JPH04360881A - 新規のベンゾセレナゾリノン化合物、これらを調製するプロセスおよびそれらを含む薬剤組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】この発明は新規のベンゾセレナゾ
リノン化合物、これらを調製するプロセスおよびそれら
を含む薬剤組成物に関する。

【０００２】

【発明の背景】欧州特許出願０，０４４，９７１は２−
フェニル−１，２−ベンズイソセレナゾール−３（２Ｈ
）−オンの抗リウマチ作用を記載している。本発明は、
各種試験において抗酸化作用を示す活性が、欧州特許出
願ＥＰ０，０４４，９７１に示される化合物のそれより
顕著に大きい化合物である新規のベンゾセレナゾール−
２（３Ｈ）−オンまたはベンゾセレナゾリノンを発見し
た。この発明の化合物の低毒性に関連したこの改良され
た水準の活性は、投与量をより少くすることを可能にし
、これは疾病の治療が長びく場合に特に有利で、その場
合にこの発明の化合物は好んで投与される。加えてこの
発明の化合物は良好な血小板凝集抑制性および免疫刺激
性を示し、ＥＰ０，０４４，９７１の出願とは異る治療
効果を示すという点で、この化合物は優位にある。

【０００３】 ３、

【発明の詳細な説明】 更に具体的には、この発明は一般式（Ｉ）の化合物に関
する。

【化３５】 （式中、Ｒ１は水素原子またはＣＯ−ＮＲ７Ｒ８基のい
ずれかで、ここにＲ７およびＲ８は同一でも異ってもよ
く、水素原子、３から８の炭素原子をもつ低級アルキル
又はシクロアルキル基またはアリールまたは置換アリー
ルまたはアリール（低級アルキル）または置換アリール
（低級アルキル）基で、あるいはＲ７およびＲ８はそれ
らを担持する窒素原子とともに複素環系を形成し、

【０
００４】Ｒ４は基

【化３６】 を表し、あるいはＲ４はＲ１と−Ｃ＝Ｏ基を形成し、

【
０００５】Ｒ２は水素原子または任意に１またはそれ以
上のハロゲン原子またはヒドロキシル基で置換された、
あるいはＲ１がＲ４とＣＯ基を形成する時はＮＲ５Ｒ６
基で置換された低級アルキル基を表し、ここにＲ５およ
びＲ６は同一でも異ってもよく、それぞれ相互に無関係
に、水素原子、低級アルキル基、アリール基、置換され
たアリール基、アリール（低級アルキル）基または置換
されたアリール（低級アルキル）基を表し、あるいはＲ
５およびＲ６は、それらを担持する窒素原子と共に複素
環系を形成し、

【０００６】ＡはＣＯ、ＣＨＯＨまたはＣＨ２基を表し
、Ｂは水素原子、低級アルキル基、３から８の炭素原子
をもつシクロアルキル基、低級アルケニル基、低級アル
キニル基、アリール基または置換アリール基、ヘテロア
リール基または置換ヘテロアリール基、アリール（低級
アルキル）基、ヘテロアリール（低級アルキル）基また
は置換ヘテロアリール（低級アルキル）基、スチリル基
または置換スチリル基を表し、あるいはＡおよびＢが共
に水素原子を表し、ここでＡおよびＢが共に水素原子を
形成する場合において、

【０００７】もしＲ１がＲ４とＣＯ基を形成するときは
Ｒ２はメチル基または水素原子を示すことはできず、も
しＲ１がＲ４とＣＯ基を形成しないときはＲ１とＲ２は
同時に水素原子を示すことはできない。

【０００８】これらは次の条件を前提とする。Ｒ１およ
びＲ２の定義に出てくる複素環という用語は１または２
環系を表し、それぞれの環は５から６員環でそしてその
炭素骨格中に１または任意に数個の、窒素、酸素または
硫黄から選ばれた同一のあるいは異ったヘテロ原子を含
み、そして任意に低級アルキル基、アリール基、アリー
ルアルキル基で置換されたアリール基、置換アリールア
ルキル基、ヘテロアリール基、置換ヘテロアリール基、
１またはそれ以上のハロゲン原子または低級アルコキシ
基で置換される。

【０００９】Ｒ１、Ｒ２およびＢの定義においてアリー
ル、アリール（低級アルキル）、ヘテロアリールおよび
スチリル基を特徴付ける置換という用語は、それらが芳
香環部分において、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒ
ドロキシル、トリフルオロメチル、アミノまたはカルボ
キシルから選ばれた１またはそれ以上の、同一または異
った基で、あるいは１またはそれ以上のハロゲン原子で
置換されることを意味する。

【００１０】低級アルキル、低級アルコキシ、低級アル
ケニルおよび低級アルキル基は、１から６の炭素原子を
含む直鎖または枝分れ基を意味すると理解され、アリー
ル基はフェニルまたはナフチルから選ばれた基を意味す
ると理解される。

【００１１】ヘテロアリール基は、１または２芳香環基
を意味し、各環は５または６員環で、２つの環はそれら
の炭素骨格中に、窒素、酸素または硫黄から選ばれた１
から３のヘテロ原子を集合的に含むものと理解される。

【００１２】更にこの発明は、上記化合物の異性体、エ
ピマーおよびジアステレオ異性体、ならびに、Ｂがカル
ボキシルまたはフェノール性ヒドロキシル基を含む時、
あるいはＲ１が水素原子を表す時は薬剤として許容され
る塩基を持つその付加塩、ならびにＲ２がアミノ基を表
すときは薬剤として許容される酸を持つその付加塩、に
関する。

【００１３】もし適当であればアミノ基を含む式（Ｉ）
の化合物に加えることができる、薬剤として許容される
酸の中で、塩酸、硫酸、酒石酸、マレイン酸、フマル酸
、シュウ酸、メタンスルホン酸およびショウノウ酸等が
挙げられるが、これに限定されるものではない。

【００１４】もし適当であれば、カルボン酸基またはフ
ェノール性ヒドロキシル基を含む式（Ｉ）の化合物に、
塩をつくるために加えることができる、あるいはＲ１が
水素原子である場合に加えることができる、薬剤として
許容される塩基の中で、ナトリウム、カリウム、カルウ
ムまたはアルミニウムの水酸化物、アルカリ金属または
アルカリ土類金属の炭酸塩あるいはトリエチルアミン、
ベンジルアミン、ジエチルアミン、三級ブチルアミン、
ジシクロヘキシルアミン、アルギニンのような有機塩基
等が挙げられるが、これに限定されるものではない。

【００１５】この発明の主題は又式（Ｉ）の化合物を調
製するプロセスであって、ここでＪ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ
．１９３５（１７６５）（ＨａｓａｎおよびＨｕｎｔｅ
ｒ）に記載の式（ＩＩ）の化合物が出発材料として使わ
れる。

【化３７】

【００１６】この化合物は所望の、式（Ｉ）の生成物中
のＲ２の性質により、窒素上でアルキル化剤でアルキル
化されて式（ＩＩ′）の化合物をつくることができる。

【化３８】 ここにＲ２は低級アルキル基を示す。

【００１７】式（ＩＩ）または（ＩＩ′）の化合物は、
所望の式（Ｉ）の化合物中の置換基Ｂの性質により、ポ
リリン酸の存在下で式（ＩＩＩ）の酸の作用をうけるか
、

【化３９】 Ｂ　　ＣＯＯＨ　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　（ＩＩＩ）（ここにＢは式（Ｉ）におけるのと
同一の定義をもつ）

【００１８】あるいはジメチルホル
ムアミドおよび塩化アルミニウムの存在下で式（ＩＶ）
の酸塩化物の作用をうけるか、もしくは

【化４０】 Ｃｌ　　ＣＯＢ　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　（ＩＶ）（ここにＢは式（Ｉ）におけるのと同
一の定義をもつ）あるいは式（Ｖ）の酸無水物の作用を
うけて、

【化４１】 Ｏ（ＣＯＢ）２　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　（Ｖ）（ここにＢは式（Ｉ）におけるのと同一
の定義をもつ）式（Ｉ／Ａ）の化合物を得る。

【化４２】

【００１９】これは式（Ｉ）の化合物の特殊例で、ここ
にＲ２″は水素原子または低級アルキル基を表し、Ｂは
式（Ｉ）におけるのと同一の意味をもち、ＡはＣＯ基を
表し、Ｒ１はＲ４とＣ＝Ｏ基を形成する。この化合物は
必要により精製され、適当であればその異性体に分離さ
れ、そして適当であり、所望であれば薬剤として許容さ
れる塩基で塩化される。

【００２０】この化合物（Ｉ／Ａ）は、所望であればア
ルカリ金属混合水素化物の作用をうけて式（Ｉ／Ｂ）の
化合物をつくることができる。

【化４３】 これは式（Ｉ）の化合物の特殊例で、ここにＲ２″は上
記と同一の意味をもち、Ｂは式（Ｉ）におけるのと同一
の意味をもち、ＡはＣＨＯＨ基を表し、Ｒ１はＲ４とＣ
Ｏ基を形成する。この化合物は必要により精製され、所
望であればその異性体に分離され、そして、適当であれ
ば薬剤として許容される塩基で塩化される。

【００２１】式（Ｉ／Ａ）の化合物は、所望であればま
た、酸媒体中でトリアルキルシランの作用をうけて式（
Ｉ／Ｃ）の化合物をつくることができる。

【化４４】 これは式（Ｉ）の化合物の特殊例で、ここにＲ２″とＢ
は上記と同一の意味をもち、ＡはＣＨ２基を表し、Ｒ１
はＲ４とＣＯ基を形成する。この化合物は必要により精
製され、適当であればその異性体に分離され、適当であ
れば薬剤として許容される塩基で塩化される。

【００２２】式（Ｉ／Ａ）、（Ｉ／Ｂ）、または（Ｉ／
Ｃ）の化合物は、Ｒ２″が水素原子を表すときは、アル
キル化剤で処理して式（Ｉ／Ｄ）の化合物を得ることが
でき、

【化４５】 （これは式（Ｉ）の化合物の特殊例で、式中ＡおよびＢ
は式（Ｉ）におけるのと同一の意味をもちそしてＲ２は
直鎖または枝分れの低級アルキル基である）

【００２３
】あるいはアルカリ剤で処理し、ついで式（ＶＩ）の化
合物

【化４６】 Ｘ１−Ｍ−Ｘ２　　　　　　　　　　　　　　　　　　
（ＶＩ）（ここにＸ１およびＸ２は異りそしてそれぞれ
はハロゲン原子を表し、Ｍは直鎖または技分れ低級アル
キル基を表わす）で処理して式（Ｉ／Ｅ）の化合物をつ
くることができる。

【化４７】 式中Ａ、Ｂ、Ｘ２およびＭは上記と同じ定義をもち、式
（Ｉ）の化合物の特殊例であって、それに対しＲ２は低
級ハロアルキル基を示しそしてＲ１はＲ４とＣＯ基を形
成する

【００２４】これは必要により精製され、そして所望で
あれば式（ＶＩＩＩ）のアミン

【化４８】 ＮＲ５Ｒ６　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　（ＶＩＩＩ）（ここにＲ５およびＲ６は式（Ｉ）に
おけるのと同じ定義をもつ）と縮合して式（Ｉ／Ｆ）の
化合物を得、

【化４９】 （これは式（Ｉ）の化合物の特殊例で、式中ＡおよびＢ
は式（Ｉ）におけるのと同一の意味をもち、そしてＲ２
はＮＲ５Ｒ６で置換された低級アルキル基を表す）

【０
０２５】あるいは、アルカリ剤の作用後に式（ＩＸ）の
化合物

【化５０】 （ここにＸはハロゲン原子を示し、そしてＭ、Ｒ５およ
びＲ６は上記と同一の定義をもつ）と縮合して式（Ｉ／
Ｆ）の化合物をつくり、これは必要により、それが得ら
れたプロセスに関係なしに、精製され、適当であればそ
の異性体に分離され、そして所望であれば薬剤として許
容される酸で、あるいは適当であれば薬剤として許容さ
れる塩基で塩化される。

【００２６】この式（Ｉ／Ｆ）の化合物は、ＡがＣＯ基
を示す時は、所望であればアルカリ金属混合水素化物の
作用をうけて式（Ｉ／Ｆ１）の化合物をつくることがで
きる。

【化５１】 ここに、Ｍ、Ｒ５、Ｒ６およびＢは上記と同一の意味を
もち、式（Ｉ）の化合物の特殊例であって、その中でＡ
がＣＨＯＨ基、そしてＲ２がＮＲ５Ｒ６基で置換された
低級アルキル基を示し、そしてＲ１はＲ４とＣＯ基を形
成する。

【００２７】これは必要により精製され、所望であれば
その異性体に分離され、そして所望であれば薬剤として
許容される酸で、あるいは適当であれば薬剤として許容
される塩基で塩化される。

