JPH04500506A - Ａｃａｔ酵素をブロックするのに有効な二価リガンド類 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 Ａ　ＣＡ　Ｔ酵素をブロックするのに有効な二価リガンド類発明の背景 本発明は、細胞におけるコレステロール代謝の主要レギュレーターであるアシル −ＣｏＡ　：コレステロール○−アシルトランスフェラーゼ酵素（以後、ＡＣＡ Ｔという）をブロックまたは阻害するのに有効な新しい二価リガンド類に指向さ れる。ＡＣＡＴのブロックまたは阻害は動脈血管に関連する種々の生理学的疾患 の防止または治療で有用である。本発明の化合物類は特に動脈の収縮また１ま閉 蕊およびアテローム性動脈硬化症の防止または治療に有用である。

ＡＣＡＴは、コレステロールを容易にエステル化コレステロールに変換する場所 である動脈、肝臓、副腎、乳腺、卵巣および腸を含めたほとんどの組織で見い出 される。ベル・エフ・ビイ（Ｂｅｌｌ。

Ｆ、Ｐ、）、ｒアンルＣｏＡコレステロール・アシルトランスフェラーゼによる 動脈コレステロールのエステル化：アテローム発生における重要性および薬剤に よるその抑制、高脂血症の薬理学的制御（Ａｒｔｅｒｉａｌ　Ｃｈｏｌｅｓｔｅ ｒｏｌ　Ｅｓｔｅｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ　Ｂｙ　ＡｃｙｌＣｏＡｃｈｏｌｅｓｔ ｅｒｏｌＡｃｙｌｔｒａｎｓｆａｒａｓｅ；５１ｇｎ１ｆｉｃａｎｃｅ　ｉｎ　 Ａｔｈｅｒｏｇｅｎｅｓｉｓ　ａｎｄ　ｉｔｓ　Ｉｎｈｉ−ｂｉｔｉｏｎ　ｂｙ 　Ｄｒｕｇｓ、Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ　Ｃｏｎｔｒｏｌ　ｏｆ　Ｈｙ ｐｅｒｌｉｐｉｃ！ａｅ＋ｔ＋ｉａ）、ジェイ・アール・プラス・サイエンス（ ＪＲＰｒｏｕｓ　Ｓｃｉ、）出版社、４０９〜２２頁（１９８６）。一般に、こ の反応は、エステル化コレステロールをコレステロールに変換する加水分解反応 と平衡している。この平衡をバランスさせる利用可能なコレステロールの量は多 くの生理学的因子および規定食に依存する。不幸なことに、エステル化コレステ ロールはコレステロールと同様には容易に組織中を移動せず、閉塞をビルドアッ プし形成し得すねない。エステル化コレステロールのＷ積はアテローム性動脈硬 化症斑の特徴的徴候の１つである。従って、動脈組織においてＡＣＡＴ酵素がコ レステロールをエステル化コレステロールへ変化させるのをブロックしまたは阻 害することができれば大いに有利であろう。

ブイ・シイ・デブリースら（ＶｙＣ，ＤｅＶｒｉｅｓ、ｅｔ　ａｌ）、ジャーナ ル・オン−）ディンナル・ケミストリー（Ｊ、Ｍｅｄ、　Ｃｈｅｗ−）、　２９ 　、ｌ　１３１　（１９８６）およびジャーナル・オン・メデイシナル・ケミス トリー（Ｊ、Ｍｅｄ、Ｃｈｅｍ、）、　２６．　１４１１　（１９８３）に記載 されているごとく、文献では、優れた抗アテローム性動脈硬化症剤としてのＡＣ ＡＴ抑制剤の使用が考察されている。また、細胞コレステロール代謝におけるア シル−ＣｏＡ　：コレステロールアシルトランスフェラーゼの役割はケイ・イー ・サックリングおよびイー・エフ・スタンジ（Ｋ、Ｅ、Ｓｕｃｋｌｉｎｇ　ａｎ ｄ　Ｅ、Ｆ、Ｓｔａｎｇｅ）、ジャーナル・オン・リピド・リサーチ（」ル１ｐ ｉｄＲｅｓ、）、２８．６４７　（１９８５）で考察されている。

主題の二価リガンドはσ−β−ａによって表され、ここに、βは２個の複素環基 σを結合させる化学連結鎖である。該複素環基は、一般に米国特許第４２８４５ ６９号、第４４１２０７１号および第４３０４７２２号に開示されている７０ク ロモン類、フロベンゾオキサジン類およびベンゾシフラン類である。

