FI71929C - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara eterfoereningar samt vid deras framstaellning anvaendbara mellanprodukter. - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara eterfoereningar samt vid deras framstaellning anvaendbara mellanprodukter. Download PDFInfo
- Publication number
- FI71929C FI71929C FI802052A FI802052A FI71929C FI 71929 C FI71929 C FI 71929C FI 802052 A FI802052 A FI 802052A FI 802052 A FI802052 A FI 802052A FI 71929 C FI71929 C FI 71929C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- formyl
- formula
- hydroxyphenoxy
- group
- mixture
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
- C07C59/125—Saturated compounds having only one carboxyl group and containing ether groups, groups, groups, or groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C65/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
- C07C65/30—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing —CHO groups
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/06—Antianaemics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
- C07C59/40—Unsaturated compounds
- C07C59/74—Unsaturated compounds containing —CHO groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Description
mi /mKUULUTUSJULKAISU
M. B (11) UTLÄGGNINGSSKRIFT 7192 9 ·§£§ c (45) ;3 ,.;,7 ^ ^ /ς·ι\ Kvik4/intCi4 ^ 07 C 59/7^, 65/30, 69/712,
Kv.lk. /Int.CI. 69/76> 1 03/00> 121/'6 ’ SUOMI — FINLAND (2,1) Patenttihakernus - Patentansökning 802052 (22) Hakemispäivä — Ansökningsdag 2 ~j 06 80
(23) Alkupäivä — Giltighetsdag 2y q£ gQ
(41) Tullut julkiseksi—Blivit offentlig 30. 12.80
Patentti- ja rekisterihallitus Nähtäväksipä^ ja kuul.juikaisun pvm. _ 28.11.86
Patent- oeh registerstyrelsen ' ' Ansökan utlagd och utl.skriften publicerad (86) Kv. hakemus — Int. ansökan (32)(33)(31) Pyydetty etuoikeus — Begärd prioritet 29.06.79 Englanti-England(GB) 7922781 (71) The Wellcome Foundation Limited, 183-193 Euston Road, London, Englanti-England(GB) (72) Geoffrey Kneen, Bromley, Kent, Eng 1 anti-Eng 1 and(GB) (7*0 Oy Kolster Ab (5*0 Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten eetteriyhdisteiden valmistamiseksi sekä niiden valmistuksessa käytettävät välituotteet - Förfarande för framstälIning av terapeutiskt användbara eterföreningar samt vid deras framstäl1 ning användbara mellan-produkter Tämä keksintö koskee menetelmää eetterien valmistamiseksi, jotka ovat hyödyllisiä lääkeaineina, ja uusia välituotteita, joista nämä yhdisteet voidaan valmistaa.
Tarkemmin sanottuna tämän keksinnön mukaisella menetelmällä valmistetaan uusia kaavan (I) mukaisia eetteriyhdisteitä: i 0-CH„-Q1 (I) )=(
HO CHO
jotka määritellään tarkemmin myöhemmin, ja jotka ovat hyödyllisiä lääkkeitä haluttaessa lievittää hemoglobinopaattisia sairauksia ja varsinkin sirppisoluanemiaa.
2 71929
Sirppisoluanemia on oleellisesti lapsuusiän sairaus ja sen oireet alkavat näkyä varhaislapsuudessa. Pääasiallisia ilmenemismuotoja ovat hemolyyttinen anemia ja versuonen tukkeumakohtaukset, jotka aiheuttavat kovia kipuja sekä pitkäaikaisia ja laaja-alaisia elinvaurioita, esimerkiksi iskeemisiä haavaumia, luuston infarkteja, lisääntyvää verkkokalvosairautta ja aivoverisuonten tukoksia.
Lisäksi esiintyy systeemisiä vaikutuksia kuten lisääntynyt infektio-alttius ja kasvu- ja kehityshäiriöt. Kliinisiä vakavia häiriöitä on monenlaisia; niistä monet ovat syynä kuolemaan varhaislapsuudessa kun taas lapsena henkiinjääneissä potilaissa tauti etenee niin että kuolema on yleensä seurauksena alle 30 vuoden iässä.
Tautia aiheuttavan geneettisen mutaation esiintymistiheys on suurin afrikkalaisen ja afro-amerikkalaisen mustan väestön piirissä mutta sitä on todettu myös Kreikassa, Italiassa, Israelissa, Saudi-Arabiassa ja Intiassa. USA:ssa geenin esiintymistiheydeksi on arvioitu 8-10% mustasta väestöstä, homotsygoottisten yksilöiden määrän ollessa noin 50 000.
Koska sirppisoluanemian syynä on geneettinen heikkous, ei sen hoitamiseksi ole hyviä menetelmiä geenimanipulointia lukuunottamatta. Lääkehoito rajoittuu kipujen ja vajaakehitystilojen tukihoitoon, infektioiden käsittelyyn ja tiettyihin elimiin kohdistuvaan terapiaan: verensiirtoja (normaaleilta luovuttajilta) ennetään ennaltaehkäisevänä hoitona ennen kirurgisia toimenpiteitä ja synnytyksiä. Suuri osa viimeaikaisesta tutkimuksesta on kohdistunut ensi sijassa sellaisen lääkeaineen kehittämiseen, joka kompensoisi sirppisoluanemian perussyyn, mutta siitä huolimatta, että sairauden molekyylitasoisia syntymissyitä on opittu tuntemaan merkittävästi paremmin, ei tähän mennessä minkään yhdisteen ole todettu olevan samanaikaisesti sekä riittävän tehokas että turvallinen, niin että se olisi voitu yleisesti hyväksyä (kirjallisuuskatsaus julkaisussa "Sirckle-cell anaemia: Molecular and cellular bases of therapeutic approaches", J. Dean ja A.N. Schechter, New England Journal of Medicine, 299 (1978) s. 752 -763, 804 - 811 ja 863 - 870).
3 71929
Kaavan (I) mukaiset yhdisteet, lievittävät tehokkaasti sirppi-soluanemiaa (so. hillitsevät taudin oireita ja helpottavat sairauden aiheuttamia kärsimyksiä) ja niillä on varsinkin seuraavat ominaisuudet: (A) Ne aiheuttavat ihmisen täyden normaalin veren (AA-geno-tyyppi) hapen dissosiaatiokäyrän siirtymisen vasemmalle in vitro-olo-suhteissa, so. hapen kiinnittyminen lisääntyy ja Hb-A:n hapettunut konformaatio stabiloituu.
(B) Ne aiheuttavat rotan täyden veren hapen dissosiaatiokäyrän siirtymisen vasemmalla sekä in vitro- että in vivo-olosuhteissa.
(C) Ne aiheuttavat ihmisen täyden homotsygoottisen sirppisolu-veren (SS-genotyyppi) hapen dissosiaatiokäyrän siirtymisen vasemmalle in vitro-olosuhteissa.
(D) Ne estävät in vitro-olosuhteissa muutoksen sirppimäiseen muotoon täydessä ihmisen homotsygoottisessa sirppisoluveressä ja aiheuttavat sirppisolun palautumisen takaisin normaaliin muotoon.
Edellä olevassa kaavassa (I) ryhmä Q voi olla Q1
-(ch2)2 - C - X
ό2 tai
Cx_ 3 2 joissa kumpikin ryhmistä Q ja Q voi olla vetyatomi tai 1-4 hiili-atomia sisältävä alkyyliryhmä, X on syaani, karboksyyli, alempi al-koksikarbonyyli, bentsyylioksikarbonyyli, karbamoyyli, joka voi olla 4 71929 mono- tai disbustituoitu alemmalla alkyylillä, tai 5-tetratsolyyli 1 ja X on karboksyyli tai alempi alkoksikarbonyyli; ja kyseeseen tulevat myös edellä määriteltyjen yhdisteiden suolat.
2 3
Edullisia alkyyliryhmiä Q ja Q ovat sellaiset, joissa on 1 tai 2 hiiliatomia (so. metyyli tai etyyli), metyyliryhmän ollessa erittäin edullinen.
Kaavan I mukaisten yhdisteiden alaryhmä muodostuu sellaisista 1 yhdisteistä, joissa Q on -(CH2)2-CH2-X ja X on karboksyyliryhmä tai sen johdannainen tai 5-tetratsolyyliryhmä, sekä näiden yhdisteiden suoloista.
Kaavan I mukaisissa suoloissa sisältyy biologinen vaikutus eetteriosaan (anioni) ja kationin laatu ei ole niinkään tärkeä, vaikka lääketarkoituksiin käytettäessä sen tulee olla farmakologisesti hyväksyttävä. Sopivia suoloja ovat mm. ammoniumsuolat, alkali-metallisuolat kuten natrium- ja kaliumsuolat ja orgaanisten happojen kanssa muodostuneet suolat.
Kaavan I mukaisten yhdisteiden alaryhmänä voidaan mainita yhdisteet, joissa X on syaaniryhmä, 5-tetratsolyyliryhmä tai ryhmä 1 1 -CO.Y, jossa Y on -OR ja R on vety, 1-4 hiiliatomia sisältävä al- 2 3 kyyliryhmä tai bentsyyliryhmä tai Y on -NR R , jossa kukin ryhmistä 2 3 R ja R voi olla vety tai 1-4 hiiliatomia sisältävä alkyvliryhmä, sekä näiden yhdisteiden suolat.
Vielä eräänä kaavan I mukaisten yhdisteiden alaryhmänä voidaan mainita yhdisteet, joissa X on 5-tetratsolyyli tai ryhmä 1 1 -CO.Y, jossa Y on -OR ja R on vety, 1-4 hiiliatomia sisältävä 2 3 alkyyliryhmä tai bentsyyliryhmä tai Y on -NR R , jossa kukin ryh- 1 li 3 mistä R ja R voi olla vety tai 1-4 hiiliatomia sisältävä alkyyliryhmä, sekä näiden yhdisteiden suolat.
Edullisia kaavan I mukaisia yhdisteitä ovat ne, joissa X on karboksyyliryhmä sekä näiden yhdisteiden suolat.
Erittäin edullisia yhdisteitä ovat mm.
71929 5
(/ \\—0-(CH ) -COOH
m V=<
HO CHO
kemiallinen nimi 5-(2-formyyli-3-hydroksifenoksi)pentaanihappo,
Ui) <^^-o-(ch2)3-ch-cooh
HO CHO
kemiallinen nimi 5-(2-formyyli-3-hydroksifenoksi)-2-metyylipentaani-happo,
CH
(iii) \ /— o-(ch2)3-c-cooh )-< CH3
HO CHO
kemiallinen nimi 5-(2-formyyli-3-hydroksifenoksi)-2,2-dimetyylipen-taanihappo ja (iv) °~ch^L^-~cooh
HO CHO
6 71 929 kemiallinen nimi 3-(2-formyyli-3-hydroksifenoksimetyyli)bentsoe-happo, sekä näiden yhdisteiden suolat.
Edullisin on edellä oleva yhdiste (i) eli 5-(2-formyyli-3-hydroksifenoksi)pentaanihappo (käytetään tästä lähtien nimitystä kaavan Ia mukainen yhdiste) ja tämän yhdisteen suolat.
Jos edellä määritellyt kaavan I mukaiset yhdisteet sisältävät asymmetriakeskuksen, mainittu kaava on käsitettävä siten, että se sisältää kaikki mahdolliset optiset isomeerit ja niiden seokset.
Kaavan I mukaiset yhdisteet ja niiden suolat voidaan syntetisoida alalla tunnetuilla rakenteeltaan analogisten yhdisteiden syntetisointimenetelmillä ja tässä suhteessa mainitaan esimerkin vuoksi seuraavat perusteokset: (i) "Protective Groups in Organic Chemistry", ed. J.F.W. McOmie, Plenum Press (1973), ISBN 0-306-30717-0, (ii) "Compendium of Organic Synthetic Methods", ed. I.T. Harrison and S. Harrison, Wiley-Interscience, Voi. I (1971), ISBN 0-4 71-35550-X, Voi. II (1974) ISBN 0-471-35551-8 ja Vol. III (ed. L.S. Hegedus and L. Wade) (1977) ISBN 0-471-36752-4 ja (iii) Rodd's "Chemistry of Carbon Compounds" 2nd edition, Elsevier Publishing Company.
Tämän selostuksen sisältämät viittaukset kohdistuvat edellä mainittuihin lähdejulkaisuihin.
(a) Eräässä menetelmässä muunnetaan eetteri (IV) ^ ^—o-ch2-q1 (IV) Z10 Z2 1 2 jossa Q on kaavan (I) yhteydessä määritelty, -OZ on hydroksi- 3 ryhmä tai hydroksiryhmäksi muunnettavissa oleva ryhmä ja Z on formyyliryhmä tai formyyliryhmäksi muunnettavissa oleva ryhmä, 3 2 ja ryhmän Z ollessa muu kuin formyyli ryhmän -OZ ollessa hyd- 3 roksiryhmä tai ryhmät -OZ ja Z muodostavat yhdessä rengassys- teemin, voidaan suorittaa selektiivinen lohkaisu niin, että syntyy o-hydroksi-formyylifunktio.
