JPS63152374A - ヒドロキシブテノライド誘導体およびその製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は、循環系機能障害治療および予防改善剤として
有用なヒドロキシブテノライド誘導体およびその製造法
に関する。

従来の技術 成人に多い心臓、脳、腎臓などの病気は、基礎病変の引
き金に虚血状態を伴うことが多い。たとえば虚血性心疾
患、脳虚血障害、虚血性腎障害、虚血性消化器系潰瘍な
どは高度文明社会と高齢化社会の進展に伴い、それらの
罹患率の上昇と共に先進国における死亡率の主因となっ
ている。

最近、虚血性組織における病変の進展、すなわち、細胞
機能の低下、細胞障害、細胞破壊、細胞壊死には白血球
と活性酸素種あるいは活性有機ラジカル種の占める役割
が大きいことが明らかにされてきた。（１，Ｐｒ１ｄｏ
ｖｉｃｈ　　アニュアル　レビューオブ　ファーマコロ
シー　アンド　トギシコロジ−（Ａｎｎｕａｌ　Ｒｅｖ
ｉｅｗ　ｏｆ　Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ　ａｎｄＴｏ
ｘｉｃｏｌｏｇｙ）、２３．２３９　（＋　９８３）　
；　Ｊ、ＭＭｃＣｏｒｄ、ザ　ニュー　イングランド　
ジャーナルオブ　メディンン（Ｔｈｅ　Ｎｅｗ　Ｅｎｇ
ｌａｎｄ　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆＭｅｄｉｃｉｎｅ）、
３１２，１５９（１９８５）、　Ｋ、ＰＢｕｒｔｏｎ、
　Ｊ、Ｍ、　ＭｃＣｏｒｄ、　Ｇ、　Ｇｈａｉ、アメリ
カン　ジャーナルオブ　フィジオロジー（八ｍｅｒｉｃ
ａｎ　Ｊｏｕｒｎａｌｏｆ　Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ）、
２４６．Ｒ７７６（１９８４））。

生体における活性酸素種あるいは活性有機ラジカル種と
してはスーパーオキサイド（ｓｕｐｅｒｏｘｉｄｅ：０
７・）２水酸化ラノカル（・ＯＨ）、−重積酸素（’Ｏ
，）、過酸化ラジカル（ＲＯＯ・）などが考えられてい
る。とりわけ、虚血状態から再び血液が再潅流される際
に起る異常な酸素吸収とスーパーオキサイド（０；・）
の過剰な産生は無差別な細胞または組織の障害を引き起
す原因となっているものと考えられている。

虚血再潅流あるいは虚血後の組織障害の保護あるいは改
善にスーパーオキサイド（ｏ”２・）を効果的にまたは
特異的に消去するスーパーオキサイド・ディスムターゼ
（ｓｕｐｅｒｏｘｉｄｅ　ｄｉｓｍｕｔａｓｅ）が効果
的であることが報告されている。ＣＤ、Ｎ、Ｇｒａｎｇ
ｅｒ。

Ｇ、Ｒｕｔｉｌｉ、　Ｊ、Ｍ、ＭｃＣｏｒｄ、ガストロ
エンテロａジー（Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ）
、　８土、８２（：＋　９８１））。

また、アスコルビン酸、α−トコフェロール、ラスティ
ン。還元型グルタチオンなどの化合物は遊離ラジカルの
消去作用を有し、これら化合物はある種の疾病状態にお
いて遊離ラジカルが関与すると予想される組織障害を予
防ずろことができろとされている（　１．Ｆｒ１ｄｏｖ
ｉｃｈ、ザイエンス（Ｓｃ　１ｅｎｃｅ）　。

