JPH03204874A - ベンゾピラン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 し産業上の利用分野］ 本発明は医薬として有用なベンゾピラン誘導体に関する
。

さらに詳しくは、本発明は １）−形成 で示されるベンゾピラン誘導体およびその酸付加塩、 ２）それらの製造方法、および ３）ＣＩＡ）で示される化合物を含む、−形成（式中、
すべての記号は後記と同じ意味を表わす。） で示される化合物を有効成分として含有するメイラード
反応阻害剤、および ４）（ＩＡ）で示される化合物を含む、−形成（式中、
すべての記号は後記と同じ意味を表わす。） （式中、すべての記号は後記と同じ意味を表わす。） で示される化合物を有効成分として含有する抗酸化剤に
関する。

［発明の背景］ １９１２年、メイラード（Ｍａｉｌｌａｒｄ）は、アミ
ノ酸と還元糖の混合物を加熱すると褐色に着色する現象
に注目して報告した［　Ｍａｉｌｌａｒｄ、Ｌ、Ｃ，。

Ｃｏｍｐｔ、　Ｒｅｎｄ、　Ｓｏｃ、Ｂｌｏ、、７２．
５９９（１９１２）］　、これはアミノ酸と糖との反応
によるものであり、その後この反応が生体内でも起こり
うることを示唆した。

１９６８年に至り、ラーバー（Ｒａｈｂａｒ）はヘモグ
ロビンの小成分であるＨｂＡＩｃが糖尿病患者において
増加することを報告した［Ｒａｈｂａｒ、Ｓ、　、Ｃｌ
１ｎ。

Ｃｈｌｍ、　Ａｃｔａ、、２２．２９６（１９６ｇ）］
　、後にこのＨｂＡＩｃの化学構造はβ鎖Ｎ末端バリン
にグルコースがアマトリ（Ａｍａｄｏｒｌ　）転位した
型で結合していること［Ｋｏｅｎｌｇ、Ｒ，Ｊ、、Ｂｌ
ｏｂｓｔｅｌｎ、Ｓ、Ｈ，、＆　Ｃｅｒａｍｉ、Ａ、、
Ｊ。

Ｂｉｏ　ｌ　、Ｃｈｅｍ、　、　２５２　、２９９２　
（１９７７）］、およびこの反応は非酵素的（ｎｏｎｅ
ｎｚｙｍａｔｉｃ）に起こること［５ｔｅｖｅｎｓ　、
Ｖ、　Ｊ、　、Ｖｌａｓｓａｒａ、Ｈ，、Ａｂａｔｌ　
、Ａ、　、＆Ｃｅｒａｍｌ　。

Ａ、、Ｊ、Ｂｌｏｌ　、Ｃｈｅｍ、　、２５２．２９９
８（１９７７）］などが明らかにされたことによってメ
イラード反応が生体内で起こっていることが確認された
。

メイラード反応は、その初期段階としてまず還元糖とタ
ンパク質のアミノ基がグリコシレージョン軸１ｙｃｏｓ
ｙｌａｔｉｏｎ）を起こし、アマトリ転位生成物を形成
することに始まる。これがさらに進行するとタンパク質
は架橋重合［この重合物を進行したグリコジル化生成物
（ＡＧＥと略記する。）という。コし、その溶解度が低
下し、プロテアーゼの作用を受けに（くなり、やがて蛍
光が発生し、褐色に着色してくる。

Ａ　Ｇ　Ｅ生成のメカニズムは種々提唱されているが、
例えばブラウンリー（Ｂｒｏｗｎｌｅｅ）らによると以
下の通りである（Ｂｒｏｗｎｌｅｅ、Ｍ、ｅｔ　ａｌ、
、５ｃｉｅｎｃｅ。

２３２．１Ｂ２９（１９ｇＢ）］。

グルコース プロティン シッフ塩基 −Ｔｍ Ｃ−０ ＣＨ，、ＯＨ アマトリ転位生成物 メイラード反応は健常人においても見られる現象である
が、血糖値が上昇する糖尿病患者や、代謝回転の遅いタ
ンパク質部位において顕著に見られる。例えば、ヘモグ
ロビンでは糖尿病マウスは正常マウスの２．７倍のグリ
コジル化が起こっており［Ｍｏｎｎ１ｅｒ、Ｖ、Ｍ、ｅ
ｔ　ａｌ、、ｔｈｅ　Ｍｅｉｌｌａｒｄ　Ｒｅａｃｔｉ
ｏｎｉｎ　Ｆｏｏｄｓ　ａｎｄ　Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ、
　ＡＣ８ＳｙｍｐｏｓｉｕｍＳｅｒｉｅｓ　、　２１５
　、４３２　、　Ａｍ、Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ、　、Ｗａｓ
ｈｉｎｇｔｏｎ、　Ｄ、Ｃ。

（１９８３）］　、また血清アルブミンでも糖尿病患者
においてはグリコジル化が亢進している［Ｇｕｔｈｒｏ
ｗ。

Ｃ，Ｅ、ｅｔ　ａｌ、、Ｐｒｏｃ、Ｎａｔｌ、Ａｃａｄ
、Ｓｃｉ、Ｕ、Ｓ、７６．４２５８（１９７９）］。さ
らにグリコジル化した血清タンパク質をマウスに繰り返
し１２週間にわたって静注すると典型的な糖尿病性腎臓
障害が現れること［Ｍｏｎｎ１ｅｒ、Ｖ、Ｍ、ｅｔ　　
ａｌ、、Ｃｌ１ｎ、Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ、Ｍｅｔａｂ
、。

１１．４３１（１９８２）］が判明している。

眼球レンズのクリスタリンは、いったん生合成されると
全く代謝回転しない特殊なタンパク質である。このクリ
スタリンにおいてグリコジル化が起こると、立体構造に
変化が生じ、分子内ＳＨ基に酵素が関与してＳ−８結合
が形成され高分子化することが認められた。ラットの糖
尿病生白内陣の場合、グルコースとの結合は正常の１０
倍にも達し、分子内Ｓ−Ｓ結合も増加する［Ｍｏｎｎ１
ｅｒ。

Ｖ、Ｍ、＆　Ｃｅｒａｍｉ、Ａ、Ｃｌ１ｎ、Ｅｎｄｏｃ
ｒｌｎｏｌ、Ｍｅｔａｂ、　１１，４３１（１９８２）
］。

クリスタリンのグリコジル化に伴って重合、不溶性化、
蛍光発生と黄色〜褐色の着色が起こっており、このよう
な変化は加齢によるレンズの変化とよく符合している［
Ｃｈｉｏｕ、Ｓ、Ｈ，Ｃｈｙｌａｃｋ、Ｌ、Ｔ、　。

Ｊｒ、　、Ｔｕｎｇ、　Ｗ、Ｈ，、＆Ｂｕｎｎ、　Ｐ、
　、　Ｊ　、Ｂｌｏｌ　、Ｃｈｅｍ、　２５６　、５１
７６（１９８１）］。

結合組織に存在するコラーゲン、エラスチンはリジンと
ヒドロキシリジンに富むタンパク質であり、また代謝回
転も遅く、腎糸球体基底膜、皮膚鍵などでグルコースと
の結合物の存在が見い出されており［Ｍｏｎｎ１ｅｒ、
Ｖ、Ｍ、、５ｔｅｖｅｎｓ、Ｖ、Ｊ、、ｇＨＣｅｒａｍ
ｉ。

Ａ、、Ｍａｉｌｌａｒｄ　Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ　ｉｎ　
Ｆｏｏｄ、Ｐｒｏｇ、ＰｏｏｄＮｕｔｒ、Ｓｃ１．５，
３１５．Ｐｅｒｇａｍｏｎ　Ｐｒｅｓｓ、Ｌｏｎｄｏｎ
ｌ　、血管壁の硬化にも関連があると考えられている［
Ｒｏｓｅｎｂｕｒｇ　、　Ｈｌ、Ｍｏｄｒａｋ、Ｊ、Ｂ
、、Ｈａｓｓｉｎｇ、Ｊ、Ｍｌ、ＡＩ−Ｔｕｒｋ、Ｗ、
Ａ、、＆５ｔｏｈｓ、Ｓ、Ｊ、、Ｂ１ｏｃｈｅｍ、Ｂｉ
ｏｐｈｙｓ、Ｒｅｓ。

Ｃｏｍｍｕｎ、　　９１，４９８（１９７９）コ　。

また糖尿病性神経疾患の原因として、神経ミニリンタン
パク質の非酵素的グリコジル化が考えられる［Ｍｏｎｎ
１ｅｒ、Ｖ、Ｍ、ｅｔ　ａｌ、、ｃｌｌｎ、Ｅｎｄｏｃ
ｒｉｎｏｌ。

Ｍｅｔａｂ、１１，４１１（１９８２）］。

このように、メイラード反応は糖尿病の種々の合併症だ
けでなく、加齢（老化）に伴う種々の疾患にも関与して
いるものと考えられている。

また、最近の研究では、蛋白のグリコジル化にフリーラ
ジカルが関与している可能性があるということが報告さ
れている［ＤＩａｂｅｔｅ　＆　Ｍｅｔａｂｏｌｌｓｎ
＋（Ｐａｒｉｓ）、１４．２５−３０（１９８８）］　
。

［従来の技術］ 以上のような背景のもとに、最近メイラード反応を阻害
する物質の検索が行なわれている。例えば、ブラウンリ
ーらはアミノグアニジンがインビトロ（ｉｎ　ｖｌｔｒ
ｏ）において、メイラード反応を阻止すること、さらに
アミノグアニジンを糖尿病ラットに投与すると動脈壁に
おけるＡ　Ｇ　Ｅ　（ＡｄｖａｎｃｅｄＧｌｙｃｏｓｙ
ｌａｔｌｏｎ　Ｅｎｄ　ｐｒｏｄｕｃｔｓ）の生成が抑
制されることを示した［Ｂｒｏｗｎｌｅｅ、Ｍ、ｅｔ　
ａｌ、、５ｃｉｅｎｃｅ。

２３２．１６２９（１９８Ｂ）］。そしてその作用メカ
ニズムとして求核性ヒドラジン化合物であるアミノグア
ニジンのアミノ基（グアニジノ基に結合した）がアマト
リ転位生成物中の活性カルボニル基を封鎖し、アマトリ
転位生成物がさらに架橋重合されることを阻止するため
であるとしている。

さらに特開昭６２−１４２１１４号明細書では、アマト
リ転位生成物中の活性カルボニル基と反応しうる活性窒
素含有基（グアニジノ基に結合したアミノ基）を有する
化合物からなる二次グリコジル化最終産物の生成を抑制
する組成物が示唆されており、具体的にはアミノグアニ
ジン、α−ヒドラジノヒスチジンおよびリジンが開示さ
れている。

また、本発明化合物と構造が同じか、あるいは本発明化
合物に構造的に類似する化合物としては、■特開昭６１
−２６００７７号明細書に、−形成（式中、Ｒ、Ｒおよ
びＲ５はそれぞれ水素原４ 子または低級アルキル基を表わし、Ｒ２は水素原子、ハ
ロゲン原子、ヒドロキシ基、低級アルコキン基または低
級アルケニルオキシ基を表わし、Ｒ３は水素原子、低級
アルキル基または低級アルコキシ基を表わし、Ｘはメチ
レン基またはカルボニル基を表わし、Ｙは硫黄原子また
はイミノ基を表わし、ｎは０．１または２の整数を表わ
す。）で示される化合物群が抗消化性潰瘍剤として有用
である旨開示されており、 ■特開昭６２−１６９７２６号明細書には、−形成（式
中、Ｒは水素を表わし、Ｒ２は水酸基、グアニジノカル
ボニル基を表わし、ｎは１〜３の整数を示す。） で示される化合物群が５−リポキシゲナーゼ阻害剤とし
て有用である旨開示されている。

［発明の開示］ 本発明者らは、メイラード反応に対して優れた抑制作用
を有し、かつ安全性の高い化合物を探索しており、すで
にアミノグアニジン誘導体の出願（特願昭６３−１０１
３８５号参照）等を行なっている。

そして、最近の研究により、アミノグアニジン誘導体に
クロマン骨格を導入した本発明化合物もまたその目標を
達成することを見い出した。また、さらに研究を進めた
結果、本発明化合物はメイラード反応阻害作用だけでな
く、抗酸化作用をも有するということも見い出した。

従って本発明は １）−形成 ７のアルケニレンまたは炭素数２〜７のアルキニレンを
表わし、 Ｍ　は１）単結合または １１）　−Ｄ　　−Ｂ、−で示される基を表わし、 Ｄａはｉ）　−０−または １ｆ）−８−を表わし、 Ｂ　は１）炭素数１〜４のアルキレン基または（式中、
Ｒｌａは水素原子、炭素数１〜４のアルキル、炭素数１
〜４のアルコキシ、または７位と８位の炭素原子と一緒
になって炭素数６の炭素環を表わし、 Ｒ２ａは水素原子、炭素数１〜４のアルキルまたは炭素
数１〜４のアルコキシを表わし、Ｒ３ａは水素原子、炭
素数２〜４のアシルまたはベンゾイルを表わし、 ｎａは１〜３の整数を表わし、 Ｙ　は炭素数１〜７のアルキレン、炭素数２〜ＩＩ） １１１） ｌｖ） １ 一〇〇− Ｖ） Ｒ９ａ。

ＩＩ Ｎ−Ｃ− ｖｌ） 一〇− または Ｖｌｌ）　　−ＮさどＮ− 〇 を表わし、 Ｗ　は−Ｗｌ、−Ａａ−Ｗ２ａ−で示される基を表わし
、 Ｅ　は１）単結合、 ｔｉ）−ｏ−または １ｉ１）−８−を表わし、 （Ｄは炭素数４〜１０の炭素環あるいは複素環、または
１個から３個の炭素数１〜４のアルキル、炭素数１〜４
のアルコキシ、ハロゲン、−ＣＯＯＲ７ａで示される基
、トリハロメチルまたはアセトアミド基で置換されてい
る炭素数４〜１０の炭素環あるいは複素環を表わし、Ｗ
ＬａとＷ２ａは同じでも異なっていてもよく、ｌ）単結
合、 １１）炭素数１〜４のアルキレン、 １１１）炭素数２〜４のアルケニレンまたは１ｖ）炭素
数２〜４のアルキニレンを表わし、 Ｒ４ａは水素原子または炭素数１〜４のアルキルを表わ
し、 Ｒ５ａは水素原子、炭素数１〜４のアルキルまたはアミ
ノ基を表わし、 Ｒ６ａは水素原子、炭素数１〜４のアルキル、炭素数１
〜４のアルコキシ、ハロケン、−ＣＯＯＲ８ａで示され
る基、トリハロメチルまたはアセトアミド基を表わし、 Ｒ７ａは水素原子または炭素数１〜４のアルキルを表わ
し、 Ｒ８ａは水素原子または炭素数１〜４のアルキルを表わ
し、 Ｈ９ａは水素原子、炭素数１〜４のアルキルまたはベン
ジル基を表わす。