2 2
Sopivia ryhmiä Z ovat mm alkyyliryhmät, esim. 1-4 hiili- 7 71929 atomia sisältävät alkyyliryhmät ja varsinkin metyyli, etyyli, iso-propyyli ja tert.-butyyli, aralkyyliryhmät kuten bentsyyli, asyyli-ryhmät kuten alkanoyyliryhmät ja varsinkin sellaiset alkanoyyli-ryhmät, joiden alkyyliosassa on 1-4 hiiliatomia, kuten asetyyli, metoksietoksimetyyli ja tetrahydropyranyyli. Tällaiset ryhmät voidaan poistaa eli korvata vedyllä tavallisilla menetelmillä. Niinpä alkyyliryhmä voidaan poistaa käyttämällä esim. magnesiumjodidia tai natriumtiokresolaattia tai (alennetussa lämpötilassa) booritri-kloridia tai -tribromidia väliaineessa kuten dikloorimetaanissa, asyyliryhmä voidaan poistaa emäshydrolyysillä, alkyyliryhmä, metoksi-etoksimetyyliryhmä ja tetrahydropyranyyliryhmä voidaan poistaa happohydrolyysillä ja hydrogenolyysiä (esim. käyttämällä Pd/C-kata-lyyttiä) voidaan käyttää aralkyyliryhmän poistamiseen.
3
Sopivia ryhmiä Z ovat mm tavalliset aldehydien suojaryhmät kuten asetaali-, tioasetaali- (merkaptaali), oksiimi-, hydratsomi-(fenyylihydratsoni mukaanluettuna), semikarbatsoni- ja aniliini-funktiot (Schiffin emäs). Formyyliryhmä voidaan muodostaa niistä tavallisilla menetelmillä, esim. happo- tai emäshydrolyysillä tai tioasetaalien ollessa kyseessä käsittelemällä elohopea(2)kloridilla kadmiumkarbonaatin läsnäollessa.
Muina sopivina ryhminä voidaan mainita ryhmät, jotka voidaan selektiivisesti hapettaa formyyliryhmiksi. Niinpä ryhmän Z^ ollessa metyyli voidaan yhdiste (I) saada käyttämällä apuna kromi-trioksidia etikkahappoanhydridissä ja hydrolysoimalla sen jälkeen (esim. laimealla rikkihapolla tai suolahapolla) aluksi saatu bentsy- 3 lideeniasetaatti, 3a ryhmän Z ollessa -CH^OH sopivia reagensseja ovat mm kromitrioksidi pyridiinissä, pyridiniumdikromaatti, pyri-diniumkloorikromaatti ja mangaanidioksidi. Muita sopivia menetelmiä 3 ovat vastaavan bentsylideenikloridin (Z on -CHCl^) käsittely vedellä korotetussa lämpötilassa tai rautajauhokatalyytin läsnäollessa tai käsittely boorihapolla. Kaavan (I) mukaiset yhdisteet voidaan myös 3 valmistaa vastaavasta bentsyylikloridista (Z on -CP^Cl) palautus-jäähdyttämällä kuparinitraatin tai lyijynitraatin vesiliuoksessa hiilidioksidivirrassa tai vaihtoehtoisesti palautusjäähdyttämällä heksametyleenitetramiinin kanssa etanolin vesiliuoksessa (Sommelet-reaktio).
71929 8
Muissa sopivissa menetelmissä pelkistetään vastaava ryhmä Z3 formyyliryhmäksi. Varsinkin voidaan mainita bentsoyylikloridin 3 (Z on -C0C1) pelkistys käyttämällä vetyä ja palladiumkatalyyttiä kinoliinirikkimyrkyn läsnäollessa (Rosemund-reaktio), nitriilin 3 pelkistys (Z on -CN) käyttämällä Raney-nikkeliä muurahaishapossa, tina(2)kloridia ja suolahappoa (Stephen-menetelmä) tai reagenssia kuten natriumtrietoksialumiinihydridiä, joka on valmistettu alumiinietoksidista ja natriumhydridistä, eetterissä tai tetrahydro- 3 furaanissa ja alkyyliesterin (esim. metyyli tai etyyli, Z on -COOMe/Et) käyttämällä natriumdi-isobutyylialumiinihydridiä (natriumhydridistä ja di-isobutyylialumiinihydristä) eetterissä -70°C:ssa.
3
Vielä eräs mahdollisuus on muuntaa eetteri (IV), jossa Z on 4-oksatsolinyyliryhmä, yhdisteeksi (I) käsittelemällä alkyyli-jodidilla, esim. metyylijodidilla, niin, että saadaan kvaternäärinen N-alkyyliyhdiste ja sen jälkeen pelkistämällä esim. natriumboori-hydridillä.
Sopivia kaavan (IV) mukaisia yhdisteitä, joissa ryhmät 2 3 -0Z ja Z muodostavat yhdessä rengassysteemin, ovat mm bentsofuraa-nit (V) ja 1,3-bentsodioksaanit (VI) —O-CH2-Q1 0"CH2"Q2 0/ \ O OZ4 (VI)
It 4 joissa Q on kaavan (I) yhteydessä määritelty ja Z (yhdisteessä 2 (VI)) on alempi alkyyli kuten metyyli tai etyyli. Bentsofuraanien muuntaminen kaavan (I) mukaisiksi yhdisteiksi voidaan suorittaa otsonolyysillä ja käsittelemällä sen jälkeen sinkkipölyllä etikka- hapossa tai kromihappohydrolyysillä kun taas 1,3-bentsodioksaaneille happohydrolyysi on sopiva.
9 71929 b) Toisessa valmistusmenetelmässä dekarboksyloidaan bentsoe-happo (X) z8 z9 z7^"'CH2'°1
HO CHO
1 7 jossa Q on kaavan (I) yhteydessä määritelty ja yksi ryhmistä Z , 8 9 Z tai Z on karboksyyli ja muut kaksi ovat vetyatomeja.
Dekarboksylointi voidaan suorittaa millä tahansa tavallisella menetelmällä, esim. kuumentamalla yhdistettä (X) kinoliinissa kuparin läsnäollessa tai dioksaanin ja happaman alumiinioksidin kanssa.
Edullisia kaavan (X) mukaisia happoja ovat ne, joissa 7? on 8 9 karboksyyliryhmä ja ryhmät Z ja Z ovat kumpikin vetyatomeja.
Huomattakoon, että valmistusmenetelmiin sisältyy myös eräiden kaavan (I) mukaisten lopputuotteiden muuntaminen tunnetuilla menetelmillä muiksi saman kaavan mukaisiksi yhdisteiksi. Niinpä esterit voidaan muuntaa vastaaviksi karboksyylihapoiksi hydrolysoimalla, vastaavia suoloja saadaan suorittamalla hydrolyysi alkalilla (saippuointi). Amidit voidaan myös valmistaa käsittelemällä karbok-syylihappoja esimerkiksi ensin trietyyliamiinilla ja etyylikloori-formiaatilla ja sen jälkeen ammoniakilla tai tarvittavalla primäärisellä tai sekundäärisellä amiinilla. Substituoimattomat amidit voidaan myös valmistaa käsittelemällä esteri natriumamidilla nestemäisessä ammoniakissa, kuumentamalla karboksyylihappojen ammoniumsuo-loja tai saattamalla mainitut hapot reagoimaan virtsa-aineen kanssa. Hapot ja tarvittaessa niiden suolat voidaan valmistaa hydrolysoimalla amidi hapolla tai emäksellä, mieluummin emäksellä, tai käsittelemällä substituoimaton amidi typpihapokkeella.
Esterit voidaan valmistaa hapoista esteröimällä sopivalla alkoholilla tai valmistettaessa estereitä, joiden alkyyliosassa on vähintään 2 hiiliatomia, suoritetaan käsittely tarvittavalla ole-fiinillä booritrifluoridin läsnäollessa. Alkyyliesterit voidaan myös 1° 71929 valmistaa palautusjäähdyttämällä happojen hopeasuoloja etanolissa tarvittavan alkyylihalogenidin kanssa, ja erityisesti metyylies-terit voidaan valmistaa käsittelemällä hapot diatsometaanilla eetterissä. Bentsyyliestereiden muuntaminen hapoiksi voidaan suorittaa hydrogenolysoimalla käyttämällä esim. Pd/C-katalyyttiä ja esteri voidaan muuntaa toiseksi esteriksi käyttämällä apuna tavallisia transesteröintimenetelmiä.
Kaavan (I) mukaiset yhdisteet, joissa X on karboksyyliryhmä tai 5-tetratsolyyliryhmä, voidaan eristää sellaisinaan tai suoloinaan ja on selvää, että mainitut yhdisteet voidaan muuntaa suoloik-seen ja päinvastoin ja suolat voidaan muuntaa muiden kationien muodostamiseksi suoloiksi alalla tunnetuilla menetelmillä. Niinpä sellaiset suolat, jotka eivät itse ole farmakologisesti hyväksyttäviä, ovat hyödyllisiä valmistettaessa tarvittavia karboksyyli- tai 5-tetratsolyyliyhdisteitä ja niiden farmakologisesti hyväksyttäviä suoloja.
Jos edellä kuvatuilla menetelmillä saadaan kaavan (I) mukaisen yhdisteen tai sen välituotteen optisten isomeerien seos, se voidaan jakaa erillisiin isomeereihin tavallisilla menetelmillä.
Edellä määriteltyjä kaavan (I) mukaisia yhdisteitä voidaan käyttää lääkkeinä haluttaessa lievittää hemogloninopaattisia sairauksia ja varsinkin haluttaessa hillitä sirppisoluanemian oireita ja helpottaa sairauden aiheuttamia kärsimyksiä. Yhdisteitä voidaan käyttää sekä tavanomaisessa ylläpitohoidossa että helpottamaan äkillisiä kriisitiloja.
Yhdisteitä voidaan antaa ihmiselle suun kautta, ruoansulatuskanavan ulkopuolisesta (mm. ihonalaisesti, ihonsisäisesti, lihaksensisäisesti tai laskionsisäisesti) ja peräsuolen kautta. Annoksen suuruus riippuu useista tekijöistä kuten potilaasta, kyseisen hemoglobinopatian vakavuudesta, hoidettavan tilan vakavuudesta ja antotavasta ja annoksen suuruus jääkin viimekädessä hoitavan lääkä-
II
11 71929 rin arvioitavaksi. Hoitotavan valinnassa lääkäri voi turvautua potilaan yleistilan kehityksen tarkkailun lisäksi tavallisiin alalla tunnettuihin in vitro-hematologisiin kokeisiin. Tässä yhteydessä voidaan mainita edellä kuvatut määritykset ja erytrosyyttien suo-datuskoe, joka on kuvattu seuraavissa julkaisuissa: J. Dean and A.N. Schechter, New England Journal of Medicine, 299 (1978) ss. 752 -763, 804 - 811 ja 863 - 870 ja U.S.Arn patenttijulkaisu nro 4 137 309.
Tehokas annos on tavallisesti noin 1 - 500 mg ihmisen ruumiinpainon kiloa kohti vuorokaudessa, mielellään noin 5 - 100 mg ja mieluimmin noin 10 - 50 mg ruumiinpainon kiloa kohti ja optimaalinen annos on 20 mg ruumiinpainon kiloa kohti vuorokaudessa. Ellei toisin ole mainittu, kaikki painot lasketaan kaavan (I) mukaisen karboksyyli- tai 5-tetratsolyylihapon mukaan ja suolojen, esterien, amidien ja nitriilien kohdalla paino muunnetaan tämän perusteella.
Haluttu vuorokausiannos on edullista jakaa kahteen, kolmeen tai neljään osaan, jotka annetaan tasaisin välein vuorokauden sisällä. Jos vuorokaudessa annetaan kolme annosta, kukin niistä on tavallisesti 0,33 - 167, mielellään 1,67 - 33,3 ja mieluimmin 3,33 - 16,7 mg (happo) ruumiinpainon kiloa kohti ja optimaalinen annos on 6,67 mg (happo) ruumiinpainon kiloa kohti. Noin 50 kg painavan ihmisen vuorokausiannos on näin ollen yleensä noin 50 mg -25 g (happo), mielellään noin 250 mg - 5 g (happo) ja mieluimmin noin 500 mg - 2,5 g (happo) ja se on edullista antaa kolmessa osassa, joiden kunkin suuruus on 16,7 mg - 8,33 g (happo), mielellään 83,3 mg - 1,67 g (happo) ja mieluimmin 167 mg - 833 mg (happo). Optimaalinen ihmiselle annettava vuorokausiannos on 1,0 g (happo) jaettuna kolmeen 333 mg (happo) osa-annokseen.
Vaikka kaavan (I) mukaisia yhdisteitä voidaankin antaa sellaisinaan, on edullisempaa antaa ne farmaseuttisten valmisteiden muodossa. Tämän keksinnön mukaiset valmisteet sisältävät edellä 12 71 929 määritellyn kaavan (I) mukaista yhdistettä sekä yhtä tai useampaa kantaja-ainetta sekä mahdollisesti muita terapeuttisia aineita. Kantaja-aineiden tulee olla hyväksyttäviä siinä mielessä, että ne soveltuvat yhteen valmisteen muiden aineosien kanssa eivätkä ole haitallisia valmisteen käyttäjälle.
