JPS60142932A - 血小板活性化因子に対するきつ抗体として有用なインデン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 血小板活性化因子（ＰＡＦ）は最近、アセチルグリセリ
ルエーテルホスホリルコリン（ＡＧＥＰＣ）、すなわち
、１−０−ヘキサデシル／オクタデシル−２−０−アセ
チル−８１１−グリセリル−３−ホスホリルコリンであ
ることが同定された（ハナハン、ディ、ニス、および共
同研究者、ジャーナル・バイオロジカル・ケミストリー
、２５５巻、５５１．４頁、　１９８０年）。化学構造
が判明する以前においても、ＰＡＦは鍾々の生物活性お
よび過程と関連し、血小板の活性化又は凝固、免疫錯体
析出、平滑筋の収縮、炎症等の発生、さらには吸吸器、
心臓、その他の脈管の変質等、種々の生理的作用を惹き
起す重要な要因の１つと見做されていた。これらの生理
的作用は多くの疾病、例えば諸種の炎症、心臓血管障害
、喘息、肺浮腫、お工び成人における呼吸器症候群と関
連していることが知られている。従ってこれらの一般的
な病気の治療お工ひ／又は予防のため、ＰＡＦ拮抗体又
は抑制体の探究に研究者が益々研究全巣中するのは極め
て当然のことである。

本発明の化合物類は強力な特効性のＰＡＦ拮抗体である
。これらの化合物は、次式（ｒ）で表わされ、特に式中
Ｒ２がアミノスルホニル基である場合の、＠侠された種
々の１−ベンジリデン−イノテン誘導体をＪむ。

これらのインデン誘導体は米国特許 ３．６５４．３４９号、３，８７０，７５３号、および
：３．９９４．６００号に開示されている非ステロイド
系消炎剤督ナリタツクと関連しているが、これらの特許
にはそ７’Ｌが開示しているインデン誘４体がＰＡＦ拮
抗本であることを述べてもいないシ２、本発明の１−（
ｐ−アミノズルホニルベンジリデン）誘導体についても
述べていない。

従って、本発明の（１的は式（１）のｌｒ規誘導体を特
定のＰＡＦ−拮抗体として提ＩＪＩ−することである。

本発明の他の目的は式ＣＩ）の新規誘導体の製法全提供
することである。

さらに他の目的は、式（１）で表わさｆ’Ｌる化合物を
少なくとも１種類、活性成分として含むＰＡＦ−拮抗体
が効果を発揮する疾患の治療のための薬学的に許容し得
る組成物を提供することである。

又さらに他の目的は、式（Ｉ）の化合物の少なくとも１
つ金、例えば骨関節炎、リウマチ性関の炎、痛風等の炎
症、高血圧、心臓血管障害、喘息、気管支カタル、肺浮
腫、あるいは成人呼吸器病症群等の（但しこれらに限る
ものではないが）各種の骨、筋肉に関する障害患者に対
して、有効量を投与することからなる治療法を提供する
ことである。

すなわち、本発明は次の構造式（１）で表わされる特効
准のＰＡＦ−拮抗体に関する。

ＲはＨ又は低級アルキル（特に例えばメチル、エチル、
イソプロピル、ｎ−プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキ
シル等のＣ，−Ｃ６アルキル）であり、 Ｒ１ば（ａ）　−ＣＨＲ’Ｃ０ＯＲ（Ｒ’は水素又は低
Ｎ　７　ＪＬ、’Ｆ洞、（＋））　−（ＣＨ２）　Ｒ′
（Ｒ’ハＲ，ＯＲ，ＳＲ１非置換又−ＮＲＲ’　、又は
ハロゲン特に弗素を示し、ｍはｌ乃至４の数）、 （ｃ）　−ＣＨ＝　ＣＨＲ。

（ｄ）−ＣＨ２ＣＯＮＲＲ’、又は （ｅ）　−ＣＨｏＨ−ＣＨＯＨ−ＲＴあり、Ｒ２は（ａ
）−ＮＨ３Ｏ２Ｒ６（Ｒ６はＲ，−ＣＦ３、例えはフェ
ニル、ｐ−メトキシフェニル、ｐ−クロロフェニル、ｌ
ｌｌ−トリフルオロメチルフェニル等の如き非置換又は
置換フェニル を示す）、 （＋））　Ｈ％ （ｅ）−ＮＲＲ’、 Ｌｆ）’　０Ｒ７（Ｒ７は１１、Ｒ１低級アルケニル特
に−ＣＨ２−ＣＨ＝　ＣＨ２の工うなＣ，−Ｃ，アルケ
ニル、又は低級アルキニル特に−ＣＨ２−ＣＣＨのよう
なｃ、　−ｃ、アルキニルを示す）、 ゛（ｇ）隣り合った２個のＲ２が結合した場合−０−（
ＣＨ２）、−又は−ｏ−（ＣＩ（２）Ｑ　−ｏ−であり
（ここにおいてｐは２または ６、ｑは１または２である）、 （ｈｌハロゲン特に弗素、塩素、又は臭素、（１１−ｓ
Ｒ６、 （ｌ−ｓｏＲ’、 （ｋｌ−８ｏ２Ｒ’、 （１）　−８０２ＮＲＲ４、 （ｍ）　−８０２ＮＨＹ　（Ｙは後記の複素環）（ｎｌ
　−８Ｏ２ＮＨＸ　（ＸバーＣＯＮＨ２、−Ｃ８ＮＨ２
、又は−Ｃ（＝　ＮＨ）　ＮＨ２）、 （０）　−８０２ＣＦｌ、 （ｐｌ−ＣＮ （ｑ）　−８０□Ｎ　Ｒ’　Ｃ０Ｒ６、又ハ（ｒ）−Ｃ
ＯＯＲ６であり、 ｎは１．２又は３であり、 Ｒ３は（ａ）　Ｈ１ （ｂ）低級アルキル特にＣ，−Ｃ６アルキル、（Ｃ１−
ＯＲ７、 （ｄ）＠り合った２個のＲ３が結合した場合−Ｏ−（Ｃ
Ｈ２）ｐ−または−〇−（ＣＨ２）ｑ−０−（ここにお
いてｐは２またはろ、ｑ は１または２である）、 （ｅ）ハロゲン特に弗素、 （Ｑ　−Ｑ−ＣＨ２−フェニル又は置換フェニル、（ｇ
ｌ−ＣＩ（□ＯＲ６、 （１１＋−８Ｒ６、 （ｉ）　−８−ＣＨ２−フェニル又は置換フェニル、（
Ｊ）　−Ｃ１ｈ−８−Ｒ６、 （ｋ）−８ｏｌセロ、 （１１−８ｏ２Ｒ６， １１ｎ）−０ＣＯＲ６、 （ｎ）−ＮＲＴ？’又は−Ｎｌ−（２、（ｏ）　−ＮＲ
’　Ｃ０ＯＲ”、 （ｐ）−ＮＨＣＯＲ６、又は （→−０ＣＯＯＲ６である。

本発明の特定のＰＡＦ−拮抗体は、好ましくは構造式（
１１）で表わされるものである。

こ＼で、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は前記のとおりである
。

さらに好捷しい本発明の特定のＰＡＦ−拮抗体は次の構
造式６ＩＤで表わさＢるものである。

こＸで、ｎおよびＲ５は前記のとおりである。

Ｒ２は（ａ）−８Ｏ２ＮＲＲ’、 （１））−８ＯＲ６、 （Ｃ）−ｓｏ２Ｒ’、 （ｄ）　−８ｏ２ＮＩ（Ｘ　（Ｘ　は　−ＣＯＮＨ２、
−Ｃ８ＮＨ２、又Ｖ」、−Ｃ（−ＮＨ）　ＮＨ２を示す
）又は−５ｏ２ＮＨＹ　（Ｙは例えば次の複素項全示す
。

（ｅ）−３ｏ２ＣＦ３、 （ｆ）−８Ｏ２ＮＨＣＯＲ６、又は （ｇ）−ＯＲ７であり、 Ｒ３は（ａ）　Ｈｌ （ｂｌ低級アルキル、 （Ｃ）−ＯＲ’、 （ａ）隣り合った２個のＲ３が結合した場合−Ｑ−（Ｃ
Ｈ２）Ｉ）−または−〇−（ＣＨ２）ｑ−０−’（ココ
ｉ：おいてｐ）ｈ２または３・りｑは１または２である
）、（ｅ）−０ＣＨ２−フェニル又は置換フェニル、（
ｆ）　Ｆ、 ｔｇ）〜Ｓｌ’ｔ’、 （１リ　−０ＣＯＲ６、又をま （ｉ）−０ＣＯＯＲ６である。

次に本発明の化＠物の製造法について述べる。

前述のとおり、本発明の化付物の多くは、Ｒ２が−ＯＲ
’　、−８ｏ２ＮＲＲ’　、−３ｏ２ＮＦＩＣ（ＮＨ）
ＮＨ２、−８ｏ２ＮＨＣＯＮＨ２、又は−３ｏ２ＮＲ’
Ｃ０Ｒ６である場合を除き、サリンタツクに関連した既
知の化合物である。しかしながら、これらの同族化合物
は、相当するインデン類と適当な置換基を有するベンツ
アルデヒドとから容易に合成することができる。

１シｊ式１−実施例Ｉに例示したｂ法 − 工 ■ 工　十 実施例Ｉ Ｚ（シス）およびＥ（トランス）ｌ−（４−アミノスル
ホニルフェニル）メチレン−５−置換−２−メチル−Ｉ
　Ｈ−３−インデニル酢酸および同族体 工程１：ＥおよびＺｌ−（４−アミノスルホニルフェニ
ル）メチレン−５−メト キシ−２−メチル−１Ｈ〜３−イン デニル酢酸（上記式中の２ａおよび ３ａ）の製造 ５−メトキシ−２−メチル−３−インデニル酢酸（１ａ
　）　３．９！Ｍを、８５％の水酸化力り（２，７？　
）を含む９０％メタノール２４　ｍｌに溶かし、これに
、ｐ−アミンスルホニルベンツアルデヒド３．７０９を
９０％メタノール２４−に溶かした液を加えた。この混
合液をチッ素雰囲気下で４〜６時間還流した後、５０％
酢酸水溶液５０−を５０〜６０℃で４０分かけて加えた
。１５℃で１時間熟成後、結晶を集め、この粗生成物を
アセトン−ヘキサン混合液から５回再結晶し、２体の１
−（４−アミノスルホニルフェニル）メチレン−５−メ
トキシ−２−メチル−ＩＨ−３−インデニル酢酸（２ａ
）精製物４．０′ｉをえた。収率５７％；融点２２４〜
２２５℃；　Ｒｒ＝ｏ、４５（シリカゲルクロマトグラ
フィ、メタノール１ロ元素分析（　Ｃ２０Ｈ１＋ｌＮＯ
，　Ｓ　）　：計算値，　Ｃ６２．３３；　Ｈ４．９７
；　Ｎ３．６３；Ｓ８．３２ 実測値，　Ｃ６２．４８；　Ｈ５．０６：　Ｎ３．６０
；Ｓ８．１５。

上記工程でえられたＥ形酸を比較的多量に含む母液（Ｅ
　：　Ｚ＝　１　：　４，　１００り）を、厚さ５００
μｍのシリカゲル板（複数、１枚あたり３〜４ｍ１）を
用い、メタノール１０％を含むクロロホルムで５〜６回
展開する分取用薄層クロマトグラフィで精製し、１−（
４−アミノスルボニルフェニル）メチレン−５−メトキ
シ−２〜メチル−ＩＨ−３−インデニル酢酸（３ａ）の
９体をえた。融点２２３〜２２５℃；　Ｒｆ＝０．３５
　（シリカゲルクロマトグラフィ、メタノールｌＯ％を
含むクロロホルムで３〜４回展開）；質量分析，　ｒｒ
Ｖ’ｅ　３８５；　ＮＭＲ（３００　ＭＨｚ，　ＣＤ３
０Ｄ　）　δ：　１．８０　（Ｓ，　３Ｈ，　Ｃ−２−
Ｍｅ．）（シスＣ−２−ＭｅでＨ２．１８）。

工程２：ＥおよびＺｌ−　（４−アミノスルホニルフェ
ニル）メチレン−５−メト キシ−２−メチル−ＩＨ−３−イン デニル酢酸メチル（４ａおよび５ａ） の製造 Ｅ形の酸（　３　ａ　）　９５０＋ｎｇとトルエンスル
ホン酸１水塩２　０　０ｍＷとをメタノール６　０　ｍ
ｌに溶かした液を１〜２時間還流した後、濾過し、ｐＷ
Ｌを３０ｍ１ＶＣ濃縮した。これを０〜５℃で１時間冷
却し、結晶を採取し、えもれた粗製エステルをアセトニ
トリルから再結晶して、］、−　（　］４ーアミノスル
ボニルフェニルメチレン−５−メトキシ−２−メチル−
ＩＨ−３−インデニル酢酸メチル（５ａ）の９体の精製
品８５０＋＋ｖをえた。収率８６％；融点１６９５〜１
７１．０℃。

元素分析（　Ｃ２＋Ｈ＋＋Ｎ０５Ｓ　）　：計算値，　
Ｃ６３．１４：　Ｈ５．３０：　Ｎ３．５１；Ｓ８．０
３ 実測１直，　Ｃ６２．９７；　Ｈ５．２７；　Ｎ３．６
６：Ｓ８．１９ 同様の方法で、２体の１−（４−アミンスルホニルフェ
ニル）メチレン−５−メトキシ−２−メチル−ＩＨ−３
−インデニル酢酸メチル（４ａ）をＺ形の酸（２ａ）か
らえた。