ただしＩ）ＤａはＹ、に結合し、Ｂ、はＺａに結合し、 １１）　Ｅ　　はＷ　に結合し、（ＤはＷ２ａにａ　　
　　　ｌａ 結合し、 １ｉｉ）アルケニレンまたはアルキニレン中の二重結合
または三重結合は直接酸素 原子に結合せず、 ｉｖ）　Ａ　　が−ｏＯ＊　たｔｉｔ−ｓＯを表わす場
合、Ｗｌａは単結合を表わさず、ｖ）５位の炭素原子に
置換しているＲｌａが水素原子または炭素数１〜４のア
ルキ ルを表わし、 ７位の炭素原子に置換しているＲｌａが水素原子、炭素
数１〜４のアルキルま たは炭素数１〜４のアルコキシを表わ し、 ８位の炭素原子に置換しているＲｌａが水素原子または
炭素数１〜４のアルキ ルを表わし、 Ｒ２ａがメチルを表わし、 Ｒ３ａが水素原子を表わし、 Ｒ４ａが水素原子を表わし、 Ｒ５ａが水素原子を表わし、 −Ｙ、−Ｍ、−Ｚ、−Ｗ、−が炭素数１〜３の直鎖状ア
ルキレン基を表わす化合物を除く。）で示されるベンゾ
ピラン誘導体またはその酸付加塩、 ２）それらの製造方法、 ３）−形成 （式中、Ｒｌｂは水素原子、炭素数１〜４のアルキル、
炭素数１〜４のアルコキシ、または７位と８位の炭素原
子と一緒になって炭素数６の炭素環を表わし、 Ｒ２ｂは水素原子、炭素数１〜４のアルキルまたは炭素
数１〜４のアルコキシを表わし、Ｒ３５は水素原子、炭
素数２〜４のアシルまたはベンゾイルを表わし、 ｎｂは１〜３の整数を表わし、 Ｙｂは炭素数１〜７のアルキレン、炭素数２〜７のアル
ケニレンまたは炭素数２〜７のアルキニレンを表わし、 Ｍ、は　１）単結合または ｔｉ）−Ｄ　　−８５−で示される基を表わし、 Ｂ５は　１）−〇−または ｉｉ）　−Ｓ−を表わし、 Ｂ５は　ｉ）炭素数１〜４のアルキレン基または１ １ｖ）　　　−ＣＯ− ｖ）−Ｎ−Ｃ− ｖｉ） 一〇− または Ｗ　は−Ｗ　　　Ａ　　　Ｗ２ｂ−で示される基を表ｔ
ｂｂ わし、 Ｒ５は　１）単結合、 １ｆ）−０−または ｆｉｌ）−８−を表わし、 ■は炭素数４〜１０の炭素環あるいは複素環、または１
個から３個の炭素数１〜４のアルキル、炭素数１〜４の
アルコキシ、ハロゲン、−ＣＯＯＲ７ａで示される基、
トリフ１０メチルまたはアセトアミド基で置換されてい
る炭素数４〜１０の炭素環あるいは複素環を表わし、Ｗ
ｌｂとＷ２ｂは同じでも異なっていてもよく、Ｉ）単結
合、 １１）炭素数１〜４のアルキレン、 １１１）炭素数２〜４のアルケニレンまたはｉｖ）炭素
数２〜４のアルキニレンを表わし、 Ｒ４ｂは水素原子または炭素数１〜４のアルキルを表わ
し、 Ｒ５ｂは水素原子、炭素数１〜４のアルキルまたはアミ
ノ基を表わし、 Ｒ６ｂは水素原子、炭素数１〜４のアルキル、炭素数１
〜４のアルコキシ、ハロゲン、−ＣＯＯＲ”ｂで示され
る基、トリハロメチルまたはアセトアミド基を表わし、 Ｒ７ｂは水素原子または炭素数１〜４のアルキルを表わ
し、 Ｒ８ｂは水素原子または炭素数１〜４のアルキルを表わ
し、 Ｒ９ｂは水素原子、炭素数１〜４のアルキルまたはベン
ジル基を表わす。

ただしｉ）　Ｄ　　はＹ　に結合し、ＢｂはＺｂにｂ 結合し、 １ｊ）ＥｂはＷｌｂに結合し、■はＷ２ｂに結合し、 １１１）アルケニレンまたはアルキニレン中の二重結合
または三重結合は直接酸素 原子に結合せず、 ｉｖ）　Ａｂが一〇〇または−ｓＯを 表わす場合、Ｗｔｂは単結合を表わさない。） で示されるベンゾビラン誘導体またはその酸付加塩を有
効成分として含有するメイラード反応阻害剤、および ４）−形成 （式中、Ｒｌｂは水素原子、炭素数１〜４のアルキル、
炭素数１〜４のアルコキシ、または７位と８位の炭素原
子と一緒になって炭素数６の炭素環を表わし、 Ｒ２＋Ｊは水素原子、炭素数１〜４のアルキルまたは炭
素数１〜４のアルコキシを表わし、Ｒ３ｂは水素原子、
炭素数２〜４のアシルまたはベンゾイルを表わし、 ｎｂは１〜３の整数を表わし、 Ｙ５は炭素数１〜７のアルキレン、炭素数２〜７のアル
ケニレンまたは炭素数２〜７のアルキニレンを表わし、 Ｍｂは　１）単結合または １ｆ）−Ｄｂ−Ｂｂ−で示される基を表わし、 Ｄｂは　ｉ）−〇−または ｉｆ）　−８−を表わし、 Ｂｂは　１）炭素数１〜４のアルキレン基または１ １Ｉ）　　　−０Ｃ− １１１） Ｉｖ） １ Ｃ０ ｖｌ）　　−０−または Ｗｂは−Ｗ１ｂ−Ａｂ−Ｗ２ｂ−で示される基を表わし
、 Ａｂは　１）単結合または ｉｆ）　　−Ｅ、（り〉　　で示される基を表わし、Ｅ
ｂは　１）単結合、 １１ン−０−または Ｉｆｆ）−３−を表わし、 （Ｄは炭素数４〜１０の炭素環あるいは複素環、または
１個から３個の炭素数１〜４のアルキル、炭素数１〜４
のアルコキシ、ハロゲン、−ＣＯＯＲ７ａで示される基
、トリハロメチルまたはアセトアミド基で置換されてい
る炭素数４〜１０の炭素環あるいは複素環を表わし、Ｗ
ｌｂとＷ２ｂは同じでも異なっていてもよく、■）単結
合、 ｔｉ）炭素数１〜４のアルキレン、 １１１）炭素数２〜４のアルケニレンまたはｉｖ）炭素
数２〜４のアルキニレンを表わし、 Ｒ４ｂは水素原子または炭素数１〜４のアルキルを表わ
し、 Ｒ５ｂは水素原子、炭素数１〜４のアルキルまたはアミ
ノ基を表わし、 Ｒ６ｂは水素原子、炭素数１〜４のアルキル、炭素数１
〜４のアルコキシ、ハロゲン、−ＣＯＯＲ８ｂで示され
る基、トリハロメチルまたはアセトアミド基を表わし、 Ｒ７ｂは水素原子または炭素数１〜４のアルキルを表わ
し、 Ｒ８ｂは水素原子または炭素数１〜４のアルキルを表わ
し、 Ｒ９ｂは水素原子、炭素数１〜４のアルキルまたはベン
ジル基を表わす。

ただし１）ＤｂはＹｂに結合し、ＢｂはＺｂに結合し、 １１）　Ｅ、はＷｌｂに結合し、■はＷ２．に結合し、 １１１）アルケニレンまたはアルキニレン中の二重結合
または三重結合は直接酸素 原子に結合せず、 ｉｖ）　Ａｂが−００または一８Ｏを 表わす場合、Ｗ１５は単結合を表わさない。） で示されるベンゾピラン誘導体またはその酸付加塩を有
効成分として含有する抗酸化剤に関する。

［先行技術との比較］ 本発明化合物の一部は、一般式（Ｃ）および（Ｄ）で示
される化合物と構造が類似しているか、または同一であ
る。しかしながら、一般式（Ｃ）で示される化合物群は
抗消化性潰瘍剤、一般式（Ｄ）で示される化合物群は５
−リポキシゲナーゼ阻害剤として有用である旨、開示さ
れている。

したがってこれらの薬効および用途からは、本発明化合
物がメイラード反応阻害剤作用および抗酸化作用を有す
るということは全く予期できない。なお、一般式（ＩＡ
）で示される化合物は開示されていない。

本発明においては、特に指示しない限り異性体はこれを
すべて包含する。例えば、アルキル基、アルコキシ基、
アルキレン基およびアルケニレン基には直鎖のもの、分
枝鎖のものが含まれ、アルケニレン基中の二重結合は、
Ｅ、ＺおよびＥＺ混合物であるものを含む。また、分枝
鎖のアルキル基が存在する場合等の不斉炭素原子の存在
により生ずる異性体も含まれる。

一般式（ＩＡ）および（ＩＢ）中、Ｒｌａ、Ｒ１ｂＲ２
ａ１Ｒ２ｂＳＲ４ａ１Ｒ４ｂ１Ｒ５ａ１Ｒ５ｂ１Ｒ６ａ
Ｒ６ｂ１Ｒ７ａＳＲ７ｂ１Ｒ８ａＳＲ８ｂＳＲ９ａＳＲ
９ｂＣＤおよび○中の置換基が表わす炭素数１〜４のア
ルキル基とは、メチル、エチル、プロピル、ブチル基お
よびこれらの異性体基であり、いずれの基も好ましい。

コキシ基とは、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブト
キシ基およびこれらの異性体基であり、いずれの基も好
ましい。

ＲおよびＲ１５が７位と８位の炭素原子と一緒ａ になって表わす炭素数６の炭素環とは、ベンゼン環およ
びこれらの一部または全部が飽和している環であり、い
ずれの環も好ましい。またＲ１ａＲ１ｂＳＲ２ａ１Ｒ２
ｂ１Ｒ４ａＳＲ４ｂＳＲ７ａＳＲ７ｂ８ａ　　　　　　
　８ｂ ＲおよびＲは水素原子も好ましく、Ｒ９ａおよびＲ９ｂ
は水素原子またはベンジルも好ましい。

一般式（Ｉ　Ａ）　オヨヒ（Ｉ　Ｂ）　中、Ｒ３ａおよ
びＲ３ｂが表わす炭素数２〜４のアシル基とは、アセチ
ル、プロピオニル、ブチリルおよびこれらの異性体基で
あり、いずれの基も好ましい。Ｒ３ａおよびＲ３ｂは水
素原子およびベンゾイル基も好ましい。

ａ ＲおよびＲ５ｂは水素原子もアミノ基も好ましい。

一般式（ＩＡ）および（ＩＢ）中、Ｙ　およびＹｂが表
わす炭素数１〜７のアルキレン基とは、メチレン、エチ
レン、トリメチレン、テトラメチレン、ペンタメチレン
、ヘキサメチレン、ヘプタメチレン基およびこれらの異
性体基であり、いずれの基も好ましい。Ｂ３、Ｂｂ、Ｗ
ｌａＳＷｌｂ、Ｗ　およびＷ２ｂが表わす炭素数１〜４
のアルキレａ ン基とは、メチレン、エチレン、トリメチレン、テトラ
メチレン基およびこれらの異性体基であり、いずれの基
も好ましい。

一般式（ＩＡ）および（ＩＢ）中、Ｙ、およびＹｂが表
わす炭素数２〜７のアルケニレン基とは、エチレン、ト
リメチレン、テトラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサ
メチレン、ヘプタメチレン基およびこれらの異性体基中
に二重結合を１または２個含んだ基であり、Ｗｌａ、Ｗ
１□、Ｗ２ａおよびＷ２ｂが表わす炭素数２〜４のアル
ケニレン基とは、ビニレン、プロペニレン、１−ブテニ
レン、１゜３−ブタジェニレン基およびこれらの異性体
基である。

一般式（ＩＡ）および（ＩＢ）中、Ｙ、およびＹｂが表
わす炭素数２〜７のアルキニレン基とは、エチレン、ト
リメチレン、テトラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサ
メチレン、ヘプタメチレン基およびこれらの異性体基中
に三重結合を１または２個含んだ基であり、Ｗｌａ、Ｗ
ｌｂ、Ｗ２ａおよびＷ２ｂが表わす炭素数２〜４のアル
キニレン基とは、エチニレン、プロビニレン、１−ブテ
ニレン、１゜３−ブタジニレン基およびこれらの異性体
基である。

一般式（ＩＡ）および（ＩＢ）中、Ｒ６ａＳＲ６５０お
よび（Ｄ中の置換基が表わすトリハロメチル基とは、ト
リフルオロメチル、トリクロロメチル、トリブロモメチ
ル、トリヨードメチル基であり、ハロゲン原子とは、フ
ッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子であり、い
ずれも好ましい。

また、Ｒ６ａおよびＲ６ｂは水素原子、アセトアミドド
アミド基も好ましく、■および（Ｄは無置換の炭素環ま
たは複素環も好ましい。

ＧＤが表わす炭素数４〜１０の炭素環とは、一部あるい
は全部が飽和していてもよい、単環もしくは二環の芳香
族環をいう。これらの環としては、例えばベンゼン、ペ
ンタレン、インデン、ナフタレン、アズレン環およびこ
れらの一部または全部が飽和している環である。好まし
くはベンゼン環、ナフタレン環および炭素数４〜７のシ
クロアルカン環であり、より好ましくはベンゼン環およ
びシクロヘキサン環である。

一般式（ＩＡ）および（ＩＢ）中、■および○が表わす
炭素数４〜１０の複素環とは、一部あるいは全部が飽和
していてもよい単環もしくは二環の複素環をいう。

これらの環としては、例えば、フラン、チオフェン、ピ
ロール、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール
、イソチアゾール、イミダゾール、ピラゾール、フラザ
ン、ピラン、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラ
ジン、インドール、イソインドール、ベンゾフラン、ベ
ンゾチオフェン、インドリジン、クロメン、キノリン、
イソキノリン、キノリジン、プリン、インダゾール、キ
ナゾリン、シンノリン、キノキサリン、フタラジン、プ
テリジン環およびこれらの一部または全部が飽和してい
る環が挙げられる。

またＡａ１ＡｂＳＷ１ａ１Ｗ１ｂＳＷ２．およびＷ２ｂ
は単結合も好ましい。

一般式（ＩＡ）および（ＩＢ）で示される化合物は、所
望により公知の方法で酸付加塩に変換される。酸付加塩
は非毒性かつ水溶性であることが好ましい。適当な酸付
加塩としては、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水
素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩のような無機酸塩、
または酢酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、安息香酸塩、クエン
酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベン
ゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、イセチオン
酸塩、グルクロン酸塩、グルコン酸塩のような有機酸塩
が挙げられる。酸付加塩は、一般式（ＩＡ）および（Ｉ
Ｂ）で示される化合物を公知の方法、例えば適当な溶媒
中で所望の酸と理論量ずつ反応させることにより得られ
る。

［本発明化合物の製造方法コ 一般式（ＩＡ）で示される本発明化合物は、以下に示す
経路を用いて製造することができる。

また、一般式（ＩＢ）で示される本発明化合物も一般式
（ＩＡ）の化合物と同様の経路により製造することがで
きる。

（式中、Ｒ５５ａは水素原子または炭素数１〜４のアル
キル基を表わし、Ｘは塩素原子、臭素原子またはヨウ素
原子を表わし、その他の記号は前記と同じ意味を表わす
。） 経路１は、例えば不活性有機溶媒（エタノール、メタノ
ール等）中で行なわれる。

経路２は、例えば不活性有機溶媒（エタノール、メタノ
ール等）中、ハロゲン化メチル（ヨウ化メチル等）を反
応させた後、ヒドラジンを反応させることにより行なわ
れる。

経路３はアミド化である。例えば、 （１）不活性有機溶媒（塩化メチレン、トルエン等）中
、ジシクロへキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）または２
−クロロ−１−メチルピリジニウムヨーシトおよび三級
アミン（トリエチルアミン等）を用いて０℃〜５０℃の
温度で反応させるか、（１１）不活性有機溶媒（ジメチ
ルホルムアミド、塩化メチレン、トルエン等）中、一般
式（Ｖ）　（７）酸に相当する酸クロライドを一般式（
ＩＶ）で示される所望のアミンを一１０℃〜４０℃の温
度で反応させるか、 （ｌｉｉ）不活性溶媒（ジメチルホルムアミド）中、シ
ュウ酸塩化物により一般式（Ｖ）の酸を相当する活性エ
ステル体にし、これを一般式（ＩＶ）で示される所望の
アミンと一２０℃〜０℃の温度で反応させることにより
行なわれる。

経路４はエステル化である。例えば、 （１）不活性溶媒（ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）等
）中、ＤＣＣ，三級アミン（ピリジン、トリエチルアミ
ン等）の存在下、Ｏ℃〜５０℃の温度で行なうか、 （１１）不活性溶媒（ＤＭＦ等）中、一般式（■）の酸
に相当する酸クロライドに一般式（ＶＩ）で示される所
望のアルコールを一１０℃〜４０℃の温度で反応させる
か、 （１ｉ１）不活性溶媒（ＤＭＦ等）中、シュウ酸塩化物
により一般式（■）の酸を相当する活性エステル体にし
、これを一般式（ＶＴ）で示される所望のアルコールと
一２０℃〜０℃の温度で反応させることにより行なわれ
る。

［出発物質］ 本発明における一般式（ＩＩ）、（ｍ）、（ｒＶ）、（
Ｖ）、（Ｖｌ）および（■）で示される原料化合物は公
知であるか、または以下の反応工程式１〜１２に示す経
路により製造することができる。

すなわち、−形成（ｎ）で示される化合物のうち、 （ＩＩ）−１：Ｍ　　とＺ　が単結合を表わし、かつａ
　　　　　ａ Ｗ　が単結合、炭素数１〜８のアルキ レン基、炭素数２〜８のアルケニレン （ｎ） 基またはアルキニレン基を表わす化合 物（ＩＩ）−１は公知であるか、もしくは公知化合物よ
り、公知の方法で容易 に製造することができ、 −２：Ｚ　が−〇ＣＯ−を表わす化合物（ＩＦ）−２は
、反応工程式１に示す 経路で製造することができる。

