SE447109B - 2-hydroxi-5-(1-hydroxi-2-piperazinyletyl)-bensoesyraderivat och sett att framstella dessa - Google Patents
2-hydroxi-5-(1-hydroxi-2-piperazinyletyl)-bensoesyraderivat och sett att framstella dessaInfo
- Publication number
- SE447109B SE447109B SE8003244A SE8003244A SE447109B SE 447109 B SE447109 B SE 447109B SE 8003244 A SE8003244 A SE 8003244A SE 8003244 A SE8003244 A SE 8003244A SE 447109 B SE447109 B SE 447109B
- Authority
- SE
- Sweden
- Prior art keywords
- hydroxy
- piperazinyl
- ethyl
- methyl
- phenyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/72—Nitrogen atoms
- C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D257/04—Five-membered rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D295/155—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
Description
447 109 2 föreningar här som 2-hydroqci-5-('l-hydroxi-E-piperazinyletyl)- -derivat av bensoesyra.
Förutom de olika derivaten av bensoesyra, som beskrives här, innefattas även motsvarande metylestrar och vissa amider inom uppfinningens ram. Då X betecknar en karbometoxigrupp, föreligger således metyl-2-hydroxi-5-(1-hydroxi-2-piperaziny1- etyl)bensoater. Q I det fall då X betecknar en karboxamid-, N-alkylkarbox- amid-, N,N-dimetylkarboxamid- eller N,N-dietylkarboxamidgrupp innefattas de olika substituerade och osubstituerade bensamider- na. Då det är fråga om N-substituerade bensamider, kan amidkväve- atomen vara substituerad med en alkylgrugnmed 1 _ 12 kolatomer.
Belysande exempel pà N-alkylgrupper är metyl, etyl, propyl, butyl, amyl, hexyl, heptyl, oktyl, nonyl, decyl, undecyl och dodecyl.
Föredragna är N-lågalkylgrupper med 1 - 4 kolatomer. Inom upp- finningens ram faller även de olika grenade och rymdisomererna så länge alkylgruppen är envärd och inte innehåller över 12 kol- atomer_ Slutligen kan X beteckna den specifika heterocykliska gruppen 5-tetrazolyl, som ger derivat, vilka uppvisar en utmärkt spasmolytisk och antihypertensiv effekt.
Symbolen Rq kan beteckna väte eller en metyl- eller etyl- grupp. Då Rq betecknar väte och X är karboxi, kan föreningarna betecknas som 5-(1-hydroxi-2-piperazinyletyl)-derivat av saliçyl- syra. För àstadkommande av enhetlig nomenklatur betecknas emeller- tid dessa föreningar här som derivat av 2-hydroxi-5-(1_hydroxi-2- -piperazinyletyl)bensoesyra.
Såsom vidare framgår av formeln (I) ovan kan 4-läget hos piperazinringen inte förbli osubstituerat och måste vara substi- tuerat med antingen en fenyl- eller en 2-pyridylrest. Fenyl- eller 2-pyridylringen kan förbli osubstituerad eller den kan vara monosubstituerad i antingen orto-, meta- eller paraläget hos den aromatiska ringen. Olika substituenter som kan komma ifråga in- nefattar lägre alkyl, lägre alkoxi, fluor, klor och trifluorme- tyl. Föredragna är lägre alkyl- och lägre alkoxigrupper. Ännu mera föredragna är o-metyl- och o-metoxígrupper anslut- na till fenylringen. Termen "lägre alkyl" och "lägre alkoxi" hänför sig till en monovalent radikal, härrörande från ett alifa- tiskt kolväte med 1 _ 4 kolatomer och innefattar sådana radikaler som metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl och t-butyl.
Då symbolen X betecknar karboxamid, N-alkylkarboxamid, N,N- 3 447 109 -dimetylkarboxamid eller en N,N-dietylkarboxamidgrupp och symbo- len R2 betecknar en metyl- eller metoxisubstituerad fenylgrupp, föreligger en föredragen klass av bensamider som faller inom upp- finningens ram. Ännu mera föredragna är sådana föreningar, där symbolen X betecknar en primär karboxamidgrupp och symbolen R2 är en o-metyl- substituerad fenylgrupp eller en o-metoxisubstituerad fenylgrupp.
Sådana föreningar betecknas som 2-hydroxi(metoxi eller etoxi)-5- _¿'1-hydroxi-2-¿'4-(2-metylfenyl)-1-piperazinyl_7-etyl_7bensami- der eller 2-hydroxi(metoxi eller etoxi)-5-¿_1-hydroxi-2-¿'4-(2- -metoxifenyl)-1-piperazinyl_7-etyl_7bensamider.
Uttrycket "farmaceutiskt acceptabla syraadditionssalter" innefattar varje icke-toxiskt organiskt eller oorganiskt syra- additionssalt av basföreningarna med formeln (I). Belysande exem- pel på oorganiska syror, vilka bildar lämpade salter, är klorväte- syra, bromvätesyra, svavelsyra och fosforsyra liksom syrametall- salter såsom natriummonoväteortofosfat och kaliumvätesulfat. Ée- lysande exempel på organiska syror, vilka bildar lämpade salter, innefattar mono-, di- och trikarboxylsyror, exempelvis ättiksyra, fumarsyra, äpplesyra, vinsyra, citronsyra, askorbinsyra, malein- syra, hydroximaleinsyra, bensoesyra, hydroxibensoesyra, fenyl- ättiksyra, kanelsyra, salicylsyra, 2-fenoxibensoesyra och sulfon- syror såsom metansulfonsyra och 2-hydroxietansulfonsyraf An-_ tingen mono- eller di-syrasalterna kan bildas och sådana salter kan föreligga i antingen en hydratiserad eller en i huvudsak vat- tenfri form.