及鼠旦！腔 本発明は、構造的ｌ：後記する式シート：［式中、ＸおよびＹは、独立して、０ 、Ｎまｔ二１まＳ；ＡはＣ−ＣＨ−Ｚ％Ｎ−Ｃ−ＺまたはＣＲｓ−Ｃ−（ＣＨｇ ）−−Ｚ　；Ｒ８およびＲ１は、独立して、 ｄ）−（ＣＨｚ）ｔ−アリール、 ｅ）−（ＣＨｚ）、−へテロアリール、ｆ　）　−（ＣＨｚ）−−ＣＯ！Ｒｓ、 ｇ）−（ＣＨｘ）、−ＣＯＮＲｔＲａ、ｈ）−５ｉ（Ｒ，）、 １　）　−（ＣＨｔｅａ　Ｎ　Ｒｔ　Ｒａ、Ｄ　−（ＣＨｚ）＋−ＯＲ＋ｏ、 ｋ）−ｃＦ、、または ］）−（ＣＨｚ）ａ−５Ｒｉ、−（ＣＨり、−５ＯＲ，、−（ＣＨＪ＋−５ＯＪ ａ； ｂ　）　ＯＣＨ！　ＣＨ−ＣＨ！ ｃ　）　ＯＣＨｚ　ＣＨ（ＯＨ）　ＣＨ！　Ｎ　ＨＲ＠、ｄ）−〇−アルキル、 ｅ　）　−０−（ＣＨｘ）ａ−Ｇ　Ｏ！Ｒい　まブこはｆ）−０−（ＣＨｚ）、 −ＣＯＮＲｉｓ；ｆ）アルキノへ ｇ）アリール、 ｈ）−５−アルキルまたはアリール、 ｊ）−５ｏ−アルキルまたはアリール、ｊ）−５Ｏｗ−アルキルまたはアリール 、ｋ）Ｒ１、または １）−（ＣＨｘ）、ＮＲｙＲｓ ２は第一級、第二級または第三級アミン；Ｒ，は水素、Ｎｏ８、Ｎ　Ｈ！、ＣＦ 、、アルキル、アリール、−Ｓ−アルキル、−５−アリールもしくはヘテロアリ ール、−５Ｏ−アルキルもしくはアリール、−ＳＯ，−アルキルもしくはアリー ル、またはＲ１； Ｒ６は、Ｈ，ＣＦいアルキルもしくはアリール、Ｌビ、Ｎａ”、Ｒ９、Ｃｈ”ま たはカルボン酸についての他の医薬上許容される対イオン； Ｒ７およびＲ８はＨ，Ｇｏ−アルキル、ＣＯ−アリール、アルキル、シクロアル キル、アルキルアリール、アリール、ヘテロアルキノ呟アリール、あるいはＲ２ およびＲ１は一緒になってピペリ・ジン環またはモルホリン環を形成し得る； Ｒ１はアルキルまたはアリール； Ｒ１゜はＨＳ　ＣＦｓ、アルキル、アリールまたはヘテロアリール：および ｎは０〜５であってｐは０〜８を意味する］によって表され、連結鎖「β」によ って結合された２個の複素環化合物「α」から形成され、ここに βが基Ａ−Ｅ　： ［ココニ、Ｗは−ＣＨ＊−（Ｘ、−ＣＴ（ｚ）−；ＸはＮ、ＯまたはＳ； Ｒ１，はアルキル、ＣＯ−アルキルまたはＣ０Ｎ−アルキルもしくは一アリール ；および ｍは０〜４、ｎは０〜５であって０は１〜５を意味する〕から選択される二価リ ガンド化合物σ−β−σに指向される。

−エタンジイル−４，４−ジピペリジン、１，４−ビス（アミノプロピルビベラ ジン）、または１，８−ジアミノオクタンである。二価リガンド組成物の１の例 は７．７’−［１，２−エタンジイルビス（４，１−ピペリジンジイルメチレン ）］　−ビス［４，９〜ジメチル−５Ｈ−７０［３，２−ｇ］　［１］　−ベン ゾビラン−５−オンである。

ｌの態様において、本発明の二価リガンドは薬理学量の該組成物まｊ；はその許 容される塩をヒトを含めた患者に投与することによりＡＣＡＴ酵素をブロックま たは抑制する方法を提供する。ＡＣＡＴのブロックまたは抑制は動脈血管ｊこ関 連する種々の生理学的疾患の防止または治療で有用である。該方法は、特に、バ イパス外科手術、冠状動脈バイパス外科手術、血管形成術または移植に続いて投 与するのに適している。

もう１つの態様において、本発明の二価リガンドは、薬理学量の該組成物または その許容される塩をヒトを含めた患者に投与することを特徴とするアテローム性 動脈硬化症の防止または治療方法を提供する。

本発明の化合物は、種々の組成の化学連！＠鎖によって結合した２の複素環構造 「σ」から形成されたビスアミノフロクロモン８よびビスアミノベンゾシフラン 類のごとき「σ−β−ａ」によって表される二価リガンドである。複素環構造「 σ」、フロクロモン類、フロベンゾオキサジン類およびベンゾシフラン類は米国 特許第４２８４５６９号、第４４１２０７１号および第４３０４７２２号に開示 されており、そこでは、抗アテローム性動脈硬化症活性を有する抗アテローム発 生性化合物であると報告されている。その合成は米国特許第４２８４５６９号、 第４４１２０７１号および第４３０４７２２号に開示されており、ここに参照の ために挙げる。該複素環化合物類は後記式シートに示した構造式「σ」　：〔式 中、ＸおよびＹは、独立して、Ｏ，ＮまたはＳ；ＡはＣ−ＣＨ−Ｚ、Ｎ−Ｃ−Ｚ またはＣＲｓ−Ｃ−（ＣＨり、−Ｚ　；Ｒ１およびＲ３は、独立して、 １　）　−（ＣＨｚ）−ＮＲｙＲ＊　；Ｚは第一級、第二級または第三級アミン ；Ｒ６は水素、ＮＯ！、ＮＨ，、ＣＦ、、アルキル、アリール、−５−アルキル 、−８−アリールもしくはヘテロアリール、−５ｏ−アルキルもしくはアリール 、−ＳＯ，−アルキルもしくはアリール、またはＲｓ； Ｒ，はＨ，ＣＦ３、アルキルもしくはアリール、Ｌｉ”、Ｎａ”、Ｋ＋、Ｃａ” またはカルボン酸についての他の医薬上許容される対イオン； Ｒ７およびＲ，Ｉ：ＬＨ，Ｃｏ−フルキル、ＣＯ−アリール、アルキル、シクロ アルキル、アルキルアリール、ヘテロアリール、アリール、あるいはＲ７および Ｒ６は一緒になってピペリジン環またはモルホリン環を形成し得る： Ｒ９はアルキルまたはアリール： Ｒ１゜はＨ，ＣＦ、、アルキノ呟アリールまたはへテロアリール：および ｎは０〜５であってｐは０〜８を意味する１によって一般的に表すことができる 。前記にて開示したそれらの化合物から選択される２の複素環基についての連結 鎖またはコネクターは、後記式シートで示される連結鎖「β」構造式（Ａ−Ｅ’ ）＋［式中、Ｗは−ＣＨ！−（Ｘ、ＣＨＩ）、；ＸはＮ、ＯまたはＳ； Ｒ１１はアルキル、ＣＯ−アルキルまたはＣ０Ｎ−アルキルもしくは一アリール ：８よび ｍはＯ〜Ｃｎは０〜５であって０は１〜５を意味する］の１つから選択される。

「アルキル」の例はメチル、エチル、プロピル、ブチノ呟ペンチル、ヘキシル、 ヘプチル、オクチルおよびその異性体形のごとく１個ないし８個の炭素原子のも のである。

「アリール」の例は７ニニル、σ−ナフチル、β−ナフチノ呟ｍ−メチルフェニ ル、ｐ−トリフルオロメチルフェニル等のごとき６個ないし１２個の炭素原子の ものである。また、アリール基は１ないし３個のヒドロキシ、Ｃ，−Ｃ，アルコ キシ、Ｃ，−Ｃ，アルキル、トリフルオロメチル、フルオロ、クロロ、またはプ ロ七基で置換することもできる。