（ＩＩ） ３　：　Ｚ　　が−ＮＲ”ａＣｏ−４表わ’を化合物（
ｎ）−３は反応工程式２に示す経 路で製造することができる。

９４１ （ＩＩ） −４ ：Ｚ　が−ＣＯＯ−を表わす化合物 （ＩＩ）　−４は反応工程式３に示す経路で製造するこ
とができる。

（ＩＩ） ５　：　Ｚ、ｈ＜−ＣＯＮＲ９ａ−４３ｈｔ化合物（Ｉ
Ｉ）　−５は反応工程式４に示す経路で製造することが
できる。

（ＴＩ） ６：Ｚ　が−〇 （ＩＩ） ６は反応工程式５および６に を表わす化合物 示す経路で製造できる。

（ＩＩ） −７：Ｚ　が−ＮＨＣＯＮＨ−を表わす化合物（ｎ）　
−７は反応工程式７−１に示す経路で製造できる。

（ＩＩ） −８：Ｚ　が単結合を表わし、Ｍ、　がＤ　　−Ｂ　　
−で示される基を表わし、ａ　　　　　ａ Ａ　が　−Ｅ（η〉で示される基を表 ａ わす化合物（ＩＩ）−８は、反応工程式７−２に示す経
路で製造することが できる。

一般式（ＩＩＩ）で示される化合物は、一般式（ＩＩ）
で示される化合物から反応工程式８に示す経路で製造す
ることができる。

−形成（ＴＶ）で示される化合物のうち、（ＴＶ）−１
：Ｍ　　が単結合を表わし、Ｒ９ａが水素原子を表わす
化合物（ＩＶ）　−１ａは公知であるか、もしくは公知
化合物より、公知の方法で容易に製造することがで き、 Ｍ　が単結合を表わし、Ｒ９ａが炭素 数１〜４のアルキル基またはベンジル 基を表わす化合物（ＩＶ）−１ｂは反応工程式９−１に
示す経路で製造するこ とができる。

（ＩＶ） −２：Ｍ　が式ニーＤ　　−Ｂａ−で示されＢ　　　　
　　　　　　　ａ る基を表わす化合物（ＩＶ）−２は反応工程式９−２に
示す経路で製造するこ とができる。

−形成（Ｖ）で示される化合物は公知であるか、もしく
は公知化合物より公知の方法で容易に製造することがで
きる。

一般式（Ｖｌ）で示される化合物のうち、（Ｖｌ）−１
：Ｍａが単結合を表わす化合物（ＶＩ）−１は公知であ
るか、もしくは公知化合物より公知の方法で容易に製 造することができる。

（Ｖｌ）　−２：　Ｍ、が式ニーＤ、−Ｂ、−で示され
る基を表わす化合物（Ｖｌ）−２は反応工程式１０に示
す経路で製造すること ができる。

−形成（■）で示される化合物は公知であるか、もしく
は公知化合物より公知の方法で容易に製造することがで
きる。

一般式（■）で示される化合物のうち、（■）−１：Ｍ
　が単結合を表わす化合物（■）−１は公知であるか、
もしくは 公知化合物より公知の方法で容易に製 造することができ、 （■）−２：Ｍ、が式ニーＤ、−Ｂ、−で示される基を
表わす化合物（■）−２は反応 工程式１０に示す経路で、アシル化試 薬として用いたＲ３３ａ　ＣＲのかわりにＣＨ０ＣＨ２
Ｃ，Ｑを用い、製造する ことができる。

一般式（ＩＸ）で示される化合物は公知であるか、もし
くは公知化合物より公知の方法で 容易に製造することができる。

一般式（Ｘ）で示される化合物のうち、（Ｘ）−１：Ｍ
　が単結合を表わす化合物（Ｘ）−１は公知であるか、
もしくは 公知化合物より公知の方法で容易に製 造することができ、 （Ｘ）−２：Ｍ、が式ニーＤ、−Ｂａ−で示される基を
表わす化合物（Ｘ）−２は、反 応工程式１１に示す経路で製造するこ とができる。

Σ −形成（ＸＩ）で示される化合物のうち、（ＸＩ）−１
：Ｍａが単結合を表わす化合物（ＸＩ）−１は公知であ
るか、ある いは公知化合物より公知の方法で容 易に製造することができ、 （ＸＩ）−２：Ｍ、が式ニーＤａ−Ｂ、−で示される基
を表わす化合物（ＸＩ）−２ は、反応工程式１２に示す経路で製 造することができる。

反応工程式１２ 一般式（Ｘｎ）　　　（ＸＩ［）　　　（ＸＩＶ）、（
ＸＶ）、（ＸＶＩ）および（Ｘ■）で示される化合物は
公知であるか、もしくは公知化合物より公知の方法で容
易に製造することができる。

（前記、反応工程式１〜１２中、 Ｒ３３ａは、炭素数２〜４のアシル基またはベンゾイル
基を表わし、 Ｒ４４ａは、炭素数１〜４のアルキル基を表わし、Ｒ３
１０は、水酸基またはメトキシメトキシ基を表わし、 ＭＯＭＯは、メトキシメトキシ基を表わし、ｐ−ＴｓＣ
ｌは、ｐ−トルエンスルホニルクロライドを表わし、 Ｔはトシル基を表わし、 Ｒ７７はメチルまたはエチル基を表わし、Ｅ　は（ｉ）
単結合、 ａ （ｉｉ）−〇−または （ｉｉｉ）−８−を表わし、 ■は炭素数４〜１０の炭素環あるいは複素環または１個
から３個の炭素数１〜４のアルキル、炭素数１〜４のア
ルコキシ、ハロゲン、トリハロメチルまたはアセトアミ
ド基で置換されている炭素数４〜１０の炭素環あるいは
複素環を表わし、ＤＥＡＤは、ジエチルアゾジカルボキ
シレートを表わし、 その他の記号は前記と同じ意味を表わす。）反応生成物
は、通常の精製手段、例えば常圧下または減圧下におけ
る蒸留、シリカゲルまたはケイ酸マグネシウムを用いた
高速液体クロマトグラフィ、薄層クロマトグラフィ、あ
るいはカラムクロマトグラフィまたは洗浄、再結晶等の
方法により精製することができる。精製は各反応ごとに
行なってもよいし、いくつかの反応終了後行なってもよ
い。

［発明の効果］ 本発明化合物のメイラード反応阻害作用は以下に述べる
スクリーニング系により確認された。

（１）実験方法 リゾチームとフルクトースを０．２Ｍリン酸ナトリウム
緩衝液（ｐＨ７，４）にそれぞれ１０ｍｇ／ｍｌ。

１００ｍＭの濃度となるように溶解し、３７℃で３日間
インキュベーションした後、一定量を取り出し５ＤＳ−
ＰＡＧＥを用い、電気泳動を行なった。電気泳動後、０
．２％Ｃｏｏｍａｓｓｌｅ　Ｂｒ１ｌｌｉａｎｔＢｌｕ
ｅ　Ｒ−２５０で染色後、デンシトメーターにより二量
体の生成量を定量した。

本発明化合物はインキュベーション前に添加し、さまざ
まな濃度における二量体生成に対する抑制効果を調べて
、ＩＣ５０値を求めた。

（２）結果を表１に示す。

表 本発明化合物の抗酸化作用は以下に述べるような過酸化
脂質生成抑制効果を調べるスクリーニング系により確認
された。

（１）実験方法 一晩絶食させた雄性Ｓｐｒａｇｕｅ　Ｄａｗｌｅｙラッ
トをエーテル麻酔下、氷冷した０、９％塩化ナトリウム
水溶液で門脈より潅流し、肝組織を摘出した。摘出肝を
水冷した１、１５％塩化カリウム水溶液を用い、１０％
ホモジネートとした。得られたホモジネート２００μΩ
Ｇ：Ｆ　ｅ　ＣＤ　２２００　ｕＭを加え、３７℃で１
時間インキュベートした。

Ｏｈｋａｗａらの方法［Ａｎａｌｙｔｌｃａｌ　Ｂｉｏ
ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ９５．３５１（１９７９）参照］に
従い、過酸化脂質の生成量をチオバルビッール酸（Ｔ　
Ｂ　Ａ）法により測定した。

本発明化合物は、インキュベーション前に添加し、その
効果を調べ、■Ｃ５ｏ値を算出した。

（２）結果を表２に示す。

表２ 表１および表２から、本発明化合物およびその酸付加塩
はメイラード反応阻害作用および抗酸化作用を有するこ
とが理解される。

以上の結果より一般式（ＩＡ）および（ＩＢ）で示され
る本発明化合物、およびその酸付加塩は、メイラード反
応を阻害するので、種々の糖尿病合併症、例えば冠動脈
性心疾患、末梢循環障害、脳血管障害、糖尿病性神経症
、腎症、動脈硬化、関節硬化症、白内障および網膜症、
また老化によりひき起こされる疾患、例えばアテローム
性動脈硬化症、老人性白内障および癌の治療および／ま
たは予防に有用である。

また、一般式（ＩＡ）および（ＩＢ）で示される本発明
化合物、およびその酸付加塩は、抗酸化作用、すなわち
、フリーラジカルの反応を抑制する作用があるので、過
酸化脂質産生が原因となる種々の疾患、例えば動脈硬化
、糖尿病、心筋梗塞、末梢循環障害、脳血管障害、癌、
炎症、消化器疾患および老化の治療および／または予防
に有用である。

［毒性］ 本発明化合物の毒性は十分に低いものであり、医薬品と
して十分安全に使用でき、特にヒトにおけるメイラード
反応に起因する疾患の治療および／または予防に有用で
あることが確認された。

一般式（ＩＡ）および（ＩＢ）で示される本発明化合物
、およびその酸付加塩を上記の目的で用いるには、通常
全身的あるいは局所的に、経口または非経口で投与され
る。投与量は年令、体重、症状、治療効果、投与方法、
処理時間等により異なるが、通常成人ひとり当り、−回
につき１ｍｇ〜１０００ｍｇの範囲で１日１回から数回
経口投与されるか、あるいは成人ひとり当り、１回につ
き０．１　ｍｇ　〜１００　ｍｇの範囲で１日１回から
数回非経口投与（好ましくは静脈内投与）される。もち
ろん前記したように、投与量は種々の条件で変動するの
で、上記投与量範囲より少ない量で十分な場合もあるし
、また範囲を越えて必要な場合もある。

本発明化合物を投与する際には、経口投与のための固体
組成物、液体組成物およびその他の組成物、非経口投与
のための注射剤、外用剤、坐剤等が用いられる。

経口投与のための固体組成物には、錠剤、火剤、カプセ
ル剤、散剤、顆粒剤などが含まれる。

カプセル剤には、ハードカプセルおよびソフトカプセル
が含まれる。

このような固体組成物においては、ひとつまたはそれ以
上の活性物質が、少なくともひとつの不活性な希釈剤、
例えばヒドロキシプロピルセルロス、微結晶セルロース
、デンプン、ポリビニルピロリドン、メタケイ酸アルミ
ン酸マグネシウムと混合される。組成物は、常法に従っ
て、不活性な希釈剤以外の添加剤、例えばステアリン酸
マグネシウムのような潤滑剤、繊維素グリコール酸カル
シウムのような崩壊剤、グルタミン酸またはアスパラギ
ン酸のような溶解補助剤を含有していてもよい。錠剤ま
たは火剤は必要により白糖、ゼラチン、ヒドロキシプロ
ピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース
フタレートなどの胃溶性あるいは腸溶性物質のフィルム
で被膜してもよいし、また２以上の層で被膜してもよい
。さらにゼラチンのような吸収されうる物質のカプセル
も包含される。

経口投与のための液体組成物は、薬剤的に許容される乳
濁剤、溶液剤、懸濁剤、シロップ剤、エリキシル剤等を
含み、−殻内に用いられる不活性な希釈剤（例えば精製
水、エタノール）を含んでいてもよい。この組成物は不
活性な希釈剤以外に湿潤剤、懸濁剤のような補助剤、甘
味剤、風味剤、芳香剤、防腐剤を含有していてもよい。

経口投与のためのその他の組成物としては、ひとつまた
はそれ以上の活性物質を含み、それ自体公知の方法によ
り処方されるスプレー剤が含まれる。この組成物は不活
性な希釈剤以外に亜硫酸水素ナトリウムのような安定剤
と等優性を与えるような緩衝剤、例えば塩化ナトリウム
、クエン酸ナトリウムあるいはクエン酸を含有してもよ
い。

スプレー剤の製造方法は、例えば米国特許第２８６８６
９１号および同第３０９５３５５号明細書に詳しく記載
されている。

本発明による非経口投与のための注射剤としては、無菌
の水性または非水性の溶液剤、懸濁剤、乳濁剤を包含す
る。水性の溶液剤、懸濁剤としては、例えば注射用蒸留
水および生理食塩水が含まれる。非水溶性の溶液剤、懸
濁剤としては、例えばプロピレングリコール、ポリエチ
レングリコル、オリーブ油のような植物油、エタノール
のようなアルコール類、ポリソルベート８０等がある。

このような組成物は、さらに防腐剤、湿潤剤、乳化剤、
分散剤、安定化剤、溶解補助剤（例えば、グルタミン酸
、アスパラギン酸）のような補助剤を含んでもよい。こ
れらは例えばバクテリア保留フィルターを通す濾過、殺
菌剤の配合または照射によって無菌化される。これらは
また無菌の固体組成物を製造し、使用前に無菌水または
無菌の注射用溶媒に溶解して使用することもできる。

非経口投与のためのその他の組成物としては、ひとつま
たはそれ以上の活性物質を含み、常法により処方される
外用液剤、軟コウのような塗布剤、直腸内投与のための
坐剤および膣内投与のためのペッサリー等が含まれる。

［参考例および実施例コ 以下、参考例および実施例によって本発明を詳述するが
、本発明はこれらに限定されるものではない。

クロマトグラフィーによる分離の箇所に記載されている
カッコ内の溶媒は、使用した展開溶媒を示し、割合は体
積比を表わす。また、ＩＲはＫＢｒ錠剤法で測定し、Ｎ
ＭＲは重クロロホルムと重メタノールの混合溶液で測定
している。

参考例１ ２−（６−ヒドロキシ−２，５，７，８テトラメチル−
３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，２−ｂ］　ピラ
ン−２−イル）エタノールリチウムアルミニウムハイド
ライド（ＬＡＨ）（８，０ｇ）をエーテル（５００ｍｌ
）に懸濁した。

メチル　２−（６−アセトキシ−２，５，７，８テトラ
メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，２−ｂ
コピラン−２−イル）アセテート（１２，１６ｇ）のエ
ーテル（２００ｍｌ）溶液を懸濁液に室温で滴下し、混
合液を１時間撹拌した。反応液に飽和硫酸ナトリウム水
溶液を滴下し、余分のＬＡＨを分解した後、濾過した。

濾液を減圧濃縮して次の物性値を有する標題化合物（９
，３１ｇ）を得た。

ＴＬＣ（酢酸エチル：ヘキサン−２：１）：　Ｒｆ　　
Ｏ，４３゜ 参考例２ Ｎ−［２−（６−ヒドロキシ−２，５，７，８テトラメ
チル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，２−ｂ］
　ピラン−２−イル）エチルコツタルイミド アルコール体（参考例１で製造した。４．６９ｇ）とフ
タルイミド（３，１４ｇ）を無水テトラヒドロフラン（
８０ｍｌ）に溶解した溶液に０℃でジエチルアゾジカル
ボキシレート（３Ｊ６ｍｌ）滴下した。混液を室温に戻
して２時間撹拌した後、水を加えて酢酸エチルで抽出し
た。抽出液を飽和食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾
燥した後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル−３＝１）で
精製し、次の物性値を有する標題化合物（６，８ｇ）を
得た。

ＴＬＣ（酢酸エチル：ヘキサン＝２：１）：　Ｒｆ　　
Ｏ，５４゜ 参考例３ ２−（２−アミノエチル）−２，５，７，８テトラメチ
ル−６−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ
［１，２−ｂ］　ピランイミド体（参考例２で製造した
。４５０ｍｇ）をエタノール（７ｍｌ）に懸濁した。８
０％抱水ヒドラジン（１ｍｌ）を室温で懸濁液に滴下し
、混合液を１時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、残留
物に酢酸エチルを加えて、濾過して析出した白色結晶を
除去し、濾液を濃縮した。残留物をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（塩化メチレン：エタノール＝１５：
１→１０：１）で精製し、次の物性値を有する標題化合
物（２２０ｍｇ）を得た。