融点１７９５〜１８１．０℃。

元素分析（　Ｃ２１Ｈ２□Ｎｏ５Ｓ　）　：計算値，　
Ｃ６３．１４；　Ｈ５．３０；　Ｎ３．５１：Ｓ８．０
３ 実測値，　Ｃ６３．０２；　Ｈ５．３５；　Ｎ３．３７
；Ｓ７．９１ ５−フルオロ−２−メチル−３−インデニル酢酸から、
上記工程１および２と実質的に同様の方法で、次の同族
体を製造した。

（１１Ｚ　１−（４−アミノスルホニルフェニル）メチ
レン−５−フルオロ−２−メチル−ＬＨ−３−インデニ
ル酢酸１ｂ）；融点、２４２．５〜２４４．０℃。

元素分析（Ｃ，９Ｈ，、ＦＮＯ４Ｓ　）　：８１嘗、１
直、Ｃ６１，１２：　Ｈ４，３２；　Ｎ３．７５；Ｆ　
５．０９；　Ｓ　８．５９ 実測値、Ｃ６１，０５；　Ｈ４，４３；　Ｎ３．６１；
Ｆ　５．０９；　Ｓ　８．３１ （２Ｌｚｔ−（４−アミノスルホニルフェニル）メチレ
ン−５−フルオロ−２−メチル−Ｌ　Ｈ−３−インデニ
ル酢酸メチル（４ｂ）；融点１８３〜１８４℃。

元素分析（ＣＩｇＨ１ｅＦＮＯ４Ｓ　）　：目算値、　
Ｃ６２，０１；　Ｈ４，６８；　Ｎ３．６２；Ｆ４．９
０；　Ｓ８．２８ 実測値、Ｃ６２，１１；　Ｈ４，６９；　Ｎ３．７０；
Ｆ５．１７；　Ｓ８．３５ （３）　Ｅ　１−（４−アミノスルホニルフェニル）メ
チレン−５−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−３−インデ
ニル酢酸メチル（ｓｂ）；融点２０６．５〜２０８．５
℃。

元素分析（Ｃ２０ＨＩ８ＦＮＯ４Ｓ　）　：計算値、Ｃ
６２，０１；　Ｈ４，６８；　Ｎ３．６２；Ｆ　４．９
０　；　Ｓ　８．２８ 実測値、Ｃ６１，６０；　Ｈ４，５４：　Ｎ３．５２；
Ｆ５．１２；　Ｓ８．４６ 工程３ａニジアゾメタンを用いる４ａおよび５ａのＮ−
メチル化による１−（ ４−（Ｎ−メチルアミノスルホニ ル）フェニル）メチレン−５−メ トキソー２−メチル−ＩＨ−３− インデニル酢酸メチルおよびその Ｎ、Ｎ−ジメチル誘導体の製造 エステル（４ａ　）　１００ｒｎｙをメタノール２〇−
に溶かした液を過剰のジアゾメタンエーテル溶液で処理
し、２種の生成物をえた。これらを厚さ１５００μｍシ
リカゲル板（複数）を用い、酢酸エチル５％を含むクロ
ロホルムで３回展開する分取用薄層クロマトクラフイに
よシ分離し、Ｚ　１−＜４−（Ｎ−メチルアミノスルホ
ニル）フェニル）メチレン−５−メトキシ−２−メチル
−３Ｈ−３−インデニル酢酸メチル（６ａ）３０■をえ
た。収率２９％：融点１６７〜１６９℃。

元素分析（ＣｚｔＨｔ３ＮＯ５Ｓ・１／２　ＨｔＯ）　
：計算値、Ｃ６２，５４；　Ｈ５，７３：　Ｎ３．３１
；Ｓ７．５９ 実測値、　Ｃ６２，５５：　Ｈ５，５２：　Ｎ３．２７
：Ｓ７．６５ 同時に、Ｚ　１−　Ｃ４−（Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノス
ルホニル）フェニル）メチレン−５−メトキシ−２−メ
チル−ＩＨ−３−インデニル酢酸メチル（６ｂ）６０■
をえた。

収率５８％：融点１６３〜１６４℃。

元素分析（Ｃａ５Ｈ２５，ＮＯ，Ｓ　・１１５　Ｈｌ　
Ｏ）　：計算値、Ｃ６４，０８；　Ｈ５，９４；　Ｎ３
．２５：Ｓ７．４４ 実測値、Ｃ６４，０２；　Ｈ５，９１；　Ｎ３．１５；
Ｓ７．３０ エステル５ａおよび５ｂを出発物として上記工程３ａと
同じ方法で次の化合物を製造した。

（１）　Ｅ　１−（４−（Ｎ−メチルアミノスルホニル
）フェニル）メチレン−５−メトキシ−２−メチル−Ｉ
Ｈ−３−インデニル酢酸メチル（７ｇ）：融点１５１．
５〜１５３．５℃。

元素分析（Ｃｔ２Ｈｚ３ＮＯ５Ｓ　）　：計算値、Ｃ６
３，９０：　Ｈ５，６１；　Ｎ３．３９；Ｓ７．７５ 実測値、　Ｃ６４，ＯＯ：　Ｈ５，６５；　Ｎ３．２７
；Ｓ７．６６ （２）　Ｅ　１−（４−（Ｎ−メチルアミノスルホニル
）フェニルンメチレンー５〜フルオロ−２−メチル−Ｌ
Ｈ−３−インデニル酢酸メチ／Ｌ、（７ｂ）：融点１６
８．５−１７０．ＯＣ元素分析（Ｃ石Ｈ，０ＦＮＯ，Ｓ
　−１１５Ｈ，Ｏ）　：計算値、Ｃ６２，２７；　Ｈ５
，０８；　Ｎ３．４６実測値、Ｃ６１，９９；　Ｈ４，
６４：　Ｎ３．２５■程３ｂ：エステル４ａのアセチル
化にょるＺ　１−（４−（Ｎ−アセチルア ミノスルホニル）フェニル）メチ シン−５−メトキシ−２−メチル −Ｌ　Ｈ−３−インデニル酢酸メチ ル（６ｃ）の製造 エステル４　ａ　ｌＱＱ＋ｎｇをピリジノ５ｒｎＩ！、
に溶かし、これに無水酢酸２ｍｌを加え、１１０℃で１
時間加熱した後、真空で濃縮した。えられた粗製物を、
厚さ２０００μｍのシリカケル板（複数）を用い酢酸エ
チル３０％を含むクロロホルムで展開する分取用薄層ク
ロマトクラフイで精製分離し、アセトン−ヘキサン混合
液から再結晶して、Ｚ　１−（４−（Ｎ−アセチルアミ
ノスルホニル）フェニル）メチレン−５−メトキシ−２
−メチル−ＩＨ−３−インテニル酢酸メチル精製品５５
ｍ７をえた。収率５０％：融点１７２．５〜１７４．５
℃。

元素分析（Ｃ２３Ｈ２３ＮＯ６Ｓ　）　：計算値、Ｃ６
２，５７；　Ｈ５，２５；　Ｎ３．１７；　７２６ 実測値、Ｃ６２，６９；　Ｈ５，２５；　Ｎ：３．］５
；３７．２５ 適当な基質を出発物質として、工程１〜３と同じ方法で
次の化合物を製造した。

（１）５−メトキシ−２−メチル−Ｉ　Ｈ−３−インデ
ニル酢酸と３，４−シメトキシヘンツアルデヒドとから
のＺｌ−（３，４−ジメトキシフェニル）メチレン−５
−メトキシ−２−メチル−ＩＨ−３−インテニル酢酸メ
チル（２９ａ）；融点１０１〜１０３℃、　およびＥｌ
−（３，４−ジメトキシフェニル）メチレン−５−メト
キシ−２−メチル−ＩＨ−３−インデニル酢酸メチル（
３０ａ）；融点１３１−１３３℃。

（２）５−メトキシ−ＩＨ−３−インデニル酢酸と４−
アミノスルボニルヘンツアルデヒドとからの次の化合物
。

（ａ）Ｅｌ−（４−アミノスルホニルフェニル）メチレ
ン−５−メトキシ−ＩＨ−３−インデニル酢酸（３ｃ）
；融点２１１〜２１３℃。

元素分析（ＣＩＤＨ１□Ｎｏ、　Ｓ・１／８　Ｈ２０）
　：８士夕飯　イ直、　Ｃ６１，０７；　Ｈ４，６５：
　Ｎ３．７５実測値、Ｃ６０，８６；　Ｈ４，５４；　
Ｎ３．５９（ｂ）　Ｅ　１−（４−アミンスルホニルフ
ェニル）メチレン−５−メトキシ−１，１（−３−イン
デニル酢酸メチル（５Ｃ）；融点１７４〜１７６℃。

元素分析（Ｃ２０Ｈ１９ＮＯ５Ｓ　）　”１算１直、　
Ｃ６２，３３；　Ｈ４，９７；　Ｎ３．６３；Ｓ８．３
１ 実損１１１直、　Ｃ６２，２９；　Ｈ４，９６；　Ｎ３
．３５；Ｓ８．３５ （ｃ）　Ｅ　ｌ　−（４−（Ｎ−メチルアミノスルホニ
ル）フェニル）メチレン−５−メトキシ−ＩＨ−３−イ
ンデニル酢酸メチル（７ｃ）；融点１５１〜１５２５℃
。

元素分析（Ｃ２，Ｈ，、Ｎｏ５Ｓ・ｌ／２Ｈ，Ｏ）：計
算値、Ｃ６１，７５；　Ｈ５，４３；　Ｎ３．４３実測
値、Ｃ６１，４２；　Ｈ５，１６；　Ｎ　３．１３図式
■一実施例２に例示した方法 Ｘ−メシル、トシルまたばＲ 実施例２ Ｅおよびｚ　１．−（４−置換アミノフェニル）メチレ
ン−５−１！換−２−メチル−ＩＨ，−３−インデニル
酢酸および同族体 工程１：Ｚ　１−（４−アミノフェニル）メチレン−５
−フルオロ−２−メチル −１，Ｈ−３−インデニル酢酸（８ｂ）の製造 化合物１ａおよびｐ−アミノスルホニルヘンツアルデヒ
ドの代りに当量の５−フルオロ−２−メチル−３−イン
デニル酢酸とｐ−アセトアミトヘンツアルデヒドとを用
いた以外、実施例１０丁工程と同様にしてＺ　Ｉ−（４
−アミノフェニル）メチレン−５−フルオロ−２−メチ
ル−ＩＨ−３−インデニル酢酸（８ｂ）をえた。融点２
．１４．０〜２１５．５℃。

元素分析（Ｃ＋ｏｆ（＋６ＦＮＯｘ　）計算値、Ｃ７３
，７７；　Ｎ５．２１；　Ｎ４．５３：Ｆ６．１４ 天測値、Ｃ７４，００；　Ｎ５．４６；　Ｎ４．２２；
Ｆ５．６５ 工程２：Ｚ　１．−（４−アミノフェニル）メチレン−
５−フルオロ−２−メ チル−１Ｈ−３−インデニル酢 酸メチル（１０ｂ）の調製 化合物３ａの代りに当量の化合物８ｂを用いたほかは実
施例１の工程２と同様にして２ｌ−（４−アミノフェニ
ル）メチレン−５−フルオロ−メチル−ＩＨ−３−イン
デニル酢酸メチル（１０ｂ）をえた。融点１０２．５〜
１０３５℃。

元素分析（Ｃ４゜Ｈ，８ＦＮＯ，）　：計智１直、Ｃ７
４，２９；　Ｎ５．６１；　Ｎ４．３３；５８８ 実測値、Ｃ７３，８６；　Ｎ５．３９；　Ｎ４．４７；
Ｆ５．５５ 工程３：化合物１０ｂのメシル化によるＺｌ−（４−（
Ｎ−メシルアミノフェ ニル）−メチレン−５−フルオロ− ２−メチルーＩＨ−３−インガニル 酢酸メチル（ｌｚｂ）の製造 化合物１０　ｂ　１００■を塩化メチレン２０−に溶か
し、これにピリジン５５■を５〜１０℃で加、工、次に
メタン塩化スルホニル８０ｗｙを滴下した。この混合物
を室温で３６５時間攪拌した後、分収用薄層クロマトグ
ラフィで精製し、Ｚ　１−（４−（Ｎ−メシルアミノフ
ェニル）メチレン−５−フルオロ−２−メチル−ＩＨ−
３−インデニル酢酸メチル（１２ｂ）精製品１１Ｍをえ
た。収率８８％、融点１６０〜１６２℃。

元素分析（Ｃ２１Ｎ２（Ｉ　Ｆ　Ｎ　０４　Ｓ　）　：
計算値、Ｃ６２，８３；　Ｈ５，０２；　Ｎ　３．４９
；Ｆ４．７３；　Ｓ７．９９ 実測値、Ｃ６３，１２：　Ｎ５．０１；　Ｎ３．４５；
Ｆ４．５８；　Ｓ８．１３ 実施例２の工程１〜３と同様の操作によりＺ　１−（４
−（Ｎ−メシルアミノフェニル）メチレン−５−メトキ
シ−２−メチル−ＩＨ−３−インデニル酢酸メチル（１
２ａ）をえた。融点１５９〜１６０　℃。

