JPS6222993B2

JPS6222993B2 -

Info

Publication number: JPS6222993B2
Application number: JP56095419A
Authority: JP
Inventors: Doria Jianfuederiko; Romeo Shiriako; Ruiiza Koruno Mariia; Rauria Furanchesuko; Suberutsue Pieero; Teibora Maruseriino
Original assignee: FUARUMITARIA KARURO ERUBA SpA
Current assignee: FUARUMITARIA KARURO ERUBA SpA
Priority date: 1977-08-02
Filing date: 1981-06-22
Publication date: 1987-05-20
Also published as: JPS6222989B2; JPS6222992B2; AU515770B2; BE869407A; JPS5726683A; JPS5726682A; JPS5726681A; ZA784023B; IT1093451B; AU3789178A; SU957766A3

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は、置換２−シクロプロピル−クロモ
ン、その製造法ならびに該クロモンを含有する製
薬学的組成物に関する。本発明の化合物は次の式（）で示される：〔式中、R₁は水素原子又はC₁−C₆アルキル基であ
り、R₂はC₁−C₄アルキル基又はC₃−C₄アルケニ
ル基であり、R₃はピリジル基又はメチル基によ
つて又は置換されたピリジル基を表わす〕。本発明の目的物は、製薬学的に認容性の式
（）の化合物の塩であり、ならびに全ての考え
られうる異性体及びその混合物でもある。本発明の化合物は、シス−でもトランス−立体
配置でもよい。α及びβ炭素原子上の２個の水素
原子がシクロプロパン環面に対して同じ側の上に
ある場合、該化合物はシス−立体配置であり、そ
の逆もまた同じである。また、シス−とトランス
−異性体との混合物も、本発明の範囲に属する。
有利に、本発明の化合物は、トランス−立体配置
である。 R₃基中の置換基の位置を確認するために付さ
れる番号は、次に示すように常用のものである：アルキル基、アルケニル基、アルコキシ基及び
アルカノイルオキシ基は、分枝鎖又は直鎖の基で
あつてよい。 R₁は、C₁−C₆アルキル基が有利であり、特に
メチル基、エチル基、イソプロピル基、ｔ−ブチ
ル基及びヘキシル基である。 R₄及び／又はR₅はC₁〜C₄アルキル基、特にメ
チル基、エチル基、イソプロピル基及びｔ−ブチ
ル基である。 R₂は有利にC₂−C₃アルキル基、特にエチル基
及びプロピル基であるか、又はC₃アルケニル
基、特にアリル基である。 R₃がピリジル基である場合、２−ピリジル基
が有利である。製薬学的に認容性の塩の例は、無機塩基例えば
水酸化−ナトリウム、−カリウム、−カルシウム及
び−アルミニウムとの塩であつてもよいし、有機
塩基例えばリジン、トリエチルアミン、トリエタ
ノールアミン、ジベンジルアミン、メチルベンジ
ルアミン、ジ−（２−エチル−ヘキシル〕−アミ
ン、ピペリジン、Ｎ−エチルピペリジン、Ｎ・Ｎ
−ジエチルアミノエチルアミン、Ｎ−エチルモル
ホリン、β−フエネチルアミン、Ｎ−ベンジル−
β−フエネチルアミン、Ｎ−ベンジル−Ｎ・Ｎ−
ジメチルアミン及び他の認容性有機アミンとの
塩、ならびに無機酸、例えば塩化水素酸、臭化水
素酸及び硫酸ならびに有機酸、例えばクエン酸、
酒石酸、マレイン酸、リンゴ酸、フマル酸、メタ
ンスルホン酸及びエタンスルホン酸との塩であつ
てもよい。有利な塩は、ナトリウム塩及びカリウム塩、な
らびに塩基性エステルの、例えばジエチルアミノ
エチルエステル及びジメチルアミノエチルエステ
ルのナトリウム塩、カリウム塩、並びに塩酸塩で