【００２８】式（Ｉ／Ａ）、（Ｉ／Ｂ）、（Ｉ／Ｃ）、
または（Ｉ／Ｄ）の化合物は、所望であればアルカリ金
属水酸化物で処理して式（Ｉ／Ｇ）の化合物

【化５２】 （式中Ａ、ＢおよびＲ″２は上記と同一の定義をもつ）
をつくり、これは式（Ｉ）の化合物の特殊例であり、

【
００２９】あるいはホルムアルデヒドの存在下で式ＮＲ
７Ｒ８のアミンで処理して式（Ｉ／Ｈ）の化合物をつく
る。

【化５３】 式中Ａ、Ｂ、Ｒ″２、Ｒ７およびＲ８は上記と同一の意
味をもち、式（Ｉ）の化合物の特殊例である。

【００３０】式（Ｉ／Ｇ）または（Ｉ／Ｈ）の化合物は
所望であればクロマトグラフィーおよび／または晶析の
通常の技術により精製され、適当であればその異性体に
分離することができ、所望でありそして適当であれば薬
剤として許容される塩基または酸で塩化することができ
る。

【００３１】この発明の化合物の特殊例は、Ｒ２がＮＲ
５Ｒ６基でまたはＯＨ基で置換されたメチルユニットを
表し、そしてＲ１がＲ４とＣ＝Ｏ基を形成する化合物か
らなる。これらの化合物は低級脂肪族アルコール媒体中
において式（ＩＩ）、（Ｉ／Ａ）、（Ｉ／Ｂ）、または
（Ｉ／Ｃ）の化合物から有利に得られ、この中でＲ２″
は水素原子を表す。そして過剰のホルムアルデヒドを加
え、その溶液を室温からその溶液の沸点までの温度で加
熱することにより、適当であれば冷却後１〜２時間放置
し、ろ過し、適当であればクロマトグラフィーおよび／
又は晶析により精製して式（Ｉ／Ｊ）の化合物をつくる
。

【化５４】 これは式（Ｉ）の特殊例で、その中でＲ２はＣＨ２ＯＨ
基を表し、Ｒ１はＲ４とＣＯ基を形成し、そしてＡおよ
びＢは式（Ｉ）におけるのと同一の意味をもつ。

【００３２】これはハロゲン化剤で処理して式（Ｉ／Ｅ
１）の化合物をつくる。

【化５５】 式中Ｘ２はハロゲン原子を表し、ＡおよびはＢは式（Ｉ
）におけるのと同一の定義をもち、式（Ｉ／Ｅ）の化合
物の特殊例であってその中でＭはＣＨ２基を表す。

【００３３】これは式（ＶＩＩＩ）のアミン

【化５６】 ＮＲ５Ｒ６　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　（ＶＩＩＩ）（ここにＲ５およびＲ６は式（Ｉ
）におけるのと同一の定義をもつ）で処理して式（Ｉ／
Ｆ１）の化合物をつくる。

【化５７】 これは式（Ｉ／Ｆ）の化合物の特殊例で、その中でＭが
ＣＨ２基を示し、そしてＡ、Ｂ、Ｒ５およびＲ６は式（
Ｉ）におけるのと同一の定義をもつ。

【００３４】これは必要により精製され、適当であれば
その異性体は分離され、そして所望であれば薬剤として
許容される酸または、適当であれば塩基で塩化される。

【００３５】この発明の化合物の別の特殊例は、その中
でＢがスチリル基または置換されたスチリル基を示し、
ＡがＣＯ基を示し、そしてＲ１がＲ４とＣＯ基を形成す
る化合物に関する。このような化合物は以下のようにし
て有利に得られる。式（Ｉ／１）の化合物と、

【化５８
】 （ここにＲ２は式（Ｉ）におけるのと同一の定義をもつ
）式（Ｘ）のベンズアルデヒド

【化５９】 （ここにＲ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、およびＲ１
４は同一でも異ってもよく、相互に無関係に水素原子、
低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシル、トリフ
ルオロメチル、カルボキシル、またはアミノ基、あるい
はハロゲン原子を表す）と反応して式（Ｉ／Ｓ）の化合
物をつくる。

【化６０】 ここにＲ２、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３およびＲ
１４は上記と同一の定義をもつ。

【００３６】これはクロマトグラフィーまたは晶析の技
術により精製され、所望であればその異性体は分離され
、そして適当であれば薬剤として許容される塩基または
酸で塩化される。

【００３７】この発明の化合物の薬学的研究は、実際そ
れらが低毒性で、高水準の抗炎症性鎮痛作用と顕著な抗
酸化性、抗低酸素性（ａｎｔｉｈｙｐｏｘｉｃ）、正常
脂血性（ｎｏｒｍｏｌｉｐｅｍｉｃ）、正常血糖性（ｎ
ｏｒｍｏｇｌｙｃｅｍｉｃ）、血小板凝集抑制性（Ｐｌ
ａｔｅｌｅｔ　　ａｇｇｒｅｇａｔｉｏｎｉｎｈｉｂｉ
ｔｏｒｙ）および免疫刺激性（ｉｍｍｕｎｏｓｔｉｍｕ
ｌａｔｏｒｙ）を付与されていることを示した。

【００３８】この活性スペクトルはこの発明の化合物が
、リューマチの痛みおよび極めて一般的にいえばリュー
マチ性疾患、腰部坐骨神経痛（ｌｕｍｂｏｓｃｉａｔｉ
ｃｎｅｕｒａｌｇｉａ）、頚腕神経痛（ｃｅｒｕｉｃｏ
ｂｒａｃｈｉａｌｎｅｕｒａｌｇｉａ）、捻挫、骨折、
脱臼のような外傷に伴う痛み、外傷後の痛み、術後の痛
み、顔面神経痛のような神経性の痛みのような数多くの
徴候、更に又周辺動脈および脳血管の虚血の急性発作、
虚血性および無酸素性低酸素性の疾患の予防において有
利で、従って知性欠損症状、高令者の病理学、アルツハ
イマー疾患、記憶障害（ｍｎｅｓｔｉｃ　　ｄｉｓｏｒ
ｄｅｒｓ）、パーキンソン病、注意力障害において、血
小板障害の予防および治療において、高コレステロール
血症、および高トリグリセリド血症、および無インスリ
ン依存性糖尿病（ｎｏｎｉｎｓｕｌｉｎ　　ｄｅｐｅｎ
ｄｅｎｔ　　ｄｉａｂｅｔｅｓ）ならびに白内症、視覚
障害、神経症および腎臓疾患のようなそのさまざまの併
発において有利であることを示す。

【００３９】免疫刺激剤として、この発明の生成物はあ
る形態の癌の治療に使うことができる。それらの抗酸化
性は又、特に器官に対する保存剤として、それらを使う
ことを可能にする。

【００４０】この発明の主題は又式（Ｉ）の生成物、ま
たは薬剤として許容される塩基を単独で、または１また
はそれ以上の薬剤として許容される、無毒性で不活性の
賦形剤またはビヒクルと組み合わせてもつそれらの付加
塩を含む薬剤組成物である。

【００４１】この発明による薬剤組成物としては、より
具体的には、経口、非経口または鼻腔投与に適した、裸
錠または糖衣錠、舌下錠、香粉、薬包、硬質ゼラチンカ
プセル、舌下で溶解する調剤、トローチ、座薬、クリー
ム、軟膏、スキンゲル、器官保存溶液を記載することが
できる。

【００４２】適当な投与量は患者の年令および体重、投
与経路および治療方針あるいは付随する治療の性質によ
り異り、２４時間当り０．１センチグラムから４グラム
の範囲である。

【００４３】以下の実施例は発明を説明するものであっ
て、決してそれを制限するものではない。調剤は発明の
部分を形成しない。しかし、それらはこの発明の生成物
を得る有利な合成中間体を構成する。

【００４４】

【実施例】調製１３−メチルベンゾセレナゾリノン０．
０１モルのベンゾセレナゾリノンが、５０ｃｍ３の無水
アルコールに溶かされた０．３５グラム（０．０１５グ
ラム原子）のナトリウムを含む擦り首丸底フラスコに加
えられる。３．１ｃｍ３（０．０５モル）のヨウ化メチ
ルが滴下式にかき混ぜながら加えられる。１２時間後溶
媒は蒸発除去される。得られた固形物は３０から４０ｃ
ｍ３の水と共にとりあげられ、ついでクロロホルムで抽
出される。そのクロロホルム相は塩化カルシウムで脱水
され、溶媒はついで減圧下で蒸発される。生成物はシク
ロヘキサン中で再晶析される。収率：８０％融点：５７
−５８℃

【００４５】調製２１−（２−クロロエチル）−４−ア
リールピペラジン（ヒドロクロリド）０．０４８モルの
炭酸カリウムと、ついで０．０４８モルの１−ブロモ−
２−クロロエタンが４０ｃｍ３のジメチルホルムアミド
中の０．０４モルのアリールピペラジンの溶液中に加え
られる。混合物は室温で２２時間かき混ぜられる。無機
物の沈殿は水切りされそしてジメチルホルムアミドで洗
浄される。ろ液は無水塩酸で飽和された十分な無水アル
コールで酸性化され、ついで３００から４００ｃｍ３の
無水エーテルが加えられる。１−（２−クロロエチル）
−４−アリールピペラジンヒドロクロリドの沈殿は水切
りされる。

【００４６】例　　１６−ベンゾイルベンゾセレナゾリ
ノン１．９８ｇ（０．０１モル）のベンゾセレナゾリノ
ン、５０から６０ｇのポリリン酸、および１．３５グラ
ム（０．０１１モル）の安息香酸を１００ｃｍ３の丸底
フラスコに加える。この混合物は油浴で１３０℃の温度
まで３時間かき混ぜながら加熱される。反応混合物はつ
いで３０ｃｍ３の冷水中で加水分解される。生成物は水
切りされ、水で洗われ、乾燥されそして再晶析される。 再晶析溶媒：９５°強度のエタノール収率：７０％融点
：２０４℃百分率組成：計算値：　　Ｃ５５．６４　　
　　Ｈ３．００　　　　Ｎ４．６３実測値：　　Ｃ５５
．２５　　　　Ｈ３．００　　　　Ｎ４．６３

【００４７】例　　２３−メチル−６−ベンゾイルベン
ゾセレナゾリノン５０ｃｍ３の無水アルコール、０．３
５ｇのナトリウム、ついで例１で得られた６−ベンゾイ
ルベンゾセレナゾリノン２．８ｇ（０．１モル）が丸底
フラスコに加えられる。３．１ｃｍ３（０．０５モル）
のヨウ化メチルが滴下式にかき混ぜながら加えられる。 その混合物は室温で１２時間放置され、乾燥状態まで蒸
発される。残渣は３０から４０ｃｍ３の水と共にとり出
される。生成物は水切りされ、水で洗浄され、乾燥され
、再晶析される。再晶析溶媒：９５°強度のアルコール
収率：７３％融点：１５６℃百分率組成：計算値：　　
Ｃ５６．９７　　　　Ｈ３．４９　　　　Ｎ４．４２実
測値：　　Ｃ５６．８１　　　　Ｈ３．５０　　　　Ｎ
４．３２

【００４８】例　　３６−ブチリルベンゾセレ
ナゾリノン例１に記載の方法を用い、安息香酸を酪酸に
置き換えて表題の生成物を得る。加熱温度：９０−９５
℃加熱時間：２時間３０分再晶析溶媒：トルエン／酢酸
エチル、８：２収率：４８％融点：１６６−１６７℃百
分率組成：計算値：　　Ｃ４９．２７　　　　Ｈ４．１
３　　　　Ｎ５．２２実測値：　　Ｃ４８．８６　　　
　Ｈ４．１３　　　　Ｎ５．１２

【００４９】例　　４３−メチル−６−ブチルベンゾセ
レナゾリノン例２に記載の方法を用い、しかし６−ベン
ゾイルベンゾセレナゾリノンを例３で得られた６−ブチ
リルベンゾセレナゾリノンに置き換えて表題の生成物を
得る。再晶析溶媒：エタノール／水（４：１）収率：７
０％融点：１２６−１２７℃百分率収率：計算値：　　
Ｃ５１．０８　　　　Ｈ４．６４　　　　Ｎ４．９６実
測値：　　Ｃ５１．０５　　　　Ｈ４．９１　　　　Ｎ
４．９６

【００５０】例　　５６−アセチルベンゾセレ
ナゾリノン１２グラム（０．０９モル）の塩化アルミニ
ウムが磨り首フラスコに加えられる。３．１ｃｍ３（０
．０４モル）のジメチルホルムアミドが滴下式にかき混
ぜながら加えられる。冷却後、２グラム（０．０１モル
）のベンゾセレナゾリノンが加えられ、混合物は均質化
される。 それは油浴で７０−８０℃までかき混ぜられながら加熱
され、ついで０．０１から０．０１２モルの塩化アセチ
ルが加えられる。加熱は８０−９０℃の温度で約４時間
３０分保持される。その混合物は砕氷上で加水分解され
る。生成物は水切りされ、乾燥され、そして沸騰中のシ
クロヘキサンで洗浄されそしてトルエン中で再晶析され
る。収率：８０％融点：１８５℃百分率組成：計算値：
　　Ｃ４４．７２　　　　Ｈ２．７１　　　　Ｎ５．６
２実測値：　　Ｃ４５．０２　　　　Ｈ２．９４　　　
　Ｎ５．８３