「シクロアルキル」の例はシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シ クロヘキシル、シクロへブチルおよびシクロデシルのごとき３個ないし１０個の 炭素原子のものである。

「アルキルアリール」の例は前記したごとき６個ないし１２個の炭素原子のアリ ール基で置換された１個ないし８個の炭素原子のアルキル鎖およびその異性体形 である。

「ヘテロアリール」の例は窒素、硫黄および酸素のごとき異項原子を含有する前 記のごとき６個ないし１２個の炭素原子のアリールである。例にはピリジン、チ オフェン、フランおよびピリミジンを包含させることができる。

「ヘテロアルキル」の例は窒素、硫黄および酸素のごとき異項原子を含有する前 記しｔ；ごとき１個ないし８個の炭素原子のものである。

「ハロ」の例はフッ素、塩素、臭素およびヨウ素を含めたハロゲン類である。

連結鎖「β」の１つで２の複素環基「σ」を結合するとＡＣＡＴの阻害剤が得ら れる。複素環基は連結鎖の各末端に存在する窒素原子によって直接に連結鎖に結 合し、または１個ないし約５個の炭素原子を通じて連結鎖の末端に存在する窒素 原子に結合している。一般に、複素環基は連結鎖の両末端で同一であるが、二価 リガンドは連結鎖のいずれかの末端にて異なる複素環基よりなることができる。

それにも拘わらず、２の複素環構造を一緒に連結すると、より優れた能力が提供 され、異項原子を含有する連結鎖はＡＣＡＴを阻害するにつき二価リガンドと組 織との相互作用を改善するようである。

これらの化合物を調製するための種々の化学反応経路を後記する。

本発明に従って調製される化合物についての特別の構造を、種々のレベルで測定 したＡＣＡＴの阻害と共に第１表〜第４表に示す。

細胞抽出物で回収された３Ｈ−コレステロールと３Ｈ−コレステリルエステル放 射能活性の合計に対する３Ｈ−コレステリルエステル放射能活性に１００を乗じ て、細胞Ａ　ＣＴ　Ａによってエステル化された合計１Ｈ−コレステロール摂取 パーセントが得られ、バーセン）ＡＣＡＴという。また、ＡＣＴＡのパーセント 阻害は便宜のためデータから数学的に得られる。対照値未満である％ＡＣＡＴの 値はＡＣＡＴが阻害されたアッセイ培地がどれであるかをはっきりとさせ：陽性 標準値は相対的な能力評価についてのベースを与える。典型的には、パーセント ＡＣＡＴについての対照値は、使用したテスト条件下では、６０〜７０％の範囲 である。

化合物ｌ（第１表）は、還流下にて、塩化メチレン中、過剰量のヨウ化メチルで Ｃ−７メチルチオメチルスルフアイドを７２時間処理して収率７０ないし７５％ で淡黄色固体としてアリル性ヨウ化物を得ることによって調製される。次いで、 この生成物を炭酸カリウムの存在下、アセトニトリル中のトリメチレン−４，４ −ピペリジンで処理してアリル性ビスアミン形、すなわち化合物Ｉを粉末状固体 として得る。

は塩基性過酸化水素でのケリンの酸イ゛ヒ、統いてヒドロキシニステＩしヲ与え る得られた酸のエステル化によって達成される。米国特許第４４１２０．７１号 参照。アセトニトリル中のトリエチルアミン（ＴＥＡ）の存在下における臭化シ アンでの該ヒドロキシエステルの処理によりシアンエーテルを得る。次いで、該 シアンエーテルをアセトニトリル中のトリメチレン−４，４−ピペリジンで処理 してビスアミノ７０ベンゾオキサジノン、すなわち化合物］を得る。

ベンゾシフラン類、化合物類ｍ（第１表）の合成（実施例１参照）は、各々、ジ アミン類をブロモフロクロモンまたはブロモクロモンに付加することによって達 成される。該付加は炭酸カリウムおよびアセトニトリルの存在下で行う。

化合物１〜■はトリメチル−４，４−ジビベリジン連結鎖で調製し、その構造お よびマイクロリットル当たりのマイクロダラム（μｇ／μｍ２）で表したバーセ ン）ＡＣＡＴ阻害を第１表に示す。

第１表には、パーセントＡＣＡＴ阻害の減少を示し、対応する二価リガンド化合 物Ｉで観察された能力の促進が証明される化合物１の単一複素環化合物■を含め た。

第２表は、複素環化合物が７０クロモン、化合物１である場合の連結鎖変更の効 果を示す。連結鎖構造を二価化合物についてのバーセン）ＡＣＡＴ阻害と共に示 す。化合物１は第１表からの化合物である。第３表は化合物１ａのビスアミノ７ ０クロモンに対スル基ノ変更の結果を示す。

化合物Ｖ（第３表）を含有するジヒドロ７０クロモンの合成はケリノン、すなわ ちケソンの塩基性加水分解生成物で開始する。ケリノンの水素化は定量的に進行 して生成物が得られ、これを次いでエチル（σ−チオメチル）アセテートでのク ライゼン縮合、統いて酸触媒シクロ脱水に付してジヒドロ７０クロモンを得る。

還’ｆｌ　下’ｔ’ジヒドロ７０クロモンをヨウ化メチルおよび塩化メチレンで 処理して所望のアリル性ヨウ化物を得る。該アリル性ヨウ化物をジメチレン４． ４−ピペリジンで処理してジヒドロ同族体、すなわち化合物Ｖを得る。

トリメチルシリル同族体、すなわち化合物■（第３表）（実施例６参照）は以下 のごとくに調製する。チメフロン（ｔｉｍｅｆｕｒｏｎｅ）ヲ２当量のリチウム ジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）で処理して、ジリチオ種が形成され、これを塩 化トリメチシリルで処理し、水性仕上げ処理に付すと２−トリメチルシリル同族 体が良好な収率で得られる。塩化メチレン中、この生成物を過剰のヨウ化メチル で処理してアリル性ヨウ化物を得る。該アリル性ヨウ化物にジメチレン−４，４ −ピペリジンを添加して所望のビスアミノフロクロモン、すなわち化合物■を７ ５，５％収率で得る。