元素分析（ＣｚｚＨｔｓＮＯｓＳ　）　：計算値、Ｃ６
３，９１；　Ｎ５．６１：　Ｎ３．３９；Ｓ７．７５ 実測値、Ｃ６３，４２；　Ｎ５．５０；　Ｎ３．２６；
Ｓ１３．１５ 図式■一実施例３に例示した方法 ｂ）　Ｙ＝Ｆ θ’　ａ）Ｙ＝ＯＣ）１３　θＱ ｂ、ｌ　Ｙ＝Ｆ Ｒ２＝Ｐ−８輸賄 実施例３ ＥおよびＺｌ−（ｉ直換フェニル）メチレン−５−置換
−２−メチル−ＩＨ−３−インデニル−（２−メトキシ
）エタン 工程１：５−フルオロ−２−メチル−ＩＪ（−３−イン
デニル酢酸メチル（１４ｂ） の製造 化合物３ａの代りに化合物１ｂを当量用いた以外は、実
施例１の工程２と同じ操作により、５−スルオｏ−２−
メチル−３−インデニル酢酸メチル（１４ｂ）を油状物
質としてえた。これは精製することなく、次の工程に使
用した。

工程２：化合物１４ｂの水素化アルミニウムリチウムを
用いた還元による５−フ ルオロ−２−メチル−ＩＨ−３−イ ンデニル−（２−ヒドロキシ）エタ ン（１５ｂ）の製造 化合物１４ｂ２４Ｆを乾燥ＴＨＦ３００−に溶かし、こ
れにＬｊ、４／Ｈ４６，９ｆ　を少しづつ加え、室温で
１．５時間攪拌した。過剰の、Ｌ　ｉ　ＡＩＨ４を飽和
Ｎａ、Ｓｏ４溶液で分解した。有機層を真空で濃縮し、
粗生成物を、塩化メチレンを溶離剤とするシリカゲル力
ラムクロマトクラフイで精製し、さらにヘキサンから再
結晶して５−フルオロ−２−メチル−ＩＨ−３−インデ
ニル−（２−ヒドロキシ）エタン（１５ｂ　）　１４．
９９をえた。収率６３％、融点６５〜６５５℃。

元素分＋ｌｒ　（Ｃ＋１１１１３ＦＯ）　：ｄｌ算値、
Ｃ７４，９８：　Ｈ６，８２；　Ｆ９．８８実ｄ１り値
、Ｃ７４，６２；　Ｈ６，６４；　Ｆ　９．７６エ程３
：化合物１５ｂの、シアンメタンを用いるメチル化によ
る５−フルオロ− ２−メチル−ＩＨ−３−インデニル −（２−メトキシ）エタンの製造 ＢＦ３−エーテル錯体５滴を含む塩化メチレン５０−に
化合物１５ｂ１．８４ｆを溶かし、これに新しく調製し
たジアゾメタン／エーテル溶液８０−にトロツメチル尿
素より調製）を加え、室温で０．５時間攪拌した。この
溶液を短かいカラムに通し７犬部分の不純物を除去し、
分離した粗製物を直接に次の工程に用いた。

工程４：ｚおよびＥ］、−（４−アミノスルホニルフェ
ニル）メチレン−５−フ ルオロ−２−メチル−ＩＨ−３−イ ンデニル−（２−メトキシ）エタン （１７ｂおよび１８ｂ）の製造 化合物１ａの・代りに化合物１６ｂを当量を用いたほか
は、実施例１の工程ｌと同じ操作によりＺ　１−（４−
アミノスルホニルフェニル）−メチレン−５−フルオロ
−２−メチル−ＩＨ−３−インデニル−（２−メトキ・
・１エタン（１７ｂ）（収率５７％、融点１４５〜１４
７℃）。

元素分析（Ｃ２０Ｈ２ＯＦＮＯ３Ｓ　）　：計算値、Ｃ
６４，３３；　Ｈ５，４０；　Ｎ３．７５；Ｆ　５．０
９　；　Ｓ　８．５８ 実測値、Ｃ６４，１３；　Ｈ５，１９；　Ｎ３．８８：
Ｆ　５．１３：　Ｓ　８．４７ 及びＥ　１−（４−アミノスルホニルフェニル）メチレ
ン−５−フルオロ−２−メチル−１１（−３−インデニ
ル−（２−メトキシ）エタン（１ｓｂ）（融点１８５〜
１８６℃）を得た。

元素分ｍ　（Ｃ２０Ｈ２０ＦＮＯ３Ｓ　）　：計算値、
Ｃ６４，３３；　Ｈ５，４０；　Ｎ３．７５；Ｆ　５．
０９　；　Ｓ　８．５８ 実測値、Ｃ６４，０６；　Ｈ５，１９；−Ｎ３．７７；
Ｆ　５．１７　；　Ｓ　８．４８ 上記工程１〜４と同様にして次の化合物音えた。

（１）５−メトキシ−２−メチル−ＩＨ−３−インデニ
ル−（２−ヒドロキシ）エタン（１５ａ） 元素分析（Ｃ＋３Ｈ＋ｏＯｚ　１／４　Ｈ２０）　：計
算値、Ｃ７４，８１；　Ｈ７，９７ 実測値、　Ｃ７４，４６；　Ｈ７，８６（２）　Ｚ　１
−（４−アミノスルホニルフェニル）メチレン−５−メ
トキシ−２−メチル−Ｉ　Ｈ−３−インデニル−（２−
メトキシ）エタン（１７ａ）、融点１６１５〜１６２５
℃。

元素分析（Ｃ２１Ｈ２３ＮＯ４Ｓ　）　：計算値、Ｃ６
５，４３；　Ｈ６，０１；　Ｎ３．６３；８３２ 実測値、Ｃ６５，２７；　Ｈ６，０５；　Ｎ３．６０；
Ｓ８．２５ （３）　Ｅ　１−　（４−アミノスルホニルフェニル）
メチレン−５−メトキシ−２−メチル−ＩＨ−３−イン
デニル−（２−メトキシ）エタン（１８ａ）、融点１３
８．５〜１４ｏＯ℃。

元素分析（Ｃ２＋　Ｈ２３ＮＯ４Ｓ　）　：計算値、Ｃ
６５，４３；　Ｈ６，０１；　Ｎ３．６３；８３２ 実測値、Ｃ６５，７９；　Ｈ６，０５；　Ｎ３．６２；
８３７ 図式ｌｖ−実施例４に例示した方法 （３ ｂ　：Ｙ＝Ｆ　ｂ　：Ｙ＝Ｆ Ｗｈｅｎ　Ｒ−ＯＣｋｌ−、；呪−ｐ−８ｏ、、ＮＨ２
（ｎ＝１　ｏｒ　２）（２’／ａＪ　Ａ＝ＯＨ（２８ａ
）　Ａ＝ＯＨ実施例４ ＥおよびＺ　１−（４−アミノスルボニルフェニル）メ
チレン−５−置換−２−メチル−ＩＨ−３−インデニル
−（２−メタンスルホニルオキシ）エタン 工程１：２−メチル−５−メトキシ−ＩＨ−３−インデ
ニル−（２−メタンスル ホニルオキシ）エタン（１９ａ）の 製造 アルコール１５　ａ　６．０９とトリエチルアミン６．
５ｄとを塩化メチレン６ｏ−に溶がし、これに、メタン
塩化スルボニル３．０−を塩化メチレン３０ｒｎｌに溶
がした液を室温で滴下した。この混合液を室温で３０分
間攪拌後、沈殿をｐ去した。Ｐ液を蒸発乾固し、残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィで精製し２−メチル
−５−メトキシ−Ｉ　Ｈ−−３−インデニル−（２−メ
タンスルホニルオキシ）−エタン（１９ａ）５．７２を
えた。収率６８％：融点８４．５〜８６，０℃ 元素分析（Ｃｌ４Ｈ１８０４８）　： 計算値、Ｃ５９，５７；　Ｈ６，４３；　Ｓ　１１．３
６実測値、Ｃ５９，３４；　Ｈ６，６４；　Ｓ１１．３
４化合物１５ｂを出発物質とし、工程１と同じ操作によ
り５−フルオロ−２−メチル−Ｌ　Ｈ−３−インデニル
−（２−メタンスルホニルオキシ）エタン（１９ｂ）を
製造した。融点６５．０〜６６５℃。

元素分析（Ｃｌ２Ｈ１３０Ｆ　）　： 泪算値、Ｃ７４，９８；　Ｈ６，８２；　Ｆ９．８８央
ｄ１リイ直、　Ｃ７４，６２；　Ｈ６，６４；　Ｆ９．
７６王程２：２−メチル−５−メトキシ−ＬＨ−３−イ
ンデニル−（２−メチルチオ） エタン（２０ａ）の製造 メチルメルカピタン欠、カリウム−ｔｅｒｔ　−ブトオ
キシド０．９４４９　を含む無水エタノールに飽和溶解
し、これにメシレート１９　ａ　２．５２を加えた。こ
の反応混合物を３０分間還流した後、蒸発乾固した。残
渣を、厚さ１５００μｍのシリカゲル板（複数）を用い
、ヘキサン２０％を含む塩化メチレンで展開する分取用
薄層クロマトグラフィにより精製し、２−メチル−５−
メトキシ−Ｌ　Ｈ−３−インデニル−（２−メチルチオ
）エタン（２０ｂ）精製品１．７１をえた。収率８６％
。

上記工程２と同じ操作により、化合物１９ｂをフェニル
メルカプタンと反応させ、５−フルオロ−２−メチル−
ＩＨ−３−インテニル−（２−フェニルチオ）エタン（
２０ｂ）をえた。

元素分析（ＣｌｏＨ２ｏＯ８・１／６　Ｈ２０）　：計
算値、Ｃ７６，２１；　Ｈ６，７９；　Ｓ１０．７１実
測値、Ｃ７６，１８；　Ｈ６，７８；　Ｓ１０．６７エ
程３：ＺおよびＥ　１−（４〜アミノスルホニルフエニ
ル）メチレン−５−メ トキシ−２−メチル−ＩＨ−３−イ ンデニル−（２−メチルチオ）エタ ン（２１ａおよび２２ａ）の製造 化合物１ａの代りに化合物２０ａを等量用いたほかは実
施例１の工程１と同じ操作により、Ｚ　１−（４−アミ
ノスルホニルフェニル）メチレン−５−メトキシ−２−
メチル−Ｉ　Ｉ（−３−インデニル−（２−メチルチオ
）−エタン（２１ａ）（融点１７８．５〜１８０．５℃
）元素分析（ＣＨＨ２３ＮＯ３Ｓ２　）　：＝＋゛算値
、Ｃ６２，８２；　Ｈ５，７７：　Ｎ３．４９；８１５
．９７ 実測値、Ｃ６２，５２：　Ｈ５，７９；Ｎ３．３６：Ｓ
１５．９４ 及びＥ　１−（４−アミノスルホニルフェニル）メチレ
ン−５−メトキシ−２−メチル−Ｉ　Ｈ−３−インデニ
ル−（２−メチルチオ）エタン（２２ａ）（融点１７２
５〜１７３．５℃）を得た。

元素分析（Ｃ２１Ｈ２３ＮＯ３Ｓｔ　）　：言１算値、
Ｃ６２，８２；　Ｈ５，７７；　Ｎ３．４９；８１５．
９７ 実測値、Ｃ６２７９；　Ｈ５，８５；　Ｎ３．４４；Ｓ
１５．８４ 上記工程１〜３と同じ操作によって、下記化合物を製造
した。

（１）　Ｚ　１−（４−アミノスルホニルフェニル）メ
チレン−５−メトキシ−２−メチル−ＩＨ−３−インデ
ニル−（２−フェニルチオ）エタン（２３ａ） 元素分析（、Ｃ２６Ｈ２５ＮＯ３Ｓ２　”　１／４　Ｈ
２０）　：計算値、Ｃ６６，７１：Ｈ５，４７；　Ｎ２
．９９実測値、ｃ６６．８６；Ｈ５，３５；　Ｎ３．０
９（２）　Ｅ　１−（４−アミノスルホニルフェニル）
メチレン−５−メトキシ−２−メチル−Ｌ　Ｈ−３−イ
ンデニル−（２−フェニルチオ）エタン（２４ａ） 元素分析（Ｃ１ｏＨｔ５ＮＯｓＳｔ　・１／２Ｈ２０）
　：計算値、Ｃ６６，０７；　Ｈ５，５０；　Ｎ２．９
６実測値、Ｃ６６，１５；　Ｈ５，３４：　Ｎ３．０９
（３）　Ｚ　１−（４−アミノスルホニルフェニル）メ
チレン−５−メトキシ−２−メチル−ＬＨ−３−インデ
ニル−（２−（Ｎ−イミダゾリル））エタン（２５ａ）
、融点２４０．０〜２４２．０℃。

元素分イ１１（Ｃ７３Ｈ２３Ｎ３０３Ｓ　）　：計算値
、Ｃ６５，５４；　Ｎ５．５０；　Ｎ９．９７；Ｓ７．
６６ 実測値、Ｃ６５，６３；　Ｎ５．４１；　Ｎ９．７８；
　７６２ （４）　Ｅ　１−（４−アミノスルホニルフェニル）メ
チレン−５−メトキシ−２〜メチル−ＬＨ−３−インデ
ニル−（２−（Ｎ−イミクリル））エタン（２６ａ）、
融点 １９７〜１９９０℃。

元素分析（Ｃ２３Ｈ２３Ｎ３０３　Ｓ　”　Ｎ２０　）
　：言−１算　ｆ直、　Ｃ６２，８６；　Ｎ５．６９；
　Ｎ９５７実測値、Ｃ６２，７５；　Ｎ５．２４；　Ｎ
９．４３（５Ｊ　Ｚ　１−（４−アミンスルホニルフェ
ニル）メチレン−５−メトキシ−２−メチル−］、　Ｈ
−３−インデニル−（２−ヒドロキシ）エタン（２７ａ
）、融点１７００〜１７１．５℃。

