluoro-benzilamida

RMN (DMSOd6) δ: 1,79 (2 Η, m), 1,93 (2 Η, m), 2,22 (2 Η, t, J = 8,1 Hz),2,90 (3 Η, s), 3,23 (2 Η, t, J = 6,6 Hz), 3,42 (4 Η, m), 4,54 (2 Η, d, J = 6,010 Hz), 4,84 (2 Η, br s), 7,06 (1 H, m), 7,21 (1 H, m), 7,41 (1 H, m), 8,32 (1 H,s), 10,32 (1 H, t, J = 5,7 Hz), 11,76 (1 H, br s).

Exemplo N-20)

Acido 3-(3-Dodecilóxi-propil)-5-hidróxi-l-metil-4,6-dioxo-2,3,4,6-tetraidro-lH-pirid[2,1 -f][ 1,2,4]triazina-7-carboxílico 2,4-difluoro-benzilamida

RMN (DMSOd6) δ: 0,85 (3 Η, t, J = 6,3 Hz), 1,22 (20H, br s), 1,44 (2 H, m),1,82 (2 H, m), 2,88 (3 H, s), 3,39 (2 H, t, J = 6,0 Hz), 3,54 (2 H, t, J = 5,7 Hz),4,53 (2 H, d, J = 6,0 Hz), 4,82 (2 H, br s), 7,07 (1 H, m), 7,25 (1 H, m), 7,41(1 H, m), 8,31 (1 H, s), 10,32(1 H, t, J = 6,0 Hz), 11,85(1 H, brs).

Exemplo N-21)

Ácido 3-[l ,4]Dioxan-2-ilmetil-5-hidróxi-l-metil-4,6-dioxo-2,3,4,6-tetraidro-1 H-pirid[2,1 -f] [ 1,2,4]triazina-7-carboxílico 2,4-difluoro-benzilamidaRMN (DMSO-(I6) δ: 2,89 (3 Η, s), 3,25-3,81 (9H, m), 4,54 (2 H, d, J = 5,7Hz), 4,84 (2 H, br s), 7,06 (1 H, m), 7,27 (1 H, m), 7,42 (1 H, m), 8,31 (1 H,s), 10,31 (1 H, t, J = 6,0 Hz), 11,64 (1 H, br s).

Exemplo N-22)

Ácido 3-(2,3-Diidro-benzof 1,4]dioxin-6-ilmetil)-5-hidróxi-1 -metil-4,6-dioxo-2,3,4,6-tetraidro- lH-pirid[2,1 -f][ 1,2,4]triazina-7-carboxílico 2,4-difluoro-benzilamida

RMN (DMSOd6) δ: 2,72 (3 Η, s), 4,23 (4 Η, s), 4,54 (2 Η, m), 4,55 (2 Η, s),4,78 (1 Η, br s), 6,78-7,41 (6 Η, m), 8,25 (1 Η, s), 10,35 (1 Η, s), 11,66 (1 Η,br s).

Exemplo N-23)

Ácido 3-[3-(2-etil-hexiloxi)-propil]-5-hidróxi-l-metil-4,6-dioxo-2,3,4,6-tetraidro-1 H-pirid[2,1 -f][ 1,2,4]triazina-7-carboxí!ico 2,4-difluoro-benzilamidaRMN (DMSOd6) δ: 0,82-1,40 (17H, m), 1,82 (2 H, m), 2,88 (3 H, s), 3,24 (2H, d, 5,7 Hz), 3,41 (2 H, t, J = 6,0 Hz), 3,54 (2 H, t, J = 7,2 Hz), 4,53 (2 H, d,J = 5,7 Hz), 4,82 (2 H, br s), 7,06 (1 H, m), 7,25 (1 H, m), 7,41 (1 H, m), 8,31(1 H, s), 10,32 (1 H, t, J = 5,7 Hz), 11,85 (1 H, br s).Exemplo N-24) ácido l-butil-5-hidróxi-3-(2-metóxi-etil)-4,6-dioxo-2,3,4,6-tetraidro-1 H-pirid[2,1 -f] [ 1,2,4]triazina-7-carboxílico 2,4-difluoro-benzilamidaIH-RMN (CDCl3) δ: 0,99 (3 Η, t, J = 7,39 Hz), 1,79-1,34 (4 Η, m), 3,14-3,00(2 Η, m), 3,41 (3 Η, s), 3,83-3,62 (4 Η, m), 4,69 (2,2 Η, d, J = 6,21 Hz), 4,95-4,71 (1 Η, m), 6,92-6,79 (1 Η, m), 7,49-7,37 (1 Η, m), 8,51 (1 Η, s), 10,47 (1Η, brt, J = 6,21 Hz), 11,82-11,53 (1 Η, brs)Exemplo N-25)

Ácido 5-Hidróxi-l-isopropil-3-(2-metóxi-etil)-4,6-dioxo-2,3,4,6-tetraidro-lH-pirid[2,1 -f] [ 1,2,4]triazina-7-carboxílico 2,4-difluoro-benzilamidaIH-RMN (CDC13) δ: 1,19-1,01 (6 Η, brm), 3,38 (3 Η, s), 3,48 (1 Η, s), 3,68-3,61 (2 Η, m), 3,76-3,70 (2 Η, m), 4,67 (2 Η, d, J = 6,88 Hz), 4,91-4,83 (2 Η,m), 6,90-6,77 (2 Η, m), 7,46-7,35 (1 Η, m), 8,44 (1,4 Η, s), 10,40 (1 Η, brt, J= 6,88 Hz), 11,58(1 Η, brs)Exemplo N-26)

Ácido 5-Hidróxi-3-(2-metóxi-etil)-l-(3-metóxi-propil)-4,6-dioxo-2,3,4,6-tetraidro-lH-pirid[2,l-f][l,2,4]triazina-7-carboxílico 2,4-difluoro-benzilamidaIH-RMN (CDC13) δ: 1,79 (2 Η, br s), 3,19 (1 H, br s), 3,35 (3 H, s), 3,38 (3H, s), 3,47 (2 H, t, J = 5,77 Hz), 3,65 (2 H, t, J = 4,53 Hz), 3,74 (2 H, br s),4,66 (2 H, d, J = 5,77 Hz), 4,94-4,70 (2 H, m), 6,91-6,76 (2 H, m), 7,45-7,34(1 H, m), 8,46 (1 H, s), 10,39 (1 H, br s), 11,77-11,46 (1 H, m)Exemplo N-27)

Ácido 5-Hidróxi-3-(2-metóxi-etil)-4,6-dioxo-l-(3-pirrol-l-il-propil)-2,3,4,6-tetraidro- lH-pirid[2,1 -f] [ 1,2,4]triazina-7-carboxílico 2,4-difluoro-benzilamidaIH-RMN (CDC13) δ: 1,97 (2 Η, br s), 2,96 (2 H, t, J = 7,22 Hz), 3,32 (3 H, s),3,73-3,57 (4 H, m), 4,06 (2 H, br s), 4,67 (2 H, d, J = 4,20 Hz), 5,03-4,60 (2H, m), 6,19 (2 H, t, J = 2,0 Hz), 6,65 (2 H, t, J = 2,0 Hz), 6,91-6,79 (2 H, m),7,47-7,34 (1 H, m), 8,46 (1 H, s), 10,43-10,31 (1 H, m), 11,68-11,47 (1 H, m)Exemplo N-28)

Ácido 5-Hidróxi-3-(2-metóxi-etil)-1 -(5-metil-isoxazol-3-ilmetil)-4,6-dioxo-2,3,4,6-tetraidro-1 H-pirid[2,1 -f] [ 1,2,4]triazina-7-carboxílico 2,4-difluoro-benzilamida

IH-RMN (CDC13) δ: 2,50 (3 Η, s), 3,38 (3 Η, s), 3,87-3,60 (6 Η, m), 4,27 (1Η, br s), 4,66 (2 H, d, J = 6,04 Hz), 4,77 (1 H, br s), 6,13 (1 H, s), 6,92-6,75 (2H, m), 7,49-7,32 (2 H, m), 8,45 (1 H, s), 10,37 (1 H, br s), 11,69 (1 H, br s)Exemplo N-29)

Ácido 1-(2,4-Dinitrofenil)-5-hidróxi-3-(2-metóxi-etil)-4,6-dioxo-2,3,4,6-tetraidro- lH-pirid[2, 1 -f] [ 1,2,4]triazina-7-carboxílico 2,4-difluoro-benzilamidaIH-RMN (DMSO-d6) δ: 3,22 (2 Η, br s), 3,36 (3 H, s), 3,60 (2 H, br s), 4,55(2 H, d, J = 9,40 Hz), 5,41 (2 H, br s), 7,12-7,03 (1 H, m), 7,26 (1 H, d, J =9,74 Hz), 7,31-7,21 (1 H, m), 7,49-7,36 (1 H, m), 8,47-8,38 (1 H, m), 8,49 (1H, s), 9,01 (1 H, d, J = 9,74 Hz), 10,23-10,20 (1 H, m), 11,56 (1 H5 br s)Exemplo N-30)

Ácido l-Etil-5-hidróxi-3-(3-metóxi-propil)-4,6-dioxo-2,3,4,6-tetraidro-IH-pirid[2,1 -f] [ 1,2,4]triazina-7-carboxílico 2,4-difluoro-benzilamidaIH-RMN (CDC13) δ: 1,19 (3 Η, t, J = 7,60 Hz), 1,99-1,91 (2 Η, m), 3,13 (2Η, q, J = 15,19, 7,60 Hz), 3,35 (3 Η, s), 3,49 (2 Η, t, J = 5,62 Hz), 3,66 (2 Η, t,J = 7,22 Hz), 4,67 (2 Η, d, J = 7,72 Hz), 8,49 (1 Η, s), 10,41 (1 Η, br s), 11,73(1 H, br s)Exemplo N-31)Acido 5-Hidróxi-3-(2-metóxi-etil)-1 -(2-nitro-fenil)-4,6-dioxo-2,3,4,6-tetraidro-1 H-pirid[2,1 -f] [ 1,2,4]triazina-7-carboxílico 2,4-difluoro-benzilamida1H-RMN (CDC13) δ: 2,94 (3 Η, s), 3,39-3,32 (2 Η, m), 3,66 (2 Η, br s), 4,62(2 H, d, J = 6,21 Hz), 6,87-6,77 (3 H, m), 7,41-7,31 (1 H, m), 7,48 (1 H, dt, J= 10,63, 3,99 Hz), 7,60 (1 H, td, J = 7,76, 1,62 Hz), 8,09 (1 H, dd, J = 8,14,1,59 Hz), 8,42 (1 H, s), 10,26 (1 H, t, J = 6,21 Hz)

Exemplo N-32)

Acido 5-Hidróxi-3-(2-metóxi-etil)-4,6-dioxo-l-pirimidin-2-il-2,3,4,6-tetraidro- lH-pirid[2,1 -f] [ 1,2,4]triazina-7-carboxílico 2,4-difluoro-benzilamidaIH-RMN (CDC13) δ: 3,39 (3 Η, s), 3,72-3,41 (3 Η, m), 4,14-4,01 (2 Η, m),4,71 (2 Η, d, J = 5,37 Hz), 5,25 (1 Η, d, J = 13,60 Hz), 6,15 (1 Η, d, J = 13,60Hz), 6,92-6,81 (2 Η, m), 7,13 (1 Η, t, J = 4,11 Hz), 7,50-7,40 (1 Η, m), 8,57 (2Η, d, J = 4,11 Hz), 8,60(1 Η, s), 10,51-10,37(1 Η, m), 11,49(1 Η, br s)

Exemplo N-33)

Acido 3-Ciclopropilmetil-5-hidróxi-4,6-dioxo-l-piridin-2-ilmetil-2,3,4,6-tetraidro-1 H-pirid[2,1 -f] [ 1,2,4]triazina-7-carboxílico 2,4-difluoro-benzilamidaIH-RMN (CDC13) δ: 0,42-0,33 (2 Η, m), 0,70-0,60 (2 Η, m), 1,22-1,02 (1 Η,m), 3,54 (2 Η, d, J = 7,05 Hz), 4,41 (2 Η, br s), 4,65 (2 H, d, J = 6,29 Hz),4,93 (2 H, br s), 6,90-6,79 (2 H, m), 7,46-7,33 (3 H, m), 7,84 (1 H, td, J =7,76, 1,79 Hz), 8,34 (1 H, s), 8,66 (1 H, d, J = 4,87 Hz), 10,36 (1 H, t, J = 6,29Hz), 11,83 (1 H, br s)

Exemplo N-34)

Acido 3-Ciclopropil-5-hidróxi-4,6-dioxo-l-piridin-2-ilmetil-2,3,4,6-tetraidro-lH-pirid[2,l-f][l,2,4]triazina-7-carboxílico 2,4-difluoro-benzilamidaIH-RMN (CDC13) δ: 1,07-0,94 (4 Η, m), 2,90-2,80 (1 Η, m), 4,24 (2 Η, s),4,64 (2 Η, d, J = 6,21 Hz), 4,74 (2 Η, br s), 6,91-6,77 (2 H, m), 7,46-7,32 (3H, m), 7,80 (1 H, td, J = 7,68, 1,73 Hz), 8,38 (1 H, s), 8,64 (1 H, d, J = 5,87Hz), 10,36 (1 H, t, J = 5,71 Hz), 12,06-11,70 (1 H, m)

Exemplo N-35)Ácido 5 -Hidróxi-3 -(2-metóxi-etil)-1 -(4-nitro-fenil)-4,6-dioxo-2,3,4,6-tetraidro-1 H-pirid[2,1 -f] [ 1,2,4]triazina-7-carboxílico 2,4-difluoro-benzilamidaIH-RMN (DMSO-d6) δ: 3,07 (3 Η, s), 3,37-3,30 (2 Η, m), 3,56 (2 Η, br s),4,58 (1 H, d, J = 5,87 Hz), 5,84-5,41 (2 H, m), 7,15-7,07 (1 H, m), 7,18 (2 H,5 d, J = 10,24 Hz), 7,36-7,24 (1 H, m), 7,52-7,42 (1 H, m), 8,24 (2 H, d, J =9,40 Hz), 8,35 (1 H, s), 10,37-10,21 (1 H, m), 11,63-11,34 (1 H, m)

Exemplo N-36)

Acido 5-Hidróxi-1 -(2-metóxi-etil)-4,6-dioxo-3-[(R)-1 -(tetraidro-furan-2-il)metila] -2,3,4,6-tetraidro-1 H-pirid[2,1 -f] [ 1,2,4]triazina-7-carboxílico 2,4-difluoro-benzilamida

IH-RMN (CDC13) δ: 2,14-1,92 (4 Η, m), 3,35-3,15 (1 Η, m), 3,37 (3 Η, s),3,63-3,48 (2 Η, m), 3,95-3,73 (2 Η, m), 4,19-3,98 (2 Η, m), 4,67 (1 Η, d, J =5,54 Hz), 4,84 (1 Η, br s), 4,98 (1 H, br s), 6,91-6,77 (1 H, m), 7,47-7,32 (1 H,m), 8,54(1 H, s), 10,46-10,36(1 H, m), 11,91-11,45(1 H, m)

Exemplo N-37)

Aeido 3-(3-Cloro-2-fluoro-benzila)-5-hidróxi-l-(2-metóxi-etil)-4,6-dioxo-2,3,4,6-tetraidro-1 H-pirid[2,1 -f] [ 1,2,4]triazina-7-carboxílico 2,4-difluoro-benzilamida

IH-RMN (CDC13) δ: 3,24-3,01 (2 Η, m), 3,34 (3 Η, s), 3,55-3,49 (2 Η, m),4,66 (2 Η, d, J = 7,22 Hz), 4,81 (2 Η, br s), 4,85 (2 H, br s), 6,89-6,77 (3 H,m), 7,20-7,13 (1 H, m), 7,49-7,32 (2 H, m), 8,51 (1 H, s), 10,44-10,28 (1 H,m)

Exemplo N-38)

Aeido 5-Hidróxi-1 -(2-metóxi-etil)-4,6-dioxo-3-[(S)-1 (tetraidro-furan-2-il)metila]-2,3,4,6-tetraidro-1 H-pirid[2,1 -f] [ 1,2,4]triazina-7-carboxílico 2,4-difluoro-benzilamida

IH-RMN (CDC13) δ: 2,14-1,92 (4 Η, m), 3,35-3,15 (1 Η, m), 3,37 (3 Η, s),3,63-3,48 (2 Η, m), 3,95-3,73 (2 Η, m), 4,19-3,98 (2 Η, m), 4,67 (1 Η, d, J =5,54 Hz), 4,84 (1 Η, br s), 4,98 (1 H, br s), 6,91-6,77 (1 H, m), 7,47-7,32 (1 H,m), 8,54 (1 Η, s), 10,46-10,36 (1 Η, m), 11,91-11,45 (1 Η, m)Exemplo Ν-39)

Acido 3-Benzo[ 1,3]dioxol-5-lymetil-5-hidróxi-1 -(2-metóxi-etil)-4,6-dioxo-2,3,4,6-tetraidro-1 H-pirid[2,1 -f] [ 1,2,4]triazina-7-carboxílico 2,4-difluoro-benzilamida

IH-RMN (CDC13) δ: 3,06 (2 Η, br s), 3,33 (3 H, s), 3,46 (4 H, t, J = 5,00 Hz),4,72-4,62 (2 H, m), 6,01 (2 H, s), 6,89-6,78 (2 H, m), 7,45-7,32 (1 H, m), 8,49(1 H, s), 10,39-10,36 (1 H, m), 11,93-11,50 (1 H, m)Exemplo N-40)

Acido 5-Hidróxi-3-(2-isopropoxi-etil)-l-(2-metóxi-etil)-4,6-dioxo-2,3,4,6-tetraidro-1 H-pirid[2,1 -f] [ 1,2,4]triazina-7-carboxílico 2,4-difluoro-benzilamidaIH-RMN (CDC13) δ: 1,17 (6 Η, d, J = 6,21 Hz), 3,38 (3 Η, s), 3,82-3,50 (5H,m), 4,67 (2 H, d, J = 5,87 Hz), 4,89 (2 H, br s), 6,88-6,78 (2 H, m), 7,44-7,34(1 H, m), 8,53 (1 H, s), 10,41 (1 H, t, J = 5,87 Hz)Exemplo N-41)

Ácido l-(4,6-Difluoro-benzothiazoil-2-il)-5-hidróxi-3-(2-metóxi-etil)-4,6-dioxo-2,3,4,6-tetraidro-1 H-pirid[2,1 -f] [ 1,2,4]triazina-7-carboxílico 2,4-difluoro-benzilamida

1H-RMN (CDC13) δ: 3,34 (3 Η, s), 3,54 (3 Η, br s), 4,03 (1 H, br s), 4,66 (2H, d J = 5,7 Hz), 5,30 (1 H, br s), 5,92 (1 H, s), 6,78-6,88 (2 H, m), 6,96-7,03(1 H, m), 7,19-7,23 (1 H, m), 7,35-7,43 (1 H, m), 8,64 (1 H, s), 10,17 (1 H, t,J = 5,7 Hz), 11,52(1 H, s).Exemplo N-42)

Ácido 5-Hidróxi-3-(2-metóxi-etil)-4,6-dioxo-1 -prop-2-inil-2,3,4,6-tetraidro-1H-pirid[2,1 -f] [ 1,2,4]triazina-7-carboxílico 2,4-difluoro-benzilamida1H-RMN (CDC13) δ: 2,49 (1 Η, t, J = 2,5 Hz), 3,38 (3 Η, s), 3,69 (2 Η, t, J =4,5 Hz), 3,77 (2 Η, t, J = 4,5 Hz), 3,96 (2 Η, d, J = 2,5 Hz), 4,68 (2 Η, d, J =5,9 Hz), 4,88 (2 Η, s), 6,80-6,90 (2 Η, m), 7,37-7,45 (1 Η, m), 8,53 (1 Η, s),10,32 (1 Η, t, J = 5,9 Hz), 11,62 (1 Η, br s).Exemplo N-43)

Ácido 1 -Furan-3-ilmetil-5-hidróxi-3-(2-metóxi-etil)-4,6-dioxo-2,3,4,6-tetraidro- lH-pirid[2,1 -f] [ 1,2,4]triazina-7-carboxílico 2,4-difluoro-benzilamidaIH-RMN (CDC13) δ: 3,35 (3 Η, s), 3,63 (2 Η, d, J = 3,9 Hz), 3,70 (2 Η, br s),4,06 (2 H, br s), 4,62 (2 H, d, J = 6,0 Hz), 4,74 (2 H, br s), 6,45 (1 H, s), 6,76-6,85 (2 H, m), 7,31-7,39 (1 H, m), 7,48 (1 H, t, J = 1,8 Hz), 10,31 (1 H, t, J =6,0 Hz), 11,60(1 H, br s).Exemplo N-44)

Ácido 5-Hidróxi-3-(2-metóxi-etil)-4,6-dioxo-l-tiofen-3-ilmetil-2,3,4,6-tetraidro-1 H-pirid[2,1 -f] [ 1,2,4]triazina-7-carboxílico 2,4-difluoro-benzilamidaIH-RMN (CDC13) δ: 3,34 (3 Η, s), 3,62 (2 Η, t, J = 3,9 Hz), 3,69 (2 Η, br s),4,20 (2 H, br s), 4,61 (2 H, d, J = 6,2 Hz), 4,78 (2 H, br s), 6,76-6,85 (2 H, m),7,09 (1 H, dd, J = 1,3 Hz, 5,0 Hz), 7,14 (1 H, dd, J = 2,9 Hz, 5,0 Hz), 8,22 (1H, s), 10,28 (IHjJ = 6,2 Hz), 11,60 (1 H, br s).

Exemplo N-45)

Acido 1-Furan-2-ilmetil-5-hidróxi-3-(2-metóxi-etil)-4,6-dioxo-2,3,4,6-tetraidro-1 H-pirid[2,1 -f] [ 1,2,4]triazina-7-carboxílico 2,4-difluoro-benzilamidaIH-RMN (CDC13) δ: 3,36 (3 Η, s), 3,64 (2 Η, t, J = 4,8 Hz), 3,74 (2 Η, br s),4,20 (2 H, s), 4,61 (2 H, d, J = 6,0 Hz), 4,76 (2 H, br s), 6,27 (1 H, d, J = 3,220 Hz), 6,34 (1 H, dd, J = 1,9 Hz, 3,2 Hz), 6,76-6,84 (2 H, m), 7,30-7,38 (1 H,m), 7,45 (1 H, dd, J = 0,8 Hz, 1,9 Hz), 8,20 (1 H, s), 10,29 (1 H, t, J = 6,0 Hz).

Exemplo N-46)

Ácido 5-Hidróxi-3-(2-metóxi-etil)-4,6-dioxo-l-tiofen-2-ilmetil-2,3,4,6-tetraidro-lH-pirid[2,1 -f][ 1,2,4]triazina-7-carboxílico 2,4-difluoro-benzilamidaIH-RMN (CDC13) δ: 3,49 (3 Η, s), 3,67 (2 Η, t, J = 4,5 Hz), 3,76 (2 Η, br s),4,43 (2 H, br s), 4,67 (2 H, d, J = 5,5 Hz), 4,78 (2 H, br s), 6,80-6,90 (2 H, m),6,96-7,04 (2 H, m), 7,36-7,44 (1 H, m), 7,44 (1 H, dd, J = 1,5 Hz, 5,1 Hz),8,41 (1 H, br s), 10,37 (1 H, br s).