【００５１】例　　６３−メチル−６−ア
セチルベンゾセレナゾリノン例２に記載の方法を用い、
但し６−ベンゾイルベンゾセレナゾリノンを例５におい
て得られた６−アセチルベンゾセレナゾリノンにおき換
えて、表題の化合物を得る。収率：８７％融点：１３２
−１３３℃百分率組成：計算値：　　Ｃ４７．２６　　
　　Ｈ３．５７　　　　Ｎ５．５１実測値：　　Ｃ４７
．１３　　　　Ｈ３．７１　　　　Ｎ５．３４

【００５２】例　　７３−メチル−６−（３，５−ＤＩ
−三級ブチル−４−ヒドロキシシンナモイル）ベンゾセ
レナゾリノン攪拌機を備えた５００ｍｌの擦り首フラス
コ中で、０．０１モルの６−アセチル−３−メチルベン
ゾセレナゾリノンが塩酸で飽和された１００ｍｌのエタ
ノールに溶解される。０．０１モルの３，５−２−三級
ブチル−４−ヒドロキシベンズアルデヒドが徐々にかき
混ぜられながら加えられる。その反応媒体は室温で２時
間放置される。その反応媒体は水に注がれ、そして沈殿
物は水切りされ、ろ液が中性になるまで水で洗浄され、
乾燥される。その生成物は再晶析される。再晶析溶媒：
９５°強度のアルコール収率：８０％融点：２０３℃百
分率組成：計算値：　　Ｃ６３．８２　　　　Ｈ６．２
１　　　　Ｎ２．９８実測値：　　Ｃ６３．４８　　　
　Ｈ６．２０　　Ｎ３．０８

【００５３】例　　８６−（３，５−ＤＩ−三級ブチル
−４−ヒドロキシシンナモイル）ベンゾセレナゾリノン
方法は例７に記載の通りで、６−アセチル−３−メチル
ベンゾセレナゾリノンを６−アセチルベンゾセレナゾリ
ノンにより置きかえる。再晶析溶媒：９５°強度のアル
コール収率：７５％融点：２４８−２４９℃百分率組成
：計算値：　　Ｃ６３．１５　　　　Ｈ５．９６Ｎ３．
０７実測値：　　Ｃ６２．９５　　　　Ｈ５．６６　　
　　Ｎ３．２４

【００５４】例　　９６−（４′−クロ
ロベンゾイル）ベンゾセレナゾリノン例１に記載の方法
を用い、但し安息香酸を４−クロロ安息香酸に置きかえ
て、表題の生成物を得る。加熱時間：４時間加熱温度：
１３０℃再晶析溶媒：９５°強度のエタノール収率：７
０％融点：２６０℃以上百分率組成：計算値：　　Ｃ４
９．９５　　　　Ｈ２．３９　　　　Ｎ４．１６実測値
：　　Ｃ５０．５２　　　　Ｈ２．５７　　　　Ｎ４．
１７

【００５５】例１０６−ニコチノイルベンゾセレナゾリ
ノン９．９ｍｌ（０．１３モル）のジメチルホルムアミ
ドが６１．３ｇ（０．４６モル）の塩化アルミニウムを
含む２５０ｍｌのフラスコにかき混ぜられながら滴下式
に加えられ、そしてそのフラスコは還流コンデンサを備
え油浴で４５℃の温度領域まで加熱される。７．９ｇ（
０．０４モル）のベンゾセレナゾリノンと１０．６ｇ（
０．０６モル）のニコチノイルクロリドヒドロクロリド
が加えられる。その反応混合物は１００℃の温度に８時
間加熱される。それは十分な量の氷の中に注がれ、得ら
れた混合物は１時間かき混ぜられそして形成された沈殿
物は水切りされ、水で洗浄され、乾燥される。生成物は
エタノール中で再晶析される。収率：５０％融点：２１
０℃（分解）百分率組成：計算値：　　Ｃ５１．５０　
　　　Ｈ２．６６　　　　Ｎ９．２４実測値：　　Ｃ５
１．０４　　　　Ｈ２．６２　　　　Ｎ９．０７

【００５６】例１１３−メチル−６−（４−クロロベン
ゾイル）ベンゾセレナゾリノン５０ｃｍ３の無水アルコ
ールに溶解された０．３５グラム（０．０１５グラム原
子）のナトリウムと、例９で得られた６−（４−クロロ
ベンゾイル）ベンズセレナゾリノンの３．４０ｇ（０．
０１モル）が磨き首丸底フラスコに加えられる。ついで
３．１ｃｍ３（０．０５モル）のヨウ化メチルがかき混
ぜられながら滴下式に加えられる。１２時間後、溶媒は
蒸発除去される。得られた固形物は３０から４０ｃｍ３
の水と共にとり上げられ、そしてその混合物はクロロホ
ルムで抽出される。クロロホルム相は塩化カルシウムで
脱水されついで溶媒は減圧下で蒸発除去される。生成物
は９５°の強度のアルコールで再晶析される。収率：６
５％融点：１８０℃（分解）百分率組成：計算値：　　
Ｃ５１．３８　　　　Ｈ２．８７　　　　Ｎ３．９９実
測値：　　Ｃ５１．４３　　　　Ｈ２．７５　　　　Ｎ
４．０６

【００５７】例１２３−メチル−６−ニコチノ
イルベンゾセレナゾリノン例５に記載の方法を用い、し
かしベンゾセレナゾリノンを調製１において得られた３
−メチルベンゾセレナゾリノンで置きかえ、そして塩化
アセチルを塩化ニコチノイルで置きかえて、表題の生成
物を得る。加熱時間：１０から１２時間加熱温度：９０
℃再晶析溶媒：９５°強度のエタノール収率：６０％融
点：１５７℃百分率組成：計算値：　　Ｃ５３．０１　
　　　Ｈ３．１８　　　　Ｎ８．８３実測値：　　Ｃ５
２．５０　　　　Ｈ３．２９　　　　Ｎ９．０３

【００５８】例１３３−メチル−６−フロイルベンゾセ
レナゾリノン例１０に記載の方法を用い、しかしニコチ
ノイルクロリドヒドロクロリドを２−フロイルクロリド
で置きかえて、表題の生成物を得る。スペクトル特性：
１６８０ｃｍ−１　　ν　　ＣＯ　　ＳｅＣＯＮ１６５
０ｃｍ−１　　ν　　ＣＯ

【００５９】例１４４−オキソ−４−（２−オキソベン
ゾセレナゾリン−６−イル）酪酸８．６ｍｌ（０．１１
５モル）ジメチルホルムアミドが５３．３ｇ（０．４モ
ル）の塩化アルミニウムを含む２５０ｍｌのフラスコに
かき混ぜられながら滴下式に加えられる。そのフラスコ
は還流コンデンサを備え、油浴で４５℃の領域の温度ま
で加熱される。５．４ｇ（０．０４モル）のベンズオキ
サゾリノンおよび６ｇの無水コハク酸（０．０６モル）
が加えられる。その反応混合物は９５℃で５時間加熱さ
れる。それは十分な量の氷に注がれ、得られた混合物は
１時間かき混ぜられて形成された沈殿物は水切りされる
。得られた生成物は炭酸水素ナトリウムの１０％水溶液
と共にとりあげられる。そのアルカリ溶液は数回エーテ
ルで抽出され、ついで水相は希塩酸で酸性化される。 得られた沈殿物は水切りされ、水で洗浄され、乾燥され
て再晶析される。スペクトル特性：３３００ｃｍ−１　
　ν　　ＯＨ（ａｃｉｄ）１７３０ｃｍ−１　　ν　　
ＣＯ（ａｃｉｄ）１６７０ｃｍ−１　　ν　　ＣＯ（Ｓ
ｅＣＯＮ）１６００ｃｍ−１　　ν　　Ｃ＝Ｃ（ａｒｏ
ｍａｔｉｃ）

【００６０】例１５４−オキソ−４−（２
−オキソベンゾセレナゾリン−６−イル）ブテン−２−
オイックアシド例１４に記載の方法を用い、しかし無水
コハク酸を無水マレイン酸で置きかえて、表題の生成物
を得る。スペクトル特性：３２８０ｃｍ−１　　ｍ　　
ＯＨ（ａｃｉｄ）１６７０ｃｍ−１　　ｍ　　ＣＯ（Ｓ
ｅＣＯＮ）１７２０ｃｍ−１　　ｍ　　ＣＯ（ａｃｉｄ
）

【００６１】例１６２−メチレン−４−オキソ−４−（
２−オキソベンゾセレナゾリン−６−イル）酪酸例１４
に記載の方法を用い、しかし無水コハク酸を無水イタコ
ン酸で置きかえて、表題の生成物を得る。スペクトル特
性：赤外：１６７０ｃｍ−１　　ｍ　　ＣＯ（ＳｅＣＯ
Ｎ）

【００６２】例１７２−（２−オキソベンゾセレナゾリ
ン−６−イルカルボニル）安息香酸例１４に記載の方法
を用い、しかし無水コハク酸を無水フタル酸で置きかえ
て、表題の生成物を得る。スペクトル特性：赤外：３４
６０ｃｍ−１　　ｍ　　ＯＨ１６７０ｃｍ−１　　ｍ　
　ＣＯ（ＳｅＣＯＮ）

【００６３】例１８６−イソニコチノイルベンゾセレナ
ゾリノン例１０に記載の方法を用い、しかしニコチノイ
ルクロリドヒドロクロリドをイソニコチノイルクロリド
ヒドロクロリドに置きかえて、表題の生成物を得る。

【００６４】例１９６−（３−キノリルカルボニル）ベ
ンゾセレナゾリノン例１０に記載の方法を用い、しかし
ニコチノイルクロリドヒドロクロリドを３−キノリンカ
ルボニルクロリドヒドロクロリドで置きかえて、表題の
生成物を得る。

【００６５】例２０３−（２−クロロエチル）ベンゾセ
レナゾリノン０．０６モルの炭酸カリウムと、ついで０
．０１５モルの１−ブロモ−２−クロロエタンを、３０
ｃｍ３のジメチルホルムアミド中の０．０１５モルのベ
ンゾセレナゾリノンの溶液に加える。その混合物はかき
混ぜられながら６時間５０℃に加熱される。無機物の沈
殿が水切りされついでジメチルホルムアミドで洗浄され
る。ＤＭＦは減圧下で蒸発除去され、残渣は水で取り上
げられ、ついでエーテルで抽出される。有機相は硫酸ナ
トリウムで脱水されついでろ過される。エーテル相は減
圧下で絶乾まで蒸発されそして生成物は石油エーテルで
再晶析される。収率：５０％融点：５５℃百分率組成：
計算値：　　Ｃ４１．４８Ｈ３．０９　　　　Ｎ５．３
７実測値：　　Ｃ４１．６１　　　　Ｈ２．６６　　　
　Ｎ５．４２スペクトル特性：赤外：１６５０ｃｍ−１
　　：ν　　ＣＯ核磁気共鳴、（１Ｈ）ＣＤＣｌ３δ：
３．７５ｐｐｍ，トリプレットのダブレット　　２Ｈ，
ＣＨ２−Ｎδ：４．２５ｐｐｍ，トリプレットのダブレ
ット　　２Ｈ，ＣＨ２−Ｃｌ

【００６６】例２１３−（３−クロロプロピル）ベンゾ
セレナゾリノン例２０に記載の方法を用い、しかし１−
ブロモ−２−クロロエタンを１−ブロモ−３−クロロプ
ロパンで置きかえて、表題の生成物を得る。収率：５０
％融点：５１℃百分率組成：計算値：　　Ｃ４３．７４
　　　　Ｈ３．６７　　　　Ｎ５．１０　　　　Ｃｌ　
　１２．９１実測値：　　Ｃ４３．６９　　　　Ｈ３．
６４　　　　Ｎ５．０９　　　　Ｃｌ　　１２．０５ス
ペクトル特性：赤外１７５０ｃｍ−１：ν（ＣＨ　　Ａ
ｒ）；１６４０ｃｍ−１　　ν（ＣＯ；２９００−２９
９０ｃｍ−１　　ν（ＣＨ２）核磁気共鳴、（１Ｈ）Ｃ
ＤＣｌ２δ：２．２５ｐｐｍ，２Ｈ，Ｎ−ＣＨ２δ：３
．６０ｐｐｍ，クヮドルプレット，ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃ
Ｈ２δ：４．１０ｐｐｍ，トリプレット，２Ｈ−ＣＨ２
−Ｃｌ

