JPS6354371A - 置換ベンズイミダゾリルチオメチルベンゾチアゾ−ル及びその塩、その製造方法、並びに薬物としてのその使用 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、置換ペンズイミダゾリルヂオメチルベンゾチ
アゾール及びその塩、そのＬ？ｆ、方法、並びに薬物と
してのその使用に関づるものである。

本発明の一特徴によれば、式■： ［式中、Ｐｌ、Ｒ２及びＲ３は同一でも異なってもよく
、ぞれぞれ水素若しくはハロゲン原子又はＣ１−６アル
キル若しくはアルコキシ基を示す］ の化合物及びその酸付１ｔｕ塩が提供される。

本明細書中に使用する「ハロゲン原子」という用語は特
に塩素若しくは臭素原子を意味する。

水量ｌｌＢ５に使用するｒｃｌ−ａアルキル基」という
用語はメチル、エヂル、ｎ−プロピル若しくはイソプロ
ピル基、又は直鎖若しくは分枝鎖のブチル、ペンチル若
しくはヘキシル基を意味する。

本明細書に使用するｒｃｌ−ｓアルコキシ基」という用
語はメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ若しくはイソ
プロポキシ基、又は直鎖若しくは分枝鎖のブトキシ、ペ
ンチルオキシ若しくはヘキシルオキシ基を意味する。

医薬用途については上記塩類は生理学上許容しうる酸付
加塩であるが、たとえば式１の化合物及びその生理学上
許容しうる酸付加塩の製造には他の塩類も使用すること
ができる。本明細書中に使用する「酸付加塩Ｊという用
語は、無機若しくは有機酸により生成される塩を包含す
る。適する酸はたとえば塩酸、臭化水素酸、沃化水素酸
、硝酸、硫酸、燐酸、プロピオン酸、蟻酸、安息香酸、
マレイン酸、フマル酸、コバ、り酸、酒石酸、クエン酸
、修酸、グリオキシル酸、アスパラギン酸、アルカンス
ルホン酸（たとえばメタンスルホン酸）及びアリールス
ルホン酸（たとえばペンピンスルホン酸）を包含する。

本発明による好適化合物はＲ１、Ｒ２及びＲ３が同一で
も異なってもよく、それぞれ水素若しくは塩素原子、又
はメチル若しくはメトキシ基を示づような式■の化合物
、並びにその酸付加塩を包含する。

さらに、本発明による好適化合物はＲ１、Ｒ２及びＲ３
が同一でも異なってもよく、それぞれ水素若しくは塩素
原子を示すような式１の化合物及びその酸付加塩である
。

本発明による特に好適な化合物は次のものである： ２−（５，６−ジクロル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−
２−イルチオメチル）−ベンゾチアゾール；２−（５−
クロル−１日−ペンズイミダゾール−２−イルチオメチ
ル）ベンゾチアゾール：及び２−（１Ｈ−ベンズイミダ
ゾール−２−イルチオメチル）ベンゾチアゾール及びそ
の酸付加塩。

本発明による新規な化合物は、たとえば本発明の他の特
徴を構成する次の方法によって製造することができる： 式■： ［式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は上記の意味を有する］ の化合物の塩と式■： ［式中、Ｒはハロゲン原子、たとえば塩素、臭素若しく
は沃素原子を示す］ の化合物との反応、及び次いで必要に応じ得られた弐■
の化合物の塩形成。

反応は便利にはたとえばジエチルエーテル、テトラヒド
ロフラン若しくはジメチルホルムアミドのような適する
有機溶剤の存在下で行なわれる。

式■の化合物の塩は便利には、式■の化合物とその陰イ
オンを生成しうる試薬との反応によって得ることができ
る。この種の陰イオン生成試薬は好ましくはアルカリ金
属水素化物、たとえば水素化ナトリウムである。

本発明の方法で得られる式■の化合物は塩基性であり、
したがって所望に応じ次いでその酸付加塩、特にｉ機酸
若しくは有機酸との生理学上許容しうる酸付加塩に変換
することができ、これはたとえば塩基としての化合物を
化学量論量の対応する酸と適当な溶剤中で反応させるこ
とにより常法にしたがって行なわれる。この種の塩類は
、遊離塩基自身を中間単離する必要なしに反応混合物中
でその場で製造することができる。逆に、得られた式■
の化合物の酸付加塩を、必要に応じ次いで弐工の化合物
まで或いは他の酸付加塩まで変換することもできる。

本発明による化合物は極めて興味おる薬理学的性質を有
し、特にこれらは５−リポキシゲナーゼ並びにリセプタ
に対するロイコトリエンＤ４の結合の阻止に対し顕著な
活性を有することが判明した。その抗アレルギー作用に
鑑み、式１の新規な化合物及びその薬理学上許容しうる
酸付加塩は、薬物として使用するのに適している。した
がって、本発明はアレルギー症状及び炎症症状の治療に
使用するための式■の化合物及びその薬理学上許容しう
る酸付加塩を提供する。