ＴＬＣ（酢酸エチル：酢酸：水＝３　：　１　：　１）
：　Ｒｆ　　Ｏ，５１゜ 参考例４ １−［２−（６−ヒドロキシ−２，５，７，８テトラメ
チル−３，４−ジヒドロ−２Ｈベンゾ［１，２−ｂ］　
ピラン−２−イル）エチルコ３−ベンゾイルチオウレア アミン体（参考例３で製造した。３４．３ｇ）のアセト
ン（８００ｍｌ）溶液にペンゾイルイソチオシアネー）
　（２８，０ｇ）のアセトン（２００ｍｌ）溶液を滴下
し、室温で１５時間撹拌した。反応液はそのまま濃縮し
、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキ
サン：酢酸エチル−１０：１−４：１−２：１）で精製
し、次の物性値を有する標題化合物（３２，０ｇ）を得
た。

ＴＬＣ（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル−４：１）：　Ｒｆ
　　Ｏ，２３゜ 参考例５ １−［２−（６−ヒドキジー２．　５．　７．　８テト
ラメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，２−
ｂ］　ピラン−２−イル）エチルコチオウレア チオウレア化合物 （参考例４で製造した。

３２．０ｇ）をエタノール（３１０ｍｌ）に溶解した。

その溶液に２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１５５ｍｌ）
を加えた。その混液を室温で１時間、さらに５０℃の水
浴につけて１時間撹拌した。

ＴＬＣで反応完結を確認後、反応液を水で希釈し、酢酸
エチル（１ｇ）で抽出、次いで２００ｍ１で５回抽出し
た。抽出液を２回水洗し、次に飽和食塩水で洗い、硫酸
マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮した。残留物をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メ
タノール＝９８　：　２−９５　：　５）で精製し、次
の物性値を有する標題化合物（１７，４ｇ）を得た。

ＴＬＣ（クロロホルム：メタノール＝９　：　１）：　
Ｒｆ　　Ｏ，２９゜ 参考例６ ２−（６−ヒドロキシ−２，５，７，８テトラメチル−
３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，２−ｂ］　ピラ
ン−２−イル）エチル　４−ヒドロキシメチルベンジル
　エーテル アルコール体（参考例１で製造した。１．２５ｇ）をジ
メチルホルムアミド（２０ｍｌ）にとかし、６２％水素
化ナトリウム（０，２４ｇ）と共に室温で１時間撹拌後
、メチル　４−ブロムメチルベンゾエート（１，１４ｇ
　）のジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）溶液を加え、
室温で１５時間撹拌した。

反応液をさらに１．５時間６０℃で撹拌した。反応液に
水を加えて酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水
で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮した
。残留物をエーテル（１０ｍｌ）に溶解し、参考例１と
同様の操作をした。

残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ｎ−ヘキ
サン：酢酸エチル＝２：１）で精製し、次の物性値を有
する標題化合物（１４７ｍｇ）を得た。

ＴＬＣ（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）：　Ｒｆ
　　　Ｏ，６３゜ 参考例７ ２−（６−メドキシメトキシー２，５，７．８−テトラ
メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，２−ｂ
］　ピラン−２−イル）エタノール水冷下、水素化ナト
リウム（２１，２ｇ）にアルコール（参考例１で製造し
た。１３０ｇ）のジメチルホルムアミド（Ｌ、２　、Ｑ
　）溶液を加えた。その溶液を室温で４０分間撹拌した
。その溶液を再び水冷し、クロロメチルメチルエーテル
（４０ｍｌ）を加えた。その溶液を室温で２５分間撹拌
した。

その溶液にさらにクロロメチルメチルエーテル（３，０
ｍｌ）を加えた。その溶液を５分間撹拌した後、水（１
，５ｇ）に注ぎ込んだ。混液をヘキサン−エーテル（１
：　１）混液（１ｇ）で３回抽出した。抽出液を水、次
に食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し
、減圧濃縮して次の物性値を有する標題化合物を含む残
留物（１５８，９ｇ）を得た。この残留物は精製せずに
そのまま次の反応に使用した。

ＴＬＣ（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝２：３）：　Ｒｆ
　　Ｏ，２９゜ 参考例８ ４−ニトロフェニル　２−（６−メドキシメトキシー２
．５，７．８−テトラメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ
−ベンゾ［１，２−ｂ］　ピラン２−イル）エチル　エ
ーテル 水素化ナトリウム（２０，８ｇ）に参考例７で製造した
メトキシメトキシ化合物を含む残留物（１５８，９ｇ）
のジメチルスルホキシド（１，１、Ｑ　）溶液を加えた
。その混液を６０℃で激しく１時間撹拌した後、水冷し
た。その溶液にｐ−クロロニトロベンゼン（８１，８ｇ
）を加え室温で２時間撹拌した。その溶液を氷水（水−
１，５、Ｑ　。

氷−５００ｇ）に注ぎ込んだ。混液をヘキサンエーテル
（１：　１）混液（１ｇ）で抽出した。抽出液を水、次
に食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し
、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：９−１：４
→２：３）で精製し、次の物性値を有する標題化合物（
１５７，３ｇ）を得た。

ＴＬＣ（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝２：３）：Ｒｆ　
　Ｏ，５Ｂ。

ＭＳ　：　ｍ／ｅ　　４４５．８８５．１７０．３５４
，２３１゜参考例９ ４−ニトロフェニル　２−（６−ヒドロキシ２．５，７
．８−テトラメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ
［１，２−ｂｌ　ピラン２−イル）エチル　エーテル 参考例８で製造したエーテル（１５７，３ｇ）の酢酸（
６００ｍｌ）溶液に１０％硫酸（３８ｇ）を加えた。そ
の溶液を６０°Ｃで２０分間撹拌した。

混合液を放冷後、炭酸水素ナトリウム（１ｋｇ）　−氷
（１ｋｇ）混合物に注ぎ込み、発泡が終わるまで放置し
た。混液を酢酸エチル（ＩＩＸ２回）で抽出した。抽出
液を水、次に食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで
乾燥し、減圧濃縮し、次の物性値を有する標題化合物を
含む残留物（１４２，７ｇ）を得た。この残留物は精製
せずにそのまま次の反応に使用した。

ＴＬＣ（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝２　：　３）：　
Ｒｆ　　Ｏ，４５。

ＭＳ　：ｍ／ｅ　　３７１．２３２．１６５゜参考例１
０ ４−アミノフェニル　２−（６−ヒドロキシ−２，５，
７，８−テトラメチル−３，４ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ
［１，２−ｂｌ　ピラン−２−イル）エチル　エーテル ２−（６−メドキシメトキシー２，５，７．８−テトラ
メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈベンゾ［１，２−ｂｌ
　ピラン−２−イル）アセトアルデヒド １０％パラジウム−カーボン（１５ｇ）に参考例９で製
造したエーテル化合物を含む残留物（１４２，７ｇ）の
エタノール（９００ｍｌ）−酢酸エチル（１５０ｍｌ）
混合液を加えた。その溶液に、−晩水素添加を行った。

反応液から触媒を濾過によって除去した。濾液を減圧濃
縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝２　：　３）で精製し、
次の物性値を有する標題化合物（１２０，Ｅｉ　ｇ　）
を得た。

ＴＬＣ（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝２：３）：　Ｒｆ
　　Ｏ，１７。

ＭＳ　：ｍ／ｅ　　３４１，２３３，２０５，１６５゜
参考例１１ シュウ酸クロライド（２，２７ｍ１）を塩化メチレン（
３０ｍｌ）に溶解し、その溶液を一６０℃に冷却した。

この溶液にジメチルスルホキシド（３，８９ｍ１）と塩
化メチレン（５ｍｌ　）の混液をゆっくり滴下した。混
合液を２０分間撹拌した後、混合液に参考例７で製造し
たアルコール（５，１ｇ）の塩化メチレン（５ｍｌ）溶
液を加えた。反応混合物を一６０℃で５０分間撹拌した
後、その反応混合物にトリエチルアミン（１２ｍｌ）を
加えた。冷却バスをはずして５分後に、反応混合物に水
を加えた。混合物を酢酸エチルで希釈した。希釈液を水
、ＩＮ塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、食塩水で
順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。そ
の溶液を減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝４　：　
１）で精製し、次の物性値を有する標題化合物（５，０
ｇ）を得た。

ＴＬＣ（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル−４：１）：　Ｒｆ
　　０．４６゜ 参考例１２ メチル　４−（６−メドキシメトキシー２，５゜７．８
−テトラメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１
，２−ｂ］　ピラン−２−イル）ブチネート 拌した。反応液を減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（ベンゼン：酢酸エチル＝９：
１）で精製し、次の物性値を有する標題化合物（５，６
ｇ）を得た。

ＴＬＣ（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝４　：　１）：　
Ｒｆ　　Ｏ，４３。

ＭＳ　：ｍ／ｅ　　３４ｇ、３Ｌ７．３０３，２７１，
２４９゜参考例１３ メチル　４−（６−メドキシメトキシー２，５゜７．８
−テトラメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１
，２−ｂ］　ピラン−２−イル）ブチレート 参考例１１で得られたアルデヒド（５ｇ）をベンゼン（
４０ｍｌ）に溶解させた。この溶液にメチル　トリフェ
ニルフォスフォラニリデンアセテート（８，５７ｇ）を
加えた。混液を８０°Ｃで１時間攪参考例１２で得られ
たエステル（５，６ｇ）をエタノール（４０ｍｌ）に溶
解させた。この溶液に５％パラジウム−カーボン（１，
５ｇ）を加え、水素雰囲気下１時間撹拌した。セライト
を用いて反応液から触媒を除き、反応液を減圧濃縮し、
次の物性値を有する標題化合物を含む残留物（５，８ｇ
）を得た。残留物は精製することなく次の反応に用いた
。

ＴＬＣ（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝４　：　１）：　
Ｒｆ　　Ｏ，５５。

ＭＳ　：ｍ／ｅ　　３５０．３１９，３０５，２７３゜
参考例１４ １−　［２−（６−ヒドロキシ−２，５，７，８−テト
ラメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，２−
ｂ］　ピラン−２−イル）エチル］−３−（３−ニトロ
フェニル）ウレア 溶液を加えた。この溶液を３０分間撹拌した後、減圧濃
縮した。残留物を酢酸エチルで希釈した。

希釈液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、ＩＮ塩酸、水
で順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減
圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）で精製し、
次の物性値を有する標題化合物（６５０ｍｇ）を得た。

ＴＬＣ（ベンゼン：酢酸エチル＝２　：　１）：Ｒｆ　
　Ｏ，４５゜ ＭＳ　：　ｍ／ｅ　　４Ｌ３．２７５，２４９，２３２
，２２０．１６５゜参考例１５ ４−（６−メドキシメトキシー２．５，７．８−テトラ
メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，２−ｂ
］　ピラン−２−イル）酪酸参考例３で製造したアミン
（４００ｍｇ）を無水テトラヒドロフラン（５ｍｌ）に
溶解した。

この溶液に３−二トロフェニルイソシアネート（２６３
ｍｇ）の無水テトラヒドロフラン（１ｍｌ）参考例７で
製造したアルコールを用いて参考例１１→参考例１２→
参考例１３の順に同様に操作して得られたメチルエステ
ル（８００ｍｇ）のジメトキシエチレン（２０ｍｌ）溶
液に２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（２，３ｍｌ）を加え
、５０℃で一夜撹拌した。反応液を放冷後氷冷し、２Ｎ
塩酸（２，５ｍｌ）を加え、酢酸エチル（６０ｍｌ）で
抽出した。抽出液を水、次に食塩水で洗浄し、無水硫酸
マグネシウムで乾燥した後減圧濃縮し、次の物性値を有
する標題化合物（７６３ｍｇ）を得た。

ＴＬＣ（メタノール：塩化メチレン＝　１　：　Ｌ９）
：　Ｒｆ　　Ｏ，２６。

ＭＳ　：　ｍｌｅ　　３３Ｂ、３０５，２９２，２９１
．２７３゜参考例１６ Ｎ−（３−ニトロフェニル）−４−（６−メドキシメト
キシー２．５，７．８−テトラメチル−３，４−ジヒド
ロ−２Ｈ−ベンゾ［１，２−ｂｌピラン−２−イル）ブ
チルアミド 参考例１５で製造したカルボン酸（３４２ｍｇ）のテト
ラヒドロフラン（４ｍｌ）溶液にトリエチルアミン（０
，１７ｍ１）を加えた。その溶液を水冷し、クロロ炭酸
エチル（０，Ｌｌｍｌ）を滴下した。その溶液を２分間
撹拌した。ｍ−ニトロアニリン塩酸塩（１７７ｍｇ）の
ジメチルホルムアミド（４ｍｌ）　−テトラヒドロフラ
ン（３ｍｌ）混液にトリエチルアミン（０，１７ｍ１）
を加えた液をカルボン酸溶液に滴下した。混合物を３０
分間撹拌し、さらに室温で一夜撹拌した。混合液をエー
テル（６０ｍｌ）で希釈した。希釈液を水、ＩＮ塩酸、
水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、食塩水で洗浄
した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した
。

残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エ
チル：ｎ−ヘキサン＝１＝４→２：３）で精製し、次の
物性値を有する標題化合物（１８８ｍｇ）を得た。

ＴＬＣ（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン−２二３）：Ｒｆ　
　Ｏ，３４゜ Ｍ　Ｓ　：　ｍｌｅ　　４５６．４２６，４１１，３９
５，２７３，２５５，２４５゜２３１゜ 参考例１７ Ｎ−［２−（６−ヒドロキシ−２，５，７，８−テトラ
メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，２−ｂ
］　ピラン−２−イル）エチル］３−エトキシカルボニ
ル−５−二トロベンズアミド ドライアイス−メタノール混合物で冷却したジメチルホ
ルムアミド（７０ｍｌ）と塩化メチレン（７０ｍｌ）の
混合液にシュウ酸クロライド（６，６５ｍ１）を滴下し
た。その混液を２５分間撹拌した。その溶液に３−エト
キシカルボニル−５−二トロ安息香酸（１８，２ｇ）の
ジメチルホルムアミド（７０ｍｌ）溶液を滴下し、冷却
バスをはずして１時間撹拌した。参考例３で製造したア
ミン（２０ｇ）のジメチルホルムアミド（１５０ｍｌ）
−塩化メチレン（２０ｍｌ）溶液をドライアイスメタノ
ール混合物で冷却し、その溶液にＮ、　Ｎジイソプロピ
ルエチルアミン（７６ｍｌ）を加えた後、上記混合物を
滴下した。混液を冷却バスをはずしてから２５分間撹拌
した後、減圧濃縮した。

残留物を酢酸エチル（６００ｍｌ）で希釈した。希釈液
を水、次に食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾
燥し減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝２：３）で精
製し、次の物性値を有する標題化合物（２８，４ｇ）を
得た。

ＴＬＣ（酢酸エチル：ベンゼン＝１：４）：　Ｒｆ　　
Ｏ，３０； ＭＳ　：ｍｌｅ　　４７０，２２２゜ 参考例１８ ２−（６−メドキシメトキシー２，５．７．８テトラメ
チル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，２−ｂ］
　ピラン−２−イル）エチルｐ−トルエンスルフェート ０ ル　２−（６−メドキシメトキシー２，５，７゜８−テ
トラメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，２
−ｂ］　ピラン−２−イル）エチルエーテル 参考例７で製造したアルコール（５００ｍｇ）をピリジ
ン（１，３７ｍ１）に溶解させた。その溶液を水冷し、
ｐ−）ルエンスルホニルクロライド（３８９ｍｇ）を加
えた。水浴をはずし、その溶液を室温で３時間撹拌した
後、酢酸エチルで希釈した。希釈液を飽和硫酸銅水溶液
、次に水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後
、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィ（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝４　：　１）で精
製し、次の物性値を有する標題化合物（７４０ｍｇ）を
得た。

ＴＬＣ（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝２　：　１）：　
Ｒｆ　　Ｏ，５７゜ 参考例１９ ２−エトキシカルボニル−４−二トロフエニ５−ニトロ
サリチル酸エチル（１００ｍｇ）に無水テトラヒドロフ
ラン（１ｍｌ）と無水ヘキサメチルホスホルアミド（１
ｍｌ）を加え、次に水素化ナトリウム（含量６２．４％
、２０ｍｇ）を加えた。この混合物を２０分間撹拌した
。この溶液に参考例１８で製造したトシレート（２１３
ｍｇ）の無水テトラヒドロフラン（１ｍｌ）溶液を加え
た。反応混合物を６０℃で７２時間撹拌した。反応液を
水で希釈した。その希釈液を酢酸エチル−エーテル（１
：　１）混液で抽出した。抽出液を水、次に飽和食塩水
で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃
縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝４　：　１）で精製し、
次の物性値を有する標題化合物（２２０ｍｇ）を得た。