【００６７】例２２３−〔２−（４−フェニル−１−ピ
ペラジニル）エチル〕ベンゾセレナゾリノン（ヒドロク
ロリド）方法１：２ｇ（０．０１モル）のベンゾセレナ
ゾリノン、２．６２ｇ（０．０１モル）の１−（２−ク
ロロエチル）−４−フェニルピペラジン（ヒドロクロリ
ド）および５．５２ｇ（０．０４モル）の炭酸カリウム
が、３０ｃｍ３のジメチルホルムアミドと共に擦り首フ
ラスコに加えられる。その混合物はかき混ぜられながら
２０時間５０℃に加熱され、ついで水切りされる。ろ液
は減圧下で回収され、残渣は水で取り上げられ、生成物
はクロロホルムで抽出される。有機相が回収され、硫酸
ナトリウムで脱水され、ろ過されそして濃縮され、ガス
状塩酸の流れがその中にバブリングされ、そしてそれは
絶乾まで蒸発される。その生成物は再晶析される。再晶
析溶媒：ジオキサン収率：５０％融点：２３４℃百分率
組成：計算値：　　Ｃ５３．９７　　　　Ｈ５．２４　
　　　Ｎ　　９．９４　　　　Ｃｌ　　８．３８実測値
：　　Ｃ５３．９０　　　　Ｈ５．３６　　　　Ｎ１０
．００　　　　Ｃｌ　　８．４０スペクトル特性：赤外
：１６５０ｃｍ−１：ν（Ｓｅ　　ＣＯＮ）１４５０ｃ
ｍ−１：νＣＨ２−Ｎ核磁気共鳴、（１Ｈ）ＣＤＣｌ３
δ：２．９０−４．００ｐｐｍ，非分離ピーク，１０Ｈ
　　ピペラジン　　ＣＨ２−Ｎδ：４．５０ｐｐｍ，ト
リプレット，２Ｈベンゾセレナゾリノン　　ＣＨ２−Ｎ

【００６８】方法２：この化合物は以下の方法によって
も得ることができる。例２０で得られた０．０１モルの
３−（２−クロロエチル）ベンゾセレナゾリノン、１当
量の１−フェニルピペラジン、および３０ｃｍ２のジメ
チルホルムアミド中の０．０４モルの炭酸カリウムがア
ルゴン雰囲気でコンデンサを載置した丸底フラスコに加
えられる。その混合物はかき混ぜられながら８時間５０
℃に加熱され、ついで水切りされる。ろ液は減圧下で蒸
発され、残渣はエチルエーテルでとり出される。有機相
は硫酸ナトリウムで脱水され、ろ過され、そして濃縮さ
れる。その混合物は再晶析される。生成物は水切りされ
エーテルで洗浄される。

【００６９】例２３３−｛２−〔４−（３−トリフルオ
ロメチルフェニル）−１−ピペラジニル〕エチル｝−ベ
ンゾセレナゾリノン例２２、方法２に記載の方法を用い
、しかし１−フェニルピペラジンを１−（３−トリフル
オロメチルフェニル）ピペラジンで置きかえて、表題の
生成物を得る。

【００７０】例２４３−｛２−〔４−（２−メトキシフ
ェニル）−１−ピペラジニル〕エチル｝ベンゾセレナゾ
リノン例２２、方法２に記載の方法を用い、しかし１−
フェニルピペラジンを１−（２−メトキシフェニル）ピ
ペラジンで置きかえて、表題の生成物を得る。

【００７１】例２５３−｛２−〔４−（４−フルオロフ
ェニル）−１−ピペラジニル〕エチル｝ベンゾセレナゾ
リノン例２２、方法２に記載の方法を用い、しかし１−
フェニルピペラジンを１−（４−フルオロフェニル）ピ
ペラジンで置きかえて、表題の生成物を得る。

【００７２】例２６３−〔２−（１−ピロリジニル）エ
チル〕ベンゾセレナゾリノン例２２、方法２に記載の方
法を用い、しかし１−フェニルピペラジンをピロリジン
で置きかえて、表題の生成物を得る。

【００７３】例２７３−（２−モルフォリノエチル）ベ
ンゾセレナゾリノン例２２、方法２に記載の方法を用い
、しかし１−フェニルピペラジンをモルフォリンで置き
かえて、表題の生成物を得る。収率：６５％融点：８０
℃百分率組成：計算値：　　Ｃ５０．１７　　　　Ｈ５
．１８　　　　Ｎ　　９．００実測値：　　Ｃ５０．２
１　　　　Ｈ５．２４　　　　Ｎ　　９．０７スペクト
ル特性：赤外：２９９０−２７９０ｃｍ−１　　ν　　
ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ２）１６６０ｃｍ−１　　ν　　ＣＯ
（ＮＣＯＳｅ）１１１０ｃｍ−１　　ν　　ＣＯ（ＣＨ
２−Ｏ−ＣＨ２）核磁気共鳴：δ＝７．００−７．６０
ｐｐｍ，４Ｈ，非分離ピーク，芳香族δ＝４．１０ｐｐ
ｍ，２Ｈ，トリプレット，Ｎ−ＣＨ２−ＣＨ２−モルフ
ォリンδ＝３．６０ｐｐｍ，４Ｈ，非分離ピーク，２（
ＣＨ２−Ｏ）δ＝２．５０ｐｐｍ，６Ｈ，非分離ピーク
，モルフォリン　　ＣＨ２Ｎ（ＣＨ２）２

【００７４】例２８３−（２−ジメチルアミノエチル）
ベンゾセレナゾリノン（ヒドロクロリド）例２２、方法
１に記載の方法を用い、しかし１−（２−クロロエチル
）−４−フェニルピペラジン（ヒドロクロリド）を１−
クロロ−２−ジメチルアミノエタンヒドロクロリドで置
きかえて、表題の生成物を得る。再晶析溶媒：無水アル
コール収率：５５％融点：２３２℃百分率組成：計算値
：　　Ｃ４３．２５　　　　Ｈ４．９５　　　　Ｎ９．
１７　　　　Ｃｌ　　１１．６０実測値：　　Ｃ４３．
０３　　　　Ｈ５．００　　　　Ｎ９．１１　　　　Ｃ
ｌ　　１１．４８赤外スペクトル：１６５０ｃｍ−１　
　ν　　ＣＯ　　ＳｅＣＯＮ核磁気共鳴スペクトル：δ
＝２．３０ｐｐｍ，シングレット，６Ｈ，２ＣＨ３

【００７５】例２９〜３４例２２（方法２）および２７
から２８に記載の方法を用い、しかし３−（２−クロロ
エチル）ベンゾセレナゾリノンを３−（３−クロロプロ
ピル）ベンゾセレナゾリノンでおきかえて以下を得る。 例２９３−〔３−（４−フェニル−１−ピペラジニル）
プロピル〕ベンゾセレナゾリノン例３０３−｛３−〔４
−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１−ピペラジ
ニル〕プロピル｝ベンゾセレナゾリノン例３１３−｛３
−〔４−（４−フルオロフェニル）−１−ピペラジニル
〕プロピル｝ベンゾセレナゾリノン例３２３−〔３−（
１−ピロリジニル）プロピル〕ベンゾセレナゾリノン例
３３３−（３−モルフォリノプロピル）ベンゾセレナゾ
リノン例３４３−（３−ジメチルアミノプロピル）ベン
ゾセレナゾリノン

【００７６】例３５３−（ヒドロキシメチル）ベンゾセ
レナゾリノン２グラム（０．０１モル）のベンゾセレナ
ゾリノン、２ｃｍ３（０．０２モル）のホルムアルデヒ
ド水溶液および２ｃｍ３のメタノールが擦り首フラスコ
に加えられる。その混合物は２時間還流される。４０℃
に冷却後、２０ｃｍ３の水が加えられる。混合物は冷却
されて生成物は水切りされ、水で洗浄され、乾燥され、
そしてシクロヘキサンで再晶析される。収率：８５％融
点：１０５−１０６℃百分率組成：計算値：　　Ｃ４２
．１２　　　　Ｈ３．０９　　　　Ｎ６．１４実測値：
　　Ｃ４２．４２　　　　Ｈ３．３３　　　　Ｎ６．０
８スペクトル特性：赤外：１６６０ｃｍ−１　　ν　　
ＣＯ１Ｈ核磁気共鳴：ＤＭＳＯ−ｄ６δ＝５．３０ｐｐ
ｍ，ダブレット，２Ｈ，ＣＨ２ＯＨ

【００７７】例３６３−（ブロモメチル）ベンゾセレナ
ゾリノンガス状の臭化水素酸をアセトンに溶解された０
．０２モルの３−（ヒドロキシメチル）ベンゾセレナゾ
リノンを含む丸底フラスコに、かき混ぜながらバブリン
グする。その混合物をろ過する。生成物はシクロヘキサ
ンで再晶析される。収率：５０％融点：１２４℃スペク
トル特性：赤外：１６６０ｃｍ−１　　ν　　ＣＯ１Ｈ
核磁気共鳴：ＣＤＣｌ３δ＝５．７０ｐｐｍ，ダブレッ
ト，２Ｈ，ＣＨ２Ｂｒ

【００７８】例３７３−（クロロメチル）ベンゾセレナ
ゾリノン０．５５ｃｍ３の塩化チオニル（０．０２モル
）を１００ｃｍ３のクロロホルムに溶解された０．０１
モルの３−（ヒドロキシメチル）ベンゾセレナゾリノン
を含む丸底フラスコに、かき混ぜながら滴下式に加える
。この混合物は２時間還流され、ついでクロロホルムを
減圧下で蒸発除去する。生成物はシクロヘキサンで再晶
析される。収率：８０％融点：９７−９８℃スペクトル
特性：赤外：１６６０ｃｍ−１　　ν　　ＣＯ１Ｈ核磁
気共鳴：δ＝５．７０ｐｐｍ，ダブレット，２Ｈ，ＣＨ
２Ｃｌ

【００７９】例３８３−〔（４−フェニル−１−ピペラ
ジニル）メチル〕ベンゾセレナゾリノン（ヒドロクロリ
ド）例２２、方法２に記載の方法を用い、３−（２−ブ
ロモメチル）ベンゾセレナゾリノンを３−（ブロモメチ
ル）ベンゾセレナゾリノンで置きかえる。残渣をエチル
エーテルでとった後、ガス状の塩酸をバブリングし、混
合物は絶乾まで蒸発され、そして生成物は再晶析される
。スペクトル特性：赤外：１６５０ｃｍ−１　　ν　　
ＣＯ（ＳｅＣＯＮ）

【００８０】例３９３−〔４−（３−トリフルオロメチ
ルフェニル）−１−ピペラジニルメチル〕ベンゾセレナ
ゾリノン例３８に記載の方法を用い、しかし１−フェニ
ルピペラジンを１−（３−トリフルオロメチルフェニル
）ピペラジンで置きかえ、表題の生成物を得る。

【００８１】例４０３−〔４−（２−メトキシフェニル
）−１−ピペラジニルメチル〕ベンゾセレナゾリノン例
３８に記載の方法を用い、しかし１−フェニルピペラジ
ンを１ー（２−メトキシフェニル）ピペラジンで置きか
え、表題の生成物を得る。

【００８２】例４１３−〔４−（４−フルオロフェニル
）−１−ピペラジニルメチル〕ベンゾセレナゾリノン例
３８に記載の方法を用い、しかし１−フェニルピペラジ
ンを１−（４−フルオロフェニル）ピペラジンで置きか
え、表題の生成物を得る。

【００８３】例４２３−（１−ピロリジニルメチル）ベ
ンゾセレナゾリノン例３８に記載の方法を用い、しかし
１−フェニルピペラジンをピロリジンで置きかえて、表
題の生成物を得る。

【００８４】例４３３−（モルフォリノメチル）ベンゾ
セレナゾリノン例３８に記載の方法を用い、しかし１−
フェニルピペラジンをモルフォリンで置きかえて、表題
の生成物を得る。

【００８５】例４４３−（ジメチルアミノメチル）ベン
ゾセレナゾリノン例３８に記載の方法を用い、しかし１
−フェニルピペラジンをジメチルアミンで置きかえて、
表題の生成物を得る。

【００８６】例４５３−（２−イソプロピルアミノエチ
ル）ベンゾセレナゾリノン（ヒドロクロリド）例２２に
記載の方法を用い、しかし１−フェニルピペラジンをイ
ソプロピルアミンで置きかえて、表題の生成物を得る。 残渣をエチルエーテルで取った後、ガス状の塩酸をバブ
リングし、混合物は絶乾まで蒸発されそして生成物は再
晶析される。

【００８７】例４６３−（２−ナフチルアミノエチル）
ベンゾセレナゾリノン例２２（方法２）に記載の方法を
用い、しかし１−フェニルピペラジンをナフチルアミで
置きかえて、表題の生成物を得る。

【００８８】例４７３−（２−ベンジルアミノエチル）
ベンゾセレナゾリノン（ヒドロクロリド）例２２（方法
２）の方法を用い、しかし１−フェニルピペラジンをベ
ンジルアミンで置きかえて、表題の生成物を得る。残渣
をエチルエーテルで取った後、ガス状の塩酸の流れを通
過させ、混合物は絶乾まで蒸発され、そして生成物は再
晶析される。

【００８９】例４８３−〔２−（４−クロロフェニル）
アミノエチル〕ベンゾセレナゾリノン（ヒドロクロリド
）例２２（方法２）に記載の方法を用い、しかし１−フ
ェニルピペラジンを４−クロロフェニルアミンで置きか
えて、表題の生成物を得る。残渣をエチルエーテルで取
り上げた後、ガス状塩酸の流れをバブリングし、混合物
は絶乾まで蒸発され、そして生成物は再晶析される。