ある。特にすぐれた本発明の化合物は、式（）の化
合物〔この場合R₁は(a)水素原子、(b)C₁−C₆−ア
ルキル基であり、R₂はC₁〜C₄アルキル基、特に
エチル基又はプロピル基であるか、もしくはC₃
−アルケニル基、特にアリル基であり、R₃は２
−ピリジル基であるか、もしくはメチル基によつ
て置換された２−ピリジル基である〕ならびにそ
の製薬学的に認容性の塩である。本発明のすぐれた化合物において、−COOR₁基
は有利に遊離の又は塩にされたカルボキシ基であ
る。特にすぐれた本発明の化合物の例は次のもので
ある：トランス−６−カルボキシ−３−エトキシ−２
−〔２−（6′−メチル−2′−ピリジル−）−シクロ
プロピル〕−クロモン；トランス−６−カルボキシ−３−プロポキシ−
２−〔２−（6′−メチル−2′−ピリジル）−シクロ
プロピル〕−クロモン；トランス−６−カルボキシ−３−アリロキシ−
２−〔２−（6′−メチル−2′−ピリジル）−シクロ
プロピル〕−クロモン；〓〓〓〓〓
トランス−６−カルボキシ−２−エトキシ−２
−〔２−（5′−メチル−2′−ピリジル）−シクロプ
ロピル〕−クロモン；トランス−６−カルボキシ−３−エトキシ−２
−〔２−（2′−ピリジル）−シクロプロピル〕−クロ
モン；トランス−６−カルボキシ−３−プロポキシ−
２−〔２−（2′−ピリジル）−シクロプロピル〕−ク
ロモン；トランス−６−カルボキシ−３−プロポキシ−
２−〔２−（5′−メチル−2′−ピリジル）−シクロ
プロピル〕−クロモン；ならびに製薬学的に認容性のこれらの塩、特に塩
基性エステル（例えば２−ジエチルアミノエタノ
ール及び２−ジメチルアミノエタノールを有する
該エステル）ならびにそのC₁〜C₆アルキルエス
テル、特にメチルエステル、エチルエステル、イ
ソプロピルエステル、ｔ−ブチルエステル及びヘ
キシエステルのナトリウム塩又は塩酸塩。本発明の化合物は、次の方法によつて製造され
る：式（）：〔式中、R₁、R₂及びR₃は前記のものを表わす〕の
化合物又はその塩をシクロプロパン化し、必要に
応じて、式（）の化合物を公知方法によつて式
（）のCOOR₁がエステル化されたカルボキシ基
である化合物を相応する遊離カルボキシ酸に変
じ、かつ／又は必要に応じて、式（）の化合物
を製薬学的に認容性の塩に変換し、かつ／又は必
要に応じて、塩を遊離化合物に変換しかつ／又は
必要に応じて、異性体混合物を分離して各異性体
にする。式（）の化合物のシクロプロパン化は、有利
に、式（）の化合物をジメチルスルホキソニウ
ムメチリド（例えばJ.Chem.Soc.、1967年、第
2495頁に記載されている方法よつて製造）と反応
させ、例えばジメチルホルムアミド、ジメチルス
ルホキシド、ジオキサン及びこれらの混合物から
成る群から選択された不活性有機溶剤中で、有利
に約０℃〜約50℃の範囲内の温度で処理すること
によつて実施することができる。式（）の化合物は上記のように、公知方法に
よつて、式（）の他の化合物に変換することが
でき；例えば、式（）の化合物（ここで、−
COOR₁基はエステル化されたカルボキシ基であ
る）は、加水分解例えば水又は低級脂肪族アルコ
ールのような溶剤中の例えば水酸化ナトリウム又
は水酸化カリウムを使用し、室温約150℃の範囲
内の温度で処理する塩基性加水分解によつて式
（）の化合物（この場合、−COOR₁基はカルボ
キシ基である）に変換することができ、同じ反応
は、例えば50℃より高い温度で、ジメチルホルム
アミド中の臭化リチウムを用いる処理によつて実
施するともできる。特に、式（）の化合物（この場合−COOR₁
基はｔ−ブトキシカルボニル基である）は、例え
ば溶剤の不在下に、もしくは例えばベンゼン、ト
ルエン、ジオキサンからなる群から選択された不
活性有機溶剤の存在下に、約０℃〜約50℃の範囲
内の温度で、トリフルオル酢酸を用いる処理によ
つて、式（）の化合物（この場合、−COOR₁基
はカルボキシ基である）に変換することができる
か、もしくは例えば“ジヤーナル・オブ・ゼ・ア
メリカン・ケミカル・ソサイエテイー（J.Am.