ＴＬＣ（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝４　：　１）：　
Ｒｆ　　Ｏ，２３。

ＭＳ　：ｍｌｅ　　４８７，４４２，４２６．３９６，
２３１゜参考例２０ ４−（３−ヒドロキシプロピル）フェニル　２（６−メ
ドキシメトキシー２．５．７，８テトラメチル−３，４
−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，２−ｂ］　ピラン−２
−イル）エチル　エチル ３−（４−ヒドロキシフェニル）プロパツール（５６０
ｍｇ）のテトラヒドロフラン（６ｍｌ）溶液にアルゴン
雰囲気下、室温で水素化ナトリウム（１８５ｍｇ）を加
えて撹拌した。水素の発生がおさまった後、ヘキサメチ
ルホスホルアミド（３ｍｌ）を加えた。この溶液に参考
例７で製造したアルコールを用いて参考例１８と同様に
操作して得たトシル化合物（１，５ｇ）のへキサメチル
ホスホルアミド（６ｍｌ　）溶液を滴下した。その溶液
を８０℃で一晩撹拌した。反応液を放冷した後、水を加
え２Ｎ塩酸で弱酸性として酢酸エチル（１５０ｍｌ）を
加えて有機層を分取した。この有機層を炭酸水素ナトリ
ウム水溶液（５０ｍｌ）、チオ硫酸ナトリウム水溶液（
５０ｍｌ）、水（５０ｍｌ）、飽和食塩水（２０ｍｌ）
で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮
した。

残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ｎ−ヘキ
サン：酢酸エチル＝２：１）で精製し、次の物性値を有
する標題化合物（１，２２ｇ）を得た。

ＮＭＲ，δ　７．０９（２Ｈ，ｄ）　、６．８０（２Ｈ
，ｄ）、４．８６（２Ｈ，ｓ）　。

４．１７（２Ｈ，ｎ＋）、３．６６（２Ｈ，ｑ）、３．
６２（３Ｈ，ｓ）。

３．８３（４Ｈ，ｍ）　、２．２０（３Ｈ，ｓ）　、２
．１５（３Ｈ，ｓ）　。

２．１０（３Ｈ，ｓ）、１．９５〜１．８０（４Ｈ，ｍ
）。

ＬＪ５（３Ｈ，ｓ）。

参考例２１ ｔ−ブチル　２−（６−メドキシメトキシー２゜５、　
７．　８−テトラメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベ
ンゾ［１，２−ｂ］　ピラン−２−イル）エトキシアセ
テート 参考例７で製造したアルコール（２００ｍｇ）を塩化メ
チレン（３ｍｌ）に溶解させた。この溶液に２０％水酸
化ナトリウム水溶液（３ｍｌ）を加えた。

その溶液に重硫酸テトラブチルアンモニウム（４６ｍｇ
）とα−ブロム酢酸　ｔ−ブチルエステル（０，５５ｒ
ｎｌ）を加えた。その混合物を室温で４８時間はげしく
撹拌した。反応液をクロロホルムで抽出した。抽出液を
水、飽和食塩水で順次洗浄した後、減圧濃縮した。残留
物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサ
ン：酢酸エチル−９：１）で精製し、次の物性値を有す
る標題化合物（２２０ｍｇ）を得た。

ＴＬＣ（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝４　：　１）：Ｒ
ｆ　　Ｏ，５４゜ Ｍ　Ｓ　：　ｍ／ｅ　　４０８．３６８．３５２，３３
５，３０７，２７７．２３Ｌ。

２０３゜ 参考例２２ ２−（２−トリフルオロアセトアミノエチル）−３，４
−ジヒドロ−２，５，７，８−テトラメチル−６−メド
キシメトキシベンゾ［１，２−ｂ］コピラ ン考例７で製造したアルコールを用いて参考例２−参考
例３の順に同様に操作して得られた、２−（２−アミノ
エチル）−３，４−ジヒドロ−２゜５．７．８−テトラ
メチル−６−メドキシベンゾ［１，２−ｂコピラン（８
４，１ｇ）をジメチルホルムアミド（５００ｍｌ）とジ
イソプロピルエチルアミン（６０ｍｌ）の混液に溶解さ
せた。その溶液に５℃でエチル　トリフルオロアセテー
ト（４１，０ｍ１）を滴下した。混合物の温度を室温に
戻した後、晩撹拌した。反応混合物を減圧濃縮した。残
留物を酢酸エチルとｎ−ヘキサン（＝１：３）の混液で
抽出した。抽出液を水、次に食塩水で洗浄した後、無水
硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮し、次の物性値を
有する標題化合物（１０９，９ｇ）を得た。

ＴＬＣ（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝５　：　１）：　
Ｒｆ　　　Ｏ，２８゜ 参考例２３ ２−メチルアミノエチル−２，５，７，８−テトラメチ
ル−３，４−ジヒドロ−６−メドキシメトキシベンゾ［
１，２−ｂ］　ピラン 参考例２２で製造したベンゾピラン誘導体（１０９，９
ｇ）をジメチルホルムアミド（５００ｍｌ）に溶解させ
た。その溶液に、氷水で冷却しながら水素化ナトリウム
（１２，４３ｇ）を加えた。その混合物の温度を室温に
戻し、混合物を１時間撹拌した。その混合物を氷水で冷
やし、ヨウ化メチルを滴下した。混合物を室温に戻し、
１時間撹拌した。

反応液を、少量の水を加えた後、減圧濃縮した。

残留物を、・水を加えてから、酢酸エチルとｎ−へキサ
ン（＝１：３）の混液で抽出した。抽出液を水、次に食
塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減
圧濃縮した。残留物に２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１
４８，８ｍｌ）　、メタノール（３００ｍｌ）およびテ
トラヒドロフラン（３０ｍｌ）を加えた。その混合物を
５℃で３８時間撹拌した。

反応混合物を濃縮した。残留物を、水を加えてから酢酸
エチルで抽出した。抽出液を濃縮した。残留物をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノ
ール＝１０　：　１→３：１→２．５：１）で精製し、
次の物性値を有する標題化合物（７２，１ｇ）を得た。

ＴＬＣ（酢酸エチル：酢酸：水＝１２：２：１）：　Ｒ
ｆ　　ＯＪＩ　。

ＭＳ　：　ｍ／ｅ　　３０７．２６２，２１９゜実施例
１ ２−（６−ヒドロキシ−２，５，７，８−テトラメチル
−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，２−ｂ］　ピ
ラン−２−イル）エチル　４−グアニジノメチルベンゾ
エート　ハイドロクロライド た。反応液は濾過し、濾液を減圧濃縮した。残留物をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メ
タノール＝６　：　１）で精製し、次の物性値を有する
本発明の標題化合物（１７６ｍｇ）を得た。

ＴＬＣ（クロロホルム：メタノール−６：１）：Ｒｆ　
　Ｏ，１９。

ＭＳ　：　ｒｐ／ｅ　　４２５．４０８．８８３゜実施
例　１（ａ）〜１（ｍ） 相当する適当なカルボン酸とアルコールを用いて、実施
例１と同様にして次表３に示す本発明化合物を得た。

４−グアニジノメチル安息香酸　ハイドロクロライド（
２２９ｍｇ）をジシクロへキシルカルボジイミド（２０
６ｍｇ）のジメチルホルムアミド（２，５ｍｌ）溶液に
加えた。１０分後、その溶液にアルコール体（参考例１
で製造した。２５０ｍｇ）のピリジン（２，５ｍｌ）溶
液を加え、２時間撹拌し実施例２ Ｎ−［２−（６−ヒドロキシ−２，５，７，８−テトラ
メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，２−ｂ
］　ピラン−２−イル）エチル〕−４−グアニジノベン
ズアミド　ハイドロクロライド アミン体（参考例３で製造した。１．０ｇ）と４−グア
ニジノ安息香酸塩酸塩（０，９５ｇ）をピリジン（５ｍ
ｌ）とジメチルホルムアミド（５ｍｌ）の混合溶媒に溶
かし、その溶液にジシクロへキシルカルボジイミド（０
，９１ｇ）を加え、２．５日間撹拌した。反応液を濾過
し、濾液を濃縮した。残留物をメタノール（１０ｍｌ）
に溶解した。溶液にＩＮ塩酸（６ｍｌ　）を加えて、減
圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（塩化メチレン：メタノール＝１０：１）で精製し
、次の物性値を有する本発明の標題化合物（２７５■）
を得た。

ＴＬＣ（酢酸エチル：酢酸：水＝３　：　１　：　１）
：　Ｒｆ　　Ｏ，６２； ＭＳ　：ｍ／ｅ　　４１０，３８８，１２０゜実施例２
（ａ）〜２（ｇ） 相当する適当なカルボン酸とアミンを用いて、実施例２
と同様にして次表４に示す本発明化合物を得た。

実施例３ １−アミノ−３−［２−（６−ヒドロキシ−２゜５．７
．８−テトラメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ
［１，２−ｂコピラン−２−イル）エチルコグアニジン
　ハイドロヨーダイトチオウレア（参考例５で製造した
。１７．４ｇ）をエタノール（１７０ｍｌ）に溶解した
。その溶液にヨウ化メチル（２４，０ｇ）のエタノール
（ｉｏ、５ｍ１）溶液を室温で２時間かけて加えた。Ｔ
ＬＣで反応終結を確認後、そのまま濃縮した。残留物（
２４，３ｇ）をメタノール（１７０ｍｌ）に溶解した。

その溶液に抱水ヒドラジン（５，６５ｇ）のメタノール
（８０ｍｌ）溶液を室温で滴下した。その溶液を三日間
撹拌した後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝９５
　：　５→９０：１０）で精製し、次の物性値を有する
本発明の標題化合物（１９，６ｇ）を得た。

ＴＬＣ（酢酸エチル：酢酸：水＝１０：２：１）：　Ｒ
ｆ　　Ｏ，５１。

ＭＳ　：ｔｓ／ｅ　　３０Ｂ、２９１．２７６゜実施例
３（ａ） チオウレア化合物（出発物質として、相当するメチルエ
ステルを用いて、参考例１→参考例２→参考例３−参考
例４−参考例５の順に同様に操作して製造した。）を用
いて実施例３と同様にして次表５に示す本発明化合物を
得た。

実施例４ ４−（３−アミノグアニジノメチル）ベンジル　２−（
６−ヒドロキシ−２，５，７，８−テトラメチル−３，
４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，２−ｂコ　ピラン−
２−イル）エチル　エーテル　ハイドロヨーダイト アルコール体（参考例６で製造した。５６９ｍｇ）を用
いて、参考例２．３．４．５および実施例３と同様の操
作により、次の物性値を有する標題化合物（３２４ｍｇ
）を得た。

ＴＬＣ（酢酸エチル：酢酸：水＝１０：２：１）：Ｒｆ
Ｏ，４； ＭＳ　：ｍ／ｅ　　４２７，４１２，２７７．２５０゜
実施例４（ａ） 相当するアルコール体を用いて実施例４と同様にして、
次表６に示す本発明化合物を得た。

実施例５ ４−グアニジノフェニル　２−（６−ヒドロキシ−２，
５，７，８−テトラメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−
ベンゾ［１，２−ｂ］　ピラン−２−イル）エチル　エ
ーテル　ハイドロクロライド参考例１０で製造したアミ
ン（６１ｇ）のエタノール（２５０ｍｌ）溶液に飽和塩
酸エタノール溶液（１００ｍｌ）を加えた。その溶液を
減圧濃縮した。得られた残留物をエーテルでよく洗浄し
た後、乾燥した。この結晶（６５，９ｇ）のエタノール
（２５０ｍｌ）懸濁液にシアナミドの５０ｗｔ％水溶液
（２７，０ｍ１）を加え、その混合物を８０℃で１日撹
拌した。反応混合物を濃縮した後、得られた結晶をエー
テルでよく洗浄後、エタノール−エーテル混合液から再
結晶し、次の物性値を有する標題の本発明化合物（５８
，８ｇ）を得た。

ＴＬＣ（酢酸エチル：酢酸：水＝１２：２：１）：Ｒｆ
　　Ｏ，４７； Ｍ　Ｓ　：　ｙｘ／ｅ　　３８３．３６８．３４１，２
３３．２２０，２０５，１１３５゜実施例５（ａ）〜５
（ｇ） 相当するエーテル化合物（参考例７で製造したアルコー
ルを用いて参考例８（ただし、１−クロロ−４−二トロ
ベンゼンのかわりに相当するニトロ化合物を用いた。）
→参考例９→参考例１０の順に同様に操作して製造した
。）を用いて実施例５と同様にして次表７に示す本発明
化合物を得た。

実施例６ ４−（３−アミノグアニジノ）フェニル　２−（６−ヒ
ドロキシ−２，５，７，８−テトラメチル−３，４−ジ
ヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，２−ｂ］ビラン−２−イル
）エチル　エーテル　ハイドロヨーダイド ロ化合物を用いた。）−参考例９−参考例１０の順に同
様に操作して製造した。）を用いて実施例６と同様にし
て次表８に示す本発明化合物を得た。

参考例１０で製造したエーテルを用いて、参考例４−参
考例５−実施例３の順に同様に操作して、次の物性値を
有する標題化合物を得た。

ＴＬＣ（酢酸エチル：酢酸：水＝３　：　１　：　１）
：Ｒｆ　　Ｏ，Ｂ４゜ ＭＳ　：ｍ／ｅ　　３９８．３６８，３４１，２３３，
２０５，１６５゜実施例６（ａ）〜６（ｂ） 相当するエーテル化合物（参考例７で製造したアルコー
ルを用いて参考例８（ただし、１−クロロ−４−二トロ
ベンゼンのかわりに相当するニト実施例７ Ｎ−［４−［２−（６−ヒドロキシ−２，５゜７．８−
テトラメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，
２−ｂｌ　ピラン−２−イル）エトキシ］フェニルコー
４−グアニジノベンズアミドハイドロクロライド ンゼンのかわりに相当するニトロベンゼン化合物を用い
た。）→参考例９−参考例１０の順に同様に操作して製
造した。）と相当する適当なカルボン酸を用いて実施例
７と同様にして次表９に示す本発明化合物を得た。

参考例１０で製造したエーテル化合物を用いて実施例２
と同様にして次の物性値を有する標題の本発明化合物を
得た。

ＴＬＣ（酢酸エチル：酢酸：水＝４　：　１　：　１）
：Ｒｆ　　Ｏ，５０゜ ＭＳ　：　　ｍ／ｅ　　４６０．１６５．１２０゜実施
例７（ａ）〜７　（ｃｃ） 相当するエーテル化合物（参考例７で製造したアルコー
ルを用いて参考例８（ただし、７　（ｃ）〜７（ｇ）の
化合物は１−クロロ−４−ニトロベ実施例８ １−アミノ−３−［４−（６−ヒドロキシ−２゜５．７
．８−テトラメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ
［１，２−ｂ］　ピラン−２−イル）ブチル］グアニジ
ン　ハイドロヨーダイドキシコフェニル］−４−グアニ
ジノシンナムアミド　ハイドロクロライド 参考例１３で製造したメチルエステルを用いて参考例１
−参考例２−参考例９−参考例３−参考例４−参考例５
−実施例３の順に同様に操作して次の物性値を有する標
題の本発明化合物を得た。

ＴＬＣ（酢酸エチル：酢酸：水−１２：２：１）：　Ｒ
ｆ　　Ｏ，２９。

ＭＳ　：　ｍ／ｅ　　３３５，３２０，３０４，２７８
゜実施例９ Ｎ−［４−［４−（６−ヒドロキシ−２，５゜７．８−
テトラメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，
２−ｂコピラン−２−イル）ブト参考例１３で製造した
メチルエステルを用いて参考例１−参考例８−参考例９
−参考例１〇−実施例２（ただし、４−グアニジノ安息
香酸塩酸塩のかわりに４−グアニジノ桂皮酸塩酸塩を用
いた。）の順に同様に操作して次の物性値を有する標題
の本発明化合物を得た。