【００９０】例４９３−〔２−（８−アミノ−１−ナフ
チル）アミノエチル〕ベンゾセレナゾリノン例２２（方
法２）に記載の方法を用い、しかし１−フェニルピペラ
ジンを１，８−ジアミノナフタレンで置きかえて、表題
の生成物を得る。残渣をエチルエーテルで取りあげた後
、ガス状の塩酸の流れをバブリングし、混合物は絶乾ま
で蒸発され、そして生成物は再晶析される。

【００９１】例５０３−〔２−（３−アミノ−２−ナフ
チル）アミノエチル〕ベンゾセレナゾリノン例２２（方
法２）に記載の方法を用い、しかし１−フェニルピペラ
ジンを２，３−ジアミノナフタレンで置きかえて、表題
の生成物を得る。残渣をエチルエーテルで取りあげた後
、ガス状の塩酸の流れをバブリングし、混合物は絶乾ま
で蒸発されそして生成物は再晶析される。

【００９２】例５１３−メチル−６−〔フェニル（ヒド
ロキシ）メチル〕ベンゾセレナゾリノン例２で得られた
５０ｃｍ３のメタノール中の０．０１モルの３−メチル
−６−ベンゾイルベンゾセレナゾリノンをフラスコに入
れる。その混合物は徐々に加熱されそして０．１モルの
水素化ホウ素ナトリウムが徐々に加えられる。混合物は
１２時間かき混ぜながら放置される。反応媒体は減圧下
温浴で蒸発される。残渣は水で洗浄され、乾燥され、生
成物は再晶析される。

【００９３】例５２３−メチル−６−（１−ヒドロキシ
ブチル）ベンゾセレナゾリノン例５１に記載の方法を用
い、しかし３−メチル−６−ベンゾイルベンゾセレナゾ
リノンを例４で得られた３−メチル−６−ブチリルベン
ゾセレナゾリノンで置きかえて、表題の生成物を得る。

【００９４】例５３３−メチル−６−（１−ヒドロキシ
エチル）ベンゾセレナゾリノン例５１に記載の方法を用
い、しかし３−メチル−６−ベンゾイルベンゾセレナゾ
リノンを例６で得られた３−メチル−６−アセチルベン
ゾセレナゾリノンで置きかえて、表題の生成物を得る。

【００９５】例５４６−（シクロヘキシルカルボニル）
ベンゾセレナゾリノン例１に記載の方法を用い、しかし
安息香酸をシクロヘキサンカルボン酸で置きかえて、表
題の生成物を得る。

【００９６】例５５６−（６−メチルニコチノイル）ベ
ンゾセレナゾリノン例１０に記載の方法を用い、しかし
塩化ニコチノイルを６−メチル塩化ニコチノイルで置き
かえて、表題の生成物を得る。

【００９７】例５６６−（フェニルアセチル）ベンゾセ
レナゾリノン例１に記載の方法を用い、しかし安息香酸
をフェニル酢酸で置きかえて、表題の生成物を得る。

【００９８】例５７３−（２−クロロエチル）−６−ベ
ンゾイルベンゾセレナゾリノン例２０に記載の方法を用
い、しかしベンゾセレナゾリノンを６−ベンゾイルベン
ゾセレナゾリノンで置きかえて、表題の生成物を得る。

【００９９】例５８〜６３例２２（方法２）および２３
から２８に記載の方法を用い、しかし３−（２−クロロ
エチル）ベンゾセレナゾリノンを６−ベンゾイル−３−
（２−クロロエチル）ベンゾセレナゾリノンで置きかえ
て、以下を得る。例５８３−〔２−（４−フェニル−１
−ピペラジニル）エチル〕−６−ベンゾイルベンゾセレ
ナゾリノン例５９３−｛２−〔４−（３−トリフルオロ
メチルフェニル）−１−ピペラジニル〕エチル｝−６−
ベンゾイルベンゾセレナゾリノン例６０３−｛２−〔４
−（４−フルオロフェニル）−１−ピペラジニル〕エチ
ル｝−６−ベンゾイルベンゾセレナゾリノン例６１３−
〔２−（１−ピロリジニル）エチル〕−６−ベンゾイル
ベンゾセレナゾリノン例６２３−（２−モルフォリノエ
チル）−６−ベンゾイルベンゾセレナゾリノン例６３３
−（２−ジメチルアミノエチル）−６−ベンゾイルベン
ゾセレナゾリノン

【０１００】例６４ビス〔２−（３，３−ジメチルウレ
イド）フェニル〕ジセレニド

【化６１】 ０．０１モルのベンゾセレナゾリノンがジメチルアミン
（０．０１５モル）の４０％溶液１８ｃｍ３と共に５０
ｃｍ３の擦り首フラスコに加えられる。その混合物は室
温でかき混ぜられついで０．０１１モルのホルムアルデ
ヒドが加えられる。２時間後、１ｃｍ３の９５°強度の
アルコールが加えられそして混合物は１２時間かき混ぜ
られながら還流される。冷却後１から３ｃｍ３の９５°
強度のアルコールが加えられ、そして１カ月間攪拌が続
けられる。生成物はシリカゲルカラムによるフラッシュ
クロマトグラフィーで精製される（溶離剤：クロロホル
ム／酢酸エチル、８：２、で不純物を除去、ついでメタ
ノールで生成物を得る）。生成物はエチルエーテルで再
晶析される。収率：５０％融点：１１６℃百分率組成：
計算値：　　Ｃ４４．６４　　　　Ｈ４．５８　　　　
Ｎ１１．５７実測値：　　Ｃ４４．６０　　　　Ｈ４．
５１　　　　Ｎ１１．２９

【０１０１】例６５ビス（２−アミノ−５−ベンゾイル
フェニル）ジセレニド

【化６２】 １．５ｇ（０．００５モル）の６−ベンゾイルベンゾセ
レナゾリンが２０ｃｍ３の１０％水酸化ナトリウムと共
に擦り首フラスコに加えられる。その混合物は加熱され
、かき混ぜられながら２時間還流される。冷却後、反応
媒体は中和される。沈殿物は水切りされ、水で洗浄され
、乾燥され、そして生成物はトルエンで再晶析される。 収率：８０％融点：１９０℃百分率組成：計算値：　　
Ｃ５６．７４　　　　Ｈ３．６６　　　　Ｎ５．０９実
測値：　　Ｃ５６．５７　　　　Ｈ３．５６　　　　Ｎ
５．０２

【０１０２】例６６ビス（２−メチルアミノ−
５−ベンゾイルフェニル）ジセレニド

【化６３】 例６５に記載の方法を用い、しかし６−ベンゾイルベン
ゾセレナゾリノンを３−メチル−６−ベンゾイルベンゾ
セレナゾリノンで置きかえて、表題の化合物を得る。再
晶析溶媒：無水アルコール収率：６０％融点：１９９−
２００℃百分率組成：計算値：　　Ｃ５８．１４　　　
　Ｈ４．１８　　　　Ｎ４．８４実測値：　　Ｃ５７．
９７　　　　Ｈ４．２４　　　　Ｎ４．８９スペクトル
特性：赤外１６２５ｃｍ−１：ν　　ＣＯ（ベンゾイル
）３３１０−３３２０ｃｍ−１：ν　　ＮＨ２核磁気共
鳴、（１Ｈ）（ＣＤ３）２ＳＯδ：２．８５ｐｐｍ，ダ
ブレット　　６Ｈ，ＣＨ２

【０１０３】例６７ビス（２
−アミノ−５−アセチルフェニル）ジセレニド

【化６４】 例６５に記載の方法を用い、しかし６−ベンゾイルベン
ゾセレナゾリノンを６−アセチルベンゾセレナゾリノン
で置きかえて、表題の生成物を得る。再晶析溶媒：アセ
トン収率：４０％融点：２３８℃スペクトル特性：赤外
：１６４５ｃｍ−１：ν　　ＣＯ（アセチル）３４５０
ｃｍ−１：νＮＨ２核磁気共鳴：（１Ｈ）（ＣＤ３）２
ＳＯδ：２．２０ｐｐｍ，シングレット　　６Ｈ，ＣＨ
３

【０１０４】例６８ビス〔２−（３，３−ジメチルウ
レイド）−５−ベンゾイルフェニル〕ジセレニド

【化６
５】 ３ｇ（０．０１モル）の６−ベンゾイルベンゾセレナゾ
リノンが１．８ｃｍ３（０．０１５モル）のジメチルア
ミンの４０％水溶液および５ｃｍ３の９５°強度のアル
コールと共に５０ｃｍ３の擦り首フラスコに加えられる
。内容物は数分間混合され、ついで１ｃｍ３（０．０１
１モル）の３７％ホルムアルデヒド水溶液が加えられる
。その混合物は２時間室温でかき混ぜられ、ついで８０
℃に１５時間加熱される。冷却後、自然に形成された沈
殿は水切りされる。１．２ｃｍ３のジメチルアミンがろ
液に加えられそして混合物はかき混ぜられながら９時間
還流される。冷却後、自然に形成された沈殿は水切りさ
れる。その２つの沈殿物は合わされ、そして得られた生
成物はシリカゲルカラムのクロマトグラフィーで、溶離
剤として４：２クロロホルム／酢酸エチルを用いて精製
される。収率：５０％融点：１９４−１９５℃百分率組
成：計算値：　　Ｃ５５．５０　　　　Ｈ４．３７　　
　　Ｎ８．０９実測値：　　Ｃ５５．３７　　　　Ｈ４
．０９　　　　Ｎ７．９８スペクトル特性：赤外：１６
２５ｃｍ−１：ν　　ＣＯ（ベンゾイル）１６８０ｃｍ
−１：ν　　ＣＯ（カルバモイル）３２５０ｃｍ−１：
ν　　ＣＯ（ＮＨＣＯ）核磁気共鳴：（１Ｈ）（ＣＤ３
）２ＳＯδ：２．８５ｐｐｍ，シングレット　　１２Ｈ
，ＣＨ３

【０１０５】例６９ビス〔２−（３，３−ジシ
クロヘキシルウレイド）フェニル〕ジセレニド例６４に
記載の方法を用い、しかしジメチルアミンをジシクロヘ
キシルアミンで置きかえて表題の生成物を得る。

【０１０６】例７０ビス｛２−〔３−（４−トリフルオ
ロメチルベンジル）ウレイド）フェニル｝ジセレニド例
６４に記載の方法を用い、しかしジメチルアミンを４−
トリフルオロメチルベンジルアミンで置きかえて、表題
の生成物を得る。

【０１０７】例７１ビス〔２−（３−メチル−３−ベン
ジルウレイド）フェニル〕ジセレニド例６４に記載の方
法を用い、しかしジメチルアミンをＮ−メチル−Ｎ−ベ
ンジルアミンで置き換えて、表題の生成物を得る。

【０１０８】例７２ビス｛２−〔３−（４−クロロフェ
ニル）ウレイド〕フェニル｝ジセレニド例６４に記載の
方法を用い、しかしジメチルアミンを４−クロロアニリ
ンで置きかえて、表題の生成物を得る。

【０１０９】例７３ビス〔２−（モルフォリノカルボニ
ルアミノ）フェニル〕ジセレニド例６４に記載の方法を
用い、しかしジメチルアミンをモルフォリンで置きかえ
て、表題の生成物を得る。

【０１１０】例７４６−エチルベンゾセレナゾリノン例
５において得られた、０．０１モルの６−アセチルベン
ゾセレナゾリノンと、２０ｃｍ３（０．２７モル）のト
リフルオロ酢酸とを１００ｃｍ３の擦り首フラスコに秤
取する。５．５ｃｍ３（０．０２２モル）のトリエチル
シランが滴下式に、マグネットスターラでかき混ぜなが
らＰＴＦＥタップを備えた滴下漏斗から加えられ、その
間氷水浴で冷却される。反応媒体の攪拌は室温で３０時
間続けられる。その反応混合物はかき混ぜられながら１
リットルの氷で冷やした水に注がれる。得られた沈殿物
は水切りされ、洗液が中性になるまで水で洗浄される。 生成物は乾燥され、シクロヘキサンで再晶析される。収
率：８０％融点：１２８℃（分解）百分率組成：計算値
：　　Ｃ４７．８０　　　　Ｈ４．０１　　Ｎ６．１９
実測値：　　Ｃ４８．２０　　　　Ｈ４．０６　　　　
Ｎ６．２１赤外分光測定：１６６０ｃｍ−１　　ν　　
ＣＯ（ＳｅＣＯＮ）核磁気共鳴分析：（ＣＤＣｌ３）δ
：１．２５ｐｐｍ，トリプレット，３Ｈ，ＣＨ３δ：２
．５ｐｐｍ，クァドルプレット，２Ｈ，ＣＨ２

【０１１１】例７５３−メチル−６−エチルベンゾセレ
ナゾリノン例７４に記載の方法を用い、しかし６−アセ
チルベンゾセレナゾリノンを３−メチル６−アセチルベ
ンゾセレナゾリノンで置きかえて、表題の生成物を得る
。