Exemplo N-47)Acido 5-Hidróxi-3-(2-metóxi-etil)-l-metilcarbamoilmetil-4,6-dioxo-2,3,4,6-tetraidro- lH-pirid[2,1 -f] [ 1,2,4]triazina-7-carboxílico 2,4-difluoro-benzilamidaIH-RMN (CDC13) δ: 2,89 (3 Η, d, J = 4,5 Hz), 3,35 (3 Η, s), 3,63 (2 Η, t, J =4,8 Hz), 3,72 (2 Η, br s), 4,61 (2 H, d, J = 5,7 Hz), 4,87 (2 H, br s), 6,72 (1 H,br s), 6,76-6,85 (2 H, m), 7,31-7,39 (1 H, m), 8,49 (1 H, s), 10,23 (1 H, t, J =5,7 Hz), 11,63 (1 H, br s).

Exemplo N-48)

Ácido l-Fluorometil-5-hidróxi-3-(2-metóxi-etil)-4,6-dioxo-2,3,4,6-tetraidro-lH-pirid[2,1 -f] [ 1,2,4]triazina-7-carboxílico 2,4-difluoro-benzilamidaIH-RMN (CDC13) δ: 3,44 (3 Η, s), 3,72 (4 Η, br s), 4,61 (2 H, d, J = 5,4 Hz),4,80 (2 H, s), 4,90 (2 H, s), 4,77-4,87 (2 H, m), 7,36-7,44 (1 H, m), 8,52 (1 H,s), 10,10 (1 H, s), 11,65 (1 H, br s).

Exemplo N-49)

Acido l-(4-Fluoro-benzila)-5-hidróxi-3-(2-metóxi-etil)-4,6-dioxo-2,3,4,6-tetraidro-lH-pirid [2,1-f] [l,2,4]triazina-7-carboxílico 2,4-difluoro-benzilamida

1H-RMN (CDC13) δ: 3,32 (3 Η, s), 3,61 (2 Η, br s), 3,68 (2 H, br s), 4,15 (2H, s), 4,60 (2 H, d, J = 5,7 Hz), 4,81 (2 H, br s), 6,75-6,85 (2 H, m), 7,07 (2 H,t, J = 5,6 Hz), 7,23-7,36 (3 H, m), 8,27 (1 H, s), 10,24 (1 H, t, J = 5,7 Hz),20 11,60(1 H, br s).

Exemplo N-50)

Acido 5-Hidróxi-l-(4-metóxi-benzila)-3-(2-metóxi-etil)-4,6-dioxo-2,3,4,6-tetraidro-1 H-pirid[2,1 -f] [ 1,2,4]triazina-7-carboxílico 2,4-difluoro-benzilamidaIH-RMN (CDC13) δ: 3,32 (3 Η, s), 3,59 (2 Η, t, J = 4,5 Hz), 3,68 (2 Η, br s),25 3,80 (3 H, s), 4,61 (2 H, d, J = 5,7 Hz), 4,65 (2 H, br s), 6,75-6,85 (2 H, m),6,89 (2 H, d, J = 8,6 Hz), 7,17 (2 H, d, J = 8,6 Hz), 7,29-7,37 (1 H, m), 8,28 (1H, s), 10,30 (1 H, t, J = 5,7 Hz), 11,61 (1 H, br s).

Exemplo N-51)

Ácido l-Benzil-5-hidróxi-3-(2-metóxi-etil)-4,6-dioxo-2,3,4,6-tetraidro-lH-pirid[2,1-f] [ 1,2,4]triazina-7-carboxílico 2,4-difluoro-benzilamidaIH-RMN (CDC13) δ: 3,31 (3 Η, s), 3,60 (2 Η, t, J = 4,2 Hz), 3,68 (2 Η, br s),4,17 (2 H, s), 4,60 (2 H, d, J = 5,7 Hz), 4,68 (2 H, br s), 6,75-6,85 (2 H, m),7,25-7,39 (6 H, m), 8,27 (1 H, s), 10,28 (1 H, t, J = 5,7 Hz), 11,61 (1 H, br s).Exemplo N-52)

Ácido 5-Hidróxi-l,3-bis-(2-metóxi-etil)-4,6-dioxo-2,3,4,6-tetraidro-lH-pirid[2,1 -f] [ 1,2,4]triazina-7-carboxílico 2,4-difluoro-benzilamida1H-RMN (CDC13) δ: 3,34 (3 Η, s), 3,35 (3 Η, s), 3,54 (2 Η, t, J = 4,5 Hz),3,61 (2 Η, t, J = 4,5 Hz), 3,72 (2 Η, br s), 4,64 (2 H, d, J = 5,9 Hz), 4,84 (2 H, br s), 6,75-6,84 (2 H, m), 7,32-7,40 (1 H, m), 8,51 (1 H, s), 10,38 (1 H, br s),11,62(1 H, br s).Exemplo N-53)

Acido l-Dimetilcarbamoilmetil-5-hidróxi-3-(2-metóxi-etil)-4,6-dioxo-2,3,4,6-tetraidro-1 H-pirid[2,1 -f] [ 1,2,4]triazina-7-carboxílico 2,4-difluoro-benzilamida 1H-RMN (CDC13) δ: 3,04 (3 Η, s), 3,05 (3 Η, s), 3,35 (3 Η, s), 3,65 (2 Η, t, J= 4,6 Hz), 3,77 (2 Η, br s), 3,96 (2 H, br s), 4,68 (2 H, d, J = 5,9 Hz), 5,02 (2H, s), 6,80-6,89 (2 H, m), 7,37-7,45 (1 H, m), 8,56 (1 H, s), 10,39 (1 H, br s),11,60(1 H, br s).Exemplo N-54)

Ácido 5-Hidróxi-1 -(2-hidróxi-etil)-3-(2-metóxi-etil)-4,6-dioxo-2,3,4,6-tetraidro- lH-pirid[2,1 -f] [ 1,2,4]triazina-7-carboxílico 2,4-difluoro-benzilamida1H-RMN (CDC13) δ: 3,25 (2 Η, br s), 3,37 (3 H, s), 3,66 (2 H, t, J = 4,2 Hz),3,73 (2 H, br s), 3,82 (2 H, t, J = 4,2 Hz), 4,63 (2 H, d, J = 5,7 Hz), 4,90 (2 H,s), 6,76-6,85 (2 H, m), 7,33-7,41 (1 H, m), 8,63 (1 H, br s), 10,45 (1 H, br s), 11,6(1 H, br s).Exemplo N-55)

Acido l-Ciclopropilmetil-5-hidróxi-3-(2-metóxi-etil)-4,6-dioxo-2,3,4,6-

tetraidro-1 H-pirid[2,1 -f] [ 1,2,4]triazino-7-carboxílico2,4-difluoro-benzilamidaIH-RMN (CDC13) δ: 0,00 (2 H5 br s), 0,60 (2 Η, m), 0,94 (1 Η, m), 2,93 (2 Η,br s), 3,38 (3 Η, s), 3,65 (2 Η, t, J = 4,5 Hz), 3,74 (2 Η, t, J = 4,5 Hz), 4,67 (2Η, d, J = 5,9 Hz), 4,83 (2 Η, br s), 6,79-6,88 (2 H, m), 7,36-7,44 (1 H, m),8,56 (1 H, s), 10,42 (1 H, J = 5,9 Hz), 11,61 (1 H, br s).Exemplo N-56)

Acido 5-Hidróxi-3-(2-metóxi-etil)-4,6-dioxo-l-piridin-3-ilmetil-2,3,4,6-tetraidro-1 H-pirid[2,1 -f] [ 1,2,4]triazina-7-carboxílico2,4-difluoro-benzilamida

IH-RMN (CDC13) δ: 3,37 (3 Η, s), 3,68 (2 Η, br s), 3,75 (2 H, br s), 4,38 (2H, br s), 4,63 (2 H, d, J = 5,9 Hz), 4,88 (2 H, br s), 6,79-6,88 (2 H, m), 7,32-7,41 (1 H, m), 7,56-7,61 (1 H, m), 7,94-7,97 (1 H, m), 8,34 (1 H, s), 8,74 (1H, br s), 10,26 (1 H, t, J = 5,9 Hz).Exemplo N-57)

Ácido l-Etil-5-hidróxi-3-(2-metóxi-etil)-4,6-idoxo-2,3,4,6-tetraidro-lH-pirid[2,l-f][l,2,4]triazina-7-carboxílieo2,4-difluoro-benzilamida

IH-RMN (CDC13) δ: 1,17 (3 Η, t, 7,13), 3,11 (2 Η, q, J = 7,1 Hz), 3,36 (3 Η,s), 3,63 (2 Η, t, J = 4,5 Hz), 3,71 (2 Η, br s), 4,64 (2 H, d, J = 5,9 Hz), 4,78 (2H, br s), 6,76-6,85 (2 H, m), 7,33-7,41 (1 H, m), 8,45 (1 H, s), 10,38 (1 H, t, J= 5,9 Hz), 11,59(1 H, br s).

De acordo com a mesma maneira como do Exemplo O-1, o seguinte Exemplodos compostos 0-2 a O-13 foram sintetizados.Exemplo 0-2)

Acido 3-(4-Fluoro-benzila)-5-hidróxi-4,6-dioxo-2,3,4,6-tetraidro-lH-pirid[2,1 -f] [ 1,2,4]triazina-7-carboxílico2,4-difluoro-benzilamida

RMN(DMSO-d6) δ: 4,52(2 Η, d, J =5,4Hz), 4,64(4 H, br s), 7,02-7,44(7H, m),7,64(1 H, t, J =5,4Hz), 7,98(1 H, s), 10,52(1 H, s).Exemplo 0-3)Ácido 5-Hidróxi-3-isopropil-4,6-dioxo-2,3,4,6-tetraidro-lH-pirid[2,l-f] [ 1,2,4]triazina-7-carboxílico2,4-difluoro-benzilamida

RMN(DMSO-Ci6) δ: 1,19(6 H5 d, J =6,9Hz), 4,62(1 H, m), 4,68(2 H, d, J=8,1 Hz), 7,06(1 H, m), 7,26(1 H, m), 7,40(1 H, m), 7,53(1 H, t, J =7,2Hz),. 8,12(1 H, s), 10,41(1 H, t, J =5,7Hz), 11,94(1 H, br s).

Exemplo 0-4)

Ácido 3-Furan-2-ilmetil-2-ilmetil-5-hidróxi-4,6-dioxo-2,3,4,6-tetraidro-lH-pirid[2,1 -f] [ 1,2,4]triazina-7-carboxílico2,4-difluoro-benzilamida

RMN(DMSOd6) δ: 4,52(2 Η, d, J =5,7Hz), 4,68(4 H, s), 6,44(2 H, m), 7,06(1H, m), 7,27(2 H, m), 7,40(2 H, m), 7,64(2 H, s), 8,06(1 H, s), 10,43(1 H, t, J=5,7Hz), 11,56(1 H, br s).

Exemplo 0-5)

Ácido 5-Hidróxi-4,6-dioxo-3-tiofen-2-ilmetil-2,3,4,6-tetraidro-lH-pirid[2,l-f] [ 1,2,4]triazina-7-carboxílico2,4-difluoro-benzilamida

RMN(DMSOd6) δ: 4,53(1 Η, d, J =3,8Hz), 4,76(2 H, d, J =7,8Hz), 4,85(2 H,s), 7,00-7,40(5 H, m), 7,50(1 H, d, J =3,6Hz), 7,65(1 H, t, J =7,8Hz), 8,15(120 H, s), 10,32(1 H, t, J =5,7Hz), 11,58(1 H, br s).Exemplo 0-6)

Ácido 5-Hidróxi-4,6-dioxo-3-[(S)-l-(tetraidro-fiiran-2-il)metil]-2,3,4,6-tetraidro-1 H-pirid[2,1 -f] [ 1,2,4]triazina-7-carboxílico2,4-difluoro-benzilamida

RMN(DMSOd6) δ: 1,52-1,94(4 Η, m), 3,46(1 Η, dd, J =7,5Hz, 14,1Hz),3,66(2 H, m), 3,79(1 H, dd, J =6,9Hz, 14,4Hz), 4,04(1 H, m), 4,54(2 H, d, J=5,7Hz), 6,75(2 H, d, J =16,0Hz), 7,07(1 H, m), 7,25(1 H, m), 7,39(1 H, m),7,61(1 H, t, J =8,1 Hz), 8,15(1 H, s), 10,37(1 H, t, J =5,7Hz), 11,72(1 H, br s).Exemplo 0-7)Ácido 5-Hidróxi-3-(2-morfolin-4-il-etil)-4,6-dioxo-2,3,4,6-tetraidro-lH-pirid[2,1 -f] [ 1,2,4]triazina-7-carboxílico2,4-difluoro-benzi lamidaRMN(DMSO-d6) δ: 2,43(2 Η, br s), 3,55(4 H, br s), 3,60(2 H, t, J =5,7Hz),4,54(2 H, d, J =6,0Hz), 4,78(2 H, d, J =8,lHz), 7,07(1 H, m), 7,24(1 H, m),7,40(1 H, m), 7,55(1 H, t, J =8,lHz), 8,18(1 H, s), 10,35(1 H, t, J =6,2Hz),11,79(1 H, br s).

Exemplo O-8)

Ácido 5-Hidróxi-4,6-dioxo-3-[(R)-l-(tetraidro-furan-2-il)metil-2,3,4,6-tetraidro- lH-pirid[2,1 -f] [ 1,2,4]triazina-7-carboxílico2,4-difluoro-benzilamidaRMN(DMSO-d6) δ: 1,52-1,94(4 Η, m), 3,46(1 Η, dd, J =7,5Hz, 14,1Hz),3,66(2 H, m), 3,79(1 H, dd, J =6,9Hz, 14,4Hz), 4,04(1 H, m), 4,54(2 H, d, J=5,7Hz), 6,75(2 H, d, J =16,0Hz), 7,07(1 H, m), 7,25(1 H, m), 7,39(1 H, m),7,61(1 H, t, J =8,1 Hz), 8,15(1 H, s), 10,37(1 H, t, J =5,7Hz), 11,72(1 H, br s).

Exemplo 0-9)

Ácido 5-Hidróxi-3-(2-isopropóxi-etil)-4,6-dioxo-2,3,4,6-tetraidro-lH-pirid[2,1 -f] [ 1,2,4]triazina-7-carboxílico2,4-difluoro-benzilamidaRMN(DMSO-d6) δ: 1,08(2 Η, d, J =6,0Hz), 3,56(2 H, t, J =5,7Hz), 3,58(1 H,m), 3,60(2 H, t, J =5,7Hz), 4,54(2 H, d, J =6,0Hz), 4,75(2 H, d, J =8,lHz),7,06(1 H, m), 7,28(1 H, m), 7,38(1 H, m), 7,55(1 H, t, J =8,4Hz), 8,17(1 H, s),10,36(1 H, t, J =5,7Hz), 11,73(1 H, br s).

Exemplo O-10)

Ácido 5-Hidróxi-3-(3-isopropóxi-propil)-4,6-dioxo-2,3,4,6-tetraidro-lH-pirid[2,1 -f] [ 1,2,4]triazina-7-carboxílico2,4-difluoro-benzilamidaRMN(DMSO-d6) δ: 1,06(6 Η, d, J =6,3Hz), 1,78(2 H, m), 3,43(2 H, t, J=6,3Hz), 3,53(3 H, m), 4,53(2 H, d, J =6,3Hz), 4,72(2 H, d, J =13,5Hz),178

7,09(1 Η, m), 7,24(1 Η, m), 7,38(1 Η, m), 7,57(1 Η, t, J =8,1Ηζ), 8,17(1 Η, s),10,36(1 Η, t, J =6,3Ηζ), 11,87(1 Η, br s).Exemplo O-11)

Acido 5-Hidróxi-3-(3-metóxi-propil)-4,6-dioxo-2,3,4,6-tetraidro-lH-pirid[2,1 -f] [ 1,2,4]triazina-7-carboxílico2,4-difluoro-benzilamida

RMN(DMSO-d6) δ: 1,59(1 Η, m), 3,01(3 Η, s), 3,15(2 Η, t, J =8,lHz), 3,28(2H, t, J =8,1 Hz), 4,31(2 H, d, J =5,7Hz), 4,50(2 H, d, J =8,lHz), 6,85(1 H, m),7,03(1 H, m), 7,19(1 H, m), 7,36(1 H, t, J =8,1 Hz), 7,95(1 H, s), 10,14(1 H, t,J =6,0Hz), 11,63(1 H, br s).Exemplo O-12)

Acido 3-Benzo[l,3]dioxol-5-ilmetil-5-hidróxi-4,6-dióxi-2,3,4,6-tetraidro-lH-pirid[2,1 -f] [ 1,2,4]triazina-7-carboxílico2,4-difluoro-benzilamidaRMN(DMSO-d6) δ: 4,52(6 Η, br s), 5,98(2 H, s), 6,84-7,77(7H, m), 10,73(1H, br s).Exemplo O-13)

Ácido 5-Hidróxi-4,6-dioxo-3-(2-piridin-2-il-etil)-2,3,4,6-tetraidro-lH-pirid[2,1 -f] [ 1,2,4]triazina-7-carboxílico2,4-difluoro-benzilamida

IH-RMN (DMSO-d6) δ: 2,62-2,50 (2 Η, m), 3,10 (1 Η, t, J = 7,30 Hz), 3,87(1 Η, t, J = 7,39 Hz), 4,49 (1 Η, d, J = 6,88 Hz), 4,57 (3 Η, d, J = 5,88 Hz),4,75 (2 Η, d, J = 7,89 Hz), 6,59-6,57 (1 Η, m), 7,12-7,09 (2 Η, m), 7,33-7,23(1 Η, m), 7,48-7,36 (1 Η, m), 7,58 (1 Η, t, J = 7,89 Hz) 7,76 (1 Η, td, J = 7,64,1,85 Hz), 8,18 (1 Η, s), 8,54 (1 Η, d, J = 3,86 Hz), 10,42 (1 Η, t, J = 5,71 Hz),11,71 (1 Η, br s)

Exemplo P-1)

Acido l-[2-(Acetila-metil-amino)-etil]-5-hidróxi-3-(2-metóxi-etil)-4,6-dioxo-2,3,4,6-tetraidro-1 H-pirid[2,1 -f] [ 1,2,4]triazina-7-carboxílico2,4-difluoro-benzilamida

[Fórmula química 130]

<formula>formula see original document page 180</formula>

1) Usando o composto 71 sintetizado de acordo com o método de sintetizar ocomposto 70, o composto 72 foi sintetizado pelo seguinte procedimento.

Para uma solução do composto 71 (200 mg, 0,369 mmol) emTHF (10 ml) foram adicionados trifenilfosfina (145 mg, 0,553 mmol), umazodicarboxilato de dietila 40% em peso de solução de tolueno (251 μΐ, 0,553mmol), e N-metil-o-nitrobenzenosulfonamida (120 mg, 0,553 mmol) sobesfriamento e a mistura ser agitada a temperatura ambiente por 2 horas. Osolvente foi retirado por destilação, e o resíduo resultante foi purificado porsubmetendo-se à cromatografia de gel de sílica. A partir de frações que eluemcom hexano-acetato de etila (1:19 v/v), 143 mg (rendimento de 52%) de N-{2-[5-benzilóxi-7-[3-(2,4-difluoro-fenil)-propil]-3-(2-metóxi-etil)-4,6-dioxo-2,3,4,6-tetraidro-pirid[2,1 -f] [ 1,2,4]triazin-1 -il]-etil} -N-metil-o-nitro-benzenosulfonamida 72 foi obtido como um óleo.

RMN(CDC13) δ: 2,94 (3 Η, s), 3,13 (1 Η, br s), 3,34 (1 H, br s), 3,37 (3 H, s),3,62 (6 H, br s), 4,64 (2 H, d, J = 6,0 Hz), 4,72 (2 H, s), 5,29 (1 H, br s), 5,35(1 H, br s), 6,77-6,87 (2 H, m), 7,30-7,42 (4 H, m), 7,57 (2 H, dd, J = 1,5 Hz,7,9 Hz), 7,64-7,70 (1 Η, m), 7,71-7,77 (2 Η, m), 8,08-8,05 (1 Η, m), 8,55 (1Η, s), 10,40 (1 Η, t, J = 6,0 Hz).

2) Para uma solução do composto 72 (106,6 mg, 0,144 mmol) e carbonato depotássio (99,5 mg, 0,72 mmol) em DMF (5 ml) foi adicionado benzenotiol(23,8 mg, 0,216 mmol) em temperatura ambiente e a mistura foi agitada por16 horas. Uma solução de reação foi adicionado água, e este foi extraído comacetato de etila, lavado com água e secado com sulfato de magnésio. Osolvente foi retirado por destilação, e o resíduo resultante foi purificado porsubmetendo-se à cromatografia de gel de sílica. A partir de frações que eluemcom clorofórmio-metanol (85:15 v/v), 39,1 mg (rendimento 49%) de 5-benzilóxi-7-[3-(2,4-difluoro-fenil)-propil]-3-(2-metóxi-etil)-l-(2-metilamino-etil)-2,3-diidro-lH-pirid[2,l-f][l,2,4]triazina-4,6-dione 73 foi obtido comoum óleo.

RMN(CDCB) δ: 2,56 (3 Η, s), 3,29 (2 Η, br s), 3,33 (3 H, s), 3,65 (6 H, br s),15 4,62 (2 H, d, J = 6,6 Hz), 4,72 (2 H, br s), 5,32 (2 H, br s), 6,76-6,88 (2 H, m),7,29-7,40 (4 H, m), 7,55-7,61 (2 H, m), 8,61 (1 H, s), 10,47 (1 H, t, J = 6,6Hz).

3) Para uma solução do composto 73 (45 mg, 0,081 mmol) em diclorometano(5 ml) foram adicionados trietilamina (24,6 mg, 0,243 mmol) e anidridoacético (16,5 mg, 0,162 mmol) sob esfriamento e a mistura ser agitada atemperatura ambiente por 30 minutos. O solvente foi retirado por destilação, eo resíduo resultante foi purificado por submetendo-se à cromatografia de gelde sílica. A partir de frações que eluem com clorofórmio-metanol (95:5 v/v),48,0 mg (rendimento 100%) de N-{2-[5-benzilóxi-7-[3-(2,4-difluoro-fenil)-propil]-3-(2-metóxi-etil)-4,6-dioxo-2,3,4,6-tetraidro-pirid[2,1 -f] [ 1,2,4]triazin-l-il]-etil}-N-metil-acetamida 74 foi obtido como um óleo.RMN(CDCB) δ: 2,14 (3 Η, s), 3,10 (3 Η, s), 3,34 (3 Η, s), 3,36 (4 Η, br s),3,61 (2 H, br s), 3,70 (2 H, br s), 4,63 (2 H, d, J = 5,9 Hz), 4,73 (2 H, s), 5,31(2 H, br s), 6,77-6,87 (2 H, m), 7,29-7,41 (4 H, m), 7,55-7,58 (2 H, m), 10,43(1 Η, t, J = 5,9 Hz).