Belysande exempel pà specifika fria basföreningar, som in- nefattas av formeln (I), är följande: 2-hydroxi-5-¿"1-hydroxi-2-(4-fenyl-1-piperazinyl)-etyl_7- bensoesyra, 2_etoxi-5-/'1-hydroxi-2-/"4-(2-butoxifenyl)-1-piperaziny}7- etyl_7bensoesyra: _ 2-hydroxi-5-[-1-hydroxi-2-¿"4-(2-pyridyl)-1-piperazinyl7- etyl_7bensoesyra, -¿"1-hydroxi-2-¿'4_(5-klorofenyl)-1_piperazinyl_7etyl_7- -2-metoxibensoesyra, -¿'1-hydroxi-2-14-[TB-fluoro)-2-pyrídyl_7-1-piperazinyl_7- etyl_7-2-metoxibensoesyra, . metyl-2-hydroxi-5-[-1-hydroxi-2-(4-fenyl-1-piperazinyl)- etyl_7bensoat, 447 109 4 metyl-2_etoxi-5_¿"1-hydroxi-2-¿'4-(5-trífluormetylfenyl)~ -1 -piperazinyljetyljbensoat , metyl-2_hydroxí-5-¿'4-hydroxi-2-¿_4-(2-pyridyl)-1-píperazi- nyl_7etyl_7bensoat, metyl-5-¿"1-hydroxi-2-¿"4-(4-propylfenyl)-1-píperazinyl_7- etyl_7-2-metoxibensoat, metyl-5-1-1-hydroxi-2-¿'4-1'(4-etoxí)-2-pyrídyl_7-1-pipera- zínyl_7etyl_7-2-metoxibensoat, 2-hydroxí-5-[-1-hydroxi-2-(4-feny1~1-píperazinyl)-etyl_7- bensamid, 2-etoxi-5-¿"1-hydroXí-2f¿'4-(2-fluorfenyl)-1-piperazinyl_7- etyl_7bensamíd, 2-hydroxí-5-¿"1-hydroxi-2-¿"4-(2-pyridyl)-1-piperazinyl_7- ety1_7bensamid, -¿"1-hydroxi-2-¿'4-¿'(5-metyl)-2-pyridyl_7-1-piperazinyl_7- etyl_7~2-metoxibensamid, 5_¿"1-hydroxi-2-¿"4-(5-butylfenyl)-1-píperazinyl_7etyl_7- -2-metoxibensamid, ' 2-hydrøxi-5~¿'1-hydroxi-2-(4-fenyl~1-piperazinyl)-etyl_7- -N-metylbensamíd, 2-etoxi_5_¿'1-hydroxi-2_¿"4-(2-isopropoxifenyl)-1-pipera- zínyl_7etyl_7-N-propylbensamíd, 2-fi§ar0xi-5_¿"1_nyar°xi-ë-¿'4_(2_pyriay1)_1_piperaziny1_7- etyl_7-N-hexylbensamid, 5_¿'1_hydroXi-2-¿'4-¿"(4-trifluormetyl)-2-pyridyl_7-1-pipe- razinyl_7etyl_7-2_metoxi-N-nonylbensamid, 5_¿'1-hydroxi-2-¿"4-(5-fluorfenyl)-1_piperaziny1_7ety1_7- -2-metoxi-N-dodecylbensamid, 2-hydroxí-5-¿'1-hydroxi-2-(4-fenyl-1-píperazinyl)etyl_7- -N,N-dimetylbensamid, 2-etoxi-5-¿'1-hydroxi-2-¿“4-(4-t-butylfenyl)-1-piperazi- nyl_7etyl_7-N,N-dimetylbensamid, 2-hydroxi-5-¿'1_hydroxi-2-¿'4-(2-pyridyl)-1-piperaziny;7- etyl_7-N,N-dietylbensamíd, -¿"1-hydroxi-2-[74-¿"(5-etoxí)-2-pyridyl_7-1-piperazíny}7- etyl_7-2-metoxi-N,N-dietylbensamid, och -¿"1-hydroxi-2-1-4-(5-metoxifenyl)-1-piperazinyl_7etyl_7- -2-metoxí-N,N-âimetylbensamíd. 2-hydroxi-5-(1-hydroxi-2-píperazinyletyl)-bensoesyraderíva- ten med formel (I) kan lätt framställas genom kondenseríng àv ett 447 109 derivat av 2-hydroxi-5-(2-bromacetyl)bensoesyra (II) med en 1- -(substituerad)-piperazin (III). Det resulterande 2-hydroxi- -5-(2-piperazinylacetyl)bensoesyraderivatet (IV):reduceras däref- ter till önskat derivat av 2-hydroxi-5-(1-hydroii-2-piperaziny1- etyl)bensoesyra (I). Förfarandet kan schematiskt belysas enligt följande: - X B10 O " + H-É »LR C-CH2Br \ / 2 (n) / (m) X R1O O 11 /"_“\ C-CH2-N N-R2 \__/ (IV) i x B10 I on I / \ Û crncna- N-Rg W 2-hydroxi-5-(2-bromacetyl)bensoesyraderivaten (II) erhålles lätt via bromering av motsvarande kända 2-hydroXi-5-acetylbensoe- a syraderivat. Bromeringen genomföres i ett inert lösningsmedel såsom kloroform eller tetrahydrofuran genom tillsats av ett bro- meringsmedel såsom brom, kopparbromíd, pyrrolidon-2-hydrotribro- mid och fenyltrimetylammoniumperbromid. Om X betecknar en karbo- metoxigrupp, är det lämpligast att använda brom.