Sopivia valmisteita ovat mm sellaiset, joita voidaan antaa suun kautta, ruuansulatuskanavan ulkopuolisesta (mm. ihonalaisesti, ihonsisäisesti, lihaksensisäisesti ja laksimonsisäisesti) tai peräsuolen kautta, mutta sopivin antotapa määräytyy mm. vastaanottajan tilan mukaan. Valmisteet on edullista antaa yksikköannoksina, jotka voidaan valmistaa farmasiassa tunnetuilla menetelmillä. Kaikki valmistusmenetelmät sisältävät vaiheen, jossa kaavan (I) mukainen yhdiste (vaikuttava aineosa) sekoitetaan kantaja-aineeseen, joka muodostuu yhdestä tai useammasta aineosasta. Yleisesti ottaen seokset valmistetaan siten, että vaikuttava aineosa sekoitetaan nestemäisen kantaja-aineen tai hienojakoisen kantaja-aineen tai näiden molempien kanssa homogeeniseksi seokseksi ja tuote muotoillaan haluttaessa tarvittavaan muotoon.
Tämän keksinnön mukaisista suun kautta annettavista seoksista voidaan valmistaa yksikköannoksia, jotka ovat kapseleita tai tabletteja, joista kukin sisältää tietyn määrän aktiivista aineosaa, jauheita tai rakeita, luoksia tai suspensioita, jotka on tehty veteen tai muuhun liuottimeen, tai nestemäisiä öljy-vesiemulsioita tai vesi-öljyemulsioita. Vaikuttava aine voidaan myös antaa puruna, lääkepuurona tai tahnana.
Tabletit voidaan valmistaa puristamalla tai muovaamalla käyttämällä mahdollisesti yhtä tai useampaa apuainetta. Puristetut tabletit voidaan valmistaa puristamalla sopivassa koneessa vapaasti juoksevassa muodossa, kuten jauheena tai rakeina, oleva vaikuttava aineosa, joka on mahdollisesti sekoitettu sideaineeseen, liuku-
II
13 71 929 aineeseen, inerttiin laimentimeen voiteluaineeseen ja pinta-aktii-viseen tai dispergointiaineeseen. Muovatut tabletit voidaan valmistaa muovaamalla sopivalla koneella jauhemainen yhdiste, joka on kostutettu inertillä nestemäisellä laimentimella. Tabletit voidaan haluttaessa päällystää tai uurtaa ja valmistaa sellaiseen muotoon, että vaikuttava aineosa vapautuu hitaasti tai säädellystä.
Ruuansulatuskanavan ulkopuolisesta annettavia valmisteita ovat mm veteen tai muuhun liuottimeen tehdyt steriilit injektioliuokset, jotka voivat sisältää antioksidantteja, puskurointiaineita, bakteriostaattisia aineita ja liuenneita aineita, jotka tekevät valmisteen isotooniseksi saajan veren kanssa, ja veteen tai muuhun liuottimeen tehdyt steriilit suspensiot, jotka voivat sisältää mm suspendointi- ja sakeutusaineita. Valmisteista voidaan tehdä yksik-köannoksia tai useampia annoksia sisältäviä pakkauksia, esim. tiiviisti suljettuja ampulleja tai lääkepulloja, tai niitä voidaan säilyttää kylmäkuivatussa muodossa, johon tarvitsee vain ennen käyttöä lisätä steriiliä nestemäistä kantaja-ainetta kuten vettä injek-tiotarkoitukseen. Heti käytettäviä injektioliuoksia tai -suspensioita voidaan valmistaa edellä kuvatun kaltaisista steriileistä jauheista, rakeista tai tableteista.
Peräsuolen kautta annettavista valmisteista voidaan tehdä peräpuikkoja käyttämällä tavallisia kantaja-aineita kuten kaakao-voita.
Edullisia yksikköannosvalmisteita ovat sellaiset, jotka sisältävät kaavan (I) mukaista yhdistettä vuorokausiannoksen tai edellä kuvatun osan siitä tai vielä tämänkin jaettuna tarvittavaan jakeeseen.
On selvää, että nimenomaan edellä mainittujen aineosien lisäksi, tämän keksinnön mukaiset valmisteet voivat sisältää muita kyseisessä valmitetyypissä tavallisesti käytettäviä aineita, joten esim. suun kautta annettavat valmisteet voivat sisältää makuaineita.
Kaavan (I) mukaiset yhdisteet voidaan myös antaa alalla tunnettujen pitkävaikutteisten valmisteiden muodossa, joista vaikuttava aine vapautuu pitemmän ajan kuluessa sen jälkeen, kun valmiste on sijoitettu vastaanottajaan.
14 71 929
Vielä eräs kaavan (I) mukaisten yhdisteiden antotapa sisältää potilaan veren käsittelyn kehon ulkopuolella. Eräs mahdollisuus tällaisen käsittelyn antamiselle on suorittaa se erissä siten, että potilaasta otetaan tietty määrä verta, siihen sekoitetaan tarvittava määrä yhdistettä ja käsitelty veri siirretään takaisin potilaaseen. Vaihtoehtoisesti hoitomahdollisuudessa voidaan menetellä jatkuvatoimisesti, analogisesti tunnetun hemodialy-soinnin kanssa, siten, että tiettynä aikana verta otetaan ulos jatkuvasti, siihen sekoitetaan vaikuttavaa yhdistettä ja veri palautetaan potilaaseen. Molemmat käsittelyt pitäisi suorittaa steriileissä olosuhteissa ja ne voidaan suorittaa niin usein kuin on tarpeen ja kummassakin tapauksessa voidaan hoitoa seurata mm edellä mainituilla in vitro-menetelmillä. Tehokas veren sisältämä kaavan (I) mukaisen yhdisteen väkevyys on tavallisesti noin 0,1-100 mM, mielellään noin 0,3 - 33 mM ja mieluimmin noin 1-10 mM ja optimaalinen väkevyys on 3 mM.
Edellä määritellyn kaavan (I) mukaiset yhdisteet ovat hyödyllisiä myös seuraavilla lääketieteen aloilla.
(i) Keuhkojen toimintahäiriön ja varsinkin ilmapöhön (emphysema) tai kroonisen keuhkoputkentulehduksen lievittäminen.
Keuhkojen ilmapöhö voidaan patologisesti määritellä siten, että pääteilmatiheyden suhteen etäisempien ilmatiehyeiden koko on kasvanut ja niiden seinät ovat rikkoutuneet. Kliinisesti sairauteen liittyy myös krooninen ilmavirran tukkeutuminen.
(ii) Suojavaikutus hapen niukkuutta vastaan esim. kun kyseessä ovat suuret korkeudet (iii) Kasvainten herkistäminen säteilylle kasvainten sädehoitoon liittyvänä hoitona.
Kussakin näistä muista käyttötavoista edellä määriteltyjä kaavan (I) mukaisia yhdisteitä voidaan antaa ihmiselle samoilla antotavoilla ja samoina annoksina ja osa-annoksina ja samoina farmaseuttisina valmisteina kuin edellä on kuvattu hemoglobinopati-oiden hillitsemisen yhteydessä, mutta on selvää, että tehokkain annostus riippuu jälleen samoista edellä mainituista yleisistä seikoista kuten potilaasta itsestään, kyseisestä sairaudesta ja sen vakavuudesta ja antotavasta ja sopivin antotapa voi riippua esim.
li 15 719 2 9 potilaan tilasta. Jos on kliinisesti tarpeen, yhdisteitä voidaan myös käyttää käsittelemällä potilaan veri kehon ulkopuolella kuten edellä on kuvattu.
Edellä määritellyt kaavojen (II) - (X) mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa tunnetuilla rakenteeltaan analogisten yhdisteiden synteesimenetelmillä ja varsinkin edellä määritellyt kaavojen (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (IX) ja (X) mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa mm analogisesti niiden menetelmien kanssa, joita selostettiin kaavan (I) mukaisia yhdisteitä valmistettaessa, käyttämällä tarvittavia lähtöaineita ja edellä kuvattuja olosuhteita.
Edellä olevasta selostuksesta ilmenee, että keksintö koskee mm seuraavia uusia toteutustapoja: (a) Edellä määritellyt kaavan (I) mukaiset yhdisteet.
(b) 5-(2-formyyli-3-hydroksifenoksi)pentaanihappo ja sen suolat.
(c) Edellä kuvatut menetelmät, joilla voidaan valmistaa kohtien (a) tai (b) mukaisia yhdisteitä sekä näin valmistetut yhdisteet.
(d) Farmaseuttinen valmiste, joka sisältää myrkkyvaikutuk-settoman, tehokkaasti hemoglobinopatiaa lievittävän määrän edellä määritellyn kaavan (I) mukaista yhdistettä tai sen farmakologisesti hyväksyttävää suolaa sekä hyväksyttävää kantaja-ainetta.
(e) Farmaseuttinen valmiste, joka sisältää myrkkyvaikutuk-settoman tehokkaasti homoglobinopatiaa lievittävän määrän 5—(2— formyyli-3-hydroksifenoksi)pentaanihappoa tai sen farmakologisesti hyväksyttävää suolaa sekä hyväksyttävää kantaja-ainetta.
(f) Menetelmä, jolla valmistetaan edellisten kohtien (d) tai (e) mukainen valmiste, joka sisältää määriteltyä vaikuttavaa aineosaa sekä kantaja-ainetta.
(g) Menetelmä, jolla voidaan lievittää hemoglobinopatiaa siten, että tällaisesta sairaudesta kärsivälle ihmiselle annetaan hemoglobinopatiaa lievittävä määrä edellä määriteltyä kaavan (I) mukaista yhdistettä tai sen farmakologisesti hyväksyttävää suolaa.
(h) Menetelmä, jolla voidaan lievittää hemoglobinopatiaa siten, että tällaisesta sairaudesta kärsivälle ihmiselle annetaan myrkkyvaikutukseton, tehokkaasti hemoglobinopatiaa lievittävä määrä 5-(2-formyyli-3-hydroksifenoksi)pentaanihappoa tai sen farmakologi- 16 71 929 sesti hyväksyttävää suolaa.
(i) Edellä olevien kohtien (g) tai (h) mukainen menetelmä, joissa hemoglobinopatia on sirppisoluanemia.
(j) Farmaseuttinen seos, joka sisältää myrkkyvaikutuksetto-man keuhkojen toimintahäiriötä tehokkaasti lievittävän määrän edellä määriteltyä kaavan (I) mukaista yhdistettä tai sen farmakologisesti hyväksyttävää suolaa sekä hyväksyttävää kantaja-ainetta.
(k) Farmaseuttinen valmiste, joka sisältää myrkkyvaikutuk-settoman, tehokkaasti hapen niukkuudelta suojaavan määrän edellä määritellyn kaavan (I) mukaista yhdistettä tai sen farmakologisesti hyväksyttävää suolaa sekä hyväksyttävää kantaja-ainetta.
(l) Farmaseuttinen valmiste, joka sisältää myrkkyvaikutuk-settoman, tehokkaasti kasvaimia säteilylle herkistävän määrän edellä määriteltyä kaavan (I) mukaista yhdistettä tai sen farmakologisesti hyväksyttävää suolaa sekä hyväksyttävää kantaja-ainetta.
(m) Minkä tahansa edellä olevan kohdan (j), (k) tai (1) mu kainen farmaseuttinen valmiste, joka sisältää 5-(2-formyyli-3-hydrok-sifenoksi)pentaanihappoa tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävää suolaa sekä hyväksyttävää kantaja-ainetta.
(n) Menetelmä, jolla voidaan valmistaa minkä tahansa edellä olevan kohdan (j), (k), (1) tai (m) mukainen valmiste, joka sisäl tää määriteltyä vaikuttavaa aineosaa ja kantaja-ainetta.
(o) Menetelmä, jolla voidaan lievittää (i) keuhkojen toimintahäiriötä tai (ii) suojata hapen niukkuuden vaikutuksilta tai (iii) tehdä kasvain säteilylle herkäksi, siten, että tällaista hoitoa tarvitsevalle ihmiselle annetaan myrkkyvaikutukseton, hoidollisesti tehokas määrä edellä määriteltyä kaavan (I) mukaista yhdistettä tai sen farmakologisesti hyväksyttävää suolaa.
(p) Edellä olevan kohdan (o) mukainen menetelmä, jossa annetaan myrkkuvaikutukseton, hoidollisesti tehokas määrä 5-(2-formyyli- 3-hydroksifenoksi)pentaanihappoa tai sen farmakologisesti hyväksyttävää suolaa.
(q) Edellä määritellyt kaavojen (II)-(X) mukaiset yhdisteet, niiden edellä kuvatut valmistusmenetelmät sekä näin valmistetut yhdisteet.
Tätä keksintöä valaistaan, mutta ei rajoiteta seuraavilla esimerkeillä. Kaikki lämpötilat ovat Celsius-asteia.