２０上、８７５（＋　９７８）：ｉ。

発明が解決し圭うとする問題点 ４一 本発明者らは、生体組織障害、特に心臓、脳、腎臓、腫
、消化器管系における虚血再潅流後の障害に対して、活
性酸素種および有機ラジカル種が極めて重要な役割を果
しているとするこれまでの生化学的並びに薬理学的基礎
研究に立脚し、上述した遊離ラジカル消去剤に比較して
、化学合成上のみならず薬理学的にも製剤学的にも優れ
た新しいタイプの活性酸素種および有機ラジカル消去剤
を目的とした薬剤の探索研究を推進してきた。その結果
、ある種のヒドロキシブテノライド誘導体がアスコルビ
ン酸、α−トコフェロールなどに比較してさらに強力な
活性酸素種および有機ラジカル種の消去作用を示し、低
用量で虚血性心および脳機能障害や腎障害を抑制するこ
とを見い出し、これらの知見に基づいてさらに研究を進
めた結果、本発明を完成した。

問題を解決するための手段 本発明は、式 〔式中、Ｙは結合手、酸素原子、フェニレンオキシ。

オキシフェニレンオキシを、Ｒ１は水素原子または炭化
水素残基を、Ｒ２は炭素数２以上の炭化水素残基を示す
。〕で表わされる化合物、および式 ％式％（） 〔式中、Ｙ、Ｒ’およびＲ２前記と同意義を、Ｚは低級
アルキルを示す〕で表わされる化合物を、塩基の存在下
環化反応に付すことを特徴とする化合物（Ｉ）の製造法
を提供するものである。

」二記化合物（Ｉ）におてい、Ｙで表わされるフェニレ
ンオキシおよびオキシフェニレンオキシに関し、例えば
ｏ−、ｍ−もしくはｐ−フェニレン、ｏ−、ｍ−もしく
はｐ−オキシフェニレンオキシが挙げられる。とりわけ
Ｙ（スペーサー）としては、結合手。

０−もしくはｐ−フェニレンオキン、または酸素原子で
あることが好ましい。

Ｒ１としての炭化水素残基としては、低級（Ｃ、−６）
アルキル、低級（Ｃ２−６）アルケニル、低級（Ｃ９−
６）アルキニル、アリールなどが挙げられこれらの基は
置換基を有していてもよい。

上記低級アルキル基としては、たとえば置換基を有して
いてもよい直鎖状または分枝状のアルキル基が挙げられ
る。直鎖状または分枝状のアルキル基におけるアルキル
基としては、ＣｌＣ５の低級アルキル基が好ましい。そ
の例としては、たとえば、メチル、エチル、プロピル、
イソプロピル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ〜ヘキシ
ルなどが挙げられる。

上記低級アルケニルとしてはＣ３−Ｃ，の低級アルケニ
ルが好ましく、例えばエチニル、■−もしくは２−プロ
ペニル、ｌ、２−もしくは３−ブテニルなどが挙げられ
る。

上記低級アルキニルとしては、Ｃ３−０４の低級アルキ
ニルが好ましく、例えばエチニル、Ｉ−もしくは２−プ
ロピニル、　Ｉ−，２−もしくは３−ブテニルなどが挙
げられる。

上記アリールとしてはフェニル、ナフチルなどが挙げら
れる。

これらの炭化水素残基は置換基を有していてもよく、例
えば置換されていてもよい水酸基、Ｃ１−０３の低級ア
ルキルチオ、置換されていてもよいフェニルチオ、置換
されていてもよいフェニル、ビニル。

置換されていてもよいエチニルが挙げられる。置換され
ていてもよい水酸基の置換基として、メチル、エチル、
ｎ−プロピル、イソプロピル、アリル、プロパルギル、
フェニルなどが、置換されていてもよいフェニルチオ基
および置換されていてもよいフェニル基のフェニル基の
置換基として、水酸基。

メトキシ基１フルオロ基などが、また置換されていても
よいエチニル基の置換基として、メチル。

エチル、フェニルなどが、それぞれ挙げられる。

上記Ｒ１は、水素原子であるか、１つの水酸基もしくは
カルボキシル基で置換されたまたは装置換の低級アルキ
ル、水酸基またはカルボキシル基で置換されたまたは無
置換のフェニルであることがとりわけ好ましい。

