KR880001754B1 - 에테르류 화합물의 제조방법 - Google Patents

에테르류 화합물의 제조방법 Download PDF

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Description

에테르류 화합물의 제조방법
제1도는 산소의 부분압에 대해 산소로 헤모글로빈이 포화되는 함량을 %로 플럿트화한 그래프이다.
본 발명은 하기 구조식(Ⅰ)의 혈색소병 및 적혈구 빈혈증의 치료에 유용한 에테류 화합물 및 이의 제법, 이 화합물을 함유하는 약학적 제제, 이들 의약에 사용하는것, 이 화합물의 중간유도체 및 이의 제법에 관한 것이다.
Figure kpo00001
겸상 적혈구 빈혈증은 주로 소아질병으로서 장기간 극심한 통증 및 조기손상을 수반하는 만성 헤모리틱 빈혈증과 혈관 폐쇄증이 그 주요 요인이다. 또한 감염되기 쉬우며 불균형한 성장을 일으키는 전신적 결과가 나타난다. 겸상 적혈구 빈혈증의 적혈구에서 헤모글로빈(겸상 헤모글로빈→Hb-S로 간주)의 역할은 다음과 같은 점에서 정상의 성인(Hb-A형)의 적혈구와 다르다.
(가) 산소해리곡선 : 산소의 부분압, 소위 산소텐숀(좌측)에 대해 산소(종축)로 헤모글로빈이 포화되는 함량(%)을 그래프로 플럿트화시키면 S자 곡선이 얻어진다. 정상인의 전혈액에서 얻은 곡선에 대비하여서, 겸상 저혈구 질병 세포에서의 것은 오른쪽으로 이동한다. 즉, 겸상 적혈구의 헤모글로빈은 정상 적혈구 보다 산소흡착이 낮으며 주어진 효과를 나타내기 위해서는 산소부분압이 높아야한다.
(나) 데옥시헤모글로빈 사량체 : 겸상 적혈구 질병의 적혈구는 길다란 "중합체"로 물리적조건하의 실험관내에서 탈산화될때 Hb-S분자가 결합되어 있다. 이 탈산화 의존 겔화는 적혈구를 겸상형태로 변형시킨뒤 재변형을 소실함으로서 수행된다. 이 같은 것을 정상 성인에서는 전혀 나타나지 아니한다. 겔화와 겸상하는 산소, 즉 탈산 Hb-S를 산화형태로 되돌이킬 수 있다. 단, Hb-S겔의 용해후까지도 오목한 디스크형태로 환원할 수 없는 비가역성 겸상세포를 제외한다.
겔화에 대한 뚜렷한 관계가 불확실하지만, 겸상과 형태변형 능력의 소실은 이 질병이, 즉 30에서 60퍼센트의 적혈구가 겸상 적혈구 빈혈증에서 겸상화됨이 밝혀졌다.
유전적 결함에 그 원인이 있기 때문에 뚜렷한 치료는 불가능하다. 현재, 의학적으로 감염증의 예방, 치료 및 특정조직분야의 관련된 감염증 요법으로만 치료가 제한되어 있다. 현재 연구의 주요점은 겸상세포 빈혈증의 결점을 보강하는데 있지만, 충분한 효과가 있으며 몸에 안전한 뚜렷한 화합물은 발견되지 못하고 있다(겸상세포 빈혈증 : 치료법의 분자적 및 세포적 기본, 제이딘과 에이 엔쉐츠터, 뉴잉글랜드의학지 299, (1978) P-752-763, 804-811 및 863-870).
구조식(Ⅰ)의 화합물은 겸상세포 빈혈증의 경감(즉 증세완화와 고통완화)과 특히 다음 특징을 보인다 :
(가) 시험관 실험에서 정상(AA 유전자형)인간형의 산소 해리곡선을 외편으로 이동시킨다. 즉, 산소흡착이 증가하며 Hb-A의 산소화 위치가 안정화된다.
(나) 전체토끼혈의 산소해리곡선을 생체내 실험에서 왼편으로 이동시킨다.
(다) 시험관 실험에서 전체 호모접합(SS 유전형)인간겸상 세포혈에서 겸상화의 촉진을 저해한다.
구조식(Ⅰ) 및 이의 염에서, Y1은 히드록실, 1에서 4탄소수의 알킬아미노 및 알킬부중에서 1에서 4탄소수의 알카노일아미노이며 ; Y2, Y3및 Y4는 각기 수소, 할로겐, 1에서 4탄소원자의 알콕시, 트리플루오로메틸, 히드록실 및 벤질옥시에서 선택되며 ; Q1은 Q2와 Q3가 각기 수소 및 1에서 4탄소수의 알킬에서 선택되는
Figure kpo00002
혹은
Figure kpo00003
; X는 시아노, 카르복실 혹은 이것의 유도체 5-테트라졸릴 및 1에서 6탄소수의 알킬설포닐카르바모일이며 ; n은 혹은 1, 2, 3, 4, 5, 6의 정수이며 ; 단,Y1이 히드록실, Y2, Y3및 Y4는 모두 수소이고 Q1은
Figure kpo00004
혹은
Figure kpo00005
일때 X는 알킬설포닐카르바모일임을 조건으로 한다.
Y2, Y3및 Y4에 대한 할로겐 성분은 요오드, 브롬, 염소 및 불소에서 선택된다. Q2와 Q3에 대한 알킬성분은 1혹은 2탄소수(예를들면 메틸 또는 에틸로서 바람직하게는 메틸)를 갖는다. X가 카르복실 유도체인 구조식(Ⅰ)의 화합물은 다음과 같다 :
에스테르로서 알칼이 1에서 12, 특시 1에서 4탄소수(바람직하게는 메틸, 에틸, 이소프로필, t-부틸)알킬에 스테르 및 알알킬이 벤질인 알알킬에스테를 같은 지방족 및 방향족 탄화수소에스테르와 ;아미드로서 비치환된 아미드, N-치환된 아미드 및 N, N-이 치환된 아미드(사이클릭 및 헤테로사이클릭 아미드포함)인데 치환기는 알킬, 특히 1에서 4탄소수의 메틸, 에틸, 이소프로필 및 t-부틸등의 알킬과 같은 지방족 탄화수소인 아미드.
구조식(Ⅰ)의 화합물의 염에서 생물학적 활성 부분은 에테르(음이온)부위에 있으며, 환자에게 약학적으로 바람직하게 허용되는 의약으로서 사용된다하더라도 양이온부는 음이온부다 덜 중요하다. 알맞은 염은 암모늄, 알카리금속염(나트륨염 및 칼륨염) 및 유기 염기로 형성된 염이다.
Y1이 알킬아미노인 구조식(Ⅰ)의 화합물은 산부가염을 형성할 수 있다 : 이 같은 염에서 활성부분은 에테르부에 존재하며, 환자에게 약학적으로 바람직하게 허용되는 의약으로서 사용된다하더라도 양이온부는 음이온보다 덜 중요하다. 적합한 산은 염산, 초산이다.
구조식(Ⅰ)의 화합물 및 이의 염에서 X는 시아노, 5-테트라졸릴, 알킬부중의 ㅂ에서 6탄소수의 알킬설포카르바모일 및 -CO, Y의 기인데, Y는 -OR1이며 R1은 수소, 1에서 4탄소수의 알킬 혹은 벤질이고, 또는 Y는 R2와 R3가 각기 수소 혹은 1에서 4탄소수의 알킬인 -NR2R3임.
바람직한 식(Ⅰ)화합물 및 이의 염은 X가 카르복실인 화합물이다. 특히 양호한 화합물은 4-(2-포르밀-3-히드록시페녹시메틸)벤조산 및 이것의 염이다.
Figure kpo00006
식(Ⅰ)화합물이 비대칭 중심을 갖는 경우 식(Ⅰ)은 모든 광학적 이성체뿐 아니라 이의 혼합물을 포함한다는 것을 알 수 있다.
식(Ⅰ)화하물 및 이의 염의 제법은 상기와 유사한 구조를 갖는 화합물을 합성하는 재래기술에 공지된 방법과 다음의 문헌에 기재된 방법에 따라 제조할 수 있다.
(1) " 유기화학에서 보호기", 제이, 에프. 더블류우. 맥코미, 플레늄출판(1973), ISBN O-306-30717-O :
(2) "유기합성법요해", 아이. 티. 해리슨과 에스. 해리슨. 윌리 인터사이언스, Ⅰ권(1971) ISBN O-471-35550-X, Ⅱ권(1974) ISBN O-471-35551-8 및 Ⅲ권(엘.에스.헤지더스와 엘. 웨이드)(1977) ISBN O-471-36752-4 :
(3) 로드의 :"탄소화합물 화학", 엘스비어 출판사, 재판. 상술된 문헌은 참고용이다.
(1) 한가지 제조방법의 예로 페놀(Ⅱ)과 알칸유도체(Ⅲ)를 반응시킨다.
Figure kpo00007
윗식에서 Y1, Y2, Y3, Y4및 Q1은 전술한 대로이며 Z1은 유리원자 및 유리기임.
Z1이 할로(촉매로서 요오드화나트륨이 존재하는 경우 브로모), P-톨루엔설포닐옥시와 같은 아릴설포닐옥시 및 메탄설포닐옥시와 같은 알킬설포닐옥시에서 선택될때 반응은 염기성 조건하에서 수행된다.
반응은 탄산칼륨같은 알카리금속탄산염, 에톡시화나트륨 또는 에톡시화칼륨 같은 알카리금속 알콕시드 혹은 수화나트륨같은 알카리 급속하이드라이드와, 에탄올같은 저급 알칸을 혹은 아세톤 또는 메틸 에틸레톤 같은 지방족 케톤, 등의 용매와 환류온도에서 행한다.
대안으로서, 알카리금속 하이드라이드는 디옥산, 테트라히드로푸란, 디메틸설폭사이드, 아세토니트릴, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트 아미드등의 용매중에서 순환온도하에 사용할 수 있다.
대안으로서 식(Ⅱ) 화합물을 트리페닐포스핀 및 디에틸아조디카르복실레이트의 존재하에 Z1이 히드록실인화합물(Ⅲ)과 불활성대기(질소 또는 아르곤)와 극성비양자성 매체중에서 반응시킨다.
(2) 또다른 방법으로서, Y1이 히드록실인 화합물의 경우에, 구조식(Ⅳ)의 에테르를 전환시킨다.
Figure kpo00008
윗식에서 Y2, Y3, Y4및 Q1은 전술한 대로이고, -OZ2는 히드록실 혹은 이것으로 전환할 수 있는 기이며 Z3는 포르밀 혹은 이것으로 전환할 수 있는 기이며 -OZ2가 히드록실일때 Z3가 포르밀이외의것이거나, 혹은 -OZ2와 Z3는 O-히드록시-포르밀기능을 제공하도록 선택적으로 분리될 수 있는 환이다.
Z2에 알맞은 것은 1에서 4탄소수의 알킬(특히 메틸, 에틸, 이소프로필, t-부틸) ; 벨질같은 알알킬 ; 알카노일같은 아실, 특히 알킬성분이 1에서 4탄소수, 즉 아세틸인 알카노일 ; 메톡시메틸 ; 메톡시에톡시메틸 ; 테트라히드로피라닐이다. 이 같은 기는 수소에 의하여 공지의 기술로 제거될 수 있다. 따라서 알칼기의 제거는 이 염화메탄같은 매체중에서 트리브로마이드 또는 브론 트리클로라이드를 사용하여 요오드화 마그네슘 혹은 소듐 티오클레솔레이트를 감소된 온도하에서 사용하여 행한다 : 아실기는 염기 가수분해로 제거 ; 알킬기인 메톡시메틸 및 메톡시에톡시메틸, 테트라하이드로피라닐은 산가수분해로 제거되며 : 팔라듐 목탄 촉매에 의한 수소화분해는 알알킬기 제거에 사용된다.