この点で好適なものはＲ１、Ｒ２及びＲ３が同一でも異
なってもよく、それぞれ水素若しくは塩素原子、又はメ
チル若しくはメトキシ基を示すような式１の化合物及び
その薬理学上許容しうる酸付加塩である。

この意味において同等に好適なものはＲ１、Ｒ２及びＲ
３が同一でも異なってもよく、それぞれ水素若しくは塩
素原子を示すような式１の化合物及びその薬理学上許容
しうる酸付加塩である。

この意味で特に好適なものは、 ２−　（５，６−ジクロル−１日−ペンズイミダゾール
−２−イルチオメチル）−ベンゾチアゾール：２−（５
−クロル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルチオメ
チル）ベンゾチアゾール；及び２−（ＩＨ−ベンズイミ
ダゾール−２−イルチオメチル）ベンゾチアゾール、並
びにその酸付加塩である。

この種の化合物は、たとえばアレルキー性喘息症状、ア
レルギー性の器官支炎、及び炎症症状の治療にイｊ用で
ある。

さらに本発明の他の特徴によれば、活性成分と（）で−
Ｆ記弐工を有する少なくとも１種の化合物又はその生理
学」−許容しうる酸付加塩を１種若しくはそれ以」二の
不活性な医薬キャリヤ及び（又は）賦形薬と組合せて含
有する医薬組成物も提供される。

医薬投与するには、式■の化合物及びその薬理学上許容
しうる酸付加塩は経Ｄ、非経口若しくは局部投与のため
に人間医薬として現在使用されている組成物中に、必要
に応じ仙の活性分成分と組合せて混入することができる
０、これら医薬組成物は、医薬分野で従来使用されてい
るキャリヤ及び賦形薬を用いて固体若しくは液状のいず
れかとすることができる。好適形態は、たとえば錠剤（
＠通錠若しくは糖衣錠を含む）、カプセル（ゼラチンカ
プセルを包含する）、粉末、座薬、クリーム、軟膏、エ
アロゾル及び注射製剤を包含し、これらは常法にしたが
って製；告される、。

活性成分は、医薬組成物（こ通常用いられる賦形薬、た
とえばタルク、アラビＡ７ゴム、乳糖、澱均、ステアリ
ン酸マグネシウム、］−ｒ７油、水性若しくは非水性ベ
ヒクル、動物性若しくは植物性脂肪、パラフィン誘導体
、グリコール、各種の分散剤若しくは乳化剤及び（又は
）保存オ′］と組合せて使用することができる。

有利には、組成物は投与中位とじて処方することができ
、各中位は一定量の活性成分を供給するようにされる。

毎日の仝投与量は使用する化合物に応じて変化するが、
一般に成人に経口投与する場合０．１〜２００ｍｇの範
囲である。、（）か（）ながら、この投与量は治療する
患者、投与経路及び問題とする症状に応じて変化するこ
ともがきる。

本発明のさらに他の特徴によれば、アレルギー性及び（
又は）炎症性症状を治療し又は予防プるための医薬組成
物を製）点する際の−１−記式■を有する化合物又はそ
の生理学」ユ許容しうる酸付加塩の使用が提供される。

以下、限定はしないが実施例により本発明をさらに詳細
に説明する。

例　１：２−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルチ
オメチル）ベンゾチアゾール。

水素化す１〜リウム（８０％：　　１．５（Ｊ　、５０
ミリモル）をジメチルホルムアミド（７６ｄ＞における
２−ベンズイミダゾールニチノール（７，６！；Ｉ　、
　３０ミリモル）の撹拌溶液へ窒素下で添加した。１時
間後、２−クロルメチルベンゾチアゾール（７，２ｑ、
４０ミリモル）を氷冷しながら添加した。室温にて２時
間後、この溶液を窒素流中にて減圧下に濃縮し、かつ酢
酸エチルに溶解させた。この溶液を氷冷した水酸化ナト
リウム水溶液（２Ｎ）及び塩化ナトリウム（飽和）水溶
液で洗浄し、脱水しく！ＶＩｇＳＯ４）かつ減圧下で蒸
発乾固させて、生成物（６，９１ｇ、５８％）を淡黄色
結晶として得たくジクロルメタンから）。

例　２及び３ 例１に使用したと同じ方法を用いたが、式■の対応する
化合物から出発して例２及び３の化合物を製造した。

例　２　：　２−　（５−クロル−１Ｈ−ベンズイミダ
ゾール−２−イルチオメチル）−ベンゾチアゾール。

例　３：２−（５，６−ジクロル−１日−ペンズイミダ
ゾール−２−イルチオメチル）−ベンゾチアゾール。

例１〜３の化合物に対する収率、融点、分析値を第１表
に示す。

例４： 次の処方により錠剤を作成した： 例３の化合物　　　　　　　　　　：　　１０ｍｇ右量
の錠剤１錠にする賦形薬　　　：　　１００ｍｇ（賦形
薬の詳細：乳糖、澱粉、タルク、ステアリン酸マグネシ
ウム）。

