ES2790358T3 - Compuestos de heteroaril aldehído sustituido y métodos para su uso en el aumento de la oxigenación tisular - Google Patents

Compuestos de heteroaril aldehído sustituido y métodos para su uso en el aumento de la oxigenación tisular Download PDF

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Abstract

Un compuesto de fórmula (I) o un tautómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en un método para tratar una afección asociada con la deficiencia de oxígeno **(Ver fórmula)** en la que: Y es CH2; X es O o CH2; T1, T2, T3 y T4 son C o N, con la condición de que al menos uno, pero no más de uno de T1, T2, T3 y T4 es N; Q se selecciona entre el grupo que consiste en i) heteroarilo opcionalmente sustituido con uno a tres Ra; en la que R2, R3, R4 y R5 están independientemente ausentes o se seleccionan entre el grupo que consiste en hidrógeno, halo, Rb, ORd, O(CH2)zORd, O(CH2)zNRdRd, OC(O)Re, SRd, CN, NO2, CO2Rd, CONRdRd, C(O)Rd, OC(O)NRdRd, NRdRd, NRdC(O)Re, NRdC(O)2Re, NRdC(O)NRdRd, S(O)Re, S(O)2Re, NRdS(O)2Re, S(O)2NRdRd y N3 donde z es 1, 2 o 3; ii) arilo sustituido con uno a tres -(CH2)kCO2Rd; en la que R2 y R5 están independientemente ausentes o se seleccionan entre el grupo que consiste en hidrógeno, halo, ORd, O(CH2)zORdO(CH2)zNRdRd, OC(O)Re, SRd, CN, NO2, CO2Rd, CONRdRd, C(O)Rd, OC(O)NRdRd, NRdRd, NRdC(O)Re, NRdC(O)2Re, NRdC(O)NRdRd, S(O)Re, S(O)2Re, NRdS(O)2Re, S(O)2NRdRd y N3 donde z es 1, 2 o 3; y R3 y R4 están independientemente ausentes o se seleccionan entre el grupo que consiste en hidrógeno, halo, Rb, ORd, O(CH2)zORdO(CH2)zNRdRd, OC(O)Re, SRd, CN, NO2, CO2Rd, CONRdRd, C(O)Rd, OC(O)NRdRd, NRdRd, NRdC(O)Re, NRdC(O)2Re, NRdC(O)NRdRd, S(O)Re, S(O)2Re, NRdS(O)2Re, S(O)2NRdRd y N3 donde z es 1, 2 o 3; iii) arilo sin sustituir; en la que R2, R3 y R4 están independientemente ausentes o se seleccionan entre el grupo que consiste en hidrógeno, halo, Rb, ORd, O(CH2)zORdO(CH2)zNRdRd, OC(O)Re, SRd, CN, NO2, CO2Rd, CONRdRd, C(O)Rd, OC(O)NRdRd, NRdRd, NRdC(O)Re, NRdC(O)2Re, NRdC(O)NRdRd, S(O)Re, S(O)2Re, NRdS(O)2Re, S(O)2NRdRd y N3 donde z es 1, 2 o 3; y R5 está ausente o es ORd; y iv) heterocicloalquilo opcionalmente sustituido con uno a tres Ra; en la que R2, R3, R4 y R5 están independientemente ausentes o se seleccionan entre el grupo que consiste en hidrógeno, Rb, ORd, O(CH2)zORdO(CH2)zNRdRd, OC(O)Re, SRd, CN, NO2, CO2Rd, CONRdRd, C(O)Rd, OC(O)NRdRd, NRdRd, NRdC(O)Re, NRdC(O)2Re, NRdC(O)NRdRd, S(O)Re, S(O)2Re, NRdS(O)2Re, S(O)2NRdRd y N3 donde z es 1, 2 o 3; cada Ra se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en halo, Rb, ORd, O(CH2)uORd, O(CH2)uNRdRd, O(CH2)uNRdC(O)Re, O(CH2)uNRdC(O)2Re, O(CH2)uNRdS(O)2Re, NH2, -(CH2)kOC(O)Re, - (CH2)kSRd, CN, NO2, -(CH2)kCO2(alquil C1-8)OH, -(CH2)kCO2(alquil C1-8)(heteroaril)C(O)(alquilo C1-8), - (CH2)kCO2Rd, -(CH2)kCONRdRd, -(CH2)kNRdC(O)Re, -(CH2)kNRdC(O)2Re, -(CH2)kC(O)Rd, -(CH2)kOC(O)NRdRd, - NRd(CH2)uORd, -NRd(CH2)uNRdRd, -NRd(CH2)uNRdC(O)Re, -NRd(CH2)uNRdC(O)2Re, -NRd(CH2)uN-RdS(O)2Re, - (CH2)kNRdC(O)2Rd, -(CH2)kNRdC(O)NRdRd, -(CH2)kS(O)Re, -(CH2)kS(O)2Re, -(CH2)kN-RdS(O)2Re, - C(O)(CH2)kNRdS(O)2Re, -(CH2)kC(O)NRdS(O)2Re, -(CH2)kS(O)2NRdRd, N3, -(CH2)karilo opcionalmente sustituido con uno a tres Rc, -NRd(CH2)karilo opcionalmente sustituido con uno a tres Rc, -(CH2)kheteroarilo opcionalmente sustituido con uno a tres Rc, -NRd(CH2)kheteroarilo opcionalmente sustituido con uno a tres Rc, - (CH2)kheterocicloalquilo opcionalmente sustituido con uno a tres Rc, y -NRd(CH2)kheterocicloalquilo opcionalmente sustituido con uno a tres Rc donde k es 0, 1, 2, 3, 4, 5 o 6 y u es 1, 2, 3, 4, 5 o 6; cada Rb se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en alquilo C1-8, alquenilo C2-8 y alquinilo C2- 8, cada uno opcionalmente independientemente sustituido con uno a tres halos, ORd o NRdRd; cada Rc se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en halo, alquilo C1-8, haloalquilo C1-8, alquenilo C2-8, haloalquenilo C2-8, alquinilo C2-8, haloalquinilo C2-8, (CH2)mORf, OC(O)Rg, SRf, CN, NO2, (CH2)mCO2Rf, CONRfRf, C(O)Rf, OC(O)NRfRf, (CH2)mNRfRf, NRfC(O)Rg, NRC(O)2Rg, NRfC(O)NRfRf, S(O)Rg, S(O)2Rg, NRfS(O)2Rg, S(O)2NRfRf, N3, (Rf)mSialquilo C1-8, heteroarilo opcionalmente sustituido con uno a tres Rh, cicloalquilo opcionalmente sustituido con uno a tres Rh y heterocicloalquilo opcionalmente sustituido con uno a tres Rh, donde m se selecciona entre el grupo que consiste en 0, 1, 2, 3, 4, 5 y 6; cada Rh se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en halo, alquilo C1-8, haloalquilo C1-8, ORj, OC(O)R, SRj, NO2, CO2Rj, CONRjRj, C(O)Rj, OC(O)NRjRj, NRjRj, NRjC(O)Rt, NRjC(O)2Rt, NRjC(O)NRjRj, S(O)Rt, S(O)2Rt, NRjS(O)2Rt y S(O)2NRjRj; Rd, Rf y Rj se seleccionan cada uno independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-8, haloalquilo C1-8, alquenilo C2-8, haloalquenilo C2-8, alquinilo C2-8 y haloalquinilo C2-8; y Re, Rg y Rt se seleccionan cada uno independientemente entre el grupo que consiste en alquilo C1-8, haloalquilo C1-8, alquenilo C2-8, haloalquenilo C2-8, alquinilo C2-8 y haloalquinilo C2-8; en el que la afección se selecciona entre el grupo que consiste en enfermedad de células falciformes, cáncer, un trastorno pulmonar, ictus, mal de altura, una úlcera, una úlcera por presión, enfermedad de Alzheimer, síndrome de enfermedad respiratoria agua y una herida.

Description

DESCRIPCIÓN
Compuestos de heteroaril aldehido sustituido y métodos para su uso en el aumento de la oxigenación tisular
Campo de la invención
La presente invención se refiere en general a heteroaril aldehídos sustituidos y derivados de los mismos que actúan como moduladores alostéricos de la hemoglobina, a métodos y a intermedios para su preparación, a composiciones farmacéuticas que comprenden los moduladores, y a dichos heteroaril aldehídos sustituidos y derivados de los mismos para su uso en el tratamiento de trastornos mediados por la hemoglobina y trastornos que se beneficiarían de una oxigenación tisular aumentada.
Antecedentes de la invención
La hemoglobina (Hb) es una proteína tetramérica de los glóbulos rojos que transporta hasta cuatro moléculas de oxígeno desde los pulmones a diversos tejidos y órganos en todo el cuerpo. La hemoglobina se une y libera oxígeno a través de cambios conformacionales, y está en el estado tenso (T) cuando no está unida a oxígeno y en el estado relajado (R) cuando está unida a oxígeno. El equilibrio entre los dos estados conformacionales está bajo regulación alostérica. Compuestos naturales tales como el 2,3-bisfosfoglicerato (2,3-BPG), los protones y el dióxido de carbono estabilizan la hemoglobina en su estado desoxigenado T, mientras que el oxígeno estabiliza la hemoglobina en su estado oxigenado R. Además, se han encontrado otros estados relajados R, sin embargo, su papel en la regulación alostérica no se ha aclarado por completo.
La anemia de células falciformes es una enfermedad prevalente, en particular entre los descendientes de africanos y de países mediterráneos. La hemoglobina drepanocítica (HbS) contiene una mutación en que un ácido glutámico se reemplaza por una valina, lo que permite que el estado T se vuelva susceptible a la polimerización, proporcionando a los glóbulos rojos que contienen HbS su característica forma de hoz. Las células falciformes son, además, más rígidas que los glóbulos rojos normales, y su falta de flexibilidad puede provocar el bloqueo de los vasos sanguíneos. Se ha descubierto que determinados aldehídos sintéticos cambian el equilibrio del estado T que forma polímeros al estado R que no forma polímeros (Nnamani et al. Chemistry & Biodiversity Vol. 5, 2008 pág. 1762-1769) actuando como moduladores alostéricos para estabilizar el estado R a través de la formación de una base de Schiff con un grupo amino de la hemoglobina.
El documento US 7.160.910 desvela 2-furfuraldehídos y compuestos relacionados que también son moduladores alostéricos de la hemoglobina. Se descubrió que un compuesto particular, 5-hidroximetil-2-furfuraldehído (5HMF) es un potente modulador de la hemoglobina tanto in vitro como in vivo. Se descubrió que ratones transgénicos que producen HbS humana tratados con 5HMF mejoraron significativamente los tiempos de supervivencia cuando se expusieron a hipoxia extrema (oxígeno al 5 %). En estas condiciones hipóxicas, se descubrió además que los ratones tratados con 5HMF tenían cantidades reducidas de glóbulos rojos falciformes inducidos por hipoxia en comparación con los ratones no tratados.
Existe la necesidad de opciones terapéuticas que puedan cambiar el equilibrio entre los estados desoxigenado y oxigenado de la Hb para tratar trastornos mediados por la Hb o por la Hb anómala, tal como HbS. Además, existe la necesidad de opciones terapéuticas para tratar trastornos que se beneficiarían de tener una Hb en el estado R con una afinidad aumentada por el oxígeno. Dichas opciones terapéuticas tendrían aplicaciones que van, por ejemplo, desde sensibilizar las células tumorales hipóxicas que son resistentes a la radioterapia o quimioterapia convencional debido a los bajos niveles de oxígeno en la célula, hasta tratar trastornos pulmonares e hipertensivos, y estimular la curación de heridas.
Heimgartner et al. (Tetrahedron, 2005, 61, 643-655) describen una síntesis eficaz de (-)-swainsonina y (-)-2,8a-di-episwainsonina a partir de 2-piridinacarbaldehído y 3-hidroxipiridina fácilmente disponibles. Lin et al. (J Med Chem, 1972, 15(6), 615-618) describen la síntesis de una serie de derivados de 3- y 5-benciloxi-2-formilpiridina tiosemicarboazona, y su actividad antineoplásica. Desideri et al. (Eur J Med Chem, 1991, 26, 455-460) describen la síntesis de algunas guanilhidrazonas de (3-benciloxi)-2-piridincarboxaldehído y de (3-piridiniloxi sustituido en 2)acetaldehído, y su posible actividad como inhibidores de la biosíntesis de prostanoides en suero humano. I1Hong et al. (J Pharm Sci, 1970, 59(11), 1637-1645) describen la síntesis de una serie de pirimidina-6-carboxaldehídos sustituidos en 5 y sus derivados, y sus propiedades inhibidoras del carcinoma ascítico de Ehrlich y del carcinoma de Ehrlich. Epsztajn et al. (Tetrahedron, 1991,47(9), 1697-1706) describen la síntesis y metalación de 4-cloropicolina y 2-cloroisonicotinanilidas. Gibson et al. (J Med Chem, 2009, 52, 4370-4379) describen el desarrollo de antagonistas del receptor B2 altamente potentes con un peso molecular de aproximadamente 500 g/mol. Bradbury et al. (J Med Chem, 1993, 36, 1245-1254) describen una serie de antagonistas no peptídicos del receptor de angiotensina II. Wendt et al. (Bioorg Med Chem Lett, 2007, 17, 5396-5399) describen la síntesis y las actividades farmacológicas de una serie de potentes antagonistas de 2-aril pirido [2,3-d] pirimidina del receptor de mGlu5. Zhu et al. (Bioorg Med Chem Lett, 2006, 16, 3150-3155) describen las relaciones estructura-actividad de una serie de antagonistas de la proteína quinasa B/Akt basados en isoquinolina-piridina. El documento US 2004/0186077 describe análogos específicos de piridina y W-óxido de piridina, sales biológicamente aceptables de los mismos, compuestos relacionados, composiciones farmacéuticas relacionadas, y métodos para tratar diversos trastornos utilizando tales composiciones. El documento WO 00/75145 describe compuestos útiles para tratar la inflamación, composiciones farmacéuticas que comprenden dichos compuestos y métodos para inhibir/tratar enfermedades inflamatorias en un mamífero. Manna etal. (II Farmaco, 1996, 51(8,9), 579-587) describen la síntesis de [{3-(alquilamina)-2-hidroxipropil}-2-oximino]piridinas y 0-[3-(alquilamina)-2-hidroxipropil]metilpiridina cetona oximas, y su actividad de bloqueo de los receptores adrenérgicos p in vitro e in vivo. El compuesto de CID 54009805 de Pubchem es 4-fenilmetoxipiridina-3-carbaldehído. El documento US 4.410.537 describe compuestos de éter que se dice que tienen valor como medicamento en la atenuación de hemoglobinopatías y en la disfunción pulmonar, la protección frente a los efectos de la hipoxia y la radiosensibilización de los tumores. El documento WO 99/48490 describe compuestos que modifican alostéricamente el piruvato quinasa e inhiben o activan la actividad enzimática. El documento US 2003/0022923 describe la preparación y el uso de un aldehido orgánico protegido en donde se mejora la biodisponibilidad del aldehido terapéutico administrado por vía oral.
Breve sumario de la invención
La presente invención proporciona un compuesto de fórmula (I) o un tautómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en un método para tratar una afección asociada con la deficiencia de oxígeno
Figure imgf000003_0001
en la que:
Y es CH2;
X es O o CH2;
T1, T2 , T3 y T4 son C o N, con la condición de que al menos uno, pero no más de uno de T1, T2 , T3 y T4 es N; Q se selecciona entre el grupo que consiste en
i) heteroarilo opcionalmente sustituido con uno a tres Ra ; en los que R2 , R3 , R4 y R5 están independientemente ausentes o se seleccionan entre el grupo que consiste en hidrógeno, halo, Rb, ORd, O(CH2)zORd, O(CH2)z NRdRd, OC(O)Re , SRd, CN, NO2, CO2Rd, CONRdRd, C(O)Rd, OC(O)NRdRd, NRdRd, NRdC(O)Re , NRdC(O)2Re , NRdC(O)NRdRd, S(O)Re , S(O)2Re , NRdS(O)2Re , S(O)2NRdRd y N3 donde z es 1, 2 o 3;
ii) arilo sustituido con uno a tres -(CH2)kCO2Rd; en la que
R2 y R5 están independientemente ausentes o se seleccionan entre el grupo que consiste en hidrógeno, halo, ORd, O(CH2)zORd, O(CH2)z NRdRd, OC(O)Re , SRd, CN, NO2, CO2Rd, CONRdRd, C(O)Rd, OC(O)NRdRd, NRdRd, NRdC(O)Re , NRdC(O)2Re , NRdC(O)NRdRd, S(O)Re , S(O)2Re , NRdS(O)2Re , S(O)2NRdRd y N3 donde z es 1, 2 o 3; y R3 y R4 están independientemente ausentes o se seleccionan entre el grupo que consiste en hidrógeno, halo, Rb, ORd, O(CH2)z ORd, O(CH2)z NRdRd, OC(O)Re , SRd, CN, NO2, CO2Rd, CONRdRd, C(O)Rd, OC(O)NRdRd, NRdRd, NRdC(O)Re , NRdC(O)2Re , NRdC(O)NRdRd, S(O)Re , S(O)2Re , NRdS(O)2Re , S(O)2NRdRd, y N3 donde z es
1, 2 o 3;
iii) arilo sin sustituir; en la que
R2 , R3 y R4 están independientemente ausentes o se seleccionan entre el grupo que consiste en hidrógeno, halo, Rb, ORd, O(CH2)z ORd, O(CH2)z NRdRd, OC(O)Re , SRd, CN, NO2, CO2Rd, CONRdRd, C(O)Rd, OC(O)NRdRd, NRdRd, NRdC(O)Re , NRdC(O)2Re , NRdC(O)NRdRd, S(O)Re , S(O)2Re , NRdS(O)2Re , S(O)2NRdRd, y N3 donde z es
1, 2 o 3; y
R5 está ausente o es ORd; y
iv) heterocicloalquilo opcionalmente sustituido con uno a tres Ra ; en los que R2 , R3 , R4 y R5 están independientemente ausentes o se seleccionan entre el grupo que consiste en hidrógeno, Rb, ORd, O(CH2)zORd, O(CH2)z NRdRd, OC(O)Re , SRd, CN, NO2, CO2Rd, CONRdRd, C(O)Rd, OC(O)NRdRd, NRdRd, NRdC(O)Re , NRdC(O)2Re , NRdC(O)NRdRd, S(O)Re , S(O)2Re , NRdS(O)2Re , S(O)2NRdRd y N3 donde z es 1, 2 o cada Ra se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en halo, Rb, ORd, O(CH2)uORd, O(CH2)uNRdRd, O(CH2)uNRdC(O)Re , O(CH2)uNRdC(O)2Re , O(CH2)uNRdS(O)2Re , NH2, -(CH2)kOC(O)Re , -(CH2)kSRd, CN, NO2, -(CH2)kCO2(alquil C1-8)OH, -(CH2)kCO2(alquil C1-8)(heteroaril)C(O)(alquilo C1-8), -(CH2)kCO2Rd, -(CH2)kCONRdRd, -(CH2)kNRdC(O)Re , -(CH2)kNRdC(O)2Re , -(CH2)kC(O)Rd, -(CH2)kOC(O)NRdRd, -NRd(CH2)uORd, NRd(CH2)uN- RdRd, -NRd(CH2)uNRdC(O)Re , -NRd(CH2)uNRdC(O)2Re , -NRd(CH2)uNRdS(O)2Re , -(CH2)kNRdC(O)2Rd, -(CH2)kN- RdC(O)NRdRd, -(CH2)kS(O)Re , -(CH2)kS(O)2Re , -(CH2)kNRdS(O)2Re , -C(O)(CH2)kNRdS(O)2Re , -(CH2)kC(O)NRdS(O)2Re , -(CH2)kS(O)2NRdRd, N3, -(CH2)karilo opcionalmente sustituido con uno a tres Rc , -NRd(CH2)karilo opcionalmente sustituido con uno a tres Rc, -(CH2)kheteroarilo opcionalmente sustituido con uno a tres Rc, -NRd(CH2)kheteroarilo opcionalmente sustituido con uno a tres Rc, -(CH2)kheterocicloalquilo opcionalmente sustituido con uno a tres Rc, y -NRd(CH2)kheterocicloalquilo opcionalmente sustituido con uno a tres Rc donde k es 0, 1, 2, 3, 4, 5 o 6 y u es 1, 2, 3, 4, 5 o 6;
cada Rb se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en alquilo C1-8, alquenilo C2-8 y alquinilo C2-8 , cada uno opcionalmente independientemente sustituido con uno a tres halos, ORd o NRdRd;
cada Rc se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en halo, alquilo C1-8, haloalquilo C1-8, alquenilo C2-8, haloalquenilo C2-8, alquinilo C2-8, haloalquinilo C2-8, (CH2)mORf, OC(O)Rg , SRf, CN, NO2, (CH2)mCO2Rf, CONRfRf, C(O)Rf, OC(O)NRfRf, (CH2)mNRfRf, NRfC(O)Rg , NRfC(O)2Rg , NRfC(O)NRfRf, S(O)Rg , S(O)2Rg , NRfS(O)2Rg , S(O)2NRfRf, N3, (Rf)mSialquilo C1-8, heteroarilo opcionalmente sustituido con uno a tres Rh, cicloalquilo opcionalmente sustituido con uno a tres Rh y heterocicloalquilo opcionalmente sustituido con uno a tres Rh, donde m se selecciona entre el grupo que consiste en 0, 1, 2, 3, 4, 5 y 6;
cada Rh se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en halo, alquilo C1-8, haloalquilo C1-8, ORj, OC(O)R, SRj, NO2, CO2R CONRjRj, C(O)Rj, OC(O)NRjRj, NRjRj, NRjC(O)Rt, NRjC(O)2Rt, NRjC(O)NRjRj, S(O)Rt, S(O)2Rt, NRjS(O)2Rt y S(O)2NRjRj;
Rd, Rf y Rj se seleccionan cada uno independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-8, haloalquilo C1-8, alquenilo C2-8, haloalquenilo C2-8, alquinilo C2-8 y haloalquinilo C2-8; y
Re , Rg y Rt se seleccionan cada uno independientemente entre el grupo que consiste en alquilo C1-8, haloalquilo C1-8, alquenilo C2-8, haloalquenilo C2-8, alquinilo C2-8 y haloalquinilo C2-8;
en donde la afección se selecciona del grupo que consiste en anemia de células falciformes, cáncer, un trastorno pulmonar, ictus, mal de las alturas, una úlcera, una escara de decúbito, enfermedad de Alzheimer, síndrome de enfermedad respiratoria aguda y una herida.
La presente invención también proporciona un compuesto de Fórmula (I') o un tautómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo
Figure imgf000004_0001
en la que:
Y es CH2;
X es O o CH2;
T1, T2 , T3 y T4 son C o N, con la condición de que al menos uno, pero no más de uno de T1, T2 , T3 y T4 es N; Q se selecciona entre el grupo que consiste en
i) heteroarilo opcionalmente sustituido con uno a tres Ra ; en la que
R2 , R3 , R4 y R5 están independientemente ausentes o se seleccionan entre el grupo que consiste en hidrógeno, halo, Rb, ORd, O(CH2)z ORd, O(CH2)z NRdRd, OC(O)Re , SRd, CN, NO2, CO2Rd, CONRdRd, C(O)Rd, OC(O)NRdRd, NRdRd, NRdC(O)Re , NRdC(O)2Re , NRdC(O)NRdRd, S(O)Re , S(O)2Re , NRdS(O)2Re , S(O)2NRdRd y N3 donde z es 1, 2 o 3;
ii) arilo sustituido con uno a tres -(CH2)kCO2Rd; en la que
R2 y R5 están independientemente ausentes o se seleccionan entre el grupo que consiste en hidrógeno, halo, ORd, O(CH2)zORd, O(CH2)z NRdRd, OC(O)Re , SRd, CN, NO2, CO2Rd, CONRdRd, C(O)Rd, OC(O)NRdRd, NRdRd, NRdC(O)Re , NRdC(O)2Re , NRdC(O)NRdRd, S(O)Re , S(O)2Re , NRdS(O)2Re , S(O)2NRdRd y N3 donde z es 1, 2 o
3; y R3 y R4 están independientemente ausentes o se seleccionan entre el grupo que consiste en hidrógeno, halo, Rb, ORd, O(CH2)z ORd, O(CH2)z NRdRd, OC(O)Re , SRd, CN, NO2, CO2Rd, CONRdRd, C(O)Rd, OC(O)NRdRd, NRdRd, NRdC(O)Re , NRdC(O)2Re , NRdC(O)NRdRd, S(O)Re , S(O)2Re , NRdS(O)2Re , S(O)2NRdRd y N3 donde z es
1, 2 o 3;
iii) arilo sin sustituir; en la que
R2 , R3 y R4 están independientemente ausentes o se seleccionan entre el grupo que consiste en hidrógeno, halo, Rb, ORd, O(CH2)zORd, O(CH2)z NRdRdOC(O)Re , SRd, CN, NO2, CO2Rd, CONRdRd, C(O)Rd, OC(O)NRdRd, NRdRd, NRdC(O)Re , NRdC(O)2Re , NRdC(O)NRdRd, S(O)Re , S(O)2Re , NRdS(O)2Re , S(O)2NRdRd y N3 donde z es
1, 2 o 3; y
R5 está ausente o es ORd; y
iv) heterocicloalquilo opcionalmente sustituido con uno a tres Ra ; en la que
R2 , R3 , R4 y R5 están independientemente ausentes o se seleccionan entre el grupo que consiste en hidrógeno,
Rb, ORd, O(CH2)zORd, O(CH2)z NRdRd, OC(O)Re, SRd, CN, NO2, CO2Rd, CONRdRd, C(O)Rd, OC(O)NRdRd, NRdRd, NRdC(O)Re , NRdC(O)2Re , NRdC(O)NRdRd, S(O)Re , S(O)2Re , NRdS(O)2Re , S(O)2NRdRd y N3 donde z es
1, 2 o 3;
cada Ra se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en halo, Rb, ORd, O(CH2)uORd, O(CH2)uNRdRd, O(CH2)uNRdC(O)Re , O(CH2)uNRdC(O)2Re , O(CH2)uNRdS(O)2Re , NH2, -(CH2)kOC(O)Re , -(CH2)kSRd, CN, NO2, -(CH2)kCO2(alquilo C1-8)OH, -(CH2)kCO2(alquil C1-8)(heteroaril)C(O)(alquilo C1-8), -(CH2)kCO2Rd, -(CH2)kCONRdRd, -(CH2)kNRdC(O)Re , -(CH2)kNRdC(O)2Re , -(CH2)kC(O)Rd, -(CH2)kOC(O)NRdRd, -NRd(CH2)uORd, -NRd(CH2)uN-RdRd, -NRd(CH2)uNRdC(O)Re , -NRd(CH2)uNRdC(O)2Re , -NRd(CH2)uNRdS(O)2Re, -(CH2)kNRdC(O)2Rd, -(CH2)kN- RdC(O)NRdRd, -(CH2)kS(O)Re , -(CH2)kS(O)2Re , -(CH2)kNRdS(O)2Re , -C(O)(CH2)kNRdS(O)2Re , -(CH2)kC(O)NRdS(O)2Re , -(CH2)kS(O)2NRdRd, N3 , -(CH2)karilo opcionalmente sustituido con uno a tres Rc , -NRd(CH2)karilo opcionalmente sustituido con uno a tres Rc, -(CH2)kheteroarilo opcionalmente sustituido con uno a tres Rc, -NRd(CH2)kheteroarilo opcionalmente sustituido con uno a tres Rc, -(CH2)kheterocicloalquilo opcionalmente sustituido con uno a tres Rc , y -NRd(CH2)kheterocicloalquilo opcionalmente sustituido con uno a tres Rc donde k es 0, 1, 2, 3, 4, 5 o 6 y u es 1, 2, 3, 4, 5 o 6;
cada Rb se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en alquilo C1-8, alquenilo C2-8 y alquinilo C2-8 , cada uno opcionalmente independientemente sustituido con uno a tres halos, ORd o NRdRd;
cada Rc se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en halo, alquilo C1-8, haloalquilo C1-8, alquenilo C2-8, haloalquenilo C2-8, alquinilo C2-8, haloalquinilo C2-8, (CH2)mORf, OC(O)Rg , SRf, CN, NO2, (CH2)mCO2Rf, CONRfRf, C(O)Rf, OC(O)NRfRf, (CH2)mNRfRf, NRfC(O)Rg , NRfC(O)2Rg , NRfC(O)NRfRf, S(O)Rg , S(O)2Rg , NRfS(O)2Rg , S(O)2NRfRf, N3, (Rf)mSialquilo C1-88, heteroarilo opcionalmente sustituido con uno a tres Rh, cicloalquilo opcionalmente sustituido con uno a tres Rh y heterocicloalquilo opcionalmente sustituido con uno a tres
Rh, donde m se selecciona entre el grupo que consiste en 0, 1, 2, 3, 4, 5 y 6;
cada Rh se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en halo, alquilo C1-8, haloalquilo C1-8, ORj, OC(O)R, SRj, NO2, CO2R CONRjRj, C(O)Rj, OC(O)NRjRj, NRjRj, NRjC(O)Rt, NRjC(O)2Rt, NRjC(O)N S(O)2Rt, NRjS(O)2Rt y S(O)2NRjRj;
Rd, Rf y Rj se seleccionan cada uno independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-8, haloalquilo C1-8, alquenilo C2-8, haloalquenilo C2-8, alquinilo C2-8 y haloalquinilo C2-8; y
Re , Rg y Rt se seleccionan cada uno independientemente entre el grupo que consiste en alquilo C1-8, haloalquilo
C1-8, alquenilo C2-8, haloalquenilo C2-8, alquinilo C2-8 y haloalquinilo C2-8,
y en la que, además
a) T2 es N; R2 y R5 son H; R3 está ausente; y R4 se selecciona entre alcoxi C1-8, haloalcoxi C1-8 y O(CH2)2Oalquilo
C1-8;
b) T2 es N; R2 y R4 son H; R3 está ausente; y R5 se selecciona entre hidroxi y alcoxi C1-8; o
c) T4 es N; R2 y R3 son H; R5 está ausente; y R4 se selecciona entre alquilo C1-8 y alcoxi C1-8.
La presente invención también proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de Fórmula
(I') como se ha definido anteriormente o y tautómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Descripción detallada de la invención
I. Definiciones
Como se usa en el presente documento, los siguientes términos tienen los siguientes significados salvo que se especifique de otro modo.
Las abreviaturas usadas en el presente documento son convencionales, a menos que se defina de otro modo: ac = acuoso; Boc = t-butilcarboxi, (Boc)2O = dicarbonato de di-ferc-butilo, °C = grados celsius, mCPBA = ácido mcloroperoxibenzoico, DCM = diclorometano (CH2CI2), DIBAL = hidruro de diisobutilaluminio, DIEA = diisopropiletilamina; DMF = dimetilformamida, EtOAc = acetato de etilo, EtOH = etanol, g = gramo, H2 = hidrógeno; H2O = agua; HBr = bromuro de hidrógeno; HCl = cloruro de hidrógeno, HPLC = cromatografía líquida de alta presión, h = hora, LAH = hidruro de litio y aluminio (LiAIH4); MeCN = acetonitrilo; LRMS = Espectro de masa de baja resolución; EM = Espectro de masas, m/z = relación masa a carga, MHz = Megahercio, MeOH = metanol, mM = micromolar, ml = microlitro, mg = miligramo, mM = milimolar, mmol = milimol, ml = mililitro, min = minuto, M = molar, Na2CO3 = carbonato sódico, ng = nanogramo, N = Normal, RMN = resonancia magnética nuclear, Pd/C = paladio sobre carbono, fi = fase inversa, sat = saturado, ta = temperatura ambiente, SEM = (2-(trimetilsilil)etoxi)metilo, TEA = trietilamina, THF = tetrahidrofurano, TFA = ácido trifluoroacético, TLC = cromatografía de capa fina, y TMS = trimetilsililo.
Debe indicarse aquí que según se usa esta memoria descriptiva y las reivindicaciones adjuntas, las formas en singular "un", "una", y "el/la" incluyen la referencia en plural a menos que el contexto estipule claramente otra cosa.
"Alcoxi" se refiere a -O(alquilo), donde el alquilo es como se define en el presente documento. Los ejemplos representativos de grupos alcoxi incluyen metoxi, etoxi, f-butoxi y similares.
"Alquilo", por sí mismo o como parte de otro sustituyente, significa, a menos que se indique lo contrario, un radical hidrocarburo alifático totalmente saturado de cadena lineal o ramificada, que tiene el número designado de átomos de carbono. Por ejemplo, "alquilo C W se refiere a un radical hidrocarburo lineal o ramificado, que contiene de 1 a 8 átomos de carbono que se deriva de la retirada de un átomo de hidrógeno desde un solo átomo de carbono de un alcano precursor. Alquilo incluye isómeros de cadena ramificada de grupos alquilo de cadena lineal, tales como isopropilo, t-butilo, isobutilo, sec-butilo, y similares. Los grupos alquilo representativos incluyen grupos alquilo de cadena lineal o ramificada que tienen 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 o 12 átomos de carbono. Los grupos alquilo representativos adicionales incluyen grupos alquilo de cadena lineal o ramificada que tienen 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8 átomos de carbono.
"Alquenilo" se refiere a un radical hidrocarburo monovalente lineal o un radical hidrocarburo monovalente ramificado que tiene el número de átomos de carbono indicado en el sufijo y que contiene al menos un doble enlace, pero no más de tres dobles enlaces. Por ejemplo, alquenilo C2-8 pretende incluir, etenilo, propenilo, 1,3-butadienilo y similares.
"Alquinilo" significa un radical hidrocarburo monovalente lineal o un radical hidrocarburo monovalente ramificado que contiene al menos un triple enlace y que tiene el número de átomos de carbono indicado en el sufijo. El término "alquinilo" también pretende incluir aquellos grupos alquilo que tienen un triple enlace y un doble enlace. Por ejemplo, alquinilo C2-8 pretende incluir etinilo, propinilo y similares.
La expresión "moduladores alostéricos" se refiere a compuestos que se unen a la hemoglobina para modular su afinidad por el oxígeno. En un grupo de realizaciones, los moduladores alostéricos actúan estabilizando o desestabilizando una conformación particular de la hemoglobina. En un grupo de realizaciones, los moduladores estabilizan el estado relajado R. En otras realizaciones, los moduladores desestabilizan el estado tenso T. En un grupo de realizaciones, los moduladores alostéricos pueden desestabilizar una conformación mientras estabilizan otra. En algunas de dichas realizaciones, los moduladores estabilizan un estado relajado R y desestabilizan el estado tenso T. Los moduladores, además de modular la afinidad de la hemoglobina por el oxígeno, pueden conferir también propiedades adicionales a la hemoglobina, tal como aumentar su solubilidad. La presente divulgación no pretende limitarse al mecanismo por el cual los moduladores alostéricos interactúan con, y regulan, la hemoglobina. En un grupo de realizaciones, los moduladores alostéricos inhiben la polimerización de la HbS y la formación de células falciformes. En un grupo de realizaciones, la unión de los moduladores alostéricos proporcionados en el presente documento a la hemoglobina puede producirse a través de interacciones covalentes o no covalentes. En una realización, los moduladores alostéricos reaccionan a través de su sustituyente de aldehído con un grupo amina en una cadena lateral aminoacídica de la hemoglobina para formar una base de Schiff.
"Amino" se refiere a un radical monovalente -NH2.
"Arilo", por sí mismo o como parte de otro sustituyente, se refiere a un grupo hidrocarburo aromático poliinsaturado, que contiene de 6 a 14 átomos de carbono, que puede ser un solo anillo o múltiples anillos (hasta tres anillos) que están condensados entre sí o unidos covalentemente. Por tanto, la frase incluye, pero sin limitación, grupos tales como fenilo, bifenilo, antracenilo, naftilo a modo de ejemplo. Los ejemplos no limitantes de grupos arilo incluyen fenilo, 1-naftilo, 2-naftilo y 4-bifenilo.
"Enlace" cuando se usa como elemento en un grupo de Markush significa que el grupo correspondiente no existe, y los grupos de ambos lados están unidos directamente.
"Cicloalquilo" se refiere a un grupo cíclico saturado o parcialmente saturado de 3 a 14 átomos de carbono y ningún heteroátomo en el anillo y que tiene un solo anillo o múltiples anillos incluyendo sistemas de anillo condensados, puenteados y espiro. El término "cicloalquilo" incluye grupos cicloalquenilo, un anillo cicloalquilo parcialmente saturado que tiene al menos un sitio de insaturación de anillo >C=C<. Los ejemplos de grupos cicloalquilo incluyen, por ejemplo, adamantilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclooctilo y ciclohexenilo. "Cicloalquilo Cu-v" se refiere a grupos cicloalquilo que tienen de u' a v' átomos de carbono como miembros del anillo. "Cicloalquenilo Cu-v" se refiere a grupos cicloalquenilo que tienen de u' a v' átomos de carbono como miembros del anillo.
El término "hemoglobina" como se usa en el presente documento se refiere a cualquier proteína hemoglobina, incluyendo hemoglobina normal (Hb) y hemoglobina falciforme (HbS).
"Heteroarilo" se refiere a un radical cíclico o policíclico que tiene al menos un anillo aromático y de uno a cinco heteroátomos en el anillo seleccionados entre N, O y S, y opcionalmente uno o más sustituyentes oxo (=O) unidos a uno o más átomos de carbono en el anillo, y en los que los átomos de nitrógeno y azufre en el anillo están opcionalmente oxidados. Un grupo heteroarilo puede estar unido al resto de la molécula a través de un heteroátomo o a través de un átomo de carbono y puede contener de 5 a 10 átomos de carbono. Los grupos heteroarilo incluyen uno o más anillos aromáticos policíclicos condensados a grupos heterocicloalquilo o cicloalquilo no aromático, y donde el punto de unión al resto de la molécula puede ser través de cualquier átomo de anillo adecuado de cualquier anillo. En un grupo heteroarilo policíclico, el heteroátomo o heteroátomos en el anillo pueden estar en un anillo aromático o no aromático, o en ambos. La expresión "anillo aromático" incluyen cualquier anillo que tiene al menos una estructura de resonancia planar donde 2n+2 electrones pi están deslocalizados alrededor del anillo. Los ejemplos de grupos heteroarilo incluyen, pero sin limitación, grupos imidazopiridinilo, grupos pirrolopiridinilo, grupos pirazolopiridinilo, grupos triazolopiridinilo, grupos pirazolopirazinilo, grupos piridinilo, grupos pirazinilo, grupos oxazolilo, grupos imidazolilo, grupos triazolilo, grupos tetrazolilo, grupos pirazolilo, grupos quinolinilo, grupos isoquinolinilo, grupos indazolilo, grupos benzooxazolilo, grupos naftiridinilo y grupos quinoxalinilo. Otros ejemplos no limitantes de grupos heteroarilo incluyen xantina, hipoxantina, 5-benzotiazolilo, purinilo, 2-bencimidazolilo, benzopirazolilo, 5-indolilo, azaindol, 1 -isoquinolilo, 5-isoquinolilo, 2-quinoxalinilo, 5-quinoxalinilo, 3-quinolilo, 6-quinolil 1 -pirrolilo, 2-pirrolilo, 3-pirrolilo, 1-pirazolilo, 3-pirazolilo, 2-imidazolilo, 4-imidazolilo, pirazinilo, 2-oxazolilo, 4-oxazolilo, 5-oxazolilo, 3-isoxazolilo, 4-isoxazolilo, 5-isoxazolilo, 2-tiazolilo, 4-tiazolilo, 5-tiazolilo, 2-furilo, 3-furilo, 2-tienilo, 3-tienilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, 2-pirimidilo y 4-pirimidilo. "Heteroarilo bicíclico" se refiere a un radical heteroarilo que contiene dos anillos.
El término "heterocicloalquilo" se refiere a un grupo cicloalquilo que contiene al menos un heteroátomo en el anillo y opcionalmente uno o más sustituyentes oxo. Como se usa en el presente documento, el término "heteroátomo" pretende incluir oxígeno (O), nitrógeno (N) y azufre (S), en el que los heteroátomos están opcionalmente oxidados, y el átomo o átomos de nitrógeno están opcionalmente cuaternizados. Cada heterociclo puede estar unido en cualquier heteroátomo o carbono del anillo disponible. Cada heterociclo puede tener uno o más anillos. Cuando están presentes múltiples anillos, estos pueden estar condensados entre sí. Cada heterociclo contiene típicamente 1, 2, 3, 4 o 5 heteroátomos seleccionados independientemente. Preferentemente, estos grupos contienen 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 o 10 átomos de carbono, 0, 1, 2, 3, 4 o 5 átomos de nitrógeno, 0, 1 o 2 átomos de azufre y 0, 1 o 2 átomos de oxígeno. Más preferentemente, estos grupos contienen 1, 2 o 3 átomos de nitrógeno, 0-1 átomos de azufre y 0-1 átomos de oxígeno. Los ejemplos no limitantes de grupos heterociclo incluyen morfolin-3-ona, piperazin-2-ona, 1-óxido de piperazina, piperidina, morfolina, piperazina, isoxazolina, pirazolina, imidazolina, pirrolidina, y similares.
"Halo" o "halógeno", por sí mismos o como parte de otro sustituyente, significan, a menos que se indique lo contrario, un átomo de flúor, cloro, bromo o yodo. Además, términos, tales como "haloalquilo", pretenden incluir alquilo en el que uno o más hidrógenos están sustituidos con átomos de halógeno que pueden ser iguales o diferentes, en un número que varía desde uno hasta el número máximo de halógenos permitidos, por ejemplo, alquilo, (2m'+1), donde m' es el número total de átomos de carbono en el grupo alquilo. Por ejemplo, la expresión "haloalquilo C1-8" pretende incluir difluorometilo, trifluorometilo, 2,2,2-trifluoroetilo, 4-clorobutilo, 3-bromopropilo, y similares. Los términos "haloalquenilo" y "haloalquinilo" se refieren a radicales alquenilo y alquinilo que tienen uno o más átomos de halógeno. Además, el término "haloalcoxi" se refiere a un radical alcoxi sustituido con uno o más átomos de halógeno. En un grupo de realizaciones, los grupos haloalquilo, haloalquenilo, haloalquinilo y haloalcoxi tiene de uno a 5 o de uno a 3 átomos de halógeno. Los ejemplos de grupos haloalcoxi incluyen difluorometoxi y trifluorometoxi. En un grupo de realizaciones, los átomos de halógeno de los grupos haloalquenilo y haloalquinilo están unidos a las porciones alifáticas de estos grupos.
Los términos "opcional" u "opcionalmente", como se usan a lo largo de la memoria descriptiva, significa que el evento o circunstancia descrito a continuación puede suceder, pero no necesariamente, y que la descripción incluye casos donde el evento o circunstancia sucede y casos en los que no. Por ejemplo, "grupo heteroarilo opcionalmente sustituido con un grupo alquilo" significa que el alquilo puede estar presente, pero no necesariamente, y la descripción incluye situaciones donde el grupo heteroarilo está sustituido con un grupo alquilo y situaciones donde el grupo heteroarilo no está sustituido con el grupo alquilo.
"Oxo" se refiere al átomo divalente =O.
En cada una de las realizaciones anteriores que designan un número de átomos, por ejemplo "C1-8" pretende incluir todas las realizaciones posibles que tienen un átomo menos. Los ejemplos no limitantes incluyen C1-4, C1-5, C1-6, C1-7, C2-8, C2-7, C3-8, C3-7 y similares.
La expresión "sales farmacéuticamente aceptables" está destinada a incluir las sales de los compuestos activos que se preparan con ácidos o bases relativamente no tóxicos, dependiendo de los sustituyentes particulares que se encuentran en los compuestos descritos en el presente documento. Cuando los compuestos de la presente invención contienen funcionalidades relativamente ácidas, pueden obtenerse sales de adición de bases poniendo en contacto la forma neutra de dichos compuestos con una cantidad suficiente de la base deseada, ya sea pura o en un disolvente inerte adecuado. Los ejemplos de sales obtenidas a partir de bases inorgánicas farmacéuticamente aceptables incluyen aluminio, amonio, calcio, cobre, férricas, ferrosas, litio, magnesio, mangánicas, manganosas, potasio, sodio, cinc y similares. Las sales obtenidas a partir de bases orgánicas farmacéuticamente aceptables incluyen sales de aminas primarias, secundarias y terciarias, incluyendo aminas sustituidas, aminas cíclicas, aminas de origen natural, y similares, tales como arginina, betaína, cafeína, colina, W,W'-dibenciletilendiamina, dietilamina, 2-dietilaminoetanol, 2-dimetilaminoetanol, etanolamina, etilendiamina, N-etilmorfolina, N-etilpiperidina, glucamina, glucosamina, histidina, hidrabamina, isopropilamina, lisina, metilglucamina, morfolina, piperazina, piperidina, resinas de poliamina, procaína, purinas, teobromina, trietilamina, trimetilamina, tripropilamina, trometamina y similares. Cuando los compuestos de la presente invención contienen funcionalidades relativamente básicas, pueden obtenerse sales de adición de ácidos poniendo en contacto la forma neutra de dichos compuestos con una cantidad suficiente del ácido deseado, ya sea pura o en un disolvente inerte adecuado. Los ejemplos de sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables incluyen las obtenidas a partir de ácidos inorgánicos como ácidos clorhídrico, bromhídrico, nítrico, carbónico, monohidrogenocarbónico, fosfórico, monohidrogenofosfórico, dihidrogenofosfórico, sulfúrico, monohidrogenosulfúrico, yodhídrico o fosforoso, y similares, así como las sales obtenidas a partir de ácidos orgánicos relativamente no tóxicos como acético, propiónico, isobutírico, malónico, benzoico, succínico, subérico, fumárico, mandélico, ftálico, bencenosulfónico, p-tolilsulfónico, cítrico, tartárico, metanosulfónico, y similares. También se incluyen sales de aminoácidos, tales como arginato y similares, y sales de ácidos orgánicos como ácidos glucurónico o galactunórico y similares (véase, por ejemplo, Berge, S.M. et al., "Pharmaceutical Salts", Journal of Pharmaceutical Science, 66:1-19, 1977). Determinados compuestos específicos de la presente invención contienen funcionalidades tanto básicas como ácidas que permiten que los compuestos se conviertan en sales de adición de bases o de ácidos.
Las formas neutras de los compuestos pueden regenerarse poniendo en contacto la sal con una base o un ácido y aislando el compuesto precursor de la manera convencional. La forma precursora del compuesto difiere de las diversas formas de sal en determinadas propiedades físicas, tales como la solubilidad en disolventes polares, pero por lo demás, las sales son equivalentes a la forma precursora del compuesto para los fines de la presente invención.
La expresión "vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable" significa un vehículo o excipiente que es útil para preparar una composición farmacéutica que es generalmente segura, no tóxica, ni biológicamente, o de otro modo, no deseada, e incluye un vehículo o excipiente que es aceptable para el uso farmacéutico veterinario y también humano. Un "vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable", como se usa en la presente memoria descriptiva y en las reivindicaciones, incluye tanto uno como más de uno de estos vehículos o excipientes.
Las expresiones "cantidad farmacéuticamente eficaz", "cantidad terapéuticamente eficaz" o "dosis terapéuticamente eficaz" se refieren a la cantidad del compuesto en cuestión que provocará la respuesta biológica o médica de un tejido, sistema, animal o ser humano que es buscada por el investigador, veterinario, médico u otro facultativo. La expresión "cantidad terapéuticamente eficaz" incluye la cantidad de un compuesto que, cuando se administra, es suficiente para prevenir el desarrollo de, o aliviar en cierta medida, uno o más de los síntomas de la afección que se está tratando. La cantidad terapéuticamente eficaz variará dependiendo del compuesto, el trastorno o afección, y de su gravedad y la edad, el peso, etc., del mamífero que se va a tratar.