Z3에 알맞은 성분은 아세탈, 티오아세탈, 옥심, 히드라존(페닐히드라존), 세미카르바존 및 아닐(Schiff 염기)등의 알데히드 보호기이다. 포르밀기는 티오아세탈의 경우 산 또는 염기 가수분해에 의해 탄산카드뮴 존재하에 염화수은으로 처리하여 제조될 수 있다.
Z3에 더욱 알맞은 성분은 포르밀기에 선택적으로 산화할 수 있는 기임, Z3가 메틸일때 구조식(Ⅰ)의 화합물은 아세트무수물 중에서 삼산화크롬을 사용한뒤 초기에 생성된 벤질리덴 아세테이트를 묽은 황산 또는 염산으로 가수분해하여 제조되며 ; Z3가 -CH2OH일때 알맞은 시약은 피리딘, 피리디늄 디크로에이트, 피리디늄클로로크로메이트 및 이산화망간중의 삼산화크롬을 포함한다. 대안으로는 촉매로서 철분말조재하에 승온하에서 물 또는 붕산으로 염화 벤조리덴(Z3가 -CHC12)을 화합물은 이산화탄소에서 구리 혹은 납질화물로 환류하거나 에탄올수용액에서 헥사메틸렌테트라민으로 환류하여 상응하는 염화벤질리덴으로부터 유도될 수 있다(Sommelet's 반응).
다른 방법으로, Z3에 대한 포르밀기에 대한 선택적 환원도 가능하다. 특히 퀴놀린-황 독금물 존재하에 수소 및 팔라듐촉매를 사용하여 염화벤조일(Z3가 -COC1)을 환원시킴(Rosenmund's 환원방법) ; 에테르 또는 테트라하이드로푸란중의 수산화나트륨 및 에톡시화 알루미늄으로부터 제조한 소듐 트리에톡시알루미늄 하이드라이드같은 시약 또는 염화 제1주석, 포름산중의 레이니 니켈을 사용하여 니트릴(Z3가 -CN)을 환원시킴(Stephen's 방법) ; -70℃에서 에테르중의 소듐 디이소부틸알루미늄 하이드라이드(수화나트륨 및 디이소부틸 알루미늄 하이드라이드로부터 제조)를 사용하여 알킬(메틸 또는 에틸)에스테르(Z3가 -COOMe/Et)를 환원시킴.
또 다른 방법으로 Z3가 4-옥사졸리닐기인 에테르(Ⅳ)는 요오드화알킬, 예를들면 요오드화 메틸로 처리한뒤 4가 N-알킬 화합물을 얻고 소듐 하이드라이드 같은 시약으로 환원시함으로서 식(Ⅰ)화합물로 전환된다.
-OZ2와 Z3가 상기의 환율 구성하는 구조식(Ⅳ)내의 알맞은 화합물은 구조식(Ⅴ)벤조푸란과 구조식(Ⅵ)의 1, 3-벤조디옥산을 포괄함.
Figure kpo00009
윗식(V)에서 Y5는 수소, 알킬(C1-4), 아릴(페닐), 아르알킬(벤질), 알킬부중의 C1-4의 알카노일, 알아노일(벤조일)및 C1-4의 알카녹시카르보닐이고 (Ⅵ)에서 Z4는 메틸 또는 에틸등의 저급알킬임. 벤조푸란의 전환은 오존분해후 아세트산중에서 디메틸설피드 혹은 아연분말처리 혹은 크롬산가수분해로 행할 수 있다.
오존분해는 Y5가 알킬, 아릴 혹은 알알킬인 벤조푸란에 대해 효과적인데, 이(열린환)생성물의 비누화는 상기의 기는, 수산화나트륨 혹은 수산화나칼륨을 사용하여 제거할 수 있다.
(3) Q1이 다음의 기인 구조식(Ⅰ)의 화합물 및 그염의 경우 구조식(Ⅶ)를 선택적 환원시켜 제조된다.
Figure kpo00010
윗식에서 Y1, Y2, Y3, Y4및 X는 상기한 대로이고 -Z5-는 다음으로 환원될 수 있는 기임.
Figure kpo00011
-Z5는 다음의 비닐렌 혹은 에텔렌기를 지니는 불포화탄화수소 사슬이다.
Figure kpo00012
팔라듐, 레이니니켈 또는 아담즈촉매와 수소를 사용하면 비닐렌기가 환원될 수 있으며 아담즈촉매는 에틸렌기에 적합하다. 또한 -Z5는 다음의 옥소기를 지님.
Figure kpo00013
이것은 아연 아말감 및 진한 염산을 사용한 클레멘센(Clemmense)환원 혹은 진한염산 및 붉은 인과 함께 가열하는 표준기술에 의해 메틸렌기로 환원될 수 있다. 이 같은 경우에 재질(Ⅶ)의 포르밀기는 초기 보호 탈보호가 필요로 한다. (2)참조.
(4) 구조식(Ⅰ)의 화합물 및 그염의 하기의 에테르(Ⅷ)에 포르밀기를 유입하여서 제조함.
Figure kpo00014
윗식에서 Y1, Y2, Y3, Y4및 Q1은 상기한 대로임.
이것은 페닐 리듐과 같은 리튬 교환제로 처리후 디메틸포름아미드, N-메틸포름아닐리드 혹은 디에틸페닐오르토포르매이트로 포르밀화 하여 행한다.
대안으로서, Q1, X가 염기성 조건하에서 안정한(카르복실 및 5-테트라졸릴)식(Ⅰ)화합물은 라이머-티만합성방법, 예를 들면 클로로포름과 피리딘같은 염기 또는 알킬리금속 히드록사이드 또는 탄산염과 반응시킴으로서 제조될 수 있다.
(5) 또한 하기 구조식 (Ⅸ)의 전화도 포괄함.
Figure kpo00015
윗식에서 Y1, Y2, Y3및 Y4는 전술한 대로임. Z6는 X로 전화될 수 있는 기이며 Q4는 다음에서 선택됨.
Figure kpo00016
X가 5-테트라졸릴기인 구조식(Ⅰ)의 화합물은 Z6가 테트라졸릴기 전구물질인 식(Ⅸ)화합물을 히드라존산 혹은 이것의 염 혹은 질산과 반응하여 제조할 수 있다.
Z6가 아세틸과 같은 (저급알킬)알카노일-CH2OH, 포르밀인 구조식(Ⅸ)의 화합물은 산 디크로메이트를 사용한 표준산화공정에 의해 X가 카르복실인 식(Ⅰ)의 카르복실 화합물로 전환될 수 있음 : 이 경우에 (Ⅸ) 및 (Ⅰ)에 존재하는 포르밀기는 초기 보호와 탈보호를 필요로함. (2)참조. 구조식(Ⅸ)의 아세틸 화합물은 할로형 반응으로 식(Ⅰ)의 카르복실화합물로 전환될 수 있다. 이 카르복실 화합물은 산 염화물 및 에틸 화합물과 같은 혼합된 무수물의 가수분해로 제조될 수 있다(Z6는 CO.O.CO.Et).
구조식(Ⅸ)의 저급알킬혼합무수물과 산염화물은 적합한 알코올과의 반응에 의해 식(Ⅰ)의 에스테르기로 전환될 수 있으며 구조식(Ⅰ)의 아미드기는 암모니아 혹은 일차혹은 이차아민을 사용하여 출발물질을 암모니아 분해하여 제조될 수 있다.
상기 합성법은 식(Ⅰ)의 최종생성화합물을 표준기술에 의해 식(Ⅰ)의 다른 화합물로 전환하는 것을 포함한 것이다. 에스테르는 알카리에 의해 가수분해를 수행하여(비누화)얻은 상응하는 염을 가수분해하여 상응하는 카르복실 화합물(카르복실산)으로 전환시킨 뒤 암모니아 또는 일차 또는이차아민을 사용하여 암모니아 분해하여 아미드로 전화될 수 있다. 아미드는 카르복실화합물을 트리에틸아민 및 에틸 클로로포르메이트로 처리 하고 암모늄염 혹은 일차 혹은 이차아민으로 처리하여서 제조할 수 있다. 비치환된 아미드는 액체암모니아에서 에스테르를 소다아미드로 처리하고, 카르복실산의 암모늄염을 열처리하거나 상기산을 요소로 처리하여서 제조할 수 있다. 비치환된 아미드는 액체암모니아중에서 소다아미드로 에스테르를 처리하거나 또는 카르복실산의 암모니아염을 가열하거나 또는 산을 우레아로 반응시킴으로서 제조될 수 있다. 산과 그 염은 산 혹은 염기의 가수분해 혹은 비치환된 아미드에 대한 질산분해작용으로 제조할 수 있다.
에스테르는 알콜을 사용한 에스테르화에 의해 산으로부터 얻어지거나 또는 적어도 2탄수소의 알킬에스테르의 경우 보론트리플루오라이드 존재하에 올레핀으로 처리함으로서 제조될 수 있다. 알킬에스테르는 에탄올에서 산의 은염과 알킬할라이드를 환류하여 제조할 수 있고 메틸에스테르는 산을 에테르중의 디아조메탄과 처리시켜 제조할 수 있다. 벤질 에스테르를 산으로 전환하는 것을 팔라듐 목탄촉매를 사용한 수소화 분해로 행하고 에스테르를 다른 에스테르로 전환하는 것은 통상의 트란스에스테르화법으로 가능하다.
구조식(Ⅰ)의 니트릴(Ⅹ가 시아노)은 통상의 가수분해로 카르복실산(Ⅹ가 카르복실)혹은 점진적 가수분해로 대응하는 비치환된 아미드로 전환될 수 있다. 상기 니트릴은 히드라존산 혹은 이것의 염과 반응하여서 대응하는 5-테트라졸릴 화합물로 전환할 수 있는데 여기서 반응은 암모늄염같은 히드라존산염과, 디메틸포름아미드등의 극성 비양성자성 매체중에서 승온하에 수행한다.
Ⅹ가 알킬설포닐카르바모일인 구조식(Ⅰ)의 화합물은 구족식(Ⅸ)의 (저급알킬)무수물 (에틸 또는 이소부틸화합물)과 알칸설폰아미드의 알카리 금속염의 반응으로 제조한다. 여기서 알카리금속염은 알칸설폰아미드와 메탄올중의 소듐메톡사이드를 반응시킴으로서 통상적으로 제조된다.
(6) Y2, Y3및 Y4가 수소인 화합물의 경우, 구조식(X)의 벤조산의 탈카르복실화로 제조됨.
Figure kpo00017
Y1과 Q1은 상기한 대로이고, Z7, Z8및 Z9중 하나는 카르복실이고 다른 두개는 Y2, Y3및 Y4와 동일함. 탈카르복실화는 구리의 퀴놀린에서 (X)화합물을 디옥산 및 산성 알루미나와 가열하여 행한다.
(7) Y1이 알킬아미노 혹은 알카노일아미노인 경우, 구조식(X Ⅰ)을 전환시켜 제조된다.