第４表は種々の置換およびそのビスアミノフラン相手方を持つビスアミノペンフ ジフラン化合物類を示す。ＡＣＡＴのパーセント阻害を比較すると、化合物■は そのモノマー状の相手方よりも優れた阻害を呈することが示される。化合物■は テストした高用量（１５μｇ／ｍ（１）で活性であるのに対し、化合物■は５μ ｇ／ｍＱの用量であっても驚くべき良好な阻害活性を示す。該データは、二価ビ スアミノベンゾシフラン類は、そのモノマー状相手方よりも有利を示す低用量で より優れていることを示す（５μｇ／ｍｒｌ用量化合物■をシフラン同族体類と 比較してみよ）。

本発明は構造的にユニークなＡＣＡＴの阻害剤である同一クラスの化合物を有す る。データは、好ましい化合物は化合物１ａ（第２表）、ビスアミノフロクロモ ンのごときものであることを示す。

これらの化合物はＳＥＡニホンウズラモデルおよびネザーランドドゥオーフ（Ｎ ｅｔｈｅｒｌａｎｄ　Ｄｗａｒｆ）ウサギにおいて抗アテローム性動脈硬化症を １することも示された。例えば、５ないし６週令の雄ＳＥＡウズラに高コレステ ロール規定食を与え、１の群に本発明のＡＣＡＴ阻害剤化合物１ａ（第２表）を 経口摂取させた。８週間後、動脈を取り出し、洗浄し、ホモゲナイズした。全コ レステロール、遊離コレステロールおよびトリグリセリド類を測定した。結果を 統計的に解析し、ＡＣＡＴ阻害化合物を摂取させたウズラにつき、エステル化コ レステロールの動脈内蓄積のかなりの減少（３０パーセント）が示されｔ；。

もう１つの実験において、ＡＣＡＴ阻害剤化合物１ａをコレステロール含有アテ ローム発生規定食を摂取させ！；坏ザーランドドウオーフ（Ｎｅｔｈｅｒｌａｎ ｄ　Ｄｗａｒｆ）ウサギに５０ｍｇ／ｋｇ／日で１２週間投与した。１２週間の 期間の間、血清コレステロール、トリグリセリド類、およびカルニチンをモニタ ーした。実験の最後に、薬剤処理群および薬剤非処理群からの大動脈をアテロー ム性動脈硬化症の発生について調べた。

処理群では、高コレステロール血症の広い発生は少なかった。対照における平均 血清コレステロールレベルは２２００ｍｇ／ｄｆｆを超え、一方、処理群におけ る平均レベルは２７１ｍｇ／ｄ１２であった。低血清コレステロールレベルは、 処理群においてアテローム損傷の発生が無視できることに関係していた。対照的 に、対照におけるアテローム損傷の発生は広範なものであった。

本発明の化合物はコレステロールレベルの一般的防止または治療におけるのみな らず動脈の閉鎖または閉塞に関連する他の生理学的疾患の防止または治療におけ るエステル化コレステロールの減少で薬理学的に有効である。例えば、本二価リ ガンドはバイパス移植片、冠バイパス、血管形成術および移植のごとき手法に関 連する血管外傷において動脈閉基の治りで有用であり得る。

治療で用いる二価リガンド化合物の用量は、個々の使用、投与頻度および受容者 の年令または状態に依存する。かくして、アテローム性動脈硬化症、高血中コレ ステローノ呟動脈閉鎖または制限、または外科処置、ならびに規定食のごとき因 子と診断された生理学的疾患に関して処方したごとくに、ＡＣＴＡ酵素を抑制す るのに薬理学的に有効な量で、本発明化合物をいずれかの担体まｌ；は緩衝液と 共に投与することになろう。一般に、該化合物は用量当たり約０．１ないし約１ ０００．０ｍｇ／ｋｇの量で投与できる。

該化合物は静脈内、筋肉内、局所、良度バッチのごとき経皮、バッカルまｔ；は 経口投与にてヒトまたは他の動物に投与できる。本発明の組成物は、化合物の適 量を含有する錠剤、カプセル剤、丸剤、散剤、顆粒剤、滅菌非経口液剤または懸 濁剤、経口液剤または懸濁剤、水中油型および油中水型エマルジ夏ン、生薬およ び流動体懸濁剤または液剤のごとき単位投与形態でヒトおよび動物に投与するの に供される。

経口投与１；は、固体または流動体単位投与形態を調製できる。錠剤のごとぎ固 体組成物を調製するには、タルク、ステアリン酸マグネシウム、リン酸二カルシ ウム、ケイ酸マグネシウムアルミニウム、硫酸カルシウム、スターチ、ラクトー ス、アカシア、メチルセルロース、および医薬賦形剤または担体として機能的に 同様な物質のごとき通常の成分と該化合物とを混合できる。カプセル剤は該化合 物を不活性医薬賦形剤と混合し、該混合物を適当なサイズのノーードゼラチンカ プセルに充填することによって調製する。ソフトゼラチンカプセルは許容される 植物油、軽質流動体ペテロラタムまたは他の不活性油と該化合物とのスラリーを 機械カプセル化することによって調製する。

シロップ、エリキシル剤、および懸濁剤のごとき経口投与用の流動体本位投与形 態を調製できる。該剤形は砂糖、芳香フレーバー剤および防腐剤と一緒に水性ビ ヒクルに溶解してシロップとする。懸濁剤はアカシア、トラガカント、メチルセ ルロース等の懸濁化剤の非経口投与には、該化合物および滅菌ビヒクルを利用し て流動体単位投与形態を調製できる。液剤を調製するには、該化合物を注射用水 に溶解し、適当なバイアルまたはアンプルに充填する前に濾過滅菌し、シールで きる。局所麻酔剤、防腐剤および緩衝剤のごときアジュバントをビヒクルに溶解 することができる。組成物は／（イアルに充填した後に凍結し、真空下で水を除 去できる。次（１で、凍結乾燥した粉末バイアルにシールし、使用に先立って復 元できる。