例　　５　： 次の処方により錠剤を作成した： 例２の化合物　　　　　　　　　　：　　１０ｍｇ右最
の錠剤１錠にする賦形薬　　　：　　１００ｍｇ（賦形
薬の詳細：乳糖、澱粉、タルク、ステアリン酸マグネシ
ウム）。

例　　６　： 投与１回当りに供給する投与エアロゾルを作成した： 例３の化合物　　　　　　　　：　　１ｍｇ乳化剤　　
　　　　　　　　　：　　０．１５ｍｇ噴射剤　　　　
　　　　　　　：　５０ｍｇ生化学的スクリーニング法 ［Ｃ”］−アラキドン酸からの５−リポキシゲナーゼ生
成物（ロイコトリエンＢ４及び５−ＨＥＴＥ）のＣａ←
アイオ／　ホ７　（Ａ　２３１８７＞　Ｍ全放出に関す
る抑制により、ラットの腹腔的好中球を予備ラベルした
。■、アデーフエルトーロネ及びＥ、アリゴニーマルテ
リによりバイオケミカル・）７−マコロジー、第３１巻
、第１６号、第２６１９〜２６２４頁（１９８２）に報
告された方法の変法によって分析した。示したデータは
、投与量−反応曲線からグラフで決定された抑制反応の
５０％阻止を示す試験化合物のマイクロモル濃度である
。

第■表 例　　　　　　　　　　５−リボックス１　　　　　　
　　　３．５

Claims (13)

【特許請求の範囲】
1. （１）式 I ： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） ［式中、Ｒ＿１、Ｒ＿２及びＲ＿３は同一でも異なって
   もよく、それぞれ水素若しくはハロゲン原子又はＣ＿１
   ＿−＿６アルキル若しくはアルコキシ基を示す］ の化合物及びその酸付加塩。
2. （２）Ｒ＿２及びＲ＿３が同一でも異なってもよく、そ
   れぞれ水素若しくは塩素原子又はメチル若しくはメトキ
   シ基を示す特許請求の範囲第１項記載の化合物。
3. （３）Ｒ＿１、Ｒ＿２及びＲ＿３が同一でも異なっても
   よく、それぞれ水素若しくは塩素原子を示す特許請求の
   範囲第１項又は第２項記載の化合物。
4. （４）２−（５，６−ジクロル−１Ｈ−１−ベンズイミ
   ダゾール−２−イルチオメチル）−ベンゾチアゾール； ２−（５−クロル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イ
   ルチオメチル）ベンゾチアゾール；及び ２−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルチオメチル
   ）ベンゾチアゾール よりなる群から選択される特許請求の範囲第１項記載の
   化合物、及びその酸付加塩。
5. （５）式II： ▲数式、化学式、表等があります▼（II） ［式中、Ｒ＿１、Ｒ＿２及びＲ＿３は特許請求の範囲第
   １項記載の意味を有する］ の化合物の塩を式III： ▲数式、化学式、表等があります▼（III） ［式中、Ｒはハロゲン原子を示す］ の化合物と反応させ、次いで必要に応じ得られた式 I
   の化合物を塩生成させることを特徴とする特許請求の範
   囲第１項記載の化合物の製造方法。
6. （６）式IIIの化合物においてハロゲン原子Ｒが塩素、
   臭素若しくは沃素原子である特許請求の範囲第５項記載
   の方法。
7. （７）使用する式IIの化合物の塩を、式IIの化合物とそ
   の陰イオンを形成しうる試薬との反応によって得る特許
   請求の範囲第５項又は第６項記載の方法。
8. （８）陰イオン形成試薬がアルカリ金属水素化物である
   特許請求の範囲第７項記載の方法。
9. （９）最初に得られた特許請求の範囲第１項記載の式
   I の化合物を次いでその酸付加塩に変換し、又は最初に
   得られた式 I の化合物の酸付加塩を次いで式 I の化合
   物に変換し又は他の酸付加塩に変換する特許請求の範囲
   第５項乃至第８項のいずれかに記載の方法。
10. （１０）活性成分として特許請求の範囲第１項記載の式
    I を有する少なくとも１種の化合物又はその生理学上
    許容しうる酸付加塩を１種若しくはそれ以上の不活性な
    医薬キャリヤ若しくは賦形薬と組合せて含有する医薬組
    成物。
11. （１１）経口投与若しくは非経口投与に適する形態の特
    許請求の範囲第１０項記載の組成物。
12. （１２）投与単位の形態である特許請求の範囲第１０項
    又は第１１項記載の組成物。
13. （１３）アレルギー症状及び（又は）炎症症状を治療し
    又は予防するための医薬組成物を製造するのに使用する
    特許請求の範囲第１項記載の式 I の化合物又はその生
    理学上許容しうる酸付加塩。