Figure kpo00018
Y2, Y3, Y4및 Q1은 상기한 대로임. -NH10은 알킬아미노 및 알카노일아미노임, Z3는 포르밀 혹은 (Y1이 알카노일아미노인 경우)-NHZ10으로 전환할 수 있는 기이며 Z2는 O-알카노일아미노-포르밀 기능을 나타내록 선택 분리할 수 있는 환임.
포르밀기를 나타내는 Z3에 알맞은 성분은 상기에서 서술되어 있다.
-NHZ10과 Z3가 상술한 환을 구성하는 화합물은 하기 구조식(ⅩⅡ)의 인돌을 포함한다.
Figure kpo00019
윗식에서 Z11은 1에서 4탄소수의 알킬임. 인돌을 구조식(Ⅰ)의 화합물로 전환하는 것은 오존 분해와 디메틸설피드 혹은 아연분말, 혹은 크롬산 가수분해에 의해 행해진다.
Figure kpo00020
윗식에서 Y1과 Q1은 상술한 대로이며 Z12, Z13및 Z14중 최소의 하나는 상술한 Y2, Y3혹은 Y4로 전환할 수 있는 기 혹은 원자이며 나머지 둘은 Y2, Y3또는 Y4이다.
또한 수소원자는 알킬화제(통상적으로 알카리 할라이드, 예를들면 클로라이드)와 염화알루미늄, 염화스탄, 보론트리플루오라이드 등의 촉매를 사용하는 프리들 크라프트(Friedel-Craft)반응으로 알킬기로 치환될 수 있다.
t-부틸기는 진한 인산 같은 산촉매 존재하에 t-부탄올반응에 의해 유입될 수 있다. 수소원자는 통상의 기술에 의해 할로겐에 의해 대체될 수 있다. 염화는 초산중에서 , t-부틸에 의해 수행되고 요오드화는 진한 암모늄중의 요오드 모노클로라이드 또는 요오드 및 요오드화 칼륨등으로 수행된다.
히드록실기의 알맞은 전구물질은 Z2가 상기에 서술된 대로인 -OZ2기이며, 히드록실기는 상술하 대로 제조된다. 즉, 알콕시 및 벤질옥시기를 히드록시기로 전환시켜 제조된다. 히드록실기는 화합물(Ⅹ Ⅲ)과 방법(1)에 서술된 대로 Z1이 상술한 대로이고 Z15는 알킬 혹은 벤질인 Z1-Z15와 반응하에서 알콕시 혹은 벤질옥시기로 전환할 수 있다.
X가 카르보실 혹은 5-테트라졸릴인 구조식(Ⅰ)의 화합물은 화합물 자체로 또는 염으로 분리되며 화합물은 염으로, 그 반대로 전환될 수 있다. 따라서 제약학적으로 부적당한 염은 카르복실 혹은 5-테트라졸릴 화합물 및 이것의 염의 제조에 이용된다. 유사하게, 식(Ⅰ)화합물의 비약학적 허용산은 에스테르 및 이의 약학적 허용 산부가염제조에 이용된다.
상술한 제조 공정은 구조식(Ⅰ)의 화합물과 그 중간체의 혼합물을 제공할때, 각 이성체는 통상의 방법으로 분리할 수 있다.
본 화합물은 헤모글로빈질병 치료와 검상세포 빈혈증 완화 및 이러한 병을 앓는 사람의 고통을 경감시키는데 사용한다. 화합물은 또는 급성 위기 상태를 구하거나 규칙적인 지속상태에 사용된다. 이 화합물은 경구, 비경구(피하, 피내, 근육내, 정맥내) 및 직장내 복용될 수 있다. 복용량은 환자에 따라 결정하며, 헤모글로빈질병의 형태, 처리 강도 및 복용법 및 외과의사의 처방에 의한다. 의사가 양생법을 결정하는데 있어서 환자의 전체 변화 조건뿐 아니라 실험관내의 혈액학적 방법기준에 따른다(미합중국 특허 제 4, 137, 309호 및 Dean과 Schechter의 적혈구 여과 테스터 참조). 효과적인 복용량은 일일 1-500mg/kg(체중), 특히 5-100mg/kg이며 가장 알맞은 것을 10-50mg/kg임 : 최적 복용량은 20mg/kg이다. 특별한 언급이 없는 한, 모든 중량은 구조식(Ⅰ)의 카르복실 혹은 5-테트라졸릴산으로 계산됨 : X가 카르복실 또는 5-테트라졸릴 이외 것인 경우 상기 수치는 임의 변동됨.
바람직한 복용은 일일 적당 간격으로 2회 및 4회 소복용량 사이임. 3회복용인 경우 0.33-1.67, 특히 1.67-33.3, 가장 알맞은 것은 3.33-16.7mg(산)/kg으로 최적복용량은 6.67mg(산)/kg이다. 약 50kg되는 몸무게의 일일 복용량은 50mg-25g(산)이며, 500mg-2.5g(산)이 가장 알맞고 3회 동량 단위로 16.7mg-8.33g(산), 특히 83.3mg-1.67g(산)이며 167mg-833mg(산)이 가장 알맞다. 최적 일일 복용량은 1.0g(산)으로서 이것은 3회의 분할 용법으로 333mg씩 투여된다. 식(Ⅰ)의 화합물은 조성물로서 투여될 수 있다.
본 발명의 조성물은 구조식(Ⅰ)의 화합물과 담체 및 임의적 치료 성분으로 구성된다. 담체는 조성물중의 다른 성분과 양립할 수 있는 것으로서 환자에게 유해하지 않는 성분이다.
조성물은 경구, 비경구(피하내, 피내, 근육내, 정맥내) 및 직장내로 투여되는데 가장 알맞은 경로는 환자상태에 따른다. 조성물의 단위 복용형태는 제약학적 기술에 공지된 대로이다. 일반적으로 조성물은 활성성분과 액체 담체 혹은 미세하게 분쇄된 고체담체 또는 이 두가지를 균일 혼합한 뒤 원하는 형태로 형성한다.
경구용 조성물은 캡술, 낭제, 정제 : 분말 혹은 입자 : 수성액체 또는 비수성액체등의 용액 혹은 서스펜젼 : 혹은 오일-물 액체 에멀젼 또는 물 -모일 액체 에멀젼 형태이다. 활성 성분은 환약, 연약, 또는 페이스트로제형화될 수 있다.
정제는 임의적인 하나이상의 상승제와 함께 압착 혹은 성형될 수 있다. 압착제는 적당한 기기내에서 활성성분을 임의적인 결합제, 윤활제, 불활성희석제, 표면 활성제 혹은 분산제 등과 혼합된 분말 혹은 입자 형태로 압축하여 제조할 수 있다. 성형 정제는 분말 혼합물을 습한 상태로 성형하여 제조할 수 있다.
활성성분이 서서히 분해되도록 정제가 피복되거나 제형화될 수 있다. 비경구투여 제제는 항상화제, 완충제, 세균발육저지제를 함유하는 수성 및 비-수성 살균 주사용제와 ; 조성물을 환자 혈액과 등장적으로 만드는 용제와 ; 서스펜제 및 농후제를 함유하는 수성 및 비-수성 무균 서스펜젼을 포함한다. 조성물은 단위 용량 도는 멀티 용량용기, 예를들면 앰플 및 작은 병에 봉해진 뒤 동결 건조상태로 저장되며 사용되기전에 주사용 살균액을 첨가하여 사용한다. 임의 주사용액과 서스펜젼이 소독분말, 입자 및 정제로 부터 제조될 수 있다.
직장 투여용 조성물은 코코아 버터와 같은 통상의 담체와 함께 투여된다.
바람직한 단위용량 조성물은 식(Ⅰ)화합물의 일일 용량 또는 단위일일 소용량, 이의 적당한 분획물등을 포함한다. 상술된 성분외에도 본 발명의 조성물은 통상의 반응제, 예를들어 경구용제제인 경우 방향제등을 포함한다. 또한 활성 성분이 환자체내에서 장시간 서서히 방출되도록 공지된 기술에 따라 서방형 제제로 식(Ⅰ)화합물은 제조될 수 있다.
본 화합물은 환자의 혈액을 체외처리하는데 적용한다. 이같은 처리는 혈액을 적당량 분리한 뒤 이것을 화합물과 혼합하고 다시 환자에 재주입하는 배치식의 방법이다. 대안으로서 혈액투석기술에 공지된 것과 유사한 방식으로 혈액을 연속 분리한 뒤 화합물과 혼합하고 이것을 환자에게 재주입하는 연속방법이 가능하다. 이 두가지 방법은 무균 조건하에서 수행되어야 하며 필요한 만큼 몇회고 반복할 수 있다 : 두가지 경우 처리는 시험관의 기기로 측정된다. 효과적인 구조식(Ⅰ)의 화합물의 혈중 농도는 0.1mM-100mM 특히 0.3mM-33mM이며 1mM-10mM이 가장 알맞다. 최적 농도는 3mM이다.
상술한 구조식(Ⅰ)의 화합물은 다음의 인간 의약분야에서 가치가 있다.
(1) 폐기능 이상, 특히 폐기종 혹은 만성기관지염의 완환, 폐기종은 기관지벽의 파괴로 말단기관지 끝단의 기공 크기가 증가하는 것이 주 증세이다. 임상적으로 이 질병은 만성의 호흡방해와 관련된다.
만성 기관지염은 비특이성 폐질환이외의 여러 조건에 유익하지 못한 담을 지닌 만성 혹은 연속적인 기침으로 나타난다.
(2) 고도에서 부딪히게 되는 저산소중에 대한 보호.
(3) 종량 방사치료에 대한 보조제로서의 종양의 방사능 감작(즉, 종양이 방사능에 좀더 민감하게 함).
상기 각 경우에서 식(1) 화합물은 혈색소병증상 완화시에 사용된 것과 동일 경로, 동일 용량, 동일소용량및 동일 약학적 조성물이 사용될 수 있지만 환자의 특성, 환자의 상태 및 정도, 투여경로에 따르는데 가장 큰 요인은 환자의 상태다. 본 화합물은 임상적으로 환자의 혈액 체외치료에 사용될 수 있다. 구조식(Ⅱ)-(ⅩⅡ)화합물은 이와 유사구조를 갖는 화합물 합성기술에 공지된 방법에 따라 제조한다. 특히 구조식(Ⅳ), (Ⅴ), (Ⅵ)화합물은 이와 유사구조를 갖는 화합물 합성기술에 공지된 방법에 따라 제조한다. 특히 구조식(Ⅳ), (Ⅴ), (Ⅶ), (Ⅷ), (Ⅸ), (Ⅹ), (ⅩⅠ), (ⅩⅡ) 및 (ⅩⅢ)의 화합물은 전술한 출발물질과 조건을 사용하는 식(Ⅰ)화합물의 제조방법과 유사한 방법으로 제조할 수 있다.
본 발명의 화합물은 다음과 같은 면에서 신규의 점이 있다.
(가)구조식(Ⅰ)의 화합물 및 그염.
(나)(가)의 화합물을 전술한 대로 제조할는 방법 및 이러한 제법으로 만든 화합물.
(다) 인간의 의약치료에 구조식(Ⅰ)의 화합물 및 약학적 조성물을 사용하는 법.
(라) 인간의 헤모글로빈질병의 완하에 전술한 구조식(Ⅰ)의 화합물 및 약학적 조성물을 사용하는 법.