"Grupo protector" se refiere a un grupo de átomos que, cuando se unen a un grupo funcional reactivo en una molécula, enmascaran, reducen o previenen la reactividad del grupo funcional. Típicamente, un grupo protector puede retirarse selectivamente según se desee durante el transcurso de una síntesis. Pueden encontrarse ejemplos de grupos protectores en Greene and Wuts, Protective Groups in Organic Chemistry, 3a ed., 1999, John Wiley & Sons, NY y en Harrison et al., Compendium of Synthetic Organic Methods, Vol. 1-8, 1971-1996, John Wiley & Sons, NY. Los grupos protectores de amino representativos incluyen, pero sin limitación, formilo, acetilo, trifluoroacetilo, bencilo, benciloxicarbonilo ("CBZ"), ferc-butoxicarbonilo ("Boc"), trimetilsililo ("TMS"), 2-trimetilsilil-etanosulfonilo ("TES"), tritilo y grupos tritilo sustituido, aliloxicarbonilo, 9-fluorenilmetiloxicarbonilo ("FMOC"), nitro-veratriloxicarbonilo ("NVOC") y similares. Los grupos protectores de hidroxi representativos incluyen, pero sin limitación, aquellos donde el grupo hidroxi está acilado o alquilado, tales como bencil y tritil éteres, así como alquil éteres, tetrahidropiranil éteres, trialquilsilil éteres (por ejemplo, grupos TMS o TIPPS) y alil éteres.
La expresión "grupo protector de aldehído" se refiere a cualquier grupo protector conocido usado para enmascarar la funcionalidad aldehído. Los grupos protectores de aldehído incluyen acetales y hemiacetales. Los acetales y hemiacetales pueden prepararse a partir de alcoholes C1-8 o dioles C2-8. el grupo protector de aldehído puede ser un acetal cíclico de cinco o seis miembros formado a partir de la condensación del aldehído con etileno o propilenglicol. Como alternativa, el grupo protector de aldehído puede ser una imina o hidroxiimina. El grupo protector de aldehído puede ser un grupo profármaco de tiazolidina o N-acetiltiazolidina. El grupo protector de aldehído puede ser un grupo profármaco de tiazolidina desvelado en el documento US 6.355.661. Los moduladores proporcionados en el presente documento pueden condensarse con L-cisteína o un derivado de L-cisteína para formar el profármaco de aldehido protegido con tiazolidina correspondiente. Dicha tiazolidina puede tener la fórmula
Figure imgf000009_0001
en la que R11 se selecciona entre el grupo que consiste en OH, alcoxi, alcoxi sustituido, cicloalcoxi, cicloalcoxi sustituido, ariloxi, ariloxi sustituido, heteroariloxi, heteroariloxi sustituido, N(R13)2 donde R13 es independientemente H, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo y heteroarilo sustituido; R12 es H o -L-R14, donde L es carbonilo o sulfonilo; R14 se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo y heteroarilo sustituido; la línea ondulada significa el punto de unión al anillo fenilo de los moduladores alostéricos desvelados en el presente documento; y el término "sustituido" se refiere a la sustitución con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en COOH, CHO, oxiacilo, aciloxi, cicloaciloxi, fenol, fenoxi, piridinilo, pirrolidinilo, amino, amido, hidroxi, alcoxi, cicloalcoxi, F, Cl, Br, NO2, ciano, sulfurilo y similares. En el presente documento también se desvelan moduladores que tienen un grupo protector de tiazolidina donde R11 es alcoxi y R12 es H, o donde R11 es OH y R12 es -C(O)alquilo, o donde R11 es NH(heteroarilo) y R12 es -C(O)alquilo.
La expresión "anemia de células falciformes" se refiere a enfermedades mediadas por la hemoglobina falciforme (HbS) que es el resultado de una mutación puntal única en la hemoglobina (Hb). Las anemias de células falciformes incluyen la anemia drepanocítica, la enfermedad de la hemoglobina C drepanocítica (HbSC), la talasemia beta-plus falciforme (HbS/p+) y talasemia beta cero falciforme (HbS/ p° ).
En el presente documento, la definición de "sujeto" incluye animales, tales como mamíferos, incluyendo, pero sin limitación, primates (por ejemplo, seres humanos), vacas, ovejas, cabras, caballos, perros, gatos, conejos, ratas, ratones y similares. En algunas realizaciones preferidas, el sujeto es un ser humano.
"Tautómero" se refiere a formas alternativas de una molécula que se diferencian en la posición de un protón, tal como tautómeros enol-ceto e imina-enamina, o las formas tautoméricas de grupos heteroarilo que contienen una disposición de átomo de anillo -N=C(H)-NH-, tales como pirazoles, imidazoles, bencimidazoles, triazoles y tetrazoles. Alguien con una habilidad habitual en la materia reconocería que son posibles otras disposiciones de átomos de anillo tautoméricas.
Los términos "tratar", "que trata", "tratamiento" y variaciones gramaticales del mismo como se usan en el presente documento, incluye el retardo parcial o total, el alivio, la mitigación o la reducción de la intensidad, la progresión o el empeoramiento de uno o más síntomas asociado de un trastorno o afección, y/o el alivio, la mitigación o el impedimento de una o más causas de un trastorno o afección. Los tratamientos de acuerdo con la invención pueden aplicarse de forma preventiva, de forma profiláctica, paliativa o curativa.
El símbolo > cuando se usa junto con un sustituyente significa que el sustituyente es un sustituyente divalente unido a dos átomos diferentes a través de un solo átomo en el sustituyente.
La expresión "línea ondulada" significa el punto de unión del sustituyente al resto de la molécula. Cuando la línea ondulada no se representa unida específicamente un átomo específico del anillo, el punto de unión puede ser a cualquier átomo sustituible del sustituyente. Por ejemplo, la línea ondulada en la siguiente estructura:
Figure imgf000009_0002
pretende incluir, como punto de unión, cualquiera de los seis átomos de carbono sustituibles.
Los compuestos que tienen la misma fórmula molecular, pero se diferencian en la naturaleza o secuencia de enlace de sus átomos o en la disposición de sus átomos en el espacio se denominan "isómeros". Los isómeros que se diferencian en la disposición de sus átomos en el espacio se denominan "estereoisómeros". "Estereoisómero" y "estereoisómeros" se refieren a compuestos que existen en formas estereoisoméricas diferentes si poseen uno o más centros asimétricos o un doble enlace con una sustitución asimétrica y, por tanto, pueden producirse como estereoisómeros individuales o como mezclas. Los estereoisómeros incluyen enantiómeros y diastereómeros. Los estereoisómeros que no son imágenes especulares entre sí se denominan "diastereómeros" y los que son imágenes especulares no superponibles entre sí se denominan "enantiómeros". Cuando un compuesto tiene un centro asimétrico, por ejemplo, este está enlazado a cuatro grupos diferentes, es posible un par de enantiómeros. Un enantiómero puede caracterizarse por la configuración absoluta de su centro asimétrico y se describe por las reglas de secuencia R- y S- de Cahn y Prelog, o por la manera en que la molécula rota el plano de luz polarizada y se designa como dextrógiro o levógiro (es decir, como isómeros (+) o (-), respectivamente). Un compuesto quiral puede existir tanto como un enantiómero individual como una mezcla de los mismos. Una mezcla que contiene proporciones iguales de los enantiómeros se llama una "mezcla racémica". A menos que se indique otra cosa, la descripción pretende incluir estereoisómeros individuales, así como mezclas. Los métodos para la determinación de la estereoquímica y la separación de estereoisómeros son bien conocidos en la técnica (véase una discusión en el capítulo 4 de ADVANCED o Rg ANIC CHEMISTRY, 4a edición, J. March, John Wiley and Sons, Nueva York, 1992), difieren en la quiralidad de uno o más estereocentros.
Los compuestos de la presente invención también pueden contener proporciones no naturales de isótopos atómicos en uno o más de los átomos que constituyen dichos compuestos. Por ejemplo, los compuestos pueden radiomarcarse con isótopos, tales como, por ejemplo, deuterio (2H), tritio (3H), yodo-125 (125l) o carbono-14 (14C). Todas las variaciones isotópicas de los compuestos de la presente invención ya sean radioactivas o no, están destinadas a estar incluidas dentro del alcance de la presente invención.
A menos que se indique otra cosa, se llega a la nomenclatura de sustituyentes que no se definen explícitamente en el presente documento nombrando la porción terminal de la funcionalidad, seguido de la funcionalidad adyacente hacia el punto de unión. Por ejemplo, el sustituyente "alcoxialquilo" se refiere a un grupo alquilo que está sustituido con alcoxi e "hidroxialquilo" se refiere a un grupo alquilo que está sustituido con hidroxi. Para ambos de estos sustituyentes, el punto de unión está en el grupo alquilo.
Se entiende que las definiciones y fórmulas proporcionadas en el presente documento no están destinadas a incluir patrones de sustitución no permisibles (por ejemplo, metilo sustituido con 5 grupos flúor). Dichos patrones de sustitución no permisibles son bien conocidos para el técnico experto.
II. Moduladores de hemoglobina
En un grupo de realizaciones, z es 1 en la Fórmula (I). En otro grupo de realizaciones, z es 2. En otro grupo más de realizaciones, z es 3.
En un grupo de realizaciones, el compuesto de Fórmula (I) no es
Figure imgf000011_0001
En un grupo de realizaciones, se proporciona un compuesto de Fórmula (la):
Figure imgf000011_0002
o un tautómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso como se ha definido anteriormente, en la que:
Q, Y, X, T1, T2 , T3 , T4 , R2 , R3
Figure imgf000011_0003
son como se han definido p R6 y R7 forman juntos oxo;
cada Ra se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en halo, Rb, ORd, OC(O)Re , SRd, CN, NO2, CO2Rd, CONRdRd, C(O)Rd, OC(O)NRdRd, NRdC(O)Re , NRdC(O)2Rd, NRdC(O)NRdRd, S(O)Re , S(O)2Re , NRdS(O)2Re , S(O)2NRdRd, N3, arilo opcionalmente sustituido con uno a tres Rc, heteroarilo opcionalmente sustituido con uno a tres Rc, y heterocicloalquilo opcionalmente sustituido con uno a tres Rc; y
cada Rc se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en halo, alquilo C1-8, haloalquilo C1-8, alquenilo C2-8, haloalquenilo C2-8, alquinilo C2-8, haloalquinilo C2-8, (CH2)mORf, OC(O)Rg , SRf, CONRfRf, C(O)Rf, OC(O)NRfRf, (CH2)mNRfRf, NRfC(O)Rg , NRfC(O)2Rg , NRfC(O)NRfRf, S(O)Rg , S(O)2Rg , NRfS(O)2Rg , S(O)2NRfRf, y N3 donde m se selecciona entre el grupo que consiste en 0, 1,2, 3, 4, 5 y 6.
En un grupo de realizaciones, se proporciona un compuesto que tiene la Fórmula (la)
Figure imgf000011_0004
o un tautómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso como se ha definido anteriormente.
En un grupo de realizaciones, se proporciona un compuesto que tiene la Fórmula (lb):
o un tautómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso como se ha definido anteriormente. En un grupo de realizaciones, se proporciona un compuesto que tiene la Fórmula (lc):
Figure imgf000012_0001
o un tautómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso como se ha definido anteriormente. En un grupo de realizaciones, se proporciona un compuesto que tiene la Fórmula (Id):
Figure imgf000012_0002
o un tautómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso como se ha definido anteriormente. En un grupo de realizaciones, se proporciona un compuesto que tiene la Fórmula (Il):
Figure imgf000012_0003
o un tautómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En un grupo de realizaciones, se proporciona un compuesto que tiene la Fórmula (lm):
Figure imgf000012_0004
o un tautómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En un grupo de realizaciones, al menos un Ra es heteroarilo opcionalmente sustituido con uno a tres Rc.
En un grupo de realizaciones, al menos un Ra es heteroarilo unido a Q en el átomo del anillo adyacente al átomo del anillo que porta Y.
En un grupo de realizaciones, al menos un Ra es heteroarilo sustituido con al menos un alquilo Ci-8. En un grupo de realizaciones, al menos un heteroarilo de Ra está sustituido con al menos un metilo.
En un grupo de realizaciones, al menos un Ra es pirazolilo sustituido con al menos un alquilo C1-8. En un grupo de realizaciones, al menos un Ra es pirazoílo sustituido con al menos un alquilo C1-8. En un grupo de realizaciones, al menos un Ra es pirazol-5-ilo. En un grupo de realizaciones, al menos un Ra es 4-metil-pirazol-5-ilo.
En un grupo de realizaciones, Q es un grupo heteroarilo o heterocicloalquilo opcionalmente sustituido con uno a tres Ra.
En un grupo de realizaciones, Q es un grupo heterocicloalquilo o heteroarilo bicíclico opcionalmente sustituido con uno a tres Ra.
En un grupo de realizaciones, Q es un grupo heteroarilo bicíclico opcionalmente sustituido con uno a tres Ra.
En un grupo de realizaciones, Q es un grupo heteroarilo bicíclico sustituido con uno a tres Ra. En un grupo de realizaciones, Q es isoquinolin-4-ilo opcionalmente sustituido con uno a tres Ra, en el que al menos un Ra es heteroarilo opcionalmente sustituido con uno a tres Rc En un grupo de realizaciones, al menos un Ra es heteroarilo unido a dicho Q en el átomo del anillo adyacente al átomo del anillo que porta Y. En un grupo de realizaciones, al menos un Ra es heteroarilo sustituido con al menos un alquilo C1-8. En un grupo de realizaciones, al menos un heteroarilo de Ra está sustituido con al menos un metilo. En un grupo de realizaciones, al menos un Ra es pirazolilo sustituido con al menos un alquilo C1-8. En un grupo de realizaciones, al menos un Ra es pirazoílo sustituido con al menos un metilo. En un grupo de realizaciones, Ra es pirazol-5-ilo. En un grupo de realizaciones, Ra es 4-metil-pirazol-5-ilo.
En un grupo de realizaciones, Q se selecciona entre el grupo que consiste en
Figure imgf000013_0001
Figure imgf000014_0001
y naftaleno que contiene de dos a cuatro átomos de nitrógeno en el anillo, cada uno opcionalmente sustituido con uno a tres Ra y en el que la línea ondulada significa el punto de unión a Y.
En un grupo de realizaciones, Q se selecciona entre el grupo que consiste en
Figure imgf000014_0002
en el que Q está opcionalmente sustituido con uno a tres Ra.
En un grupo de realizaciones, Q se selecciona entre el grupo que consiste en
Figure imgf000014_0003
En un grupo de realizaciones, Q está sustituido con CONRdRd, NRdRd, o heteroarilo opcionalmente sustituido con uno a tres Rc. En un grupo de realizaciones, Q está sustituido con heteroarilo que tiene de uno a dos átomos de nitrógeno en el anillo.
En un grupo de realizaciones, Q no es piridin-2-ilo sin sustituir, piridin-3-ilo sin sustituir o piridin-4-ilo sin sustituir. En un grupo de realizaciones, Q es piridin-2-ilo, piridin-3-ilo o piridin-4-ilo, cada uno de los cuales está sustituido con uno a tres Rc
En un grupo de realizaciones, Q es piridin-2-ilo, piridin-3-ilo o piridin-4-ilo, dicho Q está opcionalmente sustituido con CN o CONRdRd.
En un grupo de realizaciones, Q es piridin-2-ilo, piridin-3-ilo o piridin-4-ilo, dicho Q está opcionalmente sustituido con uno a tres Ra , en el que al menos un Ra es heteroarilo opcionalmente sustituido con uno a tres Rc . En un grupo de realizaciones, al menos un Ra es heteroarilo unido a dicho Q en el átomo del anillo adyacente al átomo del anillo que porta Y. En un grupo de realizaciones, al menos un Ra es heteroarilo sustituido con al menos un alquilo C1-8. En un grupo de realizaciones, al menos un heteroarilo de Ra está sustituido con al menos un metilo. En un grupo de realizaciones, al menos un Ra es pirazolilo sustituido con al menos un alquilo C1-8. En un grupo de realizaciones, al menos un Ra es pirazoílo sustituido con al menos un metilo. En un grupo de realizaciones, Ra es pirazol-5-ilo. En un grupo de realizaciones, Ra es 4-metil-pirazol-5-ilo.
En un grupo de realizaciones, Q está sustituido con al menos un Ra seleccionado entre el grupo que consiste en -(CH2)kOH, -(CH2)kNH2, -(CH2)kNH(alquilo C1-8), -(CH2)kN(alquil C1-s)(alquilo C1-8), -(CH2)kNHC(O)(alquilo C1-8), -(CH2)kN(alquil C1-8)C(O)(alquilo C1-8), -(CH2)kNHC(O)2(alquilo C1-8), -(CH2)kN(alquil C1-8)C(O)2(alquilo C1-8), -(CH2)kNHS(O)2(alquilo C1-8), -(CH2)kN(alquil C1-8)S(O)2(alquilo C1-8) y -(CH2)kheterocicloalquilo opcionalmente sustituido con uno a tres Rc, donde k se selecciona entre el grupo que consiste en 0, 1, 2, 3, 4, 5 y 6. En algunas realizaciones, el grupo heterocicloalquilo es morfolino o piperazinilo opcionalmente sustituido con alquilo, -C(O)alquilo C1-8, -C(O)2alquilo C1-8 o -S(O)2alquilo C1-8.
En un grupo de realizaciones, Q está sustituido con al menos un Ra seleccionado entre el grupo que consiste en -NRd(CH2)kOH, -NRd(CH2)kNH2, -NRd(CH2)kNH(alquilo C1-8), -NRd(CH2)kN(alquil C1-s)(alquilo C1-8), -NRd(CH2)kN-HC(O)(alquilo C1-8), -NRd(CH2)kN(alquil C1-8)C(O)(alquilo C1-8), -NRd(CH2)kNHC(O)2(alquilo C1-8), -NRd(CH2)kN(alquil C1-8)C(O)2(alquilo C1-8), -NRd(CH2)kNHS(O)2(alquilo C1-8), -NRd(CH2)kN(alquil C1-8)S(O)2(alquilo C1-8) y -NRd(CH2)kheterocicloalquilo opcionalmente sustituido con uno a tres Rc , donde k se selecciona entre el grupo que consiste en 0, 1, 2, 3, 4, 5 y 6. En algunas realizaciones, Rd es H o alquilo C1-8. En algunas realizaciones, el grupo heterocicloalquilo es morfolino o piperazinilo opcionalmente sustituido con alquilo, -COalquilo C1-8, -C(O)2alquilo C1-8 o -S(O)2alquilo C1-8.
En un grupo de realizaciones, Q está sustituido con al menos un Ra seleccionado entre el grupo que consiste en O(CH2)kOH, O(CH2)kNH2, O(CH2)kNH(alquilo C1-8), O(CH2)kN(alquil C1-s)(alquilo C1-8), O(CH2)kNHC(O)(alquilo C1-8), O(CH2)kN(alquil C1-8)C(O)(alquilo C1-8), O(CH2)kNHC(O)2(alquilo C1-8), O(CH2)kN(alquil C1-8)C(O)2(alquilo C1-8), O(CH2)kNHS(O)2(alquilo C1-8), O(CH2)kN(alquil C1-8)S(O)2(alquilo C1-8) y O(CH2)kheterocicloalquilo opcionalmente sustituido con uno a tres Rc, donde k se selecciona entre el grupo que consiste en 0, 1, 2, 3, 4, 5 y 6. En algunas realizaciones, el grupo heterocicloalquilo es morfolino o piperazinilo opcionalmente sustituido con alquilo, -COalquilo C1-8, -C(O)2alquilo C1-8 o -S(O)2alquilo C1-8.
En un grupo de realizaciones, T1 es C y R2 es H.
En un grupo de realizaciones, T2 es C y R3 es H.
En un grupo de realizaciones, T4 es C y R5 es H.
En un grupo de realizaciones, T3 es C y R4 es alcoxi C1-8.
En un grupo de realizaciones, R2 , R3 , R5 , cuando están presentes, son H y R4 es alcoxi.
En un grupo de realizaciones, R4 es metoxi.
En un grupo de realizaciones, R4 es haloalcoxi. En un grupo de realizaciones, R4 es OCHF2. En un grupo de realizaciones, R4 es OCF3.
En un grupo de realizaciones, R2 , R3 , R4 y R5 , cuando están presentes, son H.
En un grupo de realizaciones, uno de R2 , R3 , R4 y R5 se selecciona entre el grupo que consiste en -O(CH2)z OH, -O(CH2)z NH2, -O(CH2)z NH(alquilo C1-8) y -O(CH2)z N(alquil C1-s)(alquilo C1-8), donde z se selecciona entre el grupo que consiste en 0, 1, 2, 3, 4, 5 y 6.
En un grupo de realizaciones, X es O.
En un grupo de realizaciones, X es CH2.
En un grupo de realizaciones, el compuesto de Fórmula (I) no es:
Figure imgf000016_0001
Figure imgf000017_0001
En otro grupo de realizaciones, la invención proporciona compuestos de Fórmula (Ib):
Figure imgf000017_0002
o un tautómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso como se ha definido anteriormente, en la que:
son como la Fórmula (I); y además en la que
R2 y R3 están independientemente ausentes o se seleccionan entre el grupo que consiste en hidrógeno, halo, Rb, ORd, O(CH2)zORd, O(CH2)z NRdRd, OC(O)Re , SRd, CN, NO2, CO2Rd, CONRdRd, C(O)Rd, OC(O)NRdRd, NRdRd, NRdC(O)Re , NRdC(O)2Re , NRdC(O)NRdRd, S(O)Re , S(O)2Re , NRdS(O)2Re , S(O)2NRdRd y N3 donde z es 1,2 o 3;
R4 está ausente o se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, Rb, ORd, O(CH2)z ORd, donde z es 1, 2 o 3;
R5 está ausente o se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, halo, Rb y ORd;
R6 y R7 forman juntos oxo;
cada Ra se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en halo, oxo, Rb, ORd, O(CH2)uORd, O(CH2)uNRdRd, O(CH2)uNRdC(O)Re , O(CH2)uNRdC(O)2Re , O(CH2)uNRdS(O)2Re , NH2, -(CH2)kOC(O)Re , -(CH2)kSRd, CN, NO2, -(CH2)kCO2(alquilo C1-8)OH, -(CH2)kCO2(alquil C1-8Xheteroaril)C(O)(alquilo C1-8), -(CH2)kCO2Rd, -(CH2)kCONRdRd, -(CH2)kNRdC(O)Re , -(CH2)kNRdC(O)2Re , -(CH2)kC(O)Rd, -(CH2)kOC(O)NRdRd, -NRd(CH2)uORd, -NRd(CH2)uN-RdRd, -NRd(CH2)uNRdC(O)Re , -NRd(CH2)uNRdC(O)2Re , -NRd(CH2)uNRdS(O)2Re , -(CH2)kNRdC(O)Re , -(CH2)kN-RdC(O)2Rd, -(CH2)kNRdC(O)NRdRd, -(CH2)kS(O)Re , -(CH2)kS(O)2Re , -(CH2)kNRdS(O)2Re , -C(O)(CH2)kN-RdS(O)2Re , -(CH2)kC(O)NRdS(O)2Re , -(CH2)kS(O)2NRdRd, N3, -(CH2)karilo opcionalmente sustituido con uno a tres Rc, -NRd(CH2)karilo opcionalmente sustituido con uno a tres Rc , -(CH2)kheteroarilo opcionalmente sustituido con uno a tres Rc , -NRd(CH2)kheteroarilo opcionalmente sustituido con uno a tres Rc , -(CH2)kheterocicloalquilo opcionalmente sustituido con uno a tres Rc , y -NRd(CH2)kheterocicloalquilo opcionalmente sustituido con uno a tres Rc donde k es 0, 1, 2, 3, 4, 5 o 6 y u es 1, 2, 3, 4, 5 o 6;
con la condición de que cuando Q es fenilo y R4 es alquilo C1-8 o alquenilo C2-8, Q está sustituido con al menos un Ra ;
con la condición de que cuando R5 es halo, Q está sustituido con al menos 1 Ra ;
con la condición de que cuando R5 es Rb, Q no es fenilo; y
con la condición de que cuando R2 , R3 , R4 y R5 son H y Q es fenilo, Q está sustituido con al menos un Ra seleccionado entre 4-carboxi, 3-carboxi y (3-carboxilato de alquilo C1-8).
En un grupo de realizaciones, la invención proporciona compuestos para el uso de la Fórmula lb, en la que R2 y R3 están independientemente ausentes o se seleccionan entre el grupo que consiste en hidrógeno, Rb, ORd, O(CH2)zORd, O(CH2)z NRdRd, OC(O)Re , CO2Rd, CONRdRd y C(O)Rd, donde z es 1, 2 o 3.
En un grupo de realizaciones, la invención proporciona compuestos para el uso de la Fórmula lb, en la que al menos un z es 1. En otro grupo más de realizaciones, al menos un z es 2. En otro grupo más de realizaciones, al menos un z es 3. Ningún z es 0.
En un grupo de realizaciones, la invención proporciona compuestos para el uso de la Fórmula lb, en la que T2 es N; T1 , T3 y T4 son C; R2 y R5 son H; R3 está ausente; y R4 es alcoxi C1-8.
En un grupo de realizaciones, la invención proporciona compuestos para el uso de la Fórmula lb, en la que T2 es N; T1 , T3 y T4 son C; R2 y R5 son H; R3 está ausente; y R5 se selecciona entre hidroxi y alcoxi C1-8.
En un grupo de realizaciones, la invención proporciona compuestos para el uso de la Fórmula lb, en la que T4 es N; T1 , T2 y T3 son C; R2 y R3 son H; R5 está ausente; y R4 se selecciona entre alquilo C1-8 y alcoxi C1-8.
En un grupo de realizaciones, la invención proporciona compuestos para el uso de la Fórmula lb, en la que T1 es N; T2 , T3 y T4 son C; R3 , R4 y R5 son H; y R2 está ausente.
En un grupo de realizaciones, la invención proporciona compuestos para el uso de la Fórmula lb, en la que T2 es N; T1 , T3 y T4 son C; R2 , R4 y R5 son H; y R3 está ausente.
En un grupo de realizaciones, la invención proporciona compuestos para el uso de la Fórmula lb, en la que T3 es N; T1 , T2 y T4 son C; R2 , R3 y R5 son H; y R4 está ausente.
En un grupo de realizaciones, la invención proporciona compuestos para el uso de la Fórmula lb, en la que T4 es N; T1 , T2 y T3 son C; R2 , R3 y R4 son H; y R5 está ausente.
En un grupo de realizaciones, la invención proporciona compuestos para el uso de la Fórmula lb, en la que Q se selecciona entre un grupo imidazopiridinilo, un grupo piridopiridinilo, un grupo pirazolopiridinilo, un grupo triazolopiridinilo, un grupo pirazolopirazinilo, un grupo piridinilo, un grupo pirazinilo, un grupo oxazolilo, un grupo imidazolilo, un grupo triazolilo, un grupo tetrazolilo, un grupo pirazolilo, un grupo quinolinilo, un grupo isoquinolinilo, un grupo indazolilo, un grupo benzooxazolilo, un grupo naftiridinilo y un grupo quinoxalinilo; y en el que Q está opcionalmente sustituido con uno a tres Ra .
En un grupo de realizaciones, la invención proporciona compuestos de Fórmula (I'), en el que R2 y R3 están independientemente ausentes o se seleccionan entre el grupo que consiste en hidrógeno, Rb, ORd, O(CH2)z ORd, O(CH2)z NRdRd, OC(O)Re , CO2Rd, CONRdRd y C(O)Rd, donde z es 1, 2 o 3.
En un grupo de realizaciones, la invención proporciona compuestos de Fórmula (I'), en la que T2 es N; R2 y R5 son H; R3 está ausente; y R4 es alcoxi C1-8, haloalcoxi C1-8 y O(CH2)2alquilo C1-8.
En un grupo de realizaciones, la invención proporciona compuestos de Fórmula (I'), en la que T2 es N; R2 y R4 son H; R3 está ausente; y R5 se selecciona entre hidroxi y alcoxi C1-8.
En un grupo de realizaciones, la invención proporciona compuestos de Fórmula (I'), en la que T4 es N; R2 y R3 son H; R5 está ausente; y R4 se selecciona entre alquilo Ci-8 y alcoxi Ci-8.
En un grupo de realizaciones, la invención proporciona compuestos de Fórmula (I'), u otro grupo de realizaciones de Fórmula (I') que se desvela en el presente documento, en la que Q se selecciona entre el grupo que consiste en un grupo imidazopiridinilo, un grupo pirrolopiridinilo, un grupo pirazolopiridinilo, un grupo triazolopiridinilo, un grupo pirazolopirazinilo, un grupo piridinilo, un grupo pirazinilo, un grupo oxazolilo, un grupo imidazolilo, un grupo triazolilo, un grupo tetrazolilo, un grupo pirazolilo, un grupo quinolinilo, un grupo isoquinolinilo, un grupo indazolilo, un grupo benzooxazolilo, un grupo naftiridinilo y un grupo quinoxalinilo; y en el que Q está opcionalmente sustituido con uno a tres Ra.
En un grupo de realizaciones, la invención proporciona compuestos de Fórmula (I'), u otro grupo de realizaciones de Fórmula (I') que se desvela en el presente documento, en la que Q se selecciona entre el grupo que consiste en:
Figure imgf000019_0001
y en el que Q está opcionalmente sustituido con uno a tres Ra.
En un grupo de realizaciones, la invención proporciona compuestos de Fórmula (I'), en la que al menos un z es 1. En otro grupo más de realizaciones, al menos un z es 2. En otro grupo más de realizaciones, al menos un z es 3. Ningún z es 0.
En determinadas realizaciones, los compuestos de Fórmula (I) y/o (I'), o tautómeros o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, se seleccionan entre la Tabla 1 siguiente.
Tabla 1.
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(continuación)
zin-
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iridin-
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zol-
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(continuación)
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En un grupo de realizaciones, el compuesto de Fórmula (I) y/o Fórmula (I') se selecciona entre:
5-(imidazo[1,2-a]piridin-8-ilmetoxi)-2-metoxiisonicotinaldehído,
2-metoxi-5-((5-metilpiridin-3-il)metoxi)isonicotinaldehído,
5-(isoquinolin-1-ilmetoxi)-2-metoxiisonicotinaldehído,
2-metoxi-5-(quinolin-2-ilmetoxi)isonicotinaldehído,
2- metoxi-5-(piridin-4-ilmetoxi)isonicotinaldehído,
3- (imidazo[1,2-a]piridin-8-ilmetoxi)-6-metilpicolinaldehído,
2-((4-formil-6-metoxipiridin-3-iloxi)metil)imidazo[1,2-a]piridin-8-carboxilato de metilo, 2-metoxi-5-((3-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-8-il)metoxi)isonicotinaldehído,
5-((2-bromopiridin-3-il)metoxi)-2-metoxiisonicotinaldehído,
5-((2-(1H-pirazol-5-il)piridin-3-il)metoxi)-2-metoxiisonicotinaldehído,
5- ((5-bromopiridin-3-il)metoxi)-2-metoxiisonicotinaldehído,
2-metoxi-5-((5-(1-metil-1H-pirazol-5-il)piridin-3-il)metoxi)isonicotinaldehído,
ácido 5-((4-formil-6-metoxipiridin-3-iloxi)metil)nicotínico,
2-metoxi-5-(quinolin-3-ilmetoxi)isonicotinaldehído,
2- metoxi-5-((1-metil-1H-indazol-4-il)metoxi)isonicotinaldehído,
4- ((2-formil-6-metilpiridin-3-iloxi)metil)-1 H-indazol-1-carboxilato de ferc-butilo,
6- metil-3-((1-metil-1H-indazol-6-il)metoxi)picolinaldehído,
6-metil-3-((1-metil-1H-indazol-7-il)metoxi)picolinaldehído,
3- (isoquinolin-1-ilmetoxi)-6-metilpicolinaldehído,
5- (benzo[d]oxazol-4-ilmetoxi)-2-metoxiisonicotinaldehído,
3-((1,5-naftiridin-4-il)metoxi)-6-metilpicolinaldehído,
6- metil-3-((1-metil-1H-indazol-5-il)metoxi)picolinaldehído,
6-metil-3-(quinolin-5-ilmetoxi)picolinaldehído,
2-metoxi-5-(quinolin-5-ilmetoxi)isonicotinaldehído,
2-metoxi-5-((2-(1-metil-1H-pirazol-5-il)piridin-3-il)metoxi)isonicotinaldehído,
2-metoxi-5-((2-(1-metil-1H-pirazol-3-il)piridin-3-il)metoxi)isonicotinaldehído,
5-((2-(2H-tetrazol-5-il)piridin-3-il)metoxi)-2-metoxiisonicotinaldehído,
2-metoxi-5-((2-(4-metil-1H-pirazol-5-il)piridin-3-il)metoxi)isonicotinaldehído,
5-((3-(1H-pirazol-5-il)isoquinolin-4-il)metoxi)-2-metoxiisonicotinaldehído,
5-((2-(1H-pirazol-1-il)piridin-3-il)metoxi)-2-metoxiisonicotinaldehído,
5-(imidazo[1,5-a]piridin-8-ilmetoxi)-2-metoxiisonicotinaldehído,
5-((2-(1,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)piridin-3-il)metoxi)-2-metoxiisonicotinaldehído,
5-((2-(1-etil-1H-pirazol-5-il)piridin-3-il)metoxi)-2-metoxiisonicotinaldehído,
5-((2-(1-isopropil-1H-pirazol-5-il)piridin-3-il)metoxi)-2-metoxiisonicotinaldehído,
2-(difluorometoxi)-5-(imidazo[1,2-a]piridin-8-ilmetoxi)isonicotinaldehído,
2-metoxi-5-((2-fenilpiridin-3-il)metoxi)isonicotinaldehído,
5-((3-(1-isopropil-1H-pirazol-5-il)piridin-4-il)metoxi)-2-metoxiisonicotinaldehído,
5-([2,3'-bipiridin]-3-ilmetoxi)-2-metoxiisonicotinaldehído,
2-metoxi-5-((2-(o-tolil)piridin-3-il)metoxi)isonicotinaldehído,
2- metoxi-5-((2'-metoxi-[2,3'-bipiridin]-3-il)metoxi)isonicotinaldehído,
ácido 4-(((2-formil-6-metilpiridin-3-il)oxi)metil)benzoico,
ácido 4-(((2-formilpiridin-3-il)oxi)metil)benzoico,
3- (((4-formilpiridin-3-il)oxi)metil)benzoato de metilo,
3-(((2-formil-6-metilpiridin-3-il)oxi)metil)benzoato de metilo,
ácido 3-(((4-formilpiridin-3-il)oxi)metil)benzoico,
ácido 3-(((2-formil-6-metilpiridin-3-il)oxi)metil)benzoico,
ácido 3-(((2-formilpiridin-3-il)oxi)metil)benzoico,
2-metoxi-5-((2-(1-(2-metoxietil)-1H-pirazol-5-il)piridin-3-il)metoxi)isonicotinaldehído, 2-metoxi-5-((2-(1-propil-1H-pirazol-5-il)piridin-3-il)metoxi)isonicotinaldehído,
2-metoxi-5-((2-(1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-pirazol-5-il)piridin-3-il)metoxi)isonicotinaldehído, 5-((2-(1-(2,2-difluoroetil)-1H-pirazol-5-il)piridin-3-il)metoxi)-2-metoxiisonicotinaldehído,
3-((2-(1-isopropil-1H-pirazol-5-il)piridin-3-il)metoxi)picolinaldehído,
3-((2-(1-isopropil-1H-pirazol-5-il)piridin-3-il)metoxi)-6-metilpicolinaldehído,
2- (difluorometoxi)-5-((2-(1-isopropil-1H-pirazol-5-il)piridin-3-il)metoxi)isonicotinaldehído,
5-(imidazo[1,2-a]piridin-8-ilmetoxi)-2-(2-metoxietoxi)isonicotinaldehído,
5-((2-(1-isopropil-1H-pirazol-5-il)piridin-3-il)metoxi)-2-(2-metoxietoxi)isonicotinaldehído,
5-((3-(1-isopropil-1H-pirazol-5-il)pirazin-2-il)metoxi)-2-metoxiisonicotinaldehído,
3- ((4-formil-6-metoxipiridin-3-iloxi)metil)picolinato,
5-((2-(2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-il)metoxi)-2-metoxiisonicotinaldehído,
2- (2-metoxietoxi)-5-((2-(1-metil-1H-pirazol-5-il)piridin-3-il)metoxi)isonicotinaldehído,
3- hidroxi-5-((2-(1-isopropil-1H-pirazol-5-il)piridin-3-il)metoxi)isonicotinaldehído,
3-(benciloxi)-5-hidroxNsonicotinaldehído,
3-((2-(1-isopropil-1H-pirazol-5-il)piridin-3-il)metoxi)-5-metoxiisonicotinaldehído,
5-((2-(2-isopropil-2H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-3-il)metoxi)-2-metoxiisonicotinaldehído,
5-((2-(1-isopropil-4-metil-1H-pirazol-5-il)piridin-3-il)metoxi)-2-metoxiisonicotinaldehído,
5-((2-(1-(2-hidroxietil)-1H-pirazol-5-il)piridin-3-il)metoxi)-2-metoxiisonicotinaldehído,
ácido 6-(((4-formilpiridin-3-il)oxi)metil)picolínico,
ácido 2,2,2-trifluoroacético: ácido 6-(((4-formilpiridin-3-il)oxi)metil)picolínico (1:1),
5-((2-(4-metil-1H-pirazol-5-il)piridin-3-il)metoxi)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-4-carbaldehído,
5-((2-(1-ciclobutil-1H-pirazol-5-il)piridin-3-il)metoxi)-2-metoxiisonicotinaldehído,
5-((2-(1-ciclohexil-1H-pirazol-5-il)piridin-3-il)metoxi)-2-metoxiisonicotinaldehído,
5- ((2-(1-ciclopentil-1H-pirazol-5-il)piridin-3-il)metoxi)-2-metoxiisonicotinaldehído,
ácido 2-(5-(3-((4-formil-6-metoxipiridin-3-iloxi)metil)piridin-2-il)-1H-pirazol-1-il)acético,
3-(5-(3-(((4-formil-6-metoxipiridin-3-il)oxi)metil)piridin-2-il)-1H-pirazol-1-il)propanoato de metilo,
ácido 3-(3-(3-((4-formil-6-metoxipiridin-3-iloxi)metil)piridin-2-il)-1H-pirazol-1-il)propanoico,
ácido 3-(5-(3-(((4-formil-6-metoxipiridin-3-il)oxi)metil)piridin-2-il)-lH-pirazol-1-il)propanoico,
ácido 3-(((4-formil-6-metoxipiridin-3-il)oxi)metil)benzoico,
2,2,2-trifluoroacetato de 6-(((4-formilpiridin-3-il)oxi)metil)nicotinonitrilo,
ácido 6-(((4-formilpiridin-3-il)oxi)metil)nicotínico,
clorhidrato del ácido 6-(((4-formilpiridin-3-il)oxi)metil)nicotínico,
6- (((4-formilpiridin-3-il)oxi)metil)-N-(metilsulfonil)nicotinamida,
ácido 2,2,2-trifluoroacético: 6-(((4-formilpiridin-3-il)oxi)metil)-N-(metilsulfonil)nicotinamida (2:1),
2-(2-metoxietoxi)-5-((2-(1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-pirazol-5-il)piridin-3-il)metoxi)isonicotinaldehído,
2-metoxi-5-((2-(1-(3,3,3-trifluoropropil)-1H-pirazol-5-il)piridin-3-il)metoxi)isonicotinaldehído,
2-(2-metoxietoxi)-5-((2-(1-(3,3,3-trifluoropropil)-1H-pirazol-5-il)piridin-3-il)metoxi)isonicotinaldehído,
2-metil-5-((2-(1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-pirazol-5-il)piridin-3-il)metoxi)isonicotinaldehído,
2- metil-5-((2-(1-(3,3,3-trifluoropropil)-1H-pirazol-5-il)piridin-3-il)metoxi)isonicotinaldehído,
3- ((2-(1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-pirazol-5-il)piridin-3-il)metoxi)isonicotinaldehído,
3-((2-(1-(3,3,3-trifluoropropil)-1H-pirazol-5-il)piridin-3 -il)metoxi)isonicotinaldehído,
3-cloro-5-((2-(1-isopropil-1H-pirazol-5-il)piridin-3-il)metoxi)isonicotinaldehído,
3-((2-(1-isopropil-1H-pirazol-5-il)piridin-3-il)metoxi)-5-metilisonicotinaldehído,
3-cloro-5-((2-(1-(3,3,3-trifluoropropil)-1H-pirazol-5-il)piridin-3-il)metoxi)isonicotinaldehído, y
3-metil-5-((2-(1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-pirazol-5-il)piridin-3-il)metoxi)isonicotinaldehído,
o un tautómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En un grupo de realizaciones, se proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de Fórmula (I') o un tautómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En un grupo de realizaciones, se proporciona un compuesto en uno cualquiera de los Ejemplos o Tablas que está de acuerdo con la Fórmula (I'), o un compuesto para su uso como se ha definido anteriormente en cualquiera de los Ejemplos o Tablas que está de acuerdo con la Fórmula (I). En otro grupo de realizaciones, se proporcionan cualquiera de las combinaciones de subrealizaciones como se desvelan en el presente documento, incluyendo cualquier combinación de elementos desvelados en el presente documento que incluyen una selección de cualquiera de los elementos individuales.
Los compuestos de la presente invención pueden prepararse por técnicas de síntesis orgánica conocidas, incluyendo los métodos descritos con mayor detalle en los Ejemplos.
En el presente documento también se desvela un compuesto intermedio usado en la preparación de los compuestos desvelados en el presente documento.
En el presente documento también se desvelan métodos para preparar los compuestos desvelados en el presente documento.
Por ejemplo, el Esquema I muestra una ruta sintética para la síntesis de los compuestos de Fórmula (I) donde X es O e Y es CH2. El fenol 1.1 se pone en contacto con el intermedio 1.2 en presencia de base, en condiciones de formación de éter para dar el éter 1.3, donde Lg representa un grupo saliente, tal como un grupo saliente de halógeno. Por el contrario, cuando X es O e Y es CH2 , los compuestos de Fórmula (I) pueden prepararse usando los materiales de partida apropiados, donde el resto OH del intermedio 1.1 está reemplazado por un grupo saliente y el grupo Lg del intermedio 1.2 está reemplazado por un grupo OH.
Esquema I
Figure imgf000064_0001
El Esquema II muestra un ejemplo de una ruta sintética para la síntesis de los compuestos de Fórmula (I), donde X e Y son CH2. El alqueno 2.1 se pone en contacto con el alqueno 2.2 en condiciones de formación de metátesis en presencia de un catalizador de metal de transición adecuado. Los catalizadores adecuados incluyen catalizadores de rutenio, tales como catalizador de Grubbs. Después, el producto 2.3 se hidrogena para dar el compuesto 2.4.
Esquema II
Figure imgf000064_0002
El Esquema IV muestra un ejemplo de síntesis de los compuestos de Fórmula (I), donde Q es piridin-3-ilo y Ra heteroarilo. El ácido 4.1 se reduce al alcohol 4.2 usando métodos conocidos, tales como formación del anhídrido (por ejemplo, tratamiento con trietilamina y cloroformiato de /-butilo), seguido de reducción con NaBH4. El alcohol 4.2 se convierte en el cloruro 4.3, mediante tratamiento con cloruro de tionilo. El acoplamiento del haluro con el alcohol 4.4 en condiciones de formación de éter da el precursor 4.5, que puede funcionalizarse con una diversidad de grupos heteroarilo Ra. Por ejemplo, 4.5 puede acoplarse con el pirazol 4.6 en condiciones de acoplamiento organometálico conocidas (por ejemplo, Pd(PPh3)4) para dar 4.7, donde PG es un grupo protector de nitrógeno, tal como un grupo protector de sililo que puede retirarse para dar el producto 4.8.
Esquema IV
Figure imgf000065_0001
Un experto en la materia reconocerá que, en ciertas realizaciones, puede ser ventajoso usar una estrategia de grupo protector. El grupo protector puede retirarse usando métodos conocidos para los expertos en la materia.
Los compuestos de la presente invención pueden utilizarse generalmente en forma de la base libre. Como alternativa, los compuestos de esta invención pueden usarse en forma de sales de adición de ácidos.
Se entiende que, en otro grupo de realizaciones, cualquiera de las realizaciones anteriores también puede combinarse con otras realizaciones listadas en el presente documento, para formar otras realizaciones de la invención. De manera similar, se entiende que, en otras realizaciones, el listado de grupos incluye realizaciones en las que no se incluye uno o más de los elementos de esos grupos.
III. Composiciones y métodos de administración
Dependiendo del modo de administración previsto, las composiciones farmacéuticas pueden estar en forma de formas de dosificación sólidas, semisólidas o líquidas, preferentemente en una forma farmacéutica unitaria adecuada para la administración individual de una dosificación precisa. Además de una cantidad eficaz del compuesto (o compuestos) activo, las composiciones pueden contener excipientes farmacéuticamente aceptables adecuados, incluyendo adyuvantes, que faciliten el procesamiento de los compuestos activos en preparaciones que puedan usarse de forma farmacéutica. "Excipiente farmacéuticamente aceptable" se refiere a un excipiente o mezcla de excipientes que no interfiere con la eficacia de la actividad biológica del compuesto (o compuestos) activo y que no es tóxico ni indeseable de otro modo para el sujeto al que se administra.
Para composiciones sólidas, los excipientes convencionales incluyen, por ejemplo, calidades farmacéuticas de manitol, lactosa, almidón, estearato de magnesio, sacarina de sodio, talco, celulosa, glucosa, sacarosa, carbonato de magnesio y similares. Las composiciones líquidas farmacológicamente administrables pueden, por ejemplo, prepararse disolviendo, dispersando, etc., un compuesto activo como se describe en el presente documento y adyuvantes farmacéuticos opcionales en agua o un excipiente acuoso, tal como, por ejemplo, agua, solución salina, dextrosa acuosa y similares, para formar una solución o suspensión. Si se desea, la composición farmacéutica a administrar también puede contener cantidades menores de excipientes auxiliares no tóxicas, tales como agentes humectantes o emulsionantes, agentes tamponadores del pH y similares, por ejemplo, acetato de sodio, monolaurato de sorbitán, acetato sódico de trietanolamina, oleato de trietanolamina, etc.
Para administración oral, la composición generalmente tomará la forma de un comprimido o cápsula, o puede ser una solución acuosa o no acuosa, suspensión o jarabe. Los comprimidos y cápsulas son formas de administración oral preferentes. Los comprimidos y cápsulas para uso oral generalmente incluirán uno o más excipientes de uso común, tales como lactosa y almidón de maíz. Los agentes lubricantes, tales como estearato de magnesio, normalmente también se añaden. Cuando se utilizan suspensiones líquidas, el agente activo puede combinarse con excipientes emulsionantes y de suspensión. Si se desea, también se pueden añadir agentes saborizantes, colorantes y/o edulcorantes. Otros excipientes opcionales para la incorporación en una formulación oral incluyen conservantes, agentes de suspensión, agentes espesantes y similares.
Las formulaciones inyectables pueden prepararse en formas convencionales, ya sea en forma de soluciones o suspensiones líquidas, formas sólidas adecuadas para solubilización o suspensión en un líquido antes de la inyección, o como formulaciones liposómicas. La formulación inyectable estéril también puede ser una solución o suspensión inyectable estéril en un diluyente o disolvente no tóxico parenteralmente aceptable. Entre los vehículos y disolventes aceptables que pueden emplearse están el agua, la solución de Ringer y solución de cloruro de sodio isotónica. Además, se emplean convencionalmente como disolventes o medios de suspensión aceites no volátiles, ésteres grasos o polioles estériles.
Las composiciones farmacéuticas de la presente invención también pueden formularse en forma liofilizada para administración parenteral. Las formulaciones liofilizadas pueden reconstituirse mediante la adición de agua u otro medio acuoso, y después diluirse adicionalmente con un diluyente adecuado antes de su uso. La formulación líquida es generalmente una solución tamponada isotónica acuosa. Ejemplos de diluyentes adecuados son solución salina isotónica, dextrosa al 5 % en agua y solución tamponada de acetato de sodio o amonio. Se pueden añadir excipientes sólidos o líquidos farmacéuticamente aceptables para potenciar o estabilizar la composición, o para facilitar la preparación de la composición.
Normalmente, una composición farmacéutica de la presente invención se envasa en un recipiente con una etiqueta, o instrucciones, o ambas, indicando el uso de la composición farmacéutica en el tratamiento de la enfermedad indicada.