ＴＬＣ（酢酸エチル：酢酸：水＝３　：　１　：　１）
：Ｒｆ　　Ｏ，５７゜ ＭＳ　：　ｍ／ｅ　　５１４，３７０．２６１，２０５
゜実施例９（ａ）〜９（ｒ） 参考例１３で製造したメチルエステルまたは相当する適
当なメチルエステルを用いて実施例９と同様にして（た
だし、４−グアニジノ桂皮酸塩酸塩のかわりに相当する
カルボン酸の塩酸塩を用いた。また９（ｃ）〜９　（ｈ
）　　９　（ｊ）〜９　（１）　、９　（ｎ）および９
（ｑ）の化合物は１−クロロ−４−二トロベンゼンのか
わりに相当する適当なニトロ化合物を用いた。）、次表
１０に示す本発明化合物を得た。

実施例１０ ４−グアニジノフェニル　４−（６−ヒドロキシ−２，
５，７，８−テトラメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−
ベンゾ［１，２−ｂｌ　ピラン−２−イル）ブチル　エ
ーテル　ハイドロクロライドニトロベンゼン化合物を用
いた。）、次表１１に示す本発明化合物を得た。

参考例１３で製造したメチルエステルを用いて参考例１
−参考例８−参考例９−参考例１〇−実施例５の順に同
様に操作して次の物性値を有する標題の本発明化合物を
得た。

ＴＬＣ（酢酸エチル：酢酸：水＝１５：２：１）：　Ｒ
ｆ　　Ｏ，２１； ＭＳ　：ｍ／ｅ　　４１１．３８９，２５６，２４８，
１６５゜実施例１０　（ａ）〜１０　（Ｄ 参考例１３で製造したメチルエステルを用いて実施例１
０と同様にして（ただし、１−クロロ−４−ニトロベン
ゼ′ンのかわりに相当する適当な実施例１１ １−［２−（６−ヒドロキシ−２，５，７，８−テトラ
メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，２−ｂ
］　ピラン−２−イル）エチル］３−（３−グアニジノ
フェニル）ウレア　ハイドロクロライド 参考例１４で製造したウレア誘導体を用いて参考例１０
、実施例５の順に同様に操作して次の物性値を有する標
題の本発明化合物を得た。

ＴＬＣ（酢酸エチル：酢酸：水＝１２：２：１）：Ｒｆ
　　Ｏ，２８゜ ＭＳ　：　ｍ／ｅ　　４２Ｂ。

実施例１２ １−　［４−（６−ヒドロキシ−２，５，７，８−テト
ラメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，２−
ｂ］　ピラン−２−イル）ブチル］３−（３−グアニジ
ノフェニル）ウレア　ハイドロクロライド 参考例１３で製造したメチルエステルを用いて参考例１
−参考例２−参考例９−参考例３−参考例１４−参考例
１〇−実施例５の順に同様に操作して次の物性値を有す
る標題の本発明化合物を得た。

ＭＳ　：　ｍ／ｅ　　４５４，２９０，２０３．１７７
．１６５，１５１，１３４゜１０８．９３　　。

Ｉ　Ｒ（ｃｍ’）　：　シ３７００〜２７００，３３３
３．２９３８゜２３８１．１６Ｂ９．１５９３．１５５
４゜１４９４．１４５２．１３７９．１２４６゜１１Ｂ
８．１０８６．６８２゜ 実施例１３ Ｎ−（３−グアニジノフェニル）　−４−（６ヒドロキ
シー２．　５．　７．８−テトラメチル−３゜４−ジヒ
ドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，２−ｂ］　ピラン−２−イル
）ブタンアミド　ハイドロクロライ・ド 参考例１６で製造したアミド化合物を用いて参考例９−
参考例１〇−実施例５の順に同様に操作して次の物性値
を有する標題の本発明化合物を得た。

ＴＬＣ（酢酸エチル：酢酸：水＝１２：２：１）：Ｒｆ
　　Ｏ，２４゜ ＭＳ　：ｍ／ｅ　　４２４．４０７，３８２，２９１，
２７４゜実施例１４ Ｎ−［２−（６−ヒドロキシ−２，５，７，８−テトラ
メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，２−ｂ
］　ピラン−２−イル）エチルコ３−エトキシカルボニ
ル−５−グアニジノベンズアミド　ハイドロクロライド 参考例１７で製造したアミド化合物を用いて参考例１０
、実施例５の順に同様に操作して次の物性値を有する標
題の本発明化合物を得た。

ＴＬＣ（酢酸エチル：酢酸：水＝１５：２：１）：　Ｒ
ｆ　　Ｏ，２４。

ＭＳ　：ｍ／ｅ　　４８２，４４０．２ｔ２．２２０．
Ｌ９２．Ｌ６４゜実施例１５ ２−エトキシカルボニル−４−グアニジノフェニル　２
−（６−ヒドロキシ−２，５，７，８−テトラメチル−
３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，２−ｂコ　ピラ
ン−２−イル）エチル　エーテル　ハイドロクロライド 参考例１９で製造したエーテル化合物を用いて参考例９
−参考例１〇−実施例５の順に同様に操作して次の物性
値を有する標題の本発明化合物を得た。

ＴＬＣ（酢酸エチル：酢酸：水＝１２：２：１）：　Ｒ
ｆ　　Ｏ，３８。

ＭＳ　：ｍ／ｅ　　４５５．４３８，４１３，３６８，
３４１，３９２゜実施例１６ Ｎ−［４−（６−ヒドロキシ−２，５，７，８テトラメ
チル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，２−ｂ］
　ピラン−２−イル）ブチルココ−エトキシカルボニル
−５−グアニジノベンズアミド　ハイドロクロライド 考例９−参考例１０→実施例５の順に同様に操作して次
の物性値を有する標題の本発明化合物を得た。

ＴＬＣ（酢酸エチル：酢酸：水＝１２：２：１）：　Ｒ
ｆ　　Ｏ，５４。

ＭＳ　：　ｍ／ｅ　　５１０，４９Ｌ４６８．３６８，
２３６，１９２，１６５゜実施例１７ Ｎ−［４−［２−（６−ヒドロキシ−２，５゜７．８−
テトラメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，
２−ｂ］　ビラン−２−イル）エトキシコフェニルコー
３−エトキシカルボニル−５−グアニジノベンズアミド
　ハイドロクロライド参考例１３で製造したメチルエス
テルを用いて参考例１−参考例２−参考例３−参考例１
７−参参考例８で製造したエーテル化合物を用いて参考
例１〇−参考例１７−参考例９−参考例１〇一実施例５
の順に同様に操作して次の物性値を有する標題の本発明
化合物を得た。

ＴＬＣ（酢酸エチル：酢酸；水＝１５：２：１）：Ｒｆ
　　Ｏ，５３゜ Ｍ　Ｓ　：　ｍ／ｅ　　５７５．４６１．４ＬＬ、３６
９，２７７．１８５，９３．７５゜実施例１８ ２−エトキシカルボニル−４−グアニジノフェニル　２
−（６−ヒドロキシ−２，”５．．７．８−テトラメチ
ル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，２−ｂ］　
ピラン−２−イル）ブチル　エーテル　ハイドロクロラ
イド ＋　Ｒｆ　　　Ｏ，３３； Ｍ　Ｓ　：　　ｍ／ｅ　　４８３．４６８．４４Ｌ、３
９５．３７７．３６８，３２０゜３１３．２６０，２３
１．２０３．１８１．１６５　。

実施例１９ ４−　［３−（３−アミノグアニジノ）プロビルコフェ
ニル　２−（６−ヒドロキシ−２，５，７゜８−テトラ
メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，２−ｂ
］　ビラン−２−イル）エチルエーテル　ハイドロヨー
ダイト 参考例１３で製造したメチルエステルを用いて参考例１
−参考例１８−参考例１９−参考例９−参考例１〇−実
施例５の順に同様に操作して次の物性値を有する標題の
本発明化合物を得た。

ＴＬＣ（酢酸エチル：酢酸：水＝１２：２：１）参考例
２０で製造したアルコールを用いて参考例２−参考例３
−参考例４−参考例５−実施例３の順に同様に操作して
次の物性値を有する標題の本発明化合物を得た。

ＴＬＣ（酢酸エチル：酢酸：水＝１２：２＋１）：　Ｒ
ｆ　　Ｏ，４１。

Ｍ　Ｓ　：　ｍ／ｅ　　４４１，４２ｆｉ、２７７．２
６２．Ｌ８５．１６５．９３．７５゜実施例２０ ４−（３−アミノグアニジノ）フェニル　４（６−ヒド
ロキシ−２，５，７，８−テトラメチル−３，４−ジヒ
ドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，２ｂ］　ピラン−２−イル）
ブチル　エーテル　ハイドロヨーダイト 実施例２１ Ｎ−［２−［２−（６−ヒドロキシ−２，５゜７．８−
テトラメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，
２−ｂ］　ピラン−２−イル）エトキシ］エチルコー４
−グアニジノシンナムアミドハイドロクロライド 参考例１３で製造したメチルエステルを用いて参考例１
−参考例８−参考例９−参考例１０＝参考ρす４−参考
例５一実施例３の順に同様に操作して、次の物性値を有
する標題の本発明化合物を得た。

ＴＬＣ（酢酸エチル：酢酸：水＝１０：２：１）：Ｒｆ
　　Ｏ，３６゜ ＭＳ　：ｍ／ｅ　　４５１．４３６，４２６，３６９，
２６１．１６５゜参考例２１で製造したｔ−ブチルエス
テルを用いて参考例１−参考例２−参考例３一実施例２
（ただし、４−グアニジノ安息香酸塩酸塩のかわりに４
−グアニジノ桂皮酸塩酸塩を用いた。）の順に同様に操
作して次の物性値を有する標題の本発明化合物を得た。

ＴＬＣ（酢酸エチル：酢酸：水＝１２：２：１）：　Ｒ
ｆ　　Ｏ，３０； ＭＳ　：　ｍ／ｅ　　４８１．３１７，２４９，２０５
，１８８，１８５゜実施例２２ Ｎ−［４−（６−ヒドロキシ−２，５，７，８−テトラ
メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，２−ｂ
］　ピラン−２−イル）ブチル］４−グアニジノシンナ
ムアミド　ハイドロクロライド 実施例２２　（ａ） Ｎ−［４−（６−ヒドロキシ−２，５，７，８テトラメ
チル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，２−ｂコ
ピラン−２−イル）ブチル］２−（４−グアニジノフェ
ノキシ）アセトアミドハイドロクロライド 参考例１３で得られたエステルを用いて参考例１−参考
例２−参考例９−参考例３−実施例２（ただし、４−グ
アニジノ安息香酸塩酸塩のかわりに相当する適当なカル
ボン酸の塩酸塩を用いた。）の順に同様に操作して、次
に物性値を有する標題の本発明化合物を得た。

ＴＬＣ（酢酸エチル：酢酸：水＝１２：２：１）：　Ｒ
ｆ　　Ｏ，２７。

Ｍｓ　：ｍ／ｅ　　４６４，４２２，１６５，１４６゜
実施例２２と同様にして、次の物性値を有する標題の本
発明化合物を得た。

ＴＬＣ（酢酸エチル：酢酸：水＝１２：２：１）：　Ｒ
ｆ　　Ｏ，２５。

Ｍｓ　：ｍ／ｅ　　４Ｂ９，３０５，１８５．１６５，
１５２．９３．７５゜実施例２３ ２−　［７−（３−アミノグアニジノ）ヘプタ−２−エ
ニル］−６−ヒドロキシ−２，５，７，８−テトラメチ
ル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，２−ｂ］　
ピラン　ハイドロヨーダイト５，７．８−テトラメチル
−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，２−ｂ］　ピ
ラン−２−イル）エチル］−４−グアニジノシンナムア
ミド　ハイドロクロライド 参考例７で製造したアルコールを用いて、参考例１１→
参考例１２（ただし、メチル　（トリフェニルフォスフ
ォラニリデン）アセテートのかわりに相当する適当なエ
ステルを用いた。）−参考例１−参考例２−参考例３→
参考例４−参考例５一実施例３の順に同様に操作して次
の物性値を有する標題の本発明化合物を得た。

ＴＬＣ（酢酸エチル：酢酸：水＝１０：２：１）：　Ｒ
ｆ　　Ｏ，４４。

Ｉ　Ｒ（ｃｍ’）　：　シ３４１１，２９３Ｌ、１６５
７．１４１９゜１３７６．１３４３．１２Ｂ０．１２２
０゜１１６２．１０８８．４７Ｂ。

実施例２４ Ｎ−メチル−Ｎ−［２−（６−ヒドロキシ−２゜参考例
２３で製造したベンゾピラン誘導体を用いて参考例９一
実施例２（ただし、４−グアニジノ安息香酸塩酸塩のか
わりに相当する適当なカルボン酸の塩酸塩を用いた。）
の順に同様に操作して、次の物性値を有する標題の本発
明化合物を得た。

ＴＬＣ（酢酸エチル：酢酸：水＝１２：２：１）：　Ｒ
ｆ　　Ｏ，４４。

Ｍ　ｓ　：　ｍ／ｅ　　４５１，２８７゜実施例２４　
（ａ） Ｎ−ベンジル−Ｎ−［２−（６−ヒドロキシ２、　５．
　７．８−テトラメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベ
ンゾ［１，２−ｂ］　ピラン−２−イル）エチル］−４
−グアニジノシンナムアミドハイドロクロライド ５．７．８−テトラメチル−３，４−ジヒドロ２Ｈ−ベ
ンゾ［１，２−ｂコピラン−２−イル）ブチル］−４−
グアニジノシンナムアミド　ハイドロクロライド 参考例２２で製造したベンゾピラン誘導体を用いて参考
例２３（ただし、ヨウ化メチルのかわりに臭化ベンジル
を用いた。）と同様に操作して得られた化合物を用いて
、実施例２４と同様に操作して、次の物性値を有する標
題の本発明化合物を得た。

ＴＬＣ （酢酸エチル：酢酸：水−１２：２：１）：　Ｒｆ　　
Ｏ，３８。

Ｍｓ　：ｍ／ｅ　　５２７．３６３．１８８゜実施例２
５ Ｎ−メチル−Ｎ−［４−（６−ヒドロキシ−２゜参考例
１３で製造したエステルを用いて参考例１−参考例２−
参考例３の順に同様に操作して得られた２−（４−アミ
ノブチル）　−２，５，７゜８−テトラメチル−３，４
−ジヒドロ−６−メドキシメトキシベンゾ［１，２−ｂ
］　ピランを用いて実施例２４と同様に操作して、次の
物性値を有する標題の本発明化合物を得た。

ＴＬＣ（酢酸エチル：酢酸：水＝１２：２：１）：Ｒｆ
　　Ｏ，３ｇ。

ＩＲ（ｃｍ’）　：　シ３３３３，２９３９．１６７７
．１６４Ｂ。

１５９８．１５１５．１４５Ｂ、１２５５゜１１６８、
１０８８゜ 実施例２６ ２−（３−アミノグアニジノ）エチル　２−（６−ヒド
ロキシ−２，５，７，８−テトラメチル−３，４−ジヒ
ドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，２−ｂ〕ピラン−２−イル）
エチル　エーテル　ハイドロヨーダイト １３７９．１２５７．１１５Ｂ、１ｌ１１．１０８８　
。

３５１．３３６，３２１．１６５゜ Ｍｓ：ｍ／ｅ 実施例２７ ４−グアニジノフェニル　２−　［４−［２（６−ヒド
ロキシ−２，５，７，８−テトラメチル−３，４−ジヒ
ドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，２ｂ］ピラン−２−イル）エ
トキシ］フェニル］エチル　チオエーテル　ハイドロク
ロライド参考例１８で製造したベンゾピラン誘導体を用
いて参考例８（ただし、ｐ−クロロニトロベンゼンのか
わりに２−二トロエタノールを用いた。）−参考例９−
参考例１〇−参考例４−参考例５−実施例３の順に同様
に操作して次の物性値を有する標題の本発明化合物を得
た。

ＴＬＣ（酢酸エチル：酢酸：水＝１２：２：１）：Ｒｆ
　　Ｏ，３２゜ Ｉ　Ｒ（ｃｍ””１）　：　シ３３３３．２９２７．１
Ｂ５７．１４５Ｂ。

参考例１８で製造したベンゾピラン誘導体を用いて参考
例８（ただし、ｐ−クロロニトロベンゼンのかわりにｐ
−（２−ヒドロキシエチル）フェノールを用いた。）−
参考例１８−参考例８（ただし、ｐ−クロロニトロベン
ゼンのかわりにｐ−メルカプトニトロフェノールを用い
た。）→参考例９−参考例１〇−実施例５の順に同様に
操作して、次の物性値を有する標題の本発明化合物を得
た。