Kondensationen till 2-hydroxi-5-(2-piperazinylacetyl)ben- soesyraderivaten (IV) genomföres i ett lämpligt vattenfritt lös- ningsmedel sàsom díetyleter, tetrahydrofuran eller dimetylformamid.
Den resulterande bromvätesyran, som frigöres, uppfångas av det bildade 2-hydroxí-§~(2-piperazinylacetyl)bensoesyraderivatet (IV).
Enligt ett lämpligare sätt tillföres en ekvivalent trietylamin eller en bas, som är starkare i basicitet än det önskade 5-(2- -piperazinylacetyl)-bensoesyraderivatet i och för bildning av ett bromvätesalt, som lätt kan separeras. 447 109 6 Kondensationsreaktionen fortgår med godtagbar hastighet vid rumstemperatur och är något exoterm. En kontroll av reak- tionstiden och temperaturen är viktig, eftersom karbonylgrupper- na, vilka föreligger i de bildade 2¿hydroxi-5-(2-bromacetyl)- -bensoesyraderivaten (II) och 2-hydroxi-5-(2-piperazinylaoetyl)- -bensoesyraderivaten (IV) även kan_undergå reaktioner med den ' 1-substituerade piperazinen, varvid icke önskade biprodukter bildas. Kondensationen kan genomföras inom ett temperaturomràde av från O° till 50°C under en tid av från 1 timme till 5 dagar.
Företrädesvis använder man en temperatur av 20-50°C och en reak- tionstid av 2-16 timmar. En långsam tillsats av 2-hydroxi-5- -(2-bromacetyl)-bensoesyraderivaten till den 1-substituerade piperazinen är även fördelaktig.
Reduktion av 2-hydroxi-5-(2-piperazinylacetyl)-bensoesyra- derivaten (IV) till motsvarande alkoholer (I) enligt uppfinning- en kan genomföras med användning av varierande reagenser. Om sym- bolen X betecknar en karbometoxigrupp, är det viktigt att använda ett selektivt reduktionsmedel, som reducerar endast ketonen och inte även esterfunktionen. Reduktionen kan genomföras medelst hydrogenering i närvaro av en ädelmetallkatalysator såsom platina, palladium eller rodium på kol. Företrädesvis använder man vid hydrÖ_ generingen en palladium-på-kol-katalysator; Alternativt kan man använda en lämplig metallhydridreagens, Valet av speciell hydridreagens är beroende av betydelsen av X.
Om således X är en karbometoxigrupp eller en amidfunktion, måste reagensen vara en sådan som reducerar endast den önskade ketonen och inte karbonylester- eller amidfunktionen. Om X betecknar en karbometoxigrupp, använder man företrädesvis natriumborhydrid i metanol vid en temperatur av från O till 2000. Om man önskar en stereoselektív reduktion, kan det vara fördelaktigt att använda en i hög grad hindrad litium- eller kaliumtrialkylborhydrid-rea- gens, exempelvis litium-IB-isopinokamfeyl-9-bora-bicyklo¿_5_5_1_7 nonylhydrid; jämför Krishnamurthy et al., J. Org_ Chem., 42, 2554 (1977).
Om X betecknar en karboxi- eller amidfunktion, kan det vara fördelaktigt att framställa motsvarande metylester av 2-hydroxi- -5_(1-hydroxi-2-piperazinyletyl)-bensoesyraderivatet som önskas och därefter hydrolysera till motsvarande fri syra eller omvandla föreningen till den speciella önskade amiden. Hydrolys av metyl-' estrarna av (I) till motsvarande fri syra kan uppnås med använd- 447 109 ning antingen av vattenhaltig syra eller alkali i enlighet med standardförfaranden, som är väl kända för fackmännen.
Omvandlíngen av metylestrarna (I) till motsvarande amider, N-substituerade eller N,N-disubstituerade amider åstadkommas med användning av ett överskott av ammoniak eller av en lämplig amin i ett alkoholiskt-lösningsmedel. Företrädesvis använder man me- tanol. Om man använder en gasformig amin såsom ammoniak eller metylamin, bör reaktionstemperaturen hållas vid 25°C eller lägre, såvida inte reaktionen genomföras i ett lämpligt slutet tryckkärl.