Il 17 71 929
Esimerkki 1 5-(2-formyyli-3-hydroksifenoksi)pentaanihapon valmistus (A) 5- (2-formyyli-3-metoksifenoksi)pentaanihappo 2-hydroksi-6-metoksibentsaldehydiä (16,875 g, Ο,ΙΙΙΜ), etyyli-5-bromipentanoaattia (23,25 g 17,6 ml, 0,111 M), vedetöntä kaliumkarbonaattia (16,5 g), natriumjodidia (0,675 g) ja 95-pro-senttista etanolia (150 ml), palautusjäähdytettiin 16 tuntia. Reaktioseos jäähdytettiin ja kiinteä aine suodatettiin pois ja pestiin hyvin etanolilla. Suodos haihdutettiin kuiviin ja jäännös erotettiin eetterin ja veden välille. Eetterikerros erotettiin, pestiin 2N natriumhydroksidilla ja vedellä, kuivattiin (natrium-sulfaatti) ja haihdutettiin. Jäännös liuotettiin liuokseen, jossa oli 300 ml 95 % etanolia ja 450 ml 0,66N natriumhydroksidia, ja saatua seosta sekoitettiin ympäristön lämpötilassa 4 tuntia. Reaktioseos haihdutettiin puoleen alkuperäisestä tilavuudestaan ja laimennettiin vedellä. Seos uutettiin kerran eetterillä ja vesiker-ros tehtiin happamaksi väkevällä suolahapolla samalla jäähdyttäen. Muodostunut kiteinen aine suodatettiin talteen ja pestiin hyvin vedellä. Kun uudelleenkiteytettiin asetaatti-petrolieetteriseok-sesta, saatiin 5-(2-formyyli-3-metoksifenoksi)pentaanihappoa, sp. 99-101°C (Analyysi: c^3H^g°5 laskettu C 61,89 H 6,39 %, löydetty C 61,98 H 6,58) (B) 5-(2-formyyli-3-hydroksifenoksi)pentaanihappo 5-(2-formyyli-3-metoksifenoksi)pentaanihappoa (504 mg, 0,002 M) liuotettiin vedettömään dikloorimetaaniin (20 ml) ja jäähdytettiin -70°C:een samalla sekoittaen. Lisättiin tipoittain 10 minuutin aikana liuos, jossa oli booritrikloridia vedettömässä dikloorimetaanissa (0,25 g/ml, 3,76 ml, 0,94 g, 0,008M), ja seosta sekoitettiin -70°C:ssa (15 minuuttia). Reaktioseoksen annettiin lämmetä huoneenlämpötilaan ja sitä sekoitettiin tässä lämpötilassa 1,25 tuntia. Seos jäähdytettiin 10°C:een, lisättiin tipoittain samalla sekoittaen 15 ml 10 % natriumasetaattiliuosta niin, että lämpötila ei noussut yli 15°C:een. Saatu reaktioseos laimennettiin etyyliasetaatilla (50 ml) ja suodatettiin. Suodos siirrettiin erotussuppiloon ja vesikerros erotettiin. Orgaaninen faasi uutettiin 10 % natriumkarbonaattiliuoksella ( 2 x 50 ml), yhdistetyt uutteet 18 71 929 tehtiin happamiksi väkevällä suolahapolla ja uutettiin etyyliasetaatilla. Yhdistetyt uutteet pestiin vedellä, kuivattiin (nat-riumsulfaatti) ja haihdutettiin niin, että saatiin kiteinen kiinteä aine. Tämä kiinteä aine liuotettiin mahdollisimman pieneen määrään kloroformi-metanoliseosta (95:5) ja laskettiin piimaaker-roksen (Kieselgel G) läpi. Kun suodos haihdutettiin ja uudelleen-kiteytettiin bentseeni-petrolieetteriseoksesta, saatiin 5-(2-for-myyli-3-hydroksifenoksi)pentaanihappo, sp. 97-99°C (analyysi: laskettu: C 60,50 H 5,92 % löydetty: C 60,42 H 6,15).
Esimerkki 2 5-(2-formyyli-3-hydroksifenoksi)pentaanihappo 5-(2-formyyli-3-metoksifenoksi)pentaanihappo (esimerkki 1) (25 g, 0,099 M) liuotettiin kuivaan dikloorimetaaniin (600 ml) samalla sekoittaen -70°C:ssa. Sen jälkeen lisättiin booritriklori-dia (50 g) kuivassa dikloorimetaanissa (100 ml) painetasauksella varustetusta tiputussuppilosta sellaisella nopeudella, että reaktio-seoksen lämpötila ei noussut yli -60°C:een (^1/4 h). Seosta sekoitettiin -70°C:ssa 1/4 tuntia ja sen jälkeen sen annettiin lämmetä huoneenlämpötilaan haaleassa vedessä (~1/4 h). Seosta sekoitettiin 1 tunti huoneenlämpötilassa ja sen jälkeen se kaadettiin varovasti 10 % natriumasetaattiliuokseen (500 ml). Vesifaasi suodatettiin ja kerrokset erotettiin. Vesifaasi uutettiin kerran di-kloorimetaanilla ja yhdistetyt orgaaniset liuokset haihdutettiin. Jäännös liuotettiin etyyliasetaatti-etteriseokseen (1:1) ja uutettiin 5 % natriumbikarbonaattiliuoksella ( 4 x 250 ml). Yhdistetyt uutteet tehtiin happamiksi väkevällä suolahapolla ja uutettiin etyyliasetaatilla. Yhdistetyt uutteet pestiin vedellä, kuivattiin (natriumsulfaatti) ja haihdutettiin. Jäännös liuotettiin asetoniin (100 ml) ja käsiteltiin pyörittämällä (swirling) 40/69-petrolieet-terillä (400 ml). Vaaleankeltainen pintaliuos dekantoitiin erilleen punaisesta tervamaisesta jäännöksestä ja suodatettiin. Kun haihdutettiin, saatiin 5-(2-formyyli-3-hydroksifenoksi)pentaanihappoa, sp. 96-98°C bentseeni-petrolieetteriseoksesta.
19 71 929
Esimerkki 3 5-(2-formyyli-3-hydroksifenoksi)pentaanihappo (A) Etyyli-5-(2-formyyli-3-bentsyylioksifenoksi)pentanoaatti
Seosta, jossa on 2-hydroksi-6-bentsyylioksibentsaldehydiä (3,0 g, 0,013M), etyyli-5-bromipentanoaattia (2,75 g, 0,013 M), vedetöntä kaliumkarbonaattia (2,16 g, 0,0156M), natriumjodidia 0,195 g) ja kuivaa dimetyyliformamidia (15 ml) sekoitettiin 3 tuntia 60-80°C:ssa ja sen jälkeen sitä pidettiin sekoituksen alaisena huoneenlämpötilassa yön yli. Sitten seos kaadettiin veteen (50 ml), tuote uutettiin eetterillä (2 x 80 ml) ja yhdistetyt uutteet pestiin natriumhydroksidin 10 % vesiliuoksella (2 x 20 ml) ja sen jälkeen vedellä neutraaliksi, kuivattiin ja haihdutettiin niin, että saatiin etyyli-(2-formyyli-3-bentsyylioksifenoksi)pen-tanoaattia (4,0 g, 86 %) vaaleankeltaisena öljynä.
(B) 5-(2-formyyli-3-bentsyylioksifenoksi)pentaanihappo
Seosta, jossa oli etyyli-5-(2-formyyli-3-bentsyylioksifenoksi) -pentanoaattia (3,61 g, 0,01 M), kaliumhydroksidia (1,19 g, 0,021 M) ja etanolia (40 ml) sekoitettiin 50-60°C:ssa 5 tuntia.
Sen jälkeen etanoli poistettiin vakuumissa, jäännös liuotettiin veteen (50 ml) ja liuos uutettiin eetterillä (2 x 80 ml). Sitten vesikerros tehtiin happamaksi lisäämällä suolahapon 2N vesiliuosta, tuote uutettiin eetterillä (3 x 50 ml) ja yhdistetyt uutteet pestiin vedellä neutraaleiksi, kuivattiin ja väkevöitiin vakuumissa niin, että saatiin 5-(2-formyyli-3-bentsyylioksifenoksi)pentaanihappoa (3,0 g, 91 %) keltaisena öljynä, joka kiteytyi seisoessaan. Kun epäpuhdas kiinteä aine kiteytettiin bentseeni-petrolieetteriseokses-ta (30-40°C), saatiin vaalean kermanvärisiä kiteitä, sp. 110°C.
(C) 5-(2-formyyli-3-hydroksifenoksi)pentaanihappo
Liuosta, jossa on 5-(2-formyyli-3-bentsyylioksifenoksi)pentaanihappoa (1,0 g, 0,003M) etanolissa, joka sisältää Pd/C-kata-lyyttiä (5 %, 0,61 g), hydrataan ilmakehän paineessa. Reaktio tapahtui täydellisesti 20 minuutissa ja kun sen jälkeen katalyytti suodatettiin pois ja etanoli poistettiin vakuumissa, saatiin 5—(2— formyyli-3-hydroksifenoksi)pentaanihappoa, sp. 94°c.
20 71 929
Esimerkki 4 5-(2-formyyli-3-hydroksifenoksi)pentaanihapon valmistus (A) Etyyli-5-(2-formyyli-3-metoksifenoksi)pentanoaatti
Seosta, jossa oli 2-hydroksi-6-metoksibentsaldehydiä (26,0 g, 0,17M), etyyli-5-bromipentanoaattia (27,1 ml, 0,17M), vedetöntä kaliumkarbonaattia (25,4 g), natriumjodidia (1,04 g) ja etanolia (230 ml), palautusjäähdytettiin 16 tuntia samalla sekoittaen. Jäähdytetty reaktioseos suodatettiin ja kiinteä aine pestiin hyvin etanolilla. Suodos haihdutettiin kuiviin ja jäännös erotettiin eetterin (200 ml) ja veden (200 ml) välille. Orgaaninen kerros erotettiin ja pestiin 2N natriumhydroksidiliuoksella (1 x 150 ml), vedellä (1 x 150 ml), kyllästetyllä natriumkloridiliuoksella (1 x 150 ml), kuivattiin (magnesiumsulfaatilla) ja haihdutettiin niin, että saatiin etyyli-5-(2-formyyli-3-metoksifenoksi)pentano-aattia (32,97 g, 67 % saanto) vaaleankeltaisena öljynä, joka kiin-teytyi seisoessaan jääkaapissa.
(B) 5-(2-formyyli-3-hydroksifenoksi)pentaanihappo 10 ml jodin (40,3 g, 0,156 M) eetteriliuoksesta (natriumkui-va, 500 ml) lisättiin sekoitettuun seokseen, jossa oli magnesium-metallia (15,4 g, 0,0636 g.atomia) ja eetteriä (50 ml). Kun reaktio oli alkanut loput jodiliuoksesta lisättiin tipottain sellaisella nopeudella, että seos kiehui hiljalleen palautusjäähdytyksen alaisena. Lisäyksen jälkeen reaktioseosta palautusjäähdytettiin kunnes saatiin väritön liuos (30 min). Reaktioseos suodatettiin ja reagoimaan magnesiummetalli pestiin eetterillä (100 ml). Saatu väritön magnesium jodidiliuos lisättiin tipoittain liuokseen, jossa oli etyyli-5-(2-formyyli-3-metoksifenoksi) pentanoaattia (30,0 g, 0,106.M) tetra-hydrofuraanissa (kuivattu molekyyliseulalla, 300 ml) sellaisella nopeudella, että seos kiehui hiljalleen palautusjäähdytyksen alaisena. Reaktioseokseen muodostui hienojakoinen keltainen sakka. Seosta palautusjäähdytettiin 5 tuntia samalla sekoittaen. Jäähdytetty reaktioseos kaadettiin 10 % suolahappoon (400 ml). Orgaaninen kerros erotettiin ja vesikerros uutettiin etyyliasetaatilla (2 x 150 ml). Yhdistetyt etyyli-5-(2-formyyli-3-hydroksifenoksi)pentanoaattia sisältävät orgaaniset faasit pestiin vedellä (2 x 150 ml) ja uutettiin 2N natriumhydroksidiliuokseen (3 x 150 ml). Yhdistetyt vesipi-
II
2i 71929 toiset uutteet tehtiin happamiksi väkevällä suolahapolla samalla jäällä jäähdyttäen. Sakka suodatettiin, pestiin vedellä, imettiin kuivaksi ja sen jälkeen pestiin nopeasti petrolieetteri-etanoli-seoksella (6:1, 60 ml) niin, että jonkin verran väriä hävisi.
Kun epäpuhdas tuote kuivattiin eksikkaattorissa fosforipentoksidil-la, saatiin tumman persikanvärinen kiinteä aine, joka liuotettiin etyyliasetaattiin (250 ml), ja sen jälkeen lisättiin alumiinoksi-dia (neutraali, 10 g) ja aktiivihiiltä (5,0 g) ja saatua seosta sekoitettiin voimakkaasti 30 minuuttia ja sen jälkeen suodatettiin niin, että saatiin vaaleankeltainen liuos. Kun liuotin poistettiin vakuumissa, saatiin 5-(2-formyyli-3-hydroksifenoksi)pentaanihappo, sp. 98-99°C etyyliasetaatti-petrolieetteriseoksesta.
Esimerkki 5 5-(2-formyyli-3-hydroksifenoksi)pentaanihapon valmistus
Etyyli-5-(2-formyyli-3-metoksifenoksi)pentanoaattia (esimerkki 4) (2,0 g, 0,00704M), natriumtrikresolaattia (2,06 g, 0,014M), heksametyylifosforamidia (2,48 ml, 0,014M) ja bentseeniä (10 ml) laitettiin pyörökolviin ja palautusjäähdytettiin 18 tuntia. Reaktioseos, joka sisälsi etyyli-5-(2-formyyli-3-hydroksifenoksi) pentanoaattia, jäähdytettiin ja kaadettiin 2N natriumhydroksidi-liuokseen (20 ml). Orgaaninen kerros poistettiin, laimennettiin eetterillä (20 ml) ja uutettiin 2N natriumhydroksidiliuoksella. Vesikerrokset yhdistettiin ja uutettiin dikloorimetaanilla (2 x 20 ml). Orgaaninen kerros poistettiin ja vesikerros tehtiin happamaksi väkevällä suolahapolla. Kun muodostunut sakka suodatettiin, pestiin vedellä ja kuivattiin eksikkaattorissa fosforipentoksidilla, saatiin 5-(2-formyyli-3-hydroksifenoksi)-pentaanihappoa, sp. 98-99°C etyyliasetaatti-petrolieetteriseoksesta.