La composición farmacéutica puede contener adicionalmente uno o más agentes farmacológicamente activos además de un compuesto de la presente invención.
Las formas farmacéuticas que contienen cantidades eficaces de los moduladores están dentro de los límites de la experimentación de rutina y dentro del alcance de la invención. Una dosis terapéuticamente eficaz puede variar dependiendo de la vía de administración y de la forma farmacéutica. El compuesto o compuestos representativos de la invención son formulaciones que presentan un alto índice terapéutico. El índice terapéutico es la relación de dosis entre los efectos tóxicos y terapéuticos, que se puede expresar como la relación entre la DL50 y la DE50. La DL50 es la dosis letal para el 50 % de la población y la DE50 es la dosis terapéuticamente eficaz en el 50 % de la población. La DL50 y la DE50 se determinan mediante procedimientos farmacéuticos convencionales en cultivos de células animales o en animales experimentales. Debe entenderse que los regímenes de dosificación y tratamiento específicos para cualquier paciente particular dependerán de una diversidad de factores, incluyendo la actividad del compuesto específico empleado, la edad, el peso corporal, el estado de salud general, el sexo y la alimentación del paciente, y el tiempo de administración, la tasa de excreción, la combinación de fármacos, la opinión del médico responsable y la gravedad de la enfermedad particular que se está tratando. La cantidad de principio activo (o principios activos) también dependerá del compuesto particular y otro agente terapéutico, si estuviera presente, en la composición.
IV. Métodos
Los compuestos de la presente invención pueden ser útiles para el aumento de la oxigenación tisular, cuando una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de cualquiera de las realizaciones anteriores, o un tautómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se administra a un sujeto que lo necesite.
En un grupo de realizaciones, se proporciona un compuesto para su uso en un método para tratar una afección asociada con la deficiencia de oxígeno, comprendiendo el método administrar a un sujeto que lo necesita una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de cualquiera de las realizaciones anteriores o un tautómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y además en donde la afección se selecciona del grupo que consiste en anemias de células falciformes, cáncer, un trastorno pulmonar, ictus, mal de las alturas, una úlcera, una escara de decúbito, enfermedad de Alzheimer, síndrome de enfermedad respiratoria aguda y una herida.
En un grupo de realizaciones, se proporciona un compuesto para su uso en un método para tratar una afección asociada con la deficiencia de oxígeno, como se define anteriormente, comprendiendo dicho método administrar a un sujeto que lo necesite una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I) como se define en el presente documento.
V. Ejemplos
Los siguientes ejemplos de compuestos de acuerdo con la Fórmula (I') y/o compuestos para su uso de acuerdo con la Fórmula (I) se ofrecen para ilustrar, pero no limitar, la invención reivindicada.
EJEMPLOS PREPARATIVOS
Los materiales de partida y reactivos usados en la preparación de estos compuestos están o bien disponibles a través de proveedores comerciales, tales como Aldrich Chemical Co., o se preparan mediante métodos conocidos para los expertos en la materia siguiendo procedimientos expuestos en referencias como Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis; Wiley & Sons: Nueva York, 1967-2004, Volúmenes 1-22; Rodd's Chemistry of Carbon Compounds, Elsevier Science Publishers, 1989, Volúmenes 1-5 y suplementos; y Organic Reactions, Wiley & Sons: Nueva York, 2005, Volúmenes 1-65.
Los materiales de partida e intermedios de los esquemas de reacción sintéticos pueden aislarse y purificarse si se desea usando técnicas convencionales, incluyendo, pero sin limitación, filtración, destilación, cristalización, cromatografía y similares. Tales materiales pueden caracterizarse usando medios convencionales, incluyendo constantes físicas y datos espectrales.
A menos que se especifique lo contrario, las reacciones descritas en el presente documento se realizan preferiblemente en una atmósfera inerte a presión atmosférica, a un intervalo de temperatura de la reacción de aproximadamente -78 °C a aproximadamente 150 °C, más preferiblemente de aproximadamente 0 °C a aproximadamente 125 °C, y lo más preferiblemente y convenientemente a aproximadamente la temperatura de la sala (o ambiente), por ejemplo, de aproximadamente 20 °C a aproximadamente 75 °C.
En referencia a los ejemplos siguientes, los compuestos de la presente invención se sintetizaron usando los métodos descritos en el presente documento u otros métodos conocidos en la técnica.
Ejemplo 1. Preparación de 3-(piridin-3-ilmetoxi)isonicotinaldehído.
Figure imgf000067_0001
Etapa 1:
Figure imgf000067_0002
Se añadió gota a gota cloruro de acetilo (20 ml) a metanol (200 ml) a 0 °C. Después de la adición, la mezcla de reacción se agitó a esta temperatura durante 15 min y después se añadieron 4,0 g del ácido. La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 12 h. El metanol se retiró para dar un residuo, que después se neutralizó cuidadosamente con NaHCOa ac. sat. y se extrajo después con EtOAc (3x). Las capas orgánicas se combinaron, se secaron y se evaporaron para dar el éster en forma de un sólido de color amarillo, que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Etapa 2:
Figure imgf000067_0003
Una mezcla de cloruro (300 mg, 1,5 mmol, 1,0 equiv.), hidroxipiridina (230 mg, 1,5 mmol, 1,0 equiv.) y carbonato potásico (621 mg, 4,5 mmol, 3,0 equiv.) se recogió en DMF (10 ml) y la mezcla de reacción se calentó a 80 °C durante 4 h. El disolvente se retiró y el material en bruto se purificó por cromatografía en columna (Hexano/EtOAc a EtOAc/MeOH) para proporcionar el producto acoplado.
Etapa 3:
Figure imgf000068_0001
A una solución enfriada con hielo de éster (1,5 mmol, 1,0 equiv.) en THF (15 ml) se añadió lentamente una solución de LAH (1,5 ml, solución 2 M en THF) y la mezcla de reacción se agitó a esta temperatura durante 30 min. Después, se añadió lentamente exceso de acetato de etilo para inactivar el exceso de LAH. Después, se añadieron agua (1 ml), NaOH al 15 % (1 ml) y agua (3 ml) y se agitaron a ta durante 30 min. La solución transparente se filtró y el sólido se lavó con acetato de etilo (3x). Las capas orgánicas se combinaron, se secaron y se evaporaron para dar el alcohol en bruto, que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Etapa 4:
Figure imgf000068_0002
A una solución del alcohol anterior (1,5 mmol, 1,0 equiv.) en DCM (15 ml) se añadió reactivo de Dess-Martin (2,25 mmol, 454 mg, 1,5 equiv.) y la mezcla de reacción se agitó a ta durante 1 h. La solución se diluyó con 25 ml de DCM y después se añadió una mezcla 1:1 de NaHCO3 sat. y Na2S2O3 sat. y se agitó durante 30 min para obtener dos capas transparentes. La capa acuosa se separó y se lavó con DCM (3x). La capa orgánica se secó y se evaporó para dar un producto en bruto, que se purificó por cromatografía en columna (EtOAc/MeOH). RMN (400 MHz, CDCI3): 8 5,35 (s, 2H), 7,49 (m, 1H), 7,60 (d, 1H), 8,02 (m, 1H), 8,25 (m, 1H), 8,38 (s, 1H), 8,53 (m, 1H), 8,70 (m, 1H), 10,58 (s, 1H); Em : masa exacta calculada para C12H10N2O2 , 214,07; m/z encontrada, 215 [M+H]+.
Ejemplo 2. Preparación de 3-(¡m¡dazo[1,2-a]p¡r¡d¡n-8-¡lmetox¡)¡son¡cot¡naldehído.
Figure imgf000068_0003
Etapa 1:
Figure imgf000068_0004
A una solución en DMF (15 ml) del cloruro (300 mg, 1,5 mmol, 1,0 equiv.) y fenol (230 mg, 1,5 mmol, 1,0 equiv.) se añadió K2CO3 (621 mg, 4,5 mmol, 3,0 equiv.) y la mezcla de reacción se calentó a 80-90 °C durante 5 h. El disolvente se retiró y el residuo se purificó por cromatografía en columna (EtOAc/MeOH) para dar el producto de alquilación. EM: masa exacta calculada para C15H13N3O3283,10; m/z encontrada, 284 [M+H]+.
Etapa 2:
Figure imgf000069_0001
A una solución enfriada del éster (1,5 mmol, 1,0 equiv.) en THF (15 ml) se añadió lentamente LAH en THF (1,5 ml, solución 2,0 M en THF, 2,0 equiv.) y la mezcla de reacción se agitó a esta temperatura durante 30 min. Se añadió muy lentamente exceso de acetato de etilo, seguido de agua (1,0 ml), NaOH al 15 % (1,0 ml) y agua (3,0 ml) y la mezcla se agitó a ta durante 30 min. La solución se filtró y el sólido se lavó con acetato de etilo (3x). Las capas orgánicas combinadas se secaron y se evaporaron para proporcionar el alcohol, que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. EM: masa exacta calculada para C14H13N3O2 , 255,10; m/z encontrada, 256 [M+H]+.
Etapa 3:
Figure imgf000069_0002
A una solución del alcohol anterior (1,5 mmol, 1,0 equiv.) en DCM (15 ml) se añadió reactivo de Dess-Martin (2,25 mmol, 954 mg, 1,5 equiv.) y la mezcla de reacción se agitó a ta durante 1 h. Después, la reacción se diluyó con 25 ml de DCM y después se añadió una mezcla 1:1 de NaHCO3 sat. y Na2S2O3 sat. y se agitó durante 30 min para obtener dos capas transparentes. La capa acuosa se separó y se lavó con DCM (3x). La capa orgánica se secó y se evaporó para dar un producto en bruto, que se purificó por cromatografía en columna (EtOAc/MeOH). EM: masa exacta calculada para C4H11N3O2 , 253,09; m/z encontrada, 254 [M+H]+.
Ejemplo 3. Preparación de 3-(imidazo[1,5-a]piridin-8-ilmetoxi)isonicotinaldehído.
Figure imgf000069_0003
Etapa 1:
Figure imgf000069_0004
A una solución de cloruro (200 mg, 1,0 mmol, 1,0 equiv.) y fenol (153 mg, 1,0 mmol, 1,0 equiv.) en DMF (15 ml) se añadió K2CO3 (414 mg, 3,0 mmol, 3,0 equiv.) y la mezcla de reacción se calentó a 80-90 °C durante 5 h. El disolvente se retiró y el residuo se purificó por cromatografía en columna (EtOAc/MeOH) para dar el producto de alquilación. EM: masa exacta calculada para C15H13N3O3 , 283,10; m/z encontrada, 284 [M+h ]+.
Etapa 2:
Figure imgf000070_0001
A una solución enfriada del éster (1,0 mmol, 1,0 equiv.) en THF (15 ml) se añadió lentamente LAH en THF (4 mmol, 2,0 ml, solución 2,0 M en THF, 4,0 equiv.) y la mezcla de reacción se agitó a esta temperatura durante 30 min. Se añadió muy lentamente exceso de acetato de etilo, seguido de agua (1,0 ml), NaOH al 15 % (1,0 ml) y agua (3,0 ml), y la mezcla se agitó a ta durante 30 min. Se filtró y el sólido se lavó con acetato de etilo (3x). Las capas orgánicas combinadas se secaron y se evaporaron para proporcionar el alcohol, que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. EM: masa exacta calculada para C14H13N3O2 , 255,10; m/z encontrada, 286 [M+H]+.
Etapa 3:
Figure imgf000070_0002
A una solución enfriada del éster (1,0 mmol, 1,0 equiv.) en THF (15 ml) se añadió lentamente LAH en THF (4 mmol, 2,0 ml, solución 2,0 M en THF, 4,0 equiv.) y la mezcla de reacción se agitó a esta temperatura durante 30 min. Se añadió muy lentamente exceso de acetato de etilo, seguido de agua (1,0 ml), NaOH al 15 % (1,0 ml) y agua (3,0 ml), y la mezcla se agitó a ta durante 30 min. La reacción se filtró y el sólido se lavó con acetato de etilo (3x). Las capas orgánicas combinadas se secaron y se evaporaron para proporcionar el alcohol, que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. EM: masa exacta calculada para C14H13N3O2 , 255,10; m/z encontrada, 286 [M+H]+.
Ejemplo 4. Preparación de 4-(piridin-3-ilmetoxi)nicotinaldehído.
Figure imgf000070_0003
Se calentaron 4-cloro-3-piridin aldehído (1,0 g, 7 mmol, 1,0 equiv.), 3-hidroximetil piridina (5,4 g, 49,45 mmol, 7 equiv.) y monohidrato del ácido p-toluenosulfónico (1,3 g, 7,0 mmol, 1,0 equiv.) en benceno (30 ml) usando un purgador Dean-Stark durante 24 h. El disolvente se retiró y se purificó por cromatografía en columna para proporcionar el producto de alquilación. EM: masa exacta calculada para C12H10N2O2 , 214,22; m/z encontrada, 215 [M+H]+.
Ejemplo 5. Preparación de 5-(imidazo[1,2-a]piridin-8-ilmetoxi)-2-metoxiisonicotinaldehído (Compuesto 5).
Figure imgf000071_0001
Etapa 1:
Figure imgf000071_0002
A una mezcla de 6-metoxipiridin-3-ol (25 g, 0,2 mol) y K2CO3 (82,8 g, 0,6 mol) en DMF (250 ml) se añadió lentamente bromometil metil éter (30 g, 0,24 mmol) a ta durante un periodo de 1 h. La mezcla de reacción se filtró y el filtrado se concentró. El residuo se purificó sobre gel de sílice con EtOAc al 25 %/hexanos como eluyente para dar 2-metoxi-5-(metoximetoxi)piridina (20 g, 59 %) en forma de un aceite incoloro. LRMS (M+H+) m/z 170,1
Etapa 2:
Figure imgf000071_0003
A una solución de 2-metoxi-5-(metoximetoxi)piridina (20 g, 0,12 mol) en THF se añadió diisopropilamina (0,24 g, 2,4 mmol). La solución se enfrió a -40 °C, seguido de la adición lentamente de MeLi (3 M/THF, 72 ml, 0,216 mol). La mezcla resultante se calentó a 0 °C, se agitó a 0 °C durante 3 h, se enfrió de nuevo a -40 °C y se añadió N-formilpiperidina (24 ml, 0,216 mol). Después de agitar a -40 °C durante 2 h, la mezcla se inactivó con una solución mixta de HCl (37 %, 120 ml) y THF (250 ml). Después, la temperatura se elevó a ta y se diluyó con agua (200 ml) y EtOAc (200 ml). El pH de la mezcla se ajustó a 8-9 con K2CO3 sólido y se extrajo dos veces con EtOAc (300 ml). La capa orgánica se combinó, se secó sobre Na2SO4 y se concentró. El residuo se purificó sobre gel de sílice con EtOAc al 25 %/hexanos como eluyente para dar 2-metoxi-5-(metoximetoxi)isonicotinaldehído (10 g, 42 %) en forma de un aceite de color amarillo pálido. RMN 1H (400 MHz; CD3OD) 7,90 (s, 1H), 6,92 (s, 1H), 5,64 (s, 1H), 5,20 (s, 2H), 3,84 (s, 3H), 3,48 (s, 3H).
Etapa 3:
Figure imgf000071_0004
A una solución de 2-metoxi-5-(metoximetoxi)isonicotinaldehído (10 g, 0,05 mol) en THF (100 ml) se añadió HCl 3 N (150 ml). La reacción se agitó a 50 °C durante 30 min, se enfrió a ta y se diluyó con agua (100 ml). La mezcla se neutralizó a pH 7-8 y se extrajo tres veces con EtOAc (200 ml). La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 y se concentró para dar 5-hidroxi-2-metoxiisonicotinaldehído (4,2 g, 55 %) en forma de un sólido de color amarillo. RMN 1H (400 MHz; DMSO) 8 = 10,31 (s, 1H), 8,03 (s, 1H), 6,89 (s, 1H), 3,80 (s, 3H).
Etapa 4:
Figure imgf000072_0001
Una mezcla de 5-hidroxi-2-metoxiisonicotinaldehído (723,6 mg, 4,7 mmol), 8-(dorometil)-imidazol[1,2-a]piridina (785 mg, 4,7 mmol) y K2CO3 (1,9 g, 14,1 mmol) en DMF (20 ml) se calentó en un reactor de microondas a 125 °C durante 15 min. La mezcla se filtró y se concentró. El residuo se purificó sobre gel de sílice (EtOAc al 50-100 % en hexanos) para dar 5-(imidazo[1,2-a]piridin-8-ilmetoxi)-2-metoxiisonicotinaldehído (500 mg, 38 %) en forma de un sólido de color blanquecino. RMN 1H (400 MHz; DMSO) 6 = 10,37 (s, 1H), 8,58 (d, 1H), 8,39 (s, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,44 (d, 1H), 6,98 (s, 1H), 6,93 (t, 1H), 5,61 (s, 2H), 3,84 (s, 3H). LRMS (M+H+) m/z 284,0.
Los ejemplos 6-13 se sintetizaron de acuerdo con el Ejemplo 5.
Ejemplo 6. Preparación de 2-metoxi-5-((5-metilpiridin-3-il)metoxi)isonicotinaldehído (Compuesto 43).
RMN 1H (400 MHz, CDCI3) 6 10,43 (s, 1H), 8,69 (s, 1H), 8,56 (s, 1H), 8,09 (s, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,15 - 7,09 (m, 1H), 5,29 (s, 2H), 3,94 (s, 3H), 2,51 (s, 3H). RMN 1H (400 MHz, CDCI3) 6 10,43 (s, 1H), 8,69 (s, 1H), 8,56 (s, 1H), 8,09 (s, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,15 - 7,09 (m, 1H), 5,29 (s, 2H), 3,94 (s, 3H), 2,51 (s, 3H).
Ejemplo 7. Preparación de 5-(isoquinolin-1-ilmetoxi)-2-metoxiisonicotinaldehído (Compuesto 44).
RMN 1H (400 MHz, CDCI3) 610,40 (s, 1H), 8,54 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 8,30 (s, 1H), 8,31 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,90 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,78 - 7,63 (m, 3H), 7,07 (d, J = 0,5 Hz, 1H), 5,82 (s, 2H), 3,91 (s, 3H).
Ejemplo 8. Preparación de2-metoxi-5-(quinolin-2-ilmetoxi)isonicotinaldehído (Compuesto 45).
RMN 1H (400 MHz, CDCI3) 610,61 (s, 1H), 8,26 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 8,12 (s, 1H), 8,10 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,87 (dd, J = 8,2, 1,1 Hz, 1H), 7,78 (ddd, J = 8,4, 6,9, 1,4 Hz, 1H), 7,67 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,60 (ddd, J = 8,1, 7,0, 1,1 Hz, 1H), 7,13 (s, 1H), 5,52 (s, 2H), 3,91 (s, 3H).
Ejemplo 9. Preparación de2-metoxi-5-(piridin-4-ilmetoxi)isonicotinaldehído (Compuesto 46).
RMN 1H (400 MHz, CDCI3) 610,44 (s, 1H), 8,59 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 7,92 (s, 1H), 7,30 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 7,06 (s, 1H), 5,16 (s, 2H), 3,84 (s, 3H).
Ejemplo 10. 3-(imidazo[1,2-a]piridin-8-ilmetoxi)-6-metilpicolinaldehído (Compuesto 49).
RMN 1H (400 MHz, DMSO) 610,22 (s, 1H), 8,56 (d, J = 6,7 Hz, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,82 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,53 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,47 (d, J = 6,7 Hz, 1H), 6,96 (t, J = 6,9 Hz, 1H), 5,59 (s, 2H), 2,49 (s, 3H).
Ejemplo 11. Preparación de 2-((4-formil-6-metoxipiridin-3-iloxi)metil)imidazo[1,2-a]piridin-8-carboxilato de metilo (Compuesto 53).
RMN 1H (400 MHz, CDCI3) 6 10,52 (s, 1H), 8,32 (dd, J = 6,7, 1,3 Hz, 1H), 8,17 (s, 1H), 8,03 (dd, J = 7,2, 1,3 Hz, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,11 (s, 1H), 6,94 (t, J = 7,0 Hz, 1H), 5,53 (s, 2H), 4,06 (s, 3H), 3,93 (s, 3H).
Ejemplo 12. Preparación de 2-metoxi-5-((3-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-8-il)metoxi)isonicotinaldehído (Compuesto 58).
RMN 1H (400 MHz, CDCI3) 6 10,53 (s, 1H), 8,14 (s, 1H), 7,89 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 7,44 (dd, J = 6,8, 1,1 Hz, 1H), 7,11 (s, 1H), 6,94 (t, J = 6,9 Hz, 1H), 5,67 (s, 2H), 3,92 (s, 3H), 2,80 (s, 3H).
Ejemplo 13. Preparación de 5-((2-(1H-pirazol-1-il)piridin-3-il)metoxi)-2-metoxiisonicotinaldehído (Compuesto 134). RMN 1H (400 MHz, CDCI3) 610,47 (s, 1H), 8,53 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,48 (d, J = 4,7 Hz, 1H), 8,19 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 8,10 (s, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,35 (dd, J = 7,7, 4,7 Hz, 1H), 7,12 (s, 1H), 6,51 (dd, J = 2,5, 1,8 Hz, 1H), 5,75 (s, 2H), 3,93 (s, 3H).
Ejemplo 14. Preparación de 5-((2-(1H-pirazol-5-il)piridin-3-il)metoxi)-2-metoxiisonicotinaldehído (Compuesto 65).
Etapa 1:
Figure imgf000073_0001
A una solución de ácido 2-bromonicotínico (4,0 g, 20 mmol) y trietilamina (3,34 ml, 24 mmol, 1,2 equiv.) en THF (100 ml) se añadió cloroformiato de t-butilo (3,12 ml, 24 mmol, 1,2 equiv.) a 0 °C. La mezcla se agitó a 0 °C durante 10 min y se filtró. A este filtrado se añadió una suspensión de NaBH4 (1,52 g, 40 mmol, 2 equiv.) en agua (1,0 ml) a 0 °C. La mezcla se agitó durante 30 min, se añadió agua (3 ml), se continuó agitando durante 2 h y se concentró a sequedad. El producto en bruto se purificó sobre gel de sílice usando una mezcla de acetato de etilo y hexanos como eluyente para dar (2-bromopiridin-3-il)metanol (3,4 g, 90 %) en forma de un sólido de color blanco. LRMS (M+H+) m/z 188,0.
Etapa 2:
Figure imgf000073_0002
A (2-bromopiridin-3-il)metanol (380 mg, 2 mmol) en DCM (5 ml) se añadió SOCI2 (1 ml) a ta. La mezcla de reacción se agitó a ta durante 4 h y se concentró a sequedad. El sólido en bruto se suspendió en tolueno y se concentró a sequedad. El proceso se repitió tres veces y se secó al vacío para dar un sólido de color blanquecino (480 mg), que se usó para la siguiente etapa sin purificación adicional.
Etapa 3:
Figure imgf000073_0003
Una mezcla de 5-hidroxi-2-metoxiisonicotinaldehído (306 mg, 2 mmol, 1 equiv.), 2-bromo-3-(clorometil)piridina (en bruto anterior, 2 mmol) y K2CO3 (828 mg, 6 mmol, 3 equiv.) en DMF (1,0 ml) se calentó a 50 °C durante 2 h. La mezcla se enfrió y se añadió gota a gota a agua (50 ml). El precipitado se filtró, se lavó con agua, se secó a alto vacío para dar 5-((2-bromopiridin-3-il)metoxi)-2-metoxiisonicotinaldehído (350 mg, 85 %) en forma de un sólido de color amarillo. RMN 1H (400 MHz; CDCI3) 8 = 10,51 (s, 1H), 8,42 (dd, 1H), 8,09 (s, 1H), 7,91 (d, 1H), 7,40 (dd, 1H), 7,15 (s, 1H), 5,27 (s, 2H), 3,95 (s, 3H). LRMS (M+H+) m/z 323,0.
Etapa 4:
Figure imgf000074_0001
A 5-((2-bromopindin-3-M)metoxi)-2-metoxMsomcotmaldemdo (258 mg, 0,8 mmol, 1 equiv.), acido 1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1 H-pirazol-5-ilborónico (233 mg, 0,96 mmol, 1,2 equiv.), Pd(PPh3)4 (92 mg, 0,08 mmol, 0,1 equiv.), K2CO3 (331 mg, 2,4 mmol, 3 equiv.) en un matraz de fondo redondo se añadieron dioxano (8 ml) y agua (2 ml). La mezcla se calentó 2 h a 90 °C, se enfrió, se filtró y se concentró. El producto en bruto se purificó sobre gel de sílice usando una mezcla de EtOAc y hexanos como eluyente para dar 2-metoxi-5-((2-(1-((2-(trimetNsilN)etoxi)metN)-1H-pirazol-5-il)piridin-3-il)metoxi)isonicotinaldehído (208 mg, 79 %) en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (400 MHz; CDCI3) 8 = 10,54 (s, 1H), 8,85 (d, 1H), 8,18 (d, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,73 (d, 1H), 7,56 (dd, 1H), 7,21 (s, 1H), 6,60 (d, 1H), 5,79 (s, 2H), 5,27 (s, 2H), 4,01 (s, 3H), 3,65 (t, 2H), 0,88 (t, 2H), 0,05 (s, 9H). LRMS (M+H+) m/z 441,2.
Etapa 5:
Figure imgf000074_0002
A 2-metoxi-5-((2-(1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirazol-5-il)piridin-3-il)metoxi)isonicotinaldehído (120 mg, 0,27 mmol, 1 equiv.) suspendido en EtOH (1 ml) se añadió HCl (1,0 ml, 3 N). La solución se volvió homogénea y la mezcla se agitó a ta durante una noche. El EtOH se retiró parcialmente soplando en gas de N2 y el precipitado se recogió. El sólido se lavó con acetonitrilo y EtOAc y se secó a alto vacío para dar diclorhidrato de 5-((2-(1H-pirazol-5-il)piridin-3-il)metoxi)-2-metoxiisonicotinaldehído (100 mg, 96 %) en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (400 MHz; DMSO, 80 °C) 8 = 10,27 (s, 1H), 8,68 (a, 1H), 8,32 (a, 1H), 8,22 (s, 1H), 7,82 (a, 1H), 7,57 (a, 1H), 7,00 (a, 2H), 5,75 (s, 2H), 3,89 (s, 3H). LRMS (M+H+) m/z 311,1.
Los ejemplos 15-22 se sintetizaron de acuerdo con el Ejemplo 14.
Ejemplo 15. Preparación de 5-((2-bromopiridin-3-il)metoxi)-2-metoxiisonicotinaldehído (Compuesto 63).
RMN 1H (400 MHz, CDCI3) 8 10,51 (s, 1H), 8,41 (dd, J = 4,7, 1,8 Hz, 1H), 8,09 (s, 1H), 7,91 (dd, J = 7,6, 1,6 Hz, 1H), 7,39 (dd, J = 7,6, 4,8 Hz, 1H), 7,15 (s, 1H), 5,27 (s, 2H), 3,95 (s, 3H).
Ejemplo 16. Preparación de 5-((5-bromopiridin-3-il)metoxi)-2-metoxiisonicotinaldehído (Compuesto 66).
RMN 1H (400 MHz, CDCI3) 8 10,47 (s, 1H), 8,73 (s, 1H), 8,65 (s, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,15 (s, 1H), 5,22 (s, 2H), 3,95 (d, J = 0,8 Hz, 3H).
Ejemplo 17. Preparación de 2-metoxi-5-((5-(1-metil-1 H-pirazol-5-il)piridin-3-il)metoxi)isonicotinaldehído (Compuesto 74).
RMN 1H (400 MHz, CDCI3) 8 10,44 (s, 1H), 8,75 (dd, J = 9,0, 2,1 Hz, 2H), 8,11 (s, 1H), 7,88 (t, J = 2,1 Hz, 1H), 7,58 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,13 (s, 1H), 6,43 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 5,30 (s, 2H), 3,95 (s, 3H), 3,94 (s, 3H).
Ejemplo 18. Preparación de 5-((2-(1,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)piridin-3-il)metoxi)-2-metoxiisonicotinaldehído (Compuesto 143).
RMN 1H (400 MHz, CDCI3) 8 10,40 (s, 1H), 8,69 (dd, J = 4,8, 1,7 Hz, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,92 (dd, J = 7,8, 1,7 Hz, 1H),
7,57 (s, 1H), 7,29 (dd, J = 7,8, 4,8 Hz, 2H), 7,10 (s, 1H), 5,24 (s, 2H), 3,92 (s, 3H), 3,88 (s, 3H), 2,42 (s, 3H).
Ejemplo 19. Preparación de 5-((2-(1-etil-1H-pirazol-5-il)piridin-3-il)metoxi)-2-metoxiisonicotinaldehído (Compuesto 149).
RMN 1H (400 MHz, CDCI3) 8 10,32 (s, 1H), 8 , 6 8 (dd, J = 4,8, 1,6 Hz, 1H), 7,95 (dd, J = 7,9, 1,6 Hz, 1H), 7,84 (s, 1H),
7,50 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,36 (dd, J = 7,9, 4,8 Hz, 1H), 7,03 (s, 1H), 6,32 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 5,09 (s, 2H), 4,21 (c, J =
7,2 Hz, 2H), 3,83 (s, 3H), 1,32 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
Ejemplo 20. Preparación de 2-metoxi-5-((2-fenilpiridin-3-il)metoxi)isonicotinaldehído (Compuesto 159).
RMN 1H (400 MHz, CDCI3) 8 10,26 (s, 1H), 8,63 (dd, J = 4,8, 1,6 Hz, 1H), 7,88 (dd, J = 7,8, 1,6 Hz, 1H), 7,78 (s, 1H),
7,48-7,44 (m, 2H), 7,41-7,34 (m, 3H), 7,28 (dd, J = 7,8, 4,8 Hz, 1H), 6,99 (s, 1H), 5,12 (s, 2H), 3,80 (s, 3H).
Ejemplo 21. Preparación de 2-metoxi-5-((2-(o-tolil)piridin-3-il)metoxi)isonicotinaldehído (Compuesto 162).
RMN 1H (400 MHz, CDCI3) 8 10,36 (s, 1H), 8,71 (dd, J = 4,8, 1,6 Hz, 1H), 7,99 (dd, J = 7,8, 1,6 Hz, 1H), 7,80 (s, 1H),
7,40 (dd, J = 7,8, 4,8 Hz, 1H), 7,36 - 7,29 (m, 2H), 7,28 - 7,23 (m, 1H), 7,23 - 7,18 (m, 1H), 7,06 (s, 1H), 4,98 (s, 2H), 3,89 (s, 3H), 2,13 (s, 3H).
Ejemplo 22. Preparación de 2-metoxi-5-((2'-metoxi-[2,3'-bipiridin]-3-il)metoxi)isonicotinaldehído (Compuesto 163).
RMN 1H (400 MHz, CDCI3) 8 10,31 (s, 1H), 8,71 (dd, J = 4,8, 1,4 Hz, 1H), 8,28 (dd, J = 5,0, 1,9 Hz, 1H), 7,96 (dd, J = 7,8, 0,9 Hz, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,74 (dd, J = 7,3, 1,9 Hz, 1H), 7,41 (dd, J = 7,
Figure imgf000075_0001
7,09 - 7,03 (m, 2H), 5,14 (s, 2H), 3,96 (s, 3H), 3,89 (s, 3H).
Ejemplo 23. Preparación de 2-metoxi-5-((2-(1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirazol-5-il)piridin-3-il)metoxi}isonicotinaldehído.
RMN 1H (400 MHz, CDCI3) 8 10,54 (s, 1H), 8,84 (dd, J = 4,8, 1,6 Hz, 1H), 8,14 (dd, J = 7,9,
Figure imgf000075_0002
1,6 Hz, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,72 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,55 (dd, J = 7,9, 4,8 Hz, 1H), 7,21 (s, 1H), 6,60 (d, J = 1,8 Hz
Figure imgf000075_0003
5,79 (s, 2H), 5,27 (s, 2H), 4,01 (s, 3H), 3,66-3,59 (m, 2H), 0,92 - 0,80 (m, 2H), 0,00 (s, 9H).
Ejemplo 24. Preparación de 2-metoxi-5-(quinolin-3-ilmetoxi)isonicotinaldehído (Compuesto 80).
RMN 1H (400 MHz, CDCI3) 8 10,50 (s, 1H), 9,03 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,27 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 8,17 (d, J = 8,5 Hz, 1H),
8,15 (s, 1H), 7,89 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,79 (ddd, J = 8,4, 6,9, 1,4 Hz, 1H), 7,63 (ddd, J = 8,1, 7,0, 1,2 Hz, 1H), 7,14 (s, 1H), 5,42 (s, 2H), 3,94 (s, 3H).
Ejemplo 25. Preparación de ácido 5-((4-formil-6-metoxipiridin-3-iloxi)metil)nicotínico (Compuesto 79).
Etapa 1
Figure imgf000075_0004
Una mezcla de 5-hidroxi-2-metoxiisonicotinaldehído (352 mg, 2,29 mmol, 1 equiv.), Se calentaron clorhidrato de 5-(clorometil)nicotinato de metilo (506 mg, 2,29 mmol, 1equiv.) y K2CO3 (1,26 g, 9,16 mmol, 4 equiv.) en DMF (8,0 ml) a
6 0 °C durante 3 h. La mezcla se enfrió y se añadió gota a gota en agua (50 ml). El precipitado se filtró, se lavó con agua y se secó para dar 5-((4-formil-6-metoxipiridin-3-iloxi)metil)nicotinato de metilo (350 mg, 85 %) en forma de un sólido de color amarillo. RMN 1H (400 MHz, CDCI3) 8 10,47 (s, 1H), 9,26 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,90 (d, J = 2,2 Hz, 1H),
8,42 (t, J = 2,1 Hz, 1H), 8,09 (s, 1H), 7,15 (s, 1H), 5,29 (s, 2H), 4,01 (s, 3H), 3,95 (s, 3H). LRMS (M+H+) m/z 303,1.
Etapa 2
Figure imgf000076_0001
A 5-((4-formil-6-metoxipiridin-3-iloxi)metil)nicotinato (96 mg, 0,32 mmol, 1 equiv.) en una mezcla de MeOH/THF (1/3, 8,0 ml) se añadió NaOH (3 N, 1,7 ml, 5,1 mmol, 16 equiv.). La mezcla se agitó a ta durante 2 h, se acidificó a pH 3, se extrajo con EtOAc (3 x 20 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron para dar ácido 5-((4-formil-6-metoxipiridin-3-iloxi)metil)nicotínico (86 mg, 93 %) en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (400 MHz, DMSO) 813,55 (s, 1H), 10,34 (s, 1H), 9,06 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 8,96 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,42 (t, J = 2,0 Hz, 1H), 8,34 (s, 1H), 7,02 (s, 1H), 5,44 (s, 2H), 3,86 (s, 3H). LRMS (M+H+) m/z 289,1.
Los ejemplos 26-35 se sintetizaron de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 25.
Ejemplo 26. Preparación de 4-(((3-formilpiridin-3-il)oxi)metil)benzoato de metilo (Compuesto 164).
RMN 1H (400 MHz, CDCI3) 810,44 (s, 1H), 8,46 (dd, J = 4,3, 0,6 Hz, 1H), 8,11 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,58 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,50 - 7,40 (m, 2H), 5,33 (s, 2H), 3,95 (s, 3H).
Ejemplo 27. Preparación de ácido 4-(((2-formil-6-metilpiridin-3-il)oxi)metil)benzoico (Compuesto 165).
RMN 1H (400 MHz, CDCI3) 810,42 (s, 1H), 8,16 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,61 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,33 (d, J = 1,8 Hz, 2H), 5,32 (s, 2H), 2,61 (s, 3H).
Ejemplo 28. Preparación de ácido 4-(((2-formilpiridin-3-il)oxi)metil)benzoico (Compuesto 166).
RMN 1H (400 MHz, CDCI3) 810,35 (s, 1H), 8,38 (dd, J = 4,3, 1,2 Hz, 1H), 8,08 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,54 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,42 - 7,32 (m, 2H), 5,26 (s, 2H).
Ejemplo 29. Preparación de 3-(((4-formilpiridin-3-il)oxi)metil)benzoato de metilo (Compuesto 167).
RMN 1H (400 MHz, CDCIa) 810,60 (s, 1H), 8,64 (s, 1H), 8,46 (d, J = 4,7 Hz, 1H), 8,16 (s, 1H), 8,08 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,71-7,61 (m, 2H), 7,54 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 5,38 (s, 2H), 3,96 (s, 3H).
Ejemplo 30. Preparación de 3-(((2-formil-6-metilpiridin-3-il)oxi)metil)benzoato de metilo (Compuesto 168).
RMN 1H (400 MHz, CDCI3) 810,40 (s, 1H), 8,11 (s, 1H), 8,02 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,50 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7,35 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,29 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 5,26 (s, 2H), 3,93 (s, 3H).
Ejemplo 31. Preparación de ácido 3-(((4-formilpiridin-3-il)oxi)metil)benzoico (Compuesto 169).
RMN 1H (400 MHz, DMSO) 8 13,21 -12,87 (a, 1H), 10,45 (s, 1H), 8,82 (s, 1H), 8,43 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 8,11 (s, 1H), 7,94 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,81 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 7,63-7,46 (m, 2H), 5,52 (s, 2H).
Ejemplo 32. Preparación de ácido 3-(((2-formil-6-metilpiridin-3-il)oxi)metil)benzoico (Compuesto 170).
RMN 1H (400 MHz, DMSO) 8 12,83 (s, 1H), 9,99 (s, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,71 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,60 - 7,50 (m, 2H), 7,38 - 7,30 (m, 2H), 5,16 (s, 2H).
Ejemplo 33. Preparación de ácido 3-(((2-formilpiridin-3-il)oxi)metil)benzoico (Compuesto 171).
RMN 1H (400 MHz, DMSO) 813,04 (s, 1H), 10,23 (s, 1H), 8,40 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 8,10 (s, 1H), 7,93 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7,84 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,80 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,68 (dd, J = 8,6, 4,4 Hz, 1H), 7,57 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 5,41 (s, 2H).
Ejemplo 34. Preparación de ácido 3-(((4-formil-6-metoxipiridin-3-il)oxi)metil)benzoico (Compuesto 203).
RMN 1H (400 MHz, CDCI3) 810,27 (s, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,89 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,48 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,32 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 6,89 (s, 1H), 5,05 (s, 2H), 3,69 (s, 3H).
Ejemplo 35. Preparación de 4-((2-formil-6-metilpiridin-3-iloxi)metil)-1H-indazol-1-carboxilato de terc-butilo (Compuesto 86).
El compuesto del título se preparó como para el Ejemplo 34 anterior.
RMN 1H (400 MHz, CDCI3) 8 10,35 (s, 1H), 8,40 (s, 1H), 8,23 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,57 (dd, J = 8,4, 7,3 Hz, 1H), 7,43 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,37 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,30 (d, J = 8,6, 1H), 5,58 (s, 2H), 2,58 (s, 3H), 1,75 (s, 9H).
Ejemplo 36. Preparación de 5-metoxi-2-((1-metil-1H-indazol-4-il)metoxi)isonicotinaldehído (Compuesto 115).
Etapa 1
Figure imgf000077_0001
A una mezcla de 1-metil-1H-indazol-4-carbaldehído (180 mg, 1,12 mol) en THF (10 ml) se añadió NaBH4 (85 mg, 2,24 mmol) a t.a. La mezcla de reacción se agitó a t.a. durante 1 h, se acidificó a pH 3 y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica combinada se lavó con una solución saturada de bicarbonato sódico y salmuera, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró para dar un sólido en bruto (191 mg), que se usó para la siguiente etapa sin purificación adicional. Etapa 2
Figure imgf000077_0002
A (1-metil-1H-indazol-4-il)metanol (191 mg) en DCM (5 ml) se añadió SOCI2 (2 ml) a ta. La mezcla de reacción se agitó a ta durante 4 h y se concentró a sequedad. El sólido en bruto se suspendió en tolueno y se concentró a sequedad. El proceso se repitió tres veces y se secó al vacío para dar un sólido de color blanquecino (210 mg), que se usó para la siguiente etapa sin purificación adicional.
Etapa 3
Figure imgf000077_0003
Una mezcla de 2-hidroxi-5-metoxiisonicotinaldehído (170 mg, 1,12 mmol), 4-(clorometil)-1-metil-1H-indazol (1,12 mmol) y K2CO3 (618 mg, 4,48 mmol) se calentó a reflujo en CH3CN (20 ml) durante 2 h. La mezcla se filtró y el sólido se lavó con DCM. El filtrado se concentró y se purificó sobre gel de sílice usando una mezcla de EtOAc y MeOH como eluyente para dar 5-metoxi-2-((1-metil-1H-indazol-4-il)metoxi)isonicotinaldehído en forma de un sólido de color blanco.
Los ejemplos 37-45 se prepararon de acuerdo con el Ejemplo 36.
Ejemplo 37. Preparación de 2-metoxi-5-((1-metil-1H-indazol-4-il)metoxi)isonicotinaldehído (Compuesto 84).
RMN 1H (400 MHz, CDCI3) 8 10,46 (s, 1H), 8,13 (s, 1H), 8,09 (s, 1H), 7,48 - 7,38 (m, 2H), 7,22 (dd, J = 6,0, 0,8 Hz, 1H), 7,10 (s, 1H), 5,55 (s, 2H), 4,13 (s, 3H), 3,91 (s, 3H).
Ejemplo 38. Preparación de 6-metil-3-((1-metil-1H-indazol-6-il)metoxi)picolinaldehído (Compuesto 91).
RMN 1H (400 MHz, CDCI3) 810,43 (s, 1H), 7,98 (d, J = 0,9 Hz, 1H), 7,75 (dd, J = 8,3, 0,8 Hz, 1H), 7,60 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 7,39 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,30 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,18 (dd, J = 8,3, 1,3 Hz, 1H), 5,37 (s, 2H), 4,10 (s, 3H), 2,58 (s, 3H).
Ejemplo 39. Preparación de 6-metil-3-((1-metil-1H-indazol-7-il)metoxi)picolinaldehído (Compuesto 92).
RMN 1H (400 MHz, CDCI3) 8 10,28 (s, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,77 (dd, J = 8,1, 1,0 Hz, 1H), 7,49 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,38 (dd, J = 7,0, 1,0 Hz, 1H), 7,34 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,12 (dd, J = 8,1, 7,0 Hz, 1H), 5,56 (s, 2H), 4,35 (s, 3H), 2,60 (s, 3H). Ejemplo 40. Preparación de 3-(isoquinolin-1-ilmetoxi)-6-metilpicolinaldehído (Compuesto 93).
RMN 1H (400 MHz, CDCI3) 810,36 (s, 1H), 8,52 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 8,48 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,88 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,77 - 7,66 (m, 4H), 7,27 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 5,86 (s, 2H), 2,55 (s, 3H).
Ejemplo 41. Preparación de 5-(benzo[d]oxazol-4-ilmetoxi)-2-metoxiisonicotinaldehído (Compuesto 103).
RMN 1H (400 MHz, CDCI3) 810,51 (s, 1H), 8,18 (d, J = 7,3 Hz, 2H), 7,63 (dd, J = 8,1, 1,0 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 7,46 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,11 (d, J = 0,5 Hz, 1H), 5,65 (s, 2H), 3,92 (s, 3H).
Ejemplo 42. Preparación de 3-((1,5-naftiridin-4-il)metoxi)-6-metilpicolinaldehído (Compuesto 106).
RMN 1H (400 MHz, CDCI3) 810,41 (s, 1H), 9,15 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 9,05 (dd, J = 4,2, 1,6 Hz, 1H), 8,52 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 8,47 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,71 (dd, J = 8,5, 4,2 Hz, 1H), 7,44 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,35 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 5,50 (s, 2H), 2,62 (s, 3H).
Ejemplo 43. Preparación de 6-metil-3-((1-metil-1H-indazol-5-il)metoxi)picolinaldehído (Compuesto 108).
RMN 1H (400 MHz, CDCI3) 810,43 (s, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,50 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,45 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,42 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,30 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 5,34 (s, 2H), 4,11 (d, J = 0,5 Hz, 3H), 2,59 (s, 3H).
Ejemplo 44. Preparación de 6-metil-3-(quinolin-5-ilmetoxi)picolinaldehído (Compuesto 119).
RMN 1H (400 MHz, DMSO) 810,13 (s, 1H), 8,96 (dd, J = 4,2, 1,6 Hz, 1H), 8,64 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,04 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,97 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,91 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,80 (dd, J = 8,4, 7,1 Hz, 1H), 7,61 (dd, J = 8,6, 4,2 Hz, 1H), 7,58 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 5,78 (s, 2H), 2,49 (s, 3H).
Ejemplo 45. Preparación de 2-metoxi-5-(quinolin-5-ilmetoxi)isonicotinaldehído (Compuesto 120).
RMN 1H (400 MHz, CDCI3) 810,23 (s, 1H), 8,94 (dd, J = 4,3, 1,5 Hz, 1H), 8,43 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 8,16 (d, J = 14,1 Hz, 1H), 8,13 (s, 2H), 7,68 (dd, J = 8,3, 7,2 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 6,7 Hz, 1H), 7,47 (dd, J = 8,6, 4,3 Hz, 1H), 7,02 (s, 1H), 5,56 (s, 2H), 3,84 (s, 3H).
Ejemplo 46. Preparación de 2-metoxi-5-((2-(1-metil-1H-pirazol-5-il)piridin-3-il)metoxi)isonicotinaldehído (Compuesto 129).
Etapa 1
A una mezcla de (2-bromopiridin-3-il)metanol (20,0 g, 106,4 mmol, 1 equiv.; consulte el ejemplo 14) e imidazol (14,5 g, 212,8 mmol, 2 equiv.) en DMF (50,0 ml) se añadió TBSCI (19,2 g, 150,7 mmol, 1,2 equiv.) a ta. La mezcla se agitó a ta durante 1 h y se diluyó con una mezcla de agua (100 ml) y EtOAc (300 ml). La capa orgánica se lavó con una solución de NH4CI(sat.) y salmuera, se secó sobre Na2SO4, se concentró y se purificó sobre gel de sílice usando EtOAc al 10 %/hexanos como eluyente para dar 2-bromo-3-((ferc-butildimetilsililoxi)metil)piridina (30,1 g, 94 %) en forma de un aceite incoloro. LRMS (M+H+) m/z 302,0.
Etapa 2
Figure imgf000079_0001
Una mezcla de 2-bromo-3-((terc-butildimetilsililoxi)metil)piridina (30,1 g, 100,0 mmol, 1 equiv.) y Zn(CN)2 (23,5 g, 200,0 mmol, 2,0 equiv.) en Dm F (100,0 ml) se purgó con N2 durante 5 min y se añadió Pd(PPh3)4 (5,78 g, 5,0 mmol, 0,05 equiv.). La mezcla se calentó a 120 °C durante 2 h en una atmósfera de N2 , se enfrió, se filtró, se concentró y se purificó sobre gel de sílice usando una mezcla de EtOAc y hexanos como eluyente para dar 3-((tercbutildimetilsililoxi)metil)picolinonitrilo (20,4 g, 82 %) en forma de un aceite incoloro. LRMS (M+H+) m/z 249,1.
Etapa 3:
Figure imgf000079_0002
Se añadió bromuro de metilmagnesio (3 M/éter, 41,0 ml, 123,4 mmol) a una solución agitada de 3-((tercbutildimetilsililoxi)metil)picolinonitrilo (20,4 g, 82,25 mmol) en THF (100,0 ml) a -78 °C. La mezcla de reacción se calentó a ta, se inactivó con una solución acuosa de ácido cítrico y se extrajo dos veces con EtOAc (50 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con una solución de NaHCO3(sat) y salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se concentraron y se purificaron sobre gel de sílice usando una mezcla de EtOAc/hexanos como eluyente para dar 1-(3-((terc-butildimetilsililoxi)metil)piridin-2-il)etanona (12,9 g, 59 %) en forma de un aceite incoloro. LRMS (M+H+) m/z 266,2.
Etapa 4:
Figure imgf000079_0003
Se calentó 1-(3-((terc-butildimetilsililoxi)metil)piridin-2-il)etanona (10,8 g, 40,75 mmol) en dimetoxi-N,N-dimetilmetanamina (15,0 ml) a reflujo durante 3 días. La mezcla se concentró y se usó para la siguiente etapa sin purificación adicional. LRMS (M+H+) m/z 321,1.