Chem.Soc.）”第99巻、第968頁、1977年に記載さ
れている方法によつて不活性有機溶剤、有利にテ
トラクロルメタン中のトリメチルシリルヨーダイ
ドを用いる処理によつて変換することもできる。式（）の化合物（この場合、−COOR₁基はカ
ルボキシ基である）は、常法によつて、例えば酸
のアルカリ塩を適当なアルキルハロゲン化物と、
例えばアセトン、ジオキサン、ジメチルホルムア
ミド、ヘキサメチルホスホストリアミドのような
不活性溶剤中で約０℃〜約100℃の範囲内の温度
で反応させることによつて、式（）の化合物
〔この場合、−COOR₁基はエステル化されたカル
ボキシ基、例えばカルボアルコキシ基である〕に
変換することができる。また、式（）の化合物のエステル化は、(a)例
えば溶剤の不在下もしくは例えばベンゼン、トル
エン、キシレン、ジオキサン、ジクロルエタン、
塩化メチレン、テトラヒドロフランのような不活
性有機溶剤中で有利に約０℃〜約120℃の範囲内
〓〓〓〓〓
の温度で、所望の酸ハロゲン化物、例えば塩化オ
キサリル、塩化チオニル、PCl₃、PCl₅又はPOCl₃
と反応させることによつて、式（）の化合物
（この場合、−COOR₁基はカルボキシ基である）
を相応するハロカルボニル、有利にクロルカルボ
ニル誘導体に変じ；次に(b)得られるハロカルボニ
ル誘導体を適当な式R₁−OHのアルコール（この
場合、R₁は前記のものを表わす）と、例えばベ
ンゼン、トルエン、キシレン、ジオキサン、ジク
ロルエタン、塩化メチレン、テトロヒドロフラン
のような不活性溶剤中で、約０℃〜約120℃の範
囲内の温度で、有利に例えばトリエチルアミン又
はジエチルアミンのような塩基の存在下に反応さ
せて実施することができる。また式（）の化合物の場合による造塩ならび
に塩の遊離化合物への変換及び異性体混合物の各
異性体への分離は、常法によつて実施することが
できる。例えば、場合による対掌体の各対掌体への分離
は、場合により活性塩基を用いる造塩及び引続く
分別結晶によつて実施することができる。すなわ
ち、シス−及びトランス−幾何学的異性体混合物
の分離は、例えば分別結晶によつて実施すること
ができる。式（）の化合物は、例えばベルギー特許明細
書第855657号に相応する西ドイツ国特許出願公開
第P2725932号明細書に記載された方法によつて
製造することができる。本発明の化合物は抗アレルギー作用を有するこ
とが認められ、したがつてアレルギー源の全ての
疾病、例えば気管支喘息、アレルギー性鼻炎、枯
草熱、蕁麻疹及び皮膚病の予防及び治療に有効で
ある。本発明の化合物の抗アレルギー作用は、例えば
該化合物がグース（Goose）J.及びブレア
（Blair）A.M.J.N.（Immunology、第16巻、第749
頁、1969年）によるネズミの受動皮膚過敏性現象
（PCA）試験において有効である事実によつて明
らかである。本発明の化合物の重要な特性は、該化合物が経
口投与の場合にも抗アレルギー作用の高い平均を
示すことである。次表は、ネズミのPCA試験における公知の抗
アレルギー性医薬ジナトリウムクロモグリケート
（DSCG）と比較してトランス−６−カルボキシ
−３−エトキシ−２−〔２−6′−メチル−2′−ピ
リジル）−２−シクロプロピル〕−クロモン
（FCE20212）、トランス６−カルボキシ−３−ア
リロキシ−２−〔２−（6′−メチル−2′−ピリジ
ル）−シクロプロピル〕−クロモン
（FCE20623）、トランス６−カルボキシ−３−エ
トキシ−２−〔２−（2′−ピリジル）−シクロプロ
ピル〕−クロモン（FCE20065）、トランス６−カ
ルボキシ−３−プロポキシ−２−〔２−（5′−メチ
ル−2′−ピリジル）−シクロプロピル〕−クロモン
（FCE20465）、トランス６−カルボキシ−３−プ
ロポキシ−２−〔２−（2′−ピリジル）−シクロプ
ロピル〕−クロモン（FCE20394）を経口投与し
た後に得られる作用値を示す。作用データは、感作に使用される血清の活量を
半分まで減少させることのできる活性化合物の適
用量として定義される記号Ｋ_Bで表わされる：Ｋ_B＝Ｂ／ＤＲ−１式中、Ｂ＝mg／Kgで表わされる拮抗作用化合物の適用
量； DR＝適用量比率：拮抗物質を用いる血清の適用
量効果対数関数と拮抗物質を用いない該関数と
の差の逆対数（J.H.Gaddum他、Exp.Physiol.