(마) 겸상세포빈혈증 완화에 구조식(Ⅰ)의 화합물 및 약학적 조성물을 사용하는 법.
(바) 전술한 구조식(Ⅰ)의 화합물 및 약학적 허용 염과 담체로 구성되는 약학적 조성물.
(사) 활성 성분과 그 담체의 혼합물로 구성치는 (바)에 따르는 조성물의 제조방법.
(아) 무독성의 효과적인 혈색소병 치료에 효과가 있는 유효량을 구조식(Ⅰ)의 화합물 혹은 약학적 염을 인간에게 투여하는 혈색 소병을 치료하는 방법.
(자) 혈색소병은 겸상 세포빈혈증인(아)에 따르는 방법.
(차) 상기에서 정의한 구조식(Ⅱ)에서 (ⅩⅢ)의 화합물, 이의 제조방법, 이러한 제법으로 만든 화합물.
후술되는 실시예는 본 발명을 구체화하기 위한 비제한 실시예로서 모든 온도는 섭씨이다.
[실시예1]
7-(2-포르밀-3-히드록시페녹시)헵탄산의 제조
(가) 에틸 7-(2-포르밀-3-메톡시페녹시)헵타노애이트
2-히드록시-6-메톡시벤즈알데히드(3.04g, 0.02M), 에틸 7-브로모헵타노애이트(4.74g, 0.02M). 무수탄산칼륨(2.97g), 요오드화나트륨(0.12g) 및 에탄올(27ml)을 19시간 교반과 함께 환류하였다. 냉각된 반응혼합물을 필터로 거르고 고체는 에탄올로 세척하였다. 건조증발후 에테르(40ml)와 물(40ml)로 잔사를 분획하였다. 유기층을 분리하고 2N 수산화나트륨 용액으로 세척, 수세, 건조(황산나트륨)후 증발하면 에틸-7-(2-포르밀-3-메톡시페녹시)헵타노애이트, 4.2g, 68%가 유상으로 산출되었다.
(나) 7-(2-포르밀-3-히드록시페닐)헵탄산
무수 테트라히드로푸란(60ml)중의 에틸-7-(2-포르밀-3-메톡시 페녹시)헵타노애이트(4.15g, 0.0135M)의 교반용액에 무수 에테르(97.5ml)중의 요오드화 마그네슘(5.62g, 0.0202M)용액을 적하하였다. 혼합물은 환류 교반하고 냉각한 혼합물은 (5시간), 10% 염산(65ml)에 붓고, 유기층은 분리후 수성층을 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기용액을 수세 건조증발하였다. 잔사인 에틸 7-(2-포르밀-3-히드록시페녹시)헵타노애이트를 2N의 수산화 나트륨용액(50ml)에 용해하고 실온에서 교반(10시간)하고, 용액 분리후 진한염산으로 산성화하였다. 침전고체를 수세하고 벤젠/석유로부터 분리하면 에틸 7-(2-포르밀-3-히드록시페녹시)헵탄산, 융점 106-107℃가 산출되었다.
[실시예 2]
5-(2-포르밀-3-히드록시-4-n-프로폭시페녹시)펜탄산의 제조.
(가) 3-메톡시-4-n-프로폭시아세토페논.
아세토바닐론(71.55g, 0.41M), 무수탄산칼륨(59.48g), n-프로필요오드(96.72g, 0.57M) 및 아세톤(1.5ι)를 16시간 환류하고, 건조후 수세하였다. 고체를 여과후, 수세하고, 에틸 아세테이트 용해후, 필터처리후 건조하였다. 고체물을 석유(40-60)에서 재결정화하면 3-메톡시-4-n-프로폭시아세토페논, 융점 40-41℃가 산출됨.
(나) 5-아세톡시-2-n-프로폭시아니솔.
3-메톡시-4-n-프로폭시아세토페논(47.25g, 0.227M), m-클로로퍼옥시벤조산(60g) 및 1, 2-디클로로에탄(500ml)을 빛부재하여(2.5시간)실온 교반후 하룻밤 방치하고, 15g의 m-클로로퍼옥시벤조산을 가하고 빛부재하여(6시간)교반후 일주일간 방치하였다. 에테르로 희석후 2N 수산화나트륨, 물로 수세 건조(황산나트륨)하여 증발하면 5-아세톡시-2-n-프로폭시아니솔이 산출되었다.
(다) 3-메톡시-4-n-프로폭시페놀
5-아세톡시-2-n-프로폭시아니솔(39.9g, 0.178M), 1.67N 수산화나트륨(300ml)을 교반환류(1시간)후, 메탄올을 제거하고, 물로 희석하고, 에테르로 추출하였다. 수성상에 진한염산을 가해 산성화시키고 에테르 추출하였다. 수세 건조(황산나트륨)후 증발하고, 생산물을 클로로포름-메탄올(95 : 5)을 용출제로 하는 플로리실 패드에 통과시켜 증발하면 3-메톡시-4-n-프로폭시페놀이 방치시에 고체화되는 유상으로서 산출되고, 40/60석유로부터 분말화하면 융점 54-56℃의 생산물이 산출되었다.
(라) 3-메톡시-4-n-프로폭시페놀 테트라히드로 피라닐에테르.
3-메톡시-4-n-프로폭시페놀(19.62g, 0.108M)을 디하드로 피란(15.7ml)과 진한염산(3방울)에 질소분위기하에 가하고 (50℃), 실온교반하였다(3시간), 반응혼합물을 에테르로 희석하고 2N 수산화나트륨 용액, 물로 수세후 건조증발하면 3-메톡시-4-n-프로폭시페놀 테트라히드로피라닐에테르가 산출되었다.
(마) 6-히드록시-2-메톡시-3-n-프로폭시벤즈알데히드.
1ml의 브로모벤젠(11.88ml)을 질소하에서 리듐칩(1.63g)과 무수에테르(90ml)에 가하고, 반응시 시작할때 부드럽게 환류하면서 브로모벤젠 나머지를 적하하였다. 첨가 완료후 교반하고 환류(1시간)냉각하였다. 3-메톡시-4-n-프로폭시페놀 테트라히드로피라닐 에테르 (30.03g, 0.113M)를 적하하고 실온 교반하였다(3일). 무수 에테르(8.5ml)중의 무수디메틸포름아미드(8.5ml)를 부드럽게 환류적하하고, 수시간교반하였다. 반응 혼합물을 2N황산/얼음(200ml)에 붓고 에틸아세테이트로 추출하고, 수세 건조(황산나트륨)증류하였다.
잔사를 95% 에탄올(175ml)에 용해하고 2N 염산(210ml)을 가하고 실온 환류후(2시간) 물(500ml)로 희석하고 에틸아세테이트/에테르(1:1)로 추출하고, 혼합추출물을 2N 수산화나트륨으로 추출후 진한 염산을 가해 산성화시키고, 에틸아세테이트 추출하였다. 혼합추출물을 수세건조(황산나트륨)증발하고, 실리카(MFC)에서 클로로포름-메탄올(98:2)로 용출하면 6-히드록시-2-메톡시-3-n-프로폭시벤즈알데히드가 유상으로서 산출되었다.
(바) 에틸 5-(2-포르밀-3-메톡시-4-n-프로폭시페녹시)펜타노애이트
6-히드록시-2-메톡시-3-n-프로폭시벤즈알데히드(5.25g, 0.025M), 에틸-브로모펜타노애이트(3.96g, 0.025M), 무수탄산칼륨(3.71g), 요오드화나트륨(0.15g) 및 95%에탄올(50ml)을 16시간 환류하고, 필터처리후 에탄올로 수세하고 여과물을 건조증발 한뒤 에테르와 물로 구분하였다. 유기층을 분리하고 2N 수산화나트륨용액, 물로 분리, 수세, 건조(황산나트륨)증류하면 에틸 5-(2-포르밀-3-메톡시-4-n-프로폭시페녹시)펜타노애이트가 유상으로서 산출되었다.
(사) 5-(2-포르밀-3-히드록시-4-n-프로폭시페녹시)펜탄산.
무수에테르(80ml)의 2.5ml 요오드용액(6.64g, 0.026M)을 마그네슘(2.53g, 0.105g 원자)와 에테르(12.5ml)의 교반혼합물에 가하였다. 반응이 개시될때 요오드용액 나머지를 부드러운 환류 속도하게 가열하고 적하후 무색용액이 산출될때까지 환류가열하였다(15분). 필터처리후 반응하지 않은 마그네슘 금속을 에테르 세척하였다. 산출된 무색 요오드화 마그네슘을 무수 테트라히드로 푸란(50ml)의 에틸 5-(2-포르밀-3-메톡시-4-n-프로폭시페녹시)펜타노애이트(5395g, 0.0176M)의 교반용액에 적하하였다. 혼합물을 5.5시간 환류하고, 2N 염산(75ml)에 붓고, 유기층을 분리후 에틸아세테이트로 추출하였다. 혼합 추출물을 수세, 건조(황산나트륨)증발하고, 95%에탄올(50ml), 2N 수산화나트륨 용액(50ml)에 가하고, 실온교반하였다(4시간). 에탄올증발후, 물로 희석하고, 에테르 세척후 산성화하였다. 유상생성물을 에테르추출, 수세후 5% 중탄산나트륨 용액으로 추출하였다. 추출물을 진한 염산으로 pH 3으로 냉각과 함께 유지하고 필터처리후 수세하였다. KieselgelG(200g)에서 클로로포름-메탄올(9:1)로 용출하고, 증발하여 벤진-석유로부터 재결정화하면 5-(2-포르밀-3-히드록시-4-n-프로폭시페녹시)펜탄산, 융점 78-79℃가 산출되었다(실측치 : C 60.65; H 6.96 ; C15H20O6은 C 60.80 ; H 6.80%임).
[실시예 3]
5-(4, 6-디클로로-2-포르밀-3-히드록시페녹시)펜탄산의 제조.
(가) 에틸 5-(2-포르밀-3-벤질옥시페녹시)펜타노에이트.
2-히드록시-6-벤질옥시벤즈알데히드(3.0g, 0.013M), 에틸 5-브로모펜타노에이트(2.75g, 0.013M), 무수 탄산칼륨(2.16g, 0.0156M), 요오드화나트륨(0.195g) 및 무수 디메틸포름아미드(15ml)를 3시간 60-80℃로 교반하고 실온에서 하룻밤 교반장치하였다. 물(50ml)에 붓고 생성물을 에테르(2×80ml)로 추출하고 10%수산화나트륨(2×20ml)으로 수세하고 수세, 건조, 증발하면 에틸 5-(2-포르밀-3-벤질옥시페녹시)펜타노에이트(4.0g, 86%)가 엷은 황색유로 산출되었다.
(나) 5-(2-포르밀-3-벤질옥시페녹시)펜탄산.
에틸 5-(2-포르밀-3-벤질옥시페녹시)펜타노에이트(3.61g, 0.01M), 수산화칼륨(1.19g, 0.021M) 및 에탄올(40ml)을 50-60℃로 5시간 교반하고, 에탄올 진공제거후, 물(50ml)에 용해하고 에테르(2×80ml)로 추출하였다. 수용층에 2N 염산을 가하고 에테르(3×50ml)추출후, 수세, 건조, 진공 농축하면 5-(2-포르밀-3-벤질옥시페녹시)펜탄산이 3.0g, 91%가 황색유로 산출되었다. 방치하면 결정이 된다. 벤젠/석유액 30-40℃에서 원고체 생성물을 결정화 하면 융점 110℃인 결정이 산출되었다.