Etapa 5
Figure imgf000079_0004
A (E)-1-(3-((terc-butildimetilsililoxi)metil)piridin-2-il)-3-(dimetilamino)prop-2-en-1-ona (en bruto anterior, 966,4 mg, 3,02 mmol, 1 equiv.) en EtOH (10 ml) se añadió metilhidrazina (1,0 ml) a ta. La mezcla se calentó a 80 °C durante 2 h, se concentró y se purificó sobre gel de sílice usando una mezcla de EtOAc y hexanos como eluyente para dar una mezcla de regio-isómeros (420 mg; 46 % en 2 etapas). LRMS (M+H+) m/z 304,2.
Etapa 6
Figure imgf000080_0001
A una mezcla de 3-((íerc-butildimetilsilMoxi)metil)-2-(1-metil-1H-pirazol-5-il)piridina y 3-((ferc-butildimetMsililoxi)metil)-2-(1-metil-1 H-pirazol-3-M)piridina (420 mg, 1,38 mmol) en MeOH (20 ml) se añadió HCl (4 N, 2,0 ml). La mezcla se agitó a ta durante 1 h, se concentró y se diluyó con EtOAc (50 ml) y una solución saturada de NaHCO3(sat) (10 ml). Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo tres veces con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 , se concentraron y se purificaron sobre gel de sílice usando EtOAc como eluyente para dar (2-(1-metil-1H-pirazol-5-il)piridin-3-il)metanol (187 mg, 72 %) y (2-(1-metil-1H-pirazol-3-il)piridin-5-il)metanol (55 mg, 21 %) en forma de sólidos de color blanco. Datos para 2-(1-metil-1H-pirazol-5-il)piridin-3-il)metanol: RMN 1H (400 MHz; CDCI3) 8,58 (d, 1H), 7,91 (d, 1H), 7,46 (s, 1H), 7,30 (dd, 1H), 6,36 (s, 1H), 4,62 (d, 2H), 3,83 (s, 3H), 2,1 (t, 1H). LRMS (M+H+) m/z 190,1; datos para (2-(1-metil-1H-pirazol-3-il)piridin-5-il)metanol: RMN 1H (400 MHz; CDCIa) 8,60 (d, 1H), 7,70 (d, 1H), 7,47 (s, 1H), 7,22 (dd, 1H), 6,99 (s, 1H), 5,91 (t, 1H), 4,68 (d, 2H), 4,01 (s, 3H). LRMS (M+H+) m/z 190,1
Etapa 7
Figure imgf000080_0002
A (2-(1-metil-1H-pirazol-5-il)piridin-3-il)metanol (182 mg, 0,96 mmol) en DCM (5 ml) se añadió SOCI2 (1,5 ml) a ta. La mezcla de reacción se agitó a ta durante 4 h y se concentró a sequedad. El sólido en bruto se suspendió en tolueno y se concentró a sequedad. El proceso se repitió tres veces y se secó al vacío para dar 3-(clorometil)-2-(1-metil-1H-pirazol-5-il)piridina (236 mg) en forma de un sólido de color blanquecino, que se usó para la siguiente etapa sin purificación adicional.
Etapa 8
Figure imgf000080_0003
Una mezcla de 5-hidroxi-2-metoxiisonicotinaldehído (147 mg, 0,96 mmol, 1 equiv.), clorhidrato de 3-(clorometil)-2-(1-metil-1H-pirazol-5-il)piridina (236 mg, 0,96 mmol, 1 equiv.) y K2CO3 (532 mg, 3,85 mmol, 3 equiv.) en DMF (3,0 ml) se calentó a 70 °C durante 2 h. La mezcla se enfrió, se filtró, se concentró y se purificó sobre gel de sílice usando una mezcla de EtOAc y hexanos como eluyente para dar 2-metoxi-5-((2-(1-metil-1H-pirazol-5-il)piridin-3-il)metoxi)isonicotinaldehído (232,5 mg, 75 %) en forma de un sólido de color blanquecino. RMN 1H (400 MHz, CDCI3) 8 10,40 (s, 1H), 8,77 (dd, J = 4,7, 1,7 Hz, 1H), 8,03 (dd, J = 7,9, 1,7 Hz, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,55 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,44 (dd, J = 7,9, 4,8 Hz, 1H), 7,11 (d, J = 0,4 Hz, 1H), 6,43 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 5,20 (s, 2H), 3,97 (s, 3H), 3,92 (s, 3H). LRMS (M+H+) m/z 325,1.
RMN 1H (400 MHz, CDCI3) 8 10,40 (s, 1H), 8,77 (dd, J = 4,7, 1,7 Hz, 1H), 8,03 (dd, J = 7,9, 1,7 Hz, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,55 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,44 (dd, J = 7,9, 4,8 Hz, 1H), 7,11 (d, J = 0,4 Hz, 1H), 6,43 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 5,20 (s, 2H), 3,97 (s, 3H), 3,92 (s, 3H).
Ejemplo 47. Preparación de 2-metoxi-5-((2-(1-metil-1H-pirazol-3-il)piridin-3-il)metoxi)isonicotinaldehído (Compuesto 130).
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento en el Ejemplo 46.
RMN 1H (400 MHz, CDCI3) 8 10,49 (s, 1H), 8,66 (dd, J = 4,7, 1,3 Hz, 1H), 8,11 (s, 1H), 8,03 (dd, J = 7,8, 1,0 Hz, 1H), 7,45 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,31 (dd, J = 7,9, 4,8 Hz, 1H), 7,13 (s, 1H), 6,97 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 5,73 (s, 2H), 3,95 (s, 3H), 3,93 (s, 3H).
Ejemplo 48. Preparación de 5-((2-(2H-tetrazol-5-il)piridin-3-il)metoxi)-2-metoxiisonicotinaldehído (Compuesto 131).
Etapa 1:
Figure imgf000081_0001
A una mezcla de 5-((2-bromopiridin-3-il)metoxi)-2-metoxiisonicotinaldehído (100 mg, 0,31 mmol, 1 equiv.), Zn (CN)2 (71 mg, 0,62 mmol, 2,0 equiv.), Pd(PPh3)4 (72 mg, 0,06 mmol, 0,2 equiv.) en un tubo para microondas de 5 ml se añadió DMF (2 ml). La mezcla se calentó 15 min a 125 °C en un reactor de microondas. El sólido se retiró por filtración y el filtrado se concentró a sequedad. El producto en bruto se purificó sobre gel de sílice usando una mezcla de EtOAc y hexanos como eluyente para dar 3-((4-formil-6-metoxipiridin-3-iloxi)metil)picolinonitrilo (71 mg, 84 %) en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (400 MHz; CDCIa) 8 = 10,54 (s, 1H), 8,86 (d, 1H), 8,22 (s, 1H), 8,20 (d, 1H), 7,74 (dd, 1H), 6,37 (s, 1H), 5,52 (s, 2H), 4,04 (s, 3H). LRMS (M+H+) m/z 270,1.
Etapa 2:
Figure imgf000081_0002
A sal clorhidrato de TEA (123 mg, 0,89 mmol, 4 equiv.) y 3-((4-formil-6-metoxipiridin-3-iloxi)metil)picolinonitrilo (70 mg, 0,26 mmol, 1 equiv.) en clorobenceno (5,0 ml) se añadió NaN3 (48 mg, 0,89 mmol, 4 equiv.) a ta. La mezcla se calentó a 110 °C durante 2 h, se enfrió a ta y se añadió agua (5,0 ml). El precipitado se filtró y se lavó con EtOAc y agua, y se secó al alto vacío para dar 5-((2-(2H-tetrazol-5-il)piridin-3-il)metoxi)-2-metoxiisonicotinaldehído en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (400 MHz; DMSO) 8 = 10,23 (s, 1H), 8,61 (d, 1H), 8,16 (s, 1H), 8,10 (d, 1H), 7,38 (dd, 1H), 6,96 (s, 1H), 5,73 (s, 2H), 3,83 (s, 3H). LRMS (M+H+) m/z 313,0.
Ejemplo 49. Preparación de 2-metoxi-5-((2-(4-metil-1H-pirazol-5-il)piridin-3-il)metoxi)isonicotinaldehído (Compuesto 132).
Etapa 1:
Figure imgf000082_0001
A una mezcla de 5-((2-bromopiridin-3-il)metoxi)-2-metoxNsonicotinaldehído (100 mg, 0,31 mmol, 1 equiv.), ácido 4-metil-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-ilborónico (98 mg, 0,47 mmol, 1,5 equiv.), Pd(PPh3)4 (70 mg, 0,06 mmol, 0,2 equiv.), K2CO3 (171 mg, 1,24 mmol, 4 equiv.) en un tubo para microondas de 5 ml se añadió DMF (2 ml). La mezcla se calentó 30 min a 125 °C en un reactor de microondas. El sólido se retiró por filtración y el filtrado se concentró a sequedad. El producto en bruto se purificó sobre gel de sílice usando una mezcla de EtOAc y hexanos como eluyente para dar 2-metoxi-5-((2-(4-metil-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il)piridin-3-il)metoxi)isonicotinaldehído (110 mg, 87 %) en forma de un aceite incoloro. LRMS (M+H+) m/z 409,2.
Etapa 2:
Figure imgf000082_0002
A 2-metoxi-5-((2-(4-metil-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il)piridin-3-il)metoxi)isonicotinaldehído (110 mg, 0,27 mmol, 1 equiv.) suspendido en EtOH (1 ml) se añadió HCl (1,0 ml, 3 N). La solución se volvió homogénea y la mezcla se agitó a ta durante una noche. El EtOH se retiró parcialmente soplando en gas de N2 y se basificó a pH 9. La solución acuosa se extrajo tres veces con EtOAc. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 y se concentró. El producto en bruto se purificó sobre gel de sílice usando una mezcla de MeOH y DCM como eluyente para dar 2-metoxi-5-((2-(4-metil-1H-pirazol-5-il)piridin-3-il)metoxi)isonicotinaldehído (40 mg, 46 %) en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (400 MHz; CDCI3) 8 = 10,45 (s, 1H), 8,76 (d, 1H), 8,07 (a, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,53 (s, 1H), 7,40 (dd, 1H), 7,13 (s, 1H), 5,52 (a, 2H), 3,98 (s, 3H). LRMS (M+H+) m/z 325,1.
Ejemplo 50. Preparación de 5-((3-(1H-pirazol-5-il)isoquinolin-4-il)metoxi)-2-metoxiisonicotinaldehído (Compuesto 133).
Etapa 1:
Figure imgf000082_0003
A una mezcla de POCI3 (0,73 ml, 7,85 mmol, 3,8 equiv.) y DMF (0,6 g, 8,16 mmol, 4,0 equiv.) en THF se añadió en porciones 1,2-dihidroisoquinolin-3(4H)-ona a 0 °C durante 5 min. La mezcla se continuó agitando a 0 °C durante 1 h y se vertió en una mezcla de NaOH 2 N (20 ml), hielo (20 g) y tolueno (20 ml). La fase orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo una vez más con tolueno. La capa orgánica combinada se lavó con agua, se secó sobre Na2SO4 y se concentró a la mitad de su volumen a baja temperatura al vacío. A esta mezcla se añadió H2SO42 N (20 ml) en agitación vigorosa, seguido de KMnO4 molido en porciones. La mezcla se continuó agitando durante 4 h más. La fase orgánica se separó, se secó sobre Na2SO4 y se concentró para dar 3-doroisoquinolin-4-carbaldehído (220 mg, 50 % puro) en forma de un aceite, que se usó para la siguiente etapa sin purificación adicional. LRMS (M+H+) m/z 192,0.
Etapa 2:
Figure imgf000083_0001
A 3-cloroisoquinolin-4-carbaldehido (220 mg, en bruto) en THF (10 ml) se anadió NaBH4 (155 mg, 4,08 mmol) a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 1 h, se acidificó a pH 3 y se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con una solución saturada de bicarbonato sódico y salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron para dar un sólido en bruto. El producto en bruto se purificó sobre gel de sílice usando una mezcla de EtOAc y hexanos como eluyente para dar (3-cloroisoquinolin-4-il)metanol (92 mg, 24 % para tres etapas). LRMS (M+H+) m/z 194,0.
Etapa 3:
Figure imgf000083_0002
A (3-cloroisoquinolin-4-il)metanol (92 mg, 0,48 mmol) en DCM (5 ml) se añadió SOCI2 ( ml) a ta. La mezcla de reacción se agitó a ta durante 4 h y se concentró a sequedad. El sólido en bruto se suspendió en tolueno y se concentró a sequedad. El proceso se repitió tres veces y se secó al vacío para dar un sólido de color blanquecino (120 mg), que se usó para la siguiente etapa sin purificación adicional.
Etapa 4:
Figure imgf000083_0003
Una mezcla de 5-mdroxi-2-metoxiisomcotinaldemdo (73 mg, 0,48 mmol, 1 equiv.), 3-cloro-4-(clorometil)iso-quinolina (en bruto anterior, 0,48 mmol) y K2CO3 (265 mg, 1,92 mmol, 4 equiv.) en DMF (2,0 ml) se calentó a 60 °C durante 1 h. La mezcla se enfrió, se filtró, se concentró a sequedad. El producto en bruto se purificó sobre gel de sílice usando una mezcla de EtOAc y hexanos para dar 5-((3-cloroisoquinolin-4-il)metoxi)-2-metoxiisonicotinaldehído (22 mg, 14 %) en forma de un sólido de color amarillo. RMN 1H (400 MHz; CDCI3) 8 = 10,19 (s, 1H), 9,05 (s, 1H), 8,23 (s, 1H), 8,06 (d, 1H), 7,98 (d, 1H), 7,76 (t, 1H), 7,63 (t, 1H), 7,01 (s, 1H), 5,72 (s, 2H), 3,87 (s, 3H). LRMS (M+H+) m/z 329,1.
Etapa 5:
Figure imgf000084_0001
A una mezcla de 5-((3-doroisoquinolin-4-il)metoxi)-2-metoxiisonicotinaldehído (18 mg, 0,05 mmol, 1 equiv.), ácido 1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1 H-pirazol-5-Mborónico (20 mg, 0,08 mmol, 1,5 equiv.), Pd(PPh3)4 (12 mg, 0,01 mmol, 0,2 equiv.), K2CO3 (30 mg, 0,22 mmol, 4 equiv.) en un tubo para microondas 5 ml se añadió DMF (2 ml). La mezcla se calentó 30 min a 125 °C en un reactor de microondas. El sólido se retiró por filtración y el filtrado se concentró a sequedad. El producto en bruto se purificó sobre gel de sílice usando una mezcla de EtOAc y hexanos como eluyente para dar 2-metoxi-5-((3-(1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirazol-5-il)isoquinolin-4-il)metoxi)isonicotinaldehído (10 mg, 38 %) en forma de un sólido de color blanco. LRMS (M+H+) m/z 491,1.
Etapa 6:
Figure imgf000084_0002
A 2-metoxi-5-((3-(1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirazol-5-il)isoquinolin-4-il)metoxi)isonicotinaldehido (10 mg, 0,02 mmol, 1 equiv.) suspendido en EtOH (1 ml) se añadió HCl (0,1 ml, 3 N). La solución se volvió homogénea y la mezcla se agitó a ta durante una noche. El EtOH se retiró parcialmente soplando en gas de N2 y se basificó a pH 9. La solución acuosa se extrajo tres veces con EtOAc. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 y se concentró. El producto en bruto se purificó sobre gel de sílice usando MeOH y DCM como eluyente para dar 5-((3-(1H-pirazol-5-il)isoquinolin-4-il)metoxi)-2-metoxiisonicotinaldehído (6,0 mg, 83 %) en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (400 MHz; CDCI3) 8 = 10,17 (s, 1H), 9,25 (s, 1H), 8,18 (s, 1H), 8,05 (d, 1H), 7,99 (d, 1H), 7,73 (t, 1H), 7,60-7,68 (m, 2H), 7,03 (s, 1H), 6,70 (d, 1H), 5,85 (s, 2H), 3,85 (s, 3H). LRMS (M+H+) m/z 361,1.
Ejemplo 51. Preparación de 2-(imidazo[1,5-a]piridin-8-ilmetoxi)-5-metoxiisonicotinaldehído.
Etapa 1:
Figure imgf000084_0003
A una solución enfriada de 3-etoxicarbonilpiridina (25 g, 165,4 mmol, 1 equiv.) en DCM se añadió lentamente mCPBA (70 % en peso, 198,5 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a ta durante una noche. La reacción se enfrió y se diluyó con DCM y después se neutralizó con la adición lenta de NaHCO3 sat. La capa acuosa se lavó con DCM (3 x) y la capa orgánica combinada se secó y se evaporó para dar un residuo, que se purificó por cromatografía en columna (EtOAc/MeOH) para dar N-óxido de 3-etoxicarbonilpiridina (13,6 g). EM: masa exacta calculada para C8H9NO3 , 167,06; m/z encontrada, 168 [M+H]+.
Etapa 2:
Figure imgf000085_0001
A una solución de N-óxido de 3-etoxicarbonilpiridina en 330 ml de DCM se añadieron cianuro de trimetilsililo (TMSCN) (11,0 g, 65,9 mmol, 1,0 equiv.) y cloruro de dimetilcarbamoílo (7,1 g, 65,9 mmol, 1,0 equiv.) y la mezcla de reacción se agitó a ta durante 2 días. Después, se añadió lentamente K2CO3 al 10 % para hacer la mezcla de reacción básica. La capa orgánica se separó, se secó y se evaporó para proporcionar el material en bruto, que se purificó por cromatografía en columna para proporcionar los compuestos A (5,7 g) y B (3,5 g).
Etapas 3 y 4:
Figure imgf000085_0002
A una solución de 2-ciano-3-piridincarboxilato de etilo (2,5 g) y HCl conc. (5 ml) en 150 ml de etanol se añadió Pd al 10 %/C (húmedo, 250 mg) y la mezcla de reacción se hidrogenó usando un globo de hidrógeno y se agitó durante 12 h. La reacción se filtró a través de celite y el etanol se evaporó para dar HCl de 2-(aminometil)-3-piridinacarboxilato de etilo en forma de un sólido de color blanco, que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Una mezcla de 44,8 ml de anhídrido acético y 19,2 ml de ácido fórmico se calentó en una temperatura de baño de aceite de 50-60 °C durante 3 horas, después se enfrió a ta para dar anhídrido fórmico-acético, que después se añadió lentamente al HCl de 2-(aminometil)-3-piridinacarboxilato de etilo sólido y después se agitó a ta durante 8 h. El exceso de reactivo se evaporó para dar un residuo, que se neutralizó mediante la adición muy lenta de una solución sat. de NaHCO3. La solución se extrajo con DCM, se secó y se evaporó para proporcionar imidazo[1,5-a]piridin-8-carboxilato de etilo en forma de un sólido de color amarillo (peso en bruto 2,7 g). e M: masa exacta calculada para C10H10N2O2 , 190,07; m/z encontrada, 191 [M+H]+.
Etapas 5 y 6:
Figure imgf000085_0003
A una solución enfriada de hidruro de litio y aluminio (1,62 g, 42,4 mmol, 4,0 equiv.) en THF (50 ml) se añadió el imidazo[1,5-a]piridin-8-carboxilato de etilo en bruto (2,7 g, 14,2 mmol, 1,0 equiv.) y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 2 h. La reacción se enfrió y se añadieron agua (1,7 ml), NaOH al 15 % (1,7 ml) y agua (5,1 ml). La solución se diluyó con exceso de EtOAc y se agitó a ta durante 30 min. La solución se filtró y el sólido se lavó con acetato de etilo. Las capas orgánicas se combinaron, se secaron y el disolvente se retiró para dar imidazo[1,5-a]piridin-8-metanol en bruto, que se purificó por cromatografía en columna (EtOAc/Hexano). EM: masa exacta calculada para C8H8N2O, 148,06; m/z encontrada, 149 [M+H]+.
A una solución de imidazo[1,5-a]piridin-8-metanol (800 mg) en cloroformo (50 ml) se añadió lentamente cloruro de tionilo (10 ml) y la mezcla de reacción se agitó a ta durante 8 h. El cloroformo se retiró y después el residuo se recogió en tolueno y el tolueno se evaporó (3 x) para dar un sólido, que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. EM: masa exacta calculada para C8H7CIN2 , 166,03; m/z encontrada, 167 [M+H]+.
Etapa 7:
Figure imgf000086_0001
A una solución de cloruro (1,25 mmol, 1,0 equiv.), y hidroxinicotinaldehído (1,25 mmol, 1,0 equiv.) en DMF (10 ml) se añadió K2CO3 (3,0 equiv.) y la mezcla de reacción se calentó a 80-90 °C durante 5 h. El disolvente se retiró y el residuo se purificó por cromatografía en columna (EtOAc/MeOH).
Ejemplo 52. Preparación de 5-(imidazo[1,5-a]piridin-8-ilmetoxi)-2-metoxiisonicotinaldehído (Compuesto 140).
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento en el Ejemplo 51.
RMN 1H (400 MHz, CDCI3) 8 10,47 (s, 1H), 8,21 (s, 1H), 8,11 (s, 1H), 7,97 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 7,52 (s, 1H), 7,12 (s, 1H), 6,87 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 6,62 (t, J = 6 , 8 Hz, 1H), 5,37 (s, 2H), 3,92 (s, 3H).
Ejemplo 55. Preparación de 5-hidroxi-2-metoxiisonicotinaldehído.
Etapa 1
Figure imgf000086_0002
A una solución de 6-metoxipiridin-3-ol (20 g, 0,16 mol, 1 equiv.) en DMF (200 ml) se añadió en porciones NaH (al 60 % en aceite mineral; 9,6 g, 0,24 mol, 1,5 equiv.) a 0-5 °C. Una vez completada la adición, la mezcla se continuó agitando a 0-5 °C durante 15 min, se añadió clorometil metil éter (15,5 g, 0,19 mol, 1,2 equiv.), se agitó a 0-5 °C durante 20 min más y se inactivó con una solución de NH4CI(sat). La capa acuosa se extrajo con EtOAc (3x 100 ml) y las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se concentraron y se purificaron sobre gel de sílice usando EtOAc al 25 %/hexanos como eluyente para dar 2-metoxi-5-(metoximetoxi)piridina (24,1 g, 89,3 %) en forma de un aceite incoloro. RMN 1H (400 MHz; CDCI3) 7,97 (d, 1H), 7,35 (dd, 1H), 6,70 (d, 1H), 5,12 (s, 2H), 3,91 (s, 3H), 3,51 (s, 3H). LRMS (M+H+) m/z 170,1
Etapa 2
Figure imgf000086_0003
A una mezcla de 2-metoxi-5-(metoximetoxi)piridina (30 g, 0,178 mol, 1 equiv.) y diisopropilamina (507 ul, 3,6 mmol, 0,02 equiv.) en THF (500 ml) se añadió metil litio (1,6 M/THF, 200 ml, 0,32 mol, 1,8 equiv.) a -40 °C. Una vez se completó la adición, la mezcla se calentó a 0 °C, se continuó agitando a 0 °C durante 3 h, se enfrió de nuevo a -40 °C y se añadió lentamente DMF (24,7 ml, 0,32 mol, 1,8 equiv.). Después, la mezcla se agitó a -40 °C durante 1 h, se inactivó con una mezcla de HCl (12 N, 120 ml) y THF ( 2 8 0 ml), se calentó a ta y se añadió agua (200 ml). El pH de la mezcla se ajustó a pH 8-9 con K2CO3 sólido. La capa acuosa se extrajo dos veces con EtOAc (300 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron para dar 2-metoxi-5-(metoximetoxi)isonicotinaldehído (33,5 g, 95,7 %) en forma de un sólido de color pardo, que se usó para la siguiente etapa sin purificación adicional. RMN 1H (400 MHz; CD3OD) 7,90 (s, 1H), 6,92 (s, 1H), 5,64 (s, 1H), 5,20 (s, 2H), 3,84 (s, 3H), 3,48 (s, 3H). LRMS (M+H+) m/z 198,1
Etapa 3
Figure imgf000087_0001
A una solución de 2-metoxi-5-(metoximetoxi)isonicotinaldehído (33,5 g, 0,17 mol, 1 equiv.) en THF (150 ml) se añadió HCl (3 N, 250 ml, 4,4 equiv.). La reacción se agitó a 50 °C durante 1 h, se enfrió a ta y se diluyó con agua (500 ml). La mezcla se neutralizó a pH 7-8 con K2CO3 sólido. El sólido de color amarillo pálido se recogió, se lavó con agua y se secó para dar 5-hidroxi-2-metoxiisonicotinaldehído (17,9 g, 74,6 %) en forma de un sólido de color amarillo pálido. RMN 1H (400 MHz; DMSO) 8 = 10,31 (s, 1H), 8,03 (s, 1H), 6,89 (s, 1H), 3,80 (s, 3H). LRMS (M+H+) m/z 154,0.
Ejemplo 56. Preparación de 5-((2-(1-isopropil-1 H-pirazol-5-il)piridin-3-il)metoxi)-2-metoxiisonicotinaldehído (Compuesto 150).
Etapa 1:
Figure imgf000087_0002
A (E)-1-(3-((terc-butildimetilsililoxi)metil)piridin-2-il)-3-(dimetilamino)prop-2-en-1-ona (en bruto, 1,03 g, 3,22 mmol, 1 equiv.; consulte el Ejemplo 46) en EtOH (10 ml) se añadió clorhidrato de isopropilhidrazina (430 mg, 3,86 mmol, 1,2 equiv.). La mezcla se calentó a 80 °C durante 2 h, se dejó enfriar, se añadió HCl (6 N, 0,5 ml) y se agitó durante una noche. La mezcla se concentró y se diluyó con EtOAc (80 ml) y una solución de NaHCO3(sat) (10 ml). Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo tres veces con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se concentraron y se purificaron sobre gel de sílice usando EtOAc como eluyente para dar (2-(1-isopropil-1 H-pirazol-5-il)piridin-3-il)metanol (500 mg, 71 %) y (2-(1-isopropil-1H-pirazol-3-il)piridin-5-il)metanol (55 mg, 25 %) en forma de aceites de color amarillo pálido. Datos para 2-(1-isopropil-1H-pirazol-5-il)piridin-3-il)metanol: RMN 1H (400 MHz, CDCI3) 88,67 (dd, J = 4,7, 1,5 Hz, 1H), 8,0 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,39 (dd, J = 7,8, 4,8 Hz, 1H), 6,37 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 4,67 (s, 2H), 4,55 (sep, J = 6,6 Hz 1H), 1,98-2,05 (a, 1H), 1,47 (d, J = 6,6 Hz, 6H). LRMS (M+H+) m/z 218,1; Datos para (2-(1-isopropil-1H-pirazol-3-il)piridin-5-il)metanol: RMN 1H (400 MHz, CDCI3) 8 8,62 (dd, J = 4,8, 1,6 Hz, 1H), 7,72 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,23 (dd, J = 7,6, 4,8 Hz, 1H), 6,99 (dd, J = 8,0, 6,5 Hz, 1H), 6,07 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 4,67 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 4,58 (sep, J = 6,7 Hz, 1H), 1,60 (d, J = 6,7 Hz, 1H). LRMS (M+H+) m/z 218,1
Etapa 2:
Figure imgf000087_0003
A (2-(1-isopropil-1H-pirazol-5-il)piridin-3-il)metanol (560 mg, 2,58 mmol) en DCM (10 ml) se añadió SOCI2 (3,0 ml) a ta. La mezcla de reacción se agitó a ta durante 4 h y se concentró a sequedad. El sólido en bruto se suspendió en tolueno y se concentró a sequedad. El proceso se repitió tres veces y se secó al vacío para dar clorhidrato de 3-(clorometil)-2-(1-isopropil-1H-pirazol-5-il)piridina (700 mg) en forma de un sólido de color blanquecino, que se usó para la siguiente etapa sin purificación adicional.
Etapa 3:
Figure imgf000088_0001
Una mezcla de 5-hidroxi-2-metoxiisonicotinaldehído (395 mg, 2,58 mmol, 1 equiv.), clorhidrato de 3-(clorometN)-2-(1-iso-propil-1H-pirazol-5-il)piridina (700 mg, 2,58 mmol, 1 equiv.) y K2CO3 (1,4 g, 10,32 mmol, 4 equiv.) en DMF (10,0 ml) se calentó a 70 °C durante 2 h. La mezcla se enfrió, se filtró, se concentró y se purificó sobre gel de sílice usando una mezcla de EtOAc y hexanos como eluyente para dar 5-((2-(1-isopropil-1H-pirazol-5-il)piridin-3-il)metoxi)-2-metoxiisonicotinaldehído (590 mg, 65 %) en forma de un sólido de color blanquecino. RMN 1H (400 MHz, CDCI3) 8 10,41 (s, 1H), 8,76 (dd, J = 4,7, 1,6 Hz, 1H), 8,04 (dd, J = 7,9, 1,6 Hz, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,61 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,44 (dd, J = 7,9, 4,8 Hz, 1H), 7,10 (s, 1H), 6,37 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 5,14 (s, 2H), 4,65 (sep, J = 6,6 Hz, 1H), 3,91 (s, 3H), 1,49 (d, J = 6,6 Hz, 6H). LRMS (M+H+) m/z 353,1.
Etapa 4:
Figure imgf000088_0002
Se congeló una solución de 5-((2-(1-isopropil-1H-pirazol-5-il)piridin-3-il)metoxi)-2-metoxiisonicotinaldehído (980 mg, 2,78 mmol, 1 equiv.) en HCl (6 N, 9,2 ml, 20 equiv.) a -78 °C. La mezcla se liofilizó durante una noche para dar bisclorhidrato de 5-((2-(1-isopropil-1H-pirazol-5-il)piridin-3-il)metoxi)-2-metoxiisonicotinaldehído en forma de un sólido de color amarillo. RMN 1H (400 MHz, D2O) 8 8,85 (dd, J = 5,7, 1,3 Hz, 1H), 8,78 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 8,12 (dd, J = 8,1, 5,7 Hz, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,72 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,46 (s, 1H), 6,65 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 6,09 (s, 1H), 5,09 (s, 2H), 4,24 (sep, J = 6,6 Hz, 1H), 4,04 (s, 3H), 1,26 (d, J = 6,6 Hz, 7H). LRMS (M+H+) m/z 353,1.
RMN 1H (400 MHz, CDCI3) 8 10,41 (s, 1H), 8,76 (dd, J = 4,7, 1,6 Hz, 1H), 8,04 (dd, J = 7,9, 1,6 Hz, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,61 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,44 (dd, J = 7,9, 4,8 Hz, 1H), 7,10 (s, 1H), 6,37 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 5,14 (s, 2H), 4,65 (sept., J = 6,6 Hz, 1H), 3,91 (s, 3H), 1,49 (d, J = 6,6 Hz, 6H).
Los ejemplos 57-62 se prepararon de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 55.
Ejemplo 57. Preparación de 2-metoxi-5-((2-(1-(2-metoxietil)-1H-pirazol-5-il)piridin-3-il)metoxi)isonicotinaldehído (Compuesto 172).
RMN 1H (400 MHz, DMSO) 8 13,04 (s, 1H), 10,23 (s, 1H), 8,40 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 8,10 (s, 1H), 7,93 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,84 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,80 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,68 (dd, J = 8,6, 4,4 Hz, 1H), 7,57 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 5,41 (s, 2H).
Ejemplo 58. Preparación de 2-metoxi-5-((2-(1-propil-1H-pirazol-5-il)piridin-3-il)metoxi)isonicotinaldehído (Compuesto 173).
RMN 1H (400 MHz, CDCI3) 8 10,41 (s, 1H), 8,76 (dd, J = 4,7, 1,6 Hz, 1H), 8,04 (dd, J = 7,9, 1,3 Hz, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,57 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,44 (dd, J = 7,9, 4,8 Hz, 1H), 7,11 (s, 1H), 6,41 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 5,17 (s, 2H), 4,23 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 3,92 (s, 3H), 1,80 (sext., J = 7,4 Hz, 2H), 0,81 (t, J = 7,4 Hz, 3H).
Ejemplo 59. Preparación de 2-metoxi-5-((2-(1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-pirazol-5-il)piridin-3-il)metoxi)isonicotinaldehído (Compuesto 174).
RMN 1H (400 MHz, CDCI3) 8 10,33 (s, 1H), 8,67 (dd, J = 4,8, 1,6 Hz, 1H), 7,97 (dd, J = 7,9, 1,4 Hz, 1H), 7,91 (s, 1H), 7.59 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,38 (dd, J = 7,9, 4,8 Hz, 1H), 7,05 (s, 1H), 6,47 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 5,17 (c, J = 8,6 Hz, 2H), 5,11 (s, 2H), 3,85 (s, 3H).
Ejemplo 60. Preparación de 5-((2-( 1-(2,2-difluoroetil)-1H-pirazol-5-il)piridin-3-il)metoxi)-2-metoxiisonicotinaldehído (Compuesto 175).
RMN 1H (400 MHz, CDCIa) 8 10,31 (s, 1H), 8,66 (dd, J = 4,8, 1,6 Hz, 1H), 7,96 (dd, J = 7,9, 1,4 Hz, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,55 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,36 (dd, J = 7,9, 4,8 Hz, 1H), 7,02 (s, 1H), 6,42 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 6,11 (tt, J = 56,0, 4,4 Hz, 1H), 5,11 (s, 2H), 4,67 (td, J = 13,4, 4,4 Hz, 2H), 3,83 (s, 3H).
Ejemplo 61. Preparación de 3-((2-(1-isopropil-1H-pirazol-5-il)piridin-3-il)metoxi)picolinaldehído (Compuesto 176).
RMN 1H (400 MHz, CDCI3) 8 10,34 (s, 1H), 8,76 (dd, J = 4,7, 1,6 Hz, 1H), 8,47 (dd, J = 4,4, 1,0 Hz, 1H), 8,32 (dd, J = 7,9, 1,5 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,49 (td, J = 8,3, 4,6 Hz, 2H), 7,31 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,39 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 5,15 (s, 2H), 4,65 (sep, J = 6,6 Hz, 1H), 1,49 (d, J = 6,6 Hz, 6H).
Ejemplo 62. Preparación de 3-((2-(1-isopropil-1H-pirazol-5-il)piridin-3-il)metoxi)-6-metilpicolinaldehído (Compuesto 177).
RMN 1H (400 MHz, CDCI3) 810,31 (s, 1H), 8,75 (dd, J = 4,7, 1,3 Hz, 1H), 8,29 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,48 (dd, J = 7,9, 4,8 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,20 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,38 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 5,11 (s, 2H), 4,64 (sep, J = 6,6 Hz, 1H), 2,61 (s, 3H), 1,49 (d, J = 6,6 Hz, 6H).
Ejemplo 63. Preparación de 5-((2-(1-ciclobutil-1H-pirazol-5-il)piridin-3-il)metoxi)-2-metoxiisonicotinaldehído (Compuesto 195).
RMN 1H (400 MHz, CDCI3) 8 10,31 (s, 1H), 8,68 (dd, J = 4,8, 1,6 Hz, 1H), 7,94 (dd, J = 7,9, 1,6 Hz, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,54 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,36 (dd, J = 7,9, 4,8 Hz, 1H), 7,01 (s, 1H), 6,30 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 5,05 (s, 2H), 4,77 (quint., J = 8,4 Hz, 1H), 3,82 (s, 3H), 2,74 - 2,56 (m, 2H), 2,32-2,15 (m, 2H), 1,87 - 1,73 (m, 1H), 1,72 - 1,59 (m, 1H).
Ejemplo 64. Preparación de 5-((2-(1-ciclohexil-1H-pirazol-5-il)piridin-3-il)metoxi)-2-metoxiisonicotinaldehído (Compuesto 196).
RMN 1H (400 MHz, CDCI3) 8 10,33 (s, 1H), 8,68 (dd, J = 4,7, 1,5 Hz, 1H), 7,96 (dd, J = 7,9, 1,2 Hz, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,51 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,36 (dd, J = 7,9, 4,8 Hz, 1H), 7,02 (s, 1H), 6,28 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 5,05 (s, 2H), 4,10 (quint., J = 7,6 Hz, 1H), 3,83 (s, 3H), 1,96-1,83 (m,J = 2,9 Hz, 4H), 1,83-1,68 (m, 2H), 1,68-1,45 (m, 2H), 1,33-1,06 (m, 2H).
Ejemplo 66. Preparación de 5-((2-(1-ciclopentil-1H-pirazol-5-il)piridin-3-il)metoxi)-2-metoxiisonicotinaldehído (Compuesto 198).
RMN 1H (400 MHz, CDCI3) 8 10,42 (s, 1H), 8,77 (dd, J = 4,7, 1,5 Hz, 1H), 8,04 (dd, J = 7,9, 1,2 Hz, 1H), 7,90 (s, 1H), 7.60 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,45 (dd, J = 7,9, 4,8 Hz, 1H), 7,11 (s, 1H), 6,38 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 5,15 (s, 2H), 4,74 (quint., J = 7,5 Hz, 1H), 3,92 (s, 3H), 2,23 - 1,85 (m, 6H), 1,63 -1,51 (m, 2H).
Ejemplo 67. Preparación de 2-(difluorometoxi)-5-(imidazo[1,2-a]piridin-8-ilmetoxi)isonicotinaldehído (Compuesto 158). Etapa 1:
Figure imgf000089_0001
A 5-(imidazo[1,2-a]piridin-8-ilmetoxi)-2-metoxiisonicotinaldehído (300 mg, 0,84 mmol, 1 equiv.) en un vial se añadió HCl (6 N, 1 ml, 6 mmol). La mezcla se concentró, se secó al vacío a 60 °C durante una noche, se enfrió a ta y se disolvió en NaOH (3 N, 5 ml), se filtró y se lavó dos veces con EtOAc. El pH de la capa acuosa se ajustó a pH 6-7, se filtró y se purificó por RP-HpLC (Gemini 21,2x 150 mm) con una mezcla de CH3CN y agua (HCOOH al 0,1 %) como eluyente para dar formiato de 5-(imidazo[1,2-a]piridin-8-ilmetoxi)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-4-carbaldehído (82,5 mg, 31 %) en forma de un sólido de color amarillo. RMN 1H (400 MHz, D2O) 88,56 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 8,32 (s, 1H), 8,01 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,83 (d, J = 72 Hz, 1H), 7,81 (t, J = 2,1 Hz, 1H), 7,31 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 7,27 (s, 1H), 6,68 (s, 1H), 5,94 (s, 1H), 5,32 (s, 2H). LRMS (M+H+) m/z 270,1.
Etapa 2:
Figure imgf000090_0001
A 5-(imidazo[1,2-a]piridin-8-ilmetoxi)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-4-carbaldehído (100 mg, 0,37 mmol, 1 equiv.) en CH3CN (10 ml) se añadió 2-cloro-2,2-difluoroacetato sódico (84,5 mg, 0,56 mmol, 1,5 equiv.). La mezcla se agitó a ta durante una noche y se concentró. El producto en bruto se purificó sobre gel de sílice usando MeOH al 10 %/DCM como eluyente para dar 2-(difluorometoxi)-5-(imidazo[1,2-a]piridin-8-ilmetoxi)isonicotinaldehído (6,0 mg, 5 %) en forma de un sólido de color amarillo. RMN 1H (400 MHz, CDCI3) 8 10,46 (s, 1H), 8,14 (s, 1H), 8,10 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 7,61 (s, 2H), 7,44 (t, J = 60,0 Hz, 1H), 7,24-7,27 (m, 2H), 6,79 (t, J = 7,0 Hz, 1H), 5,63 (s, 2H). LRMS (M+H+) m/z 320,0.
Ejemplo 68. Preparación de 2-(difluorometoxi)-5-((2-( 1-isopropil-1H-pirazol-5-il)piridin-3-il)metoxi)isonicotinaldehído (Compuesto 178).
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento en el Ejemplo 67.
RMN 1H (400 MHz, CDCI3) 8 10,44 (s, 1H), 8,80 (d, J = 3,7 Hz, 1H), 8,03 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,63 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,47 (dd, J = 7,9, 4,8 Hz, 1H), 7,33 (t, J = 72,8 Hz, 1H), 6,37 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 5,21 (s, 2H), 4,67 (sep, J = 6,6 Hz, 1H), 1,50 (d, J = 6,6 Hz, 6H).
Ejemplo 69. Preparación de 5-((3-( 1-isopropil-1H-pirazol-5-il)piridin-4-il)metoxi)-2-metoxiisonicotinaldehído (Compuesto 160).
Figure imgf000090_0002
Etapa 1
Figure imgf000090_0003
A una mezcla de ácido 3-bromoisonicotínico (2,5 g, 12,37 mmol, 1equiv.) y TEA (3,44 ml, 24,75 mmol, 2,0 equiv.) en THF (100 ml) se añadió cloroformiato de metilo (1,2 ml, 14,85 mmol, 1,2 equiv.) a 0 °C. La mezcla se agitó a 0 °C durante 10 min y se filtró. A este filtrado se añadió una suspensión de NaBH4 (0,95 g, 24,75 mmol, 2 equiv.) en agua (1,0 ml) a 0 °C. La mezcla se agitó a 0 °C durante 1 h, se inactivó con una solución de NH4CI (ac.), se extrajo dos veces con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se concentraron y se purificaron sobre gel de sílice usando una mezcla de EtOAc y hexanos como eluyente para dar (3-bromopiridin-4-il)metanol (1,2 g, 52 %) en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (400 MHz, CDCI3) 8 8,48 (s, 1H), 8,37 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 7,37 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 4,61 (d, J = 5,5 Hz, 2H), 2,3 (t, J = 5,5 Hz, 1H). LRMS (M+H+) m/z 188,0.
Etapa 2:
Figure imgf000091_0001
A una mezcla de (3-bromopiridin-4-il)metanol (150 mg, 0,8 mmol, 1 equiv.), 1-isopropil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (226 mg, 0,96 mmol, 1,2 equiv.), Pd(dppf)Cl2 (58 mg, 0,08 mmol, 0,1 equiv.) y K2CO3 (331 mg, 3,0 mmol, 3 equiv.) en un matraz de fondo redondo se añadieron dioxano (6 ml) y agua (2 ml). La mezcla se calentó a 100 °C durante 2 h, se enfrió, se filtró y se concentró. El producto en bruto se purificó sobre gel de sílice usando una mezcla de EtOAc y hexanos como eluyente para dar (3-(1-isopropil-1H-pirazol-5-il)piridin-4-il)metanol (75 mg, 43 %) en forma de un aceite de color amarillo. LRMS (M+H+) m/z 218,1.
Etapa 3:
Figure imgf000091_0002
Se calentó (3-(1-isopropil-1 H-pirazol-5-il)piridin-4-il)metanol (75 mg, 0,35 mmol) en SOCI2 (5 ml) a 60 °C durante 30 min y se concentró. El sólido en bruto se suspendió en tolueno y se concentró a sequedad. El proceso se repitió tres veces y se secó al vacío para dar un sólido de color pardo (95 mg), que se usó para la siguiente etapa sin purificación adicional.
Etapa 4:
Figure imgf000091_0003
Una mezcla de 5-hidroxi-2-metoxiisonicotinaldehído (79 mg, 0,52 mmol, 1,5 equiv.), Se calentó clorhidrato de 4-(clorometil)-3-(1-iso-propil-1H-pirazol-5-il)piridina (en bruto anterior, 0,35 mmol) y K2CO3 (145 mg, 1,05 mmol, 3 equiv.) en DMF (10,0 ml) a 100 °C durante 2 h. La mezcla se enfrió, se filtró, se concentró y se purificó dos veces en una HPLC FI (Gemini 21,2 x 150 mm) usando una mezcla de CH3CN/agua (HCOOH al 0,1 %) como eluyente para dar 5-((3-(1-isopropil-1H-pirazol-5-il)piridin-4-il)metoxi)-2-metoxiisonicotinaldehído (6,0 mg, 5 %) en forma de un sólido de color blanquecino. RMN 1H (400 MHz, CDCI3) 8 10,29 (s, 1H), 8,63 (s, 1H), 8,42 (s, 1H), 7,67 (s, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,52 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 6,96 (s, 1H), 6,15 (d, J = 1,8 Hz
Figure imgf000092_0001
4,87 (s, 2H), 4,06 (sep, J = 6,6 Hz, 1H), 3,75 (s, 3H 1,31 (d, J = 6,6 Hz, 6H). LRMS (M+H+) m/z 353,1.
Ejemplo 70. Preparación de 5-([2,3’-bipiridin]-3-ilmetoxi)-2-metoxiisonicotinaldehído (Compuesto 161).
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento en el Ejemplo 69.
RMN 1H (400 MHz, CDCI3) 8 10,36 (s, 1H), 8,85 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 8,78 (dd, J = 4,8, 1,6 Hz, 1H), 8,71 (dd, J = 4,8,
1,5 Hz, 1H), 8,02 (dd, J = 7,8, 1,5 Hz, 1H), 7,96 (dt, J = 7,9, 1,9 Hz, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,49- 7,42 (m, 2H), 7,10 (s, 1H 5,21 (s, 2H), 3,91 (s, 3H).
Ejemplo 71. Preparación de 5-(imidazo[1,2-a]piridin-8-ilmetoxi)-2-(2-metoxietoxi)isonicotinaldehído (Compuesto 179).
Figure imgf000092_0002
A una mezcla de 5-(imidazo[1,2-a]piridin-8-ilmetoxi)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-4-carbaldehído (100 mg, 0,37 mmol, 1 equiv.) y K2CO3 (153,2 mg, 1,11, 3,0 equiv.) en DMF (5 ml) se añadió 1-bromo-2-metoxietano (154,3 mg, 1,11 mmol,
3,0 equiv.). La mezcla se agitó a ta durante una noche, se filtró, se concentró y se purificó sobre gel de sílice usando
MeOH al 10 %/DCM como eluyente para dar 5-(imidazo[1,2-a]piridin-8-ilmetoxi)-2-(2-metoxietoxi)isonicotinaldehído
(6,0 mg, 5 %) en forma de un sólido de color amarillo. RMN 1H (400 MHz, CDCI3) 8 10,45 (s, 1H), 8,08 (d, J = 6,8 Hz,
1H), 8,06 (s, 1H), 7,60 (dd, J = 6,8, 1,2 Hz, 2H), 7,27 (dd, J = 6,9, 1,0 Hz, 1H), 7,09 (s, 1H), 6,78 (t, J = 6,9 Hz, 1H),
5,58 (s, 2H), 4,35 (dd, J = 5,4, 3,9 Hz, 2H), 3,66 (dd, J = 5,4, 3,9 Hz, 2H), 3,36 (s, 3H). LRMS (M+H+) m/z 328,1.
Ejemplo 72. Preparación de 5-((2-(1-isopropil-1H-pirazol-5-il)piridin-3-il)metoxi)-2-(2-metoxietoxi)isonicotinaldehído (Compuesto 180).
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento en el Ejemplo 71.
RMN 1H (400 MHz, CDCI3) 8 10,40 (s, 1H), 8,76 (dd, J = 4,7, 1,5 Hz, 1H), 8,04 (dd, J = 7,9, 1,2 Hz, 1H), 7,87 (s, 1H),
7,61 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,44 (dd, J = 7,9, 4,8 Hz, 1H), 7,16 (s, 1H), 6,37 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 5,14 (s, 2H), 4,65 (sep, J
= 6,6 Hz, 1H), 4,42 (t, J = 4,8 Hz, 2H), 3,74 (t, J = 4,8 Hz, 2H), 3,44 (s, 3H), 1,49 (d, J = 6,6 Hz, 6H).
Ejemplo 73. Preparación de 5-((3-(1-isopropil-1H-pirazol-5-il)pirazin-2-il)metoxi)-2-metoxiisonicotinaldehído (Compuesto 181).