、1955年、第40巻、第49頁参照）。ここで、Ｋ_Bはこの値は独立して薬剤適用量及
び感作に使用されるレアギン濃度の双方に無関係
であるので、Ｋ_Bが採用された。Ｋ_B値が低ければ低いほど、抗アレルギー作用
は一層高い。

【表】〓〓〓〓〓
抗アレルギー作用は、モタ（Mota）Ｉ、“イミ
ユノロジー（Immunology）”、第７巻、第681
頁、1964年の方法に従い、ネズミにおいて増大さ
れる同種細胞親和性抗体を使用して、グース
（Goose）J.及びブレア（Blair）A.M.J.N（上記
引用文中）によるlgE−間接PCAの抑制によつて
測定した。試験化合物を、抗原適用15分前に経口（p.o.）
投与し：少なくとも６匹のネズミを各投与量に対
して使用した。経口投与後７日間に示された急性毒性は、本発
明の化合物を評価するものであつた。例えば、ト
ランス６−カルボキシ−３−エトキシ−２−〔２
−（6′−メチル−2′−ピリジル）シクロプロピ
ル〕−クロモンは、ネズミにおいてLD₅₀＞400
mg／Kgを示した。更に、本発明の化合物は、タカギ（Takagi）
K.及びオカベ（Okabe）S.によつて記載された方
法（Jap.J.of Pharmac.、1968年、第19巻：第９
号）の変形により25℃で40分間水浴中に拘束した
ネズミのストレス誘発潰瘍の抑制に作用すること
が判明した事実によつて証明されるような抗潰瘍
作用を有する。また、本発明の化合物は、それがカンツエツト
（Kanzett）及びレスラー（Ｒ′ｏssler）（Arch.
Exp.Path.Pharmakol.、第71巻、第195頁1940
年）の方法によりモルモツトのヒスタミンによつ
て誘発される気管支痙攣の抑制に作用することが
半明した事実によつて示されるように気管支拡張
作用も認められる。本発明の化合物は、常法で、例えば経口的及び
非経口的に有利に0.5〜15mg／Kgの１日量で服用
することができるか、又は吸入によつて有利に一
日量0.5〜100mg、有利に0.5〜25mgの１日量で投
与することができるか、又は局所応用によつて、
例えばクリーム100mgあたり有効成分約0.5〜５
mg、有利に１〜２mgを有するクリーム剤で適用す
ることができる。勿論、製薬学的に認容性のキヤリヤー又は希釈
剤と組合わせた本発明の化合物を有する製薬学的
組成物の性質は、所望される適用方法に依存す
る。該組成物は、常法で、普通の成分を用いて製造
することができる。例えば、本発明の化合物は水
性又は油性溶液又は懸濁液、エーロゾル、ならび
に粉末、錠剤、丸剤、ゼラチンカプセル、シロツ
プ、点滴剤、坐薬又はクリーム、もしくは局所用
ローシヨンの形で適用することができる。従つて、経口投与するための本発明の化合物を
有する製薬学的組成物は、有利に、作用物質が希
釈剤例えば乳糖、デキストロース、白糖、マンニ
トール、ソルビトール、セルロース；潤滑剤、例
えばシリカ、タルク、ステアリン酸、ステアリン
酸マグネシウム又はステアリン酸カルシウム、及
び／又はポリエチレングリコールと一諸に含有す
る錠剤、丸剤又はゼラチンカプセルであるか又
は、該組成物は結合剤例えば澱粉、ゼラチン、メ
チルセルロース、カルボキシメチルセルロース、
アラビアゴム、トラガカント、ポリビニルピロリ
ドン、崩壊剤例えば澱粉、アルギン酸、アルギン
酸塩、グリコール酸ナトリウム澱粉；沸騰性混合
物；色素；甘味料、湿潤剤例えばレシチン、ポリ
ソルベート、ラウリルスルフエート及び一般に製