(다) 5-(2-포르밀-3-히드록시페녹시)펜탄산
목탄촉매(0.61g)의 5% 팔라듐을 지닌 에탄올중의 5-(2-포르밀-3-벤질옥시페녹시)펜탄산(1.0g, 0.003M)용액을 대기압하에서 수소화하고, 20분후 반응이 완결되면 결정을 여과하고 에탄올을 제거하면 5-(2-포르밀-3-히드록시페녹시)펜탄산, 융점 94℃가 산출되었다.
(라) 5-(4, 6-디클로로-2-포르밀-3-히드록시페녹시)펜탄산.
90% 식초산(1ml)의 5-(2-포르밀-3-히드록시페녹시)펜탄산(0.476g, 0.002M)을 t-부틸하이포클로라이드(0.5ml)에 적하하였다. 가온하면 맑은 용액이 산출되었다. 싱온 교반후(3/4시간)물로 희석하고, 에틸아세테이트로 추출하고 수세, 건조(황산나트륨)증발하였다. 키젤겔 G(50g)상에서 클로로포름-메탄올(95 : 5)로 용출하고, 증발후 벤젠-석유에서 재결정화하면 5-(4, 6-디클로로-2-포르밀-3-히드록시페녹시)펜탄산, 융점 85-87℃가 산출되었다. (C12H12Cl2O5실측치 : C 46.6 : H 3.92, 산출치 ; C 46.92 : H 3.94% 임.).
[실시예 4]
5-(2-포르밀-3-히드록시페녹시)-N-메틸설포닐펜탄아미드의 제조.
(가) 5-(4-벤조푸라닐옥시)펜탄산.
4-히드록시벤조푸란(4.9g, 0.0366M), 에틸 5-브로모펜타노에이트(7.64g, 0.00366M), 무수 탄산칼륨(5.44g), 요오드화나트륨(0.2g)및 95% 에탄올(20ml)을 4.5시간 교반환류하고, 냉각혼합물을 필터처리후 에탄올로 세척하였다. 여과물을 건조증발하고 잔사를 에테르아 물로 분별하였다. 유기층을 분리하고 2N 수산화나트륨 용액으로 세척후, 수세 건조(황산나트륨)증발하면 에틸 5-(4-벤조푸라닐옥시)펜타노에이트가 유상으로서 산출되었다. 95% 에탄올(130ml)과 0.5N 수산화나트륨(130ml)을 가하고 실온교반하였다.(3시간).
용액을
Figure kpo00021
부피로 증발하고, 물로 희석후 에테르 추출하고, 수용층을 목탄처리, 여과하고 진한염산으로 산성화시켰다. 침전물을 필터로 거르고 수세후 에탄올-물에서 재결정화하면 5-(4-벤조푸라닐옥시) 펜탄산, 융점 107.5-108.5℃가 산출되었다(C13H14O4실측치 : C 66.51 : H 5.90. 산출치: C 66.65 : H 6.02%임.).
(나) 5-(4-벤조푸라닐옥시)-N-메틸설포닐펜탄아미드.
무수 디메틸포름아미드(25ml)의 5-(4-벤조푸라닐옥시)펜탄산(1, 485g, 0.0063M)의 교반용액에 무수 트리에틸아민(0.71g, 0.00703M), 이소부틸 클로로포르메이트(0.95g, 0.00635M)순으로 가하고, 0℃에서 25분간 교반하였다.
나트륨금속(0.75g, 0.0326g원자)을 무수 메탄올(6.25ml)에 용해하고 무수 메탄올(10ml)의 메탄설폰아미드(3.02g, 0.0318M)용액에 가하였다. 감압증발후 고체물(소듐 메탄설폰아미드\)을 벤젠으로 처리후 재증발하였다. 제조된 메탄설폰아미드를 HMPA(6.25ml)용액에 가하고 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응혼합물은 2N염산(60ml)으로 희석후 에틸아세테이트로 추출하였다. 5% 탄산나트륨용액(2×65ml)로 추출하고 진한염산을 가하고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 건조(황산나트륨)증발하였다. 벤젠-석유에서 재결정화하면 5-(4-벤조푸라닐옥시)-N-메틸설포닐페탄아미드 융점 110-112℃가 산출되었다(C14H17NSO5실측치 : C 53.91 : H 5.70 : N 4.58 : S 10.31. 산출치 : C 54.00 : H 5.50 : N 4.50 : S 10.30 임).
(다) 5-(2-포르밀-3-히드록시페녹시)-N-메틸설포닐펜탄아미드.
5-(4-벤조푸라닐옥시)-N-메틸설포닐펜탄아미드(0.993g, 0.003M)을 무수메탄올(135ml)에 용해하고-65℃로 교반과 함께 냉각후, 수분을 제거하고, 오존을 20ℓ/시간으로 45분간 가하였다. 질소를 용액에 5분간 가하여 디메틸설피드(0.9ml)의 첨가점에 과량 오존에 제거하였다. 실온에 하룻밤(16시간)방치후 용매를 증발제거하고, 아세테이트-에테르(1 : 1)에 용해, 수세, 5%중탄산 나트륨으로 추출하였다. 진한 염산으로 산성화하고, 여과하고, 수세하여 에틸 아세테이트-석유로 재결정화하면 5-(2-포르밀-3-히드록시페녹시)-N-메틸설포닐펜탄아미드(융점 136-138℃)가 산출되었다(C13H17NSO6실측치 : C, 49.54 : H, 5.33 : N, 4.12 : S, 10.19. 산출치 : C, 49.51 : H, 4.44 : S, 10.17%임.).
[실시예 5]
에틸 4-(2-포르밀-3-히드록시페녹시메틸)벤조에이트의 제조.
(가) 에틸4-(4-벤조푸라닐옥시메틸)벤조에이트.
4-히드록시벤조푸란(1.34g, 0.01M), 에틸4-브로모에틸벤조에이트(2.43g, 0.01M), 무수의 탄산칼륨(1.49g), 요오드화 나트륨(0.06g) 및 95%에탄올(10ml)을 교반과 함께 환류하였다. 냉각반응 혼합물을(5시간), 0.5N 수산화나트륨 용액으로 희석하고 냉각하였다. 고체를 걸르고, 필터처리후 수세하여 에탄올-물로부터 재결정화하면 에틸4-(4-벤조푸라닐옥시메틸) 벤조에이트, 융점 70-72℃가 산출되었다(
Figure kpo00022
실측치 : C, 72.79 : H, 5.46, 산출치 : C, 72.96 : H, 5.44%임.).
(나)에틸4-(2-포르밀-3-히드록시페녹시메틸)벤조에이트.
에틸4-(4-벤조푸라닐옥시메틸)벤조에이트(1.184g, 0.004M)를 완전에탄올(180ml)에 용해하고 -65℃로 냉각후 습기를 제거하였다. 오존을 20ℓ/시간의 속도로 1시간 가량 가하고, 디메틸설피드(1.2ml) 첨가이전에 질소를 용액에 5분간 투입하여 과량의 오존을 제거하였다. 실온으로 하룻밤 가온하였다(16시간). 용매를 진공제거하고 잔사를 에틸아세테이트-석유에서 재결정화하면 에틸4-(2-포르밀-3-히드록시페녹시메틸)벤조에이트가 제조되었다. 융점 105-107℃(C17H16O5실측치 : C, 67.59 : C, 67.59 : H, 5.21. 산출치 : C, 67.99 : H, 5.37%임.).
[실시예 6]
4-(2-포르밀-3-히드록시페녹시메틸)벤조산의 제조.
에틸4-(2-포르밀-3-히드록시페녹시메틸)벤조에이트(0.6g, 0.002M)을 95%에탄올(5ml)과 1N수산화용액(5ml)에 현탁하고 실온교반 하였다(2.5시간). 물로 황색용액을 희석후, 에틸아세테이트로 추출하고 진한 염산을 가하여 산성화시켰다. 고체를 필터로 거르고, 수세후 95% 에탄올로부터 재결정화하면 에틸 4-(2-포르밀-3-히드록시페녹시메틸)벤조산, 융점 239-240℃가 산출되었다(C15H12O5실측치 : C, 65.99 : H, 4.29. 산출치 : C, 66.17 : H, 4.44%임.).
[실시예 7]
5-(4-클로로-2-포르밀-3-히드록시페녹시)펜탄산의 제조.
(가) 4-클로로-3-메톡시페놀 메톡시메틸 에테르.
4-클로로-3-메톡시페놀(4.755g, 0.03M), 디메톡시메탄(10.26g, 0.135M), 톨루엔-4-설폰산(120mg)및 무수 디클로로메탄(180ml)을 질소하에 환류하고 분자체로(타잎 3A, 120℃에서 사전 건조된 것) 48시간 거른다. 24시간 후 60mg의 톨루엔-4-설폰산을 가하고, 냉각하면서 트리에틸아민(0.6ml)을 가하고 1N수산화나트륨 세척, 수세 건조(황산나트륨) 증발한 뒤 진공증류하면 4-클로로-3-메톡시페놀 메톡시메틸 에테르, 비점 83-86℃ 10.3mmHg가 산출되었다.
(나) 3-클로로-6-히드록시-2-메톡시벤즈알데히드.
무수에테르 3.5ml중의 4-클로로-3-메톡시페놀 메톡시메틸 에테르(3.1g, 0.0153M)을 무수 에테르(12ml) 중의 페닐리튬(0.21g 리튬과 2.4g브로모벤젠)용액에 적하하고 실온 교반하였다(3일). 무수 에테르(1ml)의 무수디메틸포름아미드(1.12g, 0.0153M) 용액을 15분간 적하 실온 교반하였다(1시간). 반응 혼합물을 2N황산(100ml)에 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 혼합된 추출물을 건조(황산나트륨)증발하였다. 잔사를 클로로포름으로 용출하는 실리카(MFC)상에 크로마토그래피하고 분획물을 혼합하고 증발하면 방치시에 결정화되는 유상의 3-클로로-6-히드록시-2-메톡시벤즈알데하이드가 산출되었다(실측치 : m/e 186.0084, C8H7ClO3는 M186.0082를 요구한다).
(다) 에틸5-(4-클로로-2-포르밀-3-메톡시페녹시)펜타노에이트.
3-클로로-6-히드록시-2-메톡시벤즈알데히드(1.9g, 0.0102M), 에틸5-브로모펜타노에이트(2.12g, 0.0102M), 무수 탄산칼륨(1.55g), 요오드화나트륨(56mg) 및 95%에탄올(25ml)울 교반환류하였다(17시간). 냉각반응 혼합물을 필터로 거르고 에탄올로 세척하였다. 건조증발후 에테르와 물로 분획하였다. 유기층 분리하고, 2N 수산화나트륨으로 세척, 수세, 건조(황산마그네슘) 증발하면 에틸5-(4-클로로-2-포르밀-3-메톡시 페녹시)펜타노에이트가 유상으로서 산출되었다.
(라) 5-(4-클로로-2-포르밀-3-히드록시페녹시)펜탄산.