Amidomvandlingsreaktionen kan underlättas genom användning av en katalysator såsom natriummetoxid, natriumamid eller dimetylalu- miniumamid (A. Basha et al., Tetrahedron Letters, 1977, sid. 4171-4177). I de flesta fall ger nyframställd natriummetoxid tillfredsställande resultat.
Föreningarna med formel (I) uppvisar a- och ß-receptorblocke- rande adrenergisk effekt och lämpar sig för behandling eller pro- fylax av kardiovaskulära sjukdomar, exempelvis arytmier, krans- kärlssjukdomar, angina pectoris och hypertension hos däggdjur.
Dessutom uppvisar föreningarna en användbar spasmolytisk effekt hos däggdjur. Termen "däggdjur" skall förstås innefatta inter alia sådana däggdjur som möss, råttor, marsvin, kaniner, vesslor, hundar, kattor, kor, hästar och primater, inklusive människa._ 2-hydroxi-5-[Ã-nydroxi-2-piperazinylety§7-bensoesyraderívaten kan administreras i form av farmaceutiska salter i kombination med en farnaceutisk bärare med användning av konventionella doseringsenheter. Lämpade dose- ringsenheter innefattar orala preparat såsom tabletter, kapslar, pulver, granulat, orala lösningar och suspensioner, sublinguala och intrabuckala preparat liksom parenterala doseringsenheter, lämpade för subkutan, intramuskulär eller intravenös administre- ring.
Mängden aktiv beståndsdel, som skall administreras, kan va- riera inom vida gränser beroende av den speciella doseringsenheten som används, behandlingsperioden, ålder och kön hos den behandlade patienten samt av natur och grad av behandlad sjukdom. Totala mängden aktiv beståndsdel som administreras uppgår vanligen till 1 _ 400 mg/kg och är företrädesvis från 5 mg/kg till 25 mg/kg.
En doseringsenhet kan innehålla från 25 till 500 mg aktiv bestånds- del, företrädesvis fràn 100 till 250 mg aktiv beståndsdel, och kan intas en eller flera gånger per dag. 447 109 s Ett föredraget administreringssätt är oral administre- ring. Belysande exempel på doseringsnivåer för den aktiva be- ståndsdelen för oral administrering är från 1 till 100_mg/kg kroppsvikt. Företrädesvis administreras oralt till människa från till 25 mg/kg av den aktiva bestàndsdelen under loppet av en 24 timmars period. I sådana fall,där medíkamentet administre- ras parenteralt, använder man vanligen motsvarande lägre doser.
Beredningar för oral användning kan föreligga som hårdin- kapslade eller mjukinkapslade gelatinkapslar innehållande endast den aktiva bestàndsdelen men vanligen i blandning med konventio- nella farmaceutiska bärare eller utdrygningsmedel såsom gelatin, olika typer av stärkelse, laktos, kalciumfosfat eller pulverise- rat socker. Termen "farmaceutisk bärare" skall förstås innefatta smörjmedel, som används för att förbättra flödet hos granulat och för att förhindra att tablettmaterialet klibbar till ytan hos tablettframställningsmaskinen. Lämpliga smörjmedel innefattar exempelvis talk, stearinsyra, kalciumstearat, magnesiumstearat och zinkstearat. Inom definitionen för farmaceutisk bärare i 'föreliggande sammanhang faller även sönderdelningsmedel, som till- sättes för att underlätta uppbrytningen eller upplösningen av tabletter efter administreringen, vidare pigment och färgmedel och smakförbättrande medel för att höja den estetiska kvaliteten hos tabletterna och göra desamma mera acceptabla för patienten.
Lämpade flytande utdrygningsmedel för framställning av- vätskeformiga doseringsenheter innefattar vatten och alkoholer såsom etanol, bensylalkohol och polyetylenalkoholer, antingen med eller utan tillsats av ett ytaktivt medel. Vanligen innefat- tar de föredragna flytande utdrygningsmedlen vatten, saltlösning, dextros och glykollösningar, exempelvis en vattenhaltig propylen- glykol eller en vattenhaltig lösning av polyetylenglykol. Fly- tande preparat, som används som sterila injicerbara lösningar, innehåller vanligen från ca 0,5 till ca 25 vikt-% och företrä- desvis frân ca 1 tilïä4O vikt-% av den aktiva beståndsdelen i lösning. I vissa lokalpreparat och parenterala preparat används olika oljor som bärare eller utdrygningsmedel. Belysande exem- pel pà sådana oljor är mineraloljor, glyceridoljor såsom späck- olja, fiskleverolja, jordnötsolja, sesamolja, majsolja och soja- bönolja, Om en förening är olöslíg i det speciella valda bärar- materialet, kan man tillsätta suspendermedel liksom medel för att reglera lösningens viskositet, exempelvis magnesiumaluminiumsili- 9 447 109 kat eller karboximetylcellulosa. Förutom dessa utdrygningsmedel kan även buffertmedel, skyddsämnen och emulgermedel lämpligen tillsättas.