Esimerkki 6 5-(2-formyyli-3-hydroksifenoksi)pentaanihapon valmistus (A) Etyyli-5-(2-formyyli-3-hydroksi-4-metoksikarbonyylifenok-si)pentanoaatti
Metyyli-2,4-dihydroksi-3-forgiyylibentsoaattia (10,0 g, 0,051M) lisättiin dimetyyliformamidiin (100 ml) ja näin saatuun seokseen lisättiin pienissä erissä natriumhydridiä (1,344 g, 0,056M). Seos lämpeni ja tapahtui kuohumista. Lisäyksen jälkeen reaktioseos- 22 7 1 9 2 9 ta sekoitettiin 10 minuuttia huoneenlämpötilassa. Tähän liuokseen lisättiin natriumjodidia (0,765 g), etyyli-5-bromivaleraattia (11,7 g, 0,056M), ja 20 ml dimetyyliformamidia. Näin saatu seos kuumennettiin 60°C:een, jossa sitä sekoitettiin 6 vuorokautta. Reaktioseos jäähdytettiin, kaadettiin veteen (200 ml), tehtiin happamaksi väkevällä suolahapolla ja uutettiin etyyliasetaatilla (2 x 75 ml). Yhdistetyt orgaaniset kerrokset pestiin vedellä (2 x 75 ml), 5 % natriumhydroksidiliuoksella (50 ml), vedellä (50 ml) ja kyllästetyllä natriumkloridiliuoksella (50 ml), kuivattiin (magnesiumsulfaatti), suodatettiin ja liuotin haihdutettiin vakuu-missa niin, että saatiin etyyli-5-(2-formyyli-3-hydroksi-4-metoksi-karbonyylifenoksi)pentanoaattia (6,92 g, 42 %) keltaisena öljynä, josta pylväskromatografisesti puhdistamalla saatiin vaaleankeltainen kiinteä aine.
(B) 5-(2-formyyli-3-hydroksi-4-karboksifenoksi)pentaanihappo
Etyyli-5-(2-formyyli-3-hydroksi-4-metoksikarbonyylifenoksi)- pentoaattia (0,5 g, 0,0015M) lisättiin 10 % natriumhydroksidiliuokseen (10 ml) ja seosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa 2 tuntia. Reaktioseos tehtiin happamaksi väkevällä suolahapolla, muodostunut kiinteä aine suodatettiin, imettiin kuivaksi, pestiin pienellä määrällä etanolia ja kuivattiin eksikkaattorissa fosforipentoksidilla niin, että saatiin 5-(2-formyyli-3-hydroksi-4-karboksifenoksi)-pentaanihappoa (0,38 g, 90 %), sp. 165-166°C.
(C) 5-(2-formyyli-3-hydroksifenoksi)pentaanihappo
Seosta, jossa oli 5-(2-formyyli-3-hydroksi-4-karboksifenok- si)-pentaanihappoa (0,2 g, 0,0007M), hapanta alumiinioksidia (0,1 g), vettä (10 ml) ja dioksaania (3 ml), palautusjäähdytettiin 4 vuorokautta. Reaktioseos jäähdytettiin ja tehtiin emäksiseksi lisäämällä natriumhydroksidia. Reaktioseos suodatettiin ja suodos tehtiin happamaksi väkevällä suolahapolla. Muodostunut sakka suodatettiin, pestiin pienellä määrällä vettä ja kuivattiin fosforipentoksidilla eksikkaattorissa niin, että saatiin otsikon yhdistettä vaaleankeltaisena kiinteänä aineena, joka osoittautui homogeeniseksi ohutkerroskromatografisessa analyysissä.
Esimerkki 7 5-(2-formyyli-3-hydroksifenoksi)pentaanihapon valmistus
Seosta, jossa oli 5-(2-formyyli-3-hydroksi-4-karboksifenoksi)- li 71 929 23 pentaanihappoa (esimerkki 6) (0,2 g, 0,0007M), kuparia (0,05 g) ja kinoliinia (5 ml), kuumennettiin 30 minuuttia 210°C:ssa. Reaktio-seos jäähdytettiin ja suodatettiin. Suodokseen lisättiin eetteriä (20 ml) ja orgaaninen kerros pestiin 2N suolahapolla (3 x 20 ml), vedellä (1 x 20 ml) ja kyllästetyllä natriumkloridiliuoksella (1 x 20 ml), kuivattiin (magnesiumsulfaatti) ja liuotin poistettiin vakuumissa niin, että saatiin 5-(2-formyyli-3-hydroksifenoksi)pentaanihappoa vaaleankeltaisena öljynä, joka kiinteytyi seisoessaan ja osoittautui homogeeniseksi ohutkerroskromatografisessa analyysissä (silikageelilevyt, kloroformi-metanoliseos, 10:1).
Esimerkki 8
Natrium-5-(2-formyyli-3-hydroksifenoksi)pentanoaatin valmistus 5-(2-formyyli-3-hydroksifenoksi)pentaanihappoa (125 mg, 0,525 mM) lisättiin liuokseen, jossa oli vedetöntä natriumbikarbonaattia (42 mg, 0,5 mM) vedessä (20 ml). Seosta kuumennettiin varovasti vesihauteella samalla pyörittäen (10 min), jäähdytettiin ja ylimääräinen kiinteä aine suodatettiin pois. Vesiliuos kylmä-kuivattiin. Kiinteään jäännökseen lisättiin eetteriä, sakka suodatettiin talteen ja pestiin eetterillä niin, että saatiin natrium- 5-(2-formyyli-3-hydroksifenoksi)pentanoaatin 0,66 hydraattia.
Esimerkki 9
Disykloheksyyliammonium-5-(2-formyyli-3-hydroksifenoksi)pentanoaatin valmistus 5-(2-formyyli-3-hydroksifenoksi)pentaanihappoa (119 g, 0,5 mM) liuotettiin etyyliasetaattiin (5 ml) ja saatu liuos jäähdytettiin 0°C:een typpiatmosfäärissä samalla sekoittaen. Sitten lisättiin disykloheksyyliamiinia (0,11 ml, 100 mg, 0,55 mM) ja seosta sekoitettiin typpiatmosfäärissä 0°C:ssa 30 minuuttia. Kun muodostunut sakka suodatettiin talteen ja pestiin etyyliasetaatilla, saatiin disykloheksyyliammonium-5-(2-formyyli-3-hydroksifenoksi)pentanoaatin 0,25 hydraattia, sp. 114-115°C.
Esimerkki 10 5-(2-formyyli-3-hydroksifenoksi)pentaaniamidin valmistus
Liuos, jossa oli 5-(2-formyyli-3-hydroksifenoksi)pentaanihappoa (595 mg, 0,0025M) kuivassa tetrahydrofuraanissa (5,5 ml), 24 71 92 9 upotettiin jäähdytyshauteeseen, jonka lämpötila oli -10°C. Sekoitettuun liuokseen lisättiin typpiatmosfäärissä tipoittain ruiskulla trietyyliamiinia (0,35 ml, 0,0025M). 5 minuutin kuluttua lisättiin samalla tavalla etyyliklooriformiaattia (0,25 ml, 0,0025M). 15 minuutin kuluttua lisättiin 0°C:een jäähdytettynä liuos, jossa oli 0,4 g ammoniumkloridia 1,1 ml:ssa vettä ja 1,6 ml tetrahydrofuraania. Seosta sekoitettiin voimakkaasti samalla, kun sen annettiin lämmetä huoneenlämpötilaan 30 minuutissa, sekoitettiin huoneenlämpötilassa 15 minuuttia ja laimennettiin sen jälkeen eetteri-etyyli-asetaattiseoksella (1:1) ja IN suolahapolla. Kerrokset erotettiin ja orgaaninen kerros pestiin laimealla natriumbikarbonaattiliuoksel-la ja uutettiin sen jälkeen nopeasti 2N natriumhydroksidilla (1 x 25 ml). Kerrokset erotettiin ja vesifaasi tehtiin välittömästi happamaksi laimealla suolahapolla ja uutettiin etyyliasetaatilla.
Kun yhdistetyt uutteet pestiin laimealla natriumbikarbonaattiliuok-sella ja vedellä, kuivattiin (natriumsulfaatti) ja haihdutettiin, saatiin 5-(2-formyyli-3-hydroksifenoksi)-pentaaniamidia, sp.
94-95°C etyyliasetaatti-petrolieetteriseoksesta.
Esimerkki 11 N,N-dietyyli-5-(2-formyyli-3-hydroksifenoksi)pentaaniamidin valmistus
Liuos, jossa oli 5-(2-formyyli-3-hydroksifenoksi)pentaanihap-poa (595 mg, 2,5 mM) dikloorimetaanissa (7,5 ml) typpiatmosfäärissä liuotettuna, upotettiin jäähdytyshauteeseen, jonka lämpötila oli -10°C. Tähän liuokseen lisättiin tipoittain ruiskulla trietyyliamiinia (0,35 ml, 2,5 mM). 5 minuutin kuluttua lisättiin samoin etyyliklooriformiaattia (0,25 ml, 2,5 mM). 15 minuutin kuluttua lisättiin samoin dietyyliamiinia (0,26 ml, 2,5 mM). Reaktioseosta sekoitettiin -10°C:ssa (10 minuuttia) ja sen jälkeen sen annettiin lämmetä 10-15°C:een. Seos laimennettiin eetterillä (50 ml) ja vedellä, vesikerros poistettiin ja orgaaninen faasi pestiin laimealla natriumbikarbonaattiliuoksella ja uutettiin sen jälkeen nopeasti 2N natriumhydroksidiliuoksella (1 x 25 ml). Kerrokset erotettiin ja vesifaasi tehtiin heti happamaksi laimealla suolahapolla ja uutettiin eetteri-etyyliasetaattiseoksella. Yhdistetyt uutteet pestiin laimealla natriumbikarbonaattiliuoksella ja vedellä, kuivattiin
II
25 71 929 (natriumsulfaatti) ja haihdutettiin. Kun öljymäinen jäännös kromatografoitiin lyhyessä pylväässä silikageeli G:llä (40 g) käyttämällä eluenttina kloroformi-metanoliseosta (95:5), saatiin N,N-dietyyli-5-(2-formyyli-3-hydroksifenoksi)-pentaaniamidia värittömänä öljynä, joka osoittautui homogeeniseksi kromarografisessa analyysissä (kloroformi-metanoliseos, 95:5, Rf 0,35), ja jonka NMR-, IR- ja UV-spektri vastasivat kyseistä rakennetta.
Esimerkki 12 N-isopropyyli-5-(2-formyyli-3-hydroksifenoksi)pentaaniamidin valmistus 5-(2-formyyli-3-hydroksifenoksi)pentaanihappoa (595 mg; 2.5 mM) liuotettiin kuivaan dikloorimetaaniin (7,5 ml) typpiatmos-fäärissä samalla sekoittaen ja saatu liuos upotettiin jäähdytys-hauteeseen, jonka lämpötila oli -10°C. Tähän liuokseen lisättiin ruiskulla tipoittain trietyyliamiinia (0,35 ml, 2,5 mM). 5 minuutin kuluttua lisättiin samalla tavalla etyyliklooriformiaattia (0,25 ml, 2.5 mM). 15 minuutin kuluttua lisättiin samalla tavalla isopropyy-liamiinia (0,215 ml, 2,5 mM). Reaktioseoksen annettiin lämmetä huoneenlämpötilaan ja sen jälkeen sitä sekoitettiin tässä lämpötilassa 30 minuuttia. Seos laimennettiin eetterillä (50 ml) ja IN suolahapolla, vesifaasi poistettiin ja orgaaninen faasi pestiin laimealla natriumbikarbonaattiliuoksella ja uutettiin sen jälkeen nopeasti 2N natriumhydroksidiliuoksella ( 1 x 25 ml). Kerrokset erotettiin, vesifaasi tehtiin heti happamaksi laimealla suolahapolla ja uutettiin eetteri-etyyliasetaattiseoksella. Kun yhdistetyt uutteet pestiin laimealla natriumbikarbonaattiliuoksella ja vedellä, kuivattiin (natriumsulfaatti) ja haihdutettiin, saatiin N-isopropyyli-5-(2-formyyli-3-hydroksifenoksi)-pentaaniamidia, sp. 92-93°C etyyliase-taatti-petrolieetteriseoksesta.