무수의 테트라히드로푸란(30ml)중의 에틸5-(4-클로로-2-포르밀-3-메톡시페녹시)펜타노에이트(2.0g, 0.00636M)용액에 무수에테르(50ml)중의 요오드화마그네슘(1.737g, 0.00965M)용액을 적하하고, 5시간 교반 환류하였다. 냉각반응 혼합물을 10%염산(30ml)에 부었다. 유기층을 분리하고 수성층을 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기상을 건조 증발하고 잔사를 95%에탄올(50ml)에 용해하고, 2N 수산화나트륨 용액(30ml)을 가하고 혼합물을 실온 교반 하였다(4시간).
Figure kpo00023
부피로 증발후, 물로 희석하고 에틸아세테이트로 추출하였다. 진한 염산으로 수성상을 산성화시킨후, 여과하고, 수세, 에틸아세테이트-석유로부터 재결정하면 상기 목적 화합물이 산출되었다. 융점 123-124℃(C12H13CIO5실측치 : C, 52.97 : H, 4.69 : CI, 12.98. 산출치 : C, 52.84 : H, 4.77 : CI, 13.03%임.).
[실시예 8]
5-(3-아세틸아미노-2-포르밀페녹시)펜탄산의 제조.
2-아세틸아미노-6-히드록시벤즈알데히드(0.895g, 0.005M), 에틸5-브로모펜타노에이트(1.05g, 0.005M), 무수의 탄산칼륨(0.76g), 요오드화나트륨(50mg) 및 95%에탄올(20ml)을 16시간 교반환류 하였다. 냉각반응 혼합물을 여과하고 고체를 에탄올로 수세하였다. 건조증발후 에테르와 물로 분획하였다. 유기층을 분리하고 2N 수산화나트륨용액 세척후, 수세, 건조(황산나트륨) 증발하였다. 잔사(에틸5-(3-아세틸아미노-2-포르밀페녹시)펜타노에이트)를 95%에탄올(20ml)에 용해하고 1시간 1N 수산화나트륨(4.5ml)으로 교반처리하고 실온 교반하였다(2시간). 1/3부피로 증발후, 물(10ml)로 희석하고 진한 염산을 냉각하며 산성화하였다. 고체를 거르고, 수세후 벤젠/석유(목탄)에서 재결정화하면 5-(3-아세틸아미노-2-포르밀페녹시)펜탄산, 융점 119-121℃가 산출되었다(C14H17NO5실측치 : C 60.55 : H 6.26 : N 4.88%. 산출치 : C 60.22 : H 6.09 : N 5.02%임.).
[실시예 9]
4-(2-포르밀-3-히드록시페녹시)-부탄산의 제조.
(가) 4-(4-벤조푸라닐옥시)부탄산.
4-히드록시벤조푸란(1.0g, 0.0076M), 에틸4-브로모부타노에이트(1.46g, 0.00746M), 무수의 탄산칼륨(1.13), 요오드화나트륨(50mg) 및 95%에탄올(20ml)을 함께 반응하면 에틸 4-(4-벤조푸라닐옥시)부타노에이트가 제조된다. 이것은 5-(4-벤조푸라닐옥시)펜탄산 제조시의 방법대로 가수분해되어 4-(4-벤조푸라닐옥시)부탄산, 융점 91-93℃를 산출하였다. (C12H12O4실측치 : C, 65.50 : H, 5.40. 산출치 : C, 65.45 : H, 5.45%임.).
(나) 4-(2-포르밀-3-히드로시페녹시)부탄산.
4-(4-벤조푸라닐오시)부탄산 0.66g, 0.003M)을 무수 에탄올(135ml)에 용해하고, -65℃ 교반 냉각하고 5-(2-포르밀-3-히드록시페녹시-N-메틸설포닐펜탄아미드용에 서술된 대로 오존화하면 4-(2-포르밀-3-히드록시페녹시)부탄산, 융점 151-153℃가 산출되었다(C11H12O5실측치 : C, 58.70 : H, 5.39. 산출치 : C, 58.93 : H, 5.36%임.).
[실시예 10]
6-(2-포르밀-3-히드록시페녹시)헥산산의 제조.
(가) 6-(4-벤조푸라닐옥시)헥산산.
4-히드록시벤조푸란(1.3g, 0.0097M), 무수의 탄산칼륨(1.44g) 요오드화나트륨(60mg)과 95%에탄올(10ml)을 함게 반응시키면 6-(4-벤조푸라닐옥시)펜탄산의 제조에 서술된 대로 에틸 6-(4-벤조푸라닐옥시) 헥사노에이트가 제조되며 6-(4-벤조푸라닐옥시)헥산산, 융점 86-87℃가 산출되었다(C14H16O4실측치 : C, 67.54 : H, 6.48. 산출치 : C, 67.73 : H, 5.50%임.).
(나) 6-(2-포르밀-3-히드록시페녹시)헥산산.
6-(4-벤조푸라닐옥시)헥산산(0.496g, 0.002M)을 무숨탄올(75ml)에 용해하고, -65℃로 교반 냉각하고 5-(2-포르밀-3-히드록시페녹시)-N-메틸설포닉펜탄아미드에 서술된 대로 오존화하면 6-(2-포르밀-3-히드록시페녹시)헥산산, 융점 90-92℃(벤젠-석유)이 산출되었다(C13H16O5실측치 : C, 61.88 : H, 6.29. 산출치 : C, 61.89 : H, 5.39%임).
[실시예 11]
에틸 4-(3-아세틸아미노-2-포르밀페녹시메틸)벤조에이트의 제조.
2-아세틸아미노-6-히드록시벤즈알데히드(0.45g, 0.0025M), 에틸 4-브로모메틸벤조에이트(0.61g, 0.0025M), 무수의 탄산칼륨(0.38g), 요오드화나트륨(50mg) 및 95%에탄올(20ml)을 함께 반응시키면(4 1/2시간) 에틸 4-(3-아세틸아미노-2-폴르밀페녹시메틸) 벤조에이트, 융점 116-119℃(에탄올)이 산출되었다(C19H19NO5실측치 : C, 66.76 : H, 5.61 : N, 3.87%. 산출치 : C, 66.85 : H, 5.61 : N, 4.10%임).
[실시예 12]
4-(3-아세틸아미노-2-포르밀페녹시메틸)벤조산의 제조.
에틸 4-(3-아세틸아미노-2-포르밀페녹시메틸)벤조에이트(0.45g, 0.00132M)을 95% 에탄올(10ml)교반현탁하고 1N 수산화나트륨용액(1.32ml)으로 1시간 동안 처리하고, 물(3ml)로 희석후 실온 교반하였다. 15ml의 물을 가하고 실온에서 4시간 교반하였다. 에틸아세테이트 추출후 진한 염산을 가하여 수성상을 산성화시켰다. 고체를 거르고 잘 수세후 에탄올에서 재결정화하면 4-(3-아세틸아미노-2-포르밀페녹시메틸)벤조산, 융점 242-244℃(분해)가 산출되었다(C17H15NO5실측치 ; C, 65.27 : H, 4.93 : N, 4.23%. 산출치 : C, 65.17 : H, 4.83 : N, 4.47%임).
[실시예 13]
2-(2-포르밀-3-히드록시페녹시메틸)벤조산.
(가) 메틸 2-(2-메틸-4-벤조푸라닐옥시메틸)벤조에이트.
4-히드록시-2-메틸벤조푸란(2.13g, 14.4mM), 메틸2-브로모메틸벤조에이트(3.29g, 14.4mM), 무수의 탄산 칼륨(2.135g), 요오드화 나트륨(87mg) 및 메탄올(20ml)을 실시예 5(가)와 동일한 방법으로 반응시켜서 메틸 2-(2-메틸-4-벤조푸라닐옥시메틸)벤조에이트, 융점 93-95℃가 산출되었다(C18H16O4실측치 ; C, 72.74 : H, 5.26. 산출치 : C, 72.96 : H, 5.44%임).
(나) 2-(2-포르밀-3-히드록시페녹시메틸)벤조산.
메틸 및 에틸 2-(2-메틸-4-멘조푸라닐옥시메틸)벤조에이트(1.212g)을 무수 에탄올(180ml)에 용해하고 실시예 5(나)와 동일하게 처리하여 오존화하면 2-(3-아세톡시-2-포르밀페녹시메틸)벤조산의 메틸 및 에틸 에스테르 혼합물이 유상으로서 산출되었다. 이것을 95% 에탄올(15ml)에 용해하고 1N수산화나트륨용액(15ml)으로 실시예 6에 서술된 대로 처리하면 2-(2-포르밀-3-히드록시페녹시메틸)벤조산, 융점 218-219.5℃가 산출되었다(C15H12O6실측치 ; C, 65.91 : H, 4.50. 산출치. C, 66.17 : H, 4.44%임).
[실시예 14]
5-[4-(2-포르밀-3-히드록시페녹시메틸)페닐]테트라졸.
(가) 4-(2-메틸-4-벤조푸라닐옥시메틸)벤조니트릴.
4-히드록시-2-메틸벤조푸란(5.18g, 0.035M), 4-브로모벤조니트릴(6.86g, 0.035M), 무수의 탄산 칼륨(5.2g), 요오드화나트륨(0.21g) 및 95%에탄올(50ml)을 실시예5(가)와 동일하게 처리하면 4-(2-메틸-4-벤조푸라닐옥시메틸)벤조니트릴, 융점 84-95℃가 산출되었다(실측치 ; C, 77.57 : H, 5.02 : N, 5.22. C17H13NO2는 C, 77.55 : H, 5.32%임).
(나) 5-[4-(2-메틸-4-벤조푸라닐옥시메틸)페닐]테트라졸.
4-(2-메틸-4-벤조푸라닐옥시메틸)벤조니트릴(3.92g, 0.015M), 소듐 아지드(0.97g), 염화 암모늄(0.8g), 및 디메틸포름아미드(20ml)를 교반하고 125-130℃로 3시간 가열하였다. 약간 냉각하고 2N수산화나트륨, 얼음 및 질산 나트륨(0.065g)에 가하였다. 혼합물을 에테르 추출후 진한 염산을 수성층에 가하여 산성화시켰다. 고체를 걸르고, 수세, 건조후 에틸 아세테이트 석유에서 재결정화하면 5-[4-(2-메틸-4-벤조푸라닐옥시메틸)페닐]테트라졸, 융점 196-197℃가 산출되엇다(실측치 ; C, 66.79 : H, 4.53 : N, 18.28. C17N14N4O2는 C, 66.65 : H,4.61 : N, 18.29%임).
(다) 5-[4-(2-포르밀-3-히드록시페녹시메틸)페닐]테트라졸.
5-[4-(2-메틸-4-벤조푸라닐옥시메틸)페닐]테트라졸(1.224g, 0.004M)을 무수메탄올(130ml)와 무수디메틸포름아미드(20ml)에 용해하고, -65℃로 교반 냉각후 습기를 제거하였다. 오존을 상기 용액속에 20ℓ/시간으로 1시간 동안 통과시켰다. 디메틸 설파이드(1.2ml)를 가하기전에 질소를 가하여(5분)오존을 제거하였다. 혼합물을 실온으로 가온하였다(16시간). 용매를 진공 제공하고 에틸아세테이트에 용해하고 2N 염산으로 세척하고, 수세, 중탄산나트륨으로 추출하였다. 추출물에 2N 염산을 가하고 고체를 거르고 건조한다. 5-[4-(2-포르밀-3-히드록시페녹시메틸)페닐]테트라졸과 5-[4-(3-아세톡시-2-포르밀페녹시메틸)페닐]테트라졸을 95%에탄올(20ml)과 1N수산화나트륨에 현탁시키고 실온 교반하였다(1.5시간). 용액을 증발하고 물로 희석후 산성화시켰다. 고체를 거르고, 수세건조후 에탄올/물에서 재결정화하면 5-[4-(2-포르밀-3-히드록시페녹시메틸)페닐]테트라졸이 0.5수화물, 융점 206-206.5℃로 산출되었다(실측치 C, 59.00 : H, 4.29 : N, 18.46. C15H12N4O30.5H2O는 C, 59.01 : H, 4.29 : N, 18.35%임).