ＴＬＣ（酢酸エチル：酢酸：水＝１５：２：１）：　Ｒ
ｆ　　Ｏ，３９； Ｉ　Ｒ（ｃｍ−１）　：　νＬ（８７，２９２９，１６
６９，１８８３゜１５１３．１２５０．１０８９．１０
１９．８１７゜実施例２７　（ａ）　〜２７　（ｋ） 参考例１８で製造したベンゾピラン誘導体を用いて、実
施例２７（ただし、ｐ−（２−ヒドロキシエチル）フェ
ノールおよびｐ−メルカプトニトロフェノールのかわり
に相当する適当な化合物を用いた。）と同様に操作して
、次表１２に示す本発明化合物を得た。

実施例２８ ３−グアニジノフェニル　２−　［４−［４−（６−ヒ
ドロキシ−２，５，７，８−テトラメチル−３，４−ジ
ヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，２−ｂ］ピラン−２−イル
）ブトキシ］フェニル］エチル　エーテル　ハイドロク
ロライド １５ｇ５，１５１２，１４９４，１４５９゜１３４３．
１２４Ｂ、１１１３．１０８５　。

実施例２８　（ａ）　〜２８　（ｃ） 参考例１３で製造したエステルを用いて参考例１−参考
例１８の順に同様に操作して得られたベンゾピラン誘導
体を用いて実施例２８（ただし、３−ニトロフェノール
のかわりに相当する適当な化合物を用いた。）と同様に
操作して、次表１３に示す本発明化合物を得た。

参考例１３で製造したエステルを用いて参考例１−参考
例１８の順に同様に操作して得られたベンゾピラン誘導
体を用いて実施例２７（ただし、ｐ−メルカプトニトロ
フェノールのかわりに３−二トロフェノールを用いた。

）と同様に操作して次の物性値を有する標題の本発明化
合物を得た。

ＴＬＣ（クロロホルム：メタノール＝４　：　１）：Ｒ
ｆ　　Ｏ，３９゜ Ｉ　Ｒ（ｃｍ−１）　　：　ν３３７７．２９３２．１
７４１．１６７８゜実施例２９ ４−グアニジノフェニル　６−（６−ヒドロキシ−２，
５，７，８−テトラメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−
ベンゾ［１，２−ｂ］　ピラン−２−イル）−ｎ−へキ
シル　チオエーテル　ハイドロクロライド Ｍ　ｓ　　：　ｍ／ｅ　　４５５．４３８，４１３．１
６５゜実施例２９　（ａ） ４−グアニジノフェニル　６−（６−ヒドロキシ−２，
５，７，８−テトラメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−
ベンゾ［１，２−ｂ］　ピラン−２イル）−ｎ−ヘキシ
ル　エーテル　ハイドロクロライド 参考例１３で製造したエステルを用いて参考例１−参考
例１１−参考例１２−参考例１３−参考例１−参考例１
８→参考例８（ただし、ｐ−クロロニトロベンゼンのか
わりに４−メルカプトニトロフェノールを用いた。）−
参考例９−参考例１〇−実施例５の順に同様に操作して
、次の物性値を有する標題の本発明化合物を得た。

ＴＬＣ（酢酸エチル：酢酸：水＝１０：２：１）：　Ｒ
ｆ　　Ｏ，３９； 参考例１３で製造したエステルを用いて実施例２９（た
だし、４−メルカプトニトロフェノールのかわりにｐ−
クロロニトロベンゼンを用いた。）と同様に操作して次
の物性値を有する標題の本発明化合物を得た。

ＴＬＣ（酢酸エチル：酢酸：水＝１０：２：１）：Ｒｆ
　　Ｏ，３７゜ Ｍｓ　：ｍ／ｅ　　４３９，４２２，３９７，２７６．
１Ｂ５．１０９゜製剤例 以下の各成分を常法により混合した後打錠して、−錠中
に５０Ｉ１ｇの活性成分を有する錠剤１００錠を得た。