Etapa 1:
Figure imgf000092_0003
A una solución de ácido 3-cloropirazin-2-carboxílico (2,0 g, 12,70 mmol, 1,0 equiv.) y TEA (3,50 ml, 25,40 mmol, 2,0 equiv.) en THF (50 ml) se añadió cloroformiato de metilo (1,2 ml, 15,20 mmol, 1,2 equiv.) a 0 °C. La mezcla se agitó a
0 °C durante 10 min y se filtró. A este filtrado se añadió una suspensión de NaBH4 (0,97 g, 25,40 mmol, 2 equiv.) en agua (1,0 ml) a 0 °C. La mezcla se agitó a 0 °C durante 1 h, se inactivó con una solución de NH4CI(ac.) y se extrajo dos veces con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se concentraron y se purificaron sobre gel de sílice usando una mezcla de EtOAc y hexanos como eluyente para dar (3-cloropirazin-2-il)metanol (400 mg,
22 %) en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (400 MHz, MeOD) 88,58 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 8,38 (d, J = 2,5 Hz,
1H), 4,84 (s, 2H). LRMS (M+H+) m/z 145,1.
Etapa 2:
Figure imgf000093_0001
A una mezcla de (3-cloropirazin-2-il)metanol (200 mg, 1,4 mmol, 1 equiv.), 1-isopropil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (393 mg, 1,67 mmol, 1,2 equiv.), Pd(dppf)Ch (102 mg, 0,14 mmol, 0,1 equiv.) y K2CO3 (580 mg, 4,2 mmol, 3 equiv.) en un matraz de fondo redondo se añadieron dioxano (6 ml) y agua (2 ml). La mezcla se calentó a 100 °C durante 1 h, se enfrió a ta, se filtró, se concentró y se purificó sobre gel de sílice usando una mezcla de EtOAc y hexanos como eluyente para dar (3-(1-isopropil-1H-pirazol-5-il)pirazin-2-il)metanol (110 mg, 36 %) en forma de un aceite de color amarillo. LRMS (M+H+) m/z 219,1.
Etapa 3:
Figure imgf000093_0002
Se calentó 3-( 1-isopropil-1 H-pirazol-5-il)pirazin-2-il)metanol (75 mg, 0,35 mmol) en SOCI2 (5 ml) a 60 °C durante 30 min y se concentró. El sólido en bruto se suspendió en tolueno y se concentró a sequedad. El proceso se repitió tres veces y se secó al vacío para dar un sólido de color pardo (95 mg), que se usó para la siguiente etapa sin purificación adicional.
Etapa 4:
Figure imgf000093_0003
Una mezcla de 5-hidroxi-2-metoxiisonicotinaldehído (110 mg, 0,60 mmol, 1,2 equiv.), clorhidrato de 2-(clorometil)-3-(1-iso-propil-1H-pirazol-5-il)pirazina (en bruto anterior, 0,5 mmol, 1 equiv.) y K2CO3 (207 mg, 1,50 mmol, 3 equiv.) en DMF (15,0 ml) se calentó a 100 °C durante 30 min. La mezcla se enfrió, se filtró, se concentró y se purificó sobre gel de sílice usando una mezcla de EtOAc y hexanos como eluyente para dar 5-((3-(1-isopropil1H-pirazol-5-il)pirazin-2-il)metoxi)-2-metoxiisonicotinaldehído (12,0 mg, 68 %) en forma de un sólido de color blanquecino. RMN 1H (400 MHz, CDCI3) 8 10,31 (s, 1H), 8,73 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,65 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,61 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,06 (s, 1H), 6,49 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 5,32 (s, 2H), 4,68 (sep, J = 6,6 Hz, 1H), 3,89 (s, 2H), 1,48 (d, J = 6,6 Hz, 6H). LRMS (M+H+) m/z 354,1.
Ejemplo 74. Preparación de 3-((4-form¡l-6-metox¡p¡ríd¡n-3-¡lox¡)met¡l)p¡col¡nato de metilo (Compuesto 182).
Figure imgf000094_0001
A ácido 3-((4-( 1,3-dioxolan-2-il)-6-metoxipiridin-3-iloxi)metil)picolínico (55 mg, 0,17 mmol, 1 equiv.) en MeOH (15 ml) se añadió SOCI2 (5,0 ml). La mezcla se calentó a reflujo durante una noche, se concentró y se neutralizó a pH 8-9 con una solución de NaHCO3(sat.). La capa acuosa se extrajo tres veces con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se concentraron y se purificaron sobre gel de sílice usando una mezcla de EtOAc y hexanos como eluyente para dar 3-((4-formil-6-metoxipiridin-3-iloxi)metil)picolinato de metilo (51,5 mg, rendimiento cuantitativo) en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (400 MHz, CDCI3) 810,44 (s, 1H), 8,67 (dd, J = 4,6, 1,5 Hz, 1H), 8,14 (dd, J = 8,0, 1,5 Hz, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,51 (dd, J = 8,0, 4,6 Hz, 1H), 7,06 (s, 1H), 5,60 (s, 2H), 3,95 (s, 3H), 3,85 (s, 3H). LRMS (M+H+) m/z 303,1.
Ejemplo 75. Preparación de 5-((2-(2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-il)metoxi)-2-metoxiisonicotinaldehído (Compuesto 183).
Etapa 1:
Figure imgf000094_0002
Se añadió bromuro de metilmagnesio (3M/éter, 2,0 ml, 5,65 mmol, 1,5 equiv.) a una solución agitada de 3-((4-(1,3-dioxolan-2-il)-6-metoxipiridin-3-iloxi)metil)picolinonitrilo (1180 mg, 3,76 mmol, 1 equiv.) en THF (10,0 ml) a -78 °C. Después de la adición, la mezcla de reacción se dejó calentar a ta y se inactivó con una solución acuosa de ácido cítrico. La capa acuosa se extrajo dos veces con EtOAc (30 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con una solución saturada de NaHCO3(sat) y salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se concentraron y se purificaron sobre gel de sílice usando una mezcla de EtOAc y hexanos como eluyente para dar 1-(3-((4-(1,3-dioxolan-2-il)-6-metoxipiridin-3-iloxi)metil)piridin-2-il)etanona (776 mg, 63 %) en forma de un aceite incoloro. Rm N 1H (400 MHz, CDCI3) 88,66 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 8,26 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,54 (dd, J = 8,0, 4,0 Hz, 1H), 6,95 (s, 1H), 6,23 (s, 1H), 5,59 (s, 2H), 4,22 - 4,04 (m, 4H), 3,90 (s, 3H), 2,79 (s, 3H). LRMS (M+H+) m/z 331,1.
Etapa 2:
Figure imgf000094_0003
Se añadió bromuro de metilmagnesio (3 M/éter, 0,25 ml, 0,75 mmol, 3,0 equiv.) a una solución agitada de 1-(3-((4-(1,3-dioxolan-2-il)-6-metoxipiridin-3-iloxi)metil)piridin-2-il)propan-1-ona (82 mg, 0,25 mmol, 1 equiv.) en THF (5,0 ml) a -78 °C. Después de la adición, la mezcla de reacción se calentó a ta y se inactivó con una solución acuosa de ácido cítrico. La capa acuosa se extrajo dos veces con EtOAc (20 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con una solución saturada de NaHCO3(sat) y salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se concentraron y se purificaron sobre gel de sílice usando una mezcla de EtOAc y hexanos como eluyente para dar 2-(3-((4-(1,3-dioxolan-2-il)-6-metoxipiridin-3-iloxi)metil)piridin-2-il)propan-2-ol (38 mg, 44 %) en forma de un aceite incoloro. RMN 1H (400 MHz, CDCI3) 88,43 (dd, J = 7,7, 1,6 Hz, 1H), 7,84 (dd, J = 7,7, 1,5 Hz, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,18 (dd, J = 7,7, 4,7 Hz, 1H), 6,84 (s, 1H), 6,01 (s, 1H), 5,27 (s, 2H), 4,07 - 3,88 (m, 4H), 3,82 (s, 3H), 1,55 (s, 6H). LRMS (M+H+) m/z 347,1.
Etapa 3:
Figure imgf000095_0001
A 2-(3-((4-(1,3-dioxolan-2-il)-6-metoxipiridin-3-iloxi)metil)piridin-2-il)propan-2-ol (30 mg, 0,087 mmol, 1 equiv.) en un matraz de fondo redondo se añadió HCl (6 N, 3,0 ml). La mezcla se calentó a 40 °C durante una noche, se enfrió a ta, se neutralizó a pH 7-8 con una solución de NaHCO3(sat) y se extrajo dos veces con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se concentraron y se purificaron sobre gel de sílice usando una mezcla de EtOAc y hexanos como eluyente para dar 5-((2-(2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-il)metoxi)-2-metoxiisonicotinaldehído (10,2 mg, 99 %) en forma de un aceite de color amarillo pálido. RMN 1H (400 MHz, CDCb)8 10,36 (s, 1H), 8,46 (dd, J = 4,7, 1,6 Hz, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,86 (dd, J = 7,8, 1,5 Hz, 1H), 7,24 (dd, J = 7,8, 4,7 Hz, 1H), 7,05 (s, 1H), 5,37 (s, 2H), 3,85 (s, 3H), 1,57 (s, 6H). LRMS (M+H+) m/z 303,1.
Ejemplo 76. Preparación de 5-hidroxi-2-(2-metoxietoxi)isonicotinaldehído y 5-h¡drox¡-2-(2-metox¡etox¡)n¡cot¡naldehído.
Etapa 1
Figure imgf000095_0002
A una solución de 6-(benciloxi)piridin-3-ol (2,0 g, 10 mmol, 1 equiv.) en DMF (20 ml) se añadió en porciones NaH (al 60 % en aceite mineral; 0,6 g, 15 mmol, 1,5equiv.) a 0-5 °C. Una vez completada la adición, la mezcla se continuó agitando a 0-5 °C durante 15 min, se añadió clorometil metil éter (0,88 g, 11 mmol, 1,1 equiv.), se agitó a 0-5 °C durante 20 min más y se inactivó con una solución de NH4CI(sat). La capa acuosa se extrajo con EtOAc (3 x 20 ml) y las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se concentraron y se purificaron sobre gel de sílice usando EtOAc al 25 %/hexanos como eluyente para dar 2-(benciloxi)-5-(metoximetoxi)piridina (2,1 g, 87 %) en forma de un aceite incoloro. LRMS (M+H+) m/z 246,1
Etapa 2
Figure imgf000095_0003
A 2-(benciloxi)-5-(metoximetoxi)piridina (1,8 g, 8,71 mol) en EtOH se añadió Pd/C (1,0 g). La mezcla se cargó con H2 (15 psi), se agitó a ta durante 45 min, se filtró y se concentró para dar 5-(metoximetoxi)piridin-2-ol (1,35 g, rendimiento cuantitativo) en forma de un sólido de color amarillo pálido. LRMS (M+H+) m/z 156,1
Etapa 3
Figure imgf000096_0001
A una mezcla de 5-(metoximetoxi)piridin-2-ol (1,35 g, 8,71 mmol, 1 equiv.) y K2CO3 (6,01 g, 43,6 mmol, 5,0 equiv.) en DMF (30,0 ml) se añadió 1-bromo-2-metoxietano (3,61 g, 26,1 mmol, 3equiv.). La mezcla se calentó a 60 °C durante 2 h, se enfrió, se filtró, se concentró y se purificó sobre gel de sílice usando una mezcla de EtOAc y hexanos como eluyente para dar 2-(2-metoxietoxi)-5-(metoximetoxi)piridina (500 mg, 27 %) en forma de un aceite incoloro. RMN 1H (400 MHz, CDCI3) 87,94 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 7,35 (ddd, J = 8,9, 3,0, 1,0 Hz, 1H), 6,76 (dd, J = 8,9, 1,0 Hz, 1H), 5,11 (s, 2H), 4,48-4,40 (m, 2H), 3,79-3,71 (m, 2H), 3,50 (s, 3H), 3,45 (s, 3H). LRMS (M+H+) m/z 214,1.
Etapa 4
Figure imgf000096_0002
A una mezcla de 2-(2-metoxietoxi)-5-(metoximetoxi)piridina (1,34 g, 6,3 mol, 1 equiv.) y diisopropilamina (17,5 ul, 0,13 mmol, 0,02 equiv.) en THF (50 ml) se añadió metil litio (1,6 M/THF, 7 ml, 11,3 mol, 1,8 equiv.) a -40 °C. Una vez completada la adición, la mezcla se calentó a 0 °C, se continuó agitando a 0 °C durante 3 h, se enfrió de nuevo a -40 °C y se añadió lentamente DMF (0,83 ml, 11,3 mol, 1,8 equiv.). Después, la mezcla se agitó a -40 °C durante 1 h, se inactivó con una mezcla de HCl (12 N, 12 ml) y THF (28 ml), se calentó a ta y se añadió agua (20 ml). El pH de la mezcla se ajustó a pH 8-9 con K2CO3 sólido. La capa acuosa se extrajo dos veces con EtOAc (30 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se concentraron y se purificaron sobre gel de sílice usando una mezcla de EtOAc y hexanos como eluyente para dar una mezcla de 2-(2-metoxietoxi)-5-(metoximetoxi)isonicotinaldehído y 2-(2-metoxietoxi)-5-(metoximetoxi)nicotinaldehído (5/1, 1,27 g, 83,6 %) en forma de un aceite de color amarillo pálido. RMN 1H (400 MHz, CDCI3) 8 10,45 (s, 1H), 8,23 (s, 1H), 7,16 (s, 1H), 5,27 (s, 2H), 4,46 (dd, J = 5,4, 3,9 Hz, 2H), 4,14 (c, J = 7,1 Hz, 1H), 3,77-3,71 (m, 2H), 3,56 (s, 3H), 3,46 (s, 3H) y RMN 1H (400 MHz, CDCI3) 8 10,41 (s, 1H), 8,18 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 7,85 (d, J = 3,1 Hz, 1H), 5,16 (s, 2H), 4,64- 4,57 (m, 2H), 3,85 - 3,79 (m, J = 5,4, 4,0 Hz, 2H), 3,50 (s, 3H), 3,46 (s, 3H); LRMS (M+H+) m/z 242,1.1
Etapa 5
Figure imgf000096_0003
A una solución de 2-metoxi-5-(metoximetoxi)isonicotinaldehído (1,27 g, 5,29 mol) en THF (5 ml) se añadió HCl (3 N, 4 ml). La reacción se agitó a 50 °C durante 1 h, se enfrió a ta y se diluyó con agua (5 ml). La mezcla se neutralizó a pH 7-8 con K2CO3 sólido y la capa acuosa se extrajo dos veces con EtOAc (100 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se concentraron y se purificaron sobre gel de sílice usando una mezcla de EtOAc y hexanos para dar 5-hidroxi-2-(2-metoxietoxi)isonicotinaldehído (630 mg, 60 %) y 5-hidroxi-2-(2-metoxietoxi)nicotinaldehído (120 mg, 11 %). Datos para 5-hidroxi-2-(2-metoxietoxi)isonicotinaldehído: RMN 1H (400 MHz, CDCI3) 8 9,98 (s, 1H), 9,50 (s, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,02 (s, 1H), 4,51 - 4,39 (m, 2H), 3,81 -3,72 (m, 2H), 3,47 (s, 3H). LRMS (M+H+) m/z 198,1. Datos para 5-hidroxi-2-(2-metoxietoxi)nicotinaldehído: RMN 1H (400 MHz, CDCI3) 8 10,3 (s, 1H), 7,99 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 7,58 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 7,18 - 7,07 (a, 1H), 4,54 (dd, J = 5,4, 3,7 Hz, 2H), 3,84 (dd, J = 5,4, 3,7 Hz, 2H), 3,49 (s, 3H). LRMS (M+H+) m/z 198,1
Ejemplo 77. Preparación de 2-(2-metoxietoxi)-5-((2-( 1-metil-1H-pirazol-5-il)piridin-3-il)metoxi)isonicotinaldehído (Compuesto 184).
Figure imgf000097_0001
Una mezcla de 5-hidroxi-2-(2-metoxietoxi)isonicotinaldehído (125 mg, 0,63 mmol, 1 equiv.), sal clorhidrato de 3-(clorometil)-2-( 1-metil-1 H-pirazol-5-il)piridina (120 mg, 0,63 mmol, 1 equiv.), y Cs2CO3 (410 mg, 1,26 mmol, 2 equiv.) en DMF (3,0 ml) se calentó a 60 °C durante 2 h. La mezcla se enfrió, se filtró, se concentró y se purificó sobre gel de sílice usando una mezcla de EtOAc y hexanos como eluyente para dar 2-(2-metoxietoxi)-5-((2-(1-metil-1H-pirazol-5-il)piridin-3-il)metoxi)isonicotinaldehído (59 mg, 25 %) en forma de un aceite de color amarillo. RMN 1H (400 MHz, CDCI3) 8 10,22 (s, 1H), 8,59 (dd, J = 4,7, 1,6 Hz, 1H), 7,87 (dd, J = 7,9, 1,3 Hz, 1H), 7,73 (s, 1H), 7,38 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,27 (dd, J = 7,9, 4,8 Hz, 1H), 7,00 (s, 1H), 6,25 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 5,02 (s, 2H), 4,26 (dd, J = 5,4, 3,9 Hz, 2H), 3,80 (s, 3H), 3,57 (dd, J = 5,4, 3,9 Hz, 2H), 3,28 (s, 3H). LRMS (M+H+) m/z 387,1.
Ejemplo 78. Preparación de 2-(2-metoxietoxi)-5-((2-( 1-metil-1H-pirazol-5-il)piridin-3-il)metoxi)nicotinaldehído (Compuesto 185).
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento en el Ejemplo 77.
RMN 1H (400 MHz, CDCI3) 8 10,38 (s, 1H), 8,74 (dd, J = 4,7, 1,5 Hz, 1H), 8,07 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 7,98 (dd, J = 7,9, 1,2 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,41 (dd, J = 7,9, 4,8 Hz, 1H), 6,41 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 5,04 (s, 2H), 4,62 - 4,51 (m, 2H), 3,96 (s, 3H), 3,82 - 3,76 (m, 2H), 3,45 (s, 3H).
Ejemplo 79. Preparación de 3-hidroxi-5-((2-(1-isopropil-1H-pirazol-5-il)piridin-3-il)metoxi)isonicotinaldehído (Compuesto 186).
Etapa 1:
Figure imgf000097_0002
A una mezcla de NaH (al 60 % en aceite mineral) (2,77 g, 69,25 mmol, 2,5 equiv.) en DMF (40,0 ml) se añadió alcohol bencílico (6,6 g, 61,0 mmol, 2,2 equiv.) a 0 °C. La mezcla se agitó a 0 °C durante 10 min, se añadió 3,5-dicloroisonicotinonitrilo (4,8 g, 27,7 mmol, 1 equiv.), se continuó agitando a 0 °C durante 30 min, se calentó gradualmente a ta, se agitó a ta durante una noche y se inactivó con una solución de NH4CI(sat). La capa acuosa se extrajo tres veces con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se concentraron y se purificaron sobre gel de sílice usando una mezcla de EtOAc y hexanos como eluyente para dar 3,5-bis(benciloxi)isonicotinonitrilo (4,94 g, 56 %) en forma de un sólido de color blanquecino. RMN 1H (400 MHz, CDCI3) 88,14 (s, 2H), 7,58-7,30 (m, 10H), 5,33 (s, 4H). LRMS (M+H+) m/z 317,1
Etapa 2:
Figure imgf000098_0001
A una mezcla de 3,5-bis(benciloxi)isonicotinonitrilo (2,5 g, 7,9 mmol, 1 equiv.) y K2CO3 (4,37 g, 31,6 mmol, 4 equiv.) en DMSO (10 ml) se añadió H2O2 (30 % en agua, 2,0 ml) a ta. La mezcla se agitó a ta durante una noche y se añadió agua (50 ml). El sólido se recogió y se secó para dar 3,5-bis(benciloxi)isonicotinamida (2,2 g, 83 %) en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (400 MHz, CDCI3) 88,13 (s, 2H), 7,59-7,33 (m, 10H), 5,83 (s, 2H), 5,25 (s, 4H), 4,81 (s, 2H). LRMS (M+H+) m/z 335,1
Etapa 3:
Figure imgf000098_0002
A 3,5-bis(benciloxi)isonicotinamida (1,6 g, 4,79 mmol) en THF (30 ml) se añadió Cp2ZrCI (3,7 g, 14,4 mmol, 3 equiv.) a ta. La mezcla se agitó a ta durante 2 h, se concentró y se purificó sobre gel de sílice usando una mezcla de EtOAc y hexanos como eluyente para dar 3,5-bis(benciloxi)isonicotinaldehído (580 mg, 38 %) y (3,5-bis(benciloxi)piridin-4-il)metanol (710 mg, 46 %) en forma de sólidos de color blanco. Datos para el aldehido Rm N 1H (400 MHz, CDCI3) 8 10,53 (s, 1H), 8,13 (s, 2H), 7,51 - 7,22 (m, 10H), 5,21 (s, 4H); LRMS (M+H+) m/z 320,1. Datos para el alcohol RMN 1H (400 MHz, CDCI3) 88,12 (s, 2H), 7,58 - 7,34 (m, 10H), 5,22 (s, 4H), 4,87 (s, 1H).; LRMS (M+H) m/z 322,1.
Etapa 4:
Figure imgf000098_0003
A una solución de (3,5-bis(benciloxi)piridin-4-il)metanol (910 mg, 2,83 mmol) e imidazol (385 mg, 5,66 mmol) en DMF (10,0 ml) se añadió TBSCI (513 mg, 3,4 mmol) a ta. La mezcla se agitó a ta durante 1 h y se diluyó con una mezcla de agua (10 ml) y EtOAc (40 ml). La capa orgánica se lavó con una solución de NH4CI(sat) y salmuera, se secó sobre Na2SO4, se concentró y se purificó sobre gel de sílice usando EtOAc al 10 %/hexanos como eluyente para dar 3,5-bis(benciloxi)-4-((ferc-butildimetilsililoxi)metil)piridina (728 mg, 59 %) en forma de un sólido de color blanquecino. LRMS (M+H+) m/z 436,3.
Etapa 5:
Figure imgf000099_0001
A 3,5-bis(benciloxi)-4-((ferc-butildimetMsiMloxi)metil)piridina (720 mg, 1,66 mmol, 1 equiv.) en una mezcla de EtOAc/EtOH (5/2, 28 ml) se añadió Pd/C (400,0 mg). La mezcla se cargó con H2 (0,41 MPa (60 psi)), se agitó a ta durante 2 h, se filtró y se concentró para dar 4-((terc-butNdimetNsilNoxi)metN)piridin-3,5-diol en forma de un sólido de color amarillo. RMN 1H (400 MHz, CDCI3) 8 7,54 (s, 2H), 4,91 (s, 2H), 0,73 (s, 9H), -0,00 (s, 6H). LRMS (M+H) m/z 256,1.
Etapa 6:
Figure imgf000099_0002
Una mezcla de 4-((ferc-butildimetilsililoxi)metil)piridin-3,5-diol (100 mg, 0,39 mmol, 2 equiv.) y Cs2CO3(381 mg, 1,17 mmol, 3 equiv.) en DMF (15 ml) se agitó a ta durante 30 min. A esta mezcla se añadió clorhidrato de 3-(clorometil)-2-(1-isopropil-1H-pirazol-5-il)piridina (53 mg, 0,39 mmol, 1 equiv.) a ta. La mezcla se continuó agitando a ta durante una noche, se filtró, se concentró y se purificó sobre gel de sílice usando una mezcla de EtOAc y hexanos como eluyente para dar 4-(hidroximetil)-5-((2-(1-isopropil-1H-pirazol-5-il)piridin-3-il)metoxi)piridin-3-ol (36 mg, 27 %) en forma de un aceite de color amarillo pálido. RMN 1H (400 MHz, CDCI3) 88,51 (dt, J = 33,0, 16,5 Hz, 1H), 7,72 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,69 (s, 1H), 7,47 (s, 1H), 7,33 (s, 1H), 7,21 (dd, J = 7,8, 4,8 Hz, 1H), 6,10 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 4,84 (s, 2H), 4,68 (s, 1H), 4,44 (sep, 6,6 Hz, 1H), 1,24 (d, J = 6,6 Hz, 6H). LRMS (M+H+) m/z 341,1
Etapa 7:
Figure imgf000099_0003
A 4-(hidroximetil)-5-((2-(1-isopropil-1H-pirazol-5-il)piridin-3-il)metoxi)piridin-3-ol (26 mg, 0,076 mmol, 1 equiv.) en CH3CN (10 ml) se añadió MNO2 (66 mg, 0,76 mmol, 10equiv.). La mezcla se calentó a 46 °C con agitación durante una noche, se enfrió a ta, se filtró y se concentró para dar 3-hidroxi-5-((2-(1-isopropil-1H-pirazol-5-il)piridin-3-il)metoxi)isonicotinaldehído en forma de un aceite de color amarillo pálido. Rm N 1H (400 MHz, CDCI3) 81 1 , 0 6 (s, 1H), 10,35 (s, 1H), 8,70 (dd, J = 4,7, 1,5 Hz, 1H), 8,11 (s, 1H), 7,89 (dd, J = 7,9, 1,1 Hz, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,53 (d, J =1,8 Hz, 1H), 7,36 (dd, J = 7,9, 4,8 Hz, 1H), 6,27 (d, J =1,8 Hz, 1H), 5,14 (s, 2H), 4,61 (sep, J = 6,6 Hz, 1H), 1,41 (d, J = 6,6 Hz, 6H). LRMS (M+H+) m/z 339,1
Ejemplo 80. Preparación de 3-(benciloxi)-5-hidroxiisonicotinaldehído (Compuesto 187).
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento en el Ejemplo 79.
RMN 1H (400 MHz, CDCIa) 511,08 (s, 1H), 10,41 (s, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,39-7,28 (m, 5H), 5,18 (s, 2H).
Ejemplo 81. Preparación de 3-((2-(1-isopropil-1H-pirazol-5-il)piridin-3-il)metoxi)-5-metoxiisonicotinaldehído (Compuesto 188).
Etapa 1:
Figure imgf000100_0001
A una solución de 3,5-difluoropiridina (5,4 g, 46,8 mmol, 1 equiv.) en MeOH (45 ml) se añadió NaOMe (7,5 g, 140,4 mmol). La mezcla se dividió en tres tubos de microondas y se calentaron individualmente a 135 °C durante 1 h en un reactor de microondas. Los tres tubos se combinaron, se concentraron y se diluyeron con una mezcla EtOAc (100 ml) y salmuera (30 ml). La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 y se concentró. El producto en bruto se disolvió de nuevo en MeOH (45 ml) y se añadió NaOMe (7,5 g, 140,4 mmol). La mezcla se dividió de nuevo en tres tubos de microondas y se calentaron individualmente a 135 °C durante 1 h en un reactor de microondas. Los tres tubos se combinaron y se concentraron. El producto en bruto se disolvió en una mezcla de EtOAc (200 ml) y salmuera (30 ml). La capa orgánica se secó sobre Na2SO4, se concentró y se purificó sobre gel de sílice usando una mezcla de EtOAc y hexanos como eluyente para dar 3,5-dimetoxipiridina (3,73 g, 57 %) en forma de un sólido de color blanquecino. RMN 1H (400 MHz, CDCI3) 57,98 (d, J = 2,4 Hz, 2H), 6,76 (t, J = 2,4 Hz, 1H), 3,88 (s, 6H). LRMS (M+H+) m/z 140,1.
Etapa 2:
Figure imgf000100_0002
A una solución de 3,5-dimetoxipiridina (3,6 g, 25,90 mmol, 1 equiv.) en THF (80 ml) se añadió BuLi (3 M/hexanos, 13,0 ml, 38,85 mmol, 1,5 equiv.) a -20 °C. La mezcla se calentó a 0 °C, se agitó a 0 °C durante 30 min, se enfrió de nuevo a -78 °C y se añadió DMF (3,8 g, 51,8 mmol, 2 equiv.). La mezcla se calentó gradualmente a 0 °C, se inactivó con una solución de NH4CI(sat) y se diluyó con EtOAc. La capa acuosa se extrajo dos veces con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se concentraron y se purificaron sobre gel de sílice usando una mezcla de EtOAc y hexanos como eluyente para dar 3,5-dimetoxiisonicotinaldehído (2,7 g, 62 %) en forma de un sólido de color amarillo. LRMS (M+H+) m/z 168,1.
Etapa 3:
Figure imgf000100_0003
A una solución de 3,5-dimetoxnsonicotinaldehido (2,7 g, 16,16 mmol, 1 equiv.) en DCM (100 ml) se añadió AICI3 (4,31 g, 32,32 mmol, 2,0 equiv.) a ta. La mezcla se sometió a reflujo durante una noche, se enfrió a ta y se añadió en hielo (200 g). La capa acuosa se extrajo tres veces con DCM. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se concentraron y se purificaron sobre gel de sílice usando una mezcla de EtOAc y hexanos como eluyente para dar 3-hidroxi-5-metoxiisonicotinaldehído (420 mg, 17 %) en forma de un sólido de color blanquecino. RMN 1H (400 MHz, CDCI3) 5 10,96 (s, 1H), 10,26 (s, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,80 (s, 1H), 3,84 (s, 3H). LRMS (M+H+) m/z 154,1.
Etapa 4:
Figure imgf000101_0001
Una mezcla de 3-hidroxi-5-metoxiisonicotinaldehído (30 mg, 0,20 mmol, 1 equiv.), clorhidrato de 3-(clorometil)-2-(1-isopropil-1H-pirazol-5-il)piridina (54 mg, 0,20 mmol, 1 equiv.) y K2CO3 (110 mg, 0,80 mmol, 4 equiv.) en DMF (2,0 ml) se calentó a 70 °C durante 2 h. La mezcla se enfrió, se filtró, se concentró y se purificó sobre gel de sílice usando una mezcla de EtOAc y hexanos para dar 3-((2-(1-isopropil-1H-pirazol-5-il)piridin-3-il)metoxi)-5-metoxiisonicotinaldehído (30 mg, 43 %) en forma de un sólido de color blanquecino. RMN 1H (400 MHz, CDCI3) 8 10,46 (s, 1H), 8,65 (dd, J = 4,7, 1,1 Hz, 1H), 8,13 (s, 1H), 8,11 (dd, J = 7,9, 1,1 Hz, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,54 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,37 (dd, J = 7,9, 4,8 Hz, 1H), 6,29 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 5,11 (s, 2H), 4,55 (sept., J = 6,6 Hz, 1H), 3,95 (s, 3H), 1,40 (d, J = 6,6 Hz, 6H). LRMS (M+H+) m/z 353,1.
Ejemplo 82. Preparación de5-((2-(2-isopropil-2H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-3-il)metoxi)-2-metoxiisonicotinaldehído (Compuesto 189).
Etapa 1:
Figure imgf000101_0002
A 5-hidroxi-2-metoxiisonicotinaldehído (1,0 g, 6,54 mmol, 1,0 equiv.) en tolueno (50,0 ml) se añadieron etano-1,2-diol (10,0 ml) y PTSA (248 mg, 1,31 mmol, 0,2 equiv.). La mezcla se calentó a reflujo durante una noche, se enfrió a ta, se neutralizó a pH 8 y se extrajo tres veces con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron para dar 4-(1,3-dioxolan-2-il)-6-metoxipiridin-3-ol (980 mg, 76 %) en forma de un sólido de color blanquecino. LRMS (M+H+) m/z 198,1.
Etapa 2:
Figure imgf000101_0003
Una mezcla de 4-(1,3-dioxolan-2-il)-6-metoxipiridin-3-ol (980 mg, 4,97 mmol, 1 equiv.), clorhidrato de 2-bromo-3-(clorometil)piridina (1 , 2 g, 4,93 mmol, 1 equiv.) y K2CO3 (2,7 g, 19,88 mmol, 4 equiv.) en DMF (10,0 ml) se calentó a 70 °C durante 2 h. La mezcla se enfrió, se filtró, se concentró y se purificó sobre gel de sílice usando una mezcla de EtOAc y hexanos como eluyente para dar 5-((2-bromopiridin-3-il)metoxi)-4-(1,3-dioxolan-2-il)-2-metoxipiridina (1,21 g, 66 %) en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (400 MHz, CDCI3) 88,26 (dd, J = 4,7, 1,9 Hz, 1H), 7,83 (dd, J = 7,6, 1,9 Hz, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,25 (dd, J = 7,6, 4,8 Hz, 1H), 6,86 (s, 1H), 6,10 (s, 1H), 5,09 (s, 2H), 4,07- 3,93 (m, 4H), 3,82 (s, 3H). LRMS (M+H+) m/z 367,0.
Etapa 3:
Figure imgf000102_0001
Una mezcla de 5-((2-bromopiridin-3-il)metoxi)-4-(1,3-dioxolan-2-il)-2-metoxipiridina (1,1 g, 3,0 mmol, 1 equiv.), Zn (CN)2 (704 mg, 6,0 mmol, 2,0 equiv.) y Pd(PPh3)4 (346 mg, 0,3 mmol, 0,2 equiv.) en DMF (10 ml) se calentó a 125 °C durante 2 h en una atmósfera de N2. La mezcla se enfrió, se filtró, se concentró y se purificó sobre gel de sílice usando una mezcla de EtOAc y hexanos como eluyente para dar 3-((4-(1,3-dioxolan-2-il)-6-metoxipiridin-3-iloxi)metil)picolinonitrilo (820 mg, 84 %) en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (400 MHz, CDCI3) 8 8,71 (d, J = 4,6 Hz, 1H), 8,12 (dd, J = 8,0, 0,7 Hz, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,60 (dd, J = 8,0, 4,7 Hz, 1H), 6,95 (s, 1H), 6,16 (s, 1H), 5,37 (s, 2H), 4,18-4,00 (m, 4H), 3,92 (s, 3H). LRMS (M+H+) m/z 314,1.
Etapa 4:
Figure imgf000102_0002
A 3-((4-(1,3-dioxolan-2-il)-6-metoxipiridin-3-iloxi)metil)picolinonitrilo (150 mg, 0,48 mmol, 1 equiv.) en una mezcla de EtOH/agua (5/1, 12 ml) se añadió NaOH (192 mg, 4,8 mmol, 10 equiv.). La mezcla se calentó a reflujo durante una noche, se concentró parcialmente, se añadió hielo y se acidificó a pH 3 con HCI(conc). El sólido se recogió y se secó para dar ácido 3-((4-(1,3-dioxolan-2-il)-6-metoxipiridin-3-iloxi)metil)picolínico (145 mg, 91 %) en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (400 MHz, MeOD) 8 8,38-8,48 (a, 1H), 8,28-8,35 (a, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,50-7,70 (a, 1H), 6,81 (s, 1H), 6,04 (s, 1H), 5,50-5,64 (a, 2H), 4,03 - 3,87 (m, 3H), 3,75 (s, 3H). LRMS (M+H+) m/z 333,0.
Etapa 5:
Figure imgf000102_0003
A una mezcla de ácido 3-((4-(1,3-dioxolan-2-il)-6-metoxipiridin-3-iloxi)metil)picolínico (145 mg, 0,44 mmol, 1 equiv.) y EDCI.HCI (169 mg, 0,88 mmol, 2 equiv.) en DMF (3,0 ml) se añadió DlEA(146 ul, 0,88 mmol, 2 equiv.). La mezcla se agitó a ta durante 1 h y se purificó por HPLC FI (Gemini 21,2 x 150 mm) usando una mezcla de CH3CN y agua para aislar el intermedio de urea. Las fracciones se concentraron y se disolvieron en EtOH (5,0 ml). A esta mezcla se añadió hidrazina (0,5 ml) a ta. La mezcla se agitó a ta durante 1 h, se concentró parcialmente y se diluyó con agua (10 ml). El sólido se recogió, se lavó con agua y se secó para dar 3-((4-(1,3-dioxolan-2-il)-6-metoxipiridin-3-iloxi)metil)picolinohidrazida (97 mg, 64 % en dos etapas) en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (400 MHz, CDCIa) 89,13 (s, 1H), 8,51 (d, J = 4,6 Hz, 1H), 8,24 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,51 (dd, J = 8,0, 4,6 Hz, 1H), 6,95 (s, 1H), 6,24 (s, 1H), 5,80 (s, 2H), 4,20 - 4,06 (m, 4H), 3,90 (s, 3H). LRMS (M+H+) m/z 347,1.
Etapa 6:
Figure imgf000103_0001
A una mezcla de 3-((4-(1,3-dioxolan-2-il)-6-metoxipiridin-3-iloxi)metil)picolinohidrazida (90 mg, 0,26 mmol, 1 equiv.) y AcOH (0,4 ml) en dioxano (2,0 ml) se añadió CH(OMe)3 (0,4 ml). La mezcla se cerró herméticamente y se calentó a 110 °C durante 1 h, se enfrió a ta y se añadió isopropilamina (0,4 ml). La mezcla se cerró de nuevo herméticamente, se calentó a 110 °C durante una noche, se concentró y se purificó en HPLC FI (Gemini 21,2 x 150 mm) usando una mezcla de CH3CN y agua como eluyente para dar 4-(1,3-dioxolan-2-il)-5-((2-(2-isopropil-2H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-3-il)metoxi)-2-metoxipiridina (68 mg, 66 %) en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (400 MHz, CDCI3) 88,66 (dd, J = 4,7, 1,2 Hz, 1H), 8,41 (s, 1H), 8,24 (dd, J = 8,0, 1,2 Hz, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,45 (dd, J = 8,0, 4,7 Hz, 1H), 6,90 (s, 1H), 6,17 (s, 1H), 5,61 (s, 2H), 5,30 (sept., J = 6,7 Hz, 1H), 4,17-4,02 (m, 4H), 3,88 (s, 3H), 1,55 (d, J = 6,7 Hz, 6H). LRMS (M+H+) m/z 398,2.
Etapa 7:
Figure imgf000103_0002
A 4-(1,3-dioxolan-2-il)-5-((2-(2-isopropil-2H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-3-il)metoxi)-2-metoxipiridina (60 mg, 0,15 mmol, 1 equiv.) en un matraz de fondo redondo se añadió HCl (6 N, 2,0 ml). La mezcla se calentó a 40 °C durante una noche, se enfrió a ta, se neutralizó a pH 7-8 con una solución de NaHCO3(sat) y se extrajo tres veces con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron para dar 5-((2-(2-isopropil-2H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-3-il)metoxi)-2-metoxiisonicotinaldehído (52,2 mg, 99 %) en forma de un sólido de color amarillo. RMN 1H (400 MHz, CDCI3) 810,35 (s, 1H), 8,62 (dd, J = 4,6, 1,2 Hz, 1H), 8,33 (s, 1H), 8,11 (dd, J = 8,0, 1,2 Hz, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,40 (dd, J = 8,0, 4,7 Hz, 1H), 6,99 (s, 1H), 5,62 (s, 2H), 5,28 (sept., J = 6,7 Hz, 1H), 3,82 (s, 3H), 1,46 (d, J = 6,7 Hz, 6H). LRMS (M+H+) m/z 354,1.
Ejemplo 83. Preparación de 5-((2-( 1-isopropil-4-metil-1 H-pirazol-5-il)piridin-3-il)metoxi)-2-metoxiisonicotinaldehído (Compuesto 190).
Etapa 1:
Figure imgf000104_0001
Se añadió bromuro de etilmagnesio (3 M/éter, 1,53 ml, 4,60 mmol, 1,5 equiv.) a una solución agitada de 3-((4-(1,3-dioxolan-2-il)-6-metoxipiridin-3-iloxi)metil)picolinonitrilo (960 mg, 3,07 mmol, 1 equiv.) en THF (15,0 ml) a -78 °C. Después de la adición, la mezcla de reacción se dejó calentar a ta y se inactivó con una solución acuosa de ácido cítrico. La capa acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 30 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con una solución de NaHCO3(sat) y salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se concentraron y se purificaron sobre gel de sílice usando una mezcla de EtOAc y hexanos como eluyente para dar 1-(3-((4-(1,3-dioxolan-2-il)-6-metoxipiridin-3-iloxi)metil)piridin-2-il)propan-1-ona (611 mg, 58 %) en forma de un aceite incoloro. LRMS (M+H+) m/z 345,1.
Etapa 2:
Figure imgf000104_0002
Se calentó 1-(3-((4-(1,3-dioxolan-2-il)-6-metoxipiridin-3-iloxi)metil)piridin-2-il)propan-1-ona (600 mg, 1,74 mmol) en dimetoxi-N,N-dimetilmetanamina (10,0 ml) a reflujo durante una noche. La mezcla se concentró para dar (E)-1-(3-((4-(1,3-dioxolan-2-il)-6-metoxipiridin-3-iloxi)metil)piridin-2-il)-3-(dimetilamino)-2-metilprop-2-en-1-ona, que se usó para la siguiente etapa sin purificación adicional. LRMS (M+H+) m/z 400,2.
Etapa 3:
Figure imgf000104_0003
A (E,M-(3-((4-(1,3-dioxolan-2-il)-6-metoxipiridin-3-iloxi)metil)piridin-2-il)-3-(dimetilamino)-2-metil-prop-2-en-1-ona (en bruto, 230 mg, 0,58 mmol, 1 equiv.) en EtOH (5 ml) se añadió clorhidrato de isopropilhidraz¡na (128 mg, 1,16 mmol, 2 equiv.) a ta. La mezcla se calentó a 80 °C durante 2 h, se enfrió a ta, se concentró y se diluyó con una mezcla de EtOAc (50 ml) y una solución de NaHCO3(sat) (10,0 ml). Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo tres veces con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se concentraron y se purificaron sobre gel de sílice usando una mezcla de EtOAc y hexanos como eluyente para dar 4-(1,3-dioxolan-2-il)-5-((2-(1-isopropil-4-metil-1H-pirazol-5-il)piridin-3-il)metoxi)-2-metoxipiridina (48 mg, 20 % para dos etapas). RMN 1H (400 Mh z , Cd C|3) 88,75 (dd, J = 4,7, 1,4 Hz, 1H), 8,12 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,49-7,44 (m, 2H), 6,91 (s, 1H), 6,11 (s, 1H), 4,85-5,01 (m, 2H), 4,30 - 3,98 (m, 5H), 3,88 (s, 3H), 1,94 (s, 3H), 1,50 (d, J = 6,7 Hz, 3H), 1,39 (d, J = 6,7 Hz, 3H). LRMS (M+H+) m/z 411,2.
Etapa 4:
Figure imgf000105_0001
A 4-(1,3-dioxolan-2-il)-5-((2-(1-isopropil-4-metil-1H-pirazol-5-il)piridin-3-il)metoxi)-2-metoxipiridina (41 mg, 0,1 mmol, 1 equiv.) en un matraz de fondo redondo se añadió HCl (6 N, 2,0 ml). La mezcla se calentó a 40 °C durante una noche, se enfrió a ta, se neutralizó a pH 7-8 con una solución de NaHCO3(sat) y se extrajo tres veces con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se concentraron y se purificaron sobre gel de sílice usando una mezcla de EtOAc y hexanos como eluyente para dar 5-((2-(1-isopropil-4-metiMH-pirazol-5-il)piridin-3-il)metoxi)-2-metoxiisonicotinaldehído (33,3 mg, 99 %) en forma de un aceite de color amarillo pálido. RMN 1H (400 MHz, CDCIa) 8 10,32 (s, 1H), 8,71 (dd, J = 4,7, 1,6 Hz, 1H), 7,99 (dd, J = 7,9, 1,5 Hz, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,40 (dd, J = 7,1, 4,7 Hz, 1H), 7,39 (s, 1H), 7,01 (s, 1H), 4,86-4,99 (m, 2H), 4,12 (sep, J = 6,7, 1H), 3,82 (s, 3H), 1,86 (s, 3H), 1,40 (d, J = 767 Hz, 3H), 1,29 (d, J = 6,7 Hz, 3H). LRMS (M+H+) m/z 367,1.
Ejemplo 84. Preparación de 5-((2-( 1-(2-hidroxietil)-1H-pirazol-5-il)piridin-3-il)metoxi)-2-metoxiisonicotinaldehído (Compuesto 191).
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento en el Ejemplo 83.
RMN 1H (400 MHz, CDCI3) 8 10,18 (s, 1H), 8,50 (dd, J = 4,8, 1,6 Hz, 1H), 7,89 (dd, J = 7,9, 1,5 Hz, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,42 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,27 (dd, J = 7,9, 4,9 Hz, 1H), 6,90 (s, 1H), 6,26 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 5,34 (s, 1H), 5,04 (s, 2H), 4,24 - 4,16 (m, 2H), 3,94 - 3,85 (m, 2H), 3,70 (s, 3H).
Ejemplo 85. Síntesis de ácido 2,2,2-trifluoroacético: ácido 6-(((4-formilpiridin-3-il)oxi)metil)picolínico (1:1) (Compuesto 192).
Etapa 1:
Figure imgf000105_0002
En un matraz de fondo redondo de 25 ml, se puso una solución de ácido pmdin-2,6-dicarboxmco (1 g, 5,98 mmol, 1,00 equiv.) en metanol (12,5 ml). Se añadió ácido sulfúrico (2,5 ml) a la mezcla de reacción. La solución resultante se agitó durante una noche a 70 °C y después se inactivó mediante la adición de 10 ml de agua. El valor del pH de la solución se ajustó a 7 con carbonato sódico. La solución resultante se extrajo con 2 x 25 ml de diclorometano y las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico anhidro y se concentraron al vacío. Esto dio como resultado 0,95 g (81 %) de piridin-2,6-dicarboxilato de 2,6-dimetilo en forma de un sólido de color blanco
Etapa 2:
Figure imgf000105_0003
En un matraz de fondo redondo de 100 ml, se puso una solución de piridin-2,6-dicarboxilato de 2,6-dimetilo (950 mg, 4,87 mmol, 1,00 equiv.) en un disolvente mezcla de metanol (33,2 ml) y diclorometano (14,2 ml). Se añadió NaBH4 (185 mg, 5,02 mmol, 1,00 equiv.) a la mezcla de reacción en varios lotes a 0 °C. La solución resultante se agitó durante una noche a temperatura ambiente y se inactivó mediante la adición de 50 ml de NH4CI (ac.). La solución resultante se extrajo con 2 x 50 ml de diclorometano y las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico anhidro y se concentraron al vacío. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1:1-2:1) como eluyente para producir 750 mg (92 %) de 6-(hidroximetil)piridin-2-carboxilato de metilo en forma de un sólido de color blanco.
Etapa 3:
Figure imgf000106_0001
En un matraz de fondo redondo de 50 ml, que se purgó y se mantuvo con una atmósfera inerte de nitrógeno, se puso una solución de 6-(hidroximetil)piridin-2-carboxilato de metilo (300 mg, 1,79 mmol, 1,00 equiv.) en tetrahidrofurano (15 ml). Se añadió 4-(dimetoximetil)piridin-3-ol (304,2 mg, 1,80 mmol, 1,00 equiv.) y trifenilfosfano (615 mg, 2,34 mmol, 1,30 equiv.) a la mezcla de reacción. Esto se siguió de la adición gota a gota de DIAD (473,1 mg, 2,34 mmol, 1,30 equiv.) a 0 °C. La solución resultante se agitó durante una noche a temperatura ambiente y después se inactivó mediante la adición de 10 ml de agua. La solución resultante se extrajo con 2 x 50 ml de acetato de etilo y las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico anhidro y se concentraron al vacío. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1:5-1:1) como eluyente para producir 340 mg (60 %) de 6-([[4-(dimetoximetil)piridin-3-il]oxi]metil)piridin-2-carboxilato de metilo en forma de un sólido de color blanco.
Etapa 4:
Figure imgf000106_0002
En un matraz de fondo redondo de 100 ml, se puso 6-([[4-(dimetoximetil)piridin-3-il]oxi]metil)piridin-2-carboxilato de metilo (310 mg, 0,97 mmol, 1,00 equiv.) e hidróxido sódico (117 mg, 2,93 mmol, 3,00 equiv.) en un disolvente mezcla de metanol (10 ml), agua (10 ml) y tetrahidrofurano (10 ml). La solución resultante se agitó durante una noche a temperatura ambiente. El valor del pH de la solución se ajustó a 4-5 con cloruro de hidrógeno (1 mol/l). La solución resultante se extrajo con 3 x 20 ml de isopropilo/DCM(1/3) y las capas orgánicas se combinaron y se secaron sobre sulfato sódico anhidro y se concentraron al vacío. Esto dio como resultado 230 mg (78 %) de ácido 6-([[4-(dimetoximetil)piridin-3-il]oxi]metil)piridin-2-carboxílico en forma de un sólido de color blanco.