化合物（１）におけるＲ２に関し、炭素数２以上の炭化
水素として、例えばアルキル、アルケニル。

アルキニルまたはアラルキルなどが挙げられ、炭素数６
〜２０のものが好ましい。またアルケニル。

アルキニルの場合、■ないし４の不飽和結合（二重また
は三重結合）を有するものが好ましい。

上記アルキルとして、例えばｎ−プロピル、イソプロピ
ル、ｎ−ブヂル、イソブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキ
シル、ｎ−へブチル、ｎ−オクヂル、ｎ−ノニル。

ｎ−デシル、ｎ−ウンデツル、ｎ−ドデシル、ｎ−）リ
ゾシル、ｎ−テトラデシル、ｎ−ペンタデシル、ｎ−ヘ
キサデシル、ｎ−ヘプタデシル、ｎ−オクタデシル、ｎ
−ノナデシル、ｎ−エイコシルなどが挙げられる。

上記アルケニルとして例えば７−へキサデセニル、９−
オクタデセニル、９．１２−オフタデカシェニル、９，
１２．１５−オフタデ力トリエニル、８゜１１．１４−
エイコサトリエニル、５゜８．１　＋。

１４−エイコサテトラエニルなどが挙げられる。

上記アルキニルとして、例えば６−オクチニル。

８−デシニル、１０−ドデシニル、１２−テトラデシニ
ル、１４−ヘキサデシニル、１６−オクタデシニルなど
が挙げられる。

これらアルキル、アルケニルおよびアルキニルは、とり
イつけ炭素数９〜２０のものが好ましい。

上記アラルキルとしては、ベンジル、フェネヂル、フェ
ニルプロピル、フェニルブチル、ジフェニルメチル。２
．２−ジフェニルエチル、１〜ナフヂルメチル、２−ナ
フチルメチル。１−ナフヂルエヂル、２−ナフチルエチ
ルなどが挙げられ、とりわけフェニレン−Ｃ３−３アル
キルが好ましい。

本発明の化合物（Ｉ）は、例えば化合物（］ｌ）を塩基
の存在下環化反応に付すことにより製造することができ
る。

上記塩基（塩基性縮合剤）としては、水素化アルカリ金
属（例、水素化ナトリウム）などの無機塩基や有機アル
カリ金属（例、カリウム第３級ブトキンド、リチウムジ
イソプロピルアミド）などの有機金属塩基が挙げられ、
溶媒としては、アルコール類（例、第３級ブタノール）
、エーテル類（例、）オキサン、テトラヒドロフラン）
、アミド類（例、Ｎ。

Ｎ−ジメチルホルムアミド、ヘキザメチルホスポルトリ
アミド）などの有機溶媒が挙げられる。反応温度は０°
〜７０℃の範囲で行うことができ、反応は約１〜８時間
で終了する。

原料化合物（Ｈ）は、例えば下記の工程で製造すること
かできる。

Ｒ２−Ｙ−Ｃ１１２ＣＯＯＨ （Ｖ）＼ 〔式中、Ｙ、Ｚ、Ｒ’およびＲ２は前記と同意義を、Ｚ
ｌは低級アルキルを、ｚ　２．　ｚ　３はそれぞれハロ
ケンを示す〕 上記工程は、例えば酢酸エステル（ＩＩＩ）にハロゲン
化炭化水素（Ｒ２−Ｚ’）を塩基の存在下に反応させて
得られる化合物（ＴＶ）をアルカリ加水分解してカルボ
ン酸体（Ｖ）とし、このカルボン酸体を反応経路（ａ）
または（ｂ）の工程でエステル化して中間体０１）を製
造する。

上記製造工程において、化合物（ＩＶ）の製造に用いる
塩基としては、例えば炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、
水素化ナトリウムなどが挙げられ、反応溶媒としてメタ
ノール、エタノール、ジメチルスルホキザイド、Ｎ、Ｎ
−ンメチルポルムアミド、ノオキザン、テトラヒドロフ
ランなどが用いられる。