以下の寅施例は、本発明の二価リガンドの調製をさらに詳細に示すものである。

寅施例１　２，２’−Ｎ、３−プロパンジイルビス（４，１−ピペリジンジイル メチリジン）］　ビス［４，８−ジメトキシベンゾ［１，２−ｂ　；　５．４− ｂ’　］　］シフランー３（２Ｈ）−オン（化合物■、第１表） ６−ブロモフロクロモン６．５０ｇ　（２０，０ミリモル）、トリメチレ’ｊ− ４，４−ピペリジン２．１ｇ（１０ミリモル）および炭酸カルシウム５゜５２ｇ （４０，０ミリモル）をアセトニトリル１００ｍｎに添加し、６０°Ｃで６時間 加熱する。反応物を室温まで冷却し、水で希釈し、５〜ｌＯ分間激しく撹拌する 。フラスコを満たした固体を濾紙上に収集し、風乾して生成物５．６８　ｇ　（ ８１，４％）を赤煉瓦色面体として得る−　ＣＨＣ１２ｓ／　ＣＨＩ　ＣＮから ３回再結晶し、加熱ピストル中で該化合物を乾燥することによって分析試料を調 製する。これらの再結晶により赤色かつ少量のより極性の不純物が除去され、比 較的純粋形態の二価リガンド化合物を得る。

物理特性は以下の通りである； 融点＝２４６℃ 元素分析：　Ｃｓ　＊　Ｈｔ　３　Ｎ　！　Ｏｒ　ｏとして計算値（％）：Ｃ， ６７，０４；Ｈ，６，０１；Ｎ、４．０１寅測値（％’）：　Ｃ，６６，７０； Ｈ，６，１３；Ｎ、４．０８笑施例２　７．７’−Ｅｌ、２−エタンジイルビス （４，１−ビベリジンジメチルレン）〕−ビス［４，９−ジメトキシ−５Ｈ−フ ロ［３，２−ｇｌ　［１］−ベンゾビラン−５−オン（化合物１ａ、第２表） ＣＨｚＣＱｉｌ　２５ｍｆｆおよびＣＨｓｏ　Ｈ２００ｍＱの混合液にアリル性 ヨウ化物５０ｇ（１２９ミリモル）を添加する。次いで、その溶液にトリエチル アミン１３．０３ｇ（１２９ミリモル）、絖いてメタｙ−ル）２５ｍＱ中のビス アミン１０．６ｇ（９２％純度、４９．７ミリモル）を滴下し、得られた反応物 を室温で一晩撹拌する。次いで、反応物をメタノール２．５１２で希釈し、得ら れた固体を濾紙上に収集して７６％の分析的に純粋な二価リガンド化合物２６． ２ｇを得る。

物理特性は以下の通りである； 融点：１７７〜７９℃（ＣＨ，ＣＮから再結晶可能）元素分析　Ｃ，。Ｈ，、Ｎ 、Ｏ，。として計算値（％）：（，６７，４０；Ｈ，６，２２；Ｎ、３．９３実 測値（％）：Ｃ，６７，２１；Ｈ，６，３１；Ｎ、３．８４寮施例３　７，７’ −［１，２−エタンジイルビス（４，ｌ−ピペラジンイルメチレン）］　−ビス ［４，９−ジメトキシ−５Ｈ−フロ［３，２−ｇ３　（Ｉ］ベンゾビラン−５− オン（化合物Ｉｂ、第２表） Ａ）ジアミン連結鋼、１．１″　−（ｌ、２−エタンジイル）ビスピペラジンの 調製 Ｎ−ベンジルピペラジン２５ｇ　（１４２ミリモル）、１．２−ジブロモエタン １３．４ｇ（７１ミリモル）および炭酸カリウムをジメチルホルムアミド（ＤＭ Ｆ）ｌ　ＯＯｍΩに添加し、室温で３日間撹拌する。反応物を水で希釈し、さら に３０分間撹拌する。フラスコを満たす白色固体を濾紙上に収集し、風乾の後、 表記生成物２０ｇ（７９，６％）を白色のフ？フワした固体として得る。

この生成物１５．０　ｇ　（４２，３ミリモル）をバール水素化容器に添加し、 エタノール（Ｅ　ｔＯＨ）５０ｍ１２に溶解する。１０％パラジウム／炭素（Ｐ ｄ／Ｃ）１０．０ｇを添加し、反応物を室温下で２４時間振盪しながら水素雰囲 気（４５ｐｓｉ）下に置いた。濾過によって触媒を除去し、真空中でエタノール を除去して粘性油を得る。その油をクロロホルムＣＨＣΩ、に溶解し、硫酸マグ ネシウムＭ　ｇ　Ｓ　Ｏ、で乾燥し、真空中で溶媒を除去して所望のジアミン連 結ｆ１４６．６ｇ　（７８，８％）を得る。

Ｂ）二価リガンド化合物の調製 アリル性ヨウ化物７７２ｍｇ　（２，０ミリモル）およびジアミン連結Ｍ１９８ ｍｇ　（１，０ミリモル）をアセトニトリル１５ｍＲに添加する。その混合物に 炭酸カリウム５５２ｍｇ　（４，０ミリモル）を添加し、反応物を加熱して２． ５時間還流する。反応物を室温まで冷却し、等容量の水で希釈する。フラスコを 満たす固体を濾紙上に収集して純粋な生成物４４３ｍｇ　（６２，２％）を得る 。アセトニトリルからの再結晶により分析用試料を得る。

物理特性は以下の通りである。

融点＝１８４〜６℃ 元素分析　Ｃｓ　ｓ　Ｈ４ｔ　Ｎ　４０　ｓとして計算値（％）：Ｃ，６３，８ ６；Ｈ，５，８８；Ｎ、７．８４寅測値（％’）：Ｃ，６３，４８；Ｈ，５，８ ６；Ｎ、７．７８寅施例４　７，７’　−［（２−ヒドロキシ−１，３−プロパ ンジイル）ビス（４，１−ピペラジンジイルメチレン）］　ビス［４，９−ジメ トキシ−５Ｈ−フロ（３，２−ｇ）ベンゾピラン−５−オン（化合物１ｃ％第２ 表） Ａ）］−［（ピペラジニル）メチル］−１−ビベラジンニタノール連結鎖の調製 Ｎ−ベンジルピペラジン２５ｇ（１４２ミリモル）、エピクロロｔ：　）’！Ｊ ン６．６ｇ　（７１ミリモル）、ヨウ化ナトリウム１．０ｇおよび炭酸カリウム １５ｇをＣＭＦ　Ｉ　００ｍ６に添加し、室温で３日間撹拌する。反応物を水で 希釈し、さらに３０分間撹拌する。フラスコを満たす白色固体を濾紙上に収集し 、風乾の後、表記生成物８．９ｇ　（５９，２％）を白色固体として得る。