薬学的配合に使用される無害でかつ製薬学的処方
に使用される不活性の物質と共にを含有していて
よい。該製剤は、公知方法で、例えば混合、造
粒、打錠、砂糖コーテイング、又は膜コーテイン
グによつて製造することができる。アレルギー性喘息の治療のために、本発明の化
合物は吸入により適用される。このような用法の
ために、適当な組成物を、有利に常用の噴霧器に
よつて投与される水中のナトリウム塩のような塩
の形の有効成分の懸濁液又は溶液よりなつていて
よい。また、該組成物は、加圧容器、例えばエア
ゾールデイスペンサーから適用されるジクロルジ
フルオルメタン又はジクロルテトラフルオルエタ
ンのような普通の液体噴射薬中の有効成分の懸濁
液又は溶液よりなつていてもよい。薬物が噴射薬
に溶解不能である場合には、エタノール、ジプロ
ピレングリコール、イソプロピルミリステートの
ような補助溶剤ならびに／もしくは薬物を噴射薬
媒体に懸濁させるために界面活性剤の組成物への
添加が必要であつてもよく、このような界面活性
剤は、該目的のために普通に使用されるも例えば
非イオン界面活性剤、例えばレシチンであつても
よい。本発明の化合物は、適当な空気吸入器によ
つて粉末の形で投与することもでき、この場合有
効成分の微細粒子状粉末は、乳糖のような希釈物
〓〓〓〓〓
質と混合することができる。更に、本発明の化合物は、常法で皮内又は静脈
内注射によつて投与することもできる。この内用に加えて、本発明の化合物は、局所適
用の組成物、例えば皮膚化学的治療に使用される
クリーム、ローシヨン又はペーストとして使用す
ることができる。この組成物に対して、有効成分
は常用の油性又は乳化賦形剤と混合することがで
きる。本発明を次の実施例によつて詳説するが、この
実施例は本発明を限定するものではない。例１トリメチル−スルホキソニウムヨーダイド
（3.46ｇ）をジメチルホルムアミド（50ml）中の
50％水素化ナトリウム（0.76ｇ）と、撹拌下で室
温で２時間反応させた。ジメチルホルムアミド
（50ml）中のトランス−６−カルボメトキシ−３
−エトキシ−２−〔２−（6′−メチル−2′−ピリジ
ル）−エチル〕−クロモン（3.8ｇ）の溶液を加え
た。該混合物を撹拌下で室温で６時間反応させ、
次にこれを氷水で希釈した。沈殿を酢酸エチルで
抽出し：溶液を真空中で蒸発乾固させた。こうし
て得たトランス−６−カルボメトキシ−３−エト
キシ−２−〔２−（6′−メチル−2′−ピリジル）−
シクロプロピル〕−クロモン（融点94〜97℃、3.9
ｇ）を95％エタノール溶液中の１％KOH（67.6
ml）と還流温度で10分間反応させた。冷却後に、
該反応混合物を氷水で希釈し、NaHPO₄で中和
し、沈殿物を過し、中性になるまで水で洗浄し
た。酢酸エチルから晶出させるトランス−６−カ
ルボキシ−３−エトキシ−２−〔２−（6′−メチル
−2′ピリジル）−シクロプロピル〕−クロモン
（1.4ｇ）が得られた。融点229〜230℃。 NMR（CF₃COOD）δp.p.m.1.52（ｔ）（3H、
−OCH₂ CH _３、2.42〜2.66（ｍ）（2H、

【式】）、2.93（ｓ）（3H、−CH₃）、3.44 （ｍ）（2H、

【式】）、4.4（ｑ）（2H、− ＯCH ₂CH₃）、7.7〜7.95（ｍ）（3H、ピリジルプ
ロトン）8.52(d)（1H、Ｃ−８プロトン）、8.7
（dd）（1H、Ｃ−７プロトン）、9.43(d)（1H、Ｃ−