化合物（ＴＶ）を通常公知の方法でアルカリ性加水分解
を行い、酸性にして遊離のカルボン酸体（Ｖ）を得る。

中間体（ＩＩ）を反応経路（ａ）で製造する場合は、カ
ルホン酸体（Ｖ）を塩基の存在下にα−ハロゲノカルボ
ン酸エステルを反応させることによって製造することが
できる。本エステル化反応は常法公知の方法に従い、上
記化合物（ＴＶ）の製造に挙げた溶媒および塩基が同様
に使用できる。また、中間体（Ｉｆ）は、経路（ｂ）の
反応工程、すなわちカルボン酸体（Ｖ）をそれ自体公知
の方法によってカルボキシル基を活性化し、塩基の存在
下にα−ヒドロキシカルボン酸と反応させても製造する
ことができる。本反応工程における塩基および溶媒も上
記化合物（ＩＶ）の製造に挙げた例の中から選ばれ使用
することができる。

かくして製造される化合物（Ｉ）は自体公知の分離・精
製手段（例えば、シリカゲルクロマトグラフィー、再結
晶など）により単離採取することができる。

本発明化合物（Ｉ）は、ラット脳ホモジエネートを用い
た試験管内実験で抗酸化作用と、またラット心臓におけ
る虚血−再沸流モデルあるいはラット虚血層モデルある
いは酸素フリーラジカルによるラット腎障害モデルなど
においてそれぞれ機能障害を予防および改善する作用を
示し、しかも毒性、副作用は極めて低い。したがって本
発明化合物（１）は、哺乳動物（例、マウス、ラット、
ウサギ。

イヌ、サル、ヒトなど）における虚血性心臓障害（不整
脈、冠状動脈筆線１組織の壊死、心筋梗塞など）。

クモ膜下出血障害、虚血性脳組織障害（例、脳梗塞。

ぼけ、老人性痴呆症など）、虚血性腎障害、虚血性脳組
織障害（例、消化管潰瘍など）などの諸障害に対して治
療および予防改善効果が奏されるため、循環系機能障害
予防改善剤として用いることができる。

上記循環系機能障害予防改善剤としての使用の具体例と
しては、たとえば抗不整脈剤、抗心筋梗塞剤、洗脳梗塞
、ぼけ、老人性痴呆症予防剤、クモ膜下出血後の治療改
善などの循環器系改善剤、腎機能改善剤、ストレス性消
化器潰瘍治療剤などが挙げられる。

本発明化合物は毒性が低く（例えばマウスにおける急性
毒性試験ではＩ　ＯＯＯｍｇ／Ｋｇ経口投与で死亡する
例は認められなかった。）、本発明化合物（１）はそれ
自体公知の薬理的に許容される担体。

賦形剤、希釈剤などと混合し、自体公知の方法に従って
、医薬組成物［例、錠剤、カプセル剤（ソフトカプセル
、マイクロカプセルを含む）、液剤、坐剤。

注射剤、経鼻剤］として経口的もしくは非経口的に安全
に投与することができる。投与量は投与対象。

投与経路、症状などによっても異なるが、上記哺乳動物
に経口的に投与する場合、化合物（１）として通常１回
量として約０　、１　ｍｇ／　Ｋｇ−５０ｍｇ／　Ｋｇ
体重、好ましくは約０　、５　ｍｇ／　Ｋｇ　−２０ｍ
ｇ／　Ｋｇ体重を１日１〜３回程度投与する。

また、非経口的に投与する場合、たとえば坐剤としては
化合物（１）として約５　ｍｇ−１０ｍｇ／　Ｋｇを１
日ｌないし２回投与すればよい。注射剤としては化合物
（Ｔ）として約０　、１　ｍｇ／　Ｋｇ〜５　ｍｇ／　
Ｋｇを１日ｌないし２回行うことが望ましい。