[실시예 15]
5-(2-포르밀-3-히드록시-4-메톡시페녹시)펜탄산.
(가) 3, 4-디메톡시페놀 테트라히드로피라닐 에테르.
3, 4-디메톡시페놀(30.8g)을 질소하에 디히드로피란(29.2ml)과 진한 염산(3방울)에 가하고 50℃가 넘지않도록 한다. 첨가후 실온에서 3시간 방치하고 에테르 희석하였다. 수세, 2N 수산화나트륨용액, 수세 건조(황산나트륨)증발하면 3, 4-디메톡시-6-히드록시벤즈알데히드.
(나) 2, 3-디메톡시-6-히드록시벤즈알데히드.
3, 4-디메톡시페놀 테트라히드로피라닐 에테르(47.6g, 0.2M)를 페닐리튬으로 리튬화하고 (21.02ml의 브로모벤젠 및 2.89g의 리튬으로부터) 무수 디메틸포름아미드(15ml)로 포르밀화하고 실시예 2(마)와 동일하게 처리하였다. 원산물을 고진공하에 증류하면 2, 3-디메톡시-6-히드록시벤즈 알데히드가 방치시에 고체화되는 황색오일로서 산출되었다. 융점 53-54℃(실측치 ; C, 59.18 : H, 5.54. C9H10O4는 C, 59.33 : H, 5.53%).
(다) 5-(2-포르밀-3-히드록시-4-메톡시페녹시)펜탄산.
2, 3-디메톡시-6-히드록시벤즈알데히드(5.46g, 0.03M), 에틸 5-브로모펜탄노에이트(6.273g, 0.03M), 무수의 탄산칼륨(4.45g), 요오드화나트륨(0.185g) 및 95% 에탄올(25ml)을 실시예 2(바)와 동일하게 반응시키면 에틸 5-(2-포르밀-3, 4-디메톡시페녹시)펜타노에이트가 유상으로 산출되었다. 실시예 2(사)와 동일한 방법으로 요오드화 마그네슘(7.18g의 용오드로부터 얻음)으로 탈메틸화는데, 단 탈메틸화시에 얻은 에틸 아세테이트용액을 2N 수산화나트륨으로 추출한 것이 다르다. 진한 염산으로 에테르를 추출하고 유상 생성물을 에테르로 추출한다. 이 추출물을 수세, 중탄산나트륨 추출, 수세 건조하였다. 클로로포름-메탄올(95 : 5)를 쓴 키젤겔 칼럼으로 용출하고 벤젠에서 재결정화하였다. 융점 105-107℃(실측치 : C, 58.43 : H, 5.96. C13H16O2는 C, 58.20 : H, 6.0%임).
[실시예 16]
3-(2-포르밀-3-히드록시페녹시)프로피오니트릴.
(가) 3-(4-벤조푸라닐옥시) 프로피오니트릴.
4-히드록시벤조푸란(2.68g, 0.02M), 아크릴로니트릴(5.4ml), 및 트리톤 B(0.2ml)를 48시간 스팀욕조 환류하고 냉각 혼합물을 에테르/에틸 아세테이트(1 : 3)(100ml)로 희석하고, 1.5N 수산화나트륨 용액, 1N 염산, 물로 수세후 건조(황산나트륨) 증발하면 무색 오일로서 방치시에 고체화되는 3-(4-벤조푸라닐옥시)프로피오니트릴이 산출되었다(실측치 ; M+187.0633 C11H9NO2는 187.0633임).
(나) 3-(2-포리밀-3-히드록시페녹시)프로피오니트릴.
3-(4-벤조푸라닐옥시)프로피오니트릴(0.935g, 5mM)을 무수 에탄올(225ml)에 용해하고 실시예 5(나)와 동일하게 오존화하면 에틸아세테이트/석유로부터 재결정화되는 3-(2-포르밀-3-히드록시페녹시)프로피오니트릴이 산출되었다. 융점 84-86℃(실측치 ; C, 62.56. H, 4.79 : N, 6.99. C10H9NO3는 C, 62.83 H, 9.71 : N, 7.33%임).
[실시예 17]
4-(2-포르밀-3-히드록시페녹시메틸)벤조산.
(가)에틸 4-(2-메틸-4-벤조푸라닐옥시메틸)벤조에이트.
4-히드록시-2-메틸벤조푸란(7.4g, 0.05M), 에틸 4-브로모메틸벤조에이트(12.15g, 0.05M), 무수탄산칼륨(7.59g), 요오드화나트륨(0.5g), 및 95% 에탄올을 실시예 (가)와 유사방식으로 함께 반응시키면 에탄올/물로부터 재결정되는 에틸 4-(2-메틸-4-벤조푸라닐옥시메틸)벤조에이트가 산출되었다. 융점 59-61℃(실측치 ; C, 73.73 : H, 6.03. C19H18O4는 C, 73.55 : H, 5.81%임).
(나) 에틸 4-(2-포르밀-3-히드록시페녹시메틸)벤조에이트.
빙초산(200ml)에서 단계(가)(10g)의 생산물 교반 용액에 소듐디크로메이트 디하이드레이트(22.5g) 수용액(50ml)를 10분간 가하였다. 70℃로 한시간 반응 혼합물을 유지후 물(1ι)로 희석하였다. 에틸 아세테이트(3×300ml)로 추출하고 수세(3×200ml) 염수(300ml)로 세척하였다. 건조(황산마그네슘)후 플로리실(1cm패드)필터처리하고 증발하면 붉은 고체(9.8g)가 산출되었다. 이것을 클로로포름에 용해하고 플로리실칼럼(50g, 15cm길이)에 통과시켰다. 황색분획물을 수집 증발하여 황색 고체를 산출하였다.
(다) 4-(2-포르밀-3-히드록시페녹시메틸)-벤조산.
단계(나) 생산물(7.9g)을 메탄올(90ml)에 현탁시키고 1N 수산화나트륨(90ml)에서 2.5시간 교반하엿다. 부피의 1/2을 증발후 물(160ml)로 희석하고 진한 염산을 가하여 산성화하고 얼음용 중에서 냉각하였다. 침전물을 수세(200ml)하고 건조하고, 수성 디메틸포름아미드로부터 재결정하고, 진공 건조하면 본 화합물이 60℃에서 산출되었다. 융점 240-242℃(소성-225℃).
[실시예 18]
4-(2-포르밀-3-히드록시페녹시메틸)벤조산.
(가) 4-메톡시메톡시-2-메틸벤조푸란.
4-히드록시-2-메틸벤조푸란(7.1g, 0.048M), 무수 분말탄산칼륨(19.87g) 및 아세톤(82ml)의 교반물에 브로모메톡시메탄(11.99g, 7.88ml, 0.0959M)을 얼음 냉각 적하하였다. 실온에서 하룻밤 방치후, 필터처리 증류하면, 상기 화합물, 비점 94-97℃/0.8mmHg가 산출되었다.
(나) 2-히드록시-6-메톡시메톡시벤즈알데히드.
4-메톡시메톡시-2-메틸벤조푸란(6.7g, 0.0349M)을 무수메탄올(800ml)에 용해하고 실시예 5(나)에 서술된 대로 오존화하였다. 용매 증류후 잔존유(2-아세톡시-6-메톡시메톡시벤즈알데히드메틸아세탈)를 메탄올(100ml)에 용해하고 실온에서 1N 수산화나트륨용액(72ml)로 처리하였다(2시간). 증발하여 부피를 1/3으로 줄이고 물(100ml)로 희석하고 주연산을 사용하여 pH5로 하였다. 에테르 추출후 증발하였다. 잔존유인 2-히드록시-6-메톡시메톡시 벤즈알데하이드디메틸아세탈을 테트라히드로푸란(80ml)에 용해하고 5%구연산(80ml)으로 교반 처리하였다. 부피의 1/2을 증발한후 물(80ml)로 희석하였다. 에테르로 추출하고 수산화나트륨으로 추출하였다. 고체 구연산을 사용하여 추출물의 pH를 5로 하고, 에테르로 추출하였다. 5% 중탄산나트륨, 물로 세척후, 건조(황산나트륨) 증발하면 상기 화합물, 융점 47-49℃가 유상으로 산출되었다.
(다)에틸 4-(2-포르밀-3-히드록시페녹시메틸) 벤조에이트.
무수 디메틸설폭사이드(8ml)중의 2-히드록시-6-메톡시메톡시벤즈알데히드(0.91g, 5.1mM)의 교반용액에 칼륨 t-부톡사이드(0.57g, 5.1mM)를 가하고 수분을 제거하였다. 10분후, 에틸 4-브로모메틸 벤조에이트(1.22g, 5mM)를 가하고 실온 교반하였다(18시간). 반응혼합물을 물(100ml)에 붓고 에테르 추출후, 5%탄산나트륨, 물로 세척하고, 건조(황산나트륨) 증발하였다. 잔존유를 에탄올(30ml)에 용해하고 3N염산(30ml)으로 교반 처리하였다(60℃, 30분) 고체를 거르고, 수세건조하여 에탄올/물로부터 재결정화하면 상기 화합물, 융점 105-107℃가 산출되었다(실시예 5(나) 화합물과 동일).
(라) 4-(2-포르밀-3-히드록시페녹시메틸)벤조산.
에틸4-(2-포르밀-3-히드록시페녹시메틸) 벤조에이트를 실시예 6과 같이 가수분해하면 본 화합물, 융점 239-240℃가 산출되었다.
[실시예 19]
시험관에서 항겸상활성.
정상인의 겸상세포혈의 호기샘플에서 (150mmHg 산소압), 정상의 디스코이드 적혈구는 90%이상이다. 산소 압이 낮아지면 겸상과 이성세포의 비율증가로 정상세포의 비율이 감소된다. 28mmHg에서 정상세포율은 45-65%이다. 항겸상제의 효과적인 농도에서 정성세포는 상기와 같이 낮은 산소압에서도 증가하였다. 시험관내의 동종의 정상인간 경상세포혈중에서 화합물의 함겸상효능(ASP), Anti-Sicking potency의 인덱스는 다음과 같이 계산한다.
ASP=100×
Figure kpo00024
콘트롤=감압산소(28mmHg)에서의 혈액샘플.
실 험=실험화합물의 농도를 지니는 콘트롤에 대한 28mmHg에서의 혈액샘플.
호 기 =고압산소(150mmHg)에서의 혈액샘플.
퍼센트는 정상의 디스코이드 적혈구의 비율임.
하기표에서 20이하의 숫자는 화합물이 상기 방법 수행시에 불활성임을 나타내며 마이너스 숫자는 본 화합물 존재시에 겸상이 증가된 것을 나타냈다.
항겸상활성
Figure kpo00025
*본 화합물은 겸상세포빈혈증의 완화가 있는 것으로 알 수 있다.
(가) : 시안산칼륨(딘과 쉐취터 문헌참조).