５プロトン）。同様にして次の化合物が製造された：トランス−６−カルボキシ−３−プロポキシ−
２−〔２−（6′−メチル−2′−ピリジル）−シクロ
プロピル〕−クロモン（融点199〜200℃）；トランス−６−カルボキシ−３−アリロキシ−
２−〔２−（6′−メチル−2′−ピリジル）−シクロ
プロピル〕−クロモン（融点180〜181℃）；トランス−６−カルボキシ−３−エトキシ−２
−〔２−（5′−メチル−2′−ピリジル）−シクロプ
ロピル〕−クロモン（融点207〜208℃）；トランス−６−カルボキシ−３−エトキシ−２
−〔２−（2′−ピリジル）−シクロプロピル〕−クロ
モン（融点248〜250℃）；トランス−６−カルボキシ−３−プロポキシ−
２−〔２−（5′−メチル−2′−ピリジル）−シクロ
プロピル〕−クロモン（融点201〜202℃） N.M.R.（DMSO−d₆）δ：0.86（ｔ）（−
OCH₂CH₂−CH _３）1.60（ｍ）（−OCH₂ CH
CH₃）、1.88（ｍ）

【式】2.30（ｓ）（−CH₃）、2.95（ｍ）

【式】4.00 （ｍ）（ＯCH ₂CH₂CH₃）、7.41(d)（Ｃ−３ピリジル
プロトン）、7.61（ｄ・ｄ）（Ｃ−４ピリジルプロ
トン）、7.33(d)（Ｃ−８クロモニルプロトン）、
8.30（ｄ、ｄ）（Ｃ−７クロモニルプロトン）、
8.42(d)（Ｃ−６ピリジルプロトン）、8.66(d)（Ｃ
−５クロモニルプロトン）；トランス−６−カルボキシ−３−プロポキシ−
２−〔２−（2′−ピリジル）−シクロプロピル〕−ク
ロモン（融点200〜210℃）。トランス６−カルボキシ−３−エトキシ−２−
〔２−（6′−メチル−2′−ピリジル）−シクロプロ
ピル〕−クロモン（1.75ｇ）を化学量論的量の2N
NaOH中に溶かす。次いで、この溶液を真空中で
濃縮し、アセトンで希釈した。沈殿を濾過し、ア
セトンで洗浄すると、トランス６−カルボキシ−
３−エトキシ−２−〔２−（6′−メチル−2′−ピリ
ジル）−シクロプロピル〕−クロモン・ナトリウム
塩（融点＞300℃）が得られた。例２〓〓〓〓〓
有効物質50mgを含有し、それぞれ重量150mgで
ある錠剤を次のように製造する：組成（錠剤10000固に対して）トランス６−カルボキシ−３−エトキシ−２−
〔２−（6′−メチル−2′−ピリジル）−シクロプロ
ピル〕−クロモン 500 ｇ乳糖 710 ｇトウモロコシ澱粉 237.5ｇタルク粉末 37.5ｇステアリン酸マグネシウム 15 ｇトランス−６−カルボキシ−３−エトキシ−２
−〔２−（6′−メチル−2′−ピリジル）−シクロプ
ロピル〕−クロモン、乳糖及び半分量のトウモロ
コシ澱粉を混合する；次に、該混合物を0.5mm目
の篩に通す。トウモロコシ澱粉（18ｇ）を熱水
（180ml）中に懸濁させる。得られるペーストを使
用して粉末を顆粒状にする。該顆粒を乾燥させ、
篩で細分し、次に残量の澱粉、タルク及びステア
リン酸マグネシウムを加え、注意深く混合し、直
径８mmの打錠剤を使用して錠剤に加工する。例３エアゾール処方トランス−６−カルボキシ−３−エトキシ−２−
〔２−（6′−メチル−2′−ピリジル）−シクロプロ
ピル〕−クロモン２％エタノール 10 ％レシチン 0.2％ジクロジフルオルメタンとジクロルテトラフルオ
ルエタンとの混合物（70：30混合物） 100％まで〓〓〓〓〓

Claims

【特許請求の範囲】１式（）：〔式中、R₁は水素原子であるか又はC₁−C₆アルキ