元素分析（Ｃ２ｏＨ２，Ｎｏ、Ｓ−１／４　Ｈ，０）　
：計算値、Ｃ６３，９０；　Ｎ５．７６；　Ｎ３．７２
実測値、Ｃ６４，０６；　Ｎ５．７４；　Ｎ３５７（６
）　Ｅ　１−（４−アミノスルボニルフェニル）メチレ
ン−５−メトキシ−２−メチル−ＬＨ−３−インテニル
−（２−ヒドロキシ）エタン（２８ａ）、融点１８５．
５〜１８７０℃。

元素分析（Ｃ２ｏＨ２１ＮＯ４Ｓ　・１／３　Ｎ２０　
）　：割算値、Ｃ６３，６４；　Ｎ５．７８；　Ｎ３．
７１実側値、Ｃ６３，３５：　Ｎ５．８８；　Ｎ３．３
３図式Ｖ−実施例５に例示の方法 （３２ａ） 図式Ｖ（続き） （３６ａ） 実施例５ ＥおよびＺ　１−（４−アミノスルホニルフェニル）メ
チレン−５−メトキシ−２−メチル−ＩＨ−３−インデ
ニル−（２−メチルスルフィニル）−又は−（２−メチ
ルスルホニル）エタン 工程１：Ｚ　１−（４−アミノスルホニルフェニル）メ
チレン−５−メトキシ− ２−メチル−ＩＨ−３−インデニル −（２−メチルスルフィニル）エタ ン（３１ａ）の製造 化合物２１　ａ　２５０ｍ９をメタノール３５ｍ１！に
溶かし、これに、ｍ−クロロ過安息香酸９０ｍ１をメタ
ノール３−に溶かした液を０〜５℃で加え、５℃０．５
時間さらに室温で１時間攪拌した。えられた粗生成物を
厚さ１０００μｍノシリカケル板（複数）を用いメタノ
ール２．５％を含む塩化メチレンで３回展開を行なう分
取用薄層クロマトグラフィにより精製し、Ｚ　１−（４
−アミノスルホニルフェニル）メチレン−５−メトキシ
−ＩＨ−３−インデニル−（２−メチルスルフィニル）
エタン（３１ａ）精製品１４０ｍｇをえた。収率５４％
；融点２０５．０〜２０７．０℃。

元素分析（Ｃ１！ｌ　Ｎ２３ＮＯ４Ｓ　０２・Ｎ２０）
：計算値、Ｃ５７，９０；　Ｎ５．７８；　Ｎ３．２２
；８１４．７１ 実測値、Ｃ５８，０８；　Ｎ５．３３；　Ｎ３．２８；
８１４．６７ 工程２：Ｚ　１−（４−アミノスルホニルフェニル）メ
チレン−５−メトキシ− ２−メチル−ＩＨ−３−インデニル −（２−メトキシスルホニル）エタ ン（３２ａ）の製造 ＭＣＰＢＡ　（ｍ−クロロ過安息香酸）１当量を用いる
代りに２当量用いた以外は、前記工程１と同様にして、
Ｚ　１−（４−アミノスルホニルフェニル）−メチレン
−５−メトキシ−２−メチル−ＩＨ−３−インデニル−
（２−メチルスルホニル）エタン（３２ａ）をえた。融
点１８１．０〜１８２５℃０元素分析（ＣｕＨｔ３ＮＯ
ｓＳｐ　＋１１１５１（２０）　：言１　算　イ直、　
Ｃ５７，７０；　Ｈ５，４０；　Ｎ３．２１芙側値、　
Ｃ５７，５５；　Ｎ５．５１；　Ｎ３．３０ａ発物質と
して９体２２ａを用い７取ほかは、前記工程１〜２と同
じ操作を行ない次の化合物をえた。

（１）　Ｅ　１−（４−アミノスルホニルフェニル）メ
チレン−５−メトキシ−２−メチル−ＬＨ−３−インデ
ニル−（２−メチルスルフィニル）エタン（３３ａ）：
融点 １８９．０〜１９０．５℃。

元素分析（Ｃ２ＩＨｔｓＮＯ＜　Ｓｔ　・１１５　Ｎ２
０　）　：計算値、Ｃ５９，８９；　Ｎ５．６０；　Ｎ
３．３３；８１５．２３ 実測値、Ｃ６０，００；　Ｎ５．４０；　Ｎ３．６１；
８１５．１４ （２）　Ｅ　１−（４−アミノスルホニルフェニル）メ
チレン−５−メトキシ−２−メチル−Ｉ　Ｈ−３−イン
デニル−（２−メチルスルホニル）エタン（３４ａ）：
融点１９０．０〜１９２．０℃。

元素分析（Ｃｚ＋Ｈ２３ＮＯ５Ｓ２　＠　１１５　Ｈ，
Ｏ）　：ｇ１算値、Ｃ５７，７０；　Ｎ５．４０；　Ｎ
３．２１実測値、Ｃ５７，７４；　Ｎ５．１７；　Ｎ３
．０７図式ｖ１一実施例６に例示した方法 （３５ｂ）　（３６ｂ）　ｃ　：　Ｘ　＝　ＳＯｇＣＨ
。

ｃ　：　Ｘ　−５Ｏ２ＣＨ３ 実施例６ ＥおよびＺ　１−（４−置換フェニル）メチレン−５−
フルオロ−２−メチル−ＩＨ−３−インデニル−（２−
アセタミド）エタン 工１１：Ｚ　１−（４−メチルスルフィニルフェニル）
メチレン−５−フルオロ −２−メチル−ＩＨ−３−インデニ ル−（２−アセタミド）エタン（３６ ｂ）の製造 化合物２１ａの代シに、化合物３５ｂを当量用いた以外
は、実施例５の工程１と同様にしてＺ　１−（４−メチ
ルスルフィニルフェニル）−メチレン−５−フルオロ−
２−メチル−ＩＨ−３−インデニル−（２−アセタミド
）エタン（３６ｂ）をえた。融点１３５〜１３７℃。

元素分析（’４２ＨＱ□ＦＮＯ２Ｓ・１／２　Ｎ２０　
：ｌ　：計算値、Ｃ６７，０６；　Ｈ５，９０；　Ｎ　
３．５６実測値、Ｃ６７，０４；　Ｎ５．５４；　Ｎ３
．３５工程２：Ｚ　１−（４−メチルスルホニルフェニ
ル）メチレン−５−フルオロ− ２−メチル−ＩＨ−３−インデニル −（２−アセタミド）エタン（３６ｃ）の製造 化合物２１ａの代シに化合物３５ｂを当量用いたほかは
、実施例５の工程２と同様にしてＺ　１−（４−メチル
スルホニルフェニル）メチレン−５−フルオロ−２−メ
チル−ＩＨ−３−インデニル−（２−アセタミド）エタ
ン（３６ｃ）をえた。融点１９３．５〜１９４．５℃０
元素分析（ＣｕＨｕＦＮＯ３Ｓ　）　：言１−　Ｎ：　
イ直、　Ｃ６６，１４；　Ｎ５．５５；　Ｎ３．５１；
Ｆ４．７６：　Ｎ８．０３ 実測値、Ｃ６６，１７；　Ｎ５．５６；　Ｎ３．５５：
Ｆ４．８６；　Ｎ８．３２ 上記と同じ操作により、次の化合物をえた。

（１）　Ｅ　１−（４−メチルスルホニルフェニル）メ
チレン−５−フルオロ−２−メチル−ＩＨ−３−インデ
ニル−（２−アセタミド）エタン（３８（り。融点２１
３．５〜２１５．０℃。

元素分析（Ｃｔ２Ｈｔ２ＦＮＯ３Ｓ　）　：計算値、Ｃ
６６，１４；　Ｎ５．５５；　Ｎ３．５１；Ｆ　４．７
６　；　Ｓ　８．０３ 実測値、　Ｃ６６，１６：　Ｎ５．５４；　Ｎ３．５９
；Ｆ　４．６６　；　Ｓ　８．０３ 図式■１：実施例７で例示した光異性化（１７ａ）　：
Ｙ＝Ａ＝ＯＣｆ（３（１８ａ）　：Ｙ−Ａ＝ＯＣＨ３（
２１ａ）　：Ｙ＝ＯＣＨ１，Ａ＝ＳＣＨ３（２２ａ）　
：Ｙ＝ＯＣＨ３，Ａ＝ＳＣＨ３゛も→′　辷シ 実施例７ ２体インデン類のＥ体インデン類への光異性化、Ａ法。

２体メチルエーテル、すなわち、７体１−（４−アミノ
スルホニルフェニル）−メチレン−５−メトキシ−２−
メチル−ＩＨ−，３−インデニル−（２−メトキシ）エ
タン１７８６５０　ｍＶとペンツフェノン２０７とをア
セトニトリルに溶かし、パイレックス製丸底フラスコ中
で２〜３回脱気した後、チッ素雰囲下で、波長３０００
人の光で、８９時間照射した。えられた光反応物を、厚
さ１ｏｏｏμｍのシリカケル板（複数、各校４０　ｍＷ
　）を用い、アセトン３％を含む塩化メチレンで３〜５
回展開する分取用薄層クロマトグラフィにより精製し、
８体１−（４−アミノスルホニルフェニル）メチレン−
５−メトキシ−２−メチル−ＩＨ−３−インデニル−（
２−メトキシ）エタン１８　ａ　６６　ＭＹをえた。収
率１０％　融点１３８．５〜Ｊ４００℃。

元素分析（Ｃ２１）（２３ＮＯ４） 計算値、Ｃ６５，４３；Ｈ６，０１；Ｎ３．６３　；Ｓ
８．３２゜実測値、Ｃ６５，０９；Ｈ６，０８；Ｎ３５
３　；Ｓ８．１６゜開光異性化、Ｂ法： ２体メチルエーテル、すなわち、Ｚ体Ｊ、　−（４−ア
ミノスルホニルフェニル）メチレン−５−メトキシ−２
−メチル−１■−３−インデニル−（２−メトキシ）エ
タン１γａ７００ｍ２とペンツフェノン３５７との溶液
をチッ素雰囲気下で、中圧ハノピア灯（４５０ワツト）
で石英容器をとおして７５分間照射した。次いでＡ法と
同様の後処理により、８体１−（４−アミノスルホニル
フェニル）メチレン−５−メトキシ−２−メチル−ＩＨ
−３−インテニル−（２−メトキシ）エタン１８ａ９０
ｍｇをえた。収率１３％：融点１３９５〜１４００℃　
。

元素分析（Ｃ２１Ｈ２３ＮＯ４Ｓ　） 割算値、Ｃ６５４３；Ｈ６，Ｏ］　；Ｎ３６３　；Ｓ８
．３２゜実測値、Ｃ６５，３０：Ｈ５，９９；Ｎ３．６
２　；Ｓ８．３］。

同様に、２体イミダソール誘導体、すなわち、２体１−
（４−アミノスルホニルフェニル）メチレン−５−メト
キシ−２−メチル−ＩＨ−３−インデ゛ニル−（２−（
Ｎ−イミタソリル））エタン２５ａを８体２６ａに転化
した。融点２１６０〜２１７０℃。

元素分析（Ｃ２３Ｈ２３’Ｎ３０３Ｓ　）計算値、Ｃ６
５５４；Ｎ５５０　；へｓ、９７；Ｓ７．６６゜実測値
、Ｃ６５，２２；Ｎ５５２；Ｈ９，８７；Ｓ７．４５゜
本発明の化合物の利用 本発明は又、先に述べたようにＰＡＦによって起りうる
障害あるいは疾病に罹っている患者（乳製品、食肉、毛
皮用あるいはペットとして飼育している哺乳動物を含む
）の治療方法に関し、さらに具体的には式（■）の化合
物を活性成分として投有することを含む治療方法に関す
る。

化合物（Ｉ）は特に、炎症を軽減し、呼吸器系、心臓系
、その池の脈管の変質又は障害の矯正、血小板の活性化
又は凝固の規Ｎｒ’ｌｌ　、あるいは病気の原因となる
免疫錯体の析出や平滑筋の収縮の規制に用いることがで
きる。

炎症、心臓血管障害、喘息、あるいはＰＡＦに帰因する
他の疾病の治療には、化合物（１）を経口、局所、非経
口、吸入噴霧、直腸内注入等の方法により、従来用いら
れている無毒の薬剤として許容できる担体、補助剤、伺
形剤を含む処方形体で投均される。こＸで非経１コとは
、皮下、静脈内、筋肉内、胸骨内等へ注射又は注入する
方法を１う。本発明の化合物は、馬、牛、羊、犬、猫等
の温血動物の治療のはか、人間の治療にも有効である。

本活性成分を含む薬剤組成物は経１コ投与に適した形体
、例えば疫剤、トローチ、含糖錠剤、水性又は油性懸濁
液、分散性粉末又は顆粒、乳液、硬質又は軟質カプセノ
呟シロップ、エリキジール等の形体とすることができる
。

経］コ投与用の組成物は、製薬業者に公知の任意の方法
によって調製することができ、上品な美味な薬剤とする
ため甘味料、香味料、着色剤、保恒剤から選ばれた１種
以上の添加剤を含むことができる。錠剤（１、活性成分
と共に、これと混ぜ合せて、錠剤製造に適した、無毒の
医薬用として許容される添加剤を含む。そのような添加
剤としては、例えば炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、
ラクトース、燐酸カルシウム、燐酸ナトリウムのような
不活性稀釈剤、コーンスターチ、アルキン酸のような造
粒剤又は崩壊剤、澱粉、ゼラチン、アカシアゴム（アラ
ヒヤゴム）のような結着剤、ステアリン酸マグネシウム
、ステアリン酸、タルクのような滑剤等が挙げられる。