(나) : 3, 4-디하드로-2, 2-디메틸-2H-1벤조피란-6-낙산(자연, 258, 12.25, 743-746).
(다) : 메틸렌비스포스포닌산(미국특허 4, 137, 309)
[실시예 20]
시험관에서 정상 인간세포 혈의 산소해리곡선에 대한 효과.
검사중의 화합물을 해파리 처리된 정상(AA 유전자형)의 사람혈액의 정제수에 분리하여 가하였다. 각 샘플을 배양(30분, 37℃)하고 산소해리곡선을 전혈액 광미터기를 사용하여 결정하였다(Hem-O-Scan, Trade Name). 제 1도는 4-(포르밀-3-히드록시페녹시메틸)벤조산의 해리곡선의 농도에 따른 좌측이동을 보이며, 농도는 총 혈액부피에 대한 것이다.
[실시예 21]
독성 데이타.
생쥐에서 4-(2-포르밀-3-히드록시페녹시메틸)벤조산의 급성경구 LD50은 약 400mg/kg이었다. 4-(2-포르밀-3-히드록시페녹시메틸)벤조산(중탄산트륨-염수중의 용액으로 투여될 때의 쥐에서 급성경구 LD50은 1g/kg이상이었다.
[실시예 22]
제약학적 조성물.
(가) 정제
Figure kpo00026
화합물, 락토스 및 전분을 혼합하고 물중의 폴리비닐피롤리돈 용액으로 입자화하였다. 그래뉼을 건조후, 마그네슘 스테아레이트를 혼합하고 460mg의 무게로 압축하였다.
(나)캡슐
Figure kpo00027
화합물, 이염기칼슘 포스페이트, 디하이드레이트 및 소듐 스타치 글리코레이트를 혼합하고 물에서 소실되는 메틸셀룰로스 용액으로 입자화하였다. 건조후, 스테아린산과 활석으로 입자를 혼합하고 430mg의 젤라틴 캡슐에 혼합물을 채웠다.
(다) 좌약
Figure kpo00028
150μ크기이하로 화합물을 분쇄하고, 기초물을 38-40℃에서 가하고 혼합하여 균일한 분산을 산출하고 좌약형틀에 가하여 냉각한다.
(라) 주사-단일복용, 혈관내.
Figure kpo00029
화합물을 주사용물에 현탁하고, 수산화나트륨 용액을 가하여 pH 10-10.5로 조절하고, 물을 가해 필요한 부피를 채운다. pH를 다시 체크한다. 0.22μ세공의 멸균 막 무균처리후 멸균 용기에 넣어 동결건조한다.
(마) 주사-수회의양, 근육내.
Figure kpo00030
폴리소르베이트 20, 폴리비닐필롤리딘, 염화나트륨 및 클로로레솔을 주사용물에 용해하고 0.22μ의 필터 살균후, 20μ이하로 입자를 분쇄한 후 상기 용액에 가하고 균일한 분산이 될 때까지 혼합하여 유리용기에 채운다.
(바) 장기 방출용 정제(서방제)
Figure kpo00031
수소화된 아주까리 기름을 용해하고 화합물을 가하고, 150μ이하고 분쇄후, 카제인을 가하여 일정하게 될 때까지 혼합한다. 냉각후 분쇄하여 마그네슘 스테아레이트와 혼합하고 1200mg의 무게를 압착하였다.
상기에서 "화합물이란"식(Ⅰ)의 화합물이며 이것의 중량은 상술된 것처럼 적합한 카르복실 또는 5-테트라졸릴산으로서 계산된다.

Claims (14)

  1. 하기식(Ⅱ)의 페놀과 하기식(Ⅲ)의 알칸 유도체를 반응시켜 하기식(Ⅰ)의 에테르 화합물을 얻은 뒤 필요에 따라 이 화합물을 그의 염 또는 하기식(Ⅰ)의 에테르 화합물 유도체로 전환시키는 것을 특징으로 하는 하기식(Ⅰ)의 에테르류 화합물 또는 그의 염의 제조방법.
    Figure kpo00032
    Z1-CH2-Q1(Ⅲ)
    상기 식에서, Y1는 히드록실, 1-4탄소수의 알킬아미노 및 알킬부중에서 1-4탄소수의 알카노일아미노로 부터 선택되고, Y2, Y3및 Y4는 각각 수소, 할로겐, 1-4탄소수의 알킬, 1-4탄소수의 알콕시, 트리플루오로메틸, 히드록실 및 벤질옥시로 부터 선택되고, Q1은
    Figure kpo00033
    혹은
    Figure kpo00034
    이고, Q2와 Q3는 각각 수소 및 1-4-탄소수의 알킬로부터 선택되고, X는 시아노, 카르복실, 5-테트라졸릴 및 알킬부중에서 1-6탄소수의 알킬솔포카르바모일로 부터 선택되며, n은 0이거나 혹은 1, 2, 3, 4,5 및 6의 정수로 부터 선택되며, Z1은 유리원자 혹은 유리기이다.(단, Y1이 히드록실이고, Y2, Y3및 Y4는 모두 소수이고, Q1이
    Figure kpo00035
    이거나 혹은
    Figure kpo00036
    일때, X는 알킬설포닐카르바모일임을 조건으로 함).
  2. 제1항에 있어서, 4-(2-포르밀-3-히드록시페녹시메틸)벤조산 또는 그의 염이 제조되는 것을 특징으로 하는 방법.
  3. 하기식(Ⅳ)의 에테르를 전환하여 Y1이 히드록실인 식(Ⅰ) 화합물을 얻은 뒤 필요에 따라 이 화합물을 그의 염 또는 식(Ⅰ)의 에테르 화합물 유도체로 전환시키는 것을 특징으로 하는 식(Ⅰ)의 에테류 화합물 또는 그의 염의 제조방법.
    Figure kpo00037
    상기 식에서 Y2-Y4및 Q1은 제1항에서 정의한 것과 같고 -OZ2는 히드록실 혹은 이것으로 전환될 수 있는 기이며, Z3는 포르밀 혹은 이것으로 전환될 수 있는 기인데 -OZ2가 히드록실일 때 Z3는 포르밀 이외의 기이거나 ; 혹은 -OZ2와 Z3가 선택적으로 분해되어 o-히드록시-포르밀 기능을 제공하는 환을 함께 형성한다.
  4. 제3항에 있어서, 4-(2-포르밀-3-히드록시페녹시메틸)벤조산 또는 그의 염이 제조되는 것을 특징으로 하는 방법.
  5. 하기식(Ⅶ)의 에테르를 선택적으로 환원시켜 Q1이
    Figure kpo00038
    인 식(Ⅰ)의 화합물을 얻은 뒤 필요에 따라 이 화합물을 그의 염 또는 식(Ⅰ)의 에테르 화합물 유도체에 전환시키는 것을 특징으로 하는 식(Ⅰ)의 에테르류 화합물 또는 그의 염의 제조방법.
    Figure kpo00039
    Y1-Y4및 X는 제1항에서 정의한 것과 같고 -Z5-는
    Figure kpo00040
    로 선택적으로 환원될 수 있는 기이다. n, Q2및 Q3는 제1항에서 정의한 것과 같다.
  6. 포르밀기를 하기식(Ⅷ)내로 유입하여 식(Ⅰ)의 화합물을 얻은 뒤 필요에 따라 이 화합물을 그의 염 또는 식(Ⅰ)의 에테르 화합물 유도체로 전환시키는 것을 특징으로 하는 식(Ⅰ)의 에테르류 화합물 또는 그의 염의 제조방법.
    Figure kpo00041
    상기 식에서 Y1-Y4및 Q1은 제 1항에서 정의한 것과 같다.
  7. 제6항에 있어서, 4-(2-포르밀-3-히드록시페녹시메틸)벤조산 도는 그의 염이 제조되는 것을 특징으로 하는 방법.
  8. 하기식(Ⅸ)의 화합물을 전환하여 식(Ⅰ)의 화합물을 얻은 뒤 필요에 따라 이 화합물을 그의 염 또는 식(Ⅰ)의 에테르 화합물 유도체로 전환시키는 것을 특징으로 하는 식(Ⅰ)의 에테르류 화합물 또는 그의 염의 제조방법.
    Figure kpo00042
    상기 식에서 Y1-Y4는 제1항에서 정의한 것과 같고, Z6는 제1항에서 정의한 X로 전환할 수 있는 기이며,
    Figure kpo00043
    및
    Figure kpo00044
    로 부터 선택된다. n, Q2및 Q3는 제1항에서 정의한것과 같다.
  9. 제8항에 있어서, 4-(2-포르밀-3-히드록시페녹시메틸)벤조산 또는 그의 염이 제조되는 것을 특징으로 하는 방법.
  10. 하기 구조식(Ⅰ)에서서 Y2, Y3및 Y4중의 최소한 하나가 수소인 화합물 및 그의 염의 경우 벤조산(X)의 탈카르복실화를 행하여 식(Ⅰ)의 화합물을 얻은 뒤 필요에 따라 이 화합물을 그의 염, 또는 식(Ⅰ)의 에테르화합물 유도체로 전환시키는 것을 특징으로 하는 식(Ⅰ)의 에테르류 화합물 또는 그의 염의 제조방법.
    Figure kpo00045
    상기 식에서 Y1, Q1은 제1항에서 정의한 것과 같고 Z7, Z8및 Z9중 하나는 카르복실이며 다른 둘은 제1항에서 정의한 Y2, Y3및 Y4와 동일하다.
  11. 제10항에 있어서, 4-(2-포르밀-3-히드록시페녹시메틸)벤조산 또는 그의 염이 제조되는 것을 특징으로 하는 방법.
  12. 하기 구조식(Ⅰ)에서 Y1이 알킬아미노 혹은 알카노일 아미노인 화합물인 경우 하기 구조식(ⅩⅠ)에테르 전환하여 식(Ⅰ)의 화합물을 얻고 필요에 따라 이 화합물을 그의 염 또는 식(Ⅰ)에테르 화합물 유도체로 전환시키는 것을 특징으로 하는 식(Ⅰ)의 에테르류 화합물 또는 그의 염의 제조방법.
    Figure kpo00046
    상기 식에서 Y2-Y4및 Q1는 제1항에서 정의한 것과 같고, -NHZ10은 제1항에서 정의된 바와 같은 알킬아미노 혹은 알카노일아미노이고, Z3는 포르밀로 전환될 수 있는 기이거나, 또는 Y1이 알카노일아미노인 화합물의 경우 -NHZ10과 Z3는 선택적으로 분해되어 o-알카노일 아미노-포르밀기능을 제공하는 환을 함께 형성한다.
  13. 하기식(ⅩⅢ)을 전환시켜 식(Ⅰ)의 화합물을 얻고 필요에 따라 이 화합물을 그의 염 또는 식(Ⅰ)의 에테르류 화합물 또는 그의 염의 제조방법.
    Figure kpo00047
    상기 식에서 Y1및 Q1은 제 1항에서 정의한 것과 같고 Z12, Z13및 Z14중 최소한 하나는 상기에서 정의한 Y2, Y3혹은 Y4로 전환되거나 치환될 수 있는 기 혹은 원자이며, Z12, Z14및 Z14의 다른 것은 Y2, Y3혹은 Y4임.
  14. 제13항에 있어서, 4-(2-포르밀-3-히드록시페녹시메틸) 벤조산 또는 그의 염이 제조되는 것을 특징으로 하는 방법.
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