アミノアルコール生成物１４．０　ｇ　（３４，３ミリモル）を無水ＥｔＯＨ２ ００ｍｆｆｊこ添加する。１０％Ｐｄ／Ｃ］、Ｏｇを添加し、反応物を５Ｑｐｓ ｉで２４時間水素化する。濾過によって触媒を除去し、濾液を真空中で蒸発させ る。得られた濁った油をクロロホルム中にとり、乾燥する（ＭｇＳＯ，）。溶媒 の蒸発により、表記生成物７．０２ｇ　（８９，９％）を清澄な油として得る。

この物質をさらに精製することなく使用する。

Ｂ）二価リガンド化合物の調製 該アリル性ヨウ化物５．２１　ｇ　（１３，５ミリモル）およびジアミン連結鎖 １．５４　ｇ　（６，７５ミリモル）をアセトニトリル５０ｍＱに添加する。そ の混合物に炭酸カリウム３．７２　ｇ　（２７，０ミリモル）を添加し、反応物 を３時間加熱還流する。反応物を室温まで冷却し、等容量の水で希釈する。反応 物をＣＨＣβ、で抽出し、乾燥し、真空中で溶媒を除去する。ＣＨＣｌ２３、次 いで５〜ｌＯ％ＣＨ３０Ｈ／ＣＨＣｌ２３で溶出するシリカゲル１００ｇ上のク ロマトグラフィーに粗製生成物５ｇを付す。これにより淡賞褐色の発泡物２．７ ６ｇ　（５４，９％）を得る。

物理特性は以下の通りである。

正確な質量　Ｃｓ　＊　Ｈａ　４　Ｎ　ａ　Ｏｒ　＋として：計算値ニア４５． ３０８５、実測値ニア４５．３０７８元素分析：　Ｃ３＊　Ｈ−４Ｎ　４０　Ｉ ｒとして計算値（％）：Ｃ，６２，９０，Ｈ，５，９１；Ｎ、７．５２突測値（ ％）：Ｃ，６２，２７；Ｈ，６，０８；Ｎ、７．２４！員！５　７．７’　−（ ４，４’　ビビベラジン）−１，１’　−ジイルビス（４，９−ジメトキシ−５ Ｈ−７０（３，２−ｇ）（１）ベンゾビラン−５−オン）（化合物１（３，第２ 表）アリル性ヨウ化物３．８６ｇ　（１０ミリモル）、アミン６７０＋ｎｇ（４ ミリモル）およびトリエチルアミン１．０１ｇ（１０ミリモル）の混合物をＣＨ ｓＯＨＩ　Ｏｍｒｌ中、室温で１８時間撹拌する。反応物をＣＨｓ　ＯＨ２５０ ｍ　＋２で希釈し、濾過し、ＣＨ，ＯＨおよび水で洗浄する。ｃＨｓＯＨ／ｃＨ ｚｃρ、からの再結晶により二価リガンド化合物１．６４ｇを得る。

物理特性は以下の通りである： 融点＝１２６〜９℃ 元素分析　Ｃ，、Ｈ，。Ｎ　ｔ　Ｏ＋。として計算値（％）：Ｃ，６６，６６； Ｈ，５，８９；Ｎ、４．０９実測値（％）：Ｃ，６５，９６；Ｈ，５，５８；Ｎ 、４．０２寒寒＠６　７．７’　−Ｎ、２−エタンジイルビス（４，１−ビベリ ジンジイルメチレン）］　］ビスー２，３−ジヒドロー４．９ジメトキシ−５Ｈ −７０［３，２−ｇ］　［１１ベンゾピラン−５−オン（化合物■、蕗３表） ＮａＨ１３゜Ｉｇ（２７２ミリモル）（５０％油分散）を１Ｉ２ｆ７）三重丸底 フラスコに添加する。該物質をヘキサンで徹底的に洗浄し、該ヘキサンをＴＨＦ ３００ｍｆｆで置ぎ換える。２．３−ジヒドロ−ケリノンｌ　９．Ｏｇ　（７９ ，８ミリモル）をチオメチル乳酸エチル１８０ｍｆｆに溶解し、溶液を１時間に わたってＮａＨ／ＴＨＦスラリーに滴下する。わずかに発熱がある。反応物を室 温で２時間撹拌し、その時点でＴＬＣ（５％Ｅ　ｔ　ＯＡ　ｃ　／　ＣＨ！　Ｃ β、）は縮合反応が完了しｔ；ことを示す。真空中で溶媒を除去し、得られた油 を等容量のＣＨＩＣｆｌ、”Ｃ’希釈し、無水Ｈ（Ｉｆ飽和したＣＨ，（１，ｉ ：注ぎ、室温で５時間撹拌する。反応物を真空中で蒸発させ、水で洗浄し、シリ カゲル８００ｇ上のクロマトグラフィーに付す。該カラムにより、４．９−ジメ トキシ−２，３−ジヒドロ−［（７−メチルチオ）メチル］−５Ｈ−７０［３， ２−ｂｌ　−ベンゾビラン−５−オンを黄褐色固体として得る。

該貢褐色生成物６．０　ｇ、（，１９，５ミリモル）をＣＨｘ　ＣＱ、／ＣＨ３ １（１／３　；　２０ｍｆｆ　）に溶解し、６５時間加熱還流する。反応物を真 空中で蒸発させ、各回置体を捨てながらＣＨ！　ＣＬでトリチュレートする（４ Ｘ）（生成物は有機性濾液中にある）。溶媒を最終的に真空中で除去して４，９ −ジメトキシ−２，３−ジヒドロ−［（７−メチルチオ）メチル］−５Ｈ−７０ ［３，２−ｂｌ　−ベンゾビラン−５−オン６．２５ｇを得、これをさらに精製 することなく使用する。