Esimerkki 13
Etyyli-5-(2-formyyli-3-hydroksifenoksi)pentanoaatin valmistus
Sekoitettuun liuokseen, jossa oli etyyli-5-(2-formyyli-3-metoksifenoksi)pentanoaattia (esimerkki 4) (4,38 g, 0,0156 M) kui vassa tetrahydrofuraanissa (45 ml), lisättiin tipoittain liuos, jossa oli magnesiumjodidia (6,533 g, 0,0235MJ kuivassa eetterissä (95 ml). Sitten seosta palautusjäähdytettiin 5 tuntia. Seos jäähdy- 26 71 92 9 tettiin ja kaadettiin 10-prosenttiseen suolahappoon (65 ml). Orgaaninen kerros erotettiin ja vesifaasi uutettiin etyyliasetaatilla. Yhdistetyt orgaaniset liuokset pestiin vedellä, kuivattiin (nat-riumsulfaatti) ja haihdutettiin. Kun öljymäinen jäännös kromatogra-foitiin silikageelillä käyttämällä eluenttina kloroformia, saatiin etyyli-5-(2-formyyli-3-hydroksifenoksi)pentanoaattia, sp. 32-33°C.
Esimerkki 14 5-(2-formyyli-3-hydroksifenoksi)pentaanihapon valmistus
Etyyli-5-(2-formyyli-3-hydroksifenoksi)pentanoaattia (esimerkki 13) (0,5 g, 0,00188M) liuotettiin 2N natriumhydroksidiliuok seen (10 ml) ja liuosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa (30 minuuttia) . Kun keltainen liuos jäähdytettiin ja tehtiin happamaksi väkevällä suolahapolla ja sakka suodatettiin talteen ja pestiin hyvin vedellä, saatiin 5-(2-formyyli-3-hydroksifenoksi)pentaani-happoa, sp. 98-99°C petroolieetteri-bentseeniseoksesta, joka oli identtistä esimerkin 4 lopputuotteen kanssa (NMR-spektri, sulamispiste ja seossulamispiste).
Esimerkki 15 5-(2-formyyli-3-hydroksifenoksi)pentanonitriili (A) 5-(2-formyyli-3-metoksifenoksi)pentanonitriili
Seosta, jossa oli 2-hydroksi-6-metoksibentsaldehydiä (3,04 g, 0,02M), 5-bromipentanonitriiliä (3,81 g, 0,02M), vedetöntä kalium-karbonaattia (2,97 g), natriumjodidia (0,12 g) ja etanolia (15 ml), palautusjäähdytettiin 4,5 tuntia samalla sekoittaen. Reaktioseos jäähdytettiin ja suodatettiin ja sakka pestiin hyvin etanolilla. Suodos haihdutettiin kuiviin ja jäännös erotettiin eetterin ja veden välille. Kun orgaaninen kerros erotettiin ja pestiin 2N natriumhyd-roksidiliuoksella ja vedellä, kuivattiin (natriumsulfaatilla) ja haihdutettiin, saatiin 5-(2-formyyli-3-metoksifenoksi)pentanonitrii-liä (2,92 g, 63 %) sp. 71-72°C bentseeni-petrolieetteriseoksesta.
(B) 5-(2-formyyli-3-hydroksifenoksi)pentanonitriili
Sekoitettuun liuokseen, jossa oli 5-(2-formyyli-3-metoksife- noksi)-pentanonitriiliä (2,33 g, Q,010M) kuivassa tetrahydrofuraanissa, lisättiin tipoittain liuos, jossa oli magnesiumjodidia (4,17 g, 0,Q15M) kuivassa eetterissä (55 ml). Sitten seosta palautus-jäähdytettiin 5,5 tuntia. Jäähdytetty seos kaadettiin 10 % suola- 11 27 71 92 9 happoon (50 ml). Orgaaninen kerros erotettiin ja vesifaasi uutettiin etyyliasetaatilla. Yhdistetyt orgaaniset liuokset pestiin vedellä ja uutettiin nopeasti 2N natriumhydroksidiliuoksella (1 x 25 ml). Kun erotettu vesifaasi tehtiin heti happamaksi suolahapolla ja muodostunut kiinteä aine suodatettiin talteen ja pestiin vedellä, saatiin 5-(2-formyyli-3-hydroksifenoksi)pentanonitriiliä, sp. 66-67°C bentseeni-petrolieetteriseoksesta.
Esimerkki 16 (+)-5-(2-formyyli-3-hydroksifenoksi)-2-metyylipentaanihapon valmistus (A) (-)-5-(2-formyyli-3-metoksifenoksi)-2-metyylipentanoaatti
Seosta, jossa oli 2-hydroksi-6-metoksibentsaldehydiä (3,74 g, 0,025M), etyyli-5-bromi-2-metyylipentanoaattia (5,58 g, 0,025M9, vedetöntä kaliumkarbonaattia (3,72 g), natriumjodidia (0,11 g) ja etanolia (50 ml), palautusjäähdytettiin 16 tuntia samalla sekoittaen. Reaktioseos jäähdytettiin, suodatettiin ja sakka pestiin hyvin etanolilla. Suodos haihdutettiin kuiviin ja jäännös erotettiin eetterin ja veden välille. Kun orgaaninen kerros erotettiin ja pestiin 2N natriumhydroksidiliuoksella ja vedellä, kuivattiin (natriumsulfaatti) ja haihdutettiin, saatiin (-)-etyyli-5-(2-formyyli-3-metoksifenoksi)-2-metyylipentanoaattia (5,3 g, 72 %) öljynä.
(B) (-)-5-(2-formyyli-3-hydroksifenoksi)-2-metyylipentaani- happo
Sekoitettuun liuokseen, jossa oli (-)-etyyli-5-(2-formyyli- 3-metoksifenoksi)-2-metyylipentanoaattia (5,3 g, 0,018M) kuivassa tetrahydrofuraanissa (50 ml), lisättiin tipoittain liuos, jossa oli magnesiumjodidia (7,44 g, 0,02M) kuivassa eetterissä (100 ml).
Seosta palautusjäähdytettiin 5,5 tuntia samalla sekoittaen. Seos, joka sisälsi (-)-etyyli-5-(2-formyyli-3-hydroksifenoksi)-2-metyyli-pentanoaattia, jäähdytettiin, kaadettiin 10 % suolahappoon (50 ml), orgaaninen kerros erotettiin ja vesifaasi uutettiin etyyliasetaatilla. Yhdistetyt orgaaniset liuokset pestiin vedellä ja uutettiin 2N natriumhydroksidiliuoksella. Kun yhdistetyt uutteet tehtiin happamaksi väkevällä suolahapolla samalla jäähdyttäen ja sakka suodatettiin talteen ja pestiin vedellä, saatiin (-)-5-(2-formyyli-3- 28 7 1 9 2 9 hydroksifenoksi)-2-metyylipentaanihappoa, sp. 70-70,5°C bentseeni-petrolieetteriseoksesta.
Esimerkki 17 5-(2-formyyli-3-hydroksifenoksi)-2,2-dimetyylipentaanihappo (A) Etyyli-5-(2-formyyli-3-metoksifenoksi)-2,2-dimetyyli-pentanoaatti
Seosta, jossa oli 2-hydroksi-6-metoksibentsaldehydiä (3,74 g, 0,025M), etyyli-bromi-2,2-dimetyylipentanoaattia (5,95 g, 0,025M), vedetöntä kaliumkarbonaattia (3,72 g), natriumjodidia (0,11 g) ja etanolia (50 ml), palautusjäähdytettiin 18 tuntia samalla sekoittaen. Reaktioseos jäähdytettiin ja suodatettiin ja sakka pestiin hyvin etanolilla. Suodos haihdutettiin kuiviin ja jäännös erotettiin eetterin ja veden välille. Kun orgaaninen kerros erotettiin ja pestiin 2N natriumhydroksidiliuoksella ja vedellä, kuivattiin (natriumsulfaatti) ja haihdutettiin, saatiin etyyli-5-(2-formyyli- 3-metoksifenoksi)-2,2-dimetyylipentanoaattia (6,46 g, 84 %) öljynä.
(B) 5-(2-formyyli-3-hydroksifenoksi)-2,2-dimetyylipentaani- happo
Sekoitettuun liuokseen, jossa oli etyyli-5-(2-formyyli-3-metoksifenoksi)-2,2-dimetyylipentanoaattia (6,46 g, 0,021M) kuivassa tetrahydrofuraanissa (60 ml), lisättiin tipoittain liuos, jossa oli magnesiumjodidia (8,67 g, 0,031M) kuivassa eetterissä (130 ml). Sitten seosta palautusjäähdytettiin 5,5 tuntia samalla sekoittaen. Seos, jossa sisälsi etyyli-5-(2-formyyli-3-hydroksifenok-si)-2,2-dimetyylipentanoaattia, jäähdytettiin ja kaadettiin 10 % suolahappoon (110 ml). Orgaaninen kerros erotettiin ja vesifaasi uutettiin etyyliasetaatilla. Yhdistetyt orgaaniset kerrokset pestiin vedellä, kuivattiin (natriumsulfaatti) ja haihdutettiin. Jäännös liuotettiin 95 % etanolin (50 ml) ja 2N natriumhydroksidiliuoksen (100 ml) seokseen ja liuosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa 20 tuntia. Sitten liuos haihdutettiin, jäännös laimennettiin vedellä ja uutettiin eetterillä. Kun vesifaasi tehtiin happamaksi väkevällä suolahapolla samalla jäähdyttäen ja sakka suodatettiin talteen ja pestiin vedellä, saatiin 5-(2—formyyli-3-hydroksifenoksi)-2,2-di-metyylipentaanihappoa, sp. 76-77°C bentseeni-petrolieetteriseok-sesta.
Il 29 71929
Esimerkki 18
Metyyli-3-(2-formyyli-3-hydroksifenoksimetyyli)bentsoaatti (A) Me tyyli-3- (2-formyyli-3-metoksifenoksimetyyli),bentsoaatti
Seosta, jossa oli 2-hydroksi-6-metoksibentsaldehydiä (4,56 g, 0,03 M), metyyli-3-bromimetyylibentsoaattia (6,87 g, 0,03M), vedetöntä kaliumkarbonaattia (4,455 g), natriumjodidia (0,18 g) ja metanolia, palautusjäähdytettiin 18 tuntia samalla sekoittaen. Reaktioseos jäähdytettiin ja suodatettiin ja sakka pestiin hyvin mahdolilla. Suodos haihdutettiin kuiviin ja jäännös hierrettiin IN natriumhyroksidiliuoksella. Kun kiinteä aine suodatettiin talteen ja pestiin vedellä, saatiin metyyli-3-(2-formyyli- 3-metoksifenoksimetyyli)bentsoaattia (3,27 g, 36 %), sp. 96-97°C etyyliasetaatti-petrolieetteriseoksesta.
(B) Metyyli-3- (2-formyyli-3-hydroksifenoksimetyyli).bentsoaatti
Sekoitettuun liuokseen, jossa oli metyyli-3-(2-formyyli-3- metoksifenoksimetyyli)bentsoaattia (3 g, 0,01M) kuivassa tetrahydro-furaanissa (30 ml), lisättiin tipoittain liuos, jossa oli magnesium-jodidia (4,13 g, 0,015M) kuivassa eetterissä (65 ml). Sitten seosta palautusjäähdytettiin 5,5 tuntia samalla sekoittaen. Seos jäähdytettiin ja kaadettiin 10 % suolahappoon (55 ml). Orgaaninen kerros erotettiin ja vesifaasi uutettiin etyyliasetaatilla. Yhdistetyt orgaaniset liuokset pestiin natriumbikarbonaattiliuoksella ja vedellä, kuivattiin (magnesiumsulfaatilla) ja haihdutettiin. Jäännös liuotettiin kloroformi-metanoliseokseen (95:5) ja suodatettiin ohuen florisilkerroksen läpi. Kun vaaleankeltainen kerros haihdutettiin, saatiin metyyli-3-(2-formyyli-3-hydroksifenoksimetyyli)-bentsoaattia, sp. 118-120°C etyyliasetaatti-petrolieetteriseoksesta.
Esimerkki 19 3- (2-formyyli-3-hydroksifenoksimetyyli).bentsoehappo
Metyyli-3-(2-formyyli-3-hydroksifenoksimetyyli)bentsoaattia (esimerkki 18) (500 mg, 0,00175M) liuotettiin etanoliin (5 ml) ja IN natriumhydroksidiliuokseen (5 ml) ja saatua liuosta sekoitettiin 2,5 tuntia huoneenlämpötilassa. Kun liuos laimennettiin vedellä, tehtiin happamaksi väkevällä suolahapolla samalla jäähdyttäen ja kiinteä aine suodatettiin talteen ja pestiin vedellä, saatiin 3—(2— formyyli-3-hydroksifenoksimetyyli)bentsoehappoa, sp. 209-211°C etanoli-vesiseoksesta.
71 929 30
Esimerkki 20 5-(2-formyyli-3-hydroksifenoksi)pentaanihappo (A) Metyyli-5-(bentsofuranyylioksi)pentanoaatti 4- hydroksibentsofuraania (13,4 g) liuotettiin vedettömään dimetyylisulfoksidiin (120 ml) ja kalium-t-butoksidia (12,35 g) lisättiin 10 minuutin kuluessa samalla sekoittaen ja jäähdyttäen jäähauteessa. Kun seosta oli sekoitettu vielä 10 minuuttia, lisättiin 10 minuutin kuluessa metyyli-5-bromipentanoaattia (19,5 g), seoksen annettiin asettua huoneen länpötilaan ja sekoittamista jatkettiin vielä 20 tuntia. Seos kaadettiin veteen (1 litra), uutettiin eetterillä ja yhdistetyt uutteet pestiin suolavedellä, kuivattiin (magnesiumsulfaatti) ja haihdutettiin, jolloin saatiin metyyli- 5-(4-bentsofuranyylioksi)pentanoaatti vaaleankeltaisena öljynä.