上記経口製剤、例えば錠剤を製造する際には、結合剤（
例、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシメチル
プロピルメチルセルロース、マクロゴールなど）、崩壊
剤（例、デンプン、カルボキシメチルセルロースカルシ
ウムなど）、賦形剤（例、乳糖、デンプンなど）、滑沢
剤（例、ステアリン酸マグネノウム、タルクなど）など
を適宜配合することができる。

また、非経口製剤、たとえば注射剤を製造する際には、
等張化剤（例、ブドウ糖、Ｄ−ソルビトール、Ｄ−マン
ニド〜ル、塩化ナトリウムなど）、防腐剤（例、ベンジ
ルアルコール、クロロブタノール。

パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸メチル
など）、緩衝剤（例、リン酸緩衝液、酢酸ナトリウム緩
衝液なと）などを適宜配合することができる。

作用および実施例 実験例１ ラット脳ホモノエネートにおける過酸 化脂質生成の抑制作用 （ｉ）方法 雄性ＳＤラット（１２週令）をベンドパルビタール麻酔
下、瀉血したのち脳組織を摘出した。脳組織をリン酸緩
衝液（ｐＨ７、４）中ホモジナイズし、５％ホモジェネ
ートとして用いた。同ホモジエネートを３７℃、１時間
インキュベートした後、Ｏｈｋａｗａら［アナリティカ
ル　バイオケミストリー（Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ　　Ｂ
ｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）、　９５　、３５１　。

（１９７９）］の記載にしたがって過酸化脂質の生成量
をヂオバルビッール酸（ＴＥＡ）法により測定した。

被験薬物は５％ホモジェネート中インキュベートする前
に最終濃度１０−５Ｍとなるように添加した。過酸化脂
質生成の抑制作用は溶媒（ＤＭＳＯ）添加群と比較し、
％抑制率として表わした。

（１１）結果を表１に示した。

（以下余白） 表　　１ ラット脳ポモジェネートにおける過酸化脂質生成に対す
る抑制作用（ＴＢＡ法） ※註）各化合物の濃度はｌｏ−５Ｍで、各実験例数は３
゜ 抑制率は平均値で示した。

実験例２ ラット心臓の冠動脈閉鎖−再濯流時に おける心室性不整脈発生の抑制作用： （ｉ）方法 雄性ＳＤラット（９〜１３週令、２５０−３７０ｇ）を
用いた。ベンドパルビタール麻酔１人口呼吸下に開胸し
、左冠動脈前下行枝を絹糸で５分間結紮し、ついで閉鎖
を解き再潅流し１０分間観察した。標準四肢節■誘導心
電図を記録し心室性不整脈の発生を調べた。

被験薬物は無麻酔下に冠動脈閉鎖を行う約１８０分前に
ｌ０ｍｇ／Ｋｇをアラビアゴム懸濁液として投与した。

結果は表２に示した。

（１１）結果 左冠動脈前下行技を５分間閉鎖したのち、再潅流した時
、単発的にみられる期外収縮（ＰＶＣｓ）や、心室性頻
脈（ＶＴ）および心室性細動（ＶＦ）で代表される心室
性不整脈が発生する。ＶＴおよびＶＦは発作性に繰り返
しみられるか、または持続的なＶＦ光発生より死亡に至
る。

■ｅｈ４ｃｌｅ投与群（対照）ではＶＦおよびＶＴが９
０％以」二の動物でみられそれらの持続時間はそれぞれ
約８０および２０〜３０秒であり、また１０〜２５％の
動物は持続的なＶＦ光発生より死亡した。

化合物（４−ｃ）の１０ｍｇ／Ｋｇ投与群ではそれら不
整脈発生が著しく有意に抑制された。また不整脈が発生
したとしても、その持続時間は短縮された。したがって
ＶＦによる死亡率も低かった。また単発性のＰＶＣｓの
発生もＶｅｈｉｃｌｅ群でｌθ回／分前後であったが、
化合物（４−ｃ）投与群では有意に少なかった。