4) De acordo com o método de sintetizar Exemplo A-1, Exemplo P-I (46,lmg, 75%) foi obtido a partir do composto 74 (72,2 mg).2,13 (3 H, s), 3,09 (3 H, s), 3,56 (3 H, s), 3,64 (2 H, t, J = 4,8 Hz), 3,75 (2 H,br s), 4,64 (2 H, d, J = 6,4 Hz), 4,89 (2 H, s), 6,77-6,85 (2 H, m), 7,32-7,40 (1H, m), 8,40 (1 H, s), 10,38 (1 H, t, J = 6,4 Hz), 11,65 (1 H, br s).Exemplo Q-1)

Acido 5-hidróxi-l-(2-metóxi-acetila)-3-(2-metóxi-etil)-4,6-dioxo-2,3,4,6-tetraidro-1 H-pirid[2,1 -f] [ 1,2,4]triazina-7-carboxílico2,4-difluoro-benzilamida[Fórmula química 131]

<formula>formula see original document page 182</formula>1) Para uma solução do composto 69 (150 mg, 0,301 mmol)em THF (2 ml) foram adicionados cloreto de metoxiacetila (327 mg, 3,010mmol) e piridina (47,6 mg, 0,602 mmol) em temperatura ambiente e a misturaser agitada a 60° C por 30 minutos. Este foi extinto com uma solução aquosasaturada de bicarbonato de sódio, extraída com acetato de etila, lavado comuma solução aquosa saturada de cloreto de sódio e secado com sulfato desódio. O solvente foi retirado por destilação, e o resíduo resultante foipurificado por submetendo-se à cromatografia de gel de sílica. A partir defrações que eluem com clorofórmio-metanol (97:3 v/v), 168,0 mg(rendimento de 98%) do composto do título 75 foi obtido como um óleo.IH-RMN (CDC13) δ: 3,37 (3 Η, s), 3,46 (3 Η, s), 3,60 (3 Η, br s), 3,86 (1 Η,br s), 4,27 (2 Η, br s), 4,67 (2 Η, d, J = 6,04 Hz), 5,06-4,88 (2 Η, m), 5,51-5,20 (2 Η, m), 5,73-5,56 (1 Η, m), 6,92-6,79 (4 Η, m), 7,47-7,31 (4 Η, m),7,64-7,57 (2 Η, m), 8,43 (1 Η, s), 10,28 (1 Η, t, J = 5,96 Hz)

2) De acordo com o método de sintetizar Exemplo A-1,Exemplo Q-1 (80 g, 57%) foi obtido a partir do composto 75 (168 mg).1H-RMN (CDC13) δ: 3,42 (3 Η, s), 3,49 (3 Η, s), 3,49 (3 Η, s), 3,69-3,60 (2Η, m), 3,87-3,70 (2 Η, m), 4,27 (2 Η, s), 4,69 (2 Η, d, J = 5,88 Hz), 5,25-5,04(1 Η, br m), 5,88-5,69 (1 H, br m), 6,93-6,79 (2 H, m), 7,48-7,35 (1 H, m),8,42 (1,3H, s), 10,23 (1 H, br s), 11,55-11,27 (1 H, m)

De acordo com a mesma maneira como do Exemplo Q-1, oseguinte Eexemplo composto Q-2 a Q-15 foram sintetizados.Exemplo Q-2)

Ácido 1-Acetila-3-(4-fluoro-benzila)-5-hidróxi-4,6-dioxo-2,3,4,6-tetraidro-1H-pirid[2,1 -f] [ 1,2,4]triazina-7-carboxílico2,4-difluoro-benzilamida

RMN(DMSOd6) δ: 2,00(3 Η, s), 4,45(2 Η, d, J =5,7Hz), 4,63(1 H, br s),4,71(1 H, br s), 5,29(1 H, br s), 5,55(1 H, br s), 7,03-7,44(7H, m), 8,26(1 H,s), 10,25(1 H, t, J =6,3Hz), 11,23(1 H, br s).

Exemplo Q-3)Ácido 3-(4-Fluoro-benzila)-5-hidróxi-1 -(2-metóxi-acetila)-4,6-dioxo-2,3,4,6-tetraidro-1 H-pirid[2,1 -f] [ 1,2,4]triazina-7-carboxílico2,4-difluoro-benzilamida

RMN(DMSOd6) δ: 3,21(3 Η, s), 4,02(2 Η, m), 4,53(2 Η, d, J =6,0Hz), 4,72(225 H, m), 5,22(1 H, br s), 5,38(1 H, br s), 7,04-7,46(7H, m), 8,11(1 H, s),10,39(1 H, t, J=6,0Hz).

Exemplo Q-4)

Acido l-Benzoila-5-hidróxi-3-(2-metóxi-etil)-4,6-dioxo-2,3,4,6-tetraidro-lH-pirid[2,1 -f] [ 1,2,4]triazina-7-carboxílico2,4-difluoro-benzilamida

IH-RMN (CDC13) δ: 3,05 (3 Η, s), 3,65-3,31 (4 Η, m), 4,69 (2 Η, d, J = 4,87Hz), 5,58-5,22 (2 Η, m), 6,93-6,79 (2 Η, m), 7,48-7,36 (2 Η, m), 7,67-7,56 (2Η, m), 7,78-7,69 (2 Η, m), 7,88-7,76 (2 Η, m), 8,46 (1 Η, s), 10,28 (1 Η, brt, J= 4,87 Hz), 11,58-11,34 (1 Η, m)

Exemplo Q-5)

Ácido 5-Hidróxi-l-(4-metóxi-benzoila)-3-(2-metóxi-etil)-4,6-dioxo-2,3,4,6-tetraidro- lH-pirid[2,1 -f] [ 1,2,4]triazina-7-carboxílico2,4-difluoro-benzilamida

IH-RMN (CDC13) δ: 3,04 (3 Η, s), 3,61-3,31 (4 Η, m), 3,92 (3 Η, s), 4,65 (1Η, d, J = 7,32 Hz), 5,55-5,27 (2 Η, m), 6,90-6,75 (2 Η, m), 7,03 (2 Η, d, J =8,69 Hz), 7,45-7,29 (1 Η, m), 7,76 (2 Η, d, J = 8,69 Hz), 8,39 (1 Η, s), 10,29(1 Η, br s), 11,61-11,30(1 H, m)

Exemplo Q-6)

Acido l-(4-Fluoro-benzoila)-5-hidróxi-3-(2-metóxi-etil)- 4,6-dioxo-2,3,4,6-tetraidro-1 H-pirid[2,1 -f] [ 1,2,4]triazina-7-carboxílico2,4-difluoro-benzilamida

IH-RMN (CDC13) δ: 3,09 (3 Η, s), 3,44 (2 Η, br s), 3,57 (2 H, br s), 4,69(0,9H, d, J = 5,29 Hz), 5,49-5,34 (0,8H, m), 6,91-6,80 (2 H, m), 7,35-7,26 (2H, m), 7,47-7,36 (1 H, m), 7,92-7,79 (2 H, m), 8,45 (1 H, s), 10,27 (1 H, t, J =5,29 Hz), 11,44(1 H, br s)

Exemplo Q-7)

Acido 5-Hidróxi-3-(2-metóxi-etil)-l-(4-metil-benzoila)-4,6-dioxo-2,3,4,6-tetraidro-1 H-pirid[2,1 -f] [ 1,2,4]triazina-7-carboxílico2,4-difluoro-benzilamida

IH-RMN (CDC13) δ: 2,51 (3 Η, s), 3,07 (2,9H, s), 3,46-3,36 (2 H, m), 3,63-3,49 (2 H, m), 4,69 (1 H, d, J = 6,04 Hz), 5,42 (1 H, br s), 6,91-6,79 (1,1H,m), 7,40 (2 H, d, J = 8,23 Hz),7,45-7,39 (1 H, m), 7,70 (2 H, d, J = 8,23 Hz),8,46 (1 H, s), 10,31 (1 H, t, J = 6,04 Hz), 11,47 (1 H, br s)Exemplo Q-8)

Ácido 5-Hidróxi-1-isobutiril-3-(2-metóxi-etil)-4,6-dioxo-2,3,4,6-tetraidro-1H-pirid[2,1-f][ 1,2,4]triazina-7-carboxílico2,4-difluoro-benzilamida

^1H-RMN (CDCl3) δ: 1,29-1,19 (4 Η, m), 2,81 (1 Η, t, J = 6,97 Hz), 3,41 (3Η, s), 3,74-3,59 (3 Η, m), 3,96-3,82 (1 Η, m), 4,68 (2 Η, d, J = 5,71 Hz), 5,09(0H, d, J = 10,91 Hz), 5,65 (1 H, d, J = 12,09 Hz), 6,93-6,80 (2 H, m), 7,47-7,36 (1 H, m), 8,44 (1 H, s), 10,24 (1 H, t, J = 12,09 Hz), 11,39 (1 H, br s)Exemplo Q-9)

Ácido 1-Ciclopropanocarbonil-5-hidróxi-3-(2-metóxi-etil)-4,6-dioxo-2,3,4,6-tetraidro-1H-pirid[2,1-f][1,2,4]triazina-7-carboxílico2,4-difluoro-benzilamida

^1H-RMN (CDCl3) δ: 1,17-0,96 (6 Η, m), 1,51 (1 Η, s), 3,40 (3 Η, s), 3,62 (3Η, br s), 4,08-3,96 (1 H, m), 4,69 (1 H, d, J = 7,39 Hz), 5,07-5,02 (1 H, br m),5,81-5,78 (1 H, br m), 6,92-6,80 (2 H, m), 7,48-7,36 (1 H, m), 8,58 (1 H, s),10,25 (1 H, t, J = 7,39 Hz), 11,47 (1 H, br s)Exemplo Q-10)

Ácido 1-(Flurano-2-carbonil)-5-hidróxi-3-(2-metóxi-etil)-4,6-dioxo-2,3,4,6-tetraidro-1H-pirid[2,1-f][1,2,4]triazina-7-carboxílico2,4-difluoro-benzilamida

^1H-RMN (CDCl3) δ: 3,16 (3 Η, s), 3,51 (2 Η, br s), 3,68 (2 H, br s), 4,67 (2H, d, J = 6,71 Hz), 5,36 (1 H, br s), 6,02 (1 H, br s), 6,68 (1 H, s), 6,90-6,78 (2H, m), 7,46-7,34 (1 H, m), 7,68 (1 H, s), 8,43 (1 H, s), 10,27 (1 H, br s), 11,41(1 H, br s)Exemplo Q-11)

Acido 5-Hidróxi-3-(2-metóxi-etil)-4,6-dioxo-1-(tiofeno-2-carbonil)-2,3,4,6-tetraidro-1H-pirid[2,1-f][1,2,4]triazina-7-carboxílico2,4-difluoro-benzilamida

^1H-RMN (CDCl3) δ: 3,12 (3 Η, s), 3,54-3,44 (2 Η, m), 3,69-3,61 (2 Η, m),4,67 (2 Η, d, J = 6,55 Hz), 5,53-5,25 (1 Η, m), 5,88-5,62 (1 Η, m), 6,94-6,76(2 Η, m), 7,25 (1 Η, dd, J = 5,04, 4,40 Hz), 7,45-7,34 (1 Η, m), 7,71 (1 Η, dd,J = 4,40, 1,10 Hz), 7,81 (1 Η, dd, J = 5,04, 1,10 Hz), 8,43 (1 Η, s), 10,30-10,24(1 Η, m)

Exemplo Q-12)

Ácido 5-Hidróxi-3-(2-metóxi-etil)-4,6-dioxo-1 -(2-oxo-2-tiofen-2-il-acetoxil)-2,3,4,6-tetraidro-1 H-pirid[2,1 -f] [ 1,2,4]triazina-7-carboxílico2,4-difluoro-benzilamida

1H-RMN (CDC13) δ: 3,11 (3 Η, s), 3,52 (2 Η, br s), 3,70 (1 H, br s), 3,78 (1H, br s), 4,64 (2 H, d, J = 5,9 Hz), 5,28 (1 H, br s), 5,75 (1 H, br s), 6,77-6,87(2 H, m), 7,25-7,27 (1 H, m), 7,33-7,41 (1 H, m), 7,95 (1 H, d, J = 4,9 Hz),8,04 (1 H, br s), 8,44 (3 H, s), 10,20 (1 H, br s).

Exemplo Q-13)

Ácido 5-Hidróxi-3-(2-metóxi-etil)-4,6-dioxo-2,3,4,6-tetraidro-pirid[2,l-f] [ 1,2,4]triazina-1,7-dicarboxílico

7-(2,4-difluoro-benzilamida)-1 -dimetilamida

1H-RMN (CDC13) δ: 3,08 (6 Η, s), 3,35 (3 Η, s), 3,57 (2 Η, t, J = 4,5 Hz),3,69 (2 Η, br s), 4,63 (2 H, d, J = 5,7 Hz), 5,07 (2 H, s), 6,76-6,85 (2 H, m),7,31-7,39 (1 H, m), 8,30 (1 H, s), 10,33 (1 H, t, J = 5,7 Hz), 11,40 (1 H, br s).

Exemplo Q-14)

Ácido 5-Hidróxi-l-metanosulfonil-3-(2-metóxi-etil)-4,6-dioxo-2,3,4,6-tetraidro- 1 H-pirid[2,1 -f] [ 1,2,4]triazina-7-carboxílico2,4-difluoro-benzilamida

1H-RMN (CDC13) δ: 3,18 (3 Η, s), 3,38 (3 Η, s), 3,64 (2 Η, s), 3,70 (1 Η, brs), 3,87 (1 H, m), 4,64 (2 H, d, J = 5,7 Hz), 5,15 (1 H, d, J = 13,2 Hz), 5,49 (1H, d, J = 13,2 Hz), 6,77-6,86 (2 H, m), 7,33-7,41 (1 H, m), 8,55 (1 H, s),10,10 (1 H, t, 5,7 Hz), 11,55 (1 H, br s).

Exemplo Q-15)

Acido l-Acetila-5-hidróxi-3-(2-metóxi-etil)-4,6-dioxo-2,3,4,6-tetraidro-lH-pirid[2,1 -f] [ 1,2,4]triazina-7-carboxílico

2,4-difluoro-benzilamida

1H-RMN (CDC13) δ: 2,20 (3 Η, s), 3,37 (3 Η, s), 3,60 (2 Η, br s), 3,67 (1 H,br s), 3,81 (1 H, br s), 4,64 (2 H, d, J = 5,9 Hz), 5,02 (1 H, br s), 5,61 (1 H, brs), 6,77-6,86 (2 H, m), 7,33-7,41 (1 H, m), 8,43 (1 H, s), 10,17 (1 H, t, J = 5,9Hz), 11,39(1 H, br s).

A presente invenção além disso fornece os seguintes compostos.

[Fórmula química 132]<formula>formula see original document page 188</formula>[Fórmula química 133]

<formula>formula see original document page 189</formula><formula>formula see original document page 190</formula>[Fórmula química 135]

<formula>formula see original document page 191</formula>PAREI AQUI [Fórmula química 136]<formula>formula see original document page 193</formula>[Fórmula química 137]

<formula>formula see original document page 194</formula>[Fórmula química 138]

<formula>formula see original document page 195</formula>[Fórmula química 139]

<formula>formula see original document page 196</formula>[Fórmula química 140]

<formula>formula see original document page 197</formula>[Fórmula química 141]

<formula>formula see original document page 198</formula>[Fórmula química 142]

<formula>formula see original document page 199</formula><formula>formula see original document page 200</formula>[Fórmula química 144]

<formula>formula see original document page 201</formula>[Fórmula química 145]

<formula>formula see original document page 202</formula>[Fórmula química 146]

<formula>formula see original document page 203</formula>[Fórmula química 147]

<formula>formula see original document page 204</formula>[Fórmula química 148]

<formula>formula see original document page 205</formula>[Fórmula química 149]

<formula>formula see original document page 206</formula>[Fórmula química 150]

<formula>formula see original document page 207</formula>[Fórmula química 151]

<formula>formula see original document page 208</formula><formula>formula see original document page 209</formula>Nomes químicos e propriedades físicas dos compostos acimasão descritos abaixo.Exemplo N-59-1)

Ácido 5-Hidróxi-1 -(3-hidróxi-3-metil-butil)-3-(2-metóxi-etil)-4,6-dioxo-2,3,4,6-tetraidro-1 H-pirid[2,1 -f] [ 1,2,4]triazina-7-carboxílico2,4-difluoro-benzilamida

1H-RMN(CDC13)6: 1,28 (6,0H, s), 1,60-1,78 (2,0H, m), 3,27 (2,0H, br s),3,41 (3,0H, s), 3,63-3,82 (4,0H, m), 4,68 (2,0H, d, J = 5,71 Hz), 4,83 (2,0H,br s), 6,80-6,90 (2,0H, m), 7,38-7,45 (1,0H, m), 8,50 (1,0H, s), 10,41 (1,0H, t,J = 5,62 Hz).

Exemplo N-60-1)

Acido 5-Hidróxi-1 -(5-metil-isoxazol-3-ilmetil)-4,6-dioxo-3-[(S)-2-(tetraidro-furan-2-il)metil]-2,3,4,6-tetraidro- lH-pirid[2,1 -f] [ 1,2,4]triazina-7-carboxílico2,4-difluoro-benzilamida

1H-RMN(CDC13)6: 1,56-1,62 (1,0H, m), 1,92-2,01 (2,0H, m), 2,07-2,15(1,0H, m), 2,50 (3,0H, s), 3,26 (1,0H, br s), 3,70-3,80 (1,0H, m), 3,82-3,92(1,0H, m), 4,01-4,19 (3,0H, m), 4,30 (1,0H, br s), 4,66 (1,0H, br s), 4,67(2,OH, d, J = 5,37 Hz), 4,91 (1,0H, br s), 6,12 (1,0H, s), 6,79-6,90 (2,OH, m),7,35-7,43 (1,0H, m), 8,44 (1,0H, s), 10,30-10,40 (1,0H, m), 11,70 (1,0H, brs).

Exemplo N-61-1)

Ácido 5-Hidróxi-4,6-dioxo-l-prop-2-inil-3-[(S)-2-(tetraidro-furan-2-il)metil]-2,3,4,6-tetraidro-1 H-pirid[2,1 -f] [ 1,2,4]triazina-7-carboxílico2,4-difluoro-benzilamida

1H-RMN(CDC13)6: 1,54-1,61 (1,0H, m), 1,92-2,01 (2,0H, m), 2,06-2,20(1,0H, m), 2,51 (1,0H, t, J = 2,47 Hz), 3,20 (2,0H, dd, J = 13,73, 8,52 Hz),3,75-3,83 (1,0H, m), 3,88-3,96 (2,0H, m), 4,03-4,20 (2,0H, m), 4,67 (2,0H, d,J = 5,77 Hz), 4,87 (1,0H, d, J = 13,46 Hz), 5,02 (1,0H, d, J = 13,46 Hz), 6,78-6,88 (2,0H, m), 7,35-7,43 (1,0H, m), 8,58 (1,0H, s), 10,36 (1,0H, t, J = 7,00Hz).

Exemplo N-62)Ácido 5-Hidróxi-1 -(3-metóxi-propil)-4,6-dioxo-3-[(S)-2-(tetraidro-furan-2-il)metil]-23,4,64etraidro-lH-pmd[2J-f][l,2,4]triazina-7-carboxílico2,4-difluoro-benzilamida1H-RMN(CDC13): 1,55-1,63 (2,0H, m), 1,75-1,87 (1,0H, m), 1,90-2,00(2,0H, m), 2,05-2,17 (1,0H, m), 3,17-3,28 (2,0H, m), 3,35 (3,0H, s), 3,70-4,15(6,0H, m), 4,67 (2,0H, d, J = 5,71 Hz), 4,78 (1,0H, br s), 4,93 (1,0H, br s),6,79-6,90 (2,0H, m), 7,35-7,44 (1,0H, m), 8,47 (1,0H, s), 10,41 (1,0H, t, J =7,00 Hz)Exemplo N-63)

r

Acido 5-Hidróxi-3-(2-isopropóxi-etil)-l -(5-metil-isoxazol-3-ilmetil)-4,6-dioxo-2,3,4,6-tetraidro-1 H-pirid[2,1 -f] [ 1,2,4]triazina-7-carboxílico2,4-difluoro-benzilamida

1H-RMN(CDC13)ô: 1,15 (6,OH, d, J = 6,04 Hz), 2,50 (3,OH, s), 3,48-3,55(1,0H, m), 3,59-3,65 (2,OH, m), 3,65-3,72 (2,OH, m), 3,77 (1,0H, br s), 4,28(1,0H, br s), 4,67 (2,0H, d, J = 5,71 Hz), 4,67 (1,0H, br s), 4,79 (1,0H, br s),6,12 (1,0H, s), 6,80-6,90 (2,OH, m), 7,37-7,42 (1,0H, m), 8,44 (1,0H, br s),10,36 (1,0H, br s).Exemplo N-64)

Ácido 5 -Hidróxi-3 -(3 -metóxi-propil)-1 -(5 -metil-isoxazol-3 -ilmetil)-4,6-dioxo-2,3,4,6-tetraidro-1 H-pirid[2,1 -f] [ 1,2,4]triazina-7-carboxílico2,4-difluoro-benzilamida1H-RMN(CDC13)σ: 1,93-2,01 (2,0H, m), 2,51 (3,0H, s), 3,33 (3,0H, s), 3,50(2,0H, t, J = 7,00 Hz), 3,69 (2,0H, br s), 4,26 (1,0H, br s), 4,60-4,70 (1,0H,m), 4,68 (2,0H, d, J = 6,04 Hz), 6,14 (1,0H, s), 6,80-6,90 (2,0H, m), 7,35-7,46(1,0H, m), 8,50 (1,0H, s), 10,37 (1,0H, br s), 11,80 (1,0H, br s).Exemplo N-65)

r

Acido 5-Hidróxi-4,6-dioxo-1 -piridin-2-ilmetil-3-[(S)-1 -(tetraidro-furan-2-il)metil]-2,3,4,6-tetraidro-1 H-pirid[2,1 -f] [ 1,2,4]triazina-7-carboxílico2,4-difluoro-benzilamida1H-RMN(CDC13)Ô: 1,92-2,01 (2,0H, m), 2,08-2,16 (1,0H, m), 3,31 (Ι,ΟΗ, brs), 3,75 (Ι,ΟΗ, q, J = 7,50 Hz), 3,86 (Ι,ΟΗ, q, J = 7,39 Hz), 4,05-4,21 (2,OH,m), 4,39 (Ι,ΟΗ, s), 4,64 (2,OH, d, J = 5,71 Hz), 4,73-4,92 (2,OH, m), 4,95-5,06(2,OH, m), 6,80-6,88 (2,OH, m), 7,28-7,42 (3,OH, m), 7,81 (Ι,ΟΗ, t, J = 6,885 Hz), 8,26 (Ι,ΟΗ, s), 8,65 (Ι,ΟΗ, d, J = 4,03 Hz), 10,32-10,35 (Ι,ΟΗ, m).