錠剤は被覆されていなくとも、又胃腸内での崩壊吸収を
遅らせ効果を長時間持続させるだめに既知の技術によっ
て被膜をほどこされていてもよい。例えはそのような遅
効剤として、グリセリン・モノステアレート又はクリセ
リン・ジステアレートを用いることができる。又活性成
分の放出を制御するだめ、米国特許第４．２５５，１０
８号：４，１６０，４５２号および４，２６５，８７４
号に記載さ扛ている方法によって被覆を行ない番透性錠
剤（オスモチック・テラピュチツク・タブレット）とす
ることもできる。

経口投与用処方は、活性成分とし７、例えば炭酸カルシ
ウム、燐酸カルシウム、カオリンのような不活性固体稀
釈剤とを混合して硬いゼラチン・カプセルとすることも
できるし、水又は落花生油、液体パラフィン、オリーブ
油のような油性媒体と混合して軟質カプセルとすること
もできる。

水性懸濁液は活性成分と水性懸濁液の製造に適した添加
剤とが混合されている。そのよう添加剤としては、例え
ばナトリウム・カルボキシメチルセルロース、メチルセ
ルロース、ヒドロキシプロピル・メチルセルロース、ア
ルキン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トレカカ
ンスコ゛ム、アカシアゴムのような懸濁剤、例えばレシ
チンのような天然のリン脂質、アルキレンオキシドと脂
肪酸との縮合生成物（例えはポリオキシエチレン・ステ
アレート）、エチレンオキシドと長鎖の脂肪族アルコー
ルとの縮合生成物（例えばヘプタデカエチレンオキシセ
タノール）、脂肪酸とへキシットとから導かれる部分エ
ステルとエチレンオキシドとの縮合生成物（例えばポリ
オキシエチレン・ソルビトール・モノオリエート）、脂
肪酸と無水へキシットとから導かれる部分エステルとエ
チレンオキシドとの縮合生成物（例えはポリオキシエチ
レン・ンルヒタン・モノオリエート）等の分散剤又湿潤
剤が挙げられる。この水性＠濁液は又例えばｐ−ヒドロ
キシ安息香酸エチル又は同ｎ−プロピルのような防腐剤
ケ１種以上、着色剤を１種以上、香味料を１種以上、シ
ョ糖、サッカリンのような甘味料を１種以上言むことも
できる。

油性懸濁液処方は、不活１生成分を、例えは落花生油、
オリーブ油、と１油、−やし油のような植物油、液体パ
ラフィンのような鉱物油に懸濁することによって調製さ
れ、例え（・ずみつろう、硬質パラフィン、セチルアル
コールのような増粘剤を含むことができる。上述の甘味
料、香味料を経口剤として味を良くするために添加する
ことができる。これらの薬剤組成物は、アスコルビン酸
のような抗酸化を添加することによって保存性を高める
ことができる。

水を加えることによって水性懸濁剤を調製するのに適し
だ分散性粉剤および粒剤ば、本活性成分と分散剤又は湿
潤剤との混合物として提供される。この場合に適した分
散剤又は湿潤剤νよび＠１剤としては、上に述べたもの
を例示することができる。以上のほか、例えば甘味料、
香味料、着色剤等を添加することもできる。

本発明の薬剤組成物は、水中油型乳剤をすることもでき
る。この場合の油剤としては、例えばオリーブ油、落花
生油などの植物油、例えば液体パラフィンのような鉱油
、これらの混合物を用いることができる。乳化剤として
は、例えばアカシアコ゛ム、トラカカンスコ゛ムのよう
な天然のコム、例えば大豆、レシチンのような天然の燐
脂質、脂肪酸と無水へキシットとから導かれるエステル
又は部分エステル（例えはソルビタンモノオリエート）
、例えばポリオキシエチレン・ソルビタン・モノオリエ
ートのようなエチレンオキシドと上記部分エステルとの
縮合生成物を用いることができる。この乳化液も甘味剤
および香味剤を営むことができる。

本活性成分を含むシロップおよびエリキシールは、例え
ばクリセリン、プロピレングリコール、ソルビトール、
ショ糖などの甘味料を用いて調製できる。このような処
方は包被剤、防腐剤、香味剤、層色剤を含むこともでき
る。本薬剤組成物は、無菌の注射用水性又は油性懸／ｌ
１Ｋ１ｉ、のノヒ体とすることができる。この懸濁液は
前述の分散剤又ｔｉ湿潤剤および懸濁剤の適当なものを
用いて、公知の技術によって調製できる。無菌の注射用
架は、例えば１．３−ブタンジオールのような無心の非
経口薬剤として許苔される稀釈液又は溶媒を用いた分散
液又は溶液であることもできる。これに用いることがで
きる許容し得る媒体又は溶剤としては、水、リンゲル液
、食塩等調液が挙げられる。このほか、通常の、無菌の
、不揮発性油も媒体として用いることができる。

この目的のだめには、オイルは、合成のモノグリセリド
、ジグリセリドをはじめ、いずれの銘柄の不揮発性油で
あってもよい。さらに、オレイン酸のような脂肪酸もこ
の注射薬に使用することができる。

式（１）の化合物は又直腸に注入できる座薬の形体で投
与することもできる。この座薬は本活性成分と、常温で
は固体であるが直腸内の温度では液体であるので直腸内
で溶融し−Ｃ活性成分を放出するような適当な無刺激性
のイ」形削とを混合して調剤することができる。

そのような付形削としてはココアバターやポリエチレン
グリコールが挙けられる。

局所開用のためには、本活性成分、すなゎら本消炎剤を
含むクリーム、軟膏、シェリー、溶液、懸濁液、その他
が用いられる。

先に述べた病状の治療には、体重Ｉ　Ｋｇ当り１口約ｉ
　ｒｑ乃至約１００　ｍＷの投薬量が有効である（患者
あたり１日約５９　〃ｌｙ〜約５２）。

例えば消炎、解熱、鎮痛等の効果は、体重ＩＫ９あたり
１日約２５ｍｇ乃至約７５ｍ２の本化合物を投与すれば
十分であり（患者あたり１日約７５ｍ７〜約３．７５５
’）、約５　ｍｇ乃至約５０ｍｇ（患者あたり１日約２
５　（ｌ　ｍｔｉ〜約２５２）投与するのが有利である
。

担体物質と組合せて１回υ服用に用いる活性成分臘は、
治療される患者および夫々の投与方式に依存するであろ
う。例えば、人間に経口投与する局舎の処方は、活性成
分を５　ｒｎｙ〜５２含むことができ、これと共に用い
る担体物質の適切な又好都合な量は、薬剤の全量に対し
、約５％から約９５％と変化する。一般に１服の薬剤は
活性成分を約２５ｍ２〜５００ｍ２含む。

しかしながら、個々の患者に対する特定の投−＃畦は、
用いる個々の化＠□吻の活性、患者の年令、体重、一般
的健康状態、性別、食事（栄養上の）、投力の経路、排
泄の速さ、他の薬剤との糾合ぜ、治療する疾患の病状の
程度管種々の要因によって異なるものであることは了）
Ｗされるであろう。

本発明の化合物の有用性を裏付ける生物学的データ 式（１，）の化合物は、生体内外においてＰＡＦに対し
て拮抗活性を示すことが見い出された。

Ａ、生体外における活性検定 生体外において、式（１）の化合物は、ＰＡＦがそれに
特異な受容部位に結合するのを妨けることによって、細
胞およびその集合粗織の双方においてＰＡＦが誘起する
作用を抑制する。兎の血小板原形質膜−ヒのＰＡＦの特
異受容部位にＰＡＦが結合するのを妨げる式（１）の化
合物の能力を、本発明者らが最近開発した検定方法によ
って測定した。

兎の血小板原形質膜へのＨ′−ＰＡＦ（トリチウム標式
ＰＡＦ　）の結合ケ式（Ｉ）のＰＡＦ拮抗体が抑制する
能ノＪを、同醍体標識法および濾過法を用いてめた。一
般に所定の濃度の試験拮抗体を含む一連のトリス緩衝溶
液を準備した。これらの溶液は夫々１ピコモルのＨ３−
Ｐ　Ａ　Ｆ　、既知量の試験拮抗体、及び全量が１−に
なる量のｐＨ７，５のトリス緩衝液（水１　ｒｎｌにつ
キ、トリス１０ミリモル、牛血清０．２５％、およびＮ
ａｃｅ　］５０ミリモルを言む）を含む。一連の試験管
に夫々１．００μグの血小板原形質膜懸濁液（ニス・ヒ
ー、ワンクら、゛′バイオケミストリ″、２２．４７５
６（１９８３））および上記トリス緩爾液の１つ金入れ
、０℃で約１時間又は反応が完了するまでインキュベー
トした。対照試料として、拮抗体を除き上記成分をすべ
て言む試料ｃ１と、輸　の成分に加えて１０００倍の過
剰の無標識ＰＡＦを宮む試料Ｃ２との２つを、上記試験
液と同時にインキュベートした。インキュベーション完
了後、各試験管の内宕物をワットマンＧ　Ｆ　／　Ｃフ
ィルタグラスで直空濾過し、残渣は全量２０ｍ１の冷（
００〜５°Ｃ）トリス緩衝液で数回速やかに洗浄した。

洗浄した残渣を夫々１０祠のシンチレーション溶液（コ
ネチカット州、ニューイングランド・ニュクリア社のア
クアツルー２）の中に懸濁し、その放射能をパラカード
・トリ・カルブ４６０ＣＤ液体シンチレイション・カウ
ンターで測定した。試験試料のカウント数を゛拮抗体全
結合″、対照Ｃ１のカウント数を″全結合ｃ１″対照Ｃ
２のカウント数を゛非特異結合Ｃ２１″と定義すると、
各試験拮抗体の抑制率（％）は次式によりめることがで
きる。

但し 特異結合＝（全結合Ｃ＋）−（非特異結合Ｃ２）この試
験管内検定結果を表ＩおよびＨに示す。

Ｂ１生体内における活性検定 さらに、特異性ＰＡＦ拮抗活性を下記のハンフリーら、
゛′ラフ・インへステイゲイション″、↓至、４２２（
１９８２）の改良法）原案に従って、生体内検定により
めた。

ＰＡＦ拮抗体の経口投与活性又はＰＡＦ誘起血管透過性
増大のＰＡＦ拮抗体による抑制の評価法原案 Ｊ試験動物　キネアピッグ５匹（４００〜５００ｉｉ’
）２、利料 ０５％（Ｗ／ｖ）メチルセルロース水溶液ナトリウム・
ネンフトール ２％エバンス・ブルー溶液（エバンス・フルー２２をＩ
）ＩＩ　７．５のトリス緩藺液１００ｍｅに溶解） トリス緩衝敵（Ｎａ　Ｑ！　１５０ミリモルとトリス１
０ミリモルをｌ　ｍｌに水に溶解、ｐＨ７，５にＡ節） ３操作 １）キネア・ビッグの体重を秒置、これを’ｒ、、’ｒ
２、Ｔ３、Ｔ４、および対照として標識。

２）試験動物を１晩絶食させる。

３）絶食後再秤量。

４）式（Ｉ）のＰＡＦ拮抗体を、０５％メチルセルロー
ス水溶液３　ｍｌに入れ、強力な超音波照射で分散させ
る。

５）動物’ｒ、、’ｒ２、Ｔ３、及びＴ４　夫々に適量
（体重Ｉ　Ｋｇ当りのｍ２単位で示す）の上記　４）で
調製した拮抗仕分散液を経口投与する。コントロールの
ギネアピツクには０５％メチルセルロース水溶液のみを
与える。

６）経口膜島後４０分を経て、動物ケナトリウム・ネン
フトール（０，７５ｍｅ／　Ｋｇ腹腹腔性注射により麻
酔する。

７）　２０分後又は麻酔が効いた後、２％エバンス・ブ
ルー溶７ｆｉ、２　ｍｅ　／　Ｋｇを各動物の心臓内に
注射する。

８）注射後、１０分間の中に、動物のバ中を剃り、ＰＡ
Ｆ注射の準備をする。各列５ケ所、２列に並んだ位置。

］、ａ　２ａ　３ａ　４ａ　５ａ ］、ｂ　２ｂ　３ｂ　４ｂ　５ｂ を各動物の背中に選定する。上記注射から１０分後、次
のように、ＰＡＦのトリス緩衝溶液０．１　ｍｌ又はト
リス緩衝液たけ（対照）　０．１　ｍｌを２通り（前記
のごとく、同じ注射を対に行なう）各動物の選定位置に
皮下注射する。

注射位置　注射液 ］、　ａ　トリス緩衝液 ｂ ２　ａ　ＰＡＦ　５Ｘ］Ｏ’　ｆｌ／ｍｌ！ｂ ３　ａ　ＰＡＦ　５Ｘ］０　’　ｆ／／ｍｌ。

ｂ ４　ａ　ＰＡＦ　５Ｘ］、Ｏ’　ｆ！／ｍ１ｂ ５　ａ　ＰＡＦ　５Ｘ１０　’　Ｙ／ｍｅｂ 残りの動物の背中にも同様な注射を行なう。

９）３０分後又は注射位置が一定の青色になった後、各
動物の胸部を開き心臓から］、　ｍｌの血液を針で採取
し、印を伺けた遠心分離用チューブに移す。５匹の血液
試料を夫々、約２０００　Ｘ　Ｓ’で１０分間遠・し・
分離し、青色の上澄液（血漿）を傾斜採取する。この血
漿試料は後の分光分析のだめ保管する。