２−（６−ヒドロキシ−２，５，７，８−テトラメチル
−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，２−ｂ］　ピ
ラン−２−イル）エチル４−グアニジノメチルベンゾエ
ート　ハイドロクロライド　　　　　　　　　・・・５
ｇ繊維素グリコール酸カルシウム（崩壊剤）・・・０．
２ｇ ステアリン酸マグネシウム（潤滑剤） 微結晶セルロース ０．１ｇ ・・・　４．７ｇ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I Ａ） （式中、Ｒ＾１＾ａは水素原子、炭素数１〜４のアルキ
   ル、炭素数１〜４のアルコキシ、または７位と８位の炭
   素原子と一緒になって炭素数６の炭素環を表わし、 Ｒ＾２＾ａは水素原子、炭素数１〜４のアルキルまたは
   炭素数１〜４のアルコキシを表わし、 Ｒ＾３＾ａは水素原子、炭素数２〜４のアシルまたはベ
   ンゾイルを表わし、 ｎ＿ａは１〜３の整数を表わし、 Ｙ＿ａは炭素数１〜７のアルキレン、炭素数２〜７のア
   ルケニレンまたは炭素数２〜７のアルキニレンを表わし
   、 Ｍ＿ａはｉ）単結合または ｉｉ）−Ｄ＿ａ−Ｂ＿ａ−で示される基を表わし、 Ｄ＿ａはｉ）−Ｏ−または ｉｉ）−Ｓ−を表わし、 Ｂ＿ａはｉ）炭素数１〜４のアルキレン基またはｉｉ）
   ▲数式、化学式、表等があります▼で示される基を表わ
   し、 Ｚ＿ａはｉ）単結合、 ｉｉ）▲数式、化学式、表等があります▼、 ｉｉｉ）▲数式、化学式、表等があります▼、 ｉｖ）▲数式、化学式、表等があります▼、 ｖ）▲数式、化学式、表等があります▼、 ｖｉ）−Ｏ−または ｖｉｉ）▲数式、化学式、表等があります▼を表わし、 Ｗ＿ａは−Ｗ＿１＿ａ−Ａ＿ａ−Ｗ＿２＿ａ−で示され
   る基を表わし、 Ａ＿ａはｉ）単結合または ｉｉ）▲数式、化学式、表等があります▼で示される基
   を表わし、 Ｅ＿ａはｉ）単結合、 ｉｉ）−Ｏ−または ｉｉｉ）−Ｓ−を表わし、 ▲数式、化学式、表等があります▼は炭素数４〜１０の
   炭素環あるいは複素環、または１個から３個の炭素数１
   〜４のアルキル、炭素数１〜４のアルコキシ、ハロゲン
   、 −ＣＯＯＲ＾７＾ａで示される基、トリハロメチルまた
   はアセトアミド基で置換されている炭素数４〜１０の炭
   素環あるいは複素環を表わし、 Ｗ＿１＿ａとＷ＿２＿ａは同じでも異なっていてもよく
   、ｉ）単結合、 ｉｉ）炭素数１〜４のアルキレン、 ｉｉｉ）炭素数２〜４のアルケニレンまたはｉｖ）炭素
   数２〜４のアルキニレンを表わし、 Ｒ＾４＾ａは水素原子または炭素数１〜４のアルキルを
   表わし、 Ｒ＾５＾ａは水素原子、炭素数１〜４のアルキルまたは
   アミノ基を表わし、 Ｒ＾６＾ａは水素原子、炭素数１〜４のアルキル、炭素
   数１〜４のアルコキシ、ハロゲン、 −ＣＯＯＲ＾８＾ａで示される基、トリハロメチルまた
   はアセトアミド基を表わし、 Ｒ＾７＾ａは水素原子または炭素数１〜４のアルキルを
   表わし、 Ｒ＾８＾ａは水素原子または炭素数１〜４のアルキルを
   表わし、 Ｒ＾９＾ａは水素原子、炭素数１〜４のアルキルまたは
   ベンジル基を表わす。 ただしｉ）Ｄ＿ａはＹ＿ａに結合し、Ｂ＿ａはＺ＿ａに
   結合し、 ｉｉ）Ｅ＿ａはＷ＿１＿ａに結合し、▲数式、化学式、
   表等があります▼はＷ＿２＿ａに結合し、 ｉｉｉ）アルケニレンまたはアルキニレン中の二重結合
   または三重結合は直接酸素原子に結合せず、 ｉｖ）Ａ＿ａが▲数式、化学式、表等があります▼また
   は▲数式、化学式、表等があります▼を表わす場合、Ｗ
   ＿１＿ａは単結合を表わさず、ｖ）５位の炭素原子に置
   換しているＲ＾１＾ａが水素原子または炭素数１〜４の
   アルキルを表わし、 ７位の炭素原子に置換しているＲ＾１＾ａが水素原子、
   炭素数１〜４のアルキルまたは炭素数１〜４のアルコキ
   シを表わし、 ８位の炭素原子に置換しているＲ＾１＾ａが水素原子ま
   たは炭素数１〜４のアルキルを表わし、 Ｒ＾２＾ａがメチルを表わし、 Ｒ＾３＾ａが水素原子を表わし、 Ｒ＾４＾ａが水素原子を表わし、 Ｒ＾５＾ａが水素原子を表わし、 −Ｙ＿ａ−Ｍ＿ａ−Ｚ＿ａ−Ｗ＿ａ−が炭素数１〜３の
   直鎖状アルキレン基を表わす化合物を除く。）で示され
   るベンゾピラン誘導体またはその酸付加塩。 ２）▲数式、化学式、表等があります▼が炭素数４〜１
   ０の炭素環または１個から３個の炭素数１〜４のアルキ
   ル、炭素数１〜４のアルコキシ、ハロゲン、−ＣＯＯＲ
   ＾７＾ａで示される基、トリハロメチルまたはアセトア
   ミド基で置換されている炭素数４〜１０の炭素環である
   特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ３）▲数式、化学式、表等があります▼がベンゼン環ま
   たはナフタレン環または１個から３個の炭素数１〜４の
   アルキル、炭素数１〜４のアルコキシ、ハロゲン、−Ｃ
   ＯＯＲ＾７＾ａで示される基、トリハロメチルまたはア
   セトアミド基で置換されているベンゼン環またはナフタ
   レン環である特許請求の範囲第２項記載の化合物。 ４）Ｚ＿ａが単結合である特許請求の範囲第３項記載の
   化合物。 ５）化合物が、 ４−グアジノフェニル４−（６−ヒドロキシ−２，５，
   ７，８−テトラメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベン
   ゾ［１，２−ｂ］ピラン−２−イル）ブチルチオエーテ
   ル、 ４−グアジノフェニル２−［４−［２−（６−ヒドロキ
   シ−２，５，７，８−テトラメチル−３，４−ジヒドロ
   −２Ｈ−ベンゾ［１，２−ｂ］ピラン−２−イル）エト
   キシ］フェニル］エチルチオエーテル、 ３−グアジノフェニル２−［４−［２−（６−ヒドロキ
   シ−２，５，７，８−テトラメチル−３，４−ジヒドロ
   −２Ｈ−ベンゾ［１，２−ｂ］ピラン−２−イル）エト
   キシ］フェニル］エチルチオエーテル、 ４−グアジノフェニル３−［４−［２−（６−ヒドロキ
   シ−２，５，７，８−テトラメチル−３，４−ジヒドロ
   −２Ｈ−ベンゾ［１，２−ｂ］ピラン−２−イル）エト
   キシ］フェニル］プロピルエーテル、 ３−グアジノフェニル２−［４−［４−（６−ヒドロキ
   シ−２，５，７，８−テトラメチル−３，４−ジヒドロ
   −２Ｈ−ベンゾ［１，２−ｂ］ピラン−２−イル）ブト
   キシ］フェニル］エチルエーテル、 ４−グアジノフェニル２−［４−［４−（６−ヒドロキ
   シ−２，５，７，８−テトラメチル−３，４−ジヒドロ
   −２Ｈ−ベンゾ［１，２−ｂ］ピラン−２−イル）ブト
   キシ］フェニル］エチルエーテル、 ３−グアジノフェニル２−［４−［４−（６−ヒドロキ
   シ−２，５，７，８−テトラメチル−３，４−ジヒドロ
   −２Ｈ−ベンゾ［１，２−ｂ］ピラン−２−イル）ブト
   キシ］フェニル］エチルチオエーテル、 ４−グアジノフェニル２−［４−［４−（６−ヒドロキ
   シ−２、５，７，８−テトラメチル−３，４−ジヒドロ
   −２Ｈ−ベンゾ［１，２−ｂ］ピラン−２−イル）ブト
   キシ］フェニル］エチルチオエーテル、または ４−グアジノフェニル６−（６−ヒドロキシ−２，５，
   ７，８−テトラメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベン
   ゾ［１，２−ｂ］ピラン−２−イル）−ｎ−ヘキシルチ
   オエーテルである特許請求の範囲第４項記載の化合物。 ６）Ｚ＿ａが−ＯＣＯ−または−ＣＯＯ−である特許請
   求の範囲第３項記載の化合物。 ７）化合物が ２−（６−ヒドロキシ−２，５，７，８−テトラメチル
   −３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，２−ｂ］ピラ
   ン−２−イル）エチル４−グアニジノメチルベンゾエー
   ト、 ２−（２，５−ジメチル−６−ヒドロキシ−３，４−ジ
   ヒドロ−２Ｈ−ナフト［１，２−ｂ］ピラン−２−イル
   ）エチル４−グアニジノベンゾエート、または ２−エトキシカルボニル−４−グアニジノフェニル２−
   （６−ヒドロキシ−２，５，７，８−テトラメチル−３
   ，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，２−ｂ］ピラン−
   ２−イル）エチルエーテル である特許請求の範囲第６項記載の化合物。 ８）Ｚ＿ａが▲数式、化学式、表等があります▼または
   ▲数式、化学式、表等があります▼である特許請求の範
   囲第３項記載の化合物。 ９）化合物が Ｎ−［２−（６−ヒドロキシ−２，５，７，８−テトラ
   メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，２−ｂ
   ］ピラン−２−イル）エチル］−４−グアニジノシンナ
   ムアミド、 Ｎ−［２−（６−ヒドロキシ−２，５，７，８−テトラ
   メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，２−ｂ
   ］ピラン−２−イル）エチル］−３−エトキシカルボニ
   ル−５−グアニジノベンズアミド、 Ｎ−［４−［２−（６−ヒドロキシ−２，５，７，８−
   テトラメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，
   ２−ｂ］ピラン−２−イル）エトキシ］フェニル］−３
   −グアニジノベンズアミド、Ｎ−［４−［２−（６−ヒ
   ドロキシ−２，５，７，８−テトラメチル−３，４−ジ
   ヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，２−ｂ］ピラン−２−イル
   ）エトキシ］フェニル］−４−グアニジノシンナムアミ
   ド、 Ｎ−［２−（６−ヒドロキシ−２，５，７，８−テトラ
   メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ナフト［１，２−ｂ
   ］ピラン−２−イル）エチル］−３−グアニジノベンズ
   アミド、 Ｎ−［４−（６−ヒドロキシ−２，５，７，８−テトラ
   メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，２−ｂ
   ］ピラン−２−イル）ブチル］−４−グアニジノシンナ
   ムアミド、 Ｎ−［３−トリフルオロメチル−４−［２−（６−ヒド
   ロキシ−２，５，７，８−テトラメチル−３，４−ジヒ
   ドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，２−ｂ］ピラン−２−イル）
   エトキシ］フェニル］−４−グアニジノシンナムアミド
   、 Ｎ−［４−［４−（６−ヒドロキシ−２，５，７，８−
   テトラメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，
   ２−ｂ］ピラン−２−イル）ブトキシ］フェニル］−４
   −グアニジノシンナムアミド、 Ｎ−［４−［４−（６−ヒドロキシ−２，５，７，８−
   テトラメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，
   ２−ｂ］ピラン−２−イル）ブトキシ］フェニル］−４
   −グアニジノベンズアミド、Ｎ−［３−トリフルオロメ
   チル−４−［４−（６−ヒドロキシ−２，５，７，８−
   テトラメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，
   ２−ｂ］ピラン−２−イル）ブトキシ］フェニル］−３
   −グアニジノベンズアミド、 Ｎ−［４−［２−（６−ヒドロキシ−２，５，７，８−
   テトラメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，
   ２−ｂ］ピラン−２−イル）エトキシ］フェニル］−３
   −エトキシカルボニル−５−グアニジノベンズアミド、 Ｎ−［４−［２−（６−ヒドロキシ−２，５，７，８−
   テトラメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，
   ２−ｂ］ピラン−２−イル）エチルチオ］フェニル］−
   ４−グアニジノベンズアミド、 Ｎ−［４−［２−（６−ヒドロキシ−２，５，７，８−
   テトラメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，
   ２−ｂ］ピラン−２−イル）エチルチオ］フェニル］−
   ４−グアニジノシンナムアミド、 Ｎ−［４−［４−（６−ヒドロキシ−２，５，７，８−
   テトラメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，
   ２−ｂ］ピラン−２−イル）ブチルチオ］フェニル］−
   ４−グアニジノシンナムアミド、 Ｎ−［４−［４−（６−ヒドロキシ−２，５，７，８−
   テトラメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，
   ２−ｂ］ピラン−２−イル）ブチルチオ］フェニル］−
   ４−グアニジノベンズアミド、 Ｎ−［４−［４−（６−ヒドロキシ−２，５，７，８−
   テトラメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，
   ２−ｂ］ピラン−２−イル）ブチルチオ］フェニル］−
   ３−グアニジノベンズアミド、 Ｎ−［４−［２−（６−ヒドロキシ−２，５，７，８−
   テトラメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，
   ２−ｂ］ピラン−２−イル）エトキシ］−３−トリフル
   オロメチルフェニル］−４−グアニジノベンズアミド、 Ｎ−［４−［２−（６−ヒドロキシ−２、５，７，８−
   テトラメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，
   ２−ｂ］ピラン−２−イル）エトキシ］フェニル］−４
   −グアニジノフェノキシアセトアミド、 Ｎ−［４−［２−（６−ヒドロキシ−２，５，７，８−
   テトラメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，
   ２−ｂ］ピラン−２−イル）エトキシ］−３−トリフル
   オロメチルフェニル］−３−グアニジノベンズアミド、 Ｎ−メチル−Ｎ−［２−（６−ヒドロキシ−２，５，７
   ，８−テトラメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ
   ［１，２−ｂ］ピラン−２−イル）エチル］−４−グア
   ニジノシンナムアミド、Ｎ−［４−［２−（２，５−ジ
   メチル−６−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ナ
   フト［１，２−ｂ］ピラン−２−イル）エトキシ］フェ
   ニル］−４−グアニジノシンナムアミド、 Ｎ−［４−［４−（２，５−ジメチル−６−ヒドロキシ
   −３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ナフト［１，２−ｂ］ピラ
   ン−２−イル）ブトキシ］フェニル］−４−グアニジノ
   シンナムアミド、Ｎ−［４−［４−（２，５−ジメチル
   −６−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ナフト［
   １，２−ｂ］ピラン−２−イル）ブチルチオ］フェニル
   ］−４−グアニジノベンズアミド、Ｎ−［４−［２−（
   ２，５−ジメチル−６−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ
   −２Ｈ−ナフト［１，２−ｂ］ピラン−２−イル）エチ
   ルチオ］フェニル］−４−グアニジノベンズアミド、Ｎ
   −［４−［２−（２，５−ジメチル−６−ヒドロキシ−
   ３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ナフト［１，２−ｂ］ピラン
   −２−イル）エチルチオ］フェニル］−４−グアニジノ
   シンナムアミド、Ｎ−［４−［４−（６−ヒドロキシ−
   ２，５，７，８−テトラメチル−３，４−ジヒドロ−２
   Ｈ−ベンゾ［１，２−ｂ］ピラン−２−イル）ブトキシ
   ］−３−トリフルオロメチルフェニル］−４−グアニジ
   ノベンズアミド、 Ｎ−［４−［４−（６−ヒドロキシ−２，５，７，８−
   テトラメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，
   ２−ｂ］ピラン−２−イル）ブトキシ］−３−トリフル
   オロメチルフェニル］−４−グアニジノシンナムアミド
   、 Ｎ−［４−［４−（６−ヒドロキシ−２，５，７，８−
   テトラメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，
   ２−ｂ］ピラン−２−イル）ブトキシ］フェニル］−３
   −グアニジノ−５−エトキシカルボニルベンズアミド、
   または Ｎ−［４−［４−（６−ヒドロキシ−２，５，７，８−
   テトラメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，
   ２−ｂ］ピラン−２−イル）ブチルチオ］フェニル］−
   ３−グアニジノ−５−エトキシカルボニルベンズアミド である特許請求の範囲第８項記載の化合物。 １０）Ｚ＿ａが−Ｏ−である特許請求の範囲第３項記載
   の化合物。 １１）化合物が ４−グアニジノフェニル２−（６−ヒドロキシ−２，５
   ，７，８−テトラメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベ
   ンゾ［１，２−ｂ］ピラン−２−イル）エチルエーテル
   、 ４−グアニジノフェニル４−（６−ヒドロキシ−２，５
   ，７，８−テトラメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベ
   ンゾ［１，２−ｂ］ピラン−２−イル）ブチルエーテル
   、 ２−トリフロオロメチル−４−グアニジノフェニル４−
   （６−ヒドロキシ−２，５，７，８−テトラメチル−３
   ，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，２−ｂ］ピラン−
   ２−イル）ブチルエーテル、または４−グアニジノフェ
   ニル２−（２，５−ジメチル−６−ヒドロキシ−３，４
   −ジヒドロ−２Ｈ−ナフト［１，２−ｂ］ピラン−２−
   イル）エチルエーテルである特許請求の範囲第１０項記
   載の化合物。 １２）Ｚ＿ａが−ＮＨＣＯＮＨ−である特許請求の範囲
   第３項記載の化合物。 １３）▲数式、化学式、表等があります▼が炭素数４〜
   ７のシクロアルカン環または１個から３個の炭素数１〜
   ４のアルキル、炭素数１〜４のアルコキシ、ハロゲン、 −ＣＯＯＲ＾７＾ａで示される基、トリハロメチルまた
   はアセトアミド基で置換されている炭素数４〜７のシク
   ロアルカン環である特許請求の範囲第２項記載の化合物
   。 １４）▲数式、化学式、表等があります▼が炭素数４〜
   １０の複素環または１個から３個の炭素数１〜４のアル
   キル、炭素数１〜４のアルコキシ、ハロゲン、−ＣＯＯ
   Ｒ＾７＾ａで示される基、トリハロメチルまたはアセト
   アミド基で置換されている炭素数４〜１０の複素環であ
   る特許請求の範囲第１項記載の化合物。 １５）Ａ＿ａが単結合である特許請求の範囲第１項記載
   の化合物。 １６）化合物が１−アミノ−３−［２−（６−ヒドロキ
   シ−２，５，７，８−テトラメチル−３，４−ジヒドロ
   −２Ｈ−ベンゾ［１，２−ｂ］ピラン−２−イル）エチ
   ル］グアニジン、または１−アミノ−３−［４−（６−
   ヒドロキシ−２，５，７，８−テトラメチル−３，４−
   ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，２−ｂ］ピラン−２−イ
   ル）ブチル］グアニジンである特許請求の範囲第１５項
   記載の化合物。 １７）ｉ）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（II） （式中、すべての記号は特許請求の範囲第１項記載と同
   じ意味を表わす。） で示される化合物と、 一般式 ＨＲ＾５＾５＾ａＮＣＮ （式中、Ｒ＾５＾５＾ａは水素原子または炭素数１〜４
   のアルキルを表わす。） で示される化合物を反応させるか、 ｉｉ）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（III） （式中、すべての記号は特許請求の範囲第１項記載と同
   じ意味を表わす。） で示される化合物とハロゲン化メチル、続いてヒドラジ
   ンを反応させるか、 ｉｉｉ）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（IV） （式中、すべての記号は特許請求の範囲第１項記載と同
   じ意味を表わす。） で示される化合物と、 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ） （式中、Ｗ＿ａとＲ＾４＾ａは特許請求の範囲第１項記
   載と同じ意味を表わし、Ｒ＾５＾５＾ａは前記と同じ意
   味を表わす。） で示される化合物をアミド化反応に付すか、あるいは ｉｖ）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（VI） （式中、すべての記号は特許請求の範囲第１項記載と同
   じ意味を表わす。） で示される化合物と、 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（VII） （式中、Ｗ＿ａとＲ＾４＾ａは特許請求の範囲第１項記
   載と同じ意味を表わし、Ｒ＾５＾５＾ａは前記と同じ意
   味を表わす。） で示される化合物をエステル化反応を付すことを特徴と
   する、 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I Ａ） （式中、すべての記号は特許請求の範囲第１項記載と同
   じ意味を表わす。） で示される化合物の製造方法。 １８）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I Ａ） （式中、Ｒ＾１＾ｂは水素原子、炭素数１〜４のアルキ
   ル、炭素数１〜４のアルコキシ、または７位と８位の炭
   素原子と一緒になって炭素数６の炭素環を表わし、 Ｒ＾２＾ｂは水素原子、炭素数１〜４のアルキルまたは
   炭素数１〜４のアルコキシを表わし、 Ｒ＾３＾ｂは水素原子、炭素数２〜４のアシルまたはベ
   ンゾイルを表わし、 ｎ＿ｂは１〜３の整数を表わし、 Ｙ＿ｂは炭素数１〜７のアルキレン、炭素数２〜７のア
   ルケニレンまたは炭素数２〜７のアルキニレンを表わし
   、 Ｍ＿ｂはｉ）単結合または ｉｉ）−Ｄ＿ｂ−Ｂ＿ｂ−で示される基を表わし、 Ｄ＿ｂはｉ）−Ｏ−または ｉｉ）−Ｓ−を表わし、 Ｂ＿ｂはｉ）炭素数１〜４のアルキレン基またはｉｉ）
   ▲数式、化学式、表等があります▼で示される基を表わ
   し、 Ｚ＿ｂはｉ）単結合、 ｉｉ）▲数式、化学式、表等があります▼、 ｉｉｉ）▲数式、化学式、表等があります▼、 ｉｖ）▲数式、化学式、表等があります▼、 ｖ）▲数式、化学式、表等があります▼、 ｖｉ）▲数式、化学式、表等があります▼または ｖｉｉ）を表わし、 Ｗ＿ｂは−Ｗ＿１＿ｂ−Ａ＿ｂ−Ｗ＿２＿ｂ−で示され
   る基を表わし、 Ａ＿ｂはｉ）単結合または ｉｉ）▲数式、化学式、表等があります▼で示される基
   を表わし、 Ｅ＿ｂはｉ）単結合、 ｉｉ）−Ｏ−または ｉｉｉ）−Ｓ−を表わし、 ▲数式、化学式、表等があります▼は炭素数４〜１０の
   炭素環あるいは複素環、または１個から３個の炭素数１
   〜４のアルキル、炭素数１〜４のアルコキシ、ハロゲン
   、 −ＣＯＯＲ＾７＾ａで示される基、トリハロメチルまた
   はアセトアミド基で置換されている炭素数４〜１０の炭
   素環あるいは複素環を表わし、 Ｗ＿１＿ｂとＷ＿２＿ｂは同じでも異なっていてもよく
   、ｉ）単結合、 ｉｉ）炭素数１〜４のアルキレン、 ｉｉｉ）炭素数２〜４のアルケニレンまたはｉｖ）炭素
   数２〜４のアルキニレンを表わし、 Ｒ＾４＾ｂは水素原子または炭素数１〜４のアルキルを
   表わし、 Ｒ＾５＾ｂは水素原子、炭素数１〜４のアルキルまたは
   アミノ基を表わし、 Ｒ＾６＾ｂは水素原子、炭素数１〜４のアルキル、炭素
   数１〜４のアルコキシ、ハロゲン、 −ＣＯＯＲ＾８＾ｂで示される基、トリハロメチルまた
   はアセトアミド基を表わし、 Ｒ＾７＾ｂは水素原子または炭素数１〜４のアルキルを
   表わし、 Ｒ＾８＾ｂは水素原子または炭素数１〜４のアルキルを
   表わし、 Ｒ＾９＾ｂは水素原子、炭素数１〜４のアルキルまたは
   ベンジル基を表わす。 ただしｉ）Ｄ＿ｂはＹ＿ｂに結合し、Ｂ＿ｂはＺ＿ｂに
   結合し、 ｉｉ）Ｅ＿ｂはＷ＿１＿ｂに結合し、▲数式、化学式、
   表等があります▼はＷ＿２＿ｂに結合し、 ｉｉｉ）アルケニレンまたはアルキニレン中の二重結合
   または三重結合は直接酸素原子に結合せず、 ｉｖ）Ａ＿ｂが▲数式、化学式、表等があります▼また
   は▲数式、化学式、表等があります▼を 表わす場合、Ｗ＿１＿ｂは単結合を表わさない。） で示されるベンゾピラン誘導体またはその酸付加塩を有
   効成分として含有するメイラード反応阻害剤。 １９）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ｂ） （式中、Ｒ＾１＾ｂは水素原子、炭素数１〜４のアルキ
   ル、炭素数１〜４のアルコキシ、または７位と８位の炭
   素原子と一緒になって炭素数６の炭素環を表わし、 Ｒ＾２＾ｂは水素原子、炭素数１〜４のアルキルまたは
   炭素数１〜４のアルコキシを表わし、 Ｒ＾３＾ｂは水素原子、炭素数２〜４のアシルまたはベ
   ンゾイルを表わし、 ｎ＿ｂは１〜３の整数を表わし、 Ｙ＿ｂは炭素数１〜７のアルキレン、炭素数２〜７のア
   ルケニレンまたは炭素数２〜７のアルキニレンを表わし
   、 Ｍ＿ｂはｉ）単結合または ｉｉ）−Ｄ＿ｂ−Ｂ＿ｂ−で示される基を表わし、 Ｄ＿ｂはｉ）−Ｏ−または ｉｉ）−Ｓ−を表わし、 Ｂ＿ｂはｉ）炭素数１〜４のアルキレン基またはｉｉ）
   ▲数式、化学式、表等があります▼で示される基を表わ
   し、 Ｚ＿ｂはｉ）単結合、 ｉｉ）▲数式、化学式、表等があります▼、 ｉｉｉ）▲数式、化学式、表等があります▼、 ｉｖ）▲数式、化学式、表等があります▼、 ｖ）▲数式、化学式、表等があります▼、 ｖｉ）−Ｏ−または ｖｉｉ）▲数式、化学式、表等があります▼を表わし、 Ｗ＿ｂは−Ｗ＿１＿ｂ−Ａ＿ｂ−Ｗ＿２＿ｂ−で示され
   る基を表わし、 Ａ＿ｂはｉ）単結合または ｉｉ）▲数式、化学式、表等があります▼で示される基
   を表わし、 Ｅ＿ｂはｉ）単結合、 ｉｉ）−Ｏ−または ｉｉｉ）−Ｓ−を表わし、 ▲数式、化学式、表等があります▼は炭素数４〜１０の
   炭素環あるいは複素環、または１個から３個の炭素数１
   〜４のアルキル、炭素数１〜４のアルコキシ、ハロゲン
   、 −ＣＯＯＲ＾７＾ａで示される基、トリハロメチルまた
   はアセトアミド基で置換されている炭素数４〜１０の炭
   素環あるいは複素環を表わし、 Ｗ＿１＿ｂとＷ＿２＿ｂは同じでも異なっていてもよく
   、ｉ）単結合、 ｉｉ）炭素数１〜４のアルキレン、 ｉｉｉ）炭素数２〜４のアルケニレンまたはｉｖ）炭素
   数２〜４のアルキニレンを表わし、 Ｒ＾４＾ｂは水素原子または炭素数１〜４のアルキルを
   表わし、 Ｒ＾５＾ｂは水素原子、炭素数１〜４のアルキルまたは
   アミノ基を表わし、 Ｒ＾６＾ｂは水素原子、炭素数１〜４のアルキル、炭素
   数１〜４のアルコキシ、ハロゲン、 −ＣＯＯＲ＾８＾ｂで示される基、トリハロメチルまた
   はアセトアミド基を表わし、 Ｒ＾７＾ｂは水素原子または炭素数１〜４のアルキルを
   表わし、 Ｒ＾８＾ｂは水素原子または炭素数１〜４のアルキルを
   表わし、 Ｒ＾９＾ｂは水素原子、炭素数１〜４のアルキルまたは
   ベンジル基を表わす。 ただしｉ）Ｄ＿ｂはＹ＿ｂに結合し、Ｂ＿ｂはＺ＿ｂに
   結合し、 ｉｉ）Ｅ＿ｂはＷ＿１＿ｂに結合し、▲数式、化学式、
   表等があります▼はＷ＿２＿ｂに結合し、 ｉｉｉ）アルケニレンまたはアルキニレン中の二重結合
   または三重結合は直接酸素原子に結合せず、 ｉｖ）Ａ＿ｂが▲数式、化学式、表等があります▼また
   は▲数式、化学式、表等があります▼を表わす場合、Ｗ
   ＿１＿ｂは単結合を表わさない。） で示されるベンゾピラン誘導体またはその酸付加塩を有
   効成分として含有する抗酸化剤。