Exemplo N-66)

Acido 5-Hidróxi-3-(2-metóxi-etil)-1 -(6-metil-piridin-2-ilmetil)-4,6-dioxo-2,3,4,6-tetraidro-1 H-pirid[2,1 -f] [ 1,2,4]triazina-7-carboxílico2,4-difluoro-benzilamida1 H-RMN(CDC13)Ô: 2,62 (3,OH, s), 3,37 (3,OH, s), 3,69 (2,OH, t, J = 4,62 Hz),3,81 (2,OH, br s), 4,35 (2,OH, br s), 4,64 (2,OH, d, J = 5,71 Hz), 4,90 (2,OH, brs), 6,81-6,88 (2,OH, m), 7,15 (Ι,ΟΗ, d, J = 7,72 Hz), 7,23 (Ι,ΟΗ, d, J = 7,72Hz), 7,32-7,42 (Ι,ΟΗ, m), 7,69 (Ι,ΟΗ, t, J = 7,81 Hz), 8,21 (Ι,ΟΗ, s), 10,33(Ι,ΟΗ, s).

Exemplo N-67)

Acido 5-Hidróxi-1 -(5-metil-isoxazol-3-ilmetil)-4,6-dioxo-3-[(R)-1 -(tetraidro-furan-2-il)metil] -2,3,4,6-tetraidro-1 H-pirid[2,1 -f] [ 1,2,4]triazina-7-carboxílico2,4-difluoro-benzilamida

1H-RMN(CDC13)Ô: 1,56-1,62 (Ι,ΟΗ, m), 1,92-2,01 (2,OH, m), 2,07-2,15(Ι,ΟΗ, m), 2,50 (3,OH, s), 3,26 (Ι,ΟΗ, br s), 3,70-3,80 (Ι,ΟΗ, m), 3,82-3,92(Ι,ΟΗ, m), 4,01-4,19 (3,OH, m), 4,30 (Ι,ΟΗ, br s), 4,66 (Ι,ΟΗ, br s), 4,67(2,OH, d, J = 5,37 Hz), 4,91 (Ι,ΟΗ, br s), 6,12 (Ι,ΟΗ, s), 6,79-6,90 (2,OH, m),7,35-7,43 (Ι,ΟΗ, m), 8,44 (Ι,ΟΗ, s), 10,30-10,40 (Ι,ΟΗ, m), 11,70 (Ι,ΟΗ, brs).

Exemplo N-68)

Ácido 5-Hidróxi-4,6-dioxo-l-prop-2-inil-3-[(R)-l-(tetraidro-furan-2-il)metil]-2,3,4,6-tetraidro-1 H-pirid[2,1 -f] [ 1,2,4]triazina-7-carboxílico2,4-difluoro-benzilamida1H-RMN(CDC13)ô: 1,54-1,61 (Ι,ΟΗ, m), 1,92-2,01 (2,OH, m), 2,06-2,20(1,0?, m), 2,51 (?,??, t, J = 2,47 Hz), 3,20 (2,0H, dd, J = 13,73, 8,52 Hz),3,75-3,83 (?,??, m), 3,88-3,96 (2,0H, m), 4,03-4,20 (2,0H, m), 4,67 (2,0H, d,J = 5,77 Hz), 4,87 (?,??, d, J = 13,46 Hz), 5,02 (?,??, d, J = 13,46 Hz), 6,78-6,88 (2,0H, m), 7,35-7,43 (?,??, m), 8,58 (?,??, s), 10,36 (?,??, t, J = 7,00Hz).

Exemplo ?-69)

Ácido 5-Hidróxi-1 -(3-metóxi-propil)-4,6-dioxo-3-[(R)-1 -(tetraidro-furan-2-il)metil]-2,3,4,6-tetraidro- lH-pirid[2,1 -f] [ 1,2,4]triazina-7-carboxílico2,4-difluoro-benzilamida

1H-RMN(CDC13)ô: 1,55-1,63 (2,0H, m), 1,75-1,87 (?,??, m), 1,90-2,00(2,0H, m), 2,05-2,17 (?,??, m), 3,17-3,28 (2,0H, m), 3,35 (3,0H, s), 3,70-4,15(6,0H, m), 4,67 (2,0H, d, J = 5,71 Hz), 4,78 (?,??, br s), 4,93 (?,??, br s),6,79-6,90 (2,0H, m), 7,35-7,44 (?,??, m), 8,47 (?,??, s), 10,41 (?,??, t, J =7,00 Hz)

Exemplo N-70)

Ácido 5-Hidróxi-1 -(6-metil-piridin-2-ilmetil)-4,6-dioxo-3-[(S)-1 -(tetraidro-furan-2-il)metil]-2,3,4,6-tetraidro-1 H-pirid[2,1 -f] [ 1,2,4]triazina-7-carboxílico2,4-difluoro-benzilamida

1H-RMN(CDC13)Ô: 1,52-1,61 (?,??, m), 1,90-2,00 (2,0H, m), 2,05-2,19(?,??, m), 2,57 (3,0H, s), 3,75 (?,??, q, J = 7,23 Hz), 3,85 (?,??, q, J = 7,42Hz), 4,00-4,20 (2,0H, m), 4,34 (?,??, br s), 4,62 (2,0H, d, J = 5,77 Hz), 4,77-5,05 (4,0H, m), 6,78-6,86 (2,0H, m), 7,12 (?,??, d, J = 7,69 Hz), 7,18 (?,??,d, J = 7,97 Hz), 7,25-7,40 (?,??, m), 7,64 (?,??, t, J = 7,83 Hz), 8,20 (?,??,br s), 10,33 (1,0H, br s).

Exemplo N-71)

Ácido 5-Hidróxi-4,6-dioxo-1 -piridin-2-ilmetil-3-[(R)-1 -(tetraidro-furan-2-il)metil]-2,3,4,6-tetraidro- lH-pirid[2,1 -f] [ 1,2,4]triazina-7-carboxílico2,4-difluoro-benzilamida

1H-RMN(CDC13)ô: 1,92-2,01 (2,0H, m), 2,08-2,16 1,0H, m), 3,31 (?,??, brs), 3,75 (Ι,ΟΗ, q, J = 7,50 Hz), 3,86 (Ι,ΟΗ, q, J = 7,39 Hz), 4,05-4,21 (2,OH,m), 4,39 (Ι,ΟΗ, s), 4,64 (2,OH, d, J = 5,71 Hz), 4,73-4,92 (2,OH, m), 4,95-5,06(2,OH, m), 6,80-6,88 (2,OH, m), 7,28-7,42 (3,OH, m), 7,81 (Ι,ΟΗ, t, J = 6,88Hz), 8,26 (Ι,ΟΗ, s), 8,65 (Ι,ΟΗ, d, J = 4,03 Hz), 10,32-10,35 (Ι,ΟΗ, m).Exemplo N-72)

Ácido 5-Hidróxi-1 -(6-metil-piridin-2-ilmetil)-4,6-dioxo-3-[(R)-1 -(tetraidro-furan-2-il)metil]-2,3,4,6-tetraidro-1 H-pirid[2,1 -f] [ 1,2,4]triazina-7- carboxílico2,4-difluoro-benzilamida

1H-RMN(CDC13)ô: 1,52-1,61 (Ι,ΟΗ, m), 1,90-2,00 (2,OH, m), 2,05-2,19(Ι,ΟΗ, m), 2,57 (3,OH, s), 3,75 (Ι,ΟΗ, q, J = 7,23 Hz), 3,85 (Ι,ΟΗ, q, J = 7,42Hz), 4,00-4,20 (2,OH, m), 4,34 (Ι,ΟΗ, br s), 4,62 (2,OH, d, J = 5,77 Hz), 4,77-5,05 (4,OH, m), 6,78-6,86 (2,OH, m), 7,12 (Ι,ΟΗ, d, J = 7,69 Hz), 7,18 (Ι,ΟΗ,d, J = 7,97 Hz), 7,25-7,40 (Ι,ΟΗ, m), 7,64 (Ι,ΟΗ, t, J = 7,83 Hz), 8,20 (Ι,ΟΗ,br s), 10,33 (Ι,ΟΗ, brs).Exemplo N-73)

Ácido 5-Hidróxi-3-(2-isopropóxi-etil)-4,6-dioxo-l-piridin-2-ilmetil-2,3,4,6-tetraidro- 1 H-pirid[2,1 -f] [ 1,2,4]triazina-7-carboxílico2,4-difluoro-benzilamida

1H-RMN(CDC13)ô: 1,13 (6,OH, d, J = 6,21 Hz), 3,56-3,64 (Ι,ΟΗ, m), 3,68-3,71 (2,OH, m), 3,81 (2,OH, br s), 4,41 (2,OH, br s), 4,62 (2,OH, d, J = 6,21Hz), 4,92 (2,OH, br s), 6,79-6,86 (2,OH, m), 7,31-7,42 (3,OH, m), 7,83 (Ι,ΟΗ,t, J = 7,97 Hz), 8,21 (Ι,ΟΗ, s), 8,65-8,67 (Ι,ΟΗ, m), 10,31 (Ι,ΟΗ, t, J = 10,00Hz).

Exemplo N-74)

Acido 3-(3-Etoxi-propil)-5-hidróxi-1 -(5-metil-isoxazol-3-ilmetil)-4,6-dioxo-2,3,4,6-tetraidro-1 H-pirid[2,1 -f] [ 1,2,4]triazina-7-carboxílico2,4-difluoro-benzilamida

1H-RMN(CDC13)6: 1,14 (3,OH, t, J = 6,97 Hz), 1,90-2,00 (2,OH, m), 2,50(3,OH, s), 3,46 (2,OH, q, J = 7,05 Hz), 3,53 (2,OH, t, J - 5,62 Hz), 3,70 (2,OH,br s), 4,26 (2,OH5 br s), 4,60-4,71 (2,0H, m), 4,66 (2,0H, d, J = 6,04 Hz), 6,14(1,0H, s), 6,78-6,88 (2,0H, m), 7,35-7,44 (1,0H, m), 8,49 (1,0H, br s), 10,39(1,0H, br s).

Exemplo N-75)

Ácido 5-Hidróxi-4,6-dioxo-3-[(R)-1 -(tetraidro-furan-2-il)metil]-1 -tiofen-3-ilmetil-2,3,4,6-tetraidro- lH-pirid[2,1 -f] [ 1,2,4]triazina-7-carboxílico2,4-difluoro-benzilamida

1H-RMN(CDC13)ô: 1,50-1,66 (1,0H, m), 1,89-2,03 (2,0H, m), 2,06-2,21(1,0H, m), 3,20 (1,0H, br s), 3,78 (1,0H, dd, J = 15,19, 6,97 Hz), 3,83-3,93(1,0H, m), 3,97-4,18 (2,0H, m), 4,25 (2,0H, br s), 4,59-4,66 (1,0H, m), 4,65(2,0H, d, J = 5,54 Hz), 4,89 (1,0H, br s), 6,79-6,90 (2,0H, m), 7,13 (1,0H, d, J- 5,04 Hz), 7,19 (1,0H, d, J = 2,01 Hz), 7,33-7,41 (1,0H, m), 7,41-7,46 (1,0H,m), 8,25 (1,0H, br s), 10,30-10,34 (1,0H, br m), 11,69 (1,0H, br s).

Exemplo N-76)

Ácido 5-Hidróxi-4,6-dioxo-3-[(S)-1 -(tetraidro-furan-2-il)metil]-1 -tiofen-3-ilmetil-2,3,4,6-tetraidro-1 H-pirid[2,1 -f] [ 1,2,4]triazina-7-carboxílico2,4-difluoro-benzilamida

1H-RMN(CDC13)Ô: 1,50-1,66 (1,0H, m), 1,89-2,03 (2,0H, m), 2,06-2,21(1,0H, m), 3,20 (1,0H, br s), 3,78 (1,0H, dd, J = 15,19, 6,97 Hz), 3,83-3,93(1,0H, m), 3,97-4,18 (2,OH, m), 4,25 (2,OH, br s), 4,59-4,66 (1,0H, m), 4,65(2,0H, d, J = 5,54 Hz), 4,89 (1,0H, br s), 6,79-6,90 (2,OH, m), 7,13 (1,0H, d, J= 5,04 Hz), 7,19 (1,0H, d, J = 2,01 Hz), 7,33-7,41 (1,0H, m), 7,41-7,46 (1,0H,m), 8,25 (1,0H, br s), 10,30-10,34 (1,0H, br m), 11,69 (1,0H, br s).

Exemplo N-77)

Ácido 1 -Furan-2-ilmetil-5-hidróxi-4,6-dioxo-3-[(S)- l-(tetraidro-furan-2-il)metil]-2,3,4,6-tetraidro-lH-pirid[2,l-f][l,2,4]triazina-7-carboxílico2,4-difluoro-benzilamida

1H-RMN(CDC13)ô: 1,51-1,68 (1,0H, m), 1,91-2,02 (2,OH, m), 2,06-2,20(1,0H, m), 3,22 (1,0H, s), 3,79 (1,0H, dd, J = 15,36, 6,97 Hz), 3,85-3,95(Ι,ΟΗ, m), 4,01-4,35 (4,OH, m), 4,64 (2,OH, d, J = 5,87 Hz), 4,94 (2,OH, br s),6,29 (Ι,ΟΗ, d, J = 3,02 Hz), 6,35 (Ι,ΟΗ, d, J = 1,85 Hz), 6,78-6,87 (2,OH, m),7,32-7,42 (Ι,ΟΗ, m), 7,47 (Ι,ΟΗ, d, J = 1,85 Hz), 8,20 (Ι,ΟΗ, s), 10,31 (Ι,ΟΗ,t, J = 7,00 Hz).

Exemplo N-78)

Ácido l-Furan-2-ilmetil-5-hidróxi-4,6-dioxo-3-[(R)-l-(tetraidro-furan-2-il)metil]-2,3,4,6-tetraidro- lH-pirid[2,1 -f] [ 1,2,4]triazina-7-carboxílico2,4-difluoro-benzilamida

1H-RMN(CDC13)6: 1,51-1,68 (Ι,ΟΗ, m), 1,91-2,02 (2,OH, m), 2,06-2,2010 (Ι,ΟΗ, m), 3,22 (Ι,ΟΗ, s), 3,79 (Ι,ΟΗ, dd, J= 15,36, 6,97 Hz), 3,85-3,95(Ι,ΟΗ, m), 4,01-4,35 (4,OH, m), 4,64 (2,OH, d, J = 5,87 Hz), 4,94 (2,OH, br s),6,29 (Ι,ΟΗ, d, J = 3,02 Hz), 6,35 (Ι,ΟΗ, d, J = 1,85 Hz), 6,78-6,87 (2,OH, m),7,32-7,42 (Ι,ΟΗ, m), 7,47 (Ι,ΟΗ, d, J = 1,85 Hz), 8,20 (Ι,ΟΗ, s), 10,31 (Ι,ΟΗ,t, J = 7,00 Hz).

Exemplo N-79)

Acido 3-(2-Etoxi-etil)-1 -furan-2-ilmetil-5-hidróxi-4,6-dioxo-2,3,4,6-tetraidro-lH-pirid[2,1 -f] [ 1,2,4]triazina-7-carboxílico2,4-difluoro-benzilamida

1H-RMN(CDC13)ô: 1,22 (3,OH, t, J = 6,97 Hz), 3,55 (2,OH, q, J = 6,99 Hz),3,68-3,84 (3,OH, m), 4,26 (2,OH, s), 4,65 (2,OH, d, J = 5,88 Hz), 4,85 (2,OH,br s), 6,30 (Ι,ΟΗ, d, J = 3,36 Hz), 6,38 (Ι,ΟΗ, t, J = 2,43 Hz), 6,79-6,90 (2,OH,m), 7,33-7,43 (Ι,ΟΗ, m), 7,48 (Ι,ΟΗ, t, J = 0,92 Hz), 8,22 (Ι,ΟΗ, s), 10,32(Ι,ΟΗ, t, J = 7,00 Hz), 11,66 (Ι,ΟΗ, br s).

Exemplo N-80)

Acido 3-(3-Etoxi-propil)-l-furan-2-ilmetil-5-hidróxi-4,6-dioxo-2,3,4,6-tetraidro- lH-pirid[2, 1 -f] [ 1,2,4]triazina-7-carboxílico2,4-difluoro-benzilamida

1H-RMN(CDC13)ô: 1,16 (3,OH, t, J = 7,05 Hz), 1,90-2,01 (2,OH, m), 3,47(2,OH, q, J = 6,99 Hz), 3,54 (2,OH, t, J = 5,62 Hz), 3,70 (2,OH, br s), 4,23(2,OH, s), 4,65 (2,OH5 d, J = 5,54 Hz), 6,32 (1,0H, d, J = 2,85 Hz), 6,38 (1,0Η,dd, J = 3,27, 1,76 Hz), 6,79-6,87 (2,0H, m), 7,32-7,44 (1,0Η, m), 7,48 (1,0Η,dd, J - 1,93, 0,76 Hz), 8,29 (1,0Η, s), 10,34 (1,0Η, t, J = 7,00 Hz).

Exemplo N-81)

Ácido 1 -Furan-2-ilmetil-5-hidróxi-4,6-dioxo-3-(3-propóxi-propil)-2,3,4,6-tetraidro-1 H-pirid[2,1 -f] [ 1,2,4]triazina-7-carboxílico 2,4-difluoro-benzilamida

1H-RMN(CDC13)ô: 0,92 (3,0H, t, J = 7,39 Hz), 1,53-1,65 (2,0H, m), 1,92-2,03 (2,0H, m), 3,39 (2,0H, t, J = 6,71 Hz), 3,55 (2,0H, t, J = 5,54 Hz), 3,71(2,OH, br s), 4,24 (2,OH, s), 4,61-4,85 (2,0H, m), 4,66 (2,0H, d, J = 5,88 Hz),6,33 (1,0Η, d, J = 3,36 Hz), 6,39 (1,0Η, br s), 6,80-6,91 (2,0H, m), 7,33-7,44(1,0Η, m), 7,49 (1,0Η, br s), 8,30 (1,0Η, s), 10,33-10,36 (1,0Η, br m).

Exemplo N-82)

Ácido 5-Hidróxi-3-(2-metil-etil)-4,6-dioxo-1-(3-oxo-butil)-2,3,4,6-tetraidro-1 H-pirid[2,1 -f] [ 1,2,4]triazina-7-carboxílico2,4-difluoro-benzilamida

1H-RMN(CDC13)6: 2,22 (2 H, t), 2,24 (3 H, s), 2,74 (2 H, br), 3,40 (3 H, s),3,68 (2 H, t, J = 3,68 Hz), 3,78 (2 H, t, J = 3,68 Hz), 4,68 (2 H, s, J = 5,71Hz), 4,77 (2 H, br), 6,77-6,91 (2 H, m), 7,36 (1,0 H, m), 8,40 (Ι,ΟΗ, s), 10,35(1,0 Η, s), 11,66 (1,0 Η, br)

Exemplo N-83)

Ácido 1-Etil-5-hidróxi-3-(3-isopropil-propil)-4,6-dioxo-2,3,4,6-tetraidro-1H-pirid]2,1 -f] [ 1,2,4]triazina-7-carboxílico2,4-difluoro-benzilamida

1H-RMN(CDC13)5: 1,16 (6 H, d, J = 6,2 Hz), 1,21 (3 H, t, J = 7,22 Hz), 1,91-1,99 (2 H, m), 3,15 (2 H, q, J = 7,16 Hz), 3,58 (2 H, t, J = 5,71 Hz), 3,59 (1 H,q, J = 6,2 Hz), 3,70 (2 H, t, J = 6,71 Hz), 4,71 (2 H, d, J = 5,88 Hz), 4,74 (2 H,br), 6,81-6,90 (2 H, m), 7,38-7,46 (1 H, m), 8,50 (1,0Η, s), 10,43 (1 H, s),11,74(1 H, s).Exemplo N-84)

Ácido 5-Hidróxi-4,6-dioxo-1 -piridin-2-ilmetil-3-tiofen-2-ilmetil-2,3,4,6-tetraidro-1 H-pirid[2,1 -f] [1,2,4]triazina-7-carboxílico2,4-difluoro-benzilamida

1H-RMN(CDC13)5: 4,21 (2 H, s), 4,64 (2 H, d, J = 5,88 Hz), 4,79 (2 H, s),5,01 (1 H, s), 6,82-6,86 (1,0H, m), 7,03 (1 H, dd, J = 5,20, 3,53 Hz), 7,11-7,12(1 H, m), 7,20 (1 H, d, J = 7,72 Hz), 7,36-7,38 (2,0H, m), 7,77 (1 H, td, J =7,68, 1,73 Hz), 8,28 (1 H, s), 8,65 (1 H, d, J = 5,04 Hz), 10,30 (1 H, t, J = 6,04 Hz).

Exemplo N-85)

Ácido 3-Furan-2-ilmetil-5-hidróxi-4,6-dioxo-l-piridin-2-ilmetil-2,3,4,6-tetraidro-1 H-pirid[2,1 -f] [1,2,4]triazina-7-carboxílico2,4-difluoro-benzilamida

1H-RMN(CDC13)ô: 4,24 (2 H, s), 4,64 (2 H, d, J = 5,88 Hz), 4,82 (2 H, br),4,85 (2 H, s) 6,40 (1 H, dd, J = 3,27, 1,93 Hz), 6,45 (1 H, d, J = 3,36 Hz),6,80-6,89 (2 H, m), 7,27 (1 H, d, J = 7,72 Hz), 7,34-7,39 (2 H, m), 7,41-7,42(1 H, m), 7,77 (1 H, td, J = 7,72, 1,68 Hz), 8,28 (1,0H, s), 8,65 (1 H, d, J =4,70 Hz), 10,30 (0,6H, t, J = 5,71 Hz).

Exemplo N-86)

Acido 3-Adamantan-1 -ilmetil-5-hidróxi-4,6-dioxo-1 -piridin-2-ilmetil-2,3,4,6-tetraidro-1 H-pirid[2,1 -f] [ 1,2,4]triazina-7-carboxílico2,4-difluoro-benzilamida

1H-RMN(CDC13)ô: 1,58-1,77 (15H, m), 2,03 (2 H, s), 4,34 (2 H, s), 4,64 (2H, d, J = 5,88 fiz), 4,80 (2 H, br), 6,79-6,88 (2 H, m), 7,33-7,40 (3 H, m),7,78 (1 H, dt, J = 7,55, 1,68 Hz), 8,32 (1 H, s), 8,63-8,66 (1 H, m), 10,36 (1 H,t, J = 5,88 Hz), 11,73 (1 H, br).