アリル性ヨウ化物２．５ｇ（６，４ミリモル）のＣＨＩＣＱ、／ＣＨ＄ＯＨ混合 物にトリエチルアミン０．５４　ｇ　（５，３８ミリモル）を添カロする。次い で、ビスアミン０．５３ｇ　（２，６９ミリモル）［９２％純度］を数分間にわ たってＣＨ３ＯＨ中に滴下する。室温で一晩撹拌した後、反応物を濾過し、固体 をＣＨ，ＯＨで洗浄し、乾燥して純粋な生成物０．９３ｇを得る。分析試料はＣ Ｈｓ　ＯＨ／　ＣＨ！　ＣＬから調製する。

物理特性は以下の通りである： 融点：２０４〜６℃ 元素分析　Ｃ６゜Ｈ４５Ｎ２ＯＢ。とじて計算値（％）：Ｃ，６７，０２；Ｈ， ６，７５；Ｎ、３．９１実測値（％）：Ｃ，６６，７３；Ｈ，６，７３；Ｎ、３ ．８８Ｊ　２．２’　Ｅｌ、４−ピペラジンジイルビス（３，１−プロパンジイ ルイミノメチリジン〕ビス［４，８ジメトキシベンゾＮ、２−ｂ　：　５，４− ｂ’　］　］シフランー３（２Ｈ）−オン（化合物■、第４表） ６−ブロモフロクロモン６．５０ｇ（２０，０ミリモル）、ｌ、４−ビス（アミ ノプロピルビベラジン）２．０ｇ（１０ミリモル）および炭酸カリウム５．５２ ｇ（４０，０ミリモル）をア七ト二トリル１００ｍＡに添加し、６０℃で５時間 加熱する。反応物を室温まで冷却し、水で希釈し、５〜１０分間激しく撹拌する 。フラスコを満たす固体な濾紙上に収集し、風乾して二価リガンド６．３７　ｇ 　（９２，６％）を黄褐色固体として得る。分析試料はＤＭＦ６．３７ｇからの 再結晶によって調製して、５−６ｇ　［８１，４％］得る。

物理特性は以下の通りである。

融点：２３９℃ 元素分析　Ｃｓ５Ｈ＋。Ｎ　＋　Ｏ＋　ｏとして計算値（％）：Ｃ，６２，７９ ；Ｈ，５，８１；Ｎ、８．１３実測値（％）：　：Ｃ，６２，３０；Ｈ，６，０ ３；Ｎ、８．２１０．２８％の水について修正すると、 Ｃ，６２，６１；Ｈ，５，７９；Ｎ、８．１０実施例８　２．２’−［１，８− オクタンジイルビス（イミノメチリジン）］　ビス［４，８−ジメトキシベンゾ ［１，２−ｂ；５゜４−ｂ’］　シフ５ン−３（２Ｈ）−オン（化合物ｒ、第４ 表）６−プロモフロクロモン５．５０　ｇ　（２０，０ミリモル）、１．８−ジ アミツオクタン１．４４ｇ（１０ミリモル）および炭酸カリウム５．５２　ｇ　 （４０，０ミリモル）をアヤトニトリル１００ｍＱに添加し、６０°Ｃで５時間 加熱する。反応物を室温まで冷却し、水で希釈し、５〜１０分間激しく撹拌する 。フラスコを満たす固体を濾紙上に収集し、風乾して生成物５．６５ｇ　（８９ ，４％）を茶色固体として得る。二価リガンド化合物の比較的純粋な試料はＣＨ ３ＣＮからの再結晶および化合物の加熱ピストル中での乾燥によって調製する。

物理特性は以下の通りである； 融点：１４８〜５０℃ 元素分析　Ｃｓ　ｈ　Ｈｓ　＊　Ｎ　ｘ○１゜として計算値（％）；Ｃ，６４， ５５；Ｈ，５，６９；Ｎ、４．４３寅測値（％）；Ｃ，６４，４４；Ｈ，５，８ ６；Ｎ、４．４６寅施例９　７，７’−［１，２−エタンジイルビス（４，１− ピペリジンジイルメチレン）］ビス［４，９−ジメトキ／−２−（トリメチルシ リル）−５Ｈ−フロ［３，２ｇ］［ｌ］−ベンゾビラン−５−オン ４．９−ジメトキシ−７−メチル−２−（トリメチルシリル）−５Ｈ−７０（３ ，２−ｇ）（１）ベンゾピラ：／−５−オン５．Ｏｇ（１３，２ミリモル）を塩 化メチレン２０ｍＱに溶解し、次いでヨウ化メチル７５ｇ（５３０ミリモル）で 希釈する。混合物を４日間還流する。室温まで冷却した後、反応物を濾過し、過 剰のヨウ化、メチルおよび塩化メチレンを真空中で除去する。これにより、次工 程で用いるための十分な純度の４．９−ジメトキシ−２−トリメチルシリル−７ −ヨードメチル−５Ｈ−フロ［３，２−ｂ］　−ベンゾビラン−５−オン４．７ ｇを得る。

該アリル性ヨウ化物をＣＨ，Ｃ１２，およびＣＨ，ＯＨの混合液（１０／　１５ 　ｍ（１）に溶解する。その溶液にＣＨ，ＯＨ５ｍｆｆ中の該ビスアミンを添加 し、反応物を室温で一晩撹拌する。反応物を真空中で蒸発させ、得られた固体を 冷ＣＨ，○Ｈでスラリー化し、濾過して二価リガンド１．７０ｇ（７５−５％） を得る。分析試料はＣＨ！ＯＨ／ＣＨ，Ｃρ、からの再結晶によって調製する。

物理特性は以下の通りである； 融点：８４〜７℃ 元素分析　Ｃ４ｓ　Ｈ＊。Ｎ２０＋ｏＳｉ、として計算値（％）’：Ｃ，６４， ４６；Ｈ，７，０６；Ｎ、３．２７寮測値（％）：Ｃ，６４，０７；Ｈ，６，９ ８；Ｎ、３．３１第１表 １本発明の二価リガンドでない 第２表 ７゜クロモン系におけるアミン連結鎖の変更ｌ畠　１０　８４ １５　０曝 第３表 第４表 ビス−シフラン同族体 １５４９亀 本発明の化合物でない 」！！生幻にｉ 」頭！二Ｌ Ｂ）　−ＮＲ１１−ＷＬＮＲｌｌ Ｅ）　−ＮＲ１１−（ＣＨ２）ミ址丘（Ｃ）＋２　）。ニ笠（ＣＨ２）。−Ｒ１ １−補正音の翻訳文提出室 （特許法第１８４条の８） 平成３年２月５日