Proportionen använd aktiv beståndsdel i parenterala dose- ringsenheter uppgår till från ca 0,05 till ca 20 viktprocent, företrädesvis till ca 0,1 - 10 viktprocent, av den totala flytan- de kompositionen, varvid återstående komponent eller komponenter _innefattar eventuella olika farmaceutiska utdrygningsmedel av ovan beskrivet slag. I syfte att minska eller eliminera irrita- tion pà injektíonsstället kan sådana kompositioner innehålla ett icke-joniskt ytaktivt medel med en hydrofil-lipofil balans (HLB) av från ca 12 till ca 17. Mängden ytaktivt medel i sådana bered- ningar är från ca 5 till ca 15 viktprocent. Det ytaktiva medlet kan vara en enda komponent med ovan angivet HLB eller en blandning av två eller flera komponenter med önskat HLB_ Belysande exempel på ytaktiva medel, som används i parenterala beredningar, är ' polyoxietylensorbitanfettsyraestrar såsom sorbitanmonooleat och högmolekylära addukter av etylenoxid med en hydrofob bas, bilda- de genom kondensation av propylenoxid med propylenglykol.
Uppfinningen belyses närmare medelst följande icke begrän- sande utföringsexempel.
Exempel '1 Metyl-2-hydroxi-5-¿'1-hydroxi-2-¿"4-(2-metylfenyl)-1-piperazinyl7- etyl_7bensoat-hydroklorid _ En lösning av 10,9 g (0,04 mol) metyl-5-(2-bromacetyl)-2- -hydroxíbensoat i 100 ml torr tetrahydroíuran sattes droppvis under loppet av 4 timmar till en omrörd lösning av 7,1 g (0,04 mol) 1_(2-metylfenyl)-piperazin och 4,0 g (0,04 mol) trietylamin i 75 ml tetrahydrofuran vid rumstemperatur. Omrörningen fortsattes under 2-12 timmar eller tills teoretisk mängd (7,5 g) trietylamin- -hydrobromid utfällts. Fällningen avlägsnades genom»filtrering och filtratet indunstades till torrhet. Tillsats av 2 ekvivalen- ter metanolisk H01 och utfällning genom tillsats av etyleter vid rumstemperatur ger den råa metyl-2-hydroxi-5-¿"2_¿'4-(2-metyl- fenyl)-1-piperazinyl7-acetyl_7bensoat-dihydrokloriden (9,4 g).
Ett försök att rena denna produkt genom omkristallisering leder ofta till en sönderdelning och har följaktligen undvikits.
Den råa produkten suspenderades i ca 500 ml metanol och bland- ningen kyldes till 0°C, varefter 4,8 g (0,126 mol) natriumbor- 447 109 1o hydrid i föreliggande fall tillsattes under loppet av 10-60 min, Efter omrörning vid O°C under ytterligare 45-60 min. hälldes blandningen på is, surgjordes med en 10-procentig ättiksyralös- ning och gjordes.basísk medelst NaHCO3. Den önskade produkten extraherades med etylacetat eller metylenklorid och extraktet tvättades med vatten och därefter med en mättad lösning av nat- riumklorid, varefter torkades öveI'fast vattenfritt magnesíumsul- fat och lösningsmedlet avdrevs i vakuum. Tillsats av 2 ekvi- valenter metanolisk HCl efterföljd av två omkristalliseringar ur metanol gav 5,1 g metyl-2-hydroxi-5-¿;1-hydroxi-2-¿'4-(2- -metylfenyl)-1-piperazinyl_7etyl_7bensoat-hydroklorid_ Vakuum- torkning över KOH vid 8000 och 0,05 mm Hg gav till resultat.att en minskning av en eller tvâ mol HCl gav monoklorvätesaltetamed smältpunkt 226-22700. Elementaralalys, infrarödspektrum, ultra- violettspektrum och kärnmagnetisk resonansspektrum visade öve- rensstämmelse med den angivna strukturen. I Med användning av i huvudsak samma förfarande men med in- sättning av 1-¿'5-(trifluormetyl)fenyl_7piperazin, 1-(4-metøxi- fenyl)piperazin, 1-(4-klorfenyl)píperazin, 1-fenylpiperazin, 1- _(2-metoxifenyl)piperazin och 1-(2-pyridínyl)piperazin i stället för 'I..(2-metylfenyl)píperazin framställde man metyl-B-hydroxi- -§¿"1-hydroxi-2-¿E-¿'5-(trifluormetyl)-fenyl)-1-piperazinyl_7- etyl_7bensoat-hydrokloríd med smältpunkt 202-205°C (sönderdel- ning), metyl-2-hydroxi-5-¿“1-hydroxi-2-¿'4-(4-metoxifenyl)-1-pipe- razinyl_7etyl_7bensoat-hydroklorid med smältpunkt 198-20000 (sön- derdelning), metyl-5-¿"2-['4-(4-klorfenyl)-1-piperazinyl_7-1- -hydroxietyl_7-2-hydroxibensoat-hydrokloríd, med smältpunkt 186_488°C (sönderdelning), metyl-2-hydroxi-5-¿'1-hydroxi-2-(4- -fenyl-1-píperazinyl)etyl_7bensoat-hydroklorid med smältpunkt 197_199°C (sönderdelning), metyl-2-hydroxi-5-['1-hydroxi-2-¿"4- -(2-metoxifenyl)-1_piperazinyl_7etyl_7bensoat-hydroklorid med smältpunkt 2os_2o9°c (sönderae1n1ng) och mety1_2_nydroxi-5-¿'4- -hydroxi-2_¿"4-(2-pyridinyl)-1_piperazinyletylffbensoet, som var en olja med följande NMR_karakteristika (cDc15)1S 8,20 (da,1, J=2, J'= 5 Hz, NC=CH), 7,88 (d, 1, J = 2Hz, COC=CH), 7,5-7,6 (m, 2, ar0m_), 7,00 (d, fl, J = 9Hz, HOC=C§), 6,5-6,7 (m, 2, ar0m_), 4,78 (t, 1, J = 7Hz, cgofi), 4,02 (s, 5, OCH5), 5,65 (t, 4, J = 5Hz, cH2NAr), 2,4_2,9 (m, 6, CHEN). 