Exemplo N-87)

Ester dietílico do ácido {2-[7-(2,4-Difluoro-benzilcarbamoil)-5-hidróxi-3-(2-metóxi-etil)-4,6-dioxo-2,3,4,6-tetraidro-pirid[2,1 -f] [ 1,2,4]triazin-1 -il]-etil}-fosfônico

1H-RMN(CDC13)6: 1,37 (6 Η, t, J = 7,14 Hz), 2,00 (2 Η, s), 3,34 (2 Η, br)3,41 (3 Η, s), 3,66 (2 Η, br), 3,74 (2 Η, br), 4,15 (4 Η, q, J = 7,14 Hz), 4,67 (2Η, d, J = 6,04 Hz), 4,82 (2 Η, s), 6,79-6,88 (2,1H, m), 7,37-7,42 (1,0H, m),8,51 (1,0H, s), 10,36 (1,0H, t, J = 5,91 Hz), 11,58 (1 H, br).Exemplo N-88)

Acido 3-Benzo[l,3]dioxol-5-ilmetil-5-hidróxi-4,6-dioxo-l-piridin-2-ilmetil-2,3,4,6-tetraidro-lH-pirid[2,1 -f] [1,2,4]triazina-7-carboxílico2,4-difluoro-benzilamida1H-RMN(CDC13)6: 4,18 (2 H, s), 4,64 (2 H, d, J = 5,88 Hz), 4,69 (2 H, br),4,73 (2 H, s), 6,01 (2 H, s), 6,80 (1 H, s), 6,83-6,88 (2 H, m), 7,21 (1 H, d, J =7,72 Hz), 7,32-7,45 (3 H, m), 7,75 (1 H, td, J = 7,68, 1,79 Hz), 8,30 (1 H, s),

8.63 (1 H, d, J = 5,04 Hz), 10,32 (1 H, t, J = 5,88 Hz).Exemplo N-89)

Ácido 3-(2,3-Diidro-benzofuran-5-ilmetil)-5-hidróxi-4,6-dioxo- l-piridin-2-ilmetil-2,3,4,6-tetraidro-1 H-pirid[2,1 -f] [ 1,2,4]triazina-7-carboxílico 2,4-difluoro-benzilamida

1H-RMN(CDC13)ô: 3,22 (2 H, t, J = 8,73 Hz), 4,19 (2 H, s), 4,60 (2,0H, t, J =

8.64 Hz), 4,73 (4 H, s), 6,75 (1 H, d, J = 7,39 Hz), 6,78-6,87 (2 H, m), 7,07 (1H, d, J = 8,06 Hz), 7,17-7,22 (2 H, m), 7,31-7,41 (2 H, m), 7,78 (1 H, t, J =

7,30 Hz), 8,24 (1 H, s), 8,63 (1 H, d, J = 4,70 Hz), 10,29 (1 H, t, J = 8,73 Hz),11,78(1 H, br).Exemplo N-90)

Acido 3 -(2,3 -Diidro-benzo [ 1,4] dioxin-6-ilmetil)-5 -hidróxi-4,6-dioxo-1 -piridin-2-ilmetil-2,3,4,6-tetraidro-1 H-pirid[2,1 -f] [ 1,2,4]triazina-7-carboxílico2,4-difluoro-benzilamida

1H-RMN(CDC13)ô: 4,23 (3 H, s), 4,27 (4 H, s), 4,62 (2 H, d, J = 6,04 Hz),4,71 (4 H, s), 6,78-6,87 (5 H, m), 7,22 (1 H, d, J = 7,72 Hz), 7,34-7,42 (2 H,m), 7,79 (1 H, d, J = 6,71 Hz), 8,23 (1 H, s), 8,65 (1 H, d, J = 4,87 Hz), 10,30(1 Η, d, J = 6,04 Hz), 11,81 (1 Η, br).Exemplo N-91)

Ácido 3-[l,4]Dioxan-2-ilmetil-5-hidróxi-4,6-dioxo-l-piridin-2-ilmetil-2,3,4,6-tetraidro-1 H-pirid[2,1 -f] [ 1,2,4]triazina-7-carboxílico 2,4-difluoro-benzilamida

1 H-RMN(CDC13)Ô: 3,32-3,98 (9H, m), 4,43 (2 H, br), 4,63 (2H, d, J = 5,87 Hz), 4,94 (2 H, br), 6,80-6,88 (2 H, m), 7,32-7,45 (3 H, m),7,86 (1 H, t, J = 8,73 Hz), 8,27 (1 H, s), 8,66 (1 H, d, J = 4,87 Hz), 10,30(1,0H, d, J = 5,87 Hz), 11,60 (1 H, br).

Exemplo N-92)

Acido l-(2-Dietilamino-etil)-5-hidróxi-3-(2-metóxi-etil)-4,6-dioxo-2,3,4,6-tetraidro-1 H-pirid[2, l-f][l ,2,4]triazina-7-carboxílico 2,4-difluoro-benzilamida1H-RMN(CDC13)ô: 1,03 (6,0H, t, J = 7,05 Hz), 2,56 (4 H, q, J = 7,23 Hz),2,66 (2 H, t, J = 4,89 Hz), 3,16 (2 H, br), 3,38 (3 H, s), 3,65 (2 H, t, J = 5,20Hz), 3,76 (2 H, br), 4,66 (2 H, d, J = 5,87 Hz), 4,90 (2 H, s), 6,79-6,88 (2 H,m), 7,35-7,43 (1 H, m), 8,54 (1 H, s), 10,40 (1,0H, t, J = 5,79 Hz).

Exemplo N-93)

Ácido 5-Hidróxi-3-(3-isopropil-propil)-4,6-dioxo-l-prop-2-inil-2,3,4,6-tetraidro-1 H-pirid[2,1 -f] [ 1,2,4]triazina-7-carboxílico 2,4-difluoro-benzilamida1H-RMN(CDC13)ô: 1,13 (6 H, d, J = 6,04 Hz), 1,91-1,99 (2 H, m), 2,55 (1 H,t, J = 2,52 Hz), 3,54 (2 H, t, J = 5,71 Hz), 3,58 (1 H, t, J = 6,21 Hz), 3,70 (2 H,t, J = 6,71 Hz), 3,94 (2 H, d, J = 2,35 Hz), 4,67 (2 H, d, J = 5,87 Hz), 4,85 (2H, s), 6,79-6,88 (2 H, m), 7,36-7,44 (1 H, m), 8,57 (1 H, s), 10,38 (1 H, br),11,74(1 H, br).

Exemplo N-94)

Acido l-(4-Etil-4-hidróxi-hexil)-5-hidróxi-3-(2-metóxi-etil)-4,6-dioxo-2,3,4,6-tetraidro-1 H-pirid[2,1 -f] [ 1,2,4]triazina-7-carboxílico 2,4-difluoro-benzilamida

1H-RMN(CDC13)ô: 0,89 (6 H, t, J - 7,39 Hz), 1,50 (4 H, q, J = 7,39 Hz),1,46-1,57 (4 Η, m), 3,09 (2 Η, br), 3,39 (3 Η, s), 3,66 (2 Η, t, J = 4,12 Hz),3,74 (2 Η, br), 4,67 (2 Η, d, J = 5,54 Hz), 4,80 (2 Η, br), 6,80-6,87 (2 Η, m),7,36-7,43 (1 Η, m), 8,50 (1 Η, s), 10,41 (Ι,ΟΗ, t, J = 5,54 Hz), 11,60 (1 Η, br).Exemplo Ν-95)

Ácido 5-Hidróxi-3-(3-isopropoxipropil)-4,6-dioxo-l-piridin-2-ilmetil-2,3,4,6-tetraidro-1 H-pirid[2,1 -f] [ 1,2,4]triazina-7-carboxílico2,4-difluoro-benzilamida

1H-RMN(CDC13)ô: 1,13 (6 H, d, J = 6,13 Hz), 1,92-2,01 (2 H, m), 3,52-3,60(3 H, m), 3,75 (2 H, br), 4,36 (2 H, br), 4,66 (2 H, d, J = 5,88 Hz), 4,81 (2 H,br), 6,81-6,90 (2,OH, m), 7,35-7,43 (3 H, m), 7,77-7,84 (1 H, m), 8,36 (1,0H,s), 8,66 (1 H, d, J = 4,03 Hz), 10,38 (1 H, s), 11,87 (1 H, br).Exemplo N-96)

Ácido 5-Hidróxi-3-(2-metoxietil)-4,6-dioxo-1 -tiazol-4-ilmetil-2,3,4,6-tetraidro-lH-pirid[2,l-f][ 1,2,4]triazina-7-carboxüico 2,4-difluorobenzilamida1H-RMN(CDC13)ô: 3,39 (3 H, s), 3,70 (2 H, t, J = 4,53 Hz), 3,83 (2 H, t, J =4,03 Hz), 4,43 (2 H, br), 4,65 (2 H, d, J = 5,88 Hz), 4,90 (2 H, br), 6,81-6,88(2 H, m), 7,34-7,42 (1 H, m), 8,23 (1 H, s), 8,90 (1 H, d, J = 1,51 Hz), 10,32(1 H, t, J = 5,21 Hz), 11,68 (1 H, br).Exemplo N-97)

Ácido 5-Hidróxi-3-(2-metoxietil)-l-[l,2,4]oxadiazol-3-ilmetil-4,6-dioxo-2,3,4,6-tetraidro-1 H-pirid[2,1 -f] [ 1,2,4]triazina-7-carboxílico 2,4-

difluorobenzilamida

1H-RMN(CDC13)Ô: 3,34 (3 H, s), 3,66 (2 H, t, J = 4,50 Hz), 3,75 (2 H, br),4,44 (2 H, br), 4,62 (2 H, d, J = 5,95 Hz), 4,89 (2 H, br), 6,78-6,85 (2 H, m),25 7,31-7,38 (1 H, m), 8,39 (1 H, s), 8,80 (1 H, s), 10,25 (1 H, t, J = 5,64 Hz).Exemplo N-98)

Acido 5-Hidróxi-3-(2-metoxietil)-l-(2-metiltiazol-4-ilmetil)-4,6-dioxo-2,3,4,6-tetraidro-1 H-pirid[2,1 -f] [ 1,2,4]triazina-7-carboxílico 2,4-difluorobenzilamida1H-RMN(CDC13)ô: 2,74 (3 Η, s), 3,35 (3 Η, s), 3,65 (2 Η, t, J = 4,50 Hz),3,76 (2 Η, t, J = 4,27 Hz), 4,27 (2 Η, br), 4,60 (2 Η, d, J = 5,80 Hz), 4,86 (2 Η,br), 6,76-6,85 (2 Η, m), 6,98 (I Η, s), 7,29-7,37 (1 Η, m), 8,16 (1,0H, s),10,26 (1 Η, t, J = 5,95 Hz), 11,65 (1 Η, br).Exemplo N-99)

Ácido l-(3,5-Dimetilisoxazol-4-ilmetil)-5-hidróxi-3-(2-metoxietil)-4,6-dioxo-2,3,4,6-tetraidro-lH-pirid[2,l-f][l,2,4]triazma-7-carboxílico 2,4-difluorobenzilamida

1H-RMN(CDC13)ô: 2,26 (3 H, s), 2,31 (3 H, s), 3,35 (3 H, s), 3,63 (3 H, br),3,97 (3 H, br), 4,62 (2 H, d, J = 5,64 Hz), 4,75 (2 H, br), 6,77-6,86 (2 H, m),

7.31-7,39(1 H, m), 8,21 (1 H, s), 10,22 (1 H, t, J = 5,64 Hz), 11,57(1 H, br).Exemplo N-100)

Acido l-Ciclopropilmetil-5-hidróxi-3-(3-isopropoxipropil)-4,6-dioxo-2,3,4,6-tetraidro-1 H-pirid[2,1 -f] [ 1,2,4]triazina-7-carboxílico 2,4-difluorobenzilamida1H-RMN(CDC13)5: 0,00 (2 H, br), 0,58 (2 H, br), 0,84-0,97 (1 H, m), 1,10 (3H, s), 1,12 (3 H, s), 1,86-1,94 (2 H, m), 2,91 (2 H, br), 3,47-3,57 (3 H, m),3,65 (2 H, br), 4,64 (2 H, d, J = 5,80 Hz), 4,77 (2 H, br), 6,76-6,85 (2 H, m),

7.32-7,40 (1 H, m), 8,52 (1 H, s), 10,38 (1 H, t, J = 5,80 Hz), 11,70 (1 H, br).Exemplo N-101)

Ácido 5-Hidróxi-3-(3-isopropoxipropil)-1 -[ 1,2,4]oxadiazol-3-ilmetil-4,6-dioxo-2,3,4,6-tetraidro- lH-pirid[2,1 -f] [ 1,2,4]triazina-7-carboxílico 2,4-difluorobenzilamida

1H-RMN(CDC13)ô: 1,13 (6 H, d, J = 6,04 Hz), 1,93-2,01 (2 H, m), 3,4-3,59 (3H, m), 3,75 (2 H, br), 4,49 (2 H, br), 4,67 (2 H, d, J = 5,54 Hz), 4,86 (2 H, br),6,82-6,89 (2 H, m), 7,37-7,45 (1 H, m), 8,48 (1 H, s), 8,85 (1 H, s), 10,32 (1H, br).

Exemplo N-102)

Acido 5-Hidróxi-3-(3-isopropoxipropil)-l-(2-metoxietil)-4,6-dioxo-2,3,4,6-tetraidro- 1 H-pirid[2,1 -f] [ 1,2,4]triazina-7-carboxílico2,4-difluorobenzilamida

1H-RMN(CDC13)Ô: 1,13 (6 Η, d, J = 6,04 Hz), 1,88-1,97 (2 Η, m), 3,25 (2 Η,br), 3,38 (3 Η, s), 3,52 (2 Η, t, J = 5,54 Hz), 3,56-3,60 (2 Η, m), 3,67 (2 Η,br), 4,67 (2 Η, d, J = 6,21 Hz), 4,82 (2 Η, br), 6,79-6,88 (2 Η, m), 7,35-7,43 (1Η, m), 8,51 (1 Η, s), 10,42 (1 Η, t, J = 6,04 Hz), 11,79 (1 Η, br).

Exemplo N-103)

Ácido 5-Hidróxi-3 -(3 -isopropoxipropil)-4,6-dioxo-1 -tiazol-4-ilmetil-2,3,4,6-tetraidro-lH-pirid[2,1 -f][ 1,2,4]triazina-7-carboxílico 2,4-difluorobenzilamida1 H-RMN(CDC13)ô: 1,12 (6 H, d, J = 6,04 Hz), 1,91-2,00 (2 H, m), 3,52-3,59(3 H, m), 3,74 (2 H, br), 4,40 (2 H, br), 4,64 (2 H, d, J = 5,71 Hz), 4,82 (2 H,br), 6,80-6,87 (2 H, m), 7,31-7,41 (1 H, m), 8,26 (1 H, s), 8,89 (1 H, s), 10,34(1 H, t, J = 5,71 Hz), 11,84 (1 H, br).

Exemplo N-104)

Ácido l-(3,5-Dimetilisoxazol-4-ilmetil)-5-hidróxi-3-(3-isopropoxipropil)-4,6-dioxo-2,3,4,6-tetraidro-lH-pirid[2,l-f][l,2,4]triazina-7-carboxílico 2,4-difluorobenzilamida

1H-RMN(CDC13)ô: 1,09 (6 H, d, J = 6,21 Hz), 1,87-1,95 (2 H, m), 2,30 (3 H,s), 3,34 (3 H, s), 3,49-3,57 (3 H, m), 3,99 (2 H, br), 4,65 (2 H, d, J = 5,71 Hz),4,65 (2 H, br), 6,79-6,89 (2 H, m), 7,34-7,42 (1 H, m), 8,29 (1 H, s), 10,29 (1H,t, J = 5,71 Hz), 11,77(1 H, br).

Exemplo N-105)

Ácido 5-Hidróxi-3-(3-isopropoxipropil)-l-(3-metoxipropil)-4,6-dioxo-2,3,4,6-tetraidro-1 H-pirid[2,1 -f] [ 1,2,4]triazina-7-carboxílico 2,4-difluorobenzilamida

1H-RMN(CDC13)ô: 1,14 (6 H, d, J = 6,04 Hz), 1,78 (2 H, br), 1,88-1,97 (2 H,m), 3,17 (2 H, t, J = 6,71 Hz), 3,35 (3 H, s), 3,46-3,58 (5 H, m), 3,68 (2 H,br), 4,66 (2 H, d, J = 6,04 Hz), 4,71 (2 H, br), 6,80-6,87 (2,4H, m), 7,36-7,44(1 H, m), 8,46 (1 H, s), 10,41 (1 H, t, J = 6,71 Hz), 11,75 (1 H, br).

Exemplo N-106)Ácido 5-Hidróxi-3-(3-isopropoxipropil)-1 -(5-metilisoxazol-3-ilmetil)-4,6-dioxo-2,3,4,6-tetraidro-1H-pirid[2,1 -f] [ 1,2,4]triazina-7-carboxílico2,4-difluorobenzilamida

1H-RMN(CDC13)Ô: 1,10 (6 H, d, J = 6,04 Hz), 1,88-1,96 (2 H, m), 2,50 (3 H,s), 3,50-3,56 (3 H, m), 3,71 (2 H, br), 4,25 (2 H5 br), 4,66 (2 H, d, J = 6,21Hz), 4,66 (2 H, br), 6,79-6,89 (2 H, m), 7,35-7,43 (1 H, m), 8,48 (1 H, s),10,37 (1 H, t, J = 6,21 Hz), 11,85 (1 H, br).

Exemplo N-107)

Ácido 5-Hidróxi-3-isopropil-4,6-dioxo-1-piridin-2-ilmetil-2,3,4,6-tetraidro-1H-pirid[2,1 -f] [ 1,2,4]triazina-7-carboxílico 2,4-difluorobenzilamida

1H-RMN(CDC13)ô: 1,30 (6 H, d, J = 6,71 Hz), 4,27 (2 H, br), 4,60 (2 H, d, J= 5,80 Hz), 4,76 (2 H, s), 4,90 (1 H, q, J = 6,71 Hz), 6,75-6,84 (2 H, m), 7,28-7,37 (3 H, m), 7,77 (1 H, dd, J = 8,54, 6,86 Hz), 8,22 (1 H, s), 8,61 (1 H, d, J= 4,12 Hz), 10,31 (1 H, t, J = 6,71 Hz), 11,89(1 H, br).

Exemplo N-108)

Ácido 5 -Hidróxi-3 -isopropil-1 - [ 1,2,4] oxadiazol-3 -ilmetil-4,6-dioxo-2,3,4,6-tetraidro- 1 H-pirid[2,1 -f] [ 1,2,4]triazina-7-carboxílico 2,4-difluorobenzilamida1H-RMN(CDC13)ô: 1,32 (6 H, d, J = 6,71 Hz), 4,35 (2 H, br), 4,62 (2 H, d, J= 5,80 Hz), 4,78 (2 H, br), 4,92 (1 H, q, J = 6,79 Hz), 6,76-6,85 (2 H, m),7,31-7,39 (1 H, m), 8,43 (1 H, s), 8,82 (1 H, s), 10,27 (1 H, t, J = 6,79 Hz).

Exemplo N-109)

Ácido l-Furan-3-ilmetil-5-hidróxi-3-(3-isopropoxipropil)-4,6-dioxo-2,3,4,6-tetraidro- 1 H-pirid[2,1 -f] [ 1,2,4]triazina-7-carboxílico 2,4-difluorobenzilamida1H-RMN(CDC13)6: 1,09 (6 H, d, J = 6,10 Hz), 1,83-1,91 (2 H, m), 3,48-3,55(3 H, m), 3,62 (2 H, br), 4,06 (2,5H, s), 4,62 (2 H, d, J = 5,80 Hz), 4,62 (2 H,br), 6,45 (1 H, s), 6,76-6,84 (2 H, m), 7,31-7,39 (3 H, m), 7,48 (1 H, d, J =1,68 Hz), 8,38 (1 H, s), 10,33 (1 H, t, J = 5,80 Hz), 11,75 (2 H, br).

Exemplo N-110)

Ácido l-Furan-3-ilmetil-5-hidróxi-3-(3-metoxipropil)-4,6-dioxo-2,3,4,6-tetraidro-1 H-pirid[2,1 -f] [ 1,2,4]triazina-7-carboxílico 2,4-difluorobenzilamida1H-RMN(CDC13)6: 1,85-1,94 (2 H, m), 3,30 (3 H, s), 3,46 (2 H, t, J = 5,64Hz), 3,61 (2 H, br), 4,05 (2 H, br), 4,62 (2 H, d, J = 5,80 Hz), 4,62 (2 H, br),6,45 (1 H, d, J = 1,07 Hz), 6,76-6,85 (2 H, m), 7,30-7,40 (3 H, m), 7,48 (1 H,t, J = 1,68 Hz), 8,37 (1 H, s), 10,31 (1 H, t, J = 5,80 Hz), 11,70 (1 H, br).Exemplo N-111)

Ácido 3-(2-Etoxietil)-5-hidróxi-l-(5-metilisoxazol-3-ilmetil)-4,6-dioxo-2,3,4,6-tetraidro-lH-pirid[2,l-f][l,2,4]tríazina-7-carboxílico 2,4-difluorobenzilamida

1H-RMN(CDC13)ô: 1,15 (3,0H, t, J = 7,02 Hz), 2,46 (3 H, s), 3,48 (2,4H, q, J= 7,02 Hz), 3,65 (2 H, t, J = 4,12 Hz), 3,75 (2 H, br ), 4,23 (2 H, br), 4,63 (2H, d, J = 5,95 Hz), 4,74 (2 H, br), 6,09 (1 H, s), 6,76-6,85 (2 H, m), 7,31-7,39(1 H, m), 8,40 (1 H, s), 10,31 (1 H, t, J = 5,95 Hz), 11,66 (1 H, br).Exemplo N-112)

Ácido 5 -Hidróxi-3 -isopropil-1 -(5 -metilisoxazol-3 -ilmetil)-4,6-dioxo-2,3,4,6-tetraidro-1 H-pirid[2,1 -f] [ 1,2,4]triazina-7-carboxílico 2,4-difluorobenzilamida1H-RMN(CDC13)5: 1,33 (6 H, d, J = 7,22 Hz), 2,52 (3 H, s), 4,22 (2 H, br),4,67 (2 H, d, J = 5,88 Hz), 4,67 (2 H, br), 4,91 (1 H, q, J = 7,22 Hz), 6,15 (1H, s), 6,80-6,90 (2 H, m), 7,36-7,44 (1 H, m), 8,48 (1 H, s), 10,38 (1 H, t, J =5,54 Hz), 11,89(1 H, br).