【０１１２】例７６６−ベンジルベンゾセレナゾリノン
例７４に記載の方法を用い、しかし６−アセチルベンゾ
セレナゾリノンを６−ベンゾイルベンゾセレナゾリノン
で置きかえて、表題の生成物を得る。収率：９５％融点
：１２５−１２７℃百分率組成：計算値：　　Ｃ５８．
３４　　　　Ｈ３．８５　　Ｎ４．８６実測値：　　Ｃ
５８．６２　　　　Ｈ３．８７　　　　Ｎ４．８０赤外
分光測定：１６４０ｃｍ−１　　ν　　ＣＯ（ＳｅＣＯ
Ｎ）核磁気共鳴分析：（ＣＤＣｌ３）δ：４．００ｐｐ
ｍ，シングレット，２Ｈ，ＣＨ２δ：７．００−７．２
５ｐｐｍ，非分離ピーク，８Ｈ，芳香族

【０１１３】例７７６−（１−ヒドロキシエチル）ベン
ゾセレナゾリノン１．２ｇ（０．００５モル）の６−ア
セチルベンゾセレナゾリノンが７．５ｃｍ３の３％水酸
化ナトリウムと共に氷浴で冷却された擦り首丸底フラス
コに加えられる。０．３８ｇ（０．００１モル）の水素
化ホウ素ナトリウムが次にかき混ぜられながら徐々に加
えられる。その溶液は室温で１５時間かき混ぜられ、つ
いで４倍希釈の塩酸水溶液で酸性化される。得られた沈
殿物は水切りされ、水で洗浄され、ついでシクロヘキサ
ン（２／３）と酢酸エチル（１／３）の混合物中で再晶
析される。収率：８０％融点：１７１℃百分率組成：計
算値：　　Ｃ４４．６４　　　　Ｈ３．７５　　　　Ｎ
５．７８実測値：　　Ｃ４４．９１　　Ｈ３．８９　　
　　Ｎ６．０３赤外分光測定：１６６０ｃｍ−１　　ν
　　ＣＯ３４００ｃｍ−１　　ν　　ＯＨ核磁気共鳴分
析：１Ｈ，ＤＭＳＯδ：１．２５ｐｐｍ，ダブレット，
３Ｈ，ＣＨ３δ：４．６５ｐｐｍ，ダブレットのダブレ
ット，ＣＨＯＨ

【０１１４】例７８６−〔フェニル（ヒ
ドロキシ）メチル〕ベンゾセレナゾリノン方法６ｇ（０
．０１９８モル）の６−ベンゾイルベンゾセレナゾリノ
ンを３０ｃｍ３の３％水酸化ナトリウムと共に氷浴で冷
却された擦り首丸底フラスコに加える。ついで１．１４
ｇ（０．０３０モル）の水素化ホウ素ナトリウムがかき
混ぜられながら徐々に加えられる。その溶液は室温で６
時間かき混ぜられ、ついで４倍希釈の希塩酸水溶液で酸
性化される。 得られた沈殿物は水切りされ、乾燥されついでシクロヘ
ニサン（２／３）と酢酸エチル（１／３）の混合物で再
晶析される。収率：８０％融点：１２６℃百分率組成：
計算値：　　Ｃ５５．２８　　　　Ｈ３．６４　　　　
Ｎ４．６０実測値：　　Ｃ５５．１１　　Ｈ３．７７　
　　　Ｎ４．５５赤外分光測定：１６７５ｃｍ−１　　
ν　　ＣＯ核磁気共鳴分析：１Ｈ，ＤＭＳＯδ：５・６
０ｐｐｍ，シングレット，１Ｈ，ＣＨＯＨ

【０１１５】例７９ビス〔２−アミノ−５−（４−クロ
ロベンゾイル）フェニル〕ジセレニド

【化６６】 例６５に記載の方法を用い、しかし６−ベンゾイルベン
ゾセレナゾリンを６−（４−クロロベンゾイル）ベンゾ
セレナゾリンで置きかえて、表題の生成物を得る。再晶
析溶媒：イソプロパノール収率：６０％融点：１９１℃
百分率組成：計算値：　　Ｃ５０．４３　　　　Ｈ２．
９３　　　　Ｎ４．５２　　　　Ｃ１１１．４５実測値
：　　Ｃ５０．６６　　　　Ｈ２．９８　　　　Ｎ４．
５１　　　　Ｃ１１１．２９スペクトル特性：赤外１６
０ｃｍ−１　　ν　　ＣＯ　　パラクロロベンゾイル核
磁気共鳴分析：１Ｈ，（ＣＤ３）２ＳＯδ：６．５７ｐ
ｐｍ，シングレット，４Ｈ，広いピーク，ＮＨ２　　δ
：６．８３ｐｐｍ，ダブレット，２Ｈ，Ｈ３および３′

【０１１６】例８０ビス（２−アミノ−５−ベンジルフ
ェニル）ジセレニド

【化６７】 例６５に記載の方法を用い、しかし６−ベンゾイルベン
ゾセレナゾリノンを６−ベンジルベンゾセレナゾリノン
で置きかえて、表題の生成物を得る。再晶析溶媒：９５
°エタノール収率：７０％融点：１０１℃百分率組成：
計算値：　　Ｃ５９．７８　　　　Ｈ４．６３　　　　
Ｎ５．３６実測値：　　Ｃ５９．８０Ｈ４．５６　　　
　Ｎ５．３７スペクトル特性：赤外３２８０ｃｍ−１，
３３８０ｃｍ−１　　ν　　ＮＨ核磁気共鳴：１Ｈ，（
ＣＤ３）２ＳＯδ：３．７６ｐｐｍ，シングレット，４
Ｈ，ＣＨ２

【０１１７】例８１ビス〔２−アミノ−５−
（ヒドロキシベンジル）フェニル〕ジセレニド

【化６８】 例６５に記載の方法を用い、しかし６−ベンゾイルベン
ゾセレナゾリノンを６−〔フェニル（ヒドロキシ）メチ
ル〕ベンゾセレナゾリノンで置きかえて、表題の生成物
を得る。再晶析溶媒：トルエン収率：５０％融点：＞２
７０℃百分率組成：計算値：　　Ｃ５６．３３　　　　
Ｈ４．３６　　　　Ｎ５．０５実測値：　　Ｃ５６．４
７　　　　Ｈ４．３４　　　　Ｎ４．９７赤外分光測定
：１６００ｃｍ−１　　ν　　ＣＨＡｒ３３４０ｃｍ−
１　　ν　　ＣＨ＋ＯＨ核磁気共鳴分析：１Ｈ，（ＣＤ
３）２ＳＯδ：５．５０ｐｐｍ，ダブレット　　２Ｈ　
　ＣＨ０Ｈ

【０１１８】例８２ビス〔２−（メチルアミノ）フェニ
ル〕ジセレニド例６５に記載の方法を用い、しかし６−
ベンゾイルベンゾセレナゾリノンを３−メチルベンゾセ
レナゾリノンで置きかえて表題の生成物を得る。融点：
８８℃

【０１１９】この発明の生成物の薬理学的研究例８３急
性毒性急性毒性は累増の投与量（０．１、０．２５、０
．５０、０．７５および１ｇ／ｋｇ）を５匹のマウス（
２０±２ｇ）からなるバッチ経口投与した後評価された
。動物は初日は正規の間隔で、その後は投与後２週間毎
日観察された。この発明の化合物は完全に無毒性である
ことは明らかである。１ｇ／ｋｇの投与後死亡はなかっ
た。この量の投与後異状は記録されていない。

【０１２０】例８４グルタチオンペルオキシダーゼ（Ｇ
Ｐｘ）活性の測定グルタチオンペルオキシダーゼは過酸
化物のアルコールへの還元を触媒する酵素である。セレ
ニウム含有生成物はグルタチオンペルオキシダーゼ型の
活性をもつ。反応は還元グルタチオン（ＧＳＨ）をコフ
ァクタとして用い、そして酸化グルタチオン（ＧＳＳＧ
）が生成する（第１期）。コファクタとして還元型のＮ
ＡＤＰＨと組み合わされた過剰のグルタチオン還元酵素
は、還元グルタチオンの濃度をその初期水準に保持する
ことを可能にする。このように、３４０ｎｍのＵＶにお
いて観察されるＮＡＤＰＨの酸化は直接グルタチオンペ
ルオキシダーゼの活性にリンクする。この方法は異なっ
た生成物の活性の比較に信頼性があると評されている。 （Ａ．ＷＥＮＤＥＬ，グルタチオンペルオキシダーゼ、
Ｍｅｔｈｏｄｓ　　ｉｎ　　Ｅｎｚｙｍｏｌ、１９８１
，７７，３２５−３３３、およびＢ．ＦＡＲＡＪＩ，Ｈ
．Ｋ．ＫＡＮＧＥおよびＪ．Ｌ．ＶＡＬＥＮＴＩＮＥ、
血中のグルタチオンペルオキシダーゼ活性の測定の比較
法、Ｃｌｉｎ．Ｃｈｅｍ．３３，５３９−５４９，１９
８７）

【表１】 この発明のいくつかの生成物は、欧州特許出願第０，０
４４，９７１の主題を形成する化合物の強度の約３倍の
グルタチオンペルオキシダーゼ活性を示した。

【０１２１】例８５脂質過酸化抑制作用の実証断頭後、
オスのウイスターラットの大脳半球をホモジナイズする
。そのホモジネートをそれ自体で３０分間３７℃で培養
して自然過酸化を調査し、そして遊離ラジカル生成系、
鉄／アスコルビン酸塩、の存在下で誘導過酸化を調査す
る。この発明の化合物のある場合とない場合とにおける
脂質過酸化の強さを、ヤギにより開発された方法により
（Ｙａｇｉ　　Ｋ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｍｅｄ．，１９７
６，１５，２１２−２１６−）、チオバルビツール酸（
ＳＲＴＢＡ）と反応する物質を計測しマロンアルデヒド
のｍｍｏｌで表すことにより測定する。この発明の生成
物がこの試験において勝った活性をもつことが明らかで
あった。

【０１２２】例８６血小板凝集抑制作用の研究血小板の
多い血漿が、サンプルを供与する前１０日間薬物投与を
受けない供与者の血液にクエン酸塩を加えて調製される
。この血漿中の血小板凝集は、作用薬としてアラキドン
酸を用い、濁度測定により調査される。この発明の生成
物は、作用薬を入れる３分前に血漿に加えられる。この
発明の生成物は血小板凝集に関し顕著な拮抗作用を示し
た。

【０１２３】例８７免疫応答の刺激羊の赤血球が６匹の
マウスのグループに投与された。これらのマウスのグル
ープはついでこの発明の化合物を６日間皮下注射され、
そして対照のグループは偽薬を投与された。マウスはつ
いで４週間妨害なしにおかれ、そのあとで羊の赤血球の
追加注射をこの発明の生成物の追加投与なしにうけた。 免疫応答が追加注射の３日後に評価された。それはこの
発明の化合物を投与されたグループにおいて統計的な増
加を示した。

【０１２４】例８８血糖低下作用の研究オスのＫＫマウ
スを８週間令でケージに入れる。それらはそれらの体重
が４−５ヵ月令で４０グラム以上のものを実験に供する
。この発明の化合物をアカシアシラップに懸濁する。 各試験化合物は血液サンプルを抜きとる１８時間前に経
口で投与する。血液は尾部の静脈からヘマトクリット管
に引き抜くことにより集められ、ついで遠心分離される
。血漿が集められそして血糖レベルの検定が行われる。 この発明の化合物が顕著に血糖レベルを低下させたこと
は明らかである。

【０１２５】例８９抗炎症作用の研究シクロオキシゲナ
ーゼ抑制の測定シクロオキシゲナーゼの活性が、洗浄さ
れたヒトの血小板を用い、特許請求化合物のある場合と
ない場合について、トロンビンによる作用後に測定され
る（Ｃｅｒｌｅｔｔｉら，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ
．，１９８６，７８，３２３−３２６）。生成されたト
ロンボキサンＢ２は標識免疫検定法により検定される。 １０−５Ｍの濃度において発明の生成物のいくつかがシ
クロオキシゲナーゼに９０から９５％まで拮抗したこと
は明らかである。

【０１２６】リポオキシゲナーゼ抑制の測定リポオキシ
ゲナーゼ活性は洗浄されたヒトの多核セルを用い、特許
請求化合物の存在下と非存在下について、カルシウムに
よる活性化後に測定される（Ａ　　２３１８７）。生成
したロイコトリエンＢ４（ＬＴＢ４）が標識免疫検定法
により測定される（Ｇｒｅｓｅｌｅ，Ｐら，Ｂｉｏｃｈ
ｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍ．，１９８６
，１３７，３３４−３４２）。１０−５Ｍの濃度におい
てこの発明の生成物のいくつかがリポオキシゲナーゼに
９０から９７％の範囲まで拮抗したことは明らかである
。 この発明の生成物が混合型抗炎症作用を付与されている
と同時にリポオキシゲナーゼおよびシクロオキシゲナー
ゼ抑制剤であることは明らかである。