１０）動物を殺し、背中の皮膚を採取し、注射箇所（青
色班点）を２０喘径のスチール・パンチで円板状に抜き
取り、各円板状皮膚を約１０〜２０個の細片に切断する
。

１１）５０＋ｎｌのポリエチレン製試験管中で、この皮
膚細片（各箇所からのものを別々に）とアセトン１４ｍ
／！と０５％硫酸ソーダ水溶液６’ｍｅとを混合する。

操作の詳細については、ハラダら“ジ１７−ナル・ファ
ーム・ファーマコロシイ”、２３゜ ２１８−２１９　（］、　９７１　）参照。この操作を
各動物の各注射位置について繰返す。

１２）各試験管の内容物を、スイス国キネマチカ社のポ
リトロンを用いて、目盛り５で１０〜２０分間、均質化
する。

１３）　この間に上記　９）で採取した血漿釜１００μ
ｔを上記１１）で用いたものと同様のアセトン−硫酸ソ
ータ水溶液で抽出する。えられた抽出液は、後のエバン
ス・ブルーの濃度測定のため保管する。

１４）上記１２）で均質化した皮膚分散液を７５０Ｘｆ
で１０分間遠心分離し、上澄液を傾針採取して、次の分
光分析に用いる。

１５）上記１４）でえた各上澄液（パ皮膚試料″）およ
び上記１３）でえた血漿抽出液（゛血漿試料″）の６２
０　ｎｍ　における吸光度を、キラ９２１０分光光度言
１（パリアン・パロ・アルド、シーエイ）を用いて測定
する。各皮膚試料中のエバンス・フルーの量を次式によ
って、滲出血漿の容積 （μｔ）として計算する。

各位置の滲出血漿量（μｍ）＝ １６）各キネア・ビッグ、すなわち、対照、ＴＩ　、Ｔ
２　、Ｔ３、及びＴ４　について、例えば添付図面のご
とく、血漿滲出曲線をっくる。

１７）対照動物の血漿滲出曲線の下部の面積（Ａｃ）　
と、拮抗体を経口投与した動物（例えばＴＩ　）のそれ
（ＡＤ）　とを測定し、次式によって、ＰＡＦによって
誘起された皮膚血管の透過性増大の抑制率を計算する。

ｘ　ｍ７Ｋｇ　の拮抗体Ｘを投与したギネア・ビッグＴ
Ｉ　における抑制率％ −Ｘ　ｔｎ　７Ｋｇ　の拮抗体Ｘの投薬量における抑制
率 ＝Ａｃ−ＡＤ／ＡｃＸ１００ ＝（１−ＡＤ’／ＡＣ）Ｘ１００ ここでＡＤ／ＡＯの比は、対照の血漿滲出曲線下部の記
録紙部分（Ａ）の重量と、動物Ｔ１　の血漿滲出曲線下
部の記録紙部分（ＡＤ）の重量との比からめること ができる。