Exemplo N-113)

Ácido 1 -Furan-3-ilmetil-hidróxi-4,6-dioxo-3-[(S)-1 -(tetraidrofuran-2-il)metil]-2,3,4,6-tetraidro-lH-pirid[2,1 -f] [ 1,2,4]triazina-7-carboxílico 2,4-difluorobenzilamida

1H-RMN(CDC13)ô: 1,93-2,03 (3 H, m), 2,09-2,18 (1 H, m), 3,19 (1 H, br),3,76-3,84 (1 H, m), 3,87-3,94 (1 H, m), 4,02-4,17 (4 H, m), 4,66 (2 H, d, J =5,54 Hz), 4,66 (1 H, br), 4,89 (1 H, br), 6,49 (1 H, s), 6,80-6,89 (2 H, m),7,35-7,44 (2 H, m), 7,54 (1 H, s), 8,38 (1 H, s), 10,35 (1 H, br), 11,67 (1 H,br).Exemplo N-114)

Ácido 5-Hidróxi-l-(5-metilisoxazol-3-ilmetil)-4,6-dioxo-3-tiofen-2-ilmetil-2,3,4,6-tetraidro-1 H-pirid[2,1 -f] [ 1,2,4]triazina-7-carboxílico 2,4-difluorobenzilamida

1H-RMN(CDC13)ô: 2,47 (3 H, s), 4,12 (2 H, br), 4,65 (2 H, d, J = 5,54 Hz),4,65 (2 H, br), 4,96 (2 H, br), 6,01 (1 H, s), 6,79-6,88 (2 H, m), 7,01 (1 H, dd,J = 5,20, 3,36 Hz), 7,10 (1 H, d, J = 2,85 Hz), 7,21-7,41 (2 H, m), 8,41 (1 H,s), 10,31 (1 H, br), 11,56 (1 H,br).

Exemplo N-115)

Ácido 3-Furan-2-ilmetil-5-hidróxi-1 -(5-metilisoxazol-3-ilmetil)-4,6-dioxo-2,3,4,6-tetraidro-1 H-pirid[2,1 -f] [ 1,2,4]triazina-7-carboxílico 2,4-difluorobenzilamida

1 H-RMN(CDC13)ô: 2,48 (3 H, s), 4,17 (2 H, br), 4,67 (2 H, d, J = 6,21 Hz),4,73 (2 H, br), 4,81 (2 H, br), 6,07 (1. H, s), 6,40 (1 H, dd, J = 3,36, 1,85 Hz),6,45 (1 H, d, J = 3,36 Hz), 6,81-6,90 (2 H, m), 7,35-7,43 (2 H, m), 8,44 (1 H,s), 10,32 (1 H, br), 11,58 (1 H, br).

Exemplo N-116)

Ácido 1 -Furan-3-ilmetil-5-hidróxi-4,6-dioxo-3-[(R)-1 -(tetraidrofuran-2-il)metil]-2,3,4,6-tetraidro-lH-pirid[2,1 -f] [ 1,2,4]triazina-7-carboxílico 2,4-difluorobenzilamida

1H-RMN(CDC13)Ô: 1,93-2,03 (3 H, m), 2,09-2,18 (1 H, m), 3,19 (1 H, br),3,76-3,84 (1 H, m), 3,87-3,94 (1 H, m), 4,02-4,17 (4 H, m), 4,66 (2 H, d, J =5,54 Hz), 4,66 (1 H, br), 4,89 (1 H, br), 6,49 (1 H, s), 6,80-6,89 (2 H, m),7,35-7,44 (2 H, m), 7,54 (1 H, s), 8,38 (1 H, s), 10,35 (1 H, br), 11,67 (1 H,br).

Exemplo N-117)

Acido l-Furan-2-ilmetil-5-hidróxi-3-(3-isopropoxipropil)-4,6-dioxo-2,3,4,6-tetraidro- 1 H-pirid[2,1 -f] [ 1,2,4]triazina-7-carboxílico2,4-difluorobenzilamida1 H-RMN(CDCl3)S: 1,12 (6 Η, d, J = 6,04 Hz), 1,90-1,98 (2 H5 m), 3,51-3,59(3 Η, m), 3,70 (2 Η, br), 4,24 (2 Η, s), 4,65 (2 Η, d, J = 5,71 Hz), 4,70 (2 Η,br), 6,32 (1 Η, d, J = 3,19 Hz), 6,37-6,39 (1 Η, m), 6,79-6,88 (2 Η, m), 7,34-7,42 (1 Η, m), 7,48 (1 Η, d, J = 1,68 Hz), 8,30 (1 Η, s), 10,35 (1 Η, br), 11,80(2 Η, br).

Exemplo N-118)

Acido 5-Hidróxi-3-(3-metóxi-propil)-4,6-dioxo-l-tiofen-2-ilmetil-2,3,4,6-tetraidro-1 H-pirid[2,1 -f] [ 1,2,4]triazina-7-carboxílico 2,4-difluoro-benzilamidaRMN(DMSo-CI6) δ: 1,85 (2 Η, m), 3,24 (3 Η, s), 3,40 (2 Η, t, j = 6,0 Hz),3,54 (2 Η, t, J = 7,2 Hz), 4,46 (2 Η, d), 4,47 (2 Η, s), 4,98 (2 Η, br s), 6,98-7,59 (6 H, m), 7,81 (1 H, s), 10,17(1 H, t, J = 5,9 Hz), 11,86(1 H, s).

Exemplo N-119)

Acido 5-Hidróxi-l-metil-4,6-dioxo-3-(3-propoxi-propil)-2,3,4,6-tetraidro-lH-pirid[2,1 -f] [ 1,2,4]triazina-7-carboxílico 2,4-difluoro-benzilamidaRMN(DMSOd6) δ: 0,85 (3 Η, t, J = 7,3 Hz), 1,49 (2 Η, q, J = 7,1 Hz), 1,82 (2Η, t, J = 6,7 Hz), 2,87 (3 Η, s), 3,29 (2 Η, t, J = 10 Hz), 3,42 (2 Η, t, J = 5,8Hz), 3,51-3,55 (2 Η, m), 4,53 (2 Η, d, J = 6,0 Hz), 4,80 (2 Η, s), 7,08 (01H, d,J = 8,8 Hz), 7,24 (1 H, s), 7,40 (1 H, d, J = 7,1 Hz), 8,27 (1 H, s), 10,37 (1 H,s).

Exemplo N-120)

Ácido 3-(2,3-Diidro-benzofuran-5-ilmetil)-5-hidróxi-1 -metil-4,6-dioxo-2,3,4,6-tetraidro-1 H-pirid[2,1 -f] [ 1,2,4]triazina-7-carboxílico 2,4-difluoro-benzilamida

RMN(DMSOd6) δ: 2,69 (3 Η, s), 3,16 (2 Η, t, J = 8,8 Hz), 4,54 (6 Η, m),4,76 (2 Η, s), 6,73 (1 Η, d, J = 8,06 Hz), 7,10 (2 Η, m), 7,23 (2 Η, m), 7,39 (1Η, m), 8,22 (1 Η, s), 10,35 (1 Η, s).Exemplo N-121)

Acido 5-Hidróxi-l-metil-4,6-dioxo-3-(tetraidro-furan-3-ilmetil)-2,3,4,6-tetraidro- 1 H-pirid[2,1 -f] [ 1,2,4]triazina-7-carboxílico 2,4-difluoro-benzilamidaRMN(DMSO-d6) δ: 1,61 (1 Η, m), 1,91-2,01 (1 Η, m), 2,61 (1 Η, m), 2,88 (3Η, s), 3,42-3,51 (6 Η, m), 4,54 (2 Η, d, J = 5,7 Hz), 4,84 (2 Η, s), 7,04-7,10 (1Η, m), 7,20-7,28 (1 Η, m), 7,41 (1 Η, m), 8,25 (1 Η, s), 10,38 (1 Η, s).

Exemplo N-122)

Ácido 3 -Furan-3 -ilmetil-5-hidróxi-1 -metil-4,6-dioxo-2,3,4,6-tetraidro-1H-pirid[2,1 -f] [ 1,2,4]triazina-7-carboxílico 2,4-difluoro-benzilamidaRMN(DMSOd6) δ: 2,72 (3 Η, s), 4,52 (2 Η, s), 4,56(2 Η, s), 4,80 (1 Η, s),6,54 (1 Η, s), 7,06 (1 Η, td, J = 8,5, 2,6 Hz), 7,20-7,29 (1 Η, m), 7,40 (Ι,ΟΗ,dd, J = 15,4, 8,6 Hz), 7,67 (1 Η, s), 7,75 (1 Η, s), 8,24 (1 Η, s), 10,30 (1 Η, t, J= 6,0 Hz).

Exemplo N-123)

Ácido 3-(2,3-Diidro-benzofuran-2-ilmetil)-5-hidróxi-1 -metil-4,6-dioxo-2,3,4,6-tetraidro- lH-pirid[2,1 -f] [ 1,2,4]triazina-7-carboxílico 2,4-difluoro-benzilamida

RMN(DMSOd6) δ: 2,82 (3 Η, s), 3,01 (1 Η, dd, J = 16,2, 6,6 Hz), 3,56-3,85(2 Η, m), 4,50 (2 Η, d, J = 5,7 Hz), 4,78-5,12 (4 Η, m), 6,77-6,86 (2 Η, m),7,03-7,12 (2 Η, m), 7,24 (2 Η, m), 7,40 (1 Η, dd, J = 15,3, 8,6 Hz), 8,21 (1 Η,s), 10,39 (1 Η, s), 11,59 (1 Η, br s).

Exemplo N-124)

Ácido 5-Hidróxi-1 -metil-4,6-dioxo-3-(3-fenoxi-propil)-2,3,4,6-tetraidro- IH-pirid[2,1 -f] [ 1,2,4]triazina-7-carboxílico 2,4-difluoro-benzilamidaRMN(DMSOd6) δ: 2,06 (2 Η, dd, J = 10,6, 4,0 Hz), 2,88 (3 Η, s), 3,65 (2 Η,t, J = 7,0 Hz), 4,04 (2 Η, t, J = 6,1 Hz), 4,53 (2 Η, d, J = 5,9 Hz), 4,84 (2 Η, s),6/90-7,30 (m, 8H), 8,26 (1 H, s), 10,36 (1 H, s).

Exemplo N-125)

Acido 5-Hidróxi- l-metil-4,6-dioxo-3-(tetraidro-piran-4-ilmetil)-2,3,4,6-tetraidro- 1 H-pirid[2,1 -f] [ 1,2,4]triazina-7-carboxílico 2,4-difluoro-benzilamidaRMN(DMSOd6) δ: 1,24 (2 Η, m), 1,58 (1 Η, d, J = 12,4 Hz), 1,91 (1 Η, m),2,91 (3 Η, s), 3,36 (4 Η, m), 3,85 (2 Η, d, J = 9,4 Hz), 4,53 (2 Η, d, J = 5,5Hz), 4,83 (2 Η, s), 7,06 (1 Η, dd, J = 9,5, 7,1 Hz), 7,19-7,27 (1 Η, m), 7,40 (1Η, dd, J = 15,4, 8,6 Hz), 8,29 (1 Η, s), 10,35 (1 Η, t, J = 5,5 Hz).Exemplo N-126)

Ácido 5-Hidróxi-l-metil-4,6-dioxo-3-(2-propóxi-etil)-2,3,4,6-tetraidro-lH-pirid[2,1 -f] [ 1,2,4]triazina-7-carboxílico 2,4-difluoro-benzilamidaRMN(DMSO-Ci6) δ: 0,84 (3 Η, t, J = 7,8 Hz), 1,48 (2 Η, m), 2,87 (3 Η, s),3,35 (2 Η, m), 3,60 (2 Η, m), 4,53 (2 Η, d, J = 5,7 Hz), 4,83 (2 Η, s), 7,09 (1Η, m), 7,26 (1 Η, m), 7,41 (1 Η, m), 8,28 (1 Η, s), 10,34 (1 Η, t, J = 5,7 Hz),11,73 (1 Η, br s).

Exemplo N-127)

Ácido 5-Hidróxi-1 -metil-4,6-dioxo-3-(2-fenoxi-etil)-2,3,4,6-tetraidro- IH-pirid[2,1 -f] [ 1,2,4]triazina-7-carboxílico 2,4-difluoro-benzilamidaRMN(DMSOd6) δ: 2,87 (3 Η, s), 3,89 (2 Η, s), 4,21 (2 Η, t, J = 4,7 Hz), 4,53(2 Η, d, J = 6,4 Hz), 4,95 (2 Η, s), 7,18 (8H, m), 8,31 (1 H, s, ), 10,32 (1 H, t,J = 6,0 Hz).

Exemplo N-128)

Ácido 3-(3-Etoxi-propil)-5-hidróxi-l-metil-4,6-dioxo-2,3,4,6-tetraidro-lH-pirid[2,1 -f] [ 1,2,4]triazina-7-carboxílico 2,4-difluoro-benzilamidaRMN(DMSOd6) δ: 1,08 (3 Η, t, J = 6,9 Hz), 1,82 (2 Η, t, J = 6,6 Hz), 2,87 (3Η, s), 3,42 (4 Η, m), 3,53 (2 Η, t, J = 7,2 Hz), 4,53 (2 Η, d, J = 6,0 Hz), 4,82(2 Η, s), 7,06 (1 Η, m), 7,24 (1 Η, m), 7,40 (1 Η, m), 8,30 (1 Η, s), 10,33 (1 Η,t, J = 6,0 Hz).

Exemplo N-129)

Ácido 3-(2-Dimetilamino-etil)-5-hidróxi-l-metil-4,6-dioxo-2,3,4,6-tetraidro-lH-pirid[2,1-f] [1,2,4]triazina-7-carboxílico 2,4-difluoro-benzilamidaRMN(DMSOd6) δ: 2,10 (6 Η, s), 2,82 (3 Η, s), 3,59 (2 Η, s), 4,54 (2 Η, d, J =5,9 Hz), 4,85 (2 Η, s), 7,04-7,10 (1 Η, m), 7,25 (1 Η, m), 7,41 (1 Η, m), 8,31(1 Η, s), 10,32 (1 Η, t, J = 5,9 Hz), 11,81 (1 Η, br s).Exemplo N-130)Ácido 5-Hidróxi-3-(3-metóxi-propil)-4,6-dioxo-l-piridin-2-ilmetil-2,3,4,6-tetraidro-1 H-pirid[2,1 -f] [ 1,2,4]triazina-7-carboxílico 2,4-difluoro-benzilamidaRMN(DMSO-Ci6) δ: 1,81-1,90 (2 Η, m), 3,24 (3,6H, s), 3,39 (2 H, t, J = 7,13Hz), 3,55 (2 H, t, J = 7,13 Hz), 4,35 (2 H, s), 4,47 (2 H, d, J = 5,7 Hz), 4,93 (2H, s), 7,04-7,10 (1 H, m), 7,19-7,36 (3 H, m), 7,50 (1 H, d, J = 7,7 Hz), 7,81(2 H, td, J = 7,6, 1,7 Hz), 8,49 (1 H, dd, J = 4,9, 0,8 Hz), 10,18 (1 H, t, J = 6,0Hz), 11,80(1 H, br s).Exemplo N-131)

Acido 5-Hidróxi-3-(3-metóxi-propil)-4,6-dioxo-l-prop-2-inil-2,3,4,6-tetraidro-1 H-pirid[2,1 -f] [ 1,2,4]triazina-7-carboxílico 2,4-difluoro-benzilamidaRMN(DMSOd6) δ: 1,85 (2 Η, m), 3,22 (3 Η, s), 3,38 (2 Η, t, J = 6,0 Hz),3,51 (2 Η, t, J = 7,5 Hz), 3,53 (1 Η, s), 4,12 (2 Η, s), 4,54 (2 Η, d, J = 5,9 Hz),4,93 (2 Η, s), 7,07 (1 Η, m), 7,20-7,28 (1 Η, m), 7,40 (1 Η, dd, J = 15,36, 8,64Hz), 8,34 (1 Η, s), 10,28 (1 Η, t, J = 5,9 Hz), 11,79 (1 Η, br s).15 Exemplo N-132)

Acido 3-(2-Etóxi-etil)-5-hidróxi-4,6-dioxo-l-piridin-2-ilmetil-2,3,4,6-tetraidro-1 H-pirid[2,1 -f] [ 1,2,4]triazina-7-carboxílico 2,4-difluoro-benzilamidaRMN(DMSOd6) δ: 1,07 (3 Η, t, J = 7,1 Hz), 3,39-3,70 (6 Η, m), 4,36 (2 Η,s), 4,47 (2 Η, d, J = 6,0 Hz), 4,97 (2 Η, s), 7,04-7,10 (1 Η, m), 7,19-7,36 (3 Η,m), 7,50 (1 Η, d, J = 7,7 Hz), 7,77 (1 Η, s), 7,81 (1 Η, t, J = 8,0, 2,2 Hz), 8,49(1 Η, dd, J = 4,9, 0,8 Hz), 10,16 (1 Η, t, J = 5,9 Hz), 11,73 (1 Η, s).Exemplo N-133)

Acido 3-(3-Etóxi-propil)-5-hidróxi-4,6-dioxo-l-piridin-2-ilmetil-2,3,4,6-tetraidro-1 H-pirid[2,1 -f] [ 1,2,4]triazina-7-carboxílico 2,4-difluoro-benzilamidaRMN(DMSOd6) δ: 1,08 (3 Η, t, J = 7,0 Hz), 1,80-1,89 (2 Η, m), 3,39-3,45 (4Η, m), 3,56 (2 Η, t, J = 7,1 Hz), 4,35 (2 Η, s), 4,46 (2 Η, d, J = 5,8 Hz), 4,93(1 Η, s), 7,06 (1 Η, dt, J = 11,6, 4,3 Hz), 7,27 (3 Η, m), 7,49 (1 Η, d, J = 7,8Hz), 7,80 (2 Η, td, J = 7,7, 1,8 Hz), 8,48 (1 Η, d, J = 4,0Hz), 10,17 (1 H, t, J =5,9 Hz), 11,81 (1 H, s).Exemplo N-134)

Ácido l-Ciclopropilmetil-5-hidróxi-3-(3-metóxi-propil)-4,6-dioxo-2,3,4,6-tetraidro-1 H-pirid[2,1 -f] [ 1,2,4]triazina-7-carboxílico 2,4-difluoro-benzilamidaRMN(DMSo-CI6) δ: 0,00 (2 Η, m), 0,37 (2 Η, s), 0,88 (l.h, m), 1,76-1,85 (2H, m), 3,36 (3 H, s), 3,49 (2 H, dd, J = 13,7, 6,4 Hz), 4,53 (2 H, d, J = 5,8 Hz),4,89 (2 H, s), 7,06 (1 H, m), 7,24 (1 H, m), 7,39 (1 H, m), 8,30 (1 H, s), 10,30(1 H, t, J = 5,9 Hz).

Exemplo N-13 5)

Ácido 5-Hidróxi-l-(2-metóxi-etil)-3-(3-metóxi-propil)-4,6-dioxo-2,3,4,6-tetraidro-1 H-pirid[2,1 -f] [ 1,2,4]triazina-7-carboxílico 2,4-difluoro-benzilamidaRMN(DMSOd6) δ: 1,76-1,85 (2 Η, m), 3,16 (3 Η, s), 3,21 (3 Η, s), 3,33 (6 Η,m), 3,49 (2 Η, dd, J = 12,2, 5,0 Hz), 4,53 (2 Η, d, J = 5,6 Hz), 4,84 (2 Η, s),7,02-7,09 (1 Η, m), 7,20-7,27 (1 Η, m), 7,38 (1 Η, dd, J = 15,3, 8,6 Hz), 8,20(1 Η, s), 10,34 (1 Η, s).

Exemplo N-13 6)

Ácido 5-Hidróxi-l,3-bis-(3-metóxi-propil)-4,6-dioxo-2,3,4,6-tetraidro-lH-pirid[2,1 -f] [ 1,2,4]triazina-7-carboxílico 2,4-difluoro-benzilamidaRMN(DMSOd6) δ: 1,66 (2 Η, m), 1,76-1,85 (2 Η, m), 3,0 (2 Η, m), 3,18 (3Η, s), 3,23 (3 Η, s), 3,35-3,62 (6 Η, m), 4,53 (2 Η, d, J = 5,4 Hz), 4,87 (2 Η,s), 7,04-7,10 (1 Η, m), 7,21-7,28 (1 Η, m), 7,36-7,44 (1 Η, m), 8,19 (1 Η, s),10,33 (1 Η, t, J = 5,5 Hz).

Exemplo N-13 7)

Ácido 5-Hidróxi-3-((S)-2-metóxi-1 -metil-etil)-1 -metil-4,6-dioxo-2,3,4,6-tetraidro-1 H-pirid[2,1 -f] [ 1,2,4]triazina-7-carboxílico 2,4-difluoro-benzilamidaRMN(DMSOd6) δ: 1,15 (3 Η, d, J = 6,9 Hz), 2,78 (3 Η, s), 3,25 (3 Η, s),3,33-3,43 (3 Η, m), 4,52 (2 Η, d, J = 5,7 Hz), 4,81 (2 Η, m), 7,05 (1 Η, td, J =8,3, 2,1 Hz), 7,23 (1 Η, dt, J - 13,7, 5,2 Hz), 7,39 (1 Η, dd, J = 15,3, 8,5 Hz),8,23 (1 Η, s), 10,38 (1 Η, s), 11,82 (1 Η, s).Exemplo N-13 8)Ácido 5-Hidróxi-3-(3-metóxi-propil)-4,6-dioxo-l-tiazol-4-ilmetil-2,3,4,6-tetraidro- lH-pirid[2,1 -f] [ 1,2,4]triazina-7-carboxílico 2,4-difluoro-benzilamidaRMN(DMSO-Ci6) δ: 1,88 (2 Η, m), 3,24 (3 Η, s), 3,40 (2 Η, t, J = 6,0 Hz),3,56 (2 Η, t, J = 7,1 Hz), 4,42 (s, 2H), 4,45 (2 H, d, J = 5,7 Hz), 4,96 (2 H, s),7,07 (1 H, m), 7,19-7,27 (1 H, m), 7,33 (1 H, dd, J = 15,3, 8,6 Hz), 7,68 (1 H,s), 7,69 (1 H, s), 9,10 (1 H, d, J = 1,7 Hz), 10,17 (1 H, t, J = 6,0 Hz), 11,84 (1H,s).

Exemplo N-13 9)

Ácido 5-Hidróxi-3-((S)-2-metóxi-1 -metil-etil)-4,6-dioxo-1 -piridin-2-ilmetil-2,3,4,6-tetraidro- lH-pirid[2,1-f] [ 1,2,4]triazina-7-carboxílico 2,4-difluoro-benzilamida

RMN(DMSOd6) δ: 1,20 (3 Η, br s), 3,25 (3 H, s), 3,32 (2 H, m), 3,44 (1 H,m), 4,31 (1 H, br s), 4,45 (2 H, d, J = 5,6 Hz), 4,79 (1 H, m), 4,95 (2 H, s),7,04-7,09 (1 H, m), 7,19-7,34 (3 H, m), 7,48 (1 H, d, J = 7,6 Hz), 7,67 (1 H,s), 7,80 (1 H, td, J = 7,6, 1,8 Hz), 8,48 (1 H, d, J = 4,0 Hz), 10,14 (1 H, t, J =6,0 Hz), 11,88 (1 H, s).