Etapa 5:
Figure imgf000106_0003
En un tubo cerrado herméticamente de 8 ml se puso una solución de ácido 6-([[4-(dimetoximetil)piridin-3il]oxi]metil)piridin-2-carboxíMco (150 mg, 0,49 mmol, 1,00 equiv.) en diclorometano (4 ml) y ácido trifluoroacético (2 ml). La solución resultante se agitó durante 3,5 h a 45 °C en un baño de aceite. La mezcla resultante se concentró al vacío. El producto en bruto (100 mg) se purificó por HPLC prep. con las siguientes condiciones (2#-AnalyseHPLC-SHIMADZU(HPLC-10)): Columna, Columna SunFire PrepC18 OBD, 5 um, 19 x 150 mm; fase móvil, agua con 0,05 % de TFA y MeCN (MeCN al 10 % hasta el 35 % en 4 min, hasta 100 % en 1 min. Abajo a 10 % en 1 min); Detector, Dector Waters 2545 Uv, 254 y 220 nm. Esto dio como resultado 49 mg (38 %) de ácido 6-[[(4-formilpiridin-3-il)oxi]metil]piridin-2-carboxílico en forma de un sólido de color amarillo claro. CL-EM-PH-GBT-ZL-HS-19-0 (En , m/z): 259 [M+1]+ RMN H-PH-GBT-ZL-HS-19-0 (300 MHz, DMSO, ppm): 10,52 (s, 1H), 8,92 (s, 1H), 8,52 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 8,09 (m, 2H), 7,95 (m, 1H), 7,76 (d, J =4,8 Hz, 1H), 5,61 (s, 2H).
Ejemplo 86. Preparación de 5-((2-(4-metil-1H-pirazol-5-il)piridin-3-il)metoxi)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-4-carbaldehído (Compuesto 194).
Figure imgf000107_0001
A 2-metoxi-5-((2-(4-metil-1H-pirazol-5-il)piridin-3-il)metoxi)isonicotinaldehído (862 mg, 2,66 mmol, 1 equiv.) suspendido en agua (5,0 ml) se añadió HCl (6 N, 4,43 ml, 26,6 mmol, 10 equiv.). Una vez la mezcla se volvió una solución homogénea, se congeló a -78 °C a un sólido y se bombeó a alto vacío durante una noche. El sólido de color amarillo se continuó bombeando a 45 °C durante 20 h, se disolvió en agua (2,0 ml) y se basificó a pH 11 con NaOH (2 N). La capa acuosa se lavó tres veces con DCM y el pH de la mezcla se ajustó a pH 6-7. El sólido se recogió y se secó para dar 5-((2-(4-metil-1H-pirazol-5-il)piridin-3-il)metoxi)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-4-carbaldehído (180 mg, 44 % basado en un 50 % recuperado de MP) en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (400 MHz, DMSO a 90 °C) 8 10,14 (s, 1H), 8,63 (s, 1H), 8,09-8,03 (a, 1H), 7,56-7,50 (a, 2H), 7,42-7,35 (a, 1H), 6,70 (s, 1H), 5,39 (s, 2H), 2,18 (s, 3H). LRMS (M+H+) m/z 311,1.
Ejemplo 87. Preparación de ácido 2-(5-(3-((4-form il-6-metoxipiridin-3-iloxi)metil)piridin-2-il)-1H-pirazol-1-il)acético (Compuesto 199).
Etapa 1
Figure imgf000107_0002
A (E)-1-(3-((terc-butildimetilsililoxi)metil)piridin-2-il)-3-(dimetilamino)prop-2-en-1-ona (en bruto, 350 mg, 1,09 mmol, 1 equiv.) en EtOH (10 ml) se añadió clorhidrato de 2-hidrazinilacetato de etilo (338 mg, 2,18 mmol, 2,0 equiv.). La mezcla se calentó a 80 °C durante 2 h, se enfrió a ta, se añadió HCl (6 N, 0,5 ml) y se agitó durante una noche. La mezcla se concentró y se diluyó con una mezcla de EtOAc (50 ml) y NaHCO3(sat) (10 ml). Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo tres veces con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se concentraron y se purificaron sobre gel de sílice usando EtOAc como eluyente para dar 2-(5-(3-(hidroximetil)piridin-2-il)-1H-pirazol-1-il)acetato de etilo (212 mg, 74 %) en forma de un aceite incoloro. RMN 1H (400 MHz, CDCI3) 8 8,61 (dd, J = 4,7, 1,6 Hz, 1H), 7,97 (dd, J = 7,8, 1,4 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,36 (dd, J = 7,8, 4,8 Hz, 1H), 6,56 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 5,21 (s, 2H), 4,79 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 4,09 (c, J = 7,1 Hz, 2H), 2,54 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 1,18 (t, J = 7,1 Hz, 3H). LRMS (M+H+) m/z 262,1
Etapa 2
Figure imgf000108_0001
A 2-(5-(3-(hidroximetil)piridin-2-il)-1 H-pirazol-1-il)acetato de etilo (182 mg, 0,70 mmol) en DCM (10 ml) se añadió SOCI2 (3,0 ml) a ta. La mezcla de reacción se agitó a ta durante 4 h y se concentró a sequedad. El sólido en bruto se suspendió en tolueno y se concentró a sequedad. El proceso se repitió tres veces y se secó al vacío para dar clorhidrato de 2-(5-(3-(clorometil)piridin-2-il)-1H-pirazol-1-il)acetato de etilo (220 mg) en forma de un sólido de color blanquecino, que se usó para la siguiente etapa sin purificación adicional.
Etapa 3
Figure imgf000108_0002
Una mezcla de 5-hidroxi-2-metoxiisonicotinaldehído (107 mg, 0,70 mmol, 1 equiv.), clorhidrato de 2-(5-(3-(clorometil)piridin-2-il)-1 H-pirazol-1-il)acetato de etilo (220 mg, 0,70 mmol, 1 equiv.) y K2CO3 (386 mg, 2,8 mmol, 4 equiv.) en DMF (6,0 ml) se calentó a 70 °C durante 2 h. La mezcla se enfrió, se filtró, se concentró y se purificó sobre gel de sílice usando una mezcla de EtOAc y hexanos como eluyente para dar 2-(5-(3-((4-formil-6-metoxipiridin-3-iloxi)metil)piridin-2-il)-1 H-pirazol-1-il)acetato de etilo (261 mg, 94 %) en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (400 MHz, CDCI3) 8 10,45 (s, 1H), 8,69 (d, J = 3,8 Hz, 1H), 8,02 (s, 1H), 8,01 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,63 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,40 (dd, J = 7,6, 4,0 Hz, 1H), 7,13 (s, 1H), 6,53 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 5,30 (s, 2H), 5,28 (s, 2H), 4,12 (c, J = 7,1 Hz, 2H), 3,93 (s, 3H), 1,18 (t, J = 7,1 Hz, 3H). LRMS (M+H+) m/z 397,1.
Etapa 4
Figure imgf000108_0003
A 2-(5-(3-((4-formil-6-metoxipiridin-3-iloxi)metil)piridin-2-il)-1H-pirazol-1-il)acetato de etilo (182 mg, 0,46 mmol, 1 equiv.) en una mezcla de MeOH/THF (1/5, 12,0 ml) se añadió NaOH (2 N, 2,3 ml, 4,6 mmol, 10 equiv.). La mezcla se agitó a ta durante 2 h, se acidificó a pH 3 y se extrajo con EtOAc (3 x 20 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron para dar ácido 2-(5-(3-((4-formil-6-metoxipiridin-3-iloxi)metil)piridin-2-il)-1 H-pirazol-1-il)acético (135,1 mg, 80 %) en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (400 MHz, CDCI3) 810,42 (s, 1H), 8,71 (d, J = 4,7 Hz, 1H), 8,13 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,66 (d, J =1,6 Hz, 1H), 7,52 (dd, J = 7,9, 4,9 Hz, 1H), 7,13 (s, 1H), 6,56 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 5,31 (s, 2H), 5,14 (s, 2H), 3,91 (s, 3H). LRMS (M+H+) m/z 369,1.
Los ejemplos 88 y 89 se prepararon de acuerdo con el Ejemplo 87 anterior.
Ejemplo 88. Preparación de 3-(5-(3-(((4-formil-6-metoxipiridin-3-il)oxi)metil)piridin-2-il)-1H-pirazol-1-il}propanoato de metilo (Compuesto 200).
RMN 1H (400 MHz, CDCI3) 5 10,44 (s, 1H), 8,75 (dd, J = 4,8, 1,6 Hz, 1H), 8,05 (dd, J = 7,9, 1,4 Hz, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,58 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,44 (dd, J = 7,9, 4,8 Hz, 1H), 7,12 (s, 1H), 6,41 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 5,21 (s, 2H), 4,55 (t, J = 7,1 Hz, 2H), 3,92 (s, 3H), 3,62 (s, 3H), 3,00 (t, J = 7,1 Hz, 2H).
Ejemplo 89. Preparación de ácido 3-(5-(3-(((4-form il-6-metoxipiridin-3-il)oxi)metil)piridin-2-il)-1H-pirazol-1-il)propanoico (Compuesto 202).
RMN 1H (400 MHz, CDC13) 5 10,33 (s, 1H), 8,66 (dd, J = 4,8, 1,6 Hz, 1H), 7,96 (dd, J = 7,9, 1,5 Hz, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,53 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,37 (dd, J = 7,9, 4,8 Hz, 1H), 7,02 (s, 1H), 6,33 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 5,13 (s, 2H), 4,49 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 3,81 (s, 3H), 2,94 (t, J = 6,5 Hz, 2H).
Ejemplo 90. Preparación de ácido 3-(3-(3-((4-formil-6-metoxipiridin-3-iloxi)metil)piridin-2-il)-1H-pirazol-1-il)propanoico (Compuesto 201).
Etapa 1
Figure imgf000109_0001
A (E)-1-(3-((terc-butildimetilsililoxi)metil)piridin-2-il)-3-(dimetilamino)prop-2-en-1-ona (en bruto, 350 mg, 1,09 mmol, 1 equiv.) en EtOH (5 ml) se añadió hidrazina (140 mg, 4,36 mmol, 4 equiv.). La mezcla se calentó a 80 °C durante 2 h, se enfrió, se concentró y se purificó sobre gel de sílice usando EtOAc como eluyente para dar 3-((tercbutildimetilsililoxi)metil)-2-( 1H-pirazol-5-il)piridina (282 mg, 90 %) en forma de un sólido de color blanco. LRMS (M+H+) m/z 290,1
Etapa 2
Figure imgf000109_0002
A una mezcla de 3-((terc-butildimetilsililoxi)metil)-2-(1H-pirazol-5-il)piridina (140 mg, 0,48 mmol, 1 equiv.) y Cs2CO3 (312 mg, 0,96 mmol, 2 equiv.) en DMF (3 ml) se añadió 3-bromopropanoato de metilo (122 mg, 0,73 mmol, 1,5 equiv.). La mezcla se agitó a ta durante 6 h, se filtró, se concentró y se purificó sobre gel de sílice usando una mezcla de EtOAc y hexanos como eluyente para dar 3-(3-(3-((terc-butildimetilsililoxi)metil)piridin-2-il)-1H-pirazol-1-il)propanoato de metilo (110 mg, 61 %). LRMS (M+H+) m/z 376,1.
Etapa 3
Figure imgf000109_0003
A 3-(3-(3-((terc-butildimetilsililoxi)metil)piridin-2-il)-1H-pirazol-1-il)propanoato de metilo en MeOH (10 ml) se añadió HCl (2 N, 1,2 ml, 10 equiv.). La mezcla se agitó a ta durante 4 h, se concentró, se neutralizó a pH 7-8 con una solución de NaHCO3(sat) y se extrajo tres veces con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se concentraron y se purificaron sobre gel de sílice usando EtOAc como eluyente para dar 3-(3-(3-(hidroximetil)piridin-2-il)-1H-pirazol-1-il)propanoato de metilo (51 mg, 67 %) en forma de un aceite. LRMS (M+H+) m/z 262,1.
Etapa 4
Figure imgf000110_0001
A 3-(3-(3-(hidroximetil)piridin-2-M)-1 H-pirazol-1-M)propanoato de metilo (51 mg, 0,20 mmol) en DCM (5 ml) se añadió SOCI2 (1,0 ml) a ta. La mezcla de reacción se agitó a ta durante 4 h y se concentró a sequedad. El sólido en bruto se suspendió en tolueno y se concentró a sequedad. El proceso se repitió tres veces y se secó al vacío para dar clorhidrato de 3-(3-(3-(clorometil)piridin-2-il)-1H-pirazol-1-il)propanoato de metilo (63 mg) en forma de un sólido de color blanquecino, que se usó para la siguiente etapa sin purificación adicional.
Etapa 5
Figure imgf000110_0002
Una mezcla de 5-hidroxi-2-metoxiisonicotinaldehído (30 mg, 0,20 mmol, 1 equiv.), clorhidrato de 3-(3-(3-(clorometil)piridin-2-il)-1H-pirazol-1-il)propanoato de metilo (63 mg, 0,20 mmol, 1 equiv.) y K2CO3(100 mg, 10,32 mmol, 4 equiv.) en DMF (5,0 ml) se calentó a 70 °C durante 2 h. La mezcla se enfrió, se filtró, se concentró y se purificó sobre gel de sílice usando una mezcla de EtOAc y hexanos como eluyente para dar 3-(3-(3-((4-formil-6-metoxipiridin-3-iloxi)metil)piridin-2-il)-1H-pirazol-1-il)propanoato de metilo (88 mg, rendimiento cuantitativo) en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (400 MHz, CDCI3) 810,50 (s, 1H), 8,65 (dd, J = 4,7, 0,9 Hz, 1H), 8,09 (s, 1H), 8,02 (dd, J = 7,8, 0,8 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,31 (dd, J = 7,9, 4,8 Hz, 1H), 7,12 (s, 1H), 6,96 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 5,71 (s, 2H), 4,46 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 3,93 (s, 3H), 3,69 (s, 3H), 2,91 (t, J = 6,6 Hz, 2H). LRMS (M+H+) m/z 397,1.
Etapa 6
Figure imgf000110_0003
A 3-(3-(3-((4-formil-6-metoxipiridin-3-iloxi)metil)piridin-2-il)-1H-pirazol-1-il)propanoato de metilo (72 mg, 0,18 mmol, 1 equiv.) en una mezcla de MeOH/THF (1/6, 6,0 ml) se añadió NaOH (3 N, 0,6 ml, 1,8 mmol, 10 equiv.). La mezcla se agitó a ta durante 2 h, se acidificó a pH 3, se extrajo con EtOAc (3 x 20 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron para dar ácido 3-(3-(3-((4-formil-6-metoxipiridin-3-iloxi)metil)piridin-2-il)-1 H-pirazol-1-il)propanoico (53,4 mg, 78 %) en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (400 MHz, CDC13) 8 10,42 (s, 1H), 8,57 (d, J =4,6 Hz, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,95 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,46 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,23 (dd, J = 7,9, 4,6 Hz, 1H), 7,03 (s, 1H), 6,85 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 5,64 (s, 2H), 4,42 (t, J = 6,1 Hz, 2H), 3,83 (s, 3H), 2,86 (t, J = 6,1 Hz, 2H). LRMS (M+H+) m/z 383,1.
Ejemplo 91. Preparación de 2,2,2-trifluoroacetato de 6-(((4-formilpiridin-3-il)oxi)metil)nicotinonitrilo (Compuesto 204).
Etapa 1:
Figure imgf000111_0001
En un matraz de fondo redondo de 250 ml, se puso una solución de 6-metilpiridin-3-carbonitrMo (8 g, 67,72 mmol, 1,00 equiv.) en CC14 (125 ml). Se añadieron N-bromosuccinimida (13,4 g, 75,29 mmol, 1,10 equiv.), y AIBN (480 mg, 2,92 mmol, 0,04 equiv.) a la solución de reacción. La solución resultante se agitó durante 5 h a 85 °C. La mezcla resultante se concentró al vacío. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1:5) como eluyente para producir 5 g (37 %) de 6-(bromometil)piridin-3-carbonitrilo en forma de un sólido de color beige.
Etapa 2:
Figure imgf000111_0002
En un matraz de fondo redondo de 250 ml, se puso una solución de 6-(bromometil)piridin-3-carbonitrilo (3 g, 15,23 mmol, 1,00 equiv.) en CH3CN (100 ml). Se añadieron carbonato potásico (4,24 g, 30,68 mmol, 2,00 equiv.) y 4-(dimetoximetil)piridin-3-ol (2,83 g, 16,73 mmol, 1,10 equiv.) a la mezcla de reacción. La solución resultante se agitó durante 2 h a 50 °C y después se concentró al vacío. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1:3) como eluyente para producir 1,4 g (32 %) de 6-([[4-(dimetoximetil)piridin-3-il]oxi]metil)piridin-3-carbonitrilo en forma de un sólido de color rojo.
Etapa 2:
Figure imgf000111_0003
En un vial de 8 ml, se puso una solución de 6-([[4-(dimetoximetil)piridin-3-il]oxi]metil)piridin-3-carbonitrilo (100 mg, 0,35 mmol, 1,00 equiv.) en una mezcla de diclorometano (2 ml) y ácido trifluoroacético (1 ml). La solución resultante se agitó durante 5 h a 45 °C y después se concentró al vacío. El producto en bruto (50 mg) se purificó por HPLC prep. con las siguientes condiciones (HPLC prep.-010): Columna, Columna SunFire Prep C18 OBD, 5 um, 19 x 150 mm; fase móvil, Agua y MeCN (10,0 % de MeCN hasta 40,0 % en 3 min, hasta 100,0 % en 2 min, abajo a 10,0 % en 1 min); Detector, Dector Waters 2545 Uv, 254 y 220 nm. Esto dio como resultado 8 mg (10 %) de 6-[[(4-formilpiridin-3-il)oxi]metil]piridin-3-carbonitrilo en forma de un sólido de color blanco. CL-EM-PH-g Bt -ZL-HS-13-0: (EN, m/z): 258 [M+1 18]+. RMN H-PH-GBT-ZL-HS-13-0: (300 MHz, DMSO, ppm): 10,48 (s, 1H), 9,06 (s, 1H), 8,80 (s, 1H), 8,47 (m, 2H), 7,94 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 5,69 (s, 2H).
Ejemplo 92. Preparación de clorhidrato del ácido 6-(((4-formilpiridin-3-il)oxi)metil)nicotínico (Compuesto 205).
Etapa 1:
En un matraz de fondo redondo de 100 ml, se puso una solución de 6-([[4-(dimetoximetil)piridin-3-il]oxi]metil)piridin-3-carbonitrilo (1 g, 3,51 mmol, 1,00 equiv.) en agua (30 ml). Se añadió hidróxido sódico (1,4 g, 35,00 mmol, 10,00 equiv.) a la reacción. La solución resultante se agitó durante 4 h a 90 °C. El valor del pH de la solución se ajustó a 4-5 con cloruro de hidrógeno (ac. 3 mol/l). La solución resultante se extrajo con 3 x 200 ml de acetato de etilo. La capa acuosa se extrajo de nuevo con 3 x 200 ml de tetrahidrofurano. Las capas orgánicas combinadas se concentraron al vacío. Esto dio como resultado 1 g (94 %) de ácido 6-([[4-(dimetoximetil)piridin-3-il]oxi]metil)piridin-3-carboxílico en forma de un sólido de color amarillo.
Etapa 2:
Figure imgf000112_0001
En un vial de 8 ml, se puso una solución de ácido 6-([[4-(dimetoximetil)piridin-3-il]oxi]metil)piridin-3-carboxílico (100 mg, 0,33 mmol, 1,00 equiv.) en un disolvente mezcla de diclorometano (2 ml) y ácido trifluoroacético (1 ml). La solución resultante se agitó durante 3 h a 40 °C y después se concentró al vacío. El producto en bruto (70 mg) se purificó por HPLC prep. con las siguientes condiciones (HPLC prep.-010): Columna, Columna SunFire PrepCI 8 OBD, 5 um, 19 x 150 mm; fase móvil, agua (0,05 % de HCI) y MeCN (10,0 % de MeCN hasta 40,0 % en 3 min, hasta 100,0 % en 2 min. Abajo a 10,0 % en 1 min); Detector, Dector Waters 2545 Uv, 254 y 220 nm. Esto dio como resultado 30 mg (31 %) de clorhidrato del ácido 6-[[(4-formilpiridin-3-il)oxi]metil]piridin-3-carboxílico en forma de un sólido de color blanco. El compuesto mostró un punto de fusión de 192-194 °C. CL-EM-PH-GBT-ZL-HS-14-0: (EN, m/z): 259 [M+1]+/277 [M+1 18]+. RMN H-PH-GBT-ZL-HS-14-0: (300 MHz, DMSO, ppm): 13,42 (s, 1H), 10,48 (s, 1H), 9,03 (s, 1H), 8,74 (s, 1H), 8,40 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 8,30 (dd, J = 8,1 Hz, 1H), 7,80 (d, J =8,7 Hz, 1H), 7,57 (d, J =4,8 Hz, 1H), 5,55 (s, 2H).
Ejemplo 93. Preparación de ácido 2,2,2-trifluoroacético: 6-(((4-formilpiridin-3-il)oxi)metil)-N(metilsulfonil)nicotinamida (2:1) (Compuesto 206).
Etapa 1:
Figure imgf000112_0002
En un matraz de fondo redondo de 100 ml, se puso una solución de 6-([[4-(dimetoximetil)piridin-3-il]oxi]metil)piridin-3-carbonitrilo (1 g, 3,51 mmol, 1,00 equiv.) e hidróxido sódico (1,4 g, 35,00 mmol, 10,00 equiv.) en agua (30 ml). La solución resultante se agitó durante 4 h a 90 °C. El valor del pH de la solución se ajustó a 4-5 con cloruro de hidrógeno (3 mol/l). La solución resultante se extrajo con 3 x 200 ml de acetato de etilo y 3 x 200 ml de tetrahidrofurano. Las capas orgánicas combinadas se concentraron al vacío. Esto dio como resultado 1 g (94 %) de ácido 6-([[4-(dimetoximetil)piridin-3-il]oxi]metil)piridin-3-carboxílico en forma de un sólido de color amarillo.
Etapa 2.
Figure imgf000113_0001
En un matraz de fondo redondo de 100 ml, se puso una solución de ácido 6-([[4-(dimetoximetil)piridin-3-il]oxi]metil)piridin-3-carboxíMco (200 mg, 0,66 mmol, 1,00 equiv.) en diclorometano (30 ml). Se añadieron EDCI (190 mg, 0,99 mmol, 1,50 equiv.), 4-dimetilaminopiridina (120 mg, 0,98 mmol, 1,50 equiv.) y metanosulfonamida (80 mg, 0,84 mmol, 1,20 equiv.) a la mezcla de reacción. La solución resultante se agitó durante 3 h a temperatura ambiente. La mezcla resultante se concentró al vacío. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice con MeOH:DCM (1:10) como eluyente. Esto dio como resultado 200 mg (80 %) de 6-([[4-(dimetoximetil)piridin-3-il]oxi]metil)-N-metanosulfonilpiridin-3-carboxamida en forma de un sólido de color amarillo.
Etapa 3:
Figure imgf000113_0002
En un matraz de fondo redondo de 50 ml, que se purgó y se mantuvo con una atmósfera inerte de nitrógeno, se puso una solución de 6-([[4-(dimetoximetil)piridin-3-il]oxi]metil)-N-metanosulfonilpiridin-3-carboxamida (80 mg, 0,21 mmol, 1,00 equiv.) en diclorometano (5 ml) y ácido trifluoroacético (2 ml). La solución resultante se agitó durante 3 h a 40 °C en un baño de aceite y después se concentró al vacío. El producto en bruto (60 mg) se purificó por HPLC prep. ultrarrápida con las siguientes condiciones (CombiFlash-1): Columna, gel de sílice C18; fase móvil, CH3CN/H2O = 1/99 aumentando a CH3CN/H2O = 40/60 en 20 min; Detector, UV 254 nm. Esto dio como resultado 20 mg (17 %) de 6-[[(4-formilpiridin-3-il)oxi]metil]-N-metanosulfonilpiridin-3-carboxamida; bis(ácido trifluoroacético) en forma de un sólido de color blanco. El compuesto mostró un punto de fusión de 102-104 °C. CL-EM: (EN, m/z): 336 [M 1]+/354 [M+1 18]+. RMN H (300 MHz, DMSO, ppm): 10,53 (s, 1H), 9,07 (s, 1H), 8,78 (s, 1H), 8,43 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 8,36 (dd, J = 8,1 Hz, 1H), 7,84 (d, J =8,4 Hz, 1H), 7,62 (d, J =4,5 Hz, 1H), 5,60 (s, 2H), 3,37 (s, 3H).
Ejemplo 94. Preparación de isonicotinaldehídos sustituidos.
Los compuestos 207-217 se prepararon de acuerdo con los métodos descritos anteriormente.
2-(2-metoxietoxi)-5-((2-(1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-pirazol-5-il)piridin-3-il)metoxi)isonicotinaldehído (Compuesto 207). RMN 1H (400 MHz, CDCI3) 8 10,32 (s, 1H), 8,67 (dd, J = 4,8, 1,6 Hz, 1H), 7,97 (dd, J = 7,9, 1,5 Hz, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,59 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,38 (dd, J = 7,9, 4,8 Hz, 1H), 7,11 (s, 1H), 6,47 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 5,17 (c, J = 8,6 Hz, 2H), 5,10 (s, 2H), 4,39 - 4,32 (m, 2H), 3,70 - 3,63 (m, 2H), 3,37 (s, 3H).
2-metoxi-5-((2-(1-(3,3,3-trifluoropropil)-1H-pirazol-5-il)piridin-3-il)metoxi)isonicotinaldehído (Compuesto 208). RMN 1H (400 MHz, CDCI3) 8 10,41 (s, 1H), 8,77 (dd, J = 4,7, 1,6 Hz, 1H), 8,06 (dd, J = 7,9, 1,6 Hz, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,61 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,46 (dd, J = 7,9, 4,8 Hz, 1H), 7,13 (s, 1H), 6,46 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 5,21 (s, 2H), 4,61 - 4,49 (m, 2H), 3,93 (s, 3H), 2,95 - 2,79 (m, 2H).
2-(2-metoxietoxi)-5-((2-(1-(3,3,3-trifluoropropil)-1H-pirazol-5-il)piridin-3-il)metoxi)isonicotinaldehído (Compuesto 209). RMN 1H (400 MHz, CDCI3) 8 10,40 (s, 1H), 8,76 (dd, J = 4,7, 1,6 Hz, 1H), 8,06 (dd, J = 7,9, 1,6 Hz, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,61 (d, J =1,9 Hz, 1H), 7,45 (dd, J = 7,9, 4,8 Hz, 1H), 7,19 (s, 1H), 6,45 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 5,20 (s, 2H), 4,63 - 4,48 (m, 2H), 4,48 - 4,36 (m, 2H), 3,75 (dd, J = 5,4, 3,9 Hz, 2H), 3,45 (s, 3H), 3,01 - 2,69 (m, 2H).
2-metil-5-((2-(1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-pirazol-5-il)piridin-3-il)metoxi)isonicotinaldehído (Compuesto 210). RMN 1H (400 MHz, CDCIa) 8 10,23 (s, 1H), 8,64 (dd, J = 4,7, 1,6 Hz, 1H), 8,16 (dd, J = 7,9, 1,5 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,38 (dd, J = 7,9, 4,8 Hz, 1H), 7,21 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,10 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,47 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 5,19 (c, J = 8,6 Hz, 2H), 5,12 (d, J = 6,1 Hz, 2H), 2,51 (s, 3H).
2- metil-5-((2-(1-(3,3,3-trifluoropropil)-1H-pirazol-5-il)piridin-3-il)metoxi)isonicotinaldehído (Compuesto 211). RMN 1H (400 MHz, CDCIa) 8 10,31 (s, 1H), 8,75 (dd, J = 4,7, 1,7 Hz, 1H), 8,27 (dd, J = 7,9, 1,6 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,49 (dd, J = 7,9, 4,8 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,24 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,46 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 5,18 (s, 2H), 4,61 - 4,44 (m, 2H), 2,96 - 2,75 (m, 2H), 2,62 (s, 3H).
3- ((2-(1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-pirazol-5-il)piridin-3-il)metoxi)isonicotinaldehído (Compuesto 212). RMN 1H (400 MHz, CDCI3) 8 10,26 (s, 1H), 8,65 (dd, J = 4,7, 1,5 Hz, 1H), 8,38 (dd, J = 4,4, 1,0 Hz, 1H), 8,19 (dd, J = 7,9, 1,0 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,43 - 7,33 (m, 2H), 7,21 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,48 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 5,19 (c, J = 8,6 Hz, 2H), 5,15 (s, 2H).
3-((2-(1-(3,3,3-trifluoropropil)-1H-pirazol-5-il)piridin-3-il)metoxi)isonicotinaldehído (Compuesto 213). RMN 1H (400 MHz, CDCI3) 8 10,24 (s, 1H), 8,66 (dd, J = 4,7, 1,6 Hz, 1H), 8,39 (dd, J = 4,5, 1,1 Hz, 1H), 8,21 (dd, J = 7,9, 1,6 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,44 - 7,37 (m, 2H), 7,26 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,37 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 5,13 (s, 2H), 4,49 - 4,40 (m, 2H), 2,87 - 2,64 (m, 2H).
3-cloro-5-((2-(1-isopropil-1H-pirazol-5-il)piridin-3-il)metoxi)isonicotinaldehído (Compuesto 214). RMN 1H (400 MHz, CDCI3) 810,51 (s, 1H), 8,77 (dd, J = 4,7, 1,6 Hz, 1H), 8,41 (s, 1H), 8,28 (s, 1H), 8,13 (dd, J = 7,9, 1,5 Hz, 1H), 7,63 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,47 (dd, J = 7,9, 4,8 Hz, 1H), 6,37 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 5,23 (s, 2H), 4,66 (sep, J = 6,6 Hz, 1H), 1,49 (d, J = 6,6 Hz, 6H).
3-((2-(1-isopropil-1H-pirazol-5-il)piridin-3-il)metoxi)-5-metilisonicotinaldehído (Compuesto 215). RMN 1H (400 MHz, CDCI3) 8 10,58 (s, 1H), 8,69 (dd, J = 4,7, 1,5 Hz, 1H), 8,18 (d, J = 3,7 Hz, 2H), 7,92 (dd, J = 7,9, 1,2 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,36 (dd, J = 7,9, 4,8 Hz, 1H), 7,19 (s, 1H), 6,29 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 5,14 (s, 2H), 4,59 (sep, J = 6,6 Hz, 1H), 1,41 (d, J = 6,6 Hz, 6H).
3-cloro-5-((2-(1-(3,3,3-trifluoropropil)-1H-pirazol-5-il)piridin-3-il)metoxi)isonicotinaldehído (Compuesto 216). RMN 1H (400 MHz, CDCI3) 8 10,43 (s, 1H), 8,67 (dd, J = 4,7, 1,5 Hz, 1H), 8,35 (s, 1H), 8,26 (s, 1H), 8,06 (dd, J = 7,9, 1,3 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,40 (dd, J = 7,9, 4,8 Hz, 1H), 6,47 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 5,21 - 5,10 (m, 4H).
3-metil-5-((2-(1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-pirazol-5-il)piridin-3-il)metoxi)isonicotinaldehído (Compuesto 217). RMN 1H (400 MHz, CDCI3) 8 10,68 (s, 1H), 8,77 (dd, J = 4,7, 1,3 Hz, 1H), 8,35 (s, 1H), 8,30 (s, 1H), 8,04 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,69 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,47 (dd, J = 7,9, 4,8 Hz, 1H), 6,55 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 5,34 - 5,22 (m, 4H), 2,57 (s, 3H).
PRUEBAS IN VITRO
Ejemplo 95. Modulación de la afinidad por el oxígeno de la hemoglobina mediante el procedimiento de ensayo de heteroaril aldehídos.
Las curvas de equilibrio de oxígeno (CEO) en la hemoglobina S (HbS) purificada se midieron por el cambio en p50, la presión parcial de oxígeno a la que los sitios de unión del hemo en la muestra de HbS están saturados al 50 % con oxígeno. La HbS se purificó mediante un procedimiento modificado (Antonini y Brunori, 1971; Heomoglobin and Myoglobin in their Reactions with Ligands; North Holland Publishing Company; Ámsterdam, Londres) a partir de sangre obtenida de pacientes con células falciformes homocigóticos, a través de1Hemoglobinopathy Center at Children's Hospital Oakland Research Institute (CHORI) con la aprobación de la Junta de Revisión Institucional. Las curvas de equilibrio de oxígeno se llevaron a cabo con un analizador HEMOX, (TCS Scientific, New Hope, PA). Quinientos ml de Hbs purificada 250 mM se diluyeron en 4,5 ml de tampón HEMOX (TES 30 mM, NaCI 130 mM, k C i 5 mM, pH = 7,4) dando como resultado una concentración final de hemoglobina de 25 mM. Los compuestos se añadieron a las concentraciones finales deseadas. La mezcla se incubó durante 45 min a 37 °C y después se transfirió a la cámara de muestra Hemox. Las muestras se saturaron con oxígeno mediante lavado con aire comprimido durante 10 minutos. Después, las muestras se lavaron con nitrógeno puro y se registró la absorbancia de desoxi-Hb en función de la pO2 de la solución. Después, el dato de equilibrio de oxígeno se ajustó al modelo Hill para obtener los valores de p50. Las curvas de desoxigenación tanto para HbS sola (control) como para HbS en presencia de compuesto se recogieron con el software TCS. La p50 para Hbs purificada fue normalmente de 13,8 1,6. Los valores de delta p50 se obtuvieron del valor de p50 para el control menos el valor de p50 para la HbS tratada con compuesto, dividido por el valor de p50 para el control. Un valor positivo de delta p50 corresponde a una curva desplazada hacia la izquierda y un valor de p50 más bajo con respecto al control, lo que indica que el compuesto actúa modulando la HbS para aumentar su afinidad por el oxígeno.
Ejemplo 96. Modulación de la afinidad por el oxígeno de la hemoglobina por resultados de ensayo de heteroaril aldehidos.
Se encontró que todos los compuestos de la Tabla 1 analizados en el ensayo anterior tenían valores de delta p50 positivos. Delta p50 % se calcula a partir de [[p50(HbS) - p50(HbS tratada con compuesto)]/p50(HbS)] X 100. A continuación, la Tabla 2 enumera los valores de delta p50 % donde indica un delta p50 % entre 0 y 29, + indica un delta p50 % de entre 30 y 50, y ++ indica un delta p50 % de 50 o más. A menos que se indique otra cosa, los compuestos de la Tabla 2 se analizaron a 30 uM.
T l 2 l
Figure imgf000115_0001
(continuación)
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(continuación)
Figure imgf000117_0001
(continuación)
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Ejemplo 97. Ensayo de polimerización.
Se llevan a cabo ensayos de polimerización in vitro utilizando HBS purificada, cambiando a tampón de fosfato de potasio 1,8 M a pH 7,4. Utilizando un protocolo ligeramente modificado (Antonini y Brunori, 1971), se purifica la HbS mediante el CRO VIRUSYS, a partir de sangre obtenida de pacientes con células falciformes homocigóticos, a través del Hemoglobinopathy Center at Children's Hospital Oakland Research Institute (CHORI) con la aprobación de la Junta de Revisión Institucional. Los compuestos se preparan en DMSO al 100 % y se añade una cantidad deseada a HBS purificada 50 mM, a una concentración final de DMSO del 0,3 %. La concentración final de fosfato de potasio se ajusta a 1,8 M utilizando una combinación de solución madre de fosfato de potasio 2,5 M y agua a pH 7,4. La mezcla de reacción se incuba durante una hora a 37 °C y después se transfiere a una placa de 24 pocillos para la desoxigenación en una caja de guantes que contiene nitrógeno al 99,5 % y oxígeno al 0,5 %. La placa de 24 pocillos no está cubierta y se incuba a 4 °C en un enfriador de placas dentro de la caja de guantes durante una hora y media. Se transfieren cincuenta ml de la mezcla de reacción a una placa de 96 pocillos y se mide la absorbancia a 700 nm cada minuto durante una hora a 37 °C en un lector de placas ubicado dentro de la caja de guantes. Se ajusta una gráfica de la absorbancia frente al tiempo utilizando un ajuste sigmoidal de Boltzman y se mide el tiempo de retardo (de cero al tiempo a la mitad de Vmáx). Para comparar y clasificar los compuestos, los tiempos de retardo se expresan como porcentaje de retardo (% de TR), que se define como la diferencia en los tiempos de retardo para HBS/compuesto y HBS sola, multiplicado por 100 y dividido por el tiempo de retardo para HBS sola.
En el ensayo de polimerización se han probado los compuestos enumerados a continuación. Los intervalos de actividad se definen por el número de símbolos en forma de daga (f) indicados. f denota actividad > 40 % pero < 80 %; f f denotas actividad > 80 % pero < 120 %; f f f denota actividad > 120 % pero < 140 %; f f f f denota actividad > 160 %.
Tabla 3. % de delta Retardo
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Ejemplo 98. Ensayo de R/T
Se utilizó un ensayo de transición de relajado a tenso ("ensayo R/T") para determinar la capacidad de los compuestos de benzaldehído sustituidos para mantener el estado relajado (R) de alta afinidad por oxígeno de la hemoglobina en condiciones desoxigenadas. Esta capacidad se puede expresar como un valor "delta R" (es decir, el cambio en el período de tiempo del estado R después de tratar a la hemoglobina con un compuesto, en comparación con el período sin tratamiento con el compuesto). Delta R es el % de R que queda después del tratamiento con los compuestos en comparación con ningún tratamiento (por ejemplo, si el % de R sin tratamiento es del 8 % mientras que con el tratamiento con un compuesto diana es del 48 % de R a 30 mM, entonces el % de R es del 40 % para ese compuesto.
Se purificó una mezcla de HbS/A a partir de sangre obtenida de pacientes con células falciformes homocigóticos, a través del Hemoglobinopathy Center at Children's Hospital Oakland Research Institute (CHORI) con la aprobación de la Junta de Revisión Institucional. Se incubó HbS/A (a una concentración final de 3 mM) durante 1 hora a 37 °C en presencia o ausencia de compuestos en tampón de fosfato de potasio 50 mM, pH=7,4 y 2,3 difosfoglicerato (DPG) 30 mM en placas de 96 pocillos, en un volumen final de 160 ml. Se añadieron los compuestos a distintas concentraciones (concentraciones finales de 3 mM a 100 mM). Las placas se cubrieron con una película de Mylar. Una vez acabada la incubación, se retiró la cubierta de Mylar y las placas se colocaron en un lector de placas Nano Spectrostar previamente calentado a 37 °C. Cinco minutos después, se hizo fluir N2 (caudal = 20 l/min) a través del espectrofotómetro. Se tomaron mediciones espectroscópicas (300 nm a 700 nm) cada 5 minutos durante 2 horas. El análisis de los datos se realizó mediante regresión lineal de los datos recuperados para todas las longitudes de onda.
A continuación, la Tabla 4 enumera los valores de delta R donde indica un delta R entre 0 y 30, + indica un delta R de entre 30 y 50, y ++ indica un delta R de 50 o más. A menos que se indique otra cosa, los compuestos de la Tabla 2 se analizaron a 30 mM.
Tabla 4. delta R
Figure imgf000120_0001
(continuación)
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Ejemplo 99. Ensayo de sangre entera
Se realizaron de la siguiente manera curvas de equilibrio de oxígeno (CEO) de sangre entera antes y después del tratamiento con distintas concentraciones de compuestos de benzaldehído sustituido utilizando un analizador HEMOX (TCS Scientific, New Hope, PA). Se obtuvieron muestras de sangre de pacientes con células falciformes homocigóticos a través del Hemoglobinopathy Center at Children's Hospital Oakland Research Institute (CHORI) con la aprobación de la Junta de Revisión Institucional. El hematocrito se ajustó al 20 % utilizando plasma autólogo y las muestras de sangre se incubaron durante 1 hora a 37 °C en ausencia o presencia de los compuestos. Se añadieron 100 ml de estas muestras a 5 ml de tampón Hemox (TES 30 mM, NaCI 130 mM, KCI 5 mM, pH = 7,4) a 37 °C y después se transfirió a la cámara de muestras Hemox. Las muestras se saturaron con oxígeno mediante lavado con aire comprimido durante 10 minutos. Después, las muestras se bañaron con nitrógeno puro y se registraron las respectivas absorbancias de oxi- y desoxi-Hb en función de la p02 de la solución. Después, los datos de equilibrio de oxígeno se ajustaron al modelo Hill para obtener los valores de p50. Las curvas de desoxigenación tanto para sangre entera sola (control) como para sangre entera en presencia de compuesto se recogieron con el software TCS.
A continuación, la Tabla 5 enumera los valores de delta p50 % donde indica un delta p50 % entre 0 y 29, + indica un delta p50 % de entre 30 y 50, y ++ indica un delta p50 % de 50 o más. A menos que se indique otra cosa, los compuestos de la Tabla 2 se analizaron a 1000 mM. Un valor positivo de delta p50 corresponde a una curva desplazada hacia la izquierda y un valor de p50 más bajo con respecto al control, lo que indica que el compuesto actúa modulando la HbS para aumentar su afinidad por el oxígeno.
Tabla l r l r l n nr entera
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continuación
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Cualquier conflicto entre cualquier referencia citada en el presente documento y las enseñanzas de la presente memoria descriptiva se han de resolver a favor de esta última. De manera similar, cualquier conflicto entre una definición reconocida en la técnica de una palabra o frase y una definición de la palabra o frase según se proporciona en la presente memoria descriptiva se ha de resolver a favor de esta última.

Claims (13)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto de fórmula (I) o un tautómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en un método para tratar una afección asociada con la deficiencia de oxígeno
Figure imgf000124_0001
en la que:
Y es CH2 ;
X es O o CH2 ;
T1, T2, T3 y T4 son C o N, con la condición de que al menos uno, pero no más de uno de T1, T2, T3 y T4 es N; Q se selecciona entre el grupo que consiste en
i) heteroarilo opcionalmente sustituido con uno a tres Ra; en la que
R2, R3, R4 y R5 están independientemente ausentes o se seleccionan entre el grupo que consiste en hidrógeno, halo, Rb, ORd, O(CH2)zORd, O(CH2)zNRdRd, OC(O)Re, SRd, CN, NO2 , CO2Rd, CONRdRd, C(O)Rd, OC(O)NRdRd, NRdRd, NRdC(O)Re, NRdC(O)2Re, NRdC(O)NRdRd, S(O)Re, S(O)2Re, NRdS(O)2Re, S(O)2NRdRd y N3 donde z es 1, 2 o 3;
ii) arilo sustituido con uno a tres -(CH2)kCO2Rd; en la que
R2 y R5 están independientemente ausentes o se seleccionan entre el grupo que consiste en hidrógeno, halo, ORd, O(CH2)zORdO(CH2)zNRdRd, OC(O)Re, SRd, CN, NO2 , CO2Rd, CONRdRd, C(O)Rd, OC(O)NRdRd, NRdRd, NRdC(O)Re, NRdC(O)2Re, NRdC(O)NRdRd, S(O)Re, S(O)2Re, NRdS(O)2Re, S(O)2NRdRd y N3 donde z es 1, 2 o 3; y
R3 y R4 están independientemente ausentes o se seleccionan entre el grupo que consiste en hidrógeno, halo, Rb, ORd, O(CH2)zORdO(CH2)zNRdRd, OC(O)Re, SRd, CN, NO2 , CO2Rd, CONRdRd, C(O)Rd, OC(O)NRdRd, NRdRd, NRdC(O)Re, NRdC(O)2Re, NRdC(O)NRdRd, S(O)Re, S(O)2Re, NRdS(O)2Re, S(O)2NRdRd y N3 donde z es 1, 2 o 3;
iii) arilo sin sustituir; en la que
R2, R3 y R4 están independientemente ausentes o se seleccionan entre el grupo que consiste en hidrógeno, halo, Rb, ORd, O(CH2)zORdO(CH2)zNRdRd, OC(O)Re, SRd, CN, NO2 , CO2Rd, CONRdRd, C(O)Rd, OC(O)NRdRd, NRdRd, NRdC(O)Re, NRdC(O)2Re, NRdC(O)NRdRd, S(O)Re, S(O)2Re, NRdS(O)2Re, S(O)2NRdRd y N3 donde z es 1, 2 o 3; y
R5 está ausente o es ORd; y
iv) heterocicloalquilo opcionalmente sustituido con uno a tres Ra; en la que
R2, R3, R4 y R5 están independientemente ausentes o se seleccionan entre el grupo que consiste en hidrógeno, Rb, ORd, O(CH2)zORdO(CH2)zNRdRd, OC(O)Re, SRd, CN, NO2 , CO2Rd, CONRdRd, C(O)Rd, OC(O)NRdRd, NRdRd, NRdC(O)Re, NRdC(O)2Re, NRdC(O)NRdRd, S(O)Re, S(O)2Re, NRdS(O)2Re, S(O)2NRdRd y N3 donde z es 1, 2 o 3;
cada Ra se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en halo, Rb, ORd, O(CH2)uORd, O(CH2)uNRdRd, O(CH2)uNRdC(O)Re, O(CH2)uNRdC(O)2Re, O(CH2)uNRdS(O)2Re, NH2 , -(CH2)kOC(O)Re, -(CH2)kSRd, CN, NO2 , -(CH2)kCO2(alquil C1-8)OH, -(CH2)kCO2(alquil C1-8)(heteroaril)C(O)(alquilo C1-8), -(CH2)kCO2Rd, -(CH2)kCONRdRd, -(CH2)kNRdC(O)Re, -(CH2)kNRdC(O)2Re, -(CH2)kC(O)Rd, -(CH2)kOC(O)NRdRd, -NRd(CH2)uORd, -NRd(CH2)uNRdRd, -NRd(CH2)uNRdC(O)Re, -NRd(CH2)uNRdC(O)2Re, -NRd(CH2)uN-RdS(O)2Re, -(CH2)kNRdC(O)2Rd, -(CH2)kNRdC(O)NRdRd, -(CH2)kS(O)Re, -(CH2)kS(O)2Re, -(CH2)kN-RdS(O)2Re, -C(O)(CH2 )kNRdS(O)2 Re, -(CH2 )kC(O)NRdS(O)2 Re, -(CH2)kS(O)2 NRdRd, N3, -(CH2 )karilo opcionalmente sustituido con uno a tres Rc, -NRd(CH2)karilo opcionalmente sustituido con uno a tres Rc, -(CH2)kheteroarilo opcionalmente sustituido con uno a tres Rc, -NRd(CH2)kheteroarilo opcionalmente sustituido con uno a tres Rc, (CH2)kheterocicloalquilo opcionalmente sustituido con uno a tres Rc, y -NRd(CH2)kheterocicloalquilo opcionalmente sustituido con uno a tres Rc donde k es 0, 1, 2, 3, 4, 5 o 6 y u es 1, 2, 3, 4, 5 o 6;
cada Rb se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en alquilo C1-8, alquenilo C2-8 y alquinilo C2-8, cada uno opcionalmente independientemente sustituido con uno a tres halos, ORd o NRdRd;
cada Rc se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en halo, alquilo C1-8, haloalquilo C1-8, alquenilo C2-8, haloalquenilo C2-8, alquinilo C2-8, haloalquinilo C2-8, (CH2)mORf, OC(O)Rg, SRf, CN, NO2 , (CH2)mCO2Rf, CONRfRf, C(O)Rf, OC(O)NRfRf, (CH2)mNRfRf, NRfC(O)Rg, NRC(O)2Rg, NRfC(O)NRfRf, S(O)Rg, S(O)2Rg, NRfS(O)2Rg, S(O)2NRfRf, N3 , (Rf)mSialquilo C1-8, heteroarilo opcionalmente sustituido con uno a tres Rh, cicloalquilo opcionalmente sustituido con uno a tres Rh y heterocicloalquilo opcionalmente sustituido con uno a tres Rh, donde m se selecciona entre el grupo que consiste en 0, 1, 2, 3, 4, 5 y 6;
cada Rh se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en halo, alquilo C1-8, haloalquilo C1-8, ORj, OC(O)R, SRj, NO2 , CO2R CONRjRj, C(O)Rj, OC(O)NRjRj, NRjRj, NRjC(O)Rt, NRjC(O)2Rt, NRjC(O)NRjRj, S(O)Rt, S(O)2Rt, NRjS(O)2Rt y S(O)2NRjRj;
Rd, Rf y Rj se seleccionan cada uno independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-8, haloalquilo C1-8, alquenilo C2-8, haloalquenilo C2-8, alquinilo C2-8 y haloalquinilo C2-8; y
Re, Rg y Rt se seleccionan cada uno independientemente entre el grupo que consiste en alquilo C1-8, haloalquilo C1-8, alquenilo C2-8, haloalquenilo C2-8, alquinilo C2-8 y haloalquinilo C2-8;
en el que la afección se selecciona entre el grupo que consiste en enfermedad de células falciformes, cáncer, un trastorno pulmonar, ictus, mal de altura, una úlcera, una úlcera por presión, enfermedad de Alzheimer, síndrome de enfermedad respiratoria agua y una herida.