11 447 109 Exemgel 2 2-hydroxi-5-¿'1-hydroxi-2-¿'4-(2-metylfenyl)-1-piperazinyl_7- etyl 7bensamid-mono- och dihydroklorid Föreningen metyl-2-hydroxi-5-¿'4-hydroxi-2-¿"4-(2-metyl- fenyl)-1-piperazinyl_7etyl_7bensoat-hydroklorid omvandlades till sin fria bas genom behandling med NaHCO5-lösning och extrahering med metylëhklorid. De sammanslagna extrakten indunstades i vakuum och återstoden löstes i vattenfri metanol. Den alkoholis- ka lösningen mättades med gasformig ammoniak vid OOC och en mindre mängd natriummetoxid eller natriumamid eller metallisk natrium tillsattes som katalysator. Reaktionsblandningen fick antaga rumstemperatur och omrördes under några dagar. Reaktionen efterföljdes av tunnskiktskromatografering för att påvisa att estern försvunnit. Då reaktionen var fullständig, vilket i några fall erfordrade tillsats av mera katalysator, indunstades i före- liggande fall reaktionsblandningen till torrhet, behandlades med -procentig ättiksyralösning för förstöring av katalysatorn, gjordes basisk med NaHCO5 och den önskade produkten extraherades därefter med etylacetat eller metylenklorid. De sammanslagna extrakten tvättades med vatten och därefter med en NaHC05-lösning och torkades sedan över vattenfritt MgSO4, varefter lösningen in- dunstades i vakuum. Tillsats av 2 ekvivalenter metanolisk H01 och efterföljande omkristallisering ur metanol eller vatten e1ler_ blandningar av dessa två lösningsmedel gav 2-hydroxi-5-¿"1- -hydroxi-2-¿"4-(2-metylfenyl)-1-piperazinyl_7etyl_7bensamid-di- hydroklorid med smältpunkt 192-195°C (sönderdelning) eller mono- hydrokloriden med smältpunkt 252°C (sönderdelning). Vakuumtork- ning över KOH vid 80°C och 0,05 mm Hg medförde att en eller tvà mol H01 försvann. Elementaranalys, infrarödspektrum, ultravio- lettspektrum och kärnmagnetisk resonansspektrum visade överens- stämmelse med den antagna strukturen.
Med användning av i huvudsak samma procedur men med insätt- ning av metyl-2-hydroxi-5-[-1-hydroxi-2-¿'4-¿'5-(trifluormetyl)- fenyl_7_1-piperazinyl_7etyl_7bensoat-hydroklorid, metyl-2-hydroxi- _5_¿'1-hydroxi-2-¿_4-(4-metoxifenyl)-1-píperazinyl_7etyl_7bensoat- -hydroklorid, metyl-5-¿"2_¿"4-(4-klorfenyl)-1-piperazinyl_7_1_ -hydroxietyl7_2-hydroxibensoat-hydroklorid, metyl-2-hydroxi-5- -1-1-hydroxi-2-(4-fenyl-1-piperazinyl5etyl_7bensoat-hydroklorid, metyl-2-hydroxí-5-¿'1-hydroXí-2-¿"4-(2-metoxifenyl)-1-piperazi- nyl_7ety1_7bensoat-hydroklorid och metyl-2-hydroxi-5~¿"1-hydroxi- 447 109 12_ -2-[Ä-(2-pyridínyl)-1-píperazinyl)etyl_7bensoat i stället för metyl-2-hydroxi-5-¿'1-hydroxi-2-¿"4-(2-metylfenyl)-1-piperazí- nyl_7etyl_7bensoat-hydroklorid eflfiflls 24WdfiNfif5¶_¶-hydroXi~2- -¿°4-¿'5-(trífluormetyl)fenyl_7-1-piperazinyl_7etyl_7bensamíd- -hydrokloríd med smältpunkt 218-22000 (sönderdelning), 2-hydroxi- -5-¿'1-hydroxi;2_¿'4-(4-metoxifenyl)-1-piperazínyl_7etyl_7bens- amíd-díhydroklorid med smältpunkt 207-20800;(sönderdelníng), 5_¿'2_¿"4-(4-klorfenyl)-1-piperazinyl_7-1-hydroxietyl_7-2- -hydroxibensamid-monohydroklorid-monohydrat med smältpunkt 157_160°C (sönderdelning), 2-hydroxi-5-¿"1-hydroxi-2-(4-feny1- _1_piperazinyl)etyl_7bensamíd-monohydroklorid-hydrat med smält- punkt 128-1§2°C (sönderdelning), 2-hydroXí~5-¿'1-hydroXi-2-¿_4- _(2-metoxífenyl)-1_piperazinyl_7ety1_7bensamid-monohydroklorid med smältpunkt 226-227°C (sönder-delning) och 2-hydroxi-5-["l- -hydroxi-2-¿"4_(2-pyridinyl)_1-piperazínyl_7etyl_7bensamid-mono- hydroklorid-hydrat med smältpunkt 219_220°C (sönderdelning).