一方、ビタミンＣおよびビタミンＥの５０ｍｇ／Ｋｇ経
口投与では有意な影響は認められなかった。

心室細動および心室性頻脈の発生頻度は発生個体数／実
験例数（％）、また持続時間は秒で平均上ＳＥＭを示す
。期外収縮は期外収縮数／ｍｉｎ、死亡率は、死亡数／
実験例数（％）で示した。

実験例３ マウスにおける急性毒性 （ｉ）方法 雄性Ｃｒｊ−ＩＯＲマウス（４週令、２１〜２６ｇ）を
用いた。１群６匹として、化合物（４−ｃ、４−ｈ）を
それぞれ３００および１０００ｍｇ／Ｋｇを経口投与し
た。

薬物投与後、各群毎にケージに飼い、２４時間症状観察
を行った。

薬物はアラビアゴム懸濁液とし、０．１！／１０ｇの容
量で投与した。

（１１）結果 化合物（４−ｃ、４−ｈ）をそれぞれ３００および１０
００　ｍｇ／Ｋｇを経口投与した時、両群とも半数例に
鎮静状態および眼瞼下垂が認められたが、いずれも３時
間以内に回復した。２４時間の観察時間で両群ともに死
亡例はなかった。

参考例１ ４−ヒドロキシフェニル酢酸エチル（１８ｇ、０゜１　
ｍｏｌ）と臭化ドデシル（２５ｇ、０．１ｍｏｌ）のＮ
、Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ、＋　００成）溶
液に炭酸カリウム（１５ｇ、Ｏ，Ｉｍｏｌ）を加え、１
００℃で１時間加熱かくはんした。冷却後反応液に水（
２００ｄ）を加え、イソプロピルエーテル（ＩＰＥ）で
抽出した。有機層を水洗、乾燥後減圧濃縮した。生成物
をメタノール（１００滅）とテトラヒドロフラン（ＴＨ
Ｆ、１００滅）の混合溶媒に溶かし、水酸化すｌ・リウ
ム（ｌ　Ｏｇ、０．２５ｍｏｌ）水溶液（５０ｄ）を加
えて５０℃で加熱かくはんした。

反応液は減圧濃縮後２規定塩酸でｐＨ−４とし、生成物
を酢酸エチルで抽出した。有機層を水洗、乾燥後減圧濃
縮し、得られた粗結晶をヘキザンーＩＰＥから再結晶し
て４−ドブノルオキシフェニル酢酸（＋　−ｅ、　２０
ｇ、　６３％）を得た。なお、上記参考例に従って化合
物（１−ａ〜］−ｄ及び１−ｆ〜１−１）を合成した。

物性及びＮＭｒ（スペクトルを表３に示す。

参考例２ ４−ドデシルオキシフェニル酢酸（５，２ｇ、＋６ｍｍ
ｏｌ）とブロム酢酸エチル（２、８ｇ、　２０　ｍｍｏ
ｌ）のＤＭＦ溶液（３０減）に炭酸カリウム（２，８ｇ
、２０ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で１時間加熱かくはん
した。

冷却後反応液に水（＋００滅）を加え、ＩＰＥで抽出し
た。有機層を水洗、乾燥後減圧濃縮し、粗生成物をシリ
カゲルクロマトグラフィー（展開溶媒：ＩＰＥ）にかけ
て精製し４−ドデシルオキシフェニル酢酸　エトキシカ
ルボニルメチル（２−ｈ、５゜０ｇ、８２％）を得た。

上記と同様の反応によって、化合物（２−ａ　〜２−ｃ
、２−ｆ、２−ｊ−２−ｍ）を合成した。物性及びＮＭ
Ｒスペクトルを表４に示す。

参考例３ ４−ドデシルオキシフェニル酢酸（２，４ｇ、？、５ｍ
ｍｏ１）と２−ブロムプロピオン酸（１，５ｇ、８ｍｍ
ｏｌ）のＤＭＦ溶液（２０りに炭酸カリウム（１，５ｇ
。