【０１２７】カラギーナン誘導浮腫の抑制この発明の化
合物の抗炎症能力はＷＩＮＴＥＲ，Ｃ．Ａ，Ｅ．Ａ．Ｒ
ＩＳＬＥＹおよびＧ．Ｎ．ＮＵＳＳの方法をベースとす
る技術により、ラットの後脚にカラギーナン溶液を皮下
注射することにより生じる急性炎症のモデルについても
調査された（Ｐｒｏｃ．Ｓｏｃ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．１１
１，５５４，１９６２）。８匹のバッチにランダマイズ
されたラット（１００−１２０ｇ）は、カラギーナンの
０．５％溶液を局所注射（シグマタイプＩＶ；０．１ｍ
ｌ／ラット）する１時間前にこの発明の生成物を投与さ
れた（対照は賦形剤を受けた）。浮腫は、各後脚の容積
をプレチスモメータ（ＵＧＯ　　ＢＡＳＩＬ　　水プレ
チスモメータ）で、注射３時間後に計測することにより
測定された。（浮腫＝膨張脚の容積−非膨張脚の容積）
この発明の生成物が３ｍｇ／ｋｇの投与で顕著に浮腫の
容積を減少することは明らかである。

【０１２８】例９０抗酸化性の研究一定率で遊離ラジカ
ルを生成する２，２′−アゾビス（２−アミジノプロパ
ン）ヒドロクロリド（ＡＡＰＨ）（酸化剤）は、人の赤
血球の溶解を誘起するために使われる。被検化合物に対
する溶血の抑制は、４０３ｎｍにおける光学密度を測定
することにより、放出されたヘモグロビンを検定して、
得られた溶血の百分率とＡＡＰＨ対照とを比較すること
により計算される。この発明の生成物はこの試験におい
て優れた作用があることを実証した。

【０１２９】例９１鎮痛作用の研究痛みに対する作用は
マウス（２３−２５ｇ）で、ＳＩＥＧＭＵＮＤにより記
載の技術をベースとしたプロトコールに従って調査され
た（ＳＩＥＧＭＵＮＤ　　Ｅ．Ａ．，Ｒ．Ａ．ＣＡＤＭ
ＵＳ　　＆　　ＧＯＬＵ，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．ＥＸＰ．Ｔ
ｈｅｒ．１１９，１８７４，１９５４）。１２匹のバッ
チでランダマイズされたマウスが、フェニル−ｐ−ベン
ゾキノン（シグマ）の０．０２％アルコール水溶液の腹
腔内注射をうける１時間前に、経口投与された（対照は
賦型剤）。身もだえは注射後５から１０分の間にカウン
トされた。得られた百分率効果は各投与量に対して評価
された（対照に対する投与動物の身もだえ回数の減少％
）。 ５０％効果を生じる投与量ＥＤ５０がそれぞれの生成物
について測定された。この発明のいくつかの化合物が極
めて優れた鎮痛作用をもつことが明らかとなった。この
ようにこの発明のいくつかの化合物は１０ｍｇ／ｋｇの
領域のＥＤ５０をもつ。

【０１３０】例９２脂質バランスに関する作用この発明
の生成物の脂質バランスに関する効果の研究は、この発
明の化合物の繰返し経口投与を７日間継続したあとに行
われた。この試験は、投与が開始された日に２５±１ｇ
の体重をもつ１２匹のイファクレド（Ｉｆｆａ　　Ｃｒ
ｅｄｏ）マウスのグループについておこなわれた。１つ
のグループは偽薬が投与された。他のマウスグループは
フェノフィブレート（ｆｅｎｏｆｉｂｒａｔｅ）を３０
０ｍｇ／ｋｇ／日投与された。残りの複数のマウスグル
ープはこの発明の生成物を３０ｍｇ／ｋｇ／日で投与さ
れた。トリグリセリドおよび全、遊離、およびエステル
化コレステロールの検定はこれらのパラメータにおいて
顕著な減少を示して、フェノフィブレート（１０倍高い
投与における）で得られたものより大であった。

【０１３１】例９３この発明の化合物の抗低酸素性症作
用の研究体重３００から３５０ｇのオスのラットをペン
トバルビタールナトリウム（６０ｍｇ／ｋｇ　　ｉ．ｐ
．）で麻酔する。その動物はヘパリン化され、そして開
腹し隔膜切除後心臓を取り去る。ついでそれは大動脈に
より灌流カニューレへとりつけられ、そして左心房を通
してＲｏｃｈｅｔｔｅらのプロトコールに従って灌流さ
れる（Ａｍｅｒｉｃａｎ　　Ｈｅａｒｔ　　Ｊｏｕｒｎ
ａｌ，１０７，１１３２−１１４１）。１５分間灌流し
た後、被検物質が灌流液に加えられ（Ｋｒｅｂｓ）、こ
れは実験終了までこの液体中に保持される。物質添加１
５分後に左冠動脈が結紮される。これは１０分間保たれ
、そして結紮が除かれたあと１０分以上再灌流がおこな
われる。この発明の生成物が存在すると、以下のパラメ
ータに顕著な改善が認められる。−冠動脈血流量−大動
脈血流量−心臓血流量−心拍数

【０１３２】例９４薬剤組成錠　　剤１０ｍｇのビス（
２−メチルアミノ−５−ベンゾイルフェニル）ジセレニ
ドを含む錠剤１，０００錠に対する調製処方ビス（２−
メチルアミノ−５−ベンゾイルフェニル）ジセレニド　
　　　１０ｇ小麦スターチ　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　１５ｇコーンスターチ　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１５ｇ乳糖
　　６５ｇステアリン酸マグネシウム　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　２ｇシリカ　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１ｇヒドロ
キシプロピルセルロース　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　２ｇ