Exemplo N-140)

Ácido 5-Hidróxi-3-((S)-2-metóxi-1 -metil-etil)-1 -(5-metil-isoxazol-3-ilmetil)-4,6-dioxo-2,3,4,6-tetraidro-1 H-pirid[2,1 -f] [ 1,2,4]triazina-7- carboxílico2,4-difluoro-benzilamida

RMN(DMSOd6) δ: 1,18 (3 Η, br s), 2,38 (3 H, s), 3,21 (3 H, s), 3,42-3,54 (3H, m), 4,30 (2 H, br s), 4,50 (2 H, d, J = 5,7 Hz), 4,82 (2 H, m), 6,41 (1 H, s),7,04-7,09 (1 H, m), 7,24 (1 H, dt, J = 13,7, 5,3 Hz), 7,37 (1 H, dd, J = 15,4,8,7 Hz), 8,00 (1 H, s), 10,19 (1 H, t, J = 6,0 Hz), 11,84 (1 H, s).

Exemplo N-141)

Ácido 5-Hidróxi-3-(3-metóxi-propil)-4,6-dioxo-l-tiofen-3-ilmetil-2,3,4,6-tetraidro- 1 H-pirid[2,1 -f] [ 1,2,4]triazina-7-carboxílico 2,4-difluoro-benzilamidaRMN(DMSOd6) δ: 1,84 (2 Η, m), 3,25 (3 Η, s), 3,40 (2 Η, t, J = 6,1 Hz),3,55 (2 Η, t, J = 7,2 Hz), 4,27 (2 Η, s), 4,48 (2 Η, d, J = 5,9 Hz), 4,84 (2 Η, brs), 7,04-7,39 (5 Η, m), 7,57 (1 Η, dd, J = 4,9, 2,9 Hz), 7,79 (1 Η, s), 10,19 (1Η, t, J = 5,9 Hz), 11,85(1 Η, s).Exemplo N-142)

Ácido 5-Hidróxi-3-(3-isopropoxi-propil)-4,6-dioxo-1 -tiofen-3-ilmetil-2,3,4,6-tetraidro-1 H-pirid[2,1 -f] [ 1,2,4]triazina-7-carboxílico 2,4-difluoro-benzilamidaRMN(DMSO-d6) δ: 1,46 (6 Η, d, J = 6,0 Hz), 1,76-1,84 (2 Η, m), 3,49 (4 Η,m), 4,26 (2 Η, s), 4,47 (2 Η, d, J = 5,7 Hz), 4,83 (2 Η, m), 7,03-7,39 (6 Η, m),7,56 (1 Η, dd, J = 5,0, 2,9 Hz), 7,80 (1 Η, s), 10,19 (1 Η, t, J = 5,9 Hz), 11,90(1 Η, s).

Exemplo N-143)

Ácido 5-Hidróxi-3-((S)-2-metóxi-1 -metil-etil)-4,6-dioxo-1 -tiofen-3-ilmetil-2,3,4,6-tetraidro-1 H-pirid[2,1 -f] [ 1,2,4]triazina-7-carboxílico 2,4-difluoro-benzilamida

RMN(DMSOd6) δ: 1,19 (3 Η, s), 3,27 (3 Η, s), 3,37-3,62 (3 Η, m), 4,21 (2 Η,s), 4,46 (2 Η, d, J = 6,0 Hz), 4,74-4,90 (2 Η, m), 7,02-7,35 (5 Η, m), 7,57 (1Η, dd, J = 5,0, 2,9 Hz), 7,68 (1 Η, s), 10,16 (1 Η, t, J = 5,9 Hz), 11,92 (1 Η, s).Exemplo N-144)

Ácido 5-Hidróxi-4,6-dioxo-l-piridin-2-ilmetil-3-(tetraidro-piran-4-ilmetil)-2,3,4,6-tetraidro-1 H-pirid[2,1 -f] [ 1,2,4]triazina-7-carboxílico 2,4-difluoro- benzilamida

RMN(DMSOd6) δ: 1,26 (2 Η, m), 1,61 (2 Η, d, J = 12,4 Hz), 1,95 (1 Η, m),3,23 (4 Η, m), 3,85 (2 Η, d, J = 9,7 Hz), 4,37 (2 Η, s), 4,47 (2 Η, d, J = 5,4Hz), 4,96 (2 Η, br s), 7,07 (1 H, t, J = 7,7 Hz), 7,29 (3 H, m), 7,54 (1 H, d, J =7,7 Hz), 7,82 (1 H, s), 7,85 (1 H, s), 8,52 (1 H, d, J = 3,9 Hz), 10,18 (1 H, t, J = 6,0 Hz), 11,80(1 H, s).

Exemplo N-145)

Acido 5 -Hidróxi-4,6-dioxo-3 - [3 -(2-oxo-1 -il)-propil] -1 -tiofen-3 -ilmetil-2,3,4,6-tetraidro-1 H-pirid[2,1 -f] [ 1,2,4]triazina-7-carboxílico 2,4-difluoro-benzilamidaRMN(DMSO-Ci6) δ: 1,76-1,98 (4 Η, m), 2,22 (2 Η, t, J = 8,1 Hz), 3,22-3,44 (6Η, m), 4,28 (2 Η, s), 4,47 (2 Η, d, J = 5,7 Hz), 4,95 (2 Η, br s), 7,02-7,38 (5 Η,m), 7,56 (1 Η, dd, J = 5,0, 2,9 Hz), 7,76 (1 Η, s), 10,16 (1 Η, t, J = 6,0 Hz),11,82(1 Η, s).

Exemplo N-146)

Ácido 1 -Etil-5-hidróxi-3-((S)-2-metóxi-1 -metil-etil)-4,6-dioxo-2,3,4,6-tetraidro- lH-pirid[2,1 -f] [ 1,2,4]triazina-7-carboxílico 2,4-difluoro-benzilamidaRMN(DMSO-d6) δ: 1,06 (3 Η, t, J = 6,9 Hz), 1,15 (3 Η, d, J = 6,9 Hz), 3,05 (2Η, m), 3,26 (3 Η, s), 3,43-3,56 (3 Η, m), 4,55 (2 Η, d, J = 5,9 Hz), 4,75 (1 Η,10 m), 4,84 (2 Η, s), 7,08 (1 Η, td, J = 8,6, 2,6 Hz), 7,21-7,29 (1 Η, m), 7,42 (1Η, dd, J = 15,4, 8,6 Hz), 8,23 (1 Η, d, J = 13,6 Hz), 10,31 (1 Η, t, J = 5,8 Hz),11,85 (1 Η, s).Exemplo N-147)

Ácido 3-[ 1,4]Dioxan-2-ilmetil-1 -etil-5-hidróxi-4,6-dioxo-2,3,4,6-tetraidro-1H-pirid[2,1 -f] [ 1,2,4]triazina-7-carboxílico 2,4-difluoro-benzilamida

RMN(DMSOd6) δ: 3,10-3,78 (3 Η, m), 3,07-3,75 (11H, m), 4,51 (2 H, d, J =6,0 Hz), 4,84 (2 H, s), 7,05-7,11 (1 H, m), 7,21-7,28 (1 H, m), 7,41 (1 H, dd, J= 15,4, 8,6 Hz), 8,20 (1 H, s), 10,35 (1 H, t, J = 6,0 Hz).Exemplo N-148)Ácido 5-Hidróxi-l -(2-metóxi-etil)-4,6-dioxo-3-(tetraidro-piran-4-ilmetil)-2,3,4,6-tetraidro-1 H-pirid[2,1 -f] [ 1,2,4]triazina-7-carboxílico 2,4-difluoro-benzilamida

RMN(DMSOd6) δ: 1,15-1,29 (2 Η, m), 1,57 (2 Η, d, J = 12,4 Hz), 1,91 (1 Η,m), 3,19 (3 Η, s), 3,25 ( 8H, m), 3,84 (2 H, d, J = 11,3 Hz), 4,51 (2 H, d, J =5,7 Hz), 4,90 (2 H, br s), 7,06 (1 H, dt, J = 11,6, 4,2 Hz), 7,20-7,27 (1 H, m),7,39 (1 H, dd, J = 15,4, 8,6 Hz), 8,26 (1 H, s), 10,28 (1 H, t, J = 6,0 Hz), 11,73(1 H, s).

Exemplo N-149)

Acido 3-[l,4]Dioxan-2-ilmetil-5-hidróxi-l-(2-metóxi-etil)-4,6-dioxo-2,3,4,6-tetraidro-1 H-pirid[2,1 -f] [ 1,2,4]triazina-7-carboxílico 2,4-difluoro-benzilamidaRMNCDMSO-dô) δ: 3,20 (3 Η, s), 3,40-3,79 (13H, m), 4,53 (2 H, d, J = 5,7Hz), 4,89 (2 H, m), 7,03-7,44 (3 H, m), 8,25 (1 H, s), 10,28 (1 H, t, J = 6,0Hz), 11,58(1 H, s).Exemplo N-150)

Ácido 5-Hidróxi-4,6-dioxo-3-(3-propóxi-propil)-l-tiofen-3-ilmetil-2,3,4,6-tetraidro-1 H-pirid[2,1 -f] [ 1,2,4]triazina-7-carboxílico 2,4-difluoro-benzilamidaRMN(DMSOd6) δ: 0,84 (3 Η, t, J = 7,4 Hz), 1,48 (2 Η, td, J = 14,0, 7,2 Hz),1,82 (2 Η, m), 3,31 (2 Η, t, J = 6,6 Hz), 3,42 (2 Η, t, J = 6,0 Hz), 3,55 (2 Η, s),4,26 (2 Η, s), 4,47 (2 Η, d, J = 5,6 Hz), 4,68-5,00 (2 Η, br s), 7,02-7,39 (5 H,m), 7,56 (1 H, dd, J = 4,9, 2,9 Hz), 7,79 (1 H, s), 10,18 (1 H, t, J = 6,0 Hz),11,87(1 H, s).Exemplo N-151)

Ácido 5-Hidróxi-4,6-dioxo-3-(2-propóxi-etil)-l-tiofen-3-ilmetil-2,3,4,6-tetraidro-1 H-pirid[2,1 -f] [ 1,2,4]triazina-7-carboxílico 2,4-difluoro-benzilamidaRMN(DMSOd6) δ: 0,84 (3 Η, s), 1,48 (2 Η, s), 3,64 (4 Η, m), 4,26 (2 Η, s),4,47 (2 Η, s), 7,25-7,37 (5 Η, m), 7,56 (1 Η, s), 7,76 (1 Η, s), 10,17 (1 Η, s),11,79(1 Η, s).

Exemplo Q-16)

Ácido l-Acetila-5-hidróxi-3-(2-isopropóxi-etil)-4,6-dioxo-2,3,4,6-tetraidro-lH-pirid[2,1-f] [1,2,4]triazina-7-carboxílico 2,4-difluoro-benzilamida1H-RMN(CDC13)ô: 1,18 (6,OH, d, J = 6,21 Hz), 2,23 (3,OH, s), 3,59-3,67(4,0H, m), 3,96 (1,0H, br s), 4,67 (2,0H, d, J = 5,71 Hz), 4,95-5,11 (2,OH, m),6,80-6,88 (2,0H, m), 7,35-7,45 (1,0H, m), 8,47 (1,0H, s), 10,21 (1,0H, t, J =7,00 Hz).

Exemplo Q-17)

Ácido l-Acetila-5-hidróxi-3-(3-isopropóxipropil)-4,6-dioxo-2,3,4,6-tetraidro-lH-pirid[2,1-f] [1,2,4]triazina-7-carboxílico 2,4-difluoro-benzilamida1H-RMN(CDC13)ô: 1,12 (6 H, d, J = 6,21 Hz), 1,88-1,96 (2 H, m), 2,15 (3 H,s), 3,49-3,59 (3 Η, m), 3,58 (1 Η, br), 4,67 (2 Η, d, J = 5,87 Hz), 4,93 (1 Η,br), 5,63 (1 Η, br), 6,81-6,89 (2 Η, m), 7,36-7,44 (1 Η, br), 8,51 (1 Η, s),10,22 (1 Η, t, J = 5,87 Hz), 11,62 (1 Η, br).

Exemplo Q-18)

Acido 1 -Acetila-5-hidróxi-4,6-dioxo-3-[(R)-1 -(tetraidrofuran-2-il)metil]-2,3,4,6-tetraidro-1 H-pirid[2,1 -f] [ 1,2,4]triazina-7-carboxílico2,4-difluoro-benzilamida

RMN(DMSO-d6) δ: 1,47-1,59 (1 Η, m), 1,79-1,99 (3 Η, m), 2,51 (3 Η, s),3,40-3,49 (1 Η, m), 3,64-3,73 (2 Η, m), 3,77-3,85 (1 Η, m), 4,06 (1 Η, br),10 4,55 (2 Η, d, J = 5,64 Hz), 5,37 (1 Η, br), 5,63 (1 Η, br), 7,07 (1 Η, t, J = 8,54Hz), 7,25 (1 Η, dd, J = 16,40, 6,02 Hz), 7,41 (1 Η, dd, J = 15,56, 8,54 Hz),8,32 (1 Η, s), 10,20 (1 Η, t, J = 5,72 Hz), 11,38 (1 Η, br).

Exemplo Q-19)

Aeido 1 - Aeetila-5 -hidróxi-3 -((S)-2-metóxi-1 -metil-etil)-4,6-dioxo-2,3,4,6-tetraidro-1 H-pirid[2,1 -f] [ 1,2,4]triazina-7-carboxílico 2,4-difluoro-benzilamidaRMN(DMSOd6) δ: 1,16 (3 Η, br s), 2,27 (3 H, br s), 3,24 (3 H, s), 3,38 (2 H,m), 4,54 (2 H, d, J = 5,8 Hz), 4,67 (1 H, br s), 5,12 (1 H, br s), 5,68 (1 H, brs), 7,03-7,44 (3 H, m), 8,28 (1 H, s), 10,28 (1 H, s).

Exemplo Q-20)

Aeido 1 -Aeetila-5-hidróxi-4,6-dioxo-3-(tetraidro-piran-4-ilmetil)-2,3,4,6-tetraidro- 1 H-pirid[2,1 -f] [ 1,2,4]triazina-7-carboxílico 2,4-difluoro-benzilamidaRMN(DMSOd6) δ: 1,21 (2 Η, m), 1,52 (2 Η, m), 1,89 (1 Η, m), 2,25 (3 Η, brs), 3,21 (4 H, m), 3,84 (2 H, d, J = 9,0 Hz), 4,54 (2 H, d, J = 5,88 Hz), 5,31-5,65 (2 H, m,), 7,04-7,10 (1 H, m), 7,20-7,28 (1 H, m), 7,41 (1 H, dd, J =25 15,3, 8,6 Hz), 8,38 (1 H, s), 10,22 (1 H, t, J = 5,8 Hz), 11,44 (1 H, s).

Exemplo Q-21)

Aeido l-Aeetila-3-[l,4]dioxan-2-ilmetil-5-hidróxi-4,6-dioxo-2,3,4,6-tetraidro-1 H-pirid[2,1 -f] [ 1,2,4]triazina-7-carboxílico 2,4-difluoro-benzilamidaRMN(DMSOd6) δ: 2,30 (3 Η, s), 3,19-3,77 (9H, m), 4,54 (2 H, d, J = 5,7Hz), 5,31-5,44 (2 Η, m), 7,04-7,45 (3 Η, m), 8,25 (1 Η, s), 10,27 (1 Η, s).Exemplo Q-22)

Ácido l-Acetila-5-hidróxi-3-(3-metóxi-propil)-4,6-dioxo-2,3,4,6-tetraidro-1H-pirid[2,1-f] [ 1,2,4]triazina-7-carboxílico 2,4-difluoro-benzilamidaRMN(DMSO-d6) δ: 1,79 (2 Η, m), 2,24 (3 H5 m), 3,21 (3 H, s), 3,52 (2 H, m),

4.54 (2 H, d, J = 5,5 Hz), 5,24-5,61 (2 H, m), 7,06 (1 H, m), 7,24 (1 H, m),7,41 (1 H, m), 8,37 (1 H, s), 10,26 (1 H, s).

Exemplo Q-23)

Ácido 1 -Acetila-5-hidróxi-4,6-dioxo-3-[(S)-1 -(tetraidrofuran-2-il)metil]-2,3,4,6-tetraidro-1 H-pirid[2,1 -f] [ 1,2,4]triazina-7-carboxílico2,4-difluoro-benzilamida

RMN(DMSO-d6) δ: 1,47-1,59 (1 Η, m), 1,79-1,99 (3 Η, m), 2,51 (3 Η, s),3,40-3,49 (1 Η, m), 3,64-3,73 (2 Η, m), 3,77-3,85 (1 Η, m), 4,06 (1 Η, br),

4,55 (2 Η, d, J = 5,64 Hz), 5,37 (1 Η, br), 5,63 (1 Η, br), 7,07 (1 Η, t, J = 8,54Hz), 7,25 (1 Η, dd, J = 16,40, 6,02 Hz), 7,41 (1 Η, dd, J = 15,56, 8,54 Hz),8,32 (1 Η, s), 10,20 (1 Η, t, J = 5,72 Hz), 11,38 (1 Η, br).

A presente invenção ainda fornece o seguinte composto.[Fórmula química 153]

<formula>formula see original document page 237</formula>

Em composto (I-6), R4 e R22 são selecionados dos seguintessubstituintes, e a presente invenção fornece todos os compostos que sãoformados a partir aquelas combinações.

R4:

metila, etila, n-propila, i-propila, n-butila, ciclopropila,ciclopropilmetila, 1-adamantilmetila, 2-adamantilmetila, dodecaedranemetila,metoxietila, metoxipropila, metoxietila, metoxipropila, metoxibutila,etoxietila, etoxipropila, etoxibutila, propoxietila, propoxipropila,propoxibutila, fenila, picolila, piperonilmetila, benzila, dimetilanimoetila,dietilaminoetila, morfolinoetila, fenoxietila, fenoxipropila, cubanometila,tiofenometila, fiiraiiometila, tetraidrofuranmetila, dioxanometila,tetraidropiranmetila, piridila, tiazolmetila, oxazolmetila, 1,2,4-oxadiazolmetila, 1,3,4-oxadiazolmetilametila, etila, n-propila, i-propila, n-butila, ciclopropila,ciclopropilmetila, 1-adamantilmetila, 2-adamantilmetila, dodecaedranemetila,metoxietila, metoxipropila, metoxietila, metoxipropila, metoxibutila,etoxietila, etoxipropila, etoxibutila, propoxietila, propoxipropila,propoxibutila, fenila, picolila, piperonilmetila, benzila, dimetilaminoetila,dietilaminoetila, morfolinoetila, fenoxietila, fenoxipropila, cubanometila,tiofenometila, fiiranometila, tetraidrofuranmetila, dioxanometila,tetraidrapiranmetila, piridila, acetila, metoxiacetila, benzoila, cianometila,2,2,2-trifluorometila, triazolmetila, tetrazolmetila, tiazolmetila, oxazolmetila,1,2,4-oxadiazolmetila, 1,3,4-oxadiazolmetila, neopentila, carboranometila,fluorometila, dimetiluréia, metanosulfonila, benzenosulfonila,tiofenosulfonila, acetamidoetila, alila, propargila, isoxazolmetila,dimetiltiouréia, crotila, metoximetila, 18-crownetermetila, imidazolmetila,metilpirrolmetila

Exemplo Experimental 1

A Atividade inibidora de HIV integrase foi pesquisada combase no seguinte método de ensaio.

(1) Preparação de solução de DNA

Pelo mesmo método como o descrito no ExemploExperimental 1 de WO 2004/024693, uma solução de DNA de substrato (2pmol/μl) e uma solução de DNA alvo (5 pmol/μΐ) foram preparados. Apóscada solução de DNA alvo ser colocada em ebulição uma vez, a temperaturafoi lentamente reduzida para recozer cadeias complementares, que foramusadaa. Cada seqüência de um DNA de substrato e um DNA alvo é comodescrito no mesmo Exemplo Experimental.

(2) Medições da taxa de inibição (valor ICso)

Estreptavidina (fabricado por Vector Laboratories) foidissolvido em uma solução de carbonato 0,1 M (composição: 90 mM deNa2CO3j 10 mM de NaHCO3) para uma concentração de 40 μg/ml. Cada um50 μl desta solução foi adicionada a um resevatório de uma imunoplaca(fabricado por NUNC), e esta é deixada repousar a 4°C durante a noite paraabsorver. E então, cada um reservatório foi lavado com um tampão de fosfato(composição: 13,7 mM de NaCl, 0,27 mM de KCl, 0,43 mM de Na2HPO4,0,14 mM de KH2PO4) duas vezes, e 300 μl de um tampão de fosfato contendo1% de leite desnatado foi adicionado para bloquear por 30 minutos. Alémdisso, cada um resevatório foi lavado com um tampão de fosfato duas vezes,50 ml de uma solução de DNA de substrato (2 umol/μl) foi adicionado paraabsorver em temperatura ambiente por 30 minutos durante a agitação, e estefoi lavado com um tampão de fosfato duas vezes e e, então, água destiladauma vez.

E então, para cada um reservatório preparado como descritoacima foram adicionados 12 μl de um tampão (composição: 150 mM deMOPS (pH7,2), 75 mM de MnCl2, 50 mM de 2-mercaptoetanol, 25% deglicerol, 500 μg/ml de albumina do soro bovino-fração V), e 51 μl de umasolução de reação preparada a partir de 39 ml e água destilada. E então, 9 μlde uma solução de integrase (30 pmol) foi adicionado e a mistura foimisturada bem. Para um reservatório como um controle negativo (NC) foiadicionado 9 μl de uma solução de diluição (composição: 20 mM de MOPS(pH7,2), 400 mM de glutamato de potássio, 1 mM de EDTA, 0,1% de NP-40,20% de glicerol, 1 mM de DTT, 4 M de uréia), e este foi misturado bemusando-se um misturador de placa.

Após a placa ser inbubada a 30° C por 60 minutos, a soluçãode reação foi descartada, seguida pela lavagem com 250 μl de um tampão delavagem (composição: 150 mM de MOPS (pH7,2), 50 mM de 2-mercaptoetanol, 25% de glicerol, 500 ug/ml de albumina de soro bovino-fração V) três vezes.

E então, para cada um reservatório foram adicionados 12 μΐ deum tampão (composição: 150 mM de MOPS (pH7,2), 75 mM de MgCl2, 50mM de 2-mercaptoetanol, 25% de glicerol, 500 μg/ml de albumina de sorobovino-fração V), e 53 μl de uma solução de reação preparada a partir de 41μl de água destilada. Além disso, 6 μl de uma solução de um composto deteste em DMSO foi adicionado para cada um reservatório, e 6 μl de DMSOfoi adicionado para um reservatório como um controle positivo (PC), seguidopelo reservatório de mistura usando um misturador de placa. Após a pica serinbubada a 30° C por 30 minutos, 1 μl de um DNA alvo (5 pmol/μΐ) foiadicionado, e este foi mistura bem usando um misturador de placa.