１０ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で２時間加熱かくはんし
た。冷却後反応液に水（５０成）を加え、生成物をＩＰ
Ｅで抽出した。有機層を水洗、乾燥後減圧濃縮し、粗生
成物をシリカゲルクロマトグラフィ＝（展開溶媒：ＴＰ
Ｅ）にかけて精製し４−ドデシルオキシフェニル酢酸　
Ｉ−エトキシカルボニルメチル（２−ｉ、２．４ｇ、７
６％）を得た。

」１記と同様の反応によって、化合物（２−ｄ）を合成
した。物性及びＮＭＲスペクトルを表４に示ず。

参考例４ ４−ウンデンルオキンフェニル酢酸（２ｇ。

７−ｍｍｏｌ）のジクロルメタン（２０ｄ）溶液にオキ
ザリルクロリド（Ｉｄ）を滴下後反応液を５０℃で１時
間加熱かくはんした。冷却後反応液を減圧農相した。残
渣をジクロルメタン（１０滅）に溶かし、マンデル酸メ
チル（１，１ｇ、６．５ｍｍｏｌ）のジクロルメタン（
１０滅）溶液に滴下した。反応液にピリジン（２滅）を
加え、室温下２時間かくはんした浸水（５０ｄ）を加え
ＩＰＥで生成物を抽出した。有機層を水洗、乾燥後減圧
濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（展開溶
媒：ＴＰＥ）にかけて精製し、４−ウンデシルオキンフ
ェニル酢酸　メ−２７＝ トキソカルボニルフェニル　メチル（２−ｇ、　１．４
ｇ、４３％）を得た。

上記と同様の反応によって、化合物（２−ｅ）を合成し
た。物性及びＮＭＲスペクトルを表４に示した。

（以下余白） 参考例５ ジメチルポルムアミド（３０成）中、グリコール酸エヂ
ル（２，１ｇ）と１−ブロムドデカン（５，０ｇ）を炭
酸カリウム（２，８ｇ）の存在下に６０℃で４時間反応
した。反応物に水（１００ｄ）を加え、生成物をＩＰＥ
で抽出した。有機層を水洗、乾燥し、溶媒を除去し、残
渣を２０％含水メタノール中水酸化ナトリウム（４ｇ）
で２時間加水分解反応を行った。反応液を濃縮寝、水（
５０ｄ）を加えＩＰＥで２回洗浄し、水層を１規定塩酸
で中和し、析出する生成物をＴＰＥで抽出した。生成物
をＩ　ＰＥ−ヘキサンから再結晶するとドデシルオキシ
酢酸（３−ａ、４．３ｇ）が得られた。

上記と同様の反応によって、化合物（３−ｂ及び３−ｃ
）を合成した。物性及びＮＭＲスペクトルを表５に示す
。

参考例６ ドデシルオキシ酢酸（４，３ｇ、０．０１７６モル）と
ブロム酢酸エチル（２，９４ｇ、０．０１７６モル）を
ジメチルホルムアミド（３０旋）に溶解し、炭酸カリウ
ム（２，４ｇ）の存在下に６０℃で２時間反応した。反
応液に水（５０ｄ）を加え、ＩＰＥで生成物を抽出した
。有機層を水洗、乾燥後、減圧濃縮し、残渣をシリカゲ
ルクロマトグラフィー〔展開溶媒：Ｉ　ＰＥ−ヘキサン
（１：１））で精製し、化合物（３−ｄ、５．１ｇ）を
注状物として得た。上記と同様の反応から化合物（３−
ｅから３−ｆ）を合成した。

物性及びＮＭＲスペクトルを表５に示す。

（以下余白） 参考例７ 参考例５の方法に従って、ステアリン酸又はオレイン酸
とブロム酢酸エチルを反応させて対応するエステル化合
物（３−ｇ及び３−ｈ）を合成した（表６）。