(B) 5-(4-bentsofuranyylioksi)pentaanihappo
Metyyli-5-(4-bentsofuranyylioksi)pentanoaattia (21,6 g), 2 N natriumhydroksidiliuosta (100 ml) ja etanolia (100 ml) sekoitettiin yhdessä 20 tuntia. Kirkas liuos haihdutettiin tilavuudeltaan puoleen ja laimennettiin vedellä (100 ml), sen jälkeen tehtiin happamaksi väkevällä suolahapolla ja muodostunut kiinteä aine erotettiin suodattamalla ja pestiin vedellä, jolloin saatiin 5-(4-bentsofura-nyyluoksi)pentaanihappo, sp. 108—111°C.
(C) 5-(2-formyyli-3-hydroksifenoksi)pentaanihappo 5- (4-bentsofuranyylioksi)pentaanihappo (5g) liuotettiin dime-tyyliformamidiin (50 ml) ja jäähdytettiin -50 - 170°C:seen. Otso-noitua ilmaa kuplitettiin liuoksen läpi nopeudella 50 1/tunti 3 tunnin ajan. Otsoniylimäärä poistettiin huuhtomalla ilmalla 10 minuutin ajan, minkä jälkeen lisättiin dimetyylisulfidia (5 ml) ja seoksen annettiin hitaasti saavuttaa huoneen lämpötila (3h). Seos kaadettiin veteen ja muodostunut kiinteä aine erotettiin suodattamalla ja pestiin vedellä, jolloin saatiin 5-(2-formyyli-3-hydroksifenoksi)pentaanihappo sp. 95-97°C.
Il 31 71929
Esimerkki 21
Bentsyyli-5-(2-formyyli-3-hydroksifenoksi)pentanoaatti (A) Bentsyyli-5-(2-formyyli-3-metoksifenoksi)pentanoaatti
Typellä suojattuun 2-hydroksi-6-metoksibentsaldehydin (1,52 g, 0,01 mol) liuokseen kuivassa dimetyylisulfoksidissa (10 ml) lisättiin kalium-t-butoksidia (1,12 g, 0,01 mol) ja seosta sekoitettiin 5 minuuttia. Bentsyyli-5-bromipentanoaattia (2,71 g, 0,01 mol) lisättiin tipoittain ja muodostunutta liuosta sekoitettiin huoneenlämmössä 18 tuntia. Reaktioseos laimennettiin vedellä ja uutettiin eetterillä. Yhdistetyt uutteet pestiin vedellä, kuivattiin (magnesiumsulfaatti) ja haihdutettiin, jolloin saatiin 5-(2-formyyli-3-metoksifenoksi)pentanoaatti.
(B) Bentsyyli-5-(2-formyyli-3-hydroksifenoksi)pentanoaatti 1 ml liuosta, jonka muodosti jodi (2,47 g, 0,0097 mol) eetterissä (natriumkuiva, 33 ml), lisättiin samalla sekoittaen seokseen, jossa oli metallista magnesiumia (0,944 g, 0,039 g-atomia) ja eetteriä (5 ml). Kun reaktio oli alkanut, lisättiin josiliuoksen loppuosa selaaisella nopeudella, että seos refluksoitui hiljalleen. Kun koko lisäys oli tehty, seosta kuumennettiin palautusjäähdyttäen niin kauan, että muodostui kirkas liuos (10 min). Jäähtynyt reaktioseos suodatettiin ja reagoimaton magnesiummetalli pestiin eetterillä (10 ml). Näin saatu väritön magnesiumjodidiliuos lisättiin tipot-tain bentsyyli-5-(2-formyyli-3-metoksifenoksi)pentanoaatin (2,22 g, 0,0065 mol) liuokseen tetrahydrofuraanissa (kuivattu kalsiumhydri-dillä ja tislattu tästä eroon, 20 ml). Seos saatettiin refluksoi-tumaan sekoittaen 5,5 tuntia. Jäähtynyt reaktioseos kaadettiin 2 N suolahappoon (30 ml). Orgaaninen kerros erotettiin ja vesikerrosta uutettiin etyyliasetaatilla. Yhdistetyt uutteet pestiin vedellä, kuivattiin (natriumsulfaatti) ja haihdutettiin. Saatu öljy ajettiin lyhyen florisil-pylvään läpi eluoiden kloroformilla. Yhdistetyt fraktiot haihdutettiin, jolloin saatiin bentsyyli-5-(2-formyyli-3-hydroksifenoksi)pentanoaatti, m/e 137,0235 ja 191,1076; edellyttää M 137,0239 ja C12Hl502 edellyttää M 191,1071.
71 929 32
Esimerkki 22 5-/4- (2-formyyli-3-hydroksifenoksi) -n-butyyli_7tetratsoli (A) 5-(4-bentsofuranyylioksi)pentanonitriili 4- hydroksibentsofuraania (9,4 g, 0,07 mol), 5-bromipentano-nitriiliä (11,37 g, 0,07 mol), vedetöntä kaliumkarbonaattici (10,43 g), natriumjodidia (0,43 g) ja 95-prosenttista etanolia (43 ml) refluk-soitiin sekoittaen (20 tuntia). Jäähtynyt reaktioseos suodatettiin ja pestiin hyvin etanolilla. Suodos haihdutettiin kuiviin ja jäännös jakouutettiin eetteri/etyyliasetaattiseoksella (1:1) ja vedellä. Orgaaninen faasi erotettiin ja pestiin 2 N natriumhydroksidiliuoksel-la ja vedellä, kuivattiin (natriumsulfaatti) ja haihdutettiin, jolloin saatiin 5-(4-bentsofuranyylioksi)pentanonitriili.
(B) 5-/4-(4-bentsofuranyylioksi)-n-butyyli7 tetratsoli 5- (4-bentsofuranyylioksi)pentanonitriiliä (2,4 g, 0,011 mol), natriumatsidia (0,0121 mol), ammoniumkloridia (0,647 g, 0,0121 mol) ja dimetyyliformamidia (kuivattu kalsiumhydridillä, 5,5 ml) kuumennettiin sekoittaen 120-125°C:ssa (64 tuntia). Jäähtynyt reaktioseos laimennettiin jää/vesiseoksella, tehtiin happamaksi 2 N suolahapolla ja uutettiin etyyliasetaatilla. Yhdistetyt uutteet pestiin vedellä ja uutettiin sitten kyllästetyllä natriumkarbonaattiliuoksella. Yhdistetyt uutteet tehtiin happamaksi väkevällä suolahapolla ja saostunut kiinteä aine erotettiin suodattamalla ja pestiin hyvin vedellä. Tuote ajettiin lyhyen silikapylvään (MFC) läpi eluoiden kloroformi/metanoliseoksella (9:1). Yhdistetyt fraktiot haihdutettiin ja kiteinen jäännös uudelleenkiteytettiin etanoli/vesiseoksesta, jolloin saatiin 5-/4-(4-bentsofuranyylioksi)-n-butyyli7tetratsoli, sp. 116-118°C. (Todettu: C 60,11; H 5,22; N 21,38. C13H14N4°2 edellyttää C 60,45; H 5,46; N 21,38 %).
(C) 5-/~4- (2-formyyli-3-hydroksifenoksi) -n-butyyli_7tetrasoli 5-/4-(4-bentsofuranyylioksi)-n-butyyli7tetratsoli (0,516 g, 0,002 mol) liuotettiin vedettömään metanoliin (90 ml) ja jäähdytettiin -65°C:seen samalla sekoittaen ja suojaten kosteudelta. Otso-noitua ilmaa kuplitettiin liuoksen läpi nopeudella 20 1/tunti 30 minuutin ajan. Sen jälkeen liuoksen läpi kuplitettiin typpeä
II
71929 (5 minuuttia) otsoniylimäärän poistamiseksi, minkä jälkeen lisättiin dimetyylisulfidia (0,6 ml). Seokseen annettiin lämmetä huoneenlämpöön yli yön (16 tuntiq). Liuotin poistettiin ja jäännös otettiin eetteri/etyyliasetaattiin (1:1), pestiin vedellä ja uutettiin 5-prosenttisella natriumbikarbonaattiliuoksella (3 x 15 ml). Yhdistetyt uutteet tehtiin happamaksi väkevällä suolahapolla, saostunut kiinteä aine erotettiin suodattamalla ja pestiin hyvin vedellä. Tuote ajettiin lyhyen florisil-pylvään läpi eluoiden kloroformi/ metanoliseoksella (95:5 ja sitten 8:2). Suodos haihdutettiin ja kiinteä jäännös uudelleenkiteytettiin etyyliasetaatti/petroliseok-sesta, jolloin saatiin 5-/4-(2-formyyli-3-hydroksifenoksi)-n-butyyli7~ tetratsoli, sp. 128-129°C. (Todettu: C 54,67; H 5,30; N 21,44. C12H14N4°3 edellYttää c 54,95; H 5,38; N 21,36 %).
Claims (3)
1. Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten kaavan (I) mukaisten eetteriyhdisteiden valmistamiseksi, f\° - ch2 - Q1 (I) HO CHO .1 jossa Q on s2 f - (ch2)2— c —x i3 2 3 jossa kumpikin ryhmistä Q ja Q on toinen toisistaan riippumatta vety tai 1-4 hiiliatomia sisältävä alkyyli ja X on syaani, karboksyy-li, alempi alkoksikarbonyyli, bentsyylioksikarbonyyli, karbamoyyli, joka voi olla mono- tai disubstituoitu alemmalla alkyylillä, tai 5-tetratsolyyli, tai on jossa X1 on karboksyyli tai alempi alkoksikarbonyyli, tai näiden yhdisteiden suolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että a) muunnetaan eetteri (IV) <f V ° · ch2 - °1 uv) z2o^z3 II 35 71 929 1. jossa Q on kaavan (I) yhteydessä määritelty, -OZ on hydroksi tai hydorksiryhmäksi muunnettavissa oleva ryhmä ja Z on formyyli tai formyyliryhmäksi muunnettavissa oleva ryhmä, ja jossa Z3 on muu kuin 2. o formyyli ryhmän -OZ ollessa hydroksi tai ryhmät -OZ ja Z muodostavat yhdessä rengassysteemin, jossa voidaan suorittaa selektiivinen lohkaisu niin, että syntyy o-hydroksiformyylifunktio, tai b) dekarboksyloidaan bentsoehappo (X) z8 z9 ^ 0-CH2-Q1 (X) HO CHO 1 7 8 9 jossa Q on kaavassa (I) määritelty ja yksi ryhmistä Z , Z ja Ζ on karboksyyliryhmä ja muut kaksi ovat vetyatomeja, ja haluttaessa muutetaan saatu kaavan (I) mukainen karboksyylihappo vastaavaksi kaavan (I) mukaiseksi esteriksi tai amidiksi tai saatu kaavan (I) mukainen esteri tai amidi vastaavaksi karboksyylihapoksi, ja tarvittaessa muunnetaan saatu tuote suolakseen tai saatu suola vapaaksi hapoksi.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että Q on -(ch2)2-ch2-x jossa X on karboksyyliryhmä tai sen suola.