表ＩＩＩに生体内検定結果を１とめて示す。

【図面の簡単な説明】

添付の図面は、本発明の化合物の有用性を裏付ける生物
学的試験の生体内における活性検定において用いる血漿
番出量とＰＡＦ皮下注射量との関係を示すものである。 出願人　メルク　エンド　ヵムパニー インコーポレーテッド 安　井　幸　−勇ｉｉ、ヤ・ 芝士 第１頁の続き ■Ｉｎｔ、Ｃ１，’　ｆｆａ別記号 ＠発　明　者　サンーバオ　ホワン 庁内整理番号 アメリカ合衆国、　０７０７６　ニュージャーシイ、ス
コッチプレインズ、カッタベリー　ドライヴ６７手続補
正書 昭和６０年２　月１４日 肪°許庁Ｉう也志賀　学殿 １事（′１の表示昭和５９年　特ｒｉ’ｌ−願第２４０
４０７号、３　補正をする者 事ｒ＋との関係　特３′１出願人 氏名　メルク　エンド　カムパニー　インコーホレーテ
ッド（名称） ４代理人 ５　補正の対象　（１）明細ｐ４の「特許請求の範囲」
の欄（２１明細男の「発明の詳細な説明」の欄６、　ｈ
ｌｉｉｌ二の内容　別紙のとおり　−ｍ−（１）「特ｉ
ｊ’Ｆ　ｉ請求の範囲」を別紙の１１１〕すＲ１市する
。 （２）明Ｚ１１１男第８２頁第７１−１目の「２５ｍ９
」を ｒ２．５ｍ９ｊと訂正する。 ２、特許請求の範囲 １　次式で表わされる化合物 し式中、 Ｒｉ：　Ｈ又は低級アルキルであり、 Ｒ’は（ａ）　−（ＣＨ２）、、ｒ　（但し、Ｒ５はＲ
８、ＯＲ８、ＳＲ，Ｓ−’フェニル（非置換又は置換）
、一０ＣＯＲ’、−ＮＨＣＯＲ’又’ｄ、　ハロゲンを
示し、ｍ←１，１乃至４であり、ここでＲ８は低級アル
キルである）又は−ＮＲＲ４（但し、Ｒ’　ｉｄ水素又
は低級アルキルてあ４・）；（ｂ）　−Ｃ１１＝ＣＨＲ
： （ｃ）　−ＣＨ２ＣＯＮＲＲ’　；又は（ｄ）−ＣＨＯ
Ｈ−ＣＨＯＨ−Ｒであり；Ｒ２は（ａ）　ＮＨ３Ｏ２Ｒ
６（但し、Ｗは、Ｒ１−ＣＦ３　、又は非置換又は置換
フェニルを示す）；（１））　−３Ｏ２ＮＲＲ’　； （ｃ）　−８Ｏ２ＮＨＹ　（但し、Ｙは複素環を示す）
；（ａ）　−５ｏ２ＮＨｘ　（但し、Ｘは−ＣＯＮＩ−
１２、−Ｃ３ＮＨ２、又１１’Ｊ’、Ｃ（−ＮＨ）　Ｎ
Ｈ２を示す）；（ｅ）−８Ｏ２ＣＦ３； （ｆ）−８Ｏ２ＮＲ４ＣＯＲ６； （ｇ）水素； （ｈ）低級アルキル （ｉ）−Ｎｌ（むＲ６； （ｊ）−ＮＲＲ４； （ｋ）−ＯＲ７（但し、Ｒ７はＨ，Ｒ，低級アルケニル
、低級アルキニル、又（ｆｉ １隣り合った二つのＲ２が結合した場合（ＣＢｈ　）　
ｐｏ−壕だｉＩＪ、−０（ＣＩ＋２）　ｑ　Ｏ−であり
、ここにおいてｐは２またζ１３、 ｑは■または２である）； （１）ハロケン； （Ｉ→−３Ｒ’　； （ロ）　−３ＯＲ’　； （ｏ）−−８Ｏ２Ｒ６：又は （ｐ）−ｃｏｏ＋＋であり； 世し、Ｒ’が−（ＣＨ２）　ｍＯＲ”　のときは、Ｒ２
は（ｇ）、　（ｈＬ　（ｉ）、　（ｊ）、　（ｋ）、　
（１）、　（ｎＮ、　（ｎ）。 （０）、又は（ｐ）の機能性残基てはありえない； ｎ１ｌ−Ｌｌ、、２．　又は３であり；Ｒ３は（ａ）水
素； （ｂ）低級アルキル； （ｃ）　−ＯＲ’　： （６月隣り合った二つのＲ３が結合した場合−０（ＣＨ
２）　ｌ）’−または−０（ＣＨ２）ｑｏ−（ここにお
いてｐは２′！ｊたは３、ｑは１または２である）； （ｅ）ハロゲン； （ｆ）−０ＣＨ，−フェニル又は置換フェニル；（ｇ）
　−ｃｎ２ｏＲ’　； （ｈ）−８Ｒ６； （ｉ）　５Ｃ）ｌニー　フェニル、又ハ置換フエニノシ
；（Ｊ）−ＣＩＩ２ＳＲ６； （ｋ）−８ＯＲ６； （＋）−ｓｏ２Ｒ６； （＋１１１−０ＣＯＲ’　； ＜ｎ）　−ｕａｒｔ４　又は−ＮＩ（２；（ｏ）　−Ｎ
Ｒ４ＣＯＯＲ； （ｐ）−ＮＨＣＯＲ６；又は （ｑ）　−ｏｃｏｏｘｔ　である〕。 ２　次式で表わされる特許請求のｑ・ｉ１月４第１項記
載の化合物。 （Ｒ′）、。 ３　次式で表わされる特￥ｌ’　ｇ’？４　；Ｒの９電
量第１項記載の化合物。 ４　薬剤用担体と、治療に効果的な量の？り（式で表わ
される化合物とを含む血小０１舌１牛因子力く媒介する
疾患の治療用薬剤組成物 Ｉ 〔式中、 ＲはＨ又は低級アルキルであり； Ｒ１は（ａ）　−ＣＨ１１’Ｃ０ＯＲ（但し、Ｒ４は水
素又は低級アルキルである）； （ｂ）　−（Ｃｌ−１２）　Ｒ’　（但し、Ｒ′はＲ，
ＯＲ，ＳＲ。 非置換又は置換Ｓ−フェニル、ＳＯＲ。 −ＮＨＣＯＲ１−ＮＲＲ’、又はハロゲンを示しｍはｌ
、２．３又は４である）； （ｃ）−ｃＨ＝ｃＨＲ； （ｄ）　−ＣＨ２ＣＯＮＲＲ’　；　又は（ｅ）　−ｃ
Ｈｏｎ−ｃｔｔｏＨ−Ｒ−ｃあり；Ｒ２は（ａ）　ＮＨ
３０２Ｒ’　（但し、ＲＪ４Ｒ、ハロケン化低級アルキ
ル、又は非置換又は買換フ ェニルを示す）； （ｂ）水素； （ｃ）低級アルキル； （ｄ）　−Ｊ−ｎ”　； （ｅ）−ＮＲＲ４： （ｒ）−ＯＲ７（但し、Ｒ７はＩ（、Ｒ１低級アルケニ
ル、又は低級アルキニルである）；（ｇ）隣り合った２
個のＲ２が結合した場合−（ＣＨ３）ｐＯ−（但し、ｐ
は２又は３を示す）； （１１）ハロゲン； （＋）−８Ｒ６： （ｊ）−ｓｏＲ６； （ｋ）　−５ｏ２Ｒ６； （１）　−８Ｏ２ＮＲＲ’　； （ＩＴｌｌ−８Ｏ２ＮＩ（Ｙ（但し、Ｙは後記のごとき
複素環である）； （１１）　−５ｏ２Ｎｒ−＋ｘ　＜但し、Ｘは−ＣＯＮ
Ｈ２、−Ｃ３ＮＨ２、又は−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２である
）；（ｏ）−３Ｏ２ＣＦ３： （Ｉｌ＋）　−ＣＮ　； （ｑ）　−８Ｏ２ＮＲ４ＣＯＲ’　：又は（ｒ）　−ｃ
ｏｏｒ？　であり； ｎはｈ・、２、又は３であり； Ｒ３は（ａ）水素 （ｂ）低級アルキル； （ｃ）−ＯＲ７； （ｄ）＠り合った二つのＲ３が結合した場合０　（ＣＨ
２）ｐ　または−〇　（ＣＨ２）ｑ−０−（ここにおい
てｐは２又は３、ｑは１また は２である）； （ｅ）ハロケン； （ｆ）−０−ＣＨ２−フェニル又は置換フェニル；（ｇ
）−ＣＨ２０Ｒ６； （ｈ）　−８Ｒ’　： （ｉ）−８−ＣＨ２−フェニル又は置換フェニル；（ｊ
）　−Ｃ１（２−８−Ｒ’　； （ｋ＞　−８ＯＲ’　： （１）−３ｏ２Ｒ６： （−一〇ＣＯＲ’　； （ｎ）−Ｎｒｔｒｔ’又は−ＮＨ，； （ｏ）　ＮＲ’　Ｃ０ＯＲ６： （ｐ）　−ＮＨＣＯＲ’　；又は （ψ−０ＣＯＯＲ’である〕。 ５　活性化合物が次式で表わされる特許請求範囲第４項
記載の薬剤組成物。 ６　活性化合物が次式で表わさノシる特π１°請求第４
項記載の薬剤組成物 〔式中、 。は１．２、又は３であり； Ｒ５は前記のとおりであり； Ｒ２は（ａ）　−８Ｏ２ＮＲＲ’　； （ｂ）−３ＯＲ６； （ｃ）　−３ｏ２１’ｔ’　； （ｄ）　−３Ｏ２ＮＨＸ　（但し、Ｘは−ＣＯＮＨ２、
−Ｃ８ＮＨ２、又は−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２を示す）又は
−８ｏ２ＮＨＹ　（但し、ＹＵ、複素環を示す）； （ｅ）　５Ｏ２ＣＦ３　： （ｆ）　−８Ｏ２ＮＨＣＯＲ’　；又は（ｇ）　−０Ｒ
７であり； Ｒ３は（ａ）水素； （ｂ）低級アルキル； （ｃ）−ＯＲ７： （ｄ）隣り合った二つのＲ１が結合した場合−（ＣＨ２
）、−または−〇　（ＣＨ２）ｑ　Ｏ（ここにおいてｐ
は２または３、ｑは１又 は２である）； （ｅ）　−０ＣＨ２−フェニル又は置換フェニル；（４
）　−Ｆ　； （ｇ）−３Ｒ’　； （ｈ）−ｏｃｏＲ６； （ｉ）　−ＮＨＣＯＲ’　、又ｄ、 （ｊ）　−０ＣＯＯＲ’　テある〕。 ７　血小板活性因子が媒介する疾病の治療を必要とする
哺乳動物に対し、次式で表ゎさｔする化合物の治療子の
有効計を投与することを含む該疾病の治療方法 〔式中、 ＲはＨ又−低級アルキルであり； Ｒ’ｉｊ：　（ａ）　−（ＣＨ２賜＊’　（但し、Ｒ′
はＲ８、ＯＲ８、ＳＲ，ｓ−フェニル（非置換又は置換
）、−ＮＨＣＯＲ８又はハロケンを示し、ｍは１乃至４
てあり、ここでＲ８は低級アルキルである）又は−ＮＲ
Ｒ’　（但し、Ｗは水素又は低級アルキルである２； （ｂ）　−ＣＨ＝ＣＨＲ； （ｃ）　−ｃＨ２ｃｏＮＲＲ’　：　又は（ｄ）　−Ｃ
ＨｏＨ−ＣＨＯＨ−Ｒであり；Ｒ２は（ａ）　−ＮＨ８
０２Ｒ６（但し、Ｒ６は、Ｒ、−ＣＦ３、又は非置換又
は置換フェニルを示す）； （ｂ）　−５ｏ２ＮＲＲ’　； （ｃ）　Ｓ　Ｏ２Ｎ）ＩＹ　（但し、Ｙは複素環を示す
）；（ｄ）　−３ｏ２ＮＨＸ　（但し、Ｘは−ＣＯＮＨ
２、〜Ｃ３ＮＨ２、又は−Ｃ（−ＮＨ）ＮＨ２を示す）
；（ｃ）　−８Ｏ２ＣＦ、、； （ｆ）　−８Ｏ２ＮＲ’ＣＯＲ’　： （ｇ）水素 （ｈ）低級アルキル （Ｊ）−ＮＨとＲ６； （ｊ）　−ＮＲＲ４； （＋ｄ−ｏＲ７（但し、Ｒ７がＨ，Ｒ１低級アルケニル
、＃：級アルキニル、又はＩＩ　、！７合った二つのＲ
２が結合した場合−（ＣＨ７）ｐｏ−または−〇（ＣＨ
２）Ｑ−０−であり、ここにおいてρは２または３．９
はＩまたは２ である）； （＋］ハロゲン； （ｍｌ　−８Ｒ’　： （ｎｌ−ｓｏｔイ０； ない； ｎは１．２、又は３であり； Ｒ３は（ａ）水素； （ｂ）低級アルキル； （ｃ）−ＯＲ１； （ｄ）隣り合った二つのＲ３が結合した場合−０（ＣＩ
２　）　＋１−または−〇−（ＣＨ２）　ｑ　Ｏ（ここ
においてｐは２又は３、ｑｉ、１又は２である）； （ｅ）ハロケン； （ｒ）−０−ＣＨ，−フェニル又は置換フェニル；（ｇ
）　−ｃｏ、ｏＲ’　； （ｈ）　−８Ｒ６： （ｉ）　Ｓ　ＣＨ２−フェニル又は直換フェニル；１）
　−ＣＨ２−８−Ｒ６； （ｋ）−８ＯＲ６； （１）−８ｏ、ＩＩ６； （市−０ＣＯＲ’　； （ｎ）−ＮＲＩ−又は−ＮＨ２； （ｏ）　−ＮＲ’Ｃ０ＯＲ’　： （ｐ）−ＮＨＣＯＲ６；　又は （ｑ）−０ＣＯＯＲ’である〕。 ８式 の化合物と、式 のアルデヒドとを塩基の存在下に縮合させることを特徴
とする次式の化合物の製造方法（Ｒ２）ｍ 〔」−記者式において、 Ｒ（ｒ：Ｉ■−Ｔ又は低級アルキルであり；Ｉｔ’　ｉ
ｔ　（ａｌ　（ＣＨ２）’ｍ　Ｆビ５　（イ８．　Ｌ　
、Ｒ’ｉＪ：　ｒｔ’　、ＯＲ８、ＳＪ　非置換又ｄ置
換Ｓ−フェニル、 はハロケンを示し、■ηはｌ乃至４てあり、１（８は低
級アルキルである）、又は−ＮＲＲ４（イ１し、Ｒ′＆
」、水素又は低級アルキルである）； （１））〜ＣＨ−ＣＩ（Ｒ； （ｃ）　−ｃｏ２ｃｏＮＲＲ’　；　又は（ｄ）　−ｃ
＋＋ｏ１１−ｃｌＩｏＩＩ−Ｒであり；Ｒ２は（ａ）−
ＮＨ８Ｏ２Ｒ６（但し、Ｒ６はＲ１−ＣＦ３、又は非置
換又は置換フェニルである）； （ｂ）　−８ｏ２ＮＲＲ’　； （Ｃ）　−８ｏ２ＮＨＹ　（但し、Ｙｄ、複素環である
）；（ｄ）　５Ｏ２ＮＩ（Ｘ　（但し、Ｘｌ″ｌ、−Ｃ
ＯＮＨ２、−Ｃ３ＮＨ２、又は−Ｃ（＝ＮＨ）　Ｎ［Ｉ
２　を示す）；（ｅ）−８Ｏ２ＣＦ３　； （ｒ）−ｓｏ２ＮＲ’ｃｏＲ６； （ｇ）水素； （１１）低級アルキル； （１）−ＮＲ１Ｒ２； （ｊ）　−ＮＲＲ’　： （１０−ＯＲ７（但し、Ｒ７は■（、Ｒ１低級アルケニ
ル、又は低級アルキニルを示す）；（０＠り合った二つ
のＲ３が結合した場合−（ＣＨ２）ヱｏ−（但しヱは１
又は２）；（ｎ１１ハロゲン； （ｎ）〜ＳＲ’　； （ｏ）　−５ｏＲｅ　； （ｐ）　−ｓｏ、、ｒｔ’　；　又は （ｑ）　−ＣＯＯＲ６であり； 但しＲ１が−（ＣＨ２）ヱＯＲ８であるとき（σＥ、Ｒ
２は（ｇ）、（ｈ）、（１）、（ｊ）、（１０、（１）
、い０、（ｎ）、（ｏ）、または（ｐｌの機能性残基で
（（ｉ　Ｉ５すえない； ｎは１．２、又は３であり； Ｒ′ｌは（荀水素； （ｂ）低級アルキル； （ｃ）−ＯＲ７： （ｄ）隣り合った二つのＲ３が結合した場合０　（ＣＨ
２）ｐ　（但し、上は１又は２）；（ｅ）ハロゲン； （ｒ）−ｏｃｔ＋２−フェニル又は置換フェニル；（ｇ
）−ＣＨ２ＳＲ６； （ｈ）　−ｓＲ’　； （ｊ）−ＣＨ２ＳＲ６； （ｋ）　−８ＯＲ’　； （＋）−８ｏ２Ｒ６： （ｎＮ−ＯＣＯＲ６； （ｎ）−ＮＲＲ’又は−Ｎｌ１２； （ｏ）　−ＮＲ’　Ｃ０ＯＲ’　； （ｐ）−ＮＨｃｏＲ６；　又は （ｑ）−ｏｃｏｏＲ’である〕。 ９　製造される化合物が次式で表わされる化合物である
特許請求の範囲第８項記載の製造法。 １０　製造される化合物が次式で表わされる化合物であ
る特許請求の範囲第８項記載の製造法。 〔式中、 ｎは１．２、又は３であり； Ｒ５は先に記載のとおりであり； Ｒ２１ｄ、（ａ）　−５ｏ２ＮＲＲ’　；（ｂ）　−８
ＯＲ’　： （ｃ）　−８ｏ、Ｒ’　： （ｄ）　−８Ｏ，ＮＨＸ　（但し、Ｘは−ＣＯＮＨ，、
−Ｃ３ＮＨ２、又は−Ｃ（＝ＮＨ）　ＮＨ２を示す）、
又は−８Ｏ２ＮＨＹ　（但し、Ｙは複素環を示す）、 （ｅ）−８Ｏ，ＣＦ３； （ｆ）　５Ｏ２ＮＨＣＯＲ’　：　又ｄ、（ｇ）　−０