Claims (22)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】　　一般式（Ｉ）の化合物：【化１】 〔式中、−Ｒ１は水素原子またはＣＯ−ＮＲ７Ｒ８基の
   いずれかで、ここにＲ７およびＲ８は同一でも異っても
   よく、水素原子、３から８の炭素原子をもつ低級アルキ
   ル又はシクロアルキル基またはアリールまたは置換アリ
   ールまたはアリール（低級アルキル）または置換アリー
   ル（低級アルキル）基で、あるいはＲ７およびＲ８はそ
   れらを担持する窒素原子とともに複素環系を形成し、−
   Ｒ４は基 【化２】 を表し、あるいはＲ４はＲ１と−Ｃ＝Ｏ基を形成し−Ｒ
   ２は水素原子または任意に１またはそれ以上のハロゲン
   原子またはヒドロキシル基で置換された、あるいはＲ１
   がＲ４とＣＯ基を形成する時はＮＲ５Ｒ６基で置換され
   た低級アルキル基を表し、ここにＲ５およびＲ６は同一
   でも異ってもよく、それぞれ相互に無関係に、水素原子
   、低級アルキル基、アリール基、置換されたアリール基
   、アリール（低級アルキル）基または置換されたアリー
   ル（低級アルキル）基を表し、あるいはＲ５およびＲ６
   は、それらを担持する窒素原子と共に複素環系を形成し
   、−ＡはＣＯ、ＣＨＯＨまたはＣＨ２基を表し、−Ｂは
   水素原子、低級アルキル基、３から８の炭素原子をもつ
   シクロアルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル
   基、アリール基、または置換アリール基、ヘテロアリー
   ル基または置換ヘテロアリール基、アリール（低級アル
   キル）基、ヘテロアリール（低級アルキル）基または置
   換ヘテロアリール（低級アルキル）基、スチリル基また
   は置換スチリル基を表し、あるいはＡおよびＢが共に水
   素原子を表し、ここでＡおよびＢが共に水素原子を形成
   する場合において、もしＲ１がＲ４とＣＯ基を形成する
   ときはＲ２はメチル基または水素原子を示すことはでき
   ず、もしＲ１がＲ４とＣＯ基を形成しないときはＲ１と
   Ｒ２は同時に水素原子を示すことはできず、これらは次
   の条件を前提とし、−Ｒ１およびＲ２の定義に出てくる
   複素環という用語は１または２環系を表し、それぞれの
   環は５から６員環でそしてその炭素骨格中に１または任
   意に数個の、窒素、酸素または硫黄から選ばれた同一の
   あるいは異ったヘテロ原子を含み、そして任意に低級ア
   ルキル基、アリール基、アリールアルキル基で置換され
   たアリール基、置換アリールアルキル基、ヘテロアリー
   ル基、置換ヘテロアリール基、１またはそれ以上のハロ
   ゲン原子または低級アルコキシ基で置換され、−Ｒ１、
   Ｒ２およびＢの定義においてアリール、アリール（低級
   アルキル）ヘテロアリールおよびスチリル基を特徴付け
   る置換という用語は、それらが芳香環部分において、低
   級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシル、トリフル
   オロメチル、アミノまたはカルボキシルから選ばれた１
   またはそれ以上の、同一または異った基で、あるいは１
   またはそれ以上のハロゲン原子で置換されることを意味
   し、−　　低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルケ
   ニルおよび低級アルキニル基は、１から６の炭素原子を
   含む直鎖または枝分れ基を意味すると理解され、−　　
   アリール基はフェニルまたはナフチルから選ばれた基を
   意味すると理解され、−　　ヘテロアリール基は、１ま
   たは２芳香環基を意味し、各環は５または６員環で、２
   つの環はそれらの炭素骨格中に、窒素、酸素または硫黄
   から選ばれた１から３のヘテロ原子を集合的に含むもの
   と理解される〕、その異性体、エピマー、およびジアス
   テレオ異性体、ならびにＢがカルボキシルまたはフェノ
   ール性ヒドロキシル基を含む時、あるいはＲ１が水素原
   子を表す時は、薬剤として許容される塩基を持つその付
   加塩、ならびにＲ２がアミノ基を表すときは薬剤として
   許容される酸をもつその付加塩。
2. 【請求項２】　　Ｒ１がＲ４とともにＣＯ基を形成する
   請求項１に記載の化合物であって、式（Ｉ／Ｄ１）の構
   造を有することを特徴とする化合物： 【化３】 （式中Ｒ２、ＡおよびＢは式（Ｉ）と同一の定義をもつ
   ）、その異性体ならびに、もし適当であれば薬剤として
   許容される酸または塩基をもつその付加塩。
3. 【請求項３】　　式（Ｉ／Ｇ１）の、請求項１に記載の
   化合物： 【化４】 （式中Ａ、ＢおよびＲ２は式（Ｉ）と同一の定義をもつ
   ）、その異性体、ならびにもし適当であれば薬剤として
   許容される酸または塩基をもつその付加塩。
4. 【請求項４】　　請求項１に記載の化合物であって、Ａ
   −Ｂが水素原子を示すことを特徴とする化合物、その異
   性体、ならびにもし適当であれば薬剤として許容される
   酸または塩基をもつその付加塩。
5. 【請求項５】　　一般式（Ｉ／Ｆ）の、請求項１に記載
   の化合物： 【化５】 （式中Ｍは低級アルキルユニットを表し、Ａ、Ｂ、Ｒ５
   およびＲ６は式（Ｉ）と同一の定義をもつ）、その異性
   体、ならびに薬剤として許容される酸または塩基をもつ
   その付加塩。
6. 【請求項６】　　式（Ｉ／Ｓ）の、請求項１に記載の化
   合物： 【化６】 （式中Ｒ２は請求項１におけるのと同一の定義をもち、
   Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３およびＲ１４は同一で
   も異ってもよく、互に無関係に、水素原子、低級アルキ
   ル、低級アルコキシ、ヒドロキシル、トリフルオロメチ
   ルまたはアミノ基、あるいはハロゲン原子を表す）、そ
   の異性体、ならびにもし適当であれば薬剤として許容さ
   れる酸または塩基をもつその付加塩。
7. 【請求項７】　　請求項１に記載の化合物であって、Ａ
   がＣＯ基を表し、Ｂがフェニル基を表すことを特徴とす
   る化合物、その異性体、ならびにもし適当であれば薬剤
   として許容される酸をもつその付加塩。
8. 【請求項８】　　請求項１に記載の化合物であって、６
   −（３，５−ジ−三級ブチル−４−ヒドロキシシンナモ
   イル）ベンゾセレナゾリノンであることを特徴とする化
   合物、その異性体、ならびに薬剤として許容される塩基
   をもつその付加塩。
9. 【請求項９】　　請求項１に記載の化合物であって、３
   −メチル−６−（３，５−ジ−三級ブチル−４−ヒドロ
   キシシンナモイル）ベンゾセレナゾリノンであることを
   特徴とする化合物、その異性体、ならびに薬剤として許
   容される塩基をもつその付加塩。
10. 【請求項１０】　　請求項１に記載の化合物であって、
    ６−ベンゾイルベンゾセレナゾリノンであることを特徴
    とする化合物、ならびに薬剤として許容される塩基をも
    つその付加塩。
11. 【請求項１１】　　請求項１に記載の化合物であって、
    ビス（２−アミノ−５−ベンゾイルフェニル）ジセレニ
    ドであることを特徴とする化合物、ならびに薬剤として
    許容される酸をもつその付加塩。
12. 【請求項１２】　　請求項１に記載の化合物であって、
    ビス（２−メチルアミノ−５−ベンゾイルフェニル）ジ
    セレニドであることを特徴とする化合物、ならびに薬剤
    として許容される酸をもつその付加塩。
13. 【請求項１３】　　請求項１に記載の化合物であって、
    ビス〔２−（３，３−ジメチルウレイド）フェニル〕ジ
    セレニドであることを特徴とする化合物。
14. 【請求項１４】　　請求項１に記載の化合物であって、
    ビス｛２−アミノ−５−〔フェニル（ヒドロキシ）メチ
    ル〕フェニル｝ジセレニドであることを特徴とする化合
    物、ならびに薬剤として許容される塩基をもつその付加
    塩。
15. 【請求項１５】　　請求項１に記載の化合物であって、
    ビス〔２−（３，３−ジメチルウレイド）−５−ベンゾ
    イルフェニル〕ジセレニドであることを特徴とする化合
    物。
16. 【請求項１６】　　請求項１に記載の化合物であって、
    ビス（２−アミノ−５−アセチルフェニル）ジセレニド
    であることを特徴とする化合物、ならびに薬剤として許
    容される酸をもつその付加塩。
17. 【請求項１７】　　請求項１に記載の化合物であって、
    ビス〔２−（メチルアミノ）フェニル〕ジセレニドであ
    ることを特徴とする化合物、ならびに薬剤として許容さ
    れる酸をもつその付加塩。
18. 【請求項１８】　　請求項１に記載の化合物であって、
    ６−〔フェニル（ヒドロキシ）メチル〕ベンゾセレナゾ
    リノンであることを特徴とする化合物、ならびに薬剤と
    して許容される塩基をもつその付加塩。
19. 【請求項１９】　　請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物
    を調製するプロセスであって、式（ＩＩ）の化合物が出
    発材料として使われ、以下を特徴とするプロセス：【化
    ７】 この化合物は所望の式（Ｉ）の生成物中のＲ２の性質に
    より、窒素上でアルキル化剤でアルキル化されて式（Ｉ
    Ｉ′）の化合物をつくることができ、 【化８】 （ここにＲ２′は低級アルキル基を示す）この式（ＩＩ
    ）または（ＩＩ′）の化合物は、所望の式（Ｉ）の化合
    物中の置換基Ｂの性質により、ポリリン酸の存在下で式
    （ＩＩＩ）の酸の作用をうけるか、 【化９】 Ｂ　　ＣＯＯＨ　　　　　　　　　　　　　　　　　　
    　　（ＩＩＩ）（ここにＢは式（Ｉ）におけるのと同一
    の定義をもつ）あるいはジメチルホルムアミドおよび塩
    化アルミニウムの存在下において、式（ＩＶ）の酸塩化
    物の作用をうけるか、もしくは 【化１０】 Ｃｌ　　ＣＯＢ　　　　　　　　　　　　　　　　　　
    　　（ＩＶ）（ここにＢは式（Ｉ）におけるのと同一の
    定義をもつ）式（Ｖ）の酸無水物の作用をうけて、 【化１１】 Ｏ（ＣＯＢ）２　　　　　　　　　　　　　　　　　　
    （Ｖ）（ここにＢは式（Ｉ）におけるのと同一の定義を
    もつ）式（Ｉ／Ａ）の化合物を得、 【化１２】 （これは式（１）の化合物の特殊例で、ここにＲ２″は
    水素原子または低級アルキル基を表し、Ｂは式（Ｉ）に
    おけるのと同一の意味をもち、ＡはＣＯ基を表し、Ｒ１
    はＲ４とＣ＝Ｏ基を形成する）これは必要により精製さ
    れ、適当であればその異性体に分離され、そして適当で
    あり、所望であれば薬剤として許容される塩基で塩化さ
    れ、この化合物（Ｉ／Ａ）は、所望であればアルカリ金
    属混合水素化物の作用をうけて式（Ｉ／Ｂ）の化合物を
    つくることができ、 【化１３】 （これは式（Ｉ）の化合物の特殊例で、ここにＲ２″は
    上記と同一の意味をもち、Ｂは式（Ｉ）におけるのと同
    一の意味をもち、ＡはＣＨＯＨ基を表し、Ｒ１はＲ４と
    ＣＯ基を形成する）これは必要により精製され、所望で
    あればその異性体に分離され、そして適当であれば薬剤
    として許容される塩基で塩化され、式（Ｉ／Ａ）の化合
    物は、所望であればまた、酸媒体中でトリアルキルシラ
    ンの作用をうけて式（Ｉ／Ｃ）の化合物をつくることが
    でき、 【化１４】 （これは式（Ｉ）の化合物の特殊例で、ここにＲ２″と
    Ｂは上記と同一の意味をもち、ＡはＣＨ２基を表し、Ｒ
    １はＲ４とＣＯ基を形成する）これは必要により精製さ
    れ、適当であればその異性体に分離され、適当であれば
    薬剤として許容される塩基で塩化される。式（Ｉ／Ａ）
    、（Ｉ／Ｂ）、または（Ｉ／Ｃ）の化合物は、Ｒ２″が
    水素原子を表すときは、アルキル化剤で処理して式（Ｉ
    ／Ｄ）の化合物を得ることができ、【化１５】 （これは式（Ｉ）の化合物の特殊例で、ここにＡとＢは
    式（Ｉ）におけるのと同一の意味をもち、Ｒ２は直鎖ま
    たは枝分れの低級アルキル基を表す）あるいは、アルカ
    リ剤で処理し、ついで式（ＶＩ）の化合物で処理して、
    【化１６】 Ｘ１−Ｍ−Ｘ２　　　　　　　　　　　　　　　　（Ｖ
    Ｉ）（ここにＸ１とＸ２とは異りそしてそれぞれハロゲ
    ン原子を示し、Ｍは直鎖または枝分れの低級アルキル基
    を示す）式（Ｉ／Ｅ）の化合物をつくることができ、 【化１７】 （ここにＡ、Ｂ、Ｘ２およびＭは上記と同一の定義をも
    ち、式（Ｉ）の化合物の特殊例で、そのなかでＲ２は低
    級ハロアルキル基を表し、Ｒ１はＲ４とＣＯ基を形成す
    る）これは必要により精製され、所望であれば式（ＶＩ
    ＩＩ）のアミンと縮合して 【化１８】 ＮＲ５Ｒ６　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
    　　（ＶＩＩＩ）（ここにＲ５とＲ６は式（Ｉ）におけ
    るのと同一の定義をもつ）式（Ｉ／Ｆ）の生成物を得、 【化１９】 （これは式（Ｉ）の化合物の特殊例で、ここにＡとＢは
    式（Ｉ）におけるのと同一の意味をもち、Ｒ２は基ＮＲ
    ５Ｒ６で置換された低級アルキル基を表す）あるいは、
    アルカリ剤の作用後に式（ＩＸ）の化合物と縮合して【
    化２０】 （ここにＸはハロゲン原子を示し、Ｍ、Ｒ５およひＲ６
    は上記と同一の意味をもつ）式（Ｉ／Ｆ）の化合物をつ
    くり、これは必要により精製され、これが得られたはプ
    ロセスに関係なく、適当であればその異性体に分離され
    、所望であれば薬剤として許容される酸、または適当で
    あれば薬剤として許容される塩基で塩化され、この式（
    Ｉ／Ｆ）の化合物は、ＡがＣＯ基を表すときは、所望で
    あればアルカリ金属混合水素化物の作用をうけて式（Ｉ
    ／Ｆ１）の化合物をつくることができ、【化２１】 （ここにＭ、Ｒ５、Ｒ６およびＢは上記と同じ意味をも
    ち、これは式（Ｉ）の特殊例で、その中でＡがＣＨＯＨ
    基をそしてＲ２は基ＮＲ５Ｒ６で置換された低級アルキ
    ル基を表し、Ｒ１はＲ４とＣＯ基を形成する）これは必
    要により精製され、所望であればその異性体に分離され
    、又所望であれば薬剤として許容される酸で、適当であ
    れば薬剤として許容される塩基で塩化され、式（Ｉ／Ａ
    ）、（Ｉ／Ｂ）、（Ｉ／Ｃ）、または（Ｉ／Ｄ）の化合
    物は、所望であればアルカリ金属水酸化物で処理されて
    式（Ｉ／Ｇ）の化合物をつくり、 【化２２】 （ここにＡ、ＢおよびＲ２″は上記と同一の定義をもち
    、これは式（Ｉ）の化合物の特殊例である）あるいはホ
    ルムアルデヒドの存在下で式ＮＲ７Ｒ８のアミンで処理
    されて式（Ｉ／Ｈ）の化合物をつくり、【化２３】 （ここにＡ、Ｂ、Ｒ２″、Ｒ７およびＲ８は前記と同一
    の定義をもち、これは式（Ｉ）の化合物の特殊例である
    ）この式（ＩＧ）または（Ｉ／Ｈ）の化合物は所望であ
    ればクロマトグラフィーおよび／または晶析の通常の技
    術により精製され、そして適当であればその異性体に分
    離することができ、所望であり適当であれば薬剤として
    許容される塩基または酸で塩化される。
20. 【請求項２０】　　請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物
    においてＲ２が基ＮＲ５Ｒ６またはＯＨ基で置換された
    メチレンユニットを表し、Ｒ１がＲ４とＣ＝Ｏ基を形成
    する化合物を調製するプロセスであって、所望の式（Ｉ
    ）の化合物により、式（ＩＩ）または式（Ｉ／Ａ）また
    は式（Ｉ／Ｂ）または式（Ｉ／Ｃ）の化合物が、【化２
    ４】 【化２５】 【化２６】 【化２７】 （ここにＲ２″は水素原子を表す）低級脂肪族アルコー
    ル媒体中におかれて過剰のホルムアルデヒドが加えられ
    、得られた溶液が室温と溶液の沸点の間の温度に加熱さ
    れ、冷却後適当であれば１〜２時間放置され、ろ過され
    、適当であればクロマトグラフィーおよび／または晶析
    により精製されて式（Ｉ／Ｊ）の化合物をつくり、【化
    ２８】 （これは式（Ｉ）の化合物の特殊例で、その中でＲ２が
    ＣＨ２ＯＨ基を表し、Ｒ１はＲ４とＣＯ基を形成し、そ
    してＡとＢは式（Ｉ）におけるのと同一の定義をもつ）
    これはハロゲン化剤で処理されて式（Ｉ／Ｅ１）の化合
    物をつくり、 【化２９】 （ここにＸ２はハロゲン原子を表し、ＡとＢは式（Ｉ）
    におけるのと同一の定義をもち、これは式（Ｉ／Ｅ）の
    化合物の特殊例でその中でＭがＣＨ２基を表す）これは
    式（ＶＩＩＩ）のアミン 【化３０】 ＮＲ５Ｒ６　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
    　　　　　　（ＶＩＩＩ）（ここにＲ５とＲ６は式（Ｉ
    ）におけるのと同一の定義をもつ）で処理されて式（Ｉ
    ／Ｆ１）の化合物をつくり、 【化３１】 （これは式（Ｉ／Ｆ）の特殊例で、その中でＭがＣＨ２
    基を表し、そしてＡ、Ｂ、Ｒ５およびＲ６は式（Ｉ）に
    おけるのと同一の定義をもつ）これは必要により精製さ
    れ、適当であればその異性体は分離され、そして所望で
    あれば薬剤として許容される酸または、適当であれば塩
    基で塩化されることを特徴とするプロセス。
21. 【請求項２１】　　請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物
    においてＢがフェニルビニル基または置換されたフェニ
    ルビニル基を表し、ＡがＣＯ基を表し、そしてＲ１がＲ
    ４とＣＯ基を形成する化合物を調製するプロセスであっ
    て、式（Ｉ／Ｉ）の化合物 【化３２】 （ここにＲ２は式（Ｉ）におけるのと同じ定義をもつ）
    が式（Ｘ）のベンズアルデヒドと反応して【化３３】 （ここにＲ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３およびＲ１４
    は同一でも異なってもよく、相互に無関係に水素原子、
    低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシル、トリフ
    ルオロメチル、カルボキシル、またはアミノ基、あるい
    はハロゲン原子を示す）式（Ｉ／Ｓ）の化合物をつくり
    、 【化３４】 （ここにＲ２、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３および
    Ｒ１４は上記と同一の定義をもつ）これはクロマトグラ
    フィーまたは晶析の技術により精製され、所望であれば
    その異性体は分離され、適当であれば薬剤として許容さ
    れる塩基または酸で塩化されることを特徴とするプロセ
    ス
22. 【請求項２２】　　請求項１から１８のいずれかひとつ
    に記載の化合物の少くともひとつを活性成分として含み
    、１またはそれ以上の薬剤として許容され、無毒性で、
    不活性の賦形剤またはビヒクルと組み合わせた、炎症性
    疾患の治療、より具体的にはリウマチ性疾患、高脂血症
    、無インスリン性糖尿病、およびその合併症の治療、周
    辺動脈および脳血管性虚血症の急性発作の予防と治療、
    ある形態の癌の治療、およびある器官の保存剤としても
    有用である薬剤組成物。