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．αが構造的に式： ▲数式、化学式、表等があります▼ で示される二価リガンドα−β−αよりなる化合物。 ［式中、ＸおよびＹは、独立して、Ｏ、ＮまたはＳ；ＡはＣ＝ＣＨ−Ｚ、Ｎ＝Ｃ −ＺまたはＣＲ５＝Ｃ−（ＣＨ２）ｎ−Ｚ；Ｒ１およびＲ２は、独立して、 ａ）Ｈ、 ｂ）ハロ、 ｃ）アルキル、 ｄ）−（ＣＨ２）ｐ−アリール、 ｅ）−（ＣＨ２）ｐ−ヘテロアリール、ｆ）−（ＣＨ２）ｐ−ＣＯ２Ｒ６、 ｇ）−（ＣＨ２）ｐ−ＣＯＮＲ７Ｒ８、ｈ）−Ｓｉ（Ｒ３）、 ｉ）−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ７Ｒ８、 ｊ）−（ＣＨ２）ｎ−ＯＲ１０　、 ｋ）−ＣＦ３、または １）−（ＣＨ２）ｎ−ＳＲ６，−（ＣＨ２）ｎ−ＳＯＲ４，−（ＣＨ２）ｎ−Ｓ Ｏ２Ｒ６ Ｒ３は、 ａ）ＯＨ、 ｂ）ＯＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２ ｃ）ＯＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＮＨＲ６、ｄ）Ｏ−アルキル、 ｅ）−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯ２Ｒ５、またはｆ）−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＮ Ｒ７Ｒ８；Ｒ４は、 ａ）水素、 ｂ）ハロ、 ｃ）ＮＯ２、 ｄ）ＮＨ２ ｅ）ＣＦ３、 ｆ）アルキル、 ｇ）アリール、 ｈ）−Ｓ−アルキルもしくはアリール、１）−ＳＯ−アルキルもしくはアリール 、ｊ）−ＳＯ２−アルキルもしくはアリール、ｋ）Ｒ３、または １）−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ７Ｒ８； Ｚは第一級、第二級または第三級アミン；Ｒ５は水素、ＮＯ２、ＮＨ２、ＣＦ３ 、アルキル、アリール、−Ｓ−アルキル、−Ｓ−アリールもしくはヘテロアリー ル、−ＳＯ−アルキルもしくはアリール、−ＳＯ２−アルキルもしくはアリール 、またはＲ３； Ｒ６はＨ、ＣＦ３、アルキルもしくはアリール、Ｌｉ＋、Ｎａ＋、Ｋ＋、Ｃａ２ ＋またはカルボン酸に対する他の医薬上許容される対イオン；Ｒ７およびＲ８は Ｈ、ＣＯ−アルキル、ＣＯ−アリール、アルキル、シクロアルキル、アルキルア リール、アリール、ヘテロアリール、アリール、あるいはＲ７およびＲ８は一緒 になってピペリジン環またはモルホリン環を形成し得る； Ｒ９はアルキルまたはアリール； Ｒ１０はＨ、ＣＦ３、アルキル、アリールまたはヘテロアリール；および ｎは０〜５であってｐは０〜８を意味し；およびβは： Ａ）▲数式、化学式、表等があります▼Ｂ）−ＮＨＲ１１−Ｗ−ＮＨＲ１１ Ｃ）▲数式、化学式、表等があります▼Ｄ）▲数式、化学式、表等があります▼ Ｅ）▲数式、化学式、表等があります▼よりなる群から選択され、ここに Ｗは−ＣＨ２−（Ｘｎ−ＣＨ２）ｎ； ＸはＮ、ＯまたはＳ； Ｒ１１はアルキル、ＣＯ−アルキルまたはＣＯＮ−アルキルまたはーアリール； および ｍは０〜４、ｎは０〜５であってｏは１〜５を意味する〕２．該連結鎖がａ）ト リメチレン−４，４−ジピペリジン、ｂ）１，２−エタンジイル−　４，４−ジ ピペリジン、ｃ）１，４−ビス（アミノプロピルピペラジン）、またはｄ）１， ８−ジアミノオクタン である請求の範囲第１項記載の化合物。 ３．７，７′−〔１，２−エタンジイルビス（４，１−ピペリジンジイルメチレ ン）〕−ビス［４，９−ジメトキシ−５Ｈ−フロ［３，２−ｇ］［１］−ベンゾ ピラン−５−オンである請求の範囲第１項記載の化合物。 ４．請求の範囲第１項記載の組成物の薬理学上有効な量を投与することを特徴と するＡＣＴＡ酵素をブロックまたは阻害する方法。 ５．該投与が、パイパス外科手術、冠パイパス外科手術、血管形成術または移植 に続いてなされる請求の範囲第４項記載の方法。 ６．該連結鎖がａ）トリメチレン−４，４−ジピペリジン、ｂ）１，２−エタン ジイル−４，４−ジピペリジン、ｃ）１，４−ビス（アミノプロピルピペラジン ）、またはｄ）１，８−ジアミノオクタン である請求の範囲第４項記載の方法。 ７．該組成物が７，７′−［１，２−エタンジイルビス（４，１−ピペリジンジ イルメチレン）］−ビス［４，９−ジメトキシ−５Ｈ−フロ［３，２−ｇ］［１ ］−ベンゾピラン−５−オンである請求の範囲第４項記載の方法。 ８．薬理学的量の請求の範囲第１項記載の組成物を投与することを特徴とするア テローム性動脈硬化症の防止または治療方法。 ９．該連結鎖が、 ａ）トリメチレン−４，４−ジピペリジン、ｂ）１，２−エタンジイル−４，４ −ジピペリジン、ｃ）１，４−ビス（アミノプロピルピペラジン）、またはｄ） １，８−ジアミノオクタン である請求の範囲第８項記載の方法。 １０．該組成物が７，７′−［１，２−エタンジイルビス（４，１−ピペリジン ジイルメチレン）〕−ビス［４，９−ジメチル−５Ｈ−フロ［３，２−ｇ］［１ ］−ベンゾピラン−５−オンである請求の範囲第８項記載の方法。