Med användning av i huvudsak samma procedur men med insätt- o",ning*av metyl-2-hydroxí-5-¿"1-hydroxi-2-¿"4-(4-metoxifenyl)-1- -piperaziny1_7ety1_7bensoat-hydrokloríd och metyl-2-hydroxi-5- _¿_4-hydroxí-2-¿"4-(2-metoxífenyl)-4-píperazinyl_7etyl_7bensoat- -hydroklorid i stället för metyl-2-hydroxi-5-[-1-hydroxi-2-¿_4- -(2-metylfenyl)_4_piperazínyl_7etyl_7bensoatihydroklorid och med användning av gasformig metylamín i stället för ammoniak erhöll man 2-hydroxi-5-¿"1-hydroxi-2-¿"4-(4-metoxifenyl)-1-píperazinyl_7- etyl_7-N-metylbensamid-monohydroklorid-hydrat med smältpunkt 1ssne9°c (sanaeraelning) och 2_hyar0x1_5_[1_hyar0x1-2_[4_(2- -metoxífenyl)-4-píperazinyl_7etyl_7-N--metylbensamid-monohydro- klorid-monohydrat med smältpunkt 162-465°C (sönderdelning).
Exemnel 5 N-(2,2-dímetylpropyl)-2-hydroxi-5-1-1-hydroxi-2-¿_4-(2-metyl- fenyl)-1-piperazinyl Yetyl 7bensamid-monohydroklorid Till 40 ml metanol under kväve satte man ca 200 mg metal- liskt natrium. Efter att reaktionen kulminerat tillsatte man ,2 g (o,o14 mel) metyl-2_hyar0xi-5_¿'1_hyaroxi_2_¿'4-(2_mety1- fenyl)-1_píperazinyl_7etyl_7bensoat och därefter 40 ml neopentyl- amin. Blandníngen omrördes vid rumstemperatur under 4 dagar.
Lösningen índunstades till torrhet i vakuum. Återstoden löstes i etylacetat och lösningen filtrerades för avlägsnande av olöslig- substans. Filtratet tvättades med NaHC05-lösning, torkades över. vattenfritt MgS0¿, som sedan avlägsnades genom filtrering, var- 45 447 109 efter lösningsmedlet indunstades i vakuum. Tillsats av metanolisk HCl och omkristallisering ur metanol gav N-(2,2-dimetylpropyl)- _2-hydroxi-5_¿f1-hydroxí-2-¿'4-(2-metylfenyl)-1-piperazinyl_7- efy1_7bensamia-monøhyarokioria med smäitpunkt 259_24o°c (sönder- delning).
Med användning av i huvudsak samma procedur men med insätt- ning av dodecylamin i stället för neopentylamin erhöll man N-dode- cyl-2-hydroxi-5-¿"4-hydroxi-2-¿'4-(2-metylfenyl)-1-piperazinyl_7- ety1_7bensamid_hyarok1oríd.
Exemgel 4 Metyl-5-¿'1-hydroxi-2-(4-fenyl-1-piperazinyl)etyl_7-2-metoXi- bensoat-hydroklorid En lösning av 15,0 g (0,0522 mol) metyl-5-(bromacetyl)-2- -metoxibensoat i 500 ml vattenfri tetrahydrofuran sattes dropp- vis under loppet av 2-4 timmar till en lösning av 8,48 g (0,0522 mol) 1-fenylpiperazin och 5,28 g (0,0522 mol) trietylamin i 100 ml tetrahydrofuran. Blandningen omrördes vid rumstempera- tur under uteslutande av fukt över natten. Fällningen, trietyl- amin-hydrobromid, avlägsnades genom filtrering och filtratet in- dunstades till torrhet. ¿Tillsats av 2 ekvivalenter metanolisk HCl och utfällning genom tillsats av etyleter gav den råa 2-met- oxi-5-¿'2-(4-fenyl-1-piperazinyl)acetyl_7bensoat-hydrokloriden (21,0 g), som kunde användas utan ytterligare rening. _ Denna substans löstes i 800 ml metanol och lösningen kyl- des i ett is_sa1t-bad, varefter 41,78 g (O,51l4 mol) natriumbor- hydríd tillsattes portionsvis med sådan hastighet, att man höll reaktionstemperaturen under OOC (ungefär 45 min.). Reaktions- blandningen omrördes under ytterligare 50 min. och hälldes där- efter på is och surgjordes med 10-procentig lösning av ättiksyra och gjordes sedan basisk med NaHCO5. Den önskade produkten extraherades med metylenklorid. De sammanslagna extrakten tvät- tades med vatten och med NaHCO5~lösning, torkades över vatten- fritt MgS04, som sedan avlägsnades genom filtrering, och lösnings- médlet avdrevs sedan i vakuum. Tillsats av 2 ekvivalenter meta- nolisk HCl och utfällning från etyleter gav metyl-5-¿"1_nydroxi- -2-(4-fenyl-1-piperaginyl)ety1_7-2-metoxibensoat-hydroklorid med smäitpunkt 19e_197°c (sönaeraelning). . 8 Med användning av i huvudsak samma procedur men med insätt- ning av 1-(2-metoxifenyl)piperazin och 1-(2-metylfenyl)piperazin i stället för 1-fenylpiperazín erhöll man metyl-5-¿'1-hydroxi- 447 1Û9 14 -2-¿"4-(2-metoxifenyl)-1-piperazinyl_7etyl_7-2-metoxibensoat- -hydroklorid med smältpunkt 198-200°C (sönderdelning) respektive metyl-5-¿"1-hydroxi-2-¿°4-(2-metylfenyl)-1-piperazinyl_7etyl_7- _2-mee0xibensQac_hyar0k10rid med smäitpunxx 218-22o°c (sönderae1- ning).