2. El compuesto o tautómero o sal farmacéuticamente aceptable para el uso de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R2 y R3 están independientemente ausentes o se seleccionan entre el grupo que consiste en hidrógeno, Rb, ORd, O(CH2)zORd, O(CH2)zNRdRd, OC(O)Re, CO2Rd, CONRdRd y C(O)Rd, donde z es 1,2 o 3.
3. El compuesto o tautómero o sal farmacéuticamente aceptable para el uso de acuerdo con la reivindicación 1, en la que
a) T2 es N; R2 y R5 son H; R3 está ausente; y R4 se selecciona entre alcoxi C1-8, haloalcoxi C1-8 y O(CH2)2Oalquilo C1-8;
b) T2 es N; R2 y R4 son H; R3 está ausente; y R5 se selecciona entre hidroxi y alcoxi C1-8; o
c) T4 es N; R2 y R3 son H; R5 está ausente; y R4 se selecciona entre alquilo C1-8 y alcoxi C1-8.
4. El compuesto o tautómero o sal farmacéuticamente aceptable para el uso de acuerdo con la reivindicación 3, en la que:
(a) Q se selecciona entre el grupo que consiste en un grupo imidazopiridinilo, un grupo pirrolopiridinilo, un grupo pirazolopiridinilo, un grupo triazolopiridinilo, un grupo pirazolopirazinilo, un grupo piridinilo, un grupo pirazinilo, un grupo oxazolilo, un grupo imidazolilo, un grupo triazolilo, un grupo tetrazolilo, un grupo pirazolilo, un grupo quinolinilo, un grupo isoquinolinilo, un grupo indazolilo, un grupo benzooxazolilo, un grupo naftiridinilo y un grupo quinoxalinilo; y en el que Q está opcionalmente sustituido con uno a tres Ra; o
(b) Q se selecciona entre el grupo que consiste en:
Figure imgf000125_0001
Figure imgf000126_0002
y en el que Q está opcionalmente sustituido con uno a tres Ra.
5. El compuesto o tautómero o sal farmacéuticamente aceptable para el uso de acuerdo con la reivindicación 1, en la que:
T1 es N; R3, R4 y R5 son H; y R2 está ausente;
T2 es N; R2, R4 y R5 son H; y R3 está ausente;
T3 es N; R2, R3 y R5 son H; y R4 está ausente; o
T4 es N; R2, R3 y R4 son H; y R5 está ausente.
6. El compuesto o tautómero o sal farmacéuticamente aceptable para el uso de acuerdo con la reivindicación 5, en la que:
(a) Q se selecciona entre el grupo que consiste en un grupo imidazopiridinilo, un grupo pirrolopiridinilo, un grupo pirazolopiridinilo, un grupo triazolopiridinilo, un grupo pirazolopirazinilo, un grupo piridinilo, un grupo pirazinilo, un grupo oxazolilo, un grupo imidazolilo, un grupo triazolilo, un grupo tetrazolilo, un grupo pirazolilo, un grupo quinolinilo, un grupo isoquinolinilo, un grupo indazolilo, un grupo benzooxazolilo, un grupo naftiridinilo y un grupo quinoxalinilo; y Q está opcionalmente sustituido con uno a tres Ra; o
(b) Q se selecciona entre el grupo que consiste en:
Figure imgf000126_0001
Figure imgf000127_0001
y en el que Q está opcionalmente sustituido con uno a tres Ra.
7. El compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicación 1, seleccionado entre:
4- (piridin-3-ilmetoxi)nicotinaldehído,
3-(piridin-3-ilmetoxi)isonicotinaldehído,
2- (imidazo[1,2-a]piridin-8-ilmetoxi)nicotinaldehído,
3- (imidazo[1,2-a]piridin-8-ilmetoxi)picolinaldehído,
5- (imidazo[1,2-a]piridin-8-ilmetoxi)-2-metoxiisonicotinaldehído,
3-(imidazo[1,2-a]piridin-8-ilmetoxi)isonicotinaldehído,
3-(imidazo[1,5-a]piridin-8-ilmetoxi)isonicotinaldehído,
2-metoxi-5-(pirazolo[1,5-a]pirazin-3-ilmetoxi)isonicotinaldehído,
8-((3-formilpiridin-2-iloxi)metil)imidazo[1,2-a]piridin-6-carboxamida,
8-((4-formil-6-metoxipiridin-3-iloxi)metil)imidazo[1,2-a]piridin-6-carboxamida,
5-(imidazo[1,2-a]piridin-8-ilmetoxi)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-4-carbaldehído,
2- (2-(imidazo[1,2-a]piridin-8-il)etil)nicotinaldehído,
5-(2-(imidazo[1,2-a]piridin-8-il)etil)-2-metoxiisonicotinaldehído,
5-((1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)metoxi)-2-metoxiisonicotinaldehído,
3- ((4-formil-6-metoxipiridin-3-iloxi)metil)pirazolo[1,5-a]pirazin-2-carboxamida,
5-((2-(1H-pirazol-5-il)pirazolo[1,5-a]pirazin-3-il)metoxi)-2-metoxiisonicotinaldehído,
2-(imidazo[1,2-a]piridin-2-ilmetoxi)nicotinaldehído,
2-metoxi-5-((4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirazin-3-il)metoxi)isonicotinaldehído,
2- (imidazo[1,2-a]piridin-8-ilmetoxi)nicotinaldehído,
5- (imidazo[1,2-a]piridin-8-ilmetoxi)-2-metilisonicotinaldehído,
3- ((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)metoxi)isonicotinaldehído,
3-(imidazo[1,2-a]piridin-8-ilmetoxi)isonicotinaldehído,
3-(pirrolo[1,2-a]pirazin-6-ilmetoxi)isonicotinaldehído,
6- ((4-formilpiridin-3-iloxi)metil)pirrolo[1,2-a]pirazin-7-carbonitrilo,
6-((4-formilpiridin-3-iloxi)metil)pirrolo[1,2-a]pirazin-7-carboxamida,
3-((1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)metoxi)isonicotinaldehído,
3-(pirazolo[1,5-a]pirazin-3-ilmetoxi)isonicotinaldehído,
2-metoxi-5-((6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)metoxi)isonicotinaldehído,
2-metoxi-5-((2-oxo-1,2-dihidropiridin-4-il)metoxi)isonicotinaldehído,
2-metoxi-5-(oxazol-5-ilmetoxi)isonicotinaldehído,
5-((1H-imidazol-5-il)metoxi)-2-metoxNsonicotinaldehído,
5-((1H-imidazol-2-il)metoxi)-2-metoxNsonicotinaldehído,
5-((4H-1,2,4-triazol-3-il)metoxi)-2-metoxiisonicotinaldehído,
5-((1H-tetrazol-5-il)metoxi)-2-metoxiisonicotinaldehído,
5-((1H-pirazol-5-il)metoxi)-2-metoxiisonicotinaldehído,
5-((1H-pirazol-4-il)metoxi)-2-metoxiisonicotinaldehído,
2-metoxi-5-(oxazol-4-ilmetoxi)isonicotinaldehído,
2-metoxi-5-((2-metilpiridin-3-il)metoxi)isonicotinaldehído,
2-metoxi-5-((4-metilpiridin-3-il)metoxi)isonicotinaldehído,
2-metoxi-5-((6-(trifluorometil)piridin-3-il)metoxi)isonicotinaldehído,
2-metoxi-5-((6-metilpiridin-3-il)metoxi)isonicotinaldehído,
2-metoxi-5-(piridin-3-ilmetoxi)isonicotinaldehído,
2-metoxi-5-((5-metilpiridin-3-il)metoxi)isonicotinaldehído,
5-(isoquinolin-1-ilmetoxi)-2-metoxiisonicotinaldehído,
2-metoxi-5-(quinolin-2-ilmetoxi)isonicotinaldehído,
2-metoxi-5-(piridin-4-ilmetoxi)isonicotinaldehído,
2- metoxi-5-((3-metilpiridin-4-il)metoxi)isonicotinaldehído,
5-((3-bromopiridin-4-il)metoxi)-2-metoxNsonicotinaldehído,
3- (imidazo[1,2-a]piridin-8-ilmetoxi)-6-metilpicolinaldehído,
2-metoxi-5-((6-(trifluorometil)imidazo[1,2-a]piridin-2-il)metoxi)isonicotinaldehído,
2-((4-formil-6-metoxipiridin-3-iloxi)metil)imidazo[1,2-a]piridin-8-carboxilato de metilo, 2-metoxi-5-((1-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-4-il)metoxi)isonicotinaldehído,
5-((3-bromoimidazo[1,2-a]piridin-2-il)metoxi)-2-metoxiisonicotinaldehído,
5-((6-bromoimidazo[l,2-a]piridin-2-il)metoxi)-2-metoxiisonicotinaldehído,
5-((8-bromoimidazo[l,2-a]piridin-2-il)metoxi)-2-metoxiisonicotinaldehído,
2-metoxi-5-((3-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-8-il)metoxi)isonicotinaldehído,
5-((3-(1H-pirazol-5-il)imidazo[1,2-a]piridin-2-il)metoxi)-2-metoxiisonicotinaldehído, 5-((6-(1H-pirazol-3-il)imidazo[l,2-a]piridin-2-il)metoxi)-2-metoxiisonicotinaldehído, 2- metoxi-5-((8-(1-metil-1H-pirazol-5-il)imidazo[1,2-a]piridin-2-il)metoxi)isonicotinaldehído, 5-((4-formil-6-metoxipiridin-3-iloxi)metil)picolinonitrilo,
5-((2-bromopiridin-3-il)metoxi)-2-metoxiisonicotinaldehído,
3- ((4-formil-6-metoxipiridin-3-iloxi)metil)picolinonitrilo,
5-((2-(1H-pirazol-5-il)piridin-3-il)metoxi)-2-metoxiisonicotinaldehído,
5-((5-bromopiridin-3-il)metoxi)-2-metoxiisonicotinaldehído,
5-((5-(1H-pirazol-5-il)piridin-3-il)metoxi)-2-metoxiisonicotinaldehído,
5-((4-(1H-pirazol-5-il)piridin-3-il)metoxi)-2-metoxiisonicotinaldehído,
2-metoxi-5-((5-(1-metil-1H-pirazol-5-il)piridin-3-il)metoxi)isonicotinaldehído,
2-metoxi-5-((5-(1-metil-1H-pirazol-3-il)piridin-3-il)metoxi)isonicotinaldehído,
5-((5-(1H-pirazol-4-il)piridin-3-il)metoxi)-2-metoxiisonicotinaldehído,
2-metoxi-5-((5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-3-il)metoxi)isonicotinaldehído,
5- ((4-formil-6-metoxipiridin-3-iloxi)metil)nicotinato de metilo,
ácido 5-((4-formil-6-metoxipiridin-3-iloxi)metil)nicotínico,
2- metoxi-5-(quinolin-3-ilmetoxi)isonicotinaldehído,
6- metil-3-(quinolin-3-ilmetoxi)picolinaldehído,
5- (isoquinolin-7-ilmetoxi)-2-metoxiisonicotinaldehído,
3- (isoquinolin-7-ilmetoxi)-6-metilpicolinaldehído,
2- metoxi-5-((1-metil-1H-indazol-4-il)metoxi)isonicotinaldehído,
6- metil-3-((1-metil-1H-indazol-4-il)metoxi)picolinaldehído,
4- ((2-formil-6-metilpiridin-3-iloxi)metil)-1 H-indazol-1-carboxilato de ferc-butilo,
5- ((1H-indazol-4-il)metoxi)-2-metoxiisonicotinaldehído,
3- ((1H-indazol-4-il)metoxi)-6-metilpicolinaldehído,
6- metoxi-3-((1-metil-1H-indazol-6-il)metoxi)picolinaldehído,
2- metoxi-5-((1-metil-1H-indazol-7-il)metoxi)isonicotinaldehído,
6-metil-3-((1-metil-1H-indazol-6-il)metoxi)picolinaldehído,
6-metil-3-((1-metil-1H-indazol-7-il)metoxi)picolinaldehído,
3- (isoquinolin-1-ilmetoxi)-6-metilpicolinaldehído,
6-metil-3-(quinolin-2-ilmetoxi)picolinaldehído,
5-((4-(1H-pirazol-4-il)piridin-3-il)metoxi)-2-metoxiisonicotinaldehído,
5-((6-bromoimidazo[1,2-a]piridin-8-il)metoxi)-2-metoxiisonicotinaldehído,
8-((4-formil-6-metoxipiridin-3-iloxi)metil)imidazo[1,2-a]piridin-6-carbonitrilo,
5-((4-formil-6-metoxipiridin-3-iloxi)metil)nicotinonitrilo,
3-(benzo[d]oxazol-4-ilmetoxi)-6-metilpicolinaldehído,
8-((4-formil-6-metoxipiridin-3-iloxi)metil)imidazo[1,2-a]piridin-6-carboxamida,
5-((4-formil-6-metoxipiridin-3-iloxi)metil)nicotinamida,
5-((6-(1H-pirazol-4-il)imidazo[1,2-a]piridin-8-il)metoxi)-2-metoxiisonicotinaldehído,
5-(benzo[d]oxazol-4-ilmetoxi)-2-metoxNsonicotinaldehído,
5-((6-(1H-pirazol-5-il)imidazo[1,2-a]piridin-8-il)metoxi)-2-metoxiisonicotinaldehído,
5-((l,5-naftiridin-4-il)metoxi)-2-metoxiisonicotinaldehído,
3-((1,5-naftiridin-4-il)metoxi)-6-metilpicolinaldehído,
5- ((1H-indazol-5-il)metoxi)-2-metoxNsonicotinaldehído,
6- metil-3-((1-metil-1H-indazol-5-il)metoxi)picolinaldehído,
3-((3-cloro-1-metil-1H-indazol-5-il)metoxi)-6-metilpicolinaldehído,
2- metoxi-5-((1-metil-1H-indazol-5-il)metoxi)isonicotinaldehído,
5-((3-cloro-1-metil-1H-indazol-5-il)metoxi)-2-metoxiisonicotinaldehído,
3- ((1,3-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)metoxi)-6-metilpicolinaldehído,
5-((1,3-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)metoxi)-2-metoxNsonicotinaldehído,
3-((4-formil-6-metoxipiridin-3-iloxi)metil)picolinamida,
5-((2-doroquinolin-3-il)metoxi)-2-metoxNsonicotinaldehído,
5- ((2-(1H-pirazol-5-il)quinolin-3-il)metoxi)-2-metoxiisonicotinaldehído,
2-metoxi-5-(quinoxalin-2-ilmetoxi)isonicotinaldehído,
6- metil-3-(quinolin-5-ilmetoxi)picolinaldehído,
2-metoxi-5-(quinolin-5-ilmetoxi)isonicotinaldehído,
6-metil-3-((1-metil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il)metoxi)picolinaldehído,
2-metoxi-5-((1-metil-lH-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il)metoxi)isonicotinaldehído,
5-((7-(1H-pirazol-3-il)imidazo[1,5-a]piridin-8-il)metoxi)-2-metoxiisonicotinaldehído,
5-((5-(2H-tetrazol-5-il)piridin-3-il)metoxi)-2-metoxiisonicotinaldehído,
5-((6-(2H-tetrazol-5-il)imidazo[1,2-a]piridin-8-il)metoxi)-2-metoxiisonicotinaldehído,
2-metoxi-5-((2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-3-il)metoxi)isonicotinaldehído,
5-((2-(1H-pirazol-4-il)piridin-3-il)metoxi)-2-metoxiisonicotinaldehído,
2-metoxi-5-((2-(1-metil-1H-pirazol-5-il)piridin-3-il)metoxi)isonicotinaldehído,
2-metoxi-5-((2-(1-metil-1H-pirazol-3-il)piridin-3-il)metoxi)isonicotinaldehído,
5-((2-(2H-tetrazol-5-il)piridin-3-il)metoxi)-2-metoxiisonicotinaldehído,
2- metoxi-5-((2-(4-metil-1H-pirazol-5-il)piridin-3-il)metoxi)isonicotinaldehído,
5-((3-(1H-pirazol-5-il)isoquinolin-4-il)metoxi)-2-metoxNsonicotinaldehído,
5- ((2-(1H-pirazol-1-il)piridin-3-il)metoxi)-2-metoxiisonicotinaldehído,
3- ((2-(1H-pirazol-1-il)piridin-3-il)metoxi)-6-metilpicolinaldehído,
6- metil-3-(piridin-3-ilmetoxi)picolinaldehído,
8-(((4-formil-6-metoxipiridin-3-il)oxi)metil)imidazo[1,2-a]piridin-6-carboxilato de metilo, 2- bromo-8-(((4-formil-6-metoxipiridin-3-il)oxi)metil)imidazo[1,2-a]piridin-6-carboxilato de metilo, 3- (imidazo[1,5-a]piridin-8-ilmetoxi)-6-metilpicolinaldehído,
5-(imidazo[l,5-a]piridin-8-ilmetoxi)-2-metoxiisonicotinaldehído,
5-((2-(1,4-dimetil-1H-pirazol-5-il)piridin-3-il)metoxi)-2-metoxiisonicotinaldehído,
5-((2-(1,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)piridin-3-il)metoxi)-2-metoxiisonicotinaldehído,
5-((2-(1,3-dimetil-1H-pirazol-4-il)piridin-3-il)metoxi)-2-metoxiisonicotinaldehído,
5-((2-(1,3-dimetil-1H-pirazol-5-il)piridin-3-il)metoxi)-2-metoxiisonicotinaldehído,
5-((2-(1-etil-1H-pirazol-5-il)piridin-3-il)metoxi)-2-metoxiisonicotinaldehído,
5-((2-(1-isopropil-1H-pirazol-5-il)piridin-3-il)metoxi)-2-metoxiisonicotinaldehído,
2-metoxi-5-((2-(3-metil-1H-pirazol-1-il)piridin-3-il)metoxi)isonicotinaldehído,
5-((2-(4-(1H-pirazol-3-il)piperazin-1-il)piridin-3-il)metoxi)-2-metoxiisonicotinaldehído,
2-(difluorometoxi)-5-(imidazo[1,2-a]piridin-8-ilmetoxi)isonicotinaldehído,
2-metoxi-5-((2-fenilpiridin-3-il)metoxi)isonicotinaldehído,
5-((3-(1-isopropil-1H-pirazol-5-il)piridin-4-il)metoxi)-2-metoxiisonicotinaldehído,
5-([2,3'-bipiridin]-3-ilmetoxi)-2-metoxiisonicotinaldehído,
2-metoxi-5-((2-(o-tolil)piridin-3-il)metoxi)isonicotinaldehído,
2- metoxi-5-((2'-metoxi-[2,3'-bipiridin]-3-il)metoxi)isonicotinaldehído,
4- (((2-formilpiridin-3-il)oxi)metil)benzoato de metilo,
ácido 4-(((2-formil-6-metilpiridin-3-il)oxi)metil)benzoico,
ácido 4-(((2-formilpiridin-3-il)oxi)metil)benzoico,
3- (((4-formilpiridin-3-il)oxi)metil)benzoato de metilo,
3-(((2-formil-6-metilpiridin-3-il)oxi)metil)benzoato de metilo,
ácido 3-(((4-formilpiridin-3-il)oxi)metil)benzoico,
ácido 3-(((2-formil-6-metilpiridin-3-il)oxi)metil)benzoico,
ácido 3-(((2-formilpiridin-3-il)oxi)metil)benzoico,
2-metoxi-5-((2-(1-(2-metoxietil)-1H-pirazol-5-il)piridin-3-il)metoxi)isonicotinaldehído,
2-metoxi-5-((2-(1-propil-1H-pirazol-5-il)piridin-3-il)metoxi)isonicotinaldehído,
2-metoxi-5-((2-(1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-pirazol-5-il)piridin-3-il)metoxi)isonicotinaldehído, 5- ((2-(1-(2,2-difluoroetil)-1H-pirazol-5-il)piridin-3-il)metoxi)-2-metoxiisonicotinaldehído, 3-((2-(1-isopropil-1H-pirazol-5-il)piridin-3-il)metoxi)picolinaldehído,
3-((2-(1-isopropil-1H-pirazol-5-il)piridin-3-il)metoxi)-6-metMpicolinaldehído,
2- (difluorometoxi)-5-((2-(1-isopropil-1H-pirazol-5-il)piridin-3-il)metoxi)isonicotinaldehído, 5-(imidazo[1,2-a]piridin-8-ilmetoxi)-2-(2-metoxietoxi)isonicotinaldehído,
5-((2-(1-isopropil-1H-pirazol-5-il)piridin-3-il)metoxi)-2-(2-metoxietoxi)isonicotinaldehído,
5-((3-(1-isopropil-1H-pirazol-5-il)pirazin-2-il)metoxi)-2-metoxiisonicotinaldehído,
3- ((4-formil-6-metoxipiridin-3-iloxi)metil)picolinato,
5-((2-(2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-il)metoxi)-2-metoxiisonicotinaldehído,
2- (2-metoxietoxi)-5-((2-(1-metil-1H-pirazol-5-il)piridin-3-il)metoxi)isonicotinaldehído,
3- hidroxi-5-((2-(1-isopropil-1H-pirazol-5-il)piridin-3-il)metoxi)isonicotinaldehído,
3-(benciloxi)-5-hidroxNsonicotinaldehído,
3-((2-(1-isopropil-1H-pirazol-5-il)piridin-3-il)metoxi)-5-metoxiisonicotinaldehído,
5-((2-(2-isopropil-2H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-3-il)metoxi)-2-metoxiisonicotinaldehído,
5-((2-(1-isopropil-4-metil-1H-pirazol-5-il)piridin-3-il)metoxi)-2-metoxiisonicotinaldehído,
5-((2-(1-(2-hidroxietil)-1H-pirazol-5-il)piridin-3-il)metoxi)-2-metoxiisonicotinaldehído,
ácido 6-(((4-formilpiridin-3-il)oxi)metil)picolínico,
ácido 2,2,2-trifluoroacético: ácido 6-(((4-formilpiridin-3-il)oxi)metil)picolínico (1:1),
5-((2-(4-metil-1H-pirazol-5-il)piridin-3-il)metoxi)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-4-carbaldehído,
5-((2-(1-ciclobutil-1H-pirazol-5-il)piridin-3-il)metoxi)-2-metoxiisonicotinaldehído,
5-((2-(1-ciclohexil-1H-pirazol-5-il)piridin-3-il)metoxi)-2-metoxiisonicotinaldehído,
5- ((2-(1-ciclopentil-1H-pirazol-5-il)piridin-3-il)metoxi)-2-metoxiisonicotinaldehído,
ácido 2-(5-(3-((4-formil-6-metoxipiridin-3-iloxi)metil)piridin-2-il)-1H-pirazol-1-il)acético,
3-(5-(3-(((4-formil-6-metoxipiridin-3-il)oxi)metil)piridin-2-il)-1 H-pirazol-1-il)propanoato de metilo, ácido 3-(3-(3-((4-formil-6-metoxipiridin-3-iloxi)metil)piridin-2-il)-1H-pirazol-1-il)propanoico, ácido 3-(5-(3-(((4-formil-6-metoxipiridin-3-il)oxi)metil)piridin-2-il)-1 H-pirazol-1-il)propanoico, ácido 3-(((4-formil-6-metoxipiridin-3-il)oxi)metil)benzoico,
2,2,2-trifluoroacetato de 6-(((4-formilpiridin-3-il)oxi)metil)nicotinonitrilo,
ácido 6-(((4-formilpiridin-3-il)oxi)metil)nicotínico,
clorhidrato del ácido 6-(((4-formilpiridin-3-il)oxi)metil)nicotínico,
6- (((4-formilpiridin-3-il)oxi)metil)-N-(metilsulfonil)nicotinamida,
ácido 2,2,2-trifluoroacético: 6-(((4-formilpiridin-3-il)oxi)metil)-N-(metilsulfonil)nicotinamida (2:1), 2-(2-metoxietoxi)-5-((2-(1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-pirazol-5-il)piridin-3-il)metoxi)isonicotinaldehído, 2-metoxi-5-((2-(1-(3,3,3-trifluoropropil)-1H-pirazol-5-il)piridin-3-il)metoxi)isonicotinaldehído, 2-(2-metoxietoxi)-5-((2-(1-(3,3,3-trifluoropropil)-1H-pirazol-5-il)piridin-3-il)metoxi)isonicotinaldehído, 2-metil-5-((2-(1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-pirazol-5-il)piridin-3-il)metoxi)isonicotinaldehído,
2- metil-5-((2-(1-(3,3,3-trifluoropropil)-1H-pirazol-5-il)piridin-3-il)metoxi)isonicotinaldehído, 3- ((2-(1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-pirazol-5-il)piridin-3-il)metoxi)isonicotinaldehído,
3-((2-(1-(3,3,3-trifluoropropil)-1 H-pirazol-5-il)piridin-3-il)metoxi)isonicotinaldehído,
3-cloro-5-((2-(1-isopropil-1H-pirazol-5-il)piridin-3-il)metoxi)isonicotinaldehído,
3-((2-(1-isopropil-1H-pirazol-5-il)piridin-3-il)metoxi)-5-metilisonicotinaldehído,
3-cloro-5-((2-(1-(3,3,3-trifluoropropil)-1H-pirazol-5-il)piridin-3-il)metoxi)isonicotinaldehído, y 3-metil-5-((2-(1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-pirazol-5-il)piridin-3-il)metoxi)isonicotinaldehído,
o un tautómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
8. Un compuesto de fórmula (I') o un tautómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que:
Y es CH2 ;
X es O o CH2 ;
T1, T2, T3 y T4 son C o N, con la condición de que al menos uno, pero no más de uno de T1, T2, T3 y T4 es N; Q se selecciona entre el grupo que consiste en
i) heteroarilo opcionalmente sustituido con uno a tres Ra; en la que
R2, R3, R4 y R5 están independientemente ausentes o se seleccionan entre el grupo que consiste en hidrógeno, halo, Rb, ORd, O(CH2)zORdO(CH2)zNRdRd, OC(O)Re, SRd, CN, NO2 , CO2Rd, CONRdRd, C(O)Rd, OC(O)NRdRd, NRdRd, NRdC(O)Re, NRdC(O)2Re, NRdC(O)NRdRd, S(O)Re, S(O)2Re, NRdS(O)2Re, S(O)2NRdRd y N3 donde z es 1, 2 o 3;
ii) arilo sustituido con uno a tres -(CH2)kCO2Rd; en la que
R2 y R5 están independientemente ausentes o se seleccionan entre el grupo que consiste en hidrógeno, halo, ORd, O(CH2)zORd, O(CH2)zNRdRd, OC(O)Re, SRd, CN, NO2 , CO2Rd, CONRdRd, C(O)Rd, OC(O)NRdRd, NRdRd, NRdC(O)Re, NRdC(O)2Re, NRdC(O)NRdRd, S(O)Re, S(O)2Re, NRdS(O)2Re, S(O)2NRdRd y N3 donde z es 1, 2 o 3; y
R3 y R4 están independientemente ausentes o se seleccionan entre el grupo que consiste en hidrógeno, halo, Rb, ORd, O(CH2)zORd, O(CH2)zNRdRd, OC(O)Re, SRd, CN, NO2 , CO2Rd, CONRdRd, C(O)Rd, OC(O)NRdRd, NRdRd, NRdC(O)Re, NRdC(O)2Re, NRdC(O)NRdRd, S(O)Re, S(O)2Re, NRdS(O)2Re, S(O)2NRdRd y N3 donde z es 1, 2 o 3;
iii) arilo sin sustituir; en la que
R2, R3 y R4 están independientemente ausentes o se seleccionan entre el grupo que consiste en hidrógeno, halo, Rb, ORd, O(CH2)zORd, O(CH2)zNRdRd, OC(O)Re, SRd, CN, NO2 , CO2Rd, CONRdRd, C(O)Rd, OC(O)NRdRd, NRdRd, NRdC(O)Re, NRdC(O)2Re, NRdC(O)NRdRd, S(O)Re, S(O)2Re, NRdS(O)2Re, S(O)2NRdRd y N3 donde z es 1, 2 o 3; y
R5 está ausente o es ORd; y
iv) heterocicloalquilo opcionalmente sustituido con uno a tres Ra; en la que
R2, R3, R4 y R5 están independientemente ausentes o se seleccionan entre el grupo que consiste en hidrógeno, Rb, ORd, O(CH2)zORd, O(CH2)zNRdRd, OC(O)Re, SRd, CN, NO2 , CO2Rd, CONRdRd, C(O)Rd, OC(O)NRdRd, NRdRd, NRdC(O)Re, NRdC(O)2Re, NRdC(O)NRdRd, S(O)Re, S(O)2Re, NRdS(O)2Re, S(O)2NRdRd y N3 donde z es 1, 2 o 3;
cada Ra se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en halo, Rb, ORd, O(CH2)uORd, O(CH2)uNRdRd, O(CH2)uNRdC(O)Re, O(CH2)uNRdC(O)2Re, O(CH2)uNRdS(O)2Re, NH2 , -(CH2)kOC(O)Re, -(CH2)kSRd, CN, NO2 , -(CH2)kCO2(alquil C1-8)OH, -(CH2)kCO2(alquil C1-8)(heteroaril)C(O)(alquilo C1-8), -(CH2)kCO2Rd, -(CH2)kCONRdRd, -(CH2)kNRdC(O)Re, -(CH2)kNRdC(O)2Re, -(CH2)kC(O)Rd, -(CH2)kOC(O)NRdRd, -NRd(CH2)uORd, -NRd(CH2)uNRdRd, -NRd(CH2)uNRdC(O)Re, -NRd(CH2)uNRdC(O)2Re, -NRd(CH2)uN-RdS(O)2Re, -(CH2)kNRdC(O)2Rd, -(CH2)kNRdC(O)NRdRd, -(CH2)kS(O)Re, -(CH2)kS(O)2Re, -(CH2)kN-RdS(O)2Re, -C(O)(CH2 )kNRdS(O)2 Re, -(CH2 )kC(O)NRdS(O)2 Re, -(CH2)kS(O)2 NRdRd, N3, -(CH2 )karilo opcionalmente sustituido con uno a tres Rc, -NRd(CH2)karilo opcionalmente sustituido con uno a tres Rc, -(CH2)kheteroarilo opcionalmente sustituido con uno a tres Rc, -NRd(CH2)kheteroarilo opcionalmente sustituido con uno a tres Rc, -(CH2 )kheterocicloalquilo opcionalmente sustituido con uno a tres Rc, y -NRd(CH2 )kheterocicloalquilo opcionalmente sustituido con uno a tres Rc donde k es 0, 1, 2, 3, 4, 5 o 6 y u es 1, 2, 3, 4, 5 o 6;
cada Rb se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en alquilo C1-8, alquenilo C2-8 y alquinilo C2-8, cada uno opcionalmente independientemente sustituido con uno a tres halos, ORd o NRdRd;
cada Rc se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en halo, alquilo C1-8, haloalquilo C1-8, alquenilo C2-8, haloalquenilo C2-8, alquinilo C2-8, haloalquinilo C2-8, (CH2)mORf, OC(O)Rg, SRf, CN, NO2 , (CH2)mCO2Rf, CONRfRf, C(O)Rf, OC(O)NRfRf, (CH2)mNRfRf, NRfC(O)Rg, NRC(O)2Rg, NRfC(O)NRfRf, S(O)Rg, S(O)2Rg, NRfS(O)2Rg, S(O)2NRfRf, N3 , (Rf)mSialquilo C1-8, heteroarilo opcionalmente sustituido con uno a tres Rh, cicloalquilo opcionalmente sustituido con uno a tres Rh y heterocicloalquilo opcionalmente sustituido con uno a tres Rh, donde m se selecciona entre el grupo que consiste en 0, 1, 2, 3, 4, 5 y 6;
cada Rh se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en halo, alquilo C1-8, haloalquilo C1-8, ORj, OC(O)R, SRj, NO2 , CO2R CONRjRj, C(O)Rj, OC(O)NRjRj, NRjRj, NRjC(O)Rt, NRjC(O)2Rt, NRjC(O)NRjRj, S(O)Rt, S(O)2Rt, NRjS(O)2Rt y S(O)2NRjRj;
Rd, Rf y Rj se seleccionan cada uno independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-8, haloalquilo C1-8, alquenilo C2-8, haloalquenilo C2-8, alquinilo C2-8 y haloalquinilo C2-8; y
Re, Rg y Rt se seleccionan cada uno independientemente entre el grupo que consiste en alquilo C1-8, haloalquilo C1-8, alquenilo C2-8, haloalquenilo C2-8, alquinilo C2-8 y haloalquinilo C2-8;
y en la que además
a) T2 es N; R2 y R5 son H; R3 está ausente; y R4 se selecciona entre alcoxi C1-8, haloalcoxi C1-8 y O(CH2)2Oalquilo C1-8;
b) T2 es N; R2 y R4 son H; R3 está ausente; y R5 se selecciona entre hidroxi y alcoxi C1-8; o
c) T4 es N; R2 y R3 son H; R5 está ausente; y R4 se selecciona entre alquilo C1-8 y alcoxi C1-8.
9. El compuesto, tautómero o sal farmacéuticamente aceptable de acuerdo con la reivindicación 8, en el que Y, X, T1 a T4, R2 a R5 y Q son como se han definido en una cualquiera de las reivindicaciones 4 a 6.
10. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 8, seleccionado entre el grupo que consiste en:
5-(imidazo[1,2-a]piridin-8-ilmetoxi)-2-metoxiisonicotinaldehído,
8-((4-formil-6-metoxipiridin-3-iloxi)metil)imidazo[1,2-a]piridin-6-carboxamida,
5-(2-(imidazo[1,2-a]piridin-8-il)etil)-2-metoxiisonicotinaldehído,
5-((1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)metoxi)-2-metoxiisonicotinaldehído,
3-((4-formil-6-metoxipiridin-3-iloxi)metil)pirazolo[1,5-a]pirazin-2-carboxamida,
5-((2-(1H-pirazol-5-il)pirazolo[1,5-a]pirazin-3-il)metoxi)-2-metoxiisonicotinaldehído,
2-metoxi-5-((4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirazin-3-il)metoxi)isonicotinaldehído,
2-metoxi-5-((6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)metoxi)isonicotinaldehído,
2-metoxi-5-((2-oxo-1,2-dihidropiridin-4-il)metoxi)isonicotinaldehído,
2-metoxi-5-(oxazol-5-ilmetoxi)isonicotinaldehído,
5-((1H-imidazol-5-il)metoxi)-2-metoxiisonicotinaldehído,
5-((1H-imidazol-2-il)metoxi)-2-metoxiisonicotinaldehído,
5-((4H-1,2,4-triazol-3-il)metoxi)-2-metoxiisonicotinaldehído,
5-((1H-tetrazol-5-il)metoxi)-2-metoxiisonicotinaldehído,
5-((1H-pirazol-5-il)metoxi)-2-metoxiisonicotinaldehído,
5-((1H-pirazol-4-il)metoxi)-2-metoxiisonicotinaldehído,
2-metoxi-5-(oxazol-4-ilmetoxi)isonicotinaldehído,
2-metoxi-5-((2-metilpiridin-3-il)metoxi)isonicotinaldehído,
2-metoxi-5-((4-metilpiridin-3-il)metoxi)isonicotinaldehído,
2-metoxi-5-((6-(trifluorometil)piridin-3-il)metoxi)isonicotinaldehído,
2-metoxi-5-((6-metilpiridin-3-il)metoxi)isonicotinaldehído,
2-metoxi-5-(piridin-3-ilmetoxi)isonicotinaldehído,
2-metoxi-5-((5-metilpiridin-3-il)metoxi)isonicotinaldehído,
5-(isoquinolin-1-ilmetoxi)-2-metoxiisonicotinaldehído,
2-metoxi-5-(quinolin-2-ilmetoxi)isonicotinaldehído,
2-metoxi-5-(piridin-4-ilmetoxi)isonicotinaldehído,
2- metoxi-5-((3-metilpiridin-4-il)metoxi)isonicotinaldehído,
5-((3-bromopiridin-4-il)metoxi)-2-metoxiisonicotinaldehído,
3- (imidazo[1,2-a]piridin-8-ilmetoxi)-6-metilpicolinaldehído,
2-metoxi-5-((6-(trifluorometil)imidazo[1,2-a]piridin-2-il)metoxi)isonicotinaldehído,
2-((4-formil-6-metoxipiridin-3-iloxi)metil)imidazo[1,2-a]piridin-8-carboxilato de metilo,
2-metoxi-5-((1-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-4-il)metoxi)isonicotinaldehído,
5-((3-bromoimidazo[1,2-a]piridin-2-il)metoxi)-2-metoxiisonicotinaldehído,
5-((6-bromoimidazo[1,2-a]piridin-2-il)metoxi)-2-metoxiisonicotinaldehído,
5-((8-bromoimidazo[1,2-a]piridin-2-il)metoxi)-2-metoxiisonicotinaldehído,
2-metoxi-5-((3-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-8-il)metoxi)isonicotinaldehído,
5-((3-(1H-pirazol-5-il)imidazo[1,2-a]piridin-2-il)metoxi)-2-metoxiisonicotinaldehído,
5-((6-(1H-pirazol-3-il)imidazo[1,2-a]piridin-2-il)metoxi)-2-metoxiisonicotinaldehído,
2- metoxi-5-((8-(1-metil-1H-pirazol-5-il)imidazo[1,2-a]piridin-2-il)metoxi)isonicotinaldehído,
5-((4-formil-6-metoxipiridin-3-iloxi)metil)picolinonitrilo,
5-((2-bromopiridin-3-il)metoxi)-2-metoxiisonicotinaldehído,
3- ((4-formil-6-metoxipiridin-3-iloxi)metil)picolinonitrilo,
5-((2-(1H-pirazol-5-il)piridin-3-il)metoxi)-2-metoxiisonicotinaldehído,
5-((5-bromopiridin-3-il)metoxi)-2-metoxiisonicotinaldehído,
5-((5-(1H-pirazol-5-il)piridin-3-il)metoxi)-2-metoxiisonicotinaldehído,
5-((4-(1H-pirazol-5-il)piridin-3-il)metoxi)-2-metoxiisonicotinaldehído,
2-metoxi-5-((5-(1-metil-1H-pirazol-5-il)piridin-3-il)metoxi)isonicotinaldehído,
2-metoxi-5-((5-(1-metil-1H-pirazol-3-il)piridin-3-il)metoxi)isonicotinaldehído,
5-((5-(1H-pirazol-4-il)piridin-3-il)metoxi)-2-metoxiisonicotinaldehído,
2-metoxi-5-((5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-3-il)metoxi)isonicotinaldehído,
5- ((4-formil-6-metoxipiridin-3-iloxi)metil)nicotinato de metilo,
ácido 5-((4-formil-6-metoxipiridin-3-iloxi)metil)nicotínico,
2- metoxi-5-(quinolin-3-ilmetoxi)isonicotinaldehído,
6- metil-3-(quinolin-3-ilmetoxi)picolinaldehído,
5- (isoquinolin-7-ilmetoxi)-2-metoxiisonicotinaldehído,
3- (isoquinolin-7-ilmetoxi)-6-metilpicolinaldehído,
2-metoxi-5-((1-metil-1H-indazol-4-il)metoxi)isonicotinaldehído,
6- metil-3-((1-metil-1H-indazol-4-il)metoxi)picolinaldehído,
4- ((2-formil-6-metilpiridin-3-iloxi)metil)-1 H-indazol-1-carboxilato de ferc-butilo,
5- ((1H-indazol-4-il)metoxi)-2-metoxiisonicotinaldehído,
3-((1H-indazol-4-il)metoxi)-6-metilpicolinaldehído,
6-metoxi-3-((1-metil-1H-indazol-6-il)metoxi)picolinaldehído,
2- metoxi-5-((1-metil-1H-indazol-7-il)metoxi)isonicotinaldehído,
6-metil-3-((1-metil-1H-indazol-6-il)metoxi)picolinaldehído,
6-metil-3-((1-metil-1H-indazol-7-il)metoxi)picolinaldehído,
3- (isoquinolin-1-ilmetoxi)-6-metilpicolinaldehído,
6-metil-3-(quinolin-2-ilmetoxi)picolinaldehído,
5-((4-(1H-pirazol-4-il)piridin-3-il)metoxi)-2-metoxiisonicotinaldehído,
5-((6-bromoimidazo[1,2-a]piridin-8-il)metoxi)-2-metoxiisonicotinaldehído,
8-((4-formil-6-metoxipiridin-3-iloxi)metil)imidazo[1,2-a]piridin-6-carbonitrilo,
5-((4-formil-6-metoxipiridin-3-iloxi)metil)nicotinonitrilo,
3-(benzo[d]oxazol-4-ilmetoxi)-6-metilpicolinaldehído,
8-((4-formil-6-metoxipiridin-3-iloxi)metil)imidazo[1,2-a]piridin-6-carboxamida,
5-((4-formil-6-metoxipiridin-3-iloxi)metil)nicotinamida,
5-((6-(1H-pirazol-4-il)imidazo[1,2-a]piridin-8-il)metoxi)-2-metoxiisonicotinaldehído,
5-(benzo[d]oxazol-4-ilmetoxi)-2-metoxNsonicotinaldehído,
5-((6-(1H-pirazol-5-il)imidazo[1,2-a]piridin-8-il)metoxi)-2-metoxiisonicotinaldehído,
5-((l,5-naftiridin-4-il)metoxi)-2-metoxiisonicotinaldehído,
3-((1,5-naftiridin-4-il)metoxi)-6-metilpicolinaldehído,
5- ((1H-indazol-5-il)metoxi)-2-metoxNsonicotinaldehído,
6- metil-3-((1-metil-1H-indazol-5-il)metoxi)picolinaldehído,
3-((3-cloro-1-metil-1H-indazol-5-il)metoxi)-6-metilpicolinaldehído,
2- metoxi-5-((1-metil-1H-indazol-5-il)metoxi)isonicotinaldehído,
5-((3-cloro-1-metil-1H-indazol-5-il)metoxi)-2-metoxiisonicotinaldehído,
3- ((1,3-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)metoxi)-6-metilpicolinaldehído,
5-((1,3-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)metoxi)-2-metoxNsonicotinaldehído,
3-((4-formil-6-metoxipiridin-3-iloxi)metil)picolinamida,
5-((2-doroquinolin-3-il)metoxi)-2-metoxNsonicotinaldehído,
5- ((2-(1H-pirazol-5-il)quinolin-3-il)metoxi)-2-metoxiisonicotinaldehído,
2-metoxi-5-(quinoxalin-2-ilmetoxi)isonicotinaldehído,
6- metil-3-(quinolin-5-ilmetoxi)picolinaldehído,
2-metoxi-5-(quinolin-5-ilmetoxi)isonicotinaldehído,
6-metil-3-((1-metil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il)metoxi)picolinaldehído,
2-metoxi-5-((1-metil-lH-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il)metoxi)isonicotinaldehído,
5-((7-(1H-pirazol-3-il)imidazo[1,5-a]piridin-8-il)metoxi)-2-metoxiisonicotinaldehído,
5-((5-(2H-tetrazol-5-il)piridin-3-il)metoxi)-2-metoxiisonicotinaldehído,
5-((6-(2H-tetrazol-5-il)imidazo[1,2-a]piridin-8-il)metoxi)-2-metoxiisonicotinaldehído,
2-metoxi-5-((2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-3-il)metoxi)isonicotinaldehído,
5-((2-(1H-pirazol-4-il)piridin-3-il)metoxi)-2-metoxiisonicotinaldehído,
2-metoxi-5-((2-(1-metil-1H-pirazol-5-il)piridin-3-il)metoxi)isonicotinaldehído,
2-metoxi-5-((2-(1-metil-1H-pirazol-3-il)piridin-3-il)metoxi)isonicotinaldehído,
5-((2-(2H-tetrazol-5-il)piridin-3-il)metoxi)-2-metoxiisonicotinaldehído,
2- metoxi-5-((2-(4-metil-1H-pirazol-5-il)piridin-3-il)metoxi)isonicotinaldehído,
5-((3-(1H-pirazol-5-il)isoquinolin-4-il)metoxi)-2-metoxNsonicotinaldehído,
5- ((2-(1H-pirazol-1-il)piridin-3-il)metoxi)-2-metoxiisonicotinaldehído,
3- ((2-(1H-pirazol-1-il)piridin-3-il)metoxi)-6-metilpicolinaldehído,
6- metil-3-(piridin-3-ilmetoxi)picolinaldehído,
8-(((4-formil-6-metoxipiridin-3-il)oxi)metil)imidazo[1,2-a]piridin-6-carboxilato de metilo, 2- bromo-8-(((4-formil-6-metoxipiridin-3-il)oxi)metil)imidazo[1,2-a]piridin-6-carboxilato de metilo, 3- (imidazo[1,5-a]piridin-8-ilmetoxi)-6-metilpicolinaldehído,
5-(imidazo[l,5-a]piridin-8-ilmetoxi)-2-metoxiisonicotinaldehído,
5-((2-(1,4-dimetil-1H-pirazol-5-il)piridin-3-il)metoxi)-2-metoxiisonicotinaldehído,
5-((2-(1,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)piridin-3-il)metoxi)-2-metoxiisonicotinaldehído,
5-((2-(1,3-dimetil-1H-pirazol-4-il)piridin-3-il)metoxi)-2-metoxiisonicotinaldehído,
5-((2-(1,3-dimetil-1H-pirazol-5-il)piridin-3-il)metoxi)-2-metoxiisonicotinaldehído,
5-((2-(1-etil-1H-pirazol-5-il)piridin-3-il)metoxi)-2-metoxiisonicotinaldehído,
5-((2-(1-isopropil-1H-pirazol-5-il)piridin-3-il)metoxi)-2-metoxiisonicotinaldehído,
2-metoxi-5-((2-(3-metil-1H-pirazol-1-il)piridin-3-il)metoxi)isonicotinaldehído,
5-((2-(4-(1H-pirazol-3-il)piperazin-1-il)piridin-3-il)metoxi)-2-metoxiisonicotinaldehído,
2-(difluorometoxi)-5-(imidazo[1,2-a]piridin-8-ilmetoxi)isonicotinaldehído,
2-metoxi-5-((2-fenilpiridin-3-il)metoxi)isonicotinaldehído,
5-((3-(1-isopropil-1H-pirazol-5-il)piridin-4-il)metoxi)-2-metoxiisonicotinaldehído,
5-([2,3'-bipiridin]-3-ilmetoxi)-2-metoxiisonicotinaldehído,
2-metoxi-5-((2-(o-tolil)piridin-3-il)metoxi)isonicotinaldehído,
2-metoxi-5-((2'-metoxi-[2,3'-bipiridin]-3-il)metoxi)isonicotinaldehído,
ácido 4-(((2-formil-6-metilpiridin-3-il)oxi)metil)benzoico,
3-(((2-formil-6-metilpiridin-3-il)oxi)metil)benzoato de metilo,
ácido 3-(((2-formil-6-metilpiridin-3-il)oxi)metil)benzoico,
2-metoxi-5-((2-(1-(2-metoxietil)-1H-pirazol-5-il)piridin-3-il)metoxi)isonicotinaldehído,
2-metoxi-5-((2-(1-propil-1H-pirazol-5-il)piridin-3-il)metoxi)isonicotinaldehído,
2- metoxi-5-((2-(1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-pirazol-5-il)piridin-3-il)metoxi)isonicotinaldehído,
5-((2-(1-(2,2-difluoroetil)-1H-pirazol-5-il)piridin-3-il)metoxi)-2-metoxiisonicotinaldehído,
3- ((2-(1-isopropil-1H-pirazol-5-il)piridin-3-il)metoxi)-6-metilpicolinaldehído,
2- (difluorometoxi)-5-((2-(1-isopropil-1H-pirazol-5-il)piridin-3-il)metoxi)isonicotinaldehído,
5-(imidazo[1,2-a]piridin-8-ilmetoxi)-2-(2-metoxietoxi)isonicotinaldehído,
5-((2-(1-isopropil-1H-pirazol-5-il)piridin-3-il)metoxi)-2-(2-metoxietoxi)isonicotinaldehído,
5-((3-(1-isopropil-1H-pirazol-5-il)pirazin-2-il)metoxi)-2-metoxiisonicotinaldehído,
3- ((4-formil-6-metoxipiridin-3-iloxi)metil)picolinato,
5-((2-(2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-il)metoxi)-2-metoxiisonicotinaldehído,
2- (2-metoxietoxi)-5-((2-(1-metil-1H-pirazol-5-il)piridin-3-il)metoxi)isonicotinaldehído,
3- hidroxi-5-((2-(1-isopropil-1H-pirazol-5-il)piridin-3-il)metoxi)isonicotinaldehído,
3-(benciloxi)-5-hidroxiisonicotinaldehído,
3-((2-(1-isopropil-1H-pirazol-5-il)piridin-3-il)metoxi)-5-metoxiisonicotinaldehído,
5-((2-(2-isopropil-2H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-3-il)metoxi)-2-metoxiisonicotinaldehído,
5-((2-(1-isopropil-4-metil-1H-pirazol-5-il)piridin-3-il)metoxi)-2-metoxiisonicotinaldehído,
5-((2-(1-(2-hidroxietil)-1H-pirazol-5-il)piridin-3-il)metoxi)-2-metoxiisonicotinaldehído,
5-((2-(1-ciclobutil-1H-pirazol-5-il)piridin-3-il)metoxi)-2-metoxiisonicotinaldehído,
5-((2-(1-ciclohexil-1H-pirazol-5-il)piridin-3-il)metoxi)-2-metoxiisonicotinaldehído,
5-((2-(1-ciclopentil-1H-pirazol-5-il)piridin-3-il)metoxi)-2-metoxiisonicotinaldehído,
ácido 2-(5-(3-((4-formil-6-metoxipiridin-3-iloxi)metil)piridin-2-il)-1H-pirazol-1-il)acético,
3-(5-(3-(((4-formil-6-metoxipiridin-3-il)oxi)metil)piridin-2-il)-1H-pirazol-1-il)propanoato de metilo,
ácido 3-(3-(3-((4-formil-6-metoxipiridin-3-iloxi)metil)piridin-2-il)-1H-pirazol-1-il)propanoico,
ácido 3-(5-(3-(((4-formil-6-metoxipiridin-3-il)oxi)metil)piridin-2-il)-lH-pirazol-1-il)propanoico,
ácido 3-(((4-formil-6-metoxipiridin-3-il)oxi)metil)benzoico,
2-(2-metoxietoxi)-5-((2-(1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-pirazol-5-il)piridin-3-il)metoxi)isonicotinaldehído,
2-metoxi-5-((2-(1-(3,3,3-trifluoropropil)-1H-pirazol-5-il)piridin-3-il)metoxi)isonicotinaldehído, y
2-(2-metoxietoxi)-5-((2-(1-(3,3,3-trifluoropropil)-1H-pirazol-5-il)piridin-3-il)metoxi)isonicotinaldehído,
o un tautómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
11. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 8 a 10, o un tautómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
12. El compuesto, tautómero o sal farmacéuticamente aceptable para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en donde la afección es anemia de células falciformes.