Ｒ７であり； Ｒ１は（ａ）水素； （ｂ）低級アルキル； （ｃ）−ＯＲ７； （ｄ）隣り合った二つのＲ３が結合した場合−０（Ｃ１
ｌ　２）ヱ−（但し、！は１又は２）；（ｅ）　＝ＯＣ
Ｈ２−フェニル又は置、換フェニル；（ｆ）　−Ｆ　； （ｇ）　−ｓＲ’　； （ｈ）−ｏｃｏｒｔ６： （ｉ）　−ＮＨＣＯＲ；　又は （ｊ）−０ＣＯＯＲＯである〕。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １　次式で表わされる化合物 〔式中、 １１ｊ：Ｈ又は低級アルキルであり、 Ｒ１は（ａ）　−（ＣＨ，、）　Ｒ５（但し、Ｒ５はＲ
   ８、ｏｌ。 又はハロゲン金示し、Ｉｎは１乃至４ であり、ここでＲ８は低級アルキルで ある）又は−ＮＲＲ’　（但し、Ｒ４は水素又は低級ア
   ルキルである）； （ｂ）　−ＣＨ＝ＣＨＲ； （Ｃ）　−ＣＨ２ＣＯＮＲＲ’　；又は（ｄ）　−ＣＨ
   ＯＨ−ＣＨＯＩ（−Ｒであり：Ｒ２は（ａ）−ＮＨ８Ｏ
   ２Ｒ６（但し、Ｒ６は、Ｒ，ＣＦ５’＝又は非置換又は
   置換フェニル金示゛力；（１））−８Ｏ２ＮＲＲ′； ＦＣ）　−８ｏ２ＮＨＹ　（但し、Ｙは゛複素環を示す
   ）；／（ｄ）　−５ｏ２Ｎｎｘ　（但し、Ｘは−ＣＯＮ
   Ｈ２、−Ｃ８ＮＨ２、又は−Ｃ（＝ＮＨ）Ｎｌ２を示す
   ）；（ｅ）−３ｏ２ＣＦ３； （０−８ｏ２ＮＲ’ＣＯＲ’　； （ｇ）水素； （１すＩａ／Ｆ）レーし （ｉ）　−ＮＨＣＲ’　； （ｊ）　−ＮＲＲ’　； （ｋ）−ｏＲ７（但し、Ｒ７はＨＸＲ，低級アルケニル
   、低級アル牛ニル、又（ｒｉ 隣り合った二つのＲ２が結合した場合 （ＣＨ２）　ｐｏ−または−〇（ＣＨ２）ｑＯ−であり
   、ここにおいてｐは２または５、 ｑは１または２である）； （ＩＩハロゲン； （（ロ）−８Ｒ’　； （ｎ）−８（’）Ｒ６： （０）　−８ｏ２Ｒ’　：又は （ｐ）−ＣＯＯＩＩであり； 但し　Ｒ１が−（ＣＨ２）ｍＯＲ３のときは、Ｒ２はｆ
   ｇｌ、（１１）、（１）、（Ｊ）、ｆｋｌ、（１）、（
   ＋ｎ）、（ｎｌ（ｏｌ、又は（ｐｌの機能性残基ではあ
   りえない； ｎは１．２、又は３であり； Ｒ３は（ａ）水素； （ｂｌ低級アルキル； （ｅｌ　−ＯＲ’　； （ｄ）隣り合った二つのＲ３が結合した場合０（ＣＨ２
   ）ｐ−または−〇　（ＣＨ２）　Ｑ　０−（ここ（＝お
   いてｐは２または６、ｑ は１または２である）； ｆｅ）ハロゲン； （ｆｌ−ＯＣＨ２−フェニル又は置換フェニル：ｆｇｌ
   　−ＣＨ２ＯＲ’　： （ｈ）　−８Ｒ６： （１＞−８Ｈ２−フェニル、又は置換フェニル；（ｊ）
   　−ＣＨ２ＳＲ’　； ＋ｋ）−８ＯＲ６； （１）−８ｏ２Ｒ６； （ＩＩＩ　−０ＣＯＲ’　； （ｎ）−ＮＲＲ’又は−ＮＨ２； （ｏ）　−ＮＲ’Ｃ０ＯＲ； （ｐ）　−ＮＨＣＯＲ’　；又は （Ｑ）−０ＣＯＯＲである〕。 ２　次式で表わされる特許請求の範囲第１項記載の化合
   物。 １ ３　次式で表わされる特許請求の範囲第１項記載の化合
   物。 ４　薬剤用担体と、治療に効果的な量の次式で表わされ
   る化合物とを含む血小板活性因子が媒介する疾患の治療
   用薬剤組成物 〔式中、 ＲｆｄＨ又は低級アルキルであり； Ｒ’　１ｔ（ａ）　−ＣＨＲ’　Ｃ０ＯＲ（但し、Ｒ４
   は水素又は低級アルキルである）； （ｂ）　（ＣＨ２）ｍＲ’　（但し、　Ｒ’ｉ　ＲＸＯ
   Ｒ，ＳＲ。 非置換又は置換Ｓ−フェニル、５ＯＲ１ｐ −ＮＲＲ’　、又はハロゲンを示しｎｌは１．２．３、
   又は４である）； （Ｃ）　−Ｃ）Ｉ＝ＣＨＲ； （ｄ）　−ＣＨ２ＣＯＮＲＲ’　；又は（ｅ）−ＣＨＯ
   Ｈ−ＣＨＯＨ−Ｒであり；Ｒ２は（ａ）−ＮＨ８Ｏ２Ｒ
   ６（但し、Ｒ６はＲ，ハロゲン化低級アルキル、又は非
   置換又は置 換フェニルを示す）； ｆｂ）水素； （ｃ）低級アルキル； １ （ｄ）　−ＮＨＣ−Ｒ１＋　。 （ｅ）　−ＮＲＲ’　： （ｆ）　−ＯＲ’　（但し、Ｒ７は１１、Ｒ１低級アル
   ケニル、又は低級アル主ニルである）； （ｇ）隣り合った２個のＲ２が結合した場合−（ＣＨ２
   ）Ｊ！　Ｏ−（但し、ｐｌは２又は３を示す）； Ｑリハロゲン： （ｉ）−８Ｒ’　； （ｊ）　−ｓｏｍ’　； （ｋ）　−８ｏ２Ｒ’　； （１）　−８ｏ２ＮＲＲ’　； ６籾−８ｏ２ＮＨＹ　（但し、Ｙは後記のととき複素環
   である）； （ｒｌ）　−８ｏ□ＮＨＸ　（但し、Ｘは−ＣＯＮＨ２
   、−Ｃ８ＮＨ２、又は−Ｃ（−ＮＨ）ＮＨ２である）；
   （０）−８ｏ、ＣＦ３； （ｐ）　−ＣＮ　； （ｑ）　−８ｏ２ＮＲ’ＣＯＲ’　；又は（ｒ）　−Ｃ
   ＯＯＲ’　テロ　り　； ｎは１．２、又は３であり； Ｒ３は（ａ）水素 （ｂ）低級アルキル； （Ｃ）　−〇Ｒ７； る）； （ｅ）ハロゲン； （Ｑ−０−ＣＨ２−フェニル又は置換フェニル（ｇ）−
   ＣＨ２０Ｒ６； 山）−８Ｒ’； （ｉ）−８−ＣＨ２−フェニル又は置換フェニル：（ｊ
   ）−ＣＨ２−８−Ｒ′； （ｋ）　−５ｏａ’　； （１）−８ｏ□Ｒ６； （ｌリー０ＣＯＲ’　； （ｎ）−ＮＲＲ’又は−ＮＨ２； （０）　−ＮＲ’　Ｃ０ＯＲ’　； （１））　−ＮＨＣＯＲ’　；又は （ｑ）−０ＣＯＯＲ’である〕。 ５　活性化合物が次式で表わされる特許請求範囲第４項
   記載の薬剤組成物。 活性化合物が次式で表わされる特許請求第４項記載の薬
   剤組成物 〔式中、 ｎは１，２、又け３であり； Ｒ５は前記のとおりであり； Ｒ２は（ａ）　−８ｏ２ＮＲＲ’　； ｃｂ）−ｓｏａ６； （Ｃ）　−８ｏ２Ｒ’　； （ｃ＋）　−３ｏ、Ｎｕ　（但し、Ｘ　Ｕ　−ＣＯＮＨ
   ２、−Ｃ８ＮＨ２、又は−〇　（＝ＮＨ）　ＮＨ２を示
   す）又は−８ｏ２ＮＨＹ　（但し、Ｙは複素環を示す）
   ； （ｅ）−ｓｏ２ｃｐ３； （ｆ）−８ｏ２ＮＨＣＯＲ’　；又は （ｇ）−ＯＲ７であり； Ｒ３は（ａ）水素； （ｂ）低級アルキル； （Ｃ）　−ＯＲ”　； る）： （ｅ）　−０ＣＨ２−フェニル又ｖｉ置換フェニル；（
   Ｔ）−Ｆ； （ｇ）−ｓＲ６； （ｈ）　−０ＣＯＲ’　； （１）−ＮＨＣＯＲ６、又は （Ｊ）　−〇Ｃ０ＯＲ’である〕。 ７　血小板活性因子が媒介する疾病の治療を必要とする
   哺乳動物に対し、次式で表わされる化合物の治療上の有
   効量を投力することを含む該疾病の治療方法。 〔式中、 Ｒは［Ｉ又は低級アルキルであり； Ｒ１は（ａ）　（ＣＨ２）Ｒ５（但し、Ｒ５はＲ８、Ｏ
   Ｒ８、ＳＲ，Ｓ−フェニル（非置換又は置換）、 −ＮＨＣＯＲ８又はハロゲ′ンを示し、ｍは１乃至４で
   あり、ここでＲ８は低級アルキルである）又は−ＮＲＲ
   ’　（但し、Ｒ４は水素又は低級アルキルである）； （ｂ）　−ＣＩ（＝ＣＨＲ： （ｃｌ　−ＣＪ−（ｖ　Ｃ０ＮＲＲ’　：又は（ｄｉ−
   ＣＩ（０１（−ＣＩＩＯＩＩ−Ｒであ【〕；Ｒ２は（ａ
   ）　−Ｎｌ−ＩＳＯ，Ｒ６（但し、Ｒ６は、Ｒ１−Ｃｌ
   ”３、又は非置換又は置換フェニルを示す）； （ｂｌ　−８ｏ２ＮＲＲ’　： ［ｃｌ　−８Ｏ７ＮＨＹ　（但し、Ｙは複素環を示す）
   ：（ｄ）　−８０２ＮＩＩＸ　（但し、Ｘは−ＣＯＮＩ
   ＋７、−Ｃ８Ｎｔ（２、又は−Ｃ（＝ＮＨ）Ｎｌ−１２
   を示す）；（ｉｌ）−１ （ｅ）　８０２　ＣＦ　ｓ　： （ｆ）−８０２ＮＲ’ＣＯＲ’　： （ｇｌ水素 （１］）低級アルキル （ｉｌ−Ｎｌ’（ＣＲ６； （１−ＮＲＲ４： （ｋｌ　０１で７（但し−Ｒ７が１１、Ｒ５低級アルケ
   ニル、低級アルキニル、又は隣り合った二つのＲ２が結
   合した場合−（ＣＩ−（２’）ｐｏ−または−Ｏ（Ｃ１
   ，Ｉ　２　）、　Ｑ−０−であり、ここにおいてｐは２
   または６、ｑは１または２であ る）； （ｆ）−ＯＲ７（但し、Ｒ７はＨ，Ｒ，低級アルケニル
   、又は低級アルキニルである）。 （ｇ）隣り会った２個のＲ２が結合した場合−（ＣＨ２
   ）ｐｔＯ−（但し、ｐは２又はろである）： （１リハロゲン； （ｉ）−３Ｒ６； （ｊ）−８ＯＲ６； （ｋ）　−８Ｏ２Ｒ’　； （１）−８Ｏ２ＮＲＲ’　； Ｉｎ）　−８Ｏ，、ＮＨＹ　（但し、Ｙｉｌ′ｉ後記の
   複素環である）； （＋１）　−８０２ＮＨＸ　（但し、Ｘは−ＣＯＮＨ２
   、−Ｃ８ＮＨ。 又は−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２である）： （０）−３Ｏ２ＣＦ３； （１））　−ＣＮ　； （ｑ）　−８ｏ２ＮＲ’ＣＯＲ’　；又は（ｒ）−ＣＯ
   ＯＲ’であり； ｎは１．２、又Ｖｉ３であり。 Ｒ３は（ａ）水素； （ｂ）低級アルキル； （Ｃ）−ＯＲ７； （ｅ）ハロゲン； （ｆ）−０−ＣＨ２−フェニル又は置換フェニル；（ｇ
   ）−ｃＨ２ｏＲ６； （Ｉｔ）　−８Ｒ’　； （ｉ）−８−Ｃ１（２−フェニル又は置換フェニル；（
   ｇ　−ＣＨ２−８−Ｒり　； （ｋ）−８ＯＲ’　； （１）−８Ｏ２Ｒ’　； ６ｎ）−ｏｃｏＲ６； （夏り　−ＮＲＲ１１又は　−ＮＨ２；（０）−ＮＨ８
   Ｏ２Ｒ６； （ｐ）　−ＮＨＣＯＲ’　；又は （ｑ）−０ＣＯＯＲ’である〕。 ８式 の化合物と、式 のアルデヒドと全塩基の存在［Ｊに網台させること全特
   徴とする次式の化合物の製造方法。 〔上記各式において、 ＲはＨ又は低級アルキルであり。 Ｒ１は（ａ）　−（ＣＩ□）　Ｒ′（但し、Ｒ５はＲ８
   、ＯＲ３、ＳＲ，非置換又は置換Ｓ−フエニ瓜 −ＮＨＣＯＲ８、又はハロゲンを示し、Ｉｌｌは１乃至
   ４であり　Ｒ８は低級アル キルである）、又は−ＮＲＲ’　（但し、Ｒ４は水素又
   は低級アルキルである）：（ｂ）　−ＣＨ＝　ＣＨＲ； ＦＣ）　−ＣＩ−１２ＣＯＮＩ（Ｒ’　；又は（ｄ）　
   −ＣＨＯＨ−ＣＨＯＨ−Ｒ′Ｃあり；Ｒ２は（ａ）−Ｎ
   Ｈ８Ｏ２Ｒ６（但し、Ｒ６はＲ，、−ＣＦ３、又は非置
   換又は置換フェニルである）： （ｂ）−ｓ０２ＮＲＲ４； （ｃ）　−８ｏ２ＮＨＹ　（但し、Ｙは複素環である）
   ；（ｄ）　−８ｏ２ＮＨＸ　（但し、Ｘは−ＣＯＮＨ２
   、−Ｃ８ＮＨ２、又は−Ｃ（＝Ｎ）ｌ）　ＮＨ２を示す
   ）：ｔｅ）−８ｏ２ＣＦ３； （ｆ）　−３Ｏ２ＮＲ’ＣＯＲ’　； （ｇ）水素； （１り低級アルキル： （ｉ）−ＮＨ訃゛ （ｊ）　−ＮＲＲ’　； （ｋ）−ＯＲ７（但し、Ｒ７は■（、Ｒ１低級アルケニ
   ル、又は低級アルキニルを示す）；（１）隣り合った二
   つのＲ３が結合した場合−（ＣＨ２）ｍｏ−（但しｍは
   １又は２）；ｈ）ハロゲン； Ｃ１１）　−８Ｒ’　； （０）−８ＯＲ６； （ｐ）　−８ｏ２Ｒ’　；又は （ｑ）−ＣＯＯＲ６であり； 但しＲ１が−（ＣＨ２）ｍＯＲ８であるときは、Ｒ２１
   ｌ−１：（ｇ）、（１す、　（１）、（ｊ）、（ｋ）、
   （１）、０１１）、（ｎ）、（０）、（ｐ）のいずれの
   機能性残基ではありえない； ｎは１．２、又は３であり； Ｒ３は（ａ）水素； （ｂ）低級アルキル； （Ｃ）−ＯＲ７； （ｄ）隣り合った二つのＲ３が結合した場合−〇（ＣＨ
   ２）＋ｎ　−（但し、１ｎは１又は２）； （ｅ）ハロゲン； （ｆ）−０ＣＨ，、−フェニル又は置換フェニル；（ｇ
   ）　−ＣＨ２０Ｒ’　； 山）−ＳＲ６； （リーＣＨ２５Ｒ６； （ｊ）　−ＣＨ２ＳＲ’　； （１０−８ＯＲ’　； （１）−８ｏ２Ｒ６； ＃ｎ）　−０ＣＯＲ’　； （ｎ）−ＮＲＲ’又は−ＮＨ３； （０）　−ＮＲ’Ｃ０ＯＲ’　； ｊｐ）　−ＮＨＣＯＲ’　：又は （ｑ）−０ＣＯＯＲ’である〕。 ９　製造される化付物が次式で表わされる化合物である
   特許請求の範囲第８項記載の製造法。 １０　製造される化合物が次式で表わされる化合物であ
   る特許請求の範囲第８項記載の製造法。 〔式中、 ｎは１．２、又は３であり： Ｒ５は先に記載のとおりであり； Ｒ２ば（ａ）　−８Ｏ２ＮＴ’ｔＲ’　；（ｂ）　−８
   ＯＲ’　； （Ｃ）−８Ｏ，Ｒ６； （ｄ）〜５ｏ２ＮＨＸ（但し、Ｘは−ＣＯＮＨ２、−Ｃ
   ８ＮＨ２、又は−Ｃ（＝ＮＨ，）ＮＨ企を示す）、又は
   −８ｏ２ＮＨＹ　（但し、Ｙは複素環を示す、（ｅ）−
   ８ｏ２ＣＦ、； （ｆ）　−８ｏ、ＮＨＣＯＲ’　；又は（ｇ）−ＯＲ７
   であり； Ｒ３は（８）水素； （１）ンｒ氏級アルキル。 （Ｃ）−ＯＲ７； （ｄ）隣り合った二つのＲ３が結合した場合−〇　（Ｃ
   Ｈ２）ｍ（但し、ｍは１又は２）；（ｅ）　−〇ＣＨ２
   −フェニル又は置換フェニル；（ｆ）　−Ｆ　； （ｇ）−８Ｒ６； （＋１）−０ＣＯＲ’　； （ｉ）　−ＮＨＣＯＲ：又は （ｉ）−０ＣＯＯＲ’である〕。