3. Patenttivaatimuksessa 1 määriteltyjen, kaavan (I) mukaisten yhdisteiden valmistuksessa välituotteina käytettävät yhdisteet, joilla on seuraava rakennekaava: °-CH2-°1 z2o z3 jossa Q on 36 71929 Q - (CH2)2 - C - X l 3 Q 2 3 jossa kumpikin ryhmistä Q ja Q on toinen toisestaan riippumatta vety tai 1-4 hiiliatomia sisältävä alkyyli ja X on syaani, karboksyy- li, alempi alkoksikarbonyyli, bentsyylioksikarbonyyli, karbamoyyli, joka voi olla mono- tai disubstituoitu alemmalla alkyylillä, tai 5- tetratsolyyli, tai Q on -O-*1 1. jossa X on karboksyyli tai alempi alkoksikarbonyyli, ja -0Z on 3 hydroksi tai hydroksiryhmäksi muunnettavissa oleva ryhmä ja Z on 3 formyyli tai formyyliryhmäksi muunnettavissa oleva ryhmä ja jossa Z 2. on muu kuin formyyli ryhmän -0Z ollessa hydroksi tai ryhmät -0Z 3 ja Z muodostavat yhdessä rengassysteemin, jossa voidaan suorittaa selektiivinen lohkaisu niin, että syntyy o-hydroksiformyylifunktio. Il 71 929 37
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB7922781 | 1979-06-29 | ||
| GB7922781 | 1979-06-29 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI802052A FI802052A (fi) | 1980-12-30 |
| FI71929B FI71929B (fi) | 1986-11-28 |
| FI71929C true FI71929C (fi) | 1987-03-09 |
Family
ID=10506199
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI802052A FI71929C (fi) | 1979-06-29 | 1980-06-27 | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara eterfoereningar samt vid deras framstaellning anvaendbara mellanprodukter. |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4410537A (fi) |
| EP (1) | EP0022229B1 (fi) |
| JP (1) | JPS5649335A (fi) |
| KR (2) | KR850000073B1 (fi) |
| AU (1) | AU545274B2 (fi) |
| DE (1) | DE3061269D1 (fi) |
| DK (1) | DK159770C (fi) |
| FI (1) | FI71929C (fi) |
| GB (1) | GB2053218B (fi) |
| GR (1) | GR68748B (fi) |
| HU (1) | HU190774B (fi) |
| IL (1) | IL60422A (fi) |
| IT (1) | IT1133025B (fi) |
| MW (1) | MW2380A1 (fi) |
| OA (1) | OA06699A (fi) |
| ZA (1) | ZA803880B (fi) |
| ZM (1) | ZM5780A1 (fi) |
| ZW (1) | ZW14480A1 (fi) |
Families Citing this family (34)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DK160866C (da) * | 1980-12-18 | 1991-10-14 | Wellcome Found | Analogifremgangsmaade til fremstilling af phenoletherforbindelser |
| GB8606913D0 (en) * | 1986-03-20 | 1986-04-23 | Hider R C | Treatment of sickle cell disease |
| WO1998030252A1 (en) | 1997-01-09 | 1998-07-16 | Cohesion Technologies, Inc. | Methods and apparatuses for making swellable uniformly shaped devices from polymeric materials |
| AU2622301A (en) * | 1999-11-05 | 2001-05-14 | Emisphere Technologies, Inc. | Phenyl amine carboxylic acid compounds and compositions for delivering active agents |
| US7129274B1 (en) | 1999-11-05 | 2006-10-31 | Emisphere Technologies Inc. | Phenoxy carboxylic acid compounds and compositions for delivering active agents |
| US7279597B1 (en) | 1999-11-05 | 2007-10-09 | Emisphere Technologies, Inc. | Phenyl amine carboxylic acid compounds and compositions for delivering active agents |
| WO2001070663A2 (en) * | 2000-03-17 | 2001-09-27 | Corixa Corporation | Novel amphipathic aldehydes and their use as adjuvants and immunoeffectors |
| US8246969B2 (en) | 2001-11-16 | 2012-08-21 | Skinmedica, Inc. | Compositions containing aromatic aldehydes and their use in treatments |
| EP2661264B1 (en) | 2011-01-07 | 2018-12-05 | Allergan, Inc. | Melanin modification compositions and methods of use |
| EP3141542B1 (en) | 2011-12-28 | 2020-05-27 | Global Blood Therapeutics, Inc. | Substituted benzaldehyde compounds and methods for their use in increasing tissue oxygenation |
| ES2790358T3 (es) | 2011-12-28 | 2020-10-27 | Global Blood Therapeutics Inc | Compuestos de heteroaril aldehído sustituido y métodos para su uso en el aumento de la oxigenación tisular |
| US20140274961A1 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-18 | Global Blood Therapeutics, Inc. | Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin |
| US9458139B2 (en) | 2013-03-15 | 2016-10-04 | Global Blood Therapeutics, Inc. | Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin |
| US10266551B2 (en) | 2013-03-15 | 2019-04-23 | Global Blood Therapeutics, Inc. | Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin |
| US8952171B2 (en) | 2013-03-15 | 2015-02-10 | Global Blood Therapeutics, Inc. | Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin |
| US9422279B2 (en) | 2013-03-15 | 2016-08-23 | Global Blood Therapeutics, Inc. | Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin |
| US9802900B2 (en) | 2013-03-15 | 2017-10-31 | Global Blood Therapeutics, Inc. | Bicyclic heteroaryl compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin |
| ES2852054T3 (es) | 2013-03-15 | 2021-09-10 | Global Blood Therapeutics Inc | Compuestos y usos de los mismos para la modulación de hemoglobina |
| SG11201507453VA (en) | 2013-03-15 | 2015-10-29 | Global Blood Therapeutics Inc | Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin |
| US10100043B2 (en) | 2013-03-15 | 2018-10-16 | Global Blood Therapeutics, Inc. | Substituted aldehyde compounds and methods for their use in increasing tissue oxygenation |
| US9604999B2 (en) | 2013-03-15 | 2017-03-28 | Global Blood Therapeutics, Inc. | Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin |
| MX2015011448A (es) | 2013-03-15 | 2016-06-06 | Global Blood Therapeutics Inc | Compuestos y sus usos para modular la hemoglobina. |
| EP3816155A1 (en) * | 2013-08-23 | 2021-05-05 | Virginia Commonwealth University | Ester nitrates derivatives of aromatic aldehydes with multiple pharmalogic properties to treat sickle cell disease |
| EA202092627A1 (ru) | 2013-11-18 | 2021-09-30 | Глобал Блад Терапьютикс, Инк. | Соединения и их применения для модуляции гемоглобина |
| EP3868745A1 (en) | 2014-02-07 | 2021-08-25 | Global Blood Therapeutics, Inc. | Crystalline polymorphs of the free base of 2-hydroxy-6-((2-(1-isopropyl-1h-pyrazol-5-yl)pyridin-3-yl)methoxy)benzaldehyde |
| RU2736045C2 (ru) | 2015-03-06 | 2020-11-11 | Бейондспринг Фармасьютикалс, Инк. | Способ лечения рака, ассоциированного с мутацией ras |
| MA41841A (fr) | 2015-03-30 | 2018-02-06 | Global Blood Therapeutics Inc | Composés aldéhyde pour le traitement de la fibrose pulmonaire, de l'hypoxie, et de maladies auto-immunes et des tissus conjonctifs |
| WO2017096230A1 (en) | 2015-12-04 | 2017-06-08 | Global Blood Therapeutics, Inc. | Dosing regimens for 2-hydroxy-6-((2-(1-isopropyl-1h-pyrazol-5-yl)pyridin-3-yl)methoxy)benzaldehyde |
| AU2017217426B2 (en) * | 2016-02-08 | 2022-12-01 | Beyondspring Pharmaceuticals, Inc. | Compositions containing tucaresol or its analogs |
| TWI663160B (zh) | 2016-05-12 | 2019-06-21 | 全球血液治療公司 | 用於合成2-羥基-6-((2-(1-異丙基-1h-吡唑-5-基)-吡啶-3-基)甲氧基)苯甲醛之方法 |
| TWI778983B (zh) | 2016-10-12 | 2022-10-01 | 美商全球血液治療公司 | 包含2-羥基-6-((2-(1-異丙基-1h-吡唑-5-基)吡啶-3-基)甲氧基)-苯甲醛之片劑 |
| US11401241B2 (en) * | 2018-03-22 | 2022-08-02 | Virginia Commonwealth University | Aromatic aldehydes with sustained and enhanced in vitro and in vivo pharmacologic activity to treat sickle cell disease |
| EP3860975B1 (en) | 2018-10-01 | 2023-10-18 | Global Blood Therapeutics, Inc. | Modulators of hemoglobin for the treatment of sickle cell disease |
| RS62970B1 (sr) | 2018-11-19 | 2022-03-31 | Global Blood Therapeutics Inc | 2-formil-3-hidroksifeniloksimetil jedinjenja sposobna da moduliraju hemoglobin |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NL105100C (fi) * | 1958-04-30 | |||
| CH543472A (fr) * | 1969-01-31 | 1973-10-31 | Orchimed Sa | Procédé pour la préparation d'acides phénoxyalcoyl-carboxyliques |
| DE2209128C3 (de) | 1971-03-05 | 1981-10-22 | CIBA-GEIGY AG, 4002 Basel | Bis-Stilbenverbindungen, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung als optische Aufheller |
| CH550776A (de) | 1971-03-05 | 1974-06-28 | Ciba Geigy Ag | Herstellung neuer bis-stilbenverbindungen. |
| GB1511645A (en) | 1974-05-31 | 1978-05-24 | Univ Ife | Sickle cell anaemia treatment |
| US4137309A (en) * | 1976-10-14 | 1979-01-30 | The Procter & Gamble Company | Therapeutic treatment |
-
1980
- 1980-06-27 AU AU59697/80A patent/AU545274B2/en not_active Ceased
- 1980-06-27 FI FI802052A patent/FI71929C/fi not_active IP Right Cessation
- 1980-06-27 IL IL60422A patent/IL60422A/xx not_active IP Right Cessation
- 1980-06-27 MW MW23/80A patent/MW2380A1/xx unknown
- 1980-06-27 EP EP80103657A patent/EP0022229B1/en not_active Expired
- 1980-06-27 GB GB8021219A patent/GB2053218B/en not_active Expired
- 1980-06-27 ZA ZA00803880A patent/ZA803880B/xx unknown
- 1980-06-27 ZM ZM57/80A patent/ZM5780A1/xx unknown
- 1980-06-27 HU HU801601A patent/HU190774B/hu not_active IP Right Cessation
- 1980-06-27 IT IT49108/80A patent/IT1133025B/it active
- 1980-06-27 DE DE8080103657T patent/DE3061269D1/de not_active Expired
- 1980-06-27 KR KR1019800002541A patent/KR850000073B1/ko active
- 1980-06-27 JP JP8764580A patent/JPS5649335A/ja active Granted
- 1980-06-27 DK DK279780A patent/DK159770C/da not_active IP Right Cessation
- 1980-06-27 GR GR62311A patent/GR68748B/el unknown
- 1980-06-27 ZW ZW144/80A patent/ZW14480A1/xx unknown
- 1980-08-09 OA OA57193A patent/OA06699A/xx unknown
-
1981
- 1981-06-09 US US06/271,950 patent/US4410537A/en not_active Expired - Lifetime
-
1984
- 1984-03-13 KR KR1019840001263A patent/KR850000072B1/ko not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FI802052A (fi) | 1980-12-30 |
| ZA803880B (en) | 1982-02-24 |
| ZW14480A1 (en) | 1982-03-17 |
| HU190774B (en) | 1986-11-28 |
| OA06699A (fr) | 1982-05-31 |
| KR850000073B1 (ko) | 1985-02-18 |
| IL60422A0 (en) | 1980-09-16 |
| EP0022229A1 (en) | 1981-01-14 |
| GR68748B (fi) | 1982-02-16 |
| AU5969780A (en) | 1981-01-08 |
| US4410537A (en) | 1983-10-18 |
| DK159770B (da) | 1990-12-03 |
| GB2053218A (en) | 1981-02-04 |
| MW2380A1 (en) | 1982-03-10 |
| AU545274B2 (en) | 1985-07-11 |
| IT8049108A0 (it) | 1980-06-27 |
| IT1133025B (it) | 1986-07-09 |
| FI71929B (fi) | 1986-11-28 |
| KR850000072B1 (ko) | 1985-02-18 |
| IL60422A (en) | 1984-06-29 |
| EP0022229B1 (en) | 1982-12-08 |
| KR830002693A (ko) | 1983-05-30 |
| DK279780A (da) | 1980-12-30 |
| GB2053218B (en) | 1984-01-25 |
| JPS5649335A (en) | 1981-05-02 |
| DE3061269D1 (en) | 1983-01-13 |
| DK159770C (da) | 1991-04-22 |
| ZM5780A1 (en) | 1983-11-21 |
| KR840004668A (ko) | 1984-10-22 |
| JPH0154339B2 (fi) | 1989-11-17 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI71929C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara eterfoereningar samt vid deras framstaellning anvaendbara mellanprodukter. | |
| EP0248594B1 (en) | Pharmacologically active 1,5-diaryl-3-substituted-pyrazoles and method for synthesizing the same | |
| EP0054924B1 (en) | Pharmaceutical compounds, their preparation and use | |
| JP2556577B2 (ja) | 新規なスチルベン誘導体 | |
| US4578498A (en) | Phenylethylene derivatives and their use as drugs | |
| EP0273451B1 (en) | Lipoxygenase inhibitory compounds | |
| US7691843B2 (en) | N-hydroxyamide derivatives possessing antibacterial activity | |
| JPS60142932A (ja) | 血小板活性化因子に対するきつ抗体として有用なインデン誘導体 | |
| US20040087632A1 (en) | Anilino liver X-receptor modulators | |
| JP2848375B2 (ja) | ピラゾリル誘導体及びその製造方法 | |
| AU779408B2 (en) | Vitamin D3 analogs | |
| JPH10182583A (ja) | 新規ヒドロキサム酸誘導体 | |
| US5110831A (en) | Vinylogous hydroxamic acids and derivatives thereof as 5-lipoxygenase inhibitors | |
| JPS6222986B2 (fi) | ||
| MXPA04011690A (es) | Moduladores de receptor x de higado de sulfona. | |
| US3860636A (en) | Substituted indenyl phosphonic acids having anti-inflammatory activity | |
| EP0641306A1 (en) | Carbocyclic and heterocyclic hiv protease inhibitors | |
| JP2001514668A (ja) | Ｃｏｘ−２阻害薬としての酸素連結部を有する（メチルスルホニル）フェニル−２−（５ｈ）−フラノン類 | |
| JPH07103105B2 (ja) | インドール誘導体及びその製造方法 | |
| JP2790335B2 (ja) | 共役γ―オキシブテノライド化合物およびこれを有効成分とする抗潰瘍剤 | |
| US5371284A (en) | Phenyl acetylenic acetals | |
| WO1991005757A1 (en) | Lipoxygenase inhibitors | |
| US4717729A (en) | Triphenylene derivatives | |
| HU198694B (en) | Process for producing azol derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active components | |
| KR880001754B1 (ko) | 에테르류 화합물의 제조방법 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed | ||
| MM | Patent lapsed |
Owner name: THE WELLCOME FOUNDATION LIMITED |