13. El compuesto, tautómero o sal farmacéuticamente aceptable para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en donde la afección es un trastorno pulmonar.
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Families Citing this family (34)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2797597B1 (en) 2011-12-28 2020-02-26 Global Blood Therapeutics, Inc. Substituted heteroaryl aldehyde compounds and methods for their use in increasing tissue oxygenation
JP6242810B2 (ja) 2011-12-28 2017-12-06 グローバル・ブラッド・セラピューティクス・インコーポレイテッドＧｌｏｂａｌ Ｂｌｏｏｄ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，Ｉｎｃ． 置換ベンズアルデヒド化合物および組織酸素化の増加におけるそれらの使用方法
US10100043B2 (en) 2013-03-15 2018-10-16 Global Blood Therapeutics, Inc. Substituted aldehyde compounds and methods for their use in increasing tissue oxygenation
US10266551B2 (en) 2013-03-15 2019-04-23 Global Blood Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
US8952171B2 (en) 2013-03-15 2015-02-10 Global Blood Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
US9604999B2 (en) 2013-03-15 2017-03-28 Global Blood Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
US9802900B2 (en) 2013-03-15 2017-10-31 Global Blood Therapeutics, Inc. Bicyclic heteroaryl compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
US9458139B2 (en) 2013-03-15 2016-10-04 Global Blood Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
US20160083343A1 (en) 2013-03-15 2016-03-24 Global Blood Therapeutics, Inc Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
KR20190041548A (ko) 2013-03-15 2019-04-22 글로벌 블러드 테라퓨틱스, 인크. 헤모글로빈 조정을 위한 화합물 및 이의 용도
MX2015011769A (es) 2013-03-15 2016-06-02 Global Blood Therapeutics Inc Compuestos y sus usos para modular la hemoglobina.
US9422279B2 (en) 2013-03-15 2016-08-23 Global Blood Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
WO2015031285A1 (en) * 2013-08-27 2015-03-05 Global Blood Therapeutics, Inc. Crystalline 2-hydroxy-6-((2-(1-isopropyl-1h-pyrazol-5-yl)pyridin-3-yl)methoxy)benzaldehyde ansolvate salts
EA201992707A1 (ru) 2013-11-18 2020-06-30 Глобал Блад Терапьютикс, Инк. Соединения и их применения для модуляции гемоглобина
WO2015116061A1 (en) * 2014-01-29 2015-08-06 Global Blood Therapeutics, Inc. 1:1 adducts of sickle hemoglobin
US9248199B2 (en) 2014-01-29 2016-02-02 Global Blood Therapeutics, Inc. 1:1 adducts of sickle hemoglobin
EA028529B1 (ru) 2014-02-07 2017-11-30 Глобал Блад Терапьютикс, Инк. Кристаллические полиморфные формы свободного основания 2-гидрокси-6-((2-(1-изопропил-1н-пиразол-5-ил)пиридин-3-ил)метокси)бензальдегида
WO2016043849A2 (en) * 2014-07-24 2016-03-24 Global Blood Therapeutics, Inc. Compounds for treating acute respiratory distress syndrome or a negative effect thereof
TWI713497B (zh) * 2015-02-26 2020-12-21 南韓商愛思開生物製藥股份有限公司 咪唑并嘧啶及咪唑并三衍生物及包含該衍生物之醫藥組成物
MA41841A (fr) 2015-03-30 2018-02-06 Global Blood Therapeutics Inc Composés aldéhyde pour le traitement de la fibrose pulmonaire, de l'hypoxie, et de maladies auto-immunes et des tissus conjonctifs
TW201731509A (zh) 2015-12-04 2017-09-16 全球血液治療公司 針對２-羥基-６-（（２-（１-異丙基-１ｈ-吡唑-５-基）吡啶-３-基）甲氧基）-苯甲醛之劑量方案
TWI663160B (zh) 2016-05-12 2019-06-21 全球血液治療公司 用於合成2-羥基-6-((2-(1-異丙基-1h-吡唑-5-基)-吡啶-3-基)甲氧基)苯甲醛之方法
CN105884682B (zh) * 2016-05-24 2018-10-19 合肥工业大学 一种2,6-吡啶二甲酸甲酯晶体的合成方法
WO2017218960A1 (en) * 2016-06-17 2017-12-21 Fronthera U.S. Pharmaceuticals Llc Hemoglobin modifier compounds and uses thereof
TWI778983B (zh) 2016-10-12 2022-10-01 美商全球血液治療公司 包含2-羥基-6-((2-(1-異丙基-1h-吡唑-5-基)吡啶-3-基)甲氧基)-苯甲醛之片劑
LT3448859T (lt) 2017-03-20 2019-10-25 Forma Therapeutics Inc Pirolpirolo kompozicijos, kaip piruvato kinazės (pkr) aktyvatoriai
US10364245B2 (en) 2017-06-07 2019-07-30 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Kinase inhibitors
CN110753692A (zh) 2017-06-13 2020-02-04 葛兰素史密斯克莱知识产权发展有限公司 作为h-pgds抑制剂的化学化合物
US11001588B2 (en) 2018-09-19 2021-05-11 Forma Therapeutics, Inc. Activating pyruvate kinase R and mutants thereof
BR112021005188A2 (pt) 2018-09-19 2021-06-08 Forma Therapeutics, Inc. tratamento de anemia falciforme com um composto de ativação de piruvato cinase r
EP3860975B1 (en) 2018-10-01 2023-10-18 Global Blood Therapeutics, Inc. Modulators of hemoglobin for the treatment of sickle cell disease
WO2020106642A1 (en) 2018-11-19 2020-05-28 Global Blood Therapeutics, Inc. 2-formyl-3-hydroxyphenyloxymethyl compounds capable of modulating hemoglobin
JP2022510628A (ja) * 2018-11-29 2022-01-27 ファイザー・インク ヘモグロビンの調節薬としてのピラゾール
BR112022000325A2 (pt) 2019-07-11 2022-03-15 Escape Bio Inc Indazois e azaindazois como inibidores de lrrk2

Family Cites Families (257)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE276479C (es)
DE226590C (es)
DE258226C (es)
NL214523A (es) 1956-02-13 1900-01-01
BE787576A (fr) 1971-08-13 1973-02-14 Hoechst Ag Derives de benzofuranne et leur utilisation comme azureurs optiques
BE787580A (fr) 1971-08-13 1973-02-14 Hoechst Ag Procede de preparation de derives du furanne
GB1409865A (en) 1973-02-13 1975-10-15 Science Union & Cie Dihydropyridines derivatives their preparation and pharmaceu tical compositions containing them
GB1593417A (en) 1976-12-22 1981-07-15 Squibb & Sons Inc Carbocyclic-fused pyrazolopyridine derivatives
US4062858A (en) 1976-12-22 1977-12-13 E. R. Squibb & Sons, Inc. Derivatives of 5,6-dihydrobenzo[5,6]cyclohepta[1,2-b]pyrazolo[4,3-e]pyridin-11(1H)-ones and 11(1H)-imines
EP0010063B1 (de) 1978-10-04 1982-12-29 Ciba-Geigy Ag Verfahren zur Herstellung von Furanyl-benzazolen
DE2853765A1 (de) 1978-12-13 1980-06-26 Bayer Ag Verfahren zur herstellung von benzimidazolylbenzofuranen
DE2904829A1 (de) 1979-02-08 1980-08-14 Bayer Ag Verfahren zur herstellung von benzimidazolylbenzofuran
FI71929C (fi) * 1979-06-29 1987-03-09 Wellcome Found Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara eterfoereningar samt vid deras framstaellning anvaendbara mellanprodukter.
IT1193786B (it) 1980-12-18 1988-08-24 Wellcome Found Composti eterei dotati di attivita' mitigatrice delle emoglobinopatie intermedi e procedimento per la loro preparazione
JPS5929667A (ja) 1982-08-13 1984-02-16 Otsuka Pharmaceut Co Ltd カルボスチリル誘導体および強心剤
US4478834A (en) 1983-02-11 1984-10-23 Usv Pharmaceutical Corporation Dihydropyridines and their use in the treatment of asthma
GB8402740D0 (en) 1984-02-02 1984-03-07 Scras Furo-(3 4-c)-pyridine derivatives
JPS6140236A (ja) 1984-08-02 1986-02-26 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd ハイドロキノン誘導体
DE3431004A1 (de) 1984-08-23 1986-03-06 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Neue 3-pyridylverbindungen und verfahren zu ihrer herstellung
GB8603475D0 (en) 1986-02-12 1986-03-19 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
DK111387A (da) 1986-03-05 1987-09-06 Otsuka Pharma Co Ltd Carbostyrilderivater og salte deraf, laegemiddel indeholdende saadanne derivater samt fremgangsmaade til fremstilling af derivaterne
US4831041A (en) 1986-11-26 1989-05-16 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Imidazopyridine compounds and processes for preparation thereof
AU598093B2 (en) 1987-02-07 1990-06-14 Wellcome Foundation Limited, The Pyridopyrimidines, methods for their preparation and pharmaceutical formulations thereof
DD258226A1 (de) 1987-03-05 1988-07-13 Fahlberg List Veb Verfahren zur herstellung von aroxymethylchinoxalinen
JPH07121937B2 (ja) 1987-03-18 1995-12-25 大塚製薬株式会社 カルボスチリル誘導体
JPS63258463A (ja) 1987-04-14 1988-10-25 Kumiai Chem Ind Co Ltd ２−フエノキシピリミジン誘導体及び除草剤
GB8711802D0 (en) 1987-05-19 1987-06-24 Fujisawa Pharmaceutical Co Dithioacetal compounds
GB8718940D0 (en) 1987-08-11 1987-09-16 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
US4920131A (en) 1987-11-03 1990-04-24 Rorer Pharmaceutical Corp. Quinoline derivatives and use thereof as antagonists of leukotriene D4
JP2650038B2 (ja) 1988-01-27 1997-09-03 サントリー株式会社 ピロリチジン化合物およびその用途
JPH01305081A (ja) 1988-04-04 1989-12-08 E R Squibb & Sons Inc ３―アシルアミノ―１―［［［（置換スルホニル）アミノ〕カルボニル〕アミノ〕―２―アゼチジノン類
US4952574A (en) 1988-09-26 1990-08-28 Riker Laboratories, Inc. Antiarrhythmic substituted N-(2-piperidylmethyl)benzamides
IE81170B1 (en) 1988-10-21 2000-05-31 Zeneca Ltd Pyridine derivatives
DD276479A1 (de) 1988-10-26 1990-02-28 Fahlberg List Veb Verfahren zur herstellung von benzo/b/fur-2-ylchinoxalinen
DD276480A1 (de) 1988-10-26 1990-02-28 Fahlberg List Veb Verfahren zur herstellung von naphtho/2,1-b/fur-2-ylchinoxalinen
US5236917A (en) 1989-05-04 1993-08-17 Sterling Winthrop Inc. Saccharin derivatives useful as proteolytic enzyme inhibitors and compositions and method of use thereof
IT1230859B (it) 1989-06-05 1991-11-08 Corvi Camillo Spa 2 alchinilfenoli sostituiti ad azione anti infiammatoria, procedimento per la loro preparazione e composizioni farmaceutiche che li contengono.
GB2244054B (en) 1990-04-19 1994-04-06 Ici Plc Pyridine derivatives
IE912064A1 (en) 1990-06-18 1991-12-18 Merck & Co Inc Inhibitors of hiv reverse transcriptase
KR100196559B1 (ko) 1990-06-19 1999-06-15 기따사또 이찌로 안지오텐신ii 길항작용을 함유하는 피리딘 유도체
NL9001752A (nl) 1990-08-02 1992-03-02 Cedona Pharm Bv Nieuwe 1,4-dihydropyridinederivaten.
IL99731A0 (en) 1990-10-18 1992-08-18 Merck & Co Inc Hydroxylated pyridine derivatives,their preparation and pharmaceutical compositions containing them
JPH05301872A (ja) 1992-04-23 1993-11-16 Kumiai Chem Ind Co Ltd ピコリン酸誘導体及び除草剤
US5403816A (en) 1990-10-25 1995-04-04 Kumiai Chemical Industry Co., Ltd. Picolinic acid derivative and herbicidal composition
WO1992013841A1 (de) 1991-02-08 1992-08-20 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh Komplexbildner
JPH0641118A (ja) 1991-05-31 1994-02-15 Kumiai Chem Ind Co Ltd ピコリン酸誘導体及び除草剤
US5185251A (en) 1991-06-07 1993-02-09 Merck & Co., Inc. Microbial transformation of a substituted pyridinone using actinoplanacete sp. MA 6559
JP2600644B2 (ja) 1991-08-16 1997-04-16 藤沢薬品工業株式会社 チアゾリルベンゾフラン誘導体
FR2680512B1 (fr) 1991-08-20 1995-01-20 Adir Nouveaux derives de 2,4-thiazolidinedione, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
US5202243A (en) 1991-10-04 1993-04-13 Merck & Co., Inc. Method of hydroxylating 3-[2-(benzoxazol-2-yl)ethyl]-5-ethyl-6-methyl-2-(1H)-pyridinone by incubation with liver slices
GB9203798D0 (en) 1992-02-21 1992-04-08 Fujisawa Pharmaceutical Co Quinolylbenzofuran derivatives,processes for preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same
EP0648209A1 (de) 1992-07-01 1995-04-19 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik GmbH Kontrastmittel für die mr diagnostik
US5290941A (en) 1992-10-14 1994-03-01 Merck & Co., Inc. Facile condensation of methylbenzoxazoles with aromatic aldehydes
WO1994022857A1 (en) 1993-04-07 1994-10-13 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. Thiazolidine derivative and pharmaceutical composition containing the same
DE4318550A1 (de) 1993-06-04 1994-12-08 Boehringer Mannheim Gmbh Aryliden-4-oxo-2-thioxo-3- thiazolidincarbonsäuren, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
AU672699B2 (en) 1993-06-30 1996-10-10 Sankyo Company Limited Amide and urea derivatives having anti-hypercholesteremic activity, their preparation and their therapeutic uses
JPH0725882A (ja) 1993-07-07 1995-01-27 Res Dev Corp Of Japan アクロメリン酸ｂおよびｅを製造するための中間体と、その製造方法
ES2132284T3 (es) 1993-08-05 1999-08-16 Hoechst Marion Roussel Inc Derivados de carbamato de 2-(piperidin-4-il, piridin-4-il y tetrahidropiridin-4-il)-benzofurano-7, su preparacion y su uso como inhibidores de acetilcolinesterasa.
EP0640609A1 (en) 1993-08-24 1995-03-01 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Fused phenol derivatives having inhibitory activity on TXA2 synthetase, and 5-lipoxygenase and scavenging activity on oxygen species
US5840900A (en) 1993-10-20 1998-11-24 Enzon, Inc. High molecular weight polymer-based prodrugs
US5880131A (en) 1993-10-20 1999-03-09 Enzon, Inc. High molecular weight polymer-based prodrugs
US5965566A (en) 1993-10-20 1999-10-12 Enzon, Inc. High molecular weight polymer-based prodrugs
US5605976A (en) 1995-05-15 1997-02-25 Enzon, Inc. Method of preparing polyalkylene oxide carboxylic acids
WO1995014015A1 (en) 1993-11-19 1995-05-26 Ciba-Geigy Ag Benzothiophene derivatives possessing a methoxyimino substituent as microbicides
EP0658559A1 (de) 1993-12-14 1995-06-21 Chemisch Pharmazeutische Forschungsgesellschaft m.b.H. Thienothiazinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als 5-dipoxygenase und Cyclooxygenaseinhibitoren
AU691243B2 (en) 1994-02-14 1998-05-14 Aventisub Ii Inc. Novel mercaptoacetylamido 1,3,4,5-tetrahydro-benzo(c)azepin-3-one disulfide derivatives useful as inhibitors of enkephalinase and ace
GB9420557D0 (en) 1994-10-12 1994-11-30 Zeneca Ltd Aromatic compounds
DE4442050A1 (de) 1994-11-25 1996-05-30 Hoechst Ag Heterospiroverbindungen und ihre Verwendung als Elektrolumineszenzmaterialien
US5650408A (en) 1995-06-07 1997-07-22 Karanewsky; Donald S. Thiazolo benzazepine containing dual action inhibitors
TW434240B (en) 1995-06-20 2001-05-16 Zeneca Ltd Aromatic compounds, preparation thereof and pharmaceutical composition comprising same
JP3895404B2 (ja) 1996-05-17 2007-03-22 興和株式会社 カルコン誘導体及びこれを含有する医薬
EP0923580A1 (en) 1996-07-26 1999-06-23 Dr. Reddy's Research Foundation Thiazolidinedione compounds having antidiabetic, hypolipidaemic, antihypertensive properties, process for their preparation and pharmaceutical compositions thereof
US6630496B1 (en) 1996-08-26 2003-10-07 Genetics Institute Llc Inhibitors of phospholipase enzymes
WO1998008818A1 (en) 1996-08-26 1998-03-05 Genetics Institute, Inc. Inhibitors of phospholipase enzymes
WO1998009967A1 (fr) 1996-09-09 1998-03-12 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Derives de pyrrolocarbazole
BR9713027A (pt) 1996-11-12 2000-01-25 Novartis Ag Derivados de pirazol úteis como herbicidas
US6043389A (en) 1997-03-11 2000-03-28 Mor Research Applications, Ltd. Hydroxy and ether-containing oxyalkylene esters and uses thereof
US5760232A (en) 1997-06-16 1998-06-02 Schering Corporation Synthesis of intermediates useful in preparing bromo-substituted tricyclic compounds
US6214817B1 (en) 1997-06-20 2001-04-10 Monsanto Company Substituted pyridino pentaazamacrocyle complexes having superoxide dismutase activity
US6011042A (en) 1997-10-10 2000-01-04 Enzon, Inc. Acyl polymeric derivatives of aromatic hydroxyl-containing compounds
US6111107A (en) 1997-11-20 2000-08-29 Enzon, Inc. High yield method for stereoselective acylation of tertiary alcohols
EP1044201A4 (en) 1997-12-12 2001-10-31 Euro Celtique Sa 3-SUBSTITUTED ADENINE FROM 2-THIOXANTHINES
PL342516A1 (en) 1998-02-25 2001-06-18 Genetics Inst Phospholipase a2 inhibitors
EP1064289A1 (en) 1998-03-18 2001-01-03 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic signal transduction inhibitors, compositions containing them
US6214879B1 (en) 1998-03-24 2001-04-10 Virginia Commonwealth University Allosteric inhibitors of pyruvate kinase
US6153655A (en) 1998-04-17 2000-11-28 Enzon, Inc. Terminally-branched polymeric linkers and polymeric conjugates containing the same
GB9810860D0 (en) 1998-05-20 1998-07-22 Hoechst Schering Agrevo Gmbh Substituted pyridine and pyrimidines, processes for their preparation and their use as pesticides
US6232320B1 (en) 1998-06-04 2001-05-15 Abbott Laboratories Cell adhesion-inhibiting antiinflammatory compounds
SK18542000A3 (sk) 1998-06-04 2001-12-03 Abbott Laboratories Protizápalové zlúčeniny inhibujúce bunkovú adhéziu
GB9818627D0 (en) 1998-08-26 1998-10-21 Glaxo Group Ltd Improvements in dva vaccination
GB9823871D0 (en) 1998-10-30 1998-12-23 Pharmacia & Upjohn Spa 2-Amino-thiazole derivatives, process for their preparation, and their use as antitumour agents
US20030060425A1 (en) 1998-11-24 2003-03-27 Ahlem Clarence N. Immune modulation method using steroid compounds
ATE274491T1 (de) 1998-12-14 2004-09-15 Hoffmann La Roche Phenylglycin-derivate
AU1836900A (en) 1998-12-31 2000-07-24 Aventis Pharmaceuticals Inc. N-carboxymethyl substituted benzolactams as inhibitors of matrix metalloproteinase
US6544980B2 (en) 1998-12-31 2003-04-08 Aventis Pharmaceuticals Inc. N-carboxymethyl substituted benzolactams as inhibitors of matrix metalloproteinase
PL351618A1 (en) 1999-03-31 2003-05-19 Basf Ag Pyridine-2,3-dicarboxylic diamides
US6251927B1 (en) 1999-04-20 2001-06-26 Medinox, Inc. Methods for treatment of sickle cell anemia
WO2000069472A2 (en) 1999-05-14 2000-11-23 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Enzyme-activated anti-tumor prodrug compounds
US6184228B1 (en) 1999-05-25 2001-02-06 Anadys Pharmaceuticals, Inc. Anti-sickling agents: selection methods and effective compounds
EP1181296A1 (en) 1999-06-03 2002-02-27 Abbott Laboratories Cell adhesion-inhibiting antiinflammatory compounds
AUPQ105499A0 (en) 1999-06-18 1999-07-08 Biota Scientific Management Pty Ltd Antiviral agents
CN1210275C (zh) 1999-06-28 2005-07-13 詹森药业有限公司 呼吸道合胞病毒复制抑制剂
DK1217001T3 (da) 1999-09-28 2006-03-20 Eisai Co Ltd Quinuclidinforbindelser og lægemidler indeholdende dem som den aktive bestanddel
CA2390025A1 (en) 1999-11-05 2001-05-10 Emisphere Technologies, Inc. Phenyl amine carboxylic acid compounds and compositions for delivering active agents
AUPQ407699A0 (en) 1999-11-16 1999-12-09 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Aminoalcohol derivatives
WO2001057044A1 (fr) 2000-02-01 2001-08-09 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Derives de pyrido-oxazine
US6506755B2 (en) 2000-02-03 2003-01-14 Hoffmann-La Roche Inc. Thiazolidinecarboxyl acids
AUPQ585000A0 (en) 2000-02-28 2000-03-16 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Aminoalcohol derivatives
US6649172B2 (en) 2000-03-17 2003-11-18 Corixa Corporation Amphipathic aldehydes and their uses as adjuvants and immunoeffectors
AUPQ841300A0 (en) 2000-06-27 2000-07-20 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. New aminoalcohol derivatives
CA2415890C (en) 2000-07-14 2009-04-07 F. Hoffmann-La Roche Ag N-oxides as nk1 receptor antagonist prodrugs of 4-phenyl-pyridine derivatives
US20020142995A1 (en) 2000-08-01 2002-10-03 Nicolau Yves Claude Ammonium salts of hemoglobin allosteric effectors, and uses thereof
US6653313B2 (en) 2000-08-10 2003-11-25 Warner-Lambert Company Llc 1,4-dihydropyridine compounds as bradykinin antagonists
JP4272338B2 (ja) 2000-09-22 2009-06-03 バイエル アクチェンゲゼルシャフト ピリジン誘導体
AUPR034000A0 (en) 2000-09-25 2000-10-19 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Aminoalcohol derivatives
EP1335907B1 (en) 2000-11-20 2010-06-09 Biovitrum AB (publ) Piperazinylpyrazine compounds as agonist or antagonist of serotonin 5ht-2 receptor
WO2002051849A1 (fr) 2000-12-26 2002-07-04 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Inhibiteurs cdk4
EP1357115B1 (en) 2000-12-28 2009-06-17 Takeda Pharmaceutical Company Limited Alkanoic acid derivatives, process for their production and use thereof
US20030022923A1 (en) * 2001-03-01 2003-01-30 Medinox, Inc. Methods for treatment of sickle cell anemia
US6627646B2 (en) 2001-07-17 2003-09-30 Sepracor Inc. Norastemizole polymorphs
CA2452159A1 (en) 2001-07-23 2003-02-06 Galileo Laboratories, Inc. Cytoprotective compounds, pharmaceutical and cosmetic formulations, and methods
JP2003075970A (ja) 2001-08-31 2003-03-12 Konica Corp ハロゲン化銀カラー写真感光材料、カラー写真感光材料、その画像形成方法及びデジタル画像情報作製方法
KR100467313B1 (ko) 2001-11-22 2005-01-24 한국전자통신연구원 적색 유기 전기발광 화합물 및 그 제조 방법과 전기발광소자
US20030187026A1 (en) 2001-12-13 2003-10-02 Qun Li Kinase inhibitors
MXPA04005864A (es) 2001-12-19 2004-10-29 Atherogenics Inc Derivados de charcona y su uso para tratar enfermedades.
US20030190333A1 (en) 2002-02-04 2003-10-09 Corixa Corporation Immunostimulant compositions comprising aminoalkyl glucosaminide phosphates and saponins
WO2003088980A1 (en) 2002-04-18 2003-10-30 Embury Stephen H Method and composition for preventing pain in sickle cell patients
US6608076B1 (en) 2002-05-16 2003-08-19 Enzon, Inc. Camptothecin derivatives and polymeric conjugates thereof
GB0212785D0 (en) 2002-05-31 2002-07-10 Glaxo Group Ltd Compounds
BR0313160A (pt) 2002-08-08 2005-07-12 Smithkline Beecham Corp Composto, composição farmacêutica, métodos para tratar uma condição e um neoplasmo suscetìvel em um animal em um animal, processo para preparar um composto e uso de um composto
CN1688549A (zh) 2002-08-23 2005-10-26 麒麟麦酒株式会社 具有TGFβ抑制活性的化合物和含所述化合物的药用组合物
WO2004024705A1 (ja) 2002-09-10 2004-03-25 Takeda Pharmaceutical Company Limited ５員複素環化合物
AU2003296022B2 (en) 2002-12-04 2007-01-25 Virginia Commonwealth University Anti-sickling agents
AU2003303239A1 (en) 2002-12-19 2004-07-14 Atherogenics, Inc. Process of making chalcone derivatives
WO2004058790A1 (ja) 2002-12-25 2004-07-15 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. 含窒素複素環誘導体、それを含有する医薬組成物およびその医薬用途
EP1596818B1 (de) 2003-02-24 2006-05-03 Randolph Dr. Dr. Prof. Riemschneider Kosmetische zusammensetzung mit whitening-effekt, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung
US20040186077A1 (en) 2003-03-17 2004-09-23 Medicure International Inc. Novel heteroaryl phosphonates as cardioprotective agents
ZA200507752B (en) 2003-03-28 2007-01-31 Threshold Pharmaceuticals Inc Compositions and methods for treating cancer
WO2004091518A2 (en) 2003-04-11 2004-10-28 Anormed Inc. Cxcr4 chemokine receptor binding compounds
EP1636205A1 (en) 2003-06-12 2006-03-22 Novo Nordisk A/S Pyridinyl carbamates as hormone-sensitive lipase inhibitors
WO2005019220A2 (en) 2003-08-11 2005-03-03 Cellular Genomics Inc. Substituted imidazo[1,2-a]pyrazines as modulators of kinase activity
US7411083B2 (en) 2003-09-25 2008-08-12 Wyeth Substituted acetic acid derivatives
AU2004291262C1 (en) 2003-11-05 2011-08-11 F. Hoffmann-La Roche Ag Phenyl derivatives as PPAR agonists
US20050101644A1 (en) 2003-11-10 2005-05-12 Schering Aktiengesellschaft Benzylether amine compounds useful as CCR-5 antagonists
EP1694328A4 (en) 2003-12-02 2010-02-17 Celgene Corp METHOD AND COMPOSITIONS FOR THE TREATMENT AND SUPPLY OF HEMOGLOBINOPATHY AND ANEMIA
US7378439B2 (en) 2004-01-20 2008-05-27 Usv, Ltd. Process for the preparation of 4-(2-dipropylaminoethyl)-1,3-dihydro-2H-indol-2-one hydrochloride
WO2005074513A2 (en) 2004-01-30 2005-08-18 Merck & Co., Inc. N-benzyl-3,4-dihyroxypyridine-2-carboxamide and n-benzyl-2,3-dihydroxypyridine-4-carboxamide compounds useful as hiv integrase inhibitors
GB0403038D0 (en) 2004-02-11 2004-03-17 Novartis Ag Organic compounds
US20070161639A1 (en) 2004-03-09 2007-07-12 Philip Jones Hiv integrase inhibitors
US20080132458A1 (en) 2004-03-10 2008-06-05 Threshold Pharmaceuticals, Inc. Hypoxia-Activated Anti-Cancer Agents
DE102004015226B3 (de) 2004-03-24 2005-08-25 Siemens Ag Verfahren zum Plasmareinigen eines Werkstücks und zu dessen Durchführung geeignete Vorrichtung
JP2007534691A (ja) 2004-04-22 2007-11-29 アロス・セラピューティクス・インコーポレーテッド アロステリックヘモグロビン修飾体の組成物および前記組成物の製造法
TW200606133A (en) 2004-06-30 2006-02-16 Sankyo Co Substituted benzene compounds
TW200606129A (en) 2004-07-26 2006-02-16 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Novel cyclohexane derivative, its prodrug, its salt and diabetic therapeutic agent containing the same
GB0420722D0 (en) 2004-09-17 2004-10-20 Addex Pharmaceuticals Sa Novel allosteric modulators
US7812037B2 (en) 2004-10-28 2010-10-12 Medicure International, Inc. Dual antiplatelet/anticoagulant pyridoxine analogs
WO2006065204A1 (en) 2004-12-14 2006-06-22 Astrazeneca Ab Substituted aminopyridines and uses thereof
JP5317257B2 (ja) 2005-02-21 2013-10-16 塩野義製薬株式会社 Ｈｉｖインテグラーゼ阻害活性を有する２環性カルバモイルピリドン誘導体
EP1861357B1 (en) 2005-03-19 2013-04-24 Amorepacific Corporation Novel compounds or pharmaceutically acceptable salts thereof as vanilloid receptor antagonist; and pharmaceutical compositions containing the same
US7829585B2 (en) 2005-03-30 2010-11-09 Eisai R&D Management Co., Ltd. Antifungal agent containing pyridine derivative
GB0506677D0 (en) 2005-04-01 2005-05-11 Btg Int Ltd Iron modulators
MX302718B (es) 2005-04-28 2012-08-27 Smithkline Beecham Corp Derivado de carbamoilpiridona policiclico que tiene actividad inhibidora de la integrasa de hiv.
DE102005025989A1 (de) 2005-06-07 2007-01-11 Bayer Cropscience Ag Carboxamide
JP2006342115A (ja) 2005-06-10 2006-12-21 Shionogi & Co Ltd Ｈｉｖインテグラーゼ阻害活性を有する多環性化合物
WO2007003962A2 (en) 2005-06-30 2007-01-11 Prosidion Limited Gpcr agonists
CN100562514C (zh) 2005-07-22 2009-11-25 中国科学院上海药物研究所 一类取代丙酰胺衍生物、其制备方法和用途
GB0516270D0 (en) 2005-08-08 2005-09-14 Glaxo Group Ltd Novel compounds
PT1945622E (pt) 2005-10-11 2012-04-09 Univ Pittsburgh Compostos de benzofurano marcados isotopicamente enquanto agentes de imagiologia para proteínas amilóides
JP5131689B2 (ja) 2005-10-27 2013-01-30 塩野義製薬株式会社 Ｈｉｖインテグラーゼ阻害活性を有する多環性カルバモイルピリドン誘導体
EP1948614A2 (en) 2005-11-18 2008-07-30 Takeda San Diego, Inc. Glucokinase activators
EP1976851A2 (en) 2006-01-17 2008-10-08 Neurocrine Biosciences, Inc. Phenoxy-substituted pyrimidines as adenosine receptor antagonists
WO2007095495A2 (en) 2006-02-13 2007-08-23 Pharmacopeia, Inc. Benzodiazepine gcnf modulators for stem cell modulation
RU2318818C1 (ru) 2006-04-12 2008-03-10 Общество С Ограниченной Ответственностью "Исследовательский Институт Химического Разнообразия" Азагетероциклы, комбинаторная библиотека, фокусированная библиотека, фармацевтическая композиция и способ получения (варианты)
GB0614586D0 (en) 2006-07-22 2006-08-30 Pliva Istrazivacki Inst D O O Pharmaceutical Formulation
CN101113148A (zh) 2006-07-26 2008-01-30 中国海洋大学 二氧哌嗪类化合物及其制备方法和用途
JP5254228B2 (ja) 2006-07-27 2013-08-07 株式會社アモーレパシフィック バニロイド受容体アンタゴニストとしての、新規化合物、その異性体またはその薬学的に許容される塩；並びにそれを含む医薬組成物
TW200817424A (en) 2006-08-04 2008-04-16 Daiichi Sankyo Co Ltd Benzylphenyl glucopyranoside derivatives
TWI389895B (zh) 2006-08-21 2013-03-21 Infinity Discovery Inc 抑制ｂｃｌ蛋白質與結合夥伴間之交互作用的化合物及方法
EP2746251A3 (en) 2006-09-03 2014-07-02 Techfields Biochem Co. Ltd Positively charged water-soluble prodrugs of acetaminophen and related compunds with very fast skin penetration rate
AU2007303846B2 (en) 2006-10-04 2011-03-10 Pfizer Products Inc. Pyrido[4,3-d]pyrimidin-4(3H)-one derivatives as calcium receptor antagonists
EP2097385B1 (en) 2006-10-23 2012-08-01 Merck Sharp & Dohme Corp. 2-[1-phenyl-5-hydroxy or methoxy-4alpha-methyl-hexahydroclopenta[f]indazol-5-yl]ethyl phenyl derivatives as glucocorticoid receptor ligands
FR2909379B1 (fr) 2006-11-30 2009-01-16 Servier Lab Nouveaux derives heterocycliques,leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
TW200835687A (en) 2006-11-30 2008-09-01 R Tech Ueno Ltd Thiazole derivatives and their use as VAP-1 inhibitor
JP5246779B2 (ja) 2006-11-30 2013-07-24 国立大学法人東京工業大学 新規クルクミン誘導体
UA109896C2 (xx) 2007-02-22 2015-10-26 Похідні імінопіридину та їх застосування як мікробіоцидів
TWI407960B (zh) 2007-03-23 2013-09-11 Jerini Ag 小分子緩激肽ｂ２受體調節劑
DK2149545T3 (da) 2007-05-22 2017-01-02 Sumitomo Chemical Co Fremgangsmåde til fremstilling af en benzaldehydforbindelse
WO2009001214A2 (en) 2007-06-28 2008-12-31 Pfizer Products Inc. Thieno[2,3-d]pyrimidin-4(3h)-one, isoxazolo[5,4-d]pyrimidin-4(5h)-one and isothiazolo[5,4-d]pyrimidin-4(5h)-one derivatives as calcium receptor antagonists
US20090069288A1 (en) 2007-07-16 2009-03-12 Breinlinger Eric C Novel therapeutic compounds
EP2178845B1 (en) 2007-07-17 2013-06-19 F. Hoffmann-La Roche AG Inhibitors of 11b-hydroxysteroid dehydrogenase
BRPI0813625A2 (pt) 2007-07-26 2014-12-23 Novartis Ag Imidazo-[1,2b]-piridozinas 2,3,7-substituídos para tratamento de doenças mediadas por alzk4 ou alk5
TW200918521A (en) * 2007-08-31 2009-05-01 Astrazeneca Ab Heterocyclic amides and methods of use thereof
US8367662B2 (en) 2007-10-17 2013-02-05 Novartis Ag Organic compounds
SI2227467T1 (sl) * 2007-12-04 2015-03-31 F. Hoffmann-La Roche Ag Derivati izoksazolo-piridina
US7776875B2 (en) 2007-12-19 2010-08-17 Hoffman-La Roche Inc. Spiroindolinone derivatives
JP2009203230A (ja) 2008-01-31 2009-09-10 Daiichi Sankyo Co Ltd ベンジルフェニルグルコピラノシド誘導体を含有する医薬組成物
US8633245B2 (en) 2008-04-11 2014-01-21 Institute Of Medicinal Molecular Design, Inc. PAI-1 inhibitor
KR20100132073A (ko) 2008-04-11 2010-12-16 가부시키가이샤 이야쿠 분지 셋케이 겐쿠쇼 Ｐａｉ―１ 저해제
JP2011136906A (ja) 2008-04-18 2011-07-14 Otsuka Pharmaceut Co Ltd 複素環化合物
US8119647B2 (en) 2008-04-23 2012-02-21 Glenmark Pharmaceuticals S.A. Fused pyrimidineone compounds as TRPV3 modulators
ES2599002T3 (es) 2008-05-08 2017-01-31 Nova Southeastern University Inhibidores específicos para receptores del factor de crecimiento endotelial vascular
AU2009253812A1 (en) 2008-06-04 2009-12-10 Ambrilia Biopharma Inc. HIV integrase inhibitors from pyridoxine
DE102008027574A1 (de) 2008-06-10 2009-12-17 Merck Patent Gmbh Neue Pyrrolidinderivate als MetAP-2 Inhibitoren
JP5314330B2 (ja) 2008-06-16 2013-10-16 住友化学株式会社 ２−（アリールオキシメチル）ベンズアルデヒドの製造方法およびその中間体
GB0811451D0 (en) 2008-06-20 2008-07-30 Syngenta Participations Ag Novel microbiocides
AR073304A1 (es) 2008-09-22 2010-10-28 Jerini Ag Moduladores del receptor de bradiquinina b2 de molecula pequena
AU2009314299A1 (en) 2008-11-12 2010-05-20 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of fatty acid binding protein (FABP)
TW201033201A (en) 2009-02-19 2010-09-16 Hoffmann La Roche Isoxazole-isoxazole and isoxazole-isothiazole derivatives
EP3708163A1 (en) 2009-03-31 2020-09-16 Ligand Pharmaceuticals, Inc. Use of sparsentan for the treatment of chronic inflammatory diseases
WO2010129055A1 (en) 2009-05-08 2010-11-11 Tetraphase Pharmaceuticals, Inc. 8-aza tetracycline compounds
US8486965B2 (en) 2009-08-26 2013-07-16 Takeda Pharmaceutical Company Limited Pyrrolo[2,3-b]pyridine derivative and use thereof for treatment of cancer
EP2474540A4 (en) 2009-08-31 2013-03-13 Nippon Chemiphar Co GPR119 AGONIST
JP2013505218A (ja) 2009-09-21 2013-02-14 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー 複素環式抗ウイルス化合物
CN103893140B (zh) 2009-11-09 2016-06-01 惠氏有限责任公司 来那替尼马来酸盐的片剂制剂
TW201139406A (en) 2010-01-14 2011-11-16 Glaxo Group Ltd Voltage-gated sodium channel blockers
KR101698153B1 (ko) 2010-04-26 2017-01-23 광주과학기술원 Ｐ2ｘ1 및 ｐ2ｘ3 수용체 길항제로 사용되는 신규한 피리딘 카르복실산계 화합물, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 조성물
CN102232949A (zh) 2010-04-27 2011-11-09 孙远 提高药物溶出度的组合物及其制备方法
TWI535442B (zh) * 2010-05-10 2016-06-01 Kyowa Hakko Kirin Co Ltd A nitrogen-containing heterocyclic compound having an action of inhibiting the production of canine erythritine
US20120122928A1 (en) 2010-08-11 2012-05-17 Bayer Cropscience Ag Heteroarylpiperidine and -Piperazine Derivatives as Fungicides
CN102116772B (zh) 2010-09-28 2013-08-28 上海大学 二氢查尔酮化合物的筛选方法
JP2014501224A (ja) 2010-12-27 2014-01-20 武田薬品工業株式会社 口腔内崩壊錠
US9056838B2 (en) 2011-04-06 2015-06-16 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Intermediates and processes for preparing Ticagrelor
EP2698368B1 (en) 2011-04-11 2018-02-14 Green Tech Co., Ltd. Novel pyrazole derivative
CN102952062B (zh) 2011-08-12 2016-06-08 中国医学科学院医药生物技术研究所 取代苯并杂环类化合物及其制备方法和应用
CA2845007C (en) 2011-09-15 2020-09-29 Demerx, Inc. Ansolvate or crystalline polymorph noribogaine salts
WO2013052803A2 (en) 2011-10-07 2013-04-11 Radiorx, Inc. Methods and compositions comprising a nitrite-reductase promoter for treatment of medical disorders and preservation of blood products
EP2797597B1 (en) 2011-12-28 2020-02-26 Global Blood Therapeutics, Inc. Substituted heteroaryl aldehyde compounds and methods for their use in increasing tissue oxygenation
JP6242810B2 (ja) 2011-12-28 2017-12-06 グローバル・ブラッド・セラピューティクス・インコーポレイテッドＧｌｏｂａｌ Ｂｌｏｏｄ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，Ｉｎｃ． 置換ベンズアルデヒド化合物および組織酸素化の増加におけるそれらの使用方法
WO2014104384A1 (ja) 2012-12-27 2014-07-03 住友化学株式会社 テトラゾリノン化合物及びその用途
FR3003412B1 (fr) * 2013-03-14 2016-12-09 Valeo Equip Electr Moteur Rotor de machine electrique muni d'au moins une frette de maintien des chignons du bobinage et machine electrique correspondante
US20140271591A1 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Global Blood Therapeutics, Inc. Compositions and methods for the modulation of hemoglobin (s)
JP2016512821A (ja) 2013-03-15 2016-05-09 グローバル ブラッド セラピューティクス インコーポレイテッド ヘモグロビンの修飾のための組成物及び方法
US20140274961A1 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Global Blood Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
US9604999B2 (en) 2013-03-15 2017-03-28 Global Blood Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
US9802900B2 (en) 2013-03-15 2017-10-31 Global Blood Therapeutics, Inc. Bicyclic heteroaryl compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
KR20190041548A (ko) 2013-03-15 2019-04-22 글로벌 블러드 테라퓨틱스, 인크. 헤모글로빈 조정을 위한 화합물 및 이의 용도
US9422279B2 (en) 2013-03-15 2016-08-23 Global Blood Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
US10266551B2 (en) 2013-03-15 2019-04-23 Global Blood Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
US10100043B2 (en) 2013-03-15 2018-10-16 Global Blood Therapeutics, Inc. Substituted aldehyde compounds and methods for their use in increasing tissue oxygenation
EP2970184B1 (en) 2013-03-15 2018-12-05 Global Blood Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
US9458139B2 (en) 2013-03-15 2016-10-04 Global Blood Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
MX2015011769A (es) 2013-03-15 2016-06-02 Global Blood Therapeutics Inc Compuestos y sus usos para modular la hemoglobina.
US8952171B2 (en) 2013-03-15 2015-02-10 Global Blood Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
US20160083343A1 (en) 2013-03-15 2016-03-24 Global Blood Therapeutics, Inc Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
US20150057251A1 (en) 2013-08-26 2015-02-26 Global Blood Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
SG11201507351PA (en) 2013-03-15 2015-10-29 Global Blood Therapeutics Inc Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
WO2015031284A1 (en) 2013-08-26 2015-03-05 Global Blood Therapeutics, Inc. Formulations comprising wetting agents and compounds for the modulation of hemoglobin (s)
WO2015031285A1 (en) 2013-08-27 2015-03-05 Global Blood Therapeutics, Inc. Crystalline 2-hydroxy-6-((2-(1-isopropyl-1h-pyrazol-5-yl)pyridin-3-yl)methoxy)benzaldehyde ansolvate salts
US20160207904A1 (en) 2013-08-27 2016-07-21 Global Blood Therapeutics, Inc. Crystalline 2-hydroxy-6-((2-(1-isopropyl-1h-pyrazol-5-yl)pyridin-3-yl)methoxy)benzaldehyde ansolvate salts
US20150141465A1 (en) 2013-11-18 2015-05-21 Global Blood Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
EA201992707A1 (ru) 2013-11-18 2020-06-30 Глобал Блад Терапьютикс, Инк. Соединения и их применения для модуляции гемоглобина
US9248199B2 (en) 2014-01-29 2016-02-02 Global Blood Therapeutics, Inc. 1:1 adducts of sickle hemoglobin
EA028529B1 (ru) 2014-02-07 2017-11-30 Глобал Блад Терапьютикс, Инк. Кристаллические полиморфные формы свободного основания 2-гидрокси-6-((2-(1-изопропил-1н-пиразол-5-ил)пиридин-3-ил)метокси)бензальдегида
MA41841A (fr) 2015-03-30 2018-02-06 Global Blood Therapeutics Inc Composés aldéhyde pour le traitement de la fibrose pulmonaire, de l'hypoxie, et de maladies auto-immunes et des tissus conjonctifs
TW201731509A (zh) 2015-12-04 2017-09-16 全球血液治療公司 針對２-羥基-６-（（２-（１-異丙基-１ｈ-吡唑-５-基）吡啶-３-基）甲氧基）-苯甲醛之劑量方案
TWI663160B (zh) 2016-05-12 2019-06-21 全球血液治療公司 用於合成2-羥基-6-((2-(1-異丙基-1h-吡唑-5-基)-吡啶-3-基)甲氧基)苯甲醛之方法
TWI778983B (zh) 2016-10-12 2022-10-01 美商全球血液治療公司 包含2-羥基-6-((2-(1-異丙基-1h-吡唑-5-基)吡啶-3-基)甲氧基)-苯甲醛之片劑

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