（以下余白） 実施例１ ４−ドデシルオキシフェニル酢酸　エトキシカルボニル
メチル（５，０ｇ、０．０１３ｍｏｌ）をＴＨＦ（５０
戚）とＤＭＦ（１０ｄ）の混合溶媒に溶かし室温下カリ
ウム　第３級ブトキシド（２ｇ、　０　、０１７　ｍｏ
ｌ）を加えた。室温で１時間かくはんした後、反応液に
２規定塩酸（２０りを加え、生成物を酢酸エチルで抽出
した。有機層を水洗、乾燥後減圧濃縮し、粗結晶をＴＰ
Ｅ−酢酸エチルから再結晶し２−（４−ドデシルオキシ
フェニル）−３−ヒドロキシ−２−ブテン−４−オライ
ド（４−ｈ、３．０ｇ、７０％）を得た。」二足と同様
の反応によって、化合物（４−ａ〜４−ｃ）、４−ｆ、
４−ｊ〜４−ｍ）を合成した。

物性及びＮＭＲスペクトルは表７に示した。

実施例２ ４−ドデシルオキシフェニル酢酸　１−エトキシカルボ
ニルエチル（２、４ｇ、　６　ｍｍｏｌ）を’ｌ’Ｉ−
ＴＦ（２０戚）とＤＭＦ（５滅）の混合溶媒に溶かし、
室温下カリウム　第３級−ブトキシド（１，５ｇ、０．
０１２ｍｏｌ）を加えた。室温で１時間かくはんした後
、反応液に２規定塩酸（２０ｄ）を加え、生成物を酢酸
エチルで抽出した。有機層を水洗、乾燥後減圧濃縮し、
粗結晶をｌＰＥ−酢酸エチルから再結晶し２−（４−ド
デシルオキシフェニル）−３〜ヒドロキシ−４−メチル
−２−ブテン−４−オライド（４−ｉ、ｌ、４ｇ、６７
％）を得た。上記と同様の反応によって、化合物（４−
ｄ、４−ｇ）を合成した。

物性及びＮＭＲスペクトルは表７に示した。

実施例３ ４−ウンデシルオキシフェニル酢酸　メトキシカルボニ
ルフェニルメチル（１，４ｇ、３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（
１０成）とＤＭＦ（Ｉ鑓）の混合溶媒に溶かし、室温下
カリウム　第３級−ブトキシド（１，５ｇ。

０．０１２ｍｏｌ）を加えた。室温で１時間かくはんし
た後、反応液に２規定塩酸（３０ｄ）を加え、酢酸エチ
ルで抽出した。有機層は水洗、乾燥後減圧濃縮し、粗結
晶をｌＰＥ−酢酸エチルから再結晶し２−（４−ウンデ
シルオキシフェニル）−３−ヒドロキシ−４−フェニル
−２−ブテン−４−オライド（４−ｇ、０．９ｇ、６９
％）を得た。物性及びＮＭＲスペクトルは表７に示した
。

（以下余白） −４３＝ 実施例４ 実施例３に従って、参考例５及び６で合成した化合物（
３−ｄから３−ｈ）を用いて化合物（５−ａから５−ｇ
）を合成した。物性及びＮＭＲスペクトルは表８に示し
た。

（以下余白） ＝４４− 発明の効果 本発明の化合物（Ｉ）は、抗酸化作用、活性酸素種によ
る機能障害予防、改善作用等を有し、循環系機能障害予
防、治療薬として有用である。

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. （１）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｙは結合手、酸素原子、フェニレンオキシまた
   はオキシフェニレンオキシを、Ｒ＾１は水素原子または
   炭化水素残基を、Ｒ＾２は炭素数２以上の炭化水素残基
   を示す。〕で表わされる化合物。
2. （２）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｙは結合手、酸素原子、フェニレンオキシまた
   はオキシフェニレンオキシを、Ｒ＾１は水素原子または
   炭化水素残基を、Ｒ＾２は炭素数２以上の炭化水素残基
   を、Ｚは低級アルキルを示す〕で表わされる化合物を、
   塩基の存在下環化反応に付すことを特徴とする式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｙ、Ｒ＾１およびＲ＾２は前記と同意義を示す
   〕で表わされる化合物の製造法。