ル基であり、R₂はC₁−C₄アルキル基又はC₃−C₄
アルケニル基であり、R₃はピリジル基又はメチ
ル基によつて置換されたピリジル基を表わす〕の
化合物ならびに製薬学的に認容性のその塩。２次の群：トランス６−カルボキシ−３−エトキシ−２−
〔２−（6′−メチル−2′−ピリジル）−シクロプロ
ピル〕−クロモン、トランス６−カルボキシ−３−プロポキシ−２
−〔２−（6′−メチル−2′−ピリジル）−シクロプ
ロピル〕−クロモン、トランス６−カルボキシ−３−アリロキシ−２
−〔２−（6′−メチル−2′−ピリジル）−シクロプ
ロピル〕−クロモン、〓〓〓〓〓
トランス６−カルボキシ−３−エトキシ−２−
〔２−（5′−メチル−2′−ピリジル）−シクロプロ
ピル〕−クロモン、トランス６−カルボキシ−３−エトキシ−２−
〔２−（2′−ピリジル）−シクロプロピル〕−クロモ
ン、トランス６−カルボキシ−３−プロポキシ−２
−〔２−（２−ピリジル）−シクロプロピル〕−クロ
モン、トランス６−カルボキシ−３−プロポキシ−２
−〔２−（5′−メチル−2′−ピリジル）−シクロプ
ロピル〕−クロモン、ならびに製薬学的に認容性のこれらの塩及びC₁
−C₆アルキルエステルから選択した特許請求の
範囲第１項記載の化合物。３塩がナトリウム塩である、特許請求の範囲第
２項記載の化合物の塩。４塩はその塩基性エステルの塩酸塩である、特
許請求の範囲第２項記載の化合物の塩。５塩基性エステルは２−ジエチルアミノエタノ
ール又は２−ジメチルアミノエタノールエステル
である、特許請求の範囲第４項記載の化合物。６ C₁−C₆アルキル基はメチル基、エチル基、
イソプロピル基、ｔ−ブチル基又はヘキシル基で
ある、特許請求の範囲第２項項記載の化合物の
C₁−C₆アルキルエステル。７式（）：〔式中、R₁は水素原子又はC₁−C₆アルキル基であ
り、R₂はC₁−C₄アルキル基又はC₃−C₄アルケニ
ル基であり、R₃はピリジル基であるか又はメチ
ル基によつて置換されたピリジル基を表わす〕の
置換２−シクロプロピル−クロモンならびに製薬
学的に認容性のその塩を製造するに当り、式
（）：〔式中、R₁、R₂及びR₃は前記のものを表わす〕の
化合物又はその塩をシクロプロパン化し、必要に
応じて、式（）の化合物を製薬学的に認容性の
塩に変換することを特徴とする、置換２−シクロ
プロピル−クロモンならびに製薬学的に認容性の
その塩の製造法。８式（）：〔式中、R₂はC₁−C₄アルキル基又はC₃−C₄アルケ
ニル基であり、R₃はピリジル基であるか又はメ
チル基によつて置換されたピリジル基を表わす〕
の置換２−シクロプロピル−クロモンならびに製
薬学的に認容性のその塩を製造するに当り、式
（）：〔式中、R₁はC₁−C₆アルキル基を表わし、R₂及び
R₃は前記のものを表わす〕の化合物又はその塩
をシクロプロパン化し、引続き公知方法で加水分
解し、必要に応じて、式（）の化合物を製薬学
的に認容性の塩に変換することを特徴とする、置
換２−シクロプロピル−クロモンならびに製薬学
的に認容性のその塩の製造法。９式（）：〔式中、R₁は水素原子であるか又はC₁−C₆アルキ
ル基であり、R₂はC₁−C₄アルキル基又はC₃−C₄
アルケニル基であり；R₃はピリジル基又はメチ
ル基によつて置換されたピリジル基を表わす〕の
置換２−シクロプロピル−クロモンならびに製薬
学的に認容性のその塩及び製薬学的に認容性の担
持剤及び／又は希釈剤を含有することを特徴とす
る、抗アレルギー剤。〓〓〓〓〓