Após cada placa ser incubada a 30° C por 10 minutos, asolução de reação foi descartada, seguida pela lavagem com um tampão defosfato duas vezes. E então, um anticorpo anti-digoxigenina rotulado porfosfatase alcalina (fragmento Fab de ovelha: fabricado pela Boehringer) foidiluído com 2000 vezes com uma solução de diluição de anticorpo, 100 μΐ dodiluente foi adicionado para ligar a 30° C por 1 hora, e esta foi lavadasucessivamente com um tampão de fosfato contendo 0,05% de Tween20 duasvezes, e um tampão de fosfato uma vez. E então, 150 μl de uma fosfatasealcalina de tampão corante (composição: 10 mM de fosfato de paranitrofenila(fabricado por Vector Laboratories), 5 mM de MgCl2, 100 mM de NaCl, 100mM de Tris-HCl (pH 9,5)) foi adicionado para reagir a 30° C por 2 horas, 50μl de uma solução de IN de NaOH foi adicionada para parar a reação, umaabsorbância (OD4Q5 nm) de cada um reservatório foi medida, e uma taxa deinibição (IC50) foi obtida de acordo com a seguinte equação de cálculo.Taxa de inibição (%) = 100[l-{ (C abs,- NC abs.) / (PC abs.- NC abs.)}]

C abs.; absorbância de reservatório do composto

NC abs.: absorbância de NC

PC abs.: absorbância de PC

O presente composto mostra a atividade inibidora de integraseforte contra HIV.

[Tabela 1]

<table>table see original document page 241</column></row><table>

Exemplo de Formulação

Um termo "ingrediente ativo" significa um presente composto,um tautômero deste, um sal farmaceuticamente aceitável deste, ou umsolvente deste.

(Exemplo Formulação 1)

Uma cápsula de dura de gelatina é preparada usando osseguintes ingredientes:

dose (mg/cápsula)Ingrediente ativo 250Amido (seco) 200Estearato de magnésio 10Total 460 mg

(Exemplo de Formulação 2)

Um tablete é preparado usando os seguintes ingredientes:

dose(mg/tablete)

Ingrediente ativo 250Celulose (microcristalina) 400Dióxido de silício (fumigado) 10Ácido esteárico 5

Total 665 mg

Os ingredientes são misturados, e comprimidos para obtertabletes, cada um pesando 665 mg.

Claims

1. Composto ou um sal farmaceuticamente aceitável ou umsolvato do mesmo, caracterizado pelo fato de que é da fórmula:<formula>formula see original document page 243</formula>(em que,R1 é hidrogênio ou alquila inferior;X é uma ligação simples, um grupo de heteroátomoselecionado de O, S, SO, SO2 e NH, ou alquileno inferior ou alquenilenoinferior cada um pode ser mediado pelo grupo de heteroátomo;R é arila opcionalmente substituído;R3 é hidrogênio, halogênio, hidróxi, alquila inferioropcionalmente substituído, cicloalquila opcionalmente substituído, alquenilainferior opcionalmente substituído, alcóxi inferior opcionalmente substituído,alquenilóxi opcionalmente substituído, arila opcionalmente substituído,arilóxi opcionalmente substituído, grupo heterocíclico opcionalmentesubstituído, heterocicloóxi opcionalmente substituído ou aminoopcionalmente substituído,R4 é hidrogênio, alquila inferior opcionalmente substituído,cicloalquila opcionalmente substituído, cicloalquil alquila inferioropcionalmente substituído, alquenila inferior opcionalmente substituído,alcóxi inferior opcionalmente substituído, arila opcionalmente substituído, arilalquila inferior opcionalmente substituído, arilóxi opcionalmente substituído,heterociclo opcionalmente substituído, hetericiclo alquila inferioropcionalmente substituído, heterocicloóxi opcionalmente substituído, hidróxi,amino opcionalmente substituído, resíduo de ácido fosfórico opcionalmentesubstituído, aril substituído por resíduo de ácido fosfórico opcionalmentesubstituído, aralquila substituído por resíduo de ácido fosfóricoopcionalmente substituído, hidróxi substituído por resíduo de ácido fosfóricoopcionalmente substituído, amino substituído por resíduo de ácido fosfóricoopcionalmente substituído ou alquila inferior substituído por resíduo de ácidofosfórico opcionalmente substituído (a alquila inferior pode ser mediado porum grupo de heteroátomo selecionado de O, S, SO, SO2, NRa (Ra é hidrogênioou alquila inferior), -N= e = N-));a linha tracejada representa a presença ou ausência de umaligação;um de B1 e B2 é CR20R21 e um outro é NR22, onde a linhatracejada representa a ausência de uma ligação;Quando B2 é NR22 ,R4 e R22 quando juntos podem formarheterociclo opcionalmente substituído;Quando B2 é CHR21 ,R4 e R21 quando juntos podem formarheterociclo opcionalmente substituído ouB1 e B2 são cada um independentemente C, CR ou N, ondeB1 e B2 quando juntos podem formar heterociclo opcionalmente substituído; eR20 , R21 , R22 e R23 são cada um independentemente,hidrogênio, alquila inferior opcionalmente substituído, cicloalquilaopcionalmente substituído, cicloalquil alquila inferior opcionalmentesubstituído, alquenila inferior opcionalmente substituído, alcóxi inferioropcionalmente substituído, alquenilóxi opcionalmente substituído, arilaopcionalmente substituído, aril alquila inferior opcionalmente substituído,arilóxi opcionalmente substituído, heterociclo opcionalmente substituído,hetericiclo alquila inferior opcionalmente substituído, heterocicloóxiopcionalmente substituído, resíduo de ácido fosfórico opcionalmentesubstituído, aril substituído por resíduo de ácido fosfórico opcionalmentesubstituído, aralquila substituído por resíduo de ácido fosfóricoopcionalmente substituído, hidróxi substituído por resíduo de ácido fosfóricoopcionalmente substituído, amino substituído por resíduo de ácido fosfóricoopcionalmente substituído ou alquila inferior substituído por resíduo de ácidofosfórico opcionalmente substituído (a alquila inferior pode ser mediado porum grupo de heteroátomo selecionado de O, S, SO, SO2, NR5 (R5 éindependentemente selecionado do mesmo grupo de substituição como R4), -N= e = N-), hidróxi, amino opcionalmente substituído, alquilcarbonila inferioropcionalmente substituído, cicloalquilcarbonila opcionalmente substituído,cicloalquila alquil carbonila inferior opcionalmente substituído,alcoxicarbonila inferior opcionalmente substituído, aril carbonilaopcionalmente substituído, aril alquilcarbonila inferior opcionalmentesubstituído, ariloxicarbonila opcionalmente substituído, heterociclocarbonilaopcionalmente substituído, heterociclo alquilcarbonila inferior opcionalmentesubstituído, heterociclooxicarbonila opcionalmente substituído, aminocarbonila opcionalmente substituído, tiouréia substituído ou sulfonila substituído).

2. Composto ou um sal farmaceuticamente aceitável ou umsolvato do mesmo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato deque é da fórmula:<formula>formula see original document page 245</formula>(em que,O anel G é heterociclo opcionalmente substituídoR1 é hidrogênio ou alquila inferior;X é uma ligação simples, um grupo de heteroátomoselecionado de O, S, SO, SO2 e NH, ou alquileno inferior ou alquenilenoinferior cada um pode ser mediado pelo grupo de heteroátomo;R2 é arila opcionalmente substituído;R3 é hidrogênio, halogênio, hidróxi, alquila inferioropcionalmente substituído, cicloalquila opcionalmente substituído, alquenilainferior opcionalmente substituído, alcóxi inferior opcionalmente substituído,alquenilóxi opcionalmente substituído, arila opcionalmente substituído,arilóxi opcionalmente substituído, grupo heterocíclico opcionalmentesubstituído, heterocicloóxi opcionalmente substituído ou aminoopcionalmente substituído, eR14 é hidrogênio, alquila inferior opcionalmente substituído,cicloalquila opcionalmente substituído, cicloalquil alquila inferioropcionalmente substituído, alquenila inferior opcionalmente substituído,alcóxi inferior opcionalmente substituído, alquenilóxi opcionalmentesubstituído, arila opcionalmente substituído, aril alquila inferioropcionalmente substituído, arilóxi opcionalmente substituído, heterocicloopcionalmente substituído, hetericiclo alquila inferior opcionalmentesubstituído, heterocicloóxi opcionalmente substituído, resíduo de ácidofosfórico opcionalmente substituído, aril substituído por resíduo de ácidofosfórico opcionalmente substituído, aralquila substituído por resíduo deácido fosfórico opcionalmente substituído, hidróxi substituído por resíduo deácido fosfórico opcionalmente substituído, amino substituído por resíduo deácido fosfórico opcionalmente substituído ou alquila inferior substituído porresíduo de ácido fosfórico opcionalmente substituído (o alquila inferior podeser mediado por um grupo de heteroátomo selecionado de O, S, SO, SO2, NR5(R5 é independentemente selecionado do mesmo grupo de substituição comoR4), -N= e = N-), hidróxi, amino opcionalmente substituído, alquilcarbonilainferior opcionalmente substituído, cicloalquilcarbonila opcionalmentesubstituído, cicloalquila alquil carbonila inferior opcionalmente substituído,alcoxicarbonila inferior opcionalmente substituído, aril carbonilaopcionalmente substituído, aril alquilcarbonila inferior opcionalmentesubstituído, ariloxicarbonila opcionalmente substituído, heterociclocarbonilaopcionalmente substituído, heterociclo alquilcarbonila inferior opcionalmentesubstituído, heterociclooxicarbonila opcionalmente substituído, aminocarbonila opcionalmente substituído, tiouréia substituído ou sulfonilasubstituído).

3. Composto ou um sal farmaceuticamente aceitável ou umsolvato do mesmo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato deque é da fórmula:<formula>formula see original document page 247</formula>(em que,R1 é hidrogênio ou alquila inferior;X é uma ligação simples, um grupo de heteroátomoselecionado de O, S, SO, SO2 e NH, ou alquileno inferior ou alquenilenoinferior cada um pode ser mediado pelo grupo de heteroátomo;R é arila opcionalmente substituído;R3 é hidrogênio, halogênio, hidróxi, alquila inferioropcionalmente substituído, cicloalquila opcionalmente substituído, alquenilainferior opcionalmente substituído, alcóxi inferior opcionalmente substituído,alquenilóxi opcionalmente substituído, arila opcionalmente substituído,arilóxi opcionalmente substituído, grupo heterocíclico opcionalmentesubstituído, heterocicloóxi opcionalmente substituído ou amino opcionalmente substituído;R4 é hidrogênio, alquila inferior opcionalmente substituído,cicloalquila opcionalmente substituído, cicloalquil alquila inferioropcionalmente substituído, alquenila inferior opcionalmente substituído,alcóxi inferior opcionalmente substituído, arila opcionalmente substituído, arilalquila inferior opcionalmente substituído, arilóxi opcionalmente substituído,heterociclo opcionalmente substituído, hetericiclo alquila inferioropcionalmente substituído, heterocicloóxi opcionalmente substituído, hidróxi,amino opcionalmente substituído, resíduo de ácido fosfórico opcionalmentesubstituído, aril substituído por resíduo de ácido fosfórico opcionalmentesubstituído, aralquila substituído por resíduo de ácido fosfóricoopcionalmente substituído, hidróxi substituído por resíduo de ácido fosfóricoopcionalmente substituído, amino substituído por resíduo de ácido fosfóricoopcionalmente substituído ou alquila inferior substituído por resíduo de ácidofosfórico opcionalmente substituído (a alquila inferior pode ser mediado porum grupo de heteroátomo selecionado de O, S, SO, SO2, NRa (Ra éselecionado de hidrogênio ou alquila inferior), -N= e = N-));um de B1 e B2 é CR20R21 e um outro é NR22; eR20, R21, R22 sao cada um independentemente, hidrogenio,alquila inferior opcionalmente substituído, cicloalquila opcionalmentesubstituído, cicloalquil alquila inferior opcionalmente substituído, alquenilainferior opcionalmente substituído, alcóxi inferior opcionalmente substituído,alquenilóxi opcionalmente substituído, arila opcionalmente substituído, arilalquila inferior opcionalmente substituído, arilóxi opcionalmente substituído,heterociclo opcionalmente substituído, hetericiclo alquila inferioropcionalmente substituído, heterocicloóxi opcionalmente substituído, hidróxi,amino opcionalmente substituído, alquilcarbonila inferior opcionalmentesubstituído, cicloalquilcarbonila opcionalmente substituído, cicloalquila alquilcarbonila inferior opcionalmente substituído, alcoxicarbonila inferioropcionalmente substituído, aril carbonila opcionalmente substituído, arilalquilcarbonila inferior opcionalmente substituído, ariloxicarbonilaopcionalmente substituído, heterociclocarbonila opcionalmente substituído,heterociclo alquilcarbonila inferior opcionalmente substituído,heterociclooxicarbonila opcionalmente substituído, amino carbonilaopcionalmente substituído, tiouréia substituído ou sulfonila substituído).

4. Composto ou um sal farmaceuticamente aceitável ou umsolvato do mesmo de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo fato deque B61 é CR^20R^21 e B^2 é NR^22 (R^20, R^21 e R^22 são os mesmos como definidosna reivindicação 3).

5. Composto ou um sal farmaceuticamente aceitável ou umsolvato do mesmo de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo fato deque B^1 é NR^22 e B^2 é CR^20R^21 (R^20, R^21 e R^22 são os mesmos como definidosna reivindicação 3).

6. Composto ou um sal farmaceuticamente aceitável ou umsolvato do mesmo de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo fato deque B^1 é NR^22 (R^22 é o mesmo como definido na reivindicação 3) e B^2 é CH2.

7. Composto ou um sal farmaceuticamente aceitável ou umsolvato do mesmo de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo fato deque B^1 é NR^22 (R^22 é hidrogênio, alquila inferior opcionalmente substituído,alquenila inferior, cicloalquila opcionalmente substituído, cicloalquil alquilainferior opcionalmente substituído, arila opcionalmente substituído, arilalquila inferior opcionalmente substituído, heterociclo opcionalmentesubstituído, hetericiclo alquila inferior opcionalmente substituído,alquilcarbonila inferior opcionalmente substituído, aril carbonilaopcionalmente substituído, tiouréia substituído ou sulfonila substituído) e B^2 éCH2.

8. Composto ou um sal farmaceuticamente aceitável ou umsolvato do mesmo de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo fato deque R^4 é alquila inferior opcionalmente substituído, cicloalquilaopcionalmente substituído, cicloalquil alquila inferior opcionalmentesubstituído, arila opcionalmente substituído, aril alquila inferioropcionalmente substituído, heterociclo opcionalmente substituído, heterocicloalquila inferior opcionalmente substituído.

9. Composto ou um sal farmaceuticamente aceitável ou umsolvato do mesmo de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo fato deque B1 é NR22 (R22 é hidrogênio, alquila inferior opcionalmente substituído,cicloalquila opcionalmente substituído, cicloalquil alquila inferioropcionalmente substituído, arila opcionalmente substituído, aril alquilainferior opcionalmente substituído, heterociclo opcionalmente substituído,hetericiclo alquila inferior opcionalmente substituído, alquilcarbonila inferioropcionalmente substituído, aril carbonila opcionalmente substituído, tiouréiasubstituído ou sulfonila substituído), B2 é CH2 e R4 é alquila inferioropcionalmente substituído, cicloalquila opcionalmente substituído, cicloalquilalquila inferior opcionalmente substituído, arila opcionalmente substituído,aril alquila inferior opcionalmente substituído, heterociclo opcionalmentesubstituído, heterociclo alquila inferior opcionalmente substituído.

10. Composto ou um sal farmaceuticamente aceitável ou umsolvato do mesmo de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo fato deque B1 é NR22 (R22 é hidrogênio, alquila inferior opcionalmente substituído(substituinte: amino, alquilamino inferior, alcóxi inferior, arilóxi, ciano,halogênio, carbamoila opcionalmente substituído, acilamino alquinila inferior,hidróxi), cicloalquila, cicloalquil alquila inferior, fenila opcionalmentesubstituído, benzila opcionalmente substituído, opcionalmente substituídoheterociclo aromático de 5 a 6 membros, heterociclo alquila inferior de 5 a 6membros opcionalmente substituído, alquilcarbonila inferior opcionalmentesubstituído (substituinte: alcóxi inferior), benzoila opcionalmente substituído(substituinte: alcóxi inferior), sulfonila substituída (substituinte: alquilainferior, arila, heterociclo)), B2 é CH2 e R4 é alquila inferior opcionalmentesubstituído (substituinte: amino, alquilamino inferior, alcóxi inferior, arilóxi),cicloalquila, cicloalquil alquila inferior, fenila opcionalmente substituído,benzila opcionalmente substituído, heterociclo aromático de 5 a 6 membrosopcionalmente substituído, heterociclo alquila inferior de 5 a 6 membrosopcionalmente substituído).

11. Composto ou um sal farmaceuticamente aceitável ou umsolvato do mesmo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato deque é da fórmula:<formula>formula see original document page 251</formula>(em que,R1 é hidrogênio ou alquila inferior;X é uma ligação simples, um grupo de heteroátomoselecionado de O, S, SO, SO2 e NH, ou alquileno inferior ou alquenilenoinferior cada um pode ser mediado pelo grupo de heteroátomo; Ré arila opcionalmente substituído;R3 é hidrogênio, halogênio, hidróxi, alquila inferioropcionalmente substituído, cicloalquila opcionalmente substituído, alquenilainferior opcionalmente substituído, alcóxi inferior opcionalmente substituído,alquenilóxi opcionalmente substituído, arila opcionalmente substituído,arilóxi opcionalmente substituído, grupo heterocíclico opcionalmentesubstituído, heterocicloóxi opcionalmente substituído ou aminoopcionalmente substituído,O anel C é heterociclo opcionalmente substituído oucarbociclo opcionalmente substituído; B e Bsão independentemente C, CR ou N;R23 é hidrogênio, alquila inferior opcionalmente substituído,cicloalquila opcionalmente substituído, cicloalquil alquila inferioropcionalmente substituído, alquenila inferior opcionalmente substituído,alcóxi inferior opcionalmente substituído, alquenilóxi opcionalmentesubstituído, arila opcionalmente substituído, aril alquila inferioropcionalmente substituído, arilóxi opcionalmente substituído, heterocicloopcionalmente substituído, hetericiclo alquila inferior opcionalmentesubstituído, heterocicloóxi opcionalmente substituído, hidróxi, aminoopcionalmente substituído, alquilcarbonila inferior opcionalmente substituído,cicloalquilcarbonila opcionalmente substituído, cicloalquila alquil carbonilainferior opcionalmente substituído, alcoxicarbonila inferior opcionalmentesubstituído, aril carbonila opcionalmente substituído, aril alquilcarbonilainferior opcionalmente substituído, ariloxicarbonila opcionalmentesubstituído, heterociclocarbonila opcionalmente substituído, heterocicloalquilcarbonila inferior opcionalmente substituído, heterociclooxicarbonilaopcionalmente substituído, amino carbonila opcionalmente substituído,tiouréia substituído ou sulfonila substituído),a linha tracejada representa a presença ou ausência de umaligação; eR4 é hidrogênio, alquila inferior opcionalmente substituído,cicloalquila opcionalmente substituído, cicloalquil alquila inferioropcionalmente substituído, alquenila inferior opcionalmente substituído,alcóxi inferior opcionalmente substituído, arila opcionalmente substituído, arilalquila inferior opcionalmente substituído, arilóxi opcionalmente substituído,heterociclo opcionalmente substituído, hetericiclo alquila inferioropcionalmente substituído, heterocicloóxi opcionalmente substituído, hidróxi,amino opcionalmente substituído, resíduo de ácido fosfórico opcionalmentesubstituído, aril substituído por resíduo de ácido fosfórico opcionalmentesubstituído, aralquila substituído por resíduo de ácido fosfóricoopcionalmente substituído, hidróxi substituído por resíduo de ácido fosfóricoopcionalmente substituído, amino substituído por resíduo de ácido fosfóricoopcionalmente substituído ou alquila inferior substituído por resíduo de ácidofosfórico opcionalmente substituído (a alquila inferior pode ser mediado porum grupo de heteroátomo selecionado de CO, O, S, SO, SO2, MRa (Ra éselecionado de hidrogênio ou alquila inferior), -N= e = N-)).

12. Composto ou um sal farmaceuticamente aceitável ou umsolvato do mesmo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato deque é da fórmula:<formula>formula see original document page 253</formula>(em que,R1 é hidrogênio ou alquila inferior;X é uma ligação simples, um grupo de heteroátomoselecionado de O, S, SO, SO2 e NH, ou alquileno inferior ou alquenilenoinferior cada um pode ser mediado pelo grupo de heteroátomo;R2 é arila opcionalmente substituído;R3 é hidrogênio, halogênio, hidróxi, alquila inferioropcionalmente substituído, cicloalquila opcionalmente substituído, alquenilainferior opcionalmente substituído, alcóxi inferior opcionalmente substituído,alquenilóxi opcionalmente substituído, arila opcionalmente substituído,arilóxi opcionalmente substituído, grupo heterocíclico opcionalmentesubstituído, heterocicloóxi opcionalmente substituído ou aminoopcionalmente substituído,O anel H é heterociclo opcionalmente substituído; eR24 é hidrogênio, alquila inferior opcionalmente substituído,cicloalquila opcionalmente substituído, cicloalquil alquila inferioropcionalmente substituído, alquenila inferior opcionalmente substituído,alcóxi inferior opcionalmente substituído, alquenilóxi opcionalmentesubstituído, arila opcionalmente substituído, aril alquila inferioropcionalmente substituído, arilóxi opcionalmente substituído, heterocicloopcionalmente substituído, hetericiclo alquila inferior opcionalmentesubstituído, heterocicloóxi opcionalmente substituído, hidróxi, aminoopcionalmente substituído, alquilcarbonila inferior opcionalmente substituído,cicloalquilcarbonila opcionalmente substituído, cicloalquil alquil carbonilainferior opcionalmente substituído, alcoxicarbonila inferior opcionalmentesubstituído, aril carbonila opcionalmente substituído, aril alquilcarbonilainferior opcionalmente substituído, ariloxicarbonila opcionalmentesubstituído, heterociclocarbonila opcionalmente substituído, heterocicloalquilcarbonila inferior opcionalmente substituído, heterociclooxicarbonilaopcionalmente substituído, amino carbonila opcionalmente substituído,tiouréia substituído ou sulfonila substituído).

13. Composto ou um sal farmaceuticamente aceitável ou umsolvato do mesmo de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 12,caracterizado pelo fato de que R1 é hidrogênio ou alquila inferior.

14. Composto ou um sal farmaceuticamente aceitável ou umsolvato do mesmo de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 12,caracterizado pelo fato de que X é alquileno inferior; R2 é fenila ou fenilasubstituído por pelo menos halogênio.

15. Composto ou um sal farmaceuticamente aceitável ou umsolvato do mesmo de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 12,caracterizado pelo fato de que R3 é hidrogênio.

16. Composto ou um sal farmaceuticamente aceitável ou umsolvato do mesmo de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 12,caracterizado pelo fato de que R1 é hidrogênio ou alquila inferior; X éalquileno inferior; R2 é fenila ou fenila substituído por 1 a 2 halogênio; R3 éhidrogênio.

17. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de quecompreende um composto como definido em qualquer uma dasreivindicações de 1 a 16 ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato domesmo.

18. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação-17, caracterizada pelo fato de que é um agente anti-HIV.