Exem el 5_¿"1-hydroxi-2-(4-fenyl-1-piperazinyl)etyl_7-2-metoxibensamid- -hydroklorid Föreningen metyl-5-¿"1-hydroxi-2-(4-fenyl-1-píperazinyl)- etyl_7-2-metoxibensoat (40,Ö g) omvandlades till sin fria bas genom behandling med NaHCO3-lösning och extrahering med metylen- _ klorid. Extraktet indunstades till torrhet i vakuum och àtersto-~ den suspenderades i 200 ml vattenfri metanol och kyldes till 0°C, varefter gasformig ammoniak inblàstes till mättnad. En mindre mängd (ca 200 mg) natriummetoxid tillsattes och blandningen om- rördes vid rumstemperatur under nâgra dagar tills all ester om- vandlats till amid, vilket pàvisades medelst tunnskiktskromato- grafíf Lösningsmedlet avdrevs i vakuum och återstoden behandla- des med vatten och etylacetat. En del av den önskade produkten uppsamlades genom filtrering och återstoden utvanns från det orga- niska lösningsmedlet (6,9 g). Två ekvivalenter metanolisk H01 tillsattes och saltet omkristalliserades ur en blandning av etyl-_ acetat och metanol. Produkten vakuumtorkades vid 80°C över KQH vid 0,05 mm Hg och gav 5-¿"1-hydroxi-2-(4-fenyl-4-piperazinyl)- etyl_7-2-metoxibensamid-monohydroklorid med smältpunkt 255-25600 (sönderdelning).
Med användning av i huvudsak samma procedur men med insätt- ning av metyl-5-¿'1-hydroxi-2_¿'4-(2-metoxifenyl)-1-piperazinyl_7- etyl_7-2-metoxibensoat-hydroklorid och metyl-5-¿"1-hydroxi-ë-¿"Q- -(2-metylfenyl)-1-piperazinyl_7etyl_7-2-metoxibensoat-hydroklo- rid i stället för metyl-5-[-1-hydroxi-2-(4-fenyl-1-piperazinyl)- etyl_7-2-metoxibensoat erhöll man 5_¿“1-hydroxi-2-¿“4-(2-metoxi- fenyl)-1-piperazinyl_7etyl_7-2-metoxibensamid-hydroklorid med smäitpunkt 247_2us°c (sönaeraeiníng) respektive 5_¿“1_hyar0xi- -2-[-4-(2-metylfenyl)-1_piperazinyl_7etyl_7-2-metoxibensamid-hyd- rokioria med smältpunkt 214_21s°c (sönderaeining).
Exemgel 6 -1-1-hydroxi-2-¿"4-(2-metoxifenyl)-1-piperazinyl_7etyl_7-2- -metoxi-N-metylbensamid-hydroklorid Föreningen metyl-5-¿"1-hydroXi-2-¿'4-(2-metoxifenyl)-1- 447 1Û9 -piperazinyl_7etyl_7-2-metoxibensoat-hydroklorid (8,0 g) omvand- lades till sin fria bas genom behandling med en lösning av 2 N NaOH och extraherades med metylenkloríd. De sammanslagna extrak- ten indunstades till torrhet i vakuum och löstes i 50 ml metanol och sattes sedan till 250 ml metanol, till vilken hade satts en mindre bit (ca 100 mg) metallískt natrium, för bildning av nat- riummetoxid. Den resulterande lösningen kyldes i ett is-metanol- -bad och mättades med gasformig metylamin (21,0 g). Reaktions- blandningen omrördes vid rumstemperatur tillsman medelst tunn- skiktskromatografi kunde påvisa att amidbíldningen var fullstän- dig (7 dagar). Lösningsmedlet indunstades till torrhet i vakuum och återstoden löstes i etylacetat. Etylacetatlösningen tvätta- des med vatten och torkades över vattenfritt MgSO4, som sedan av- lägsnades genom filtrering, och lösningsmedlet indunstades där- efter i vakuum. Två ekvivalenter metanolisk HCl tillsattes och den önskade föreningen kristallíserades ur metanol. Omkristalli- sering ur isopropanol-vatten-blandning och vakuumtorkning vid 80?ß gav 5-¿"1-hydroxi-2-¿"4-(2-metoxifenyl)-1-piperazinyl_7etyl_7- -2-metoxi-N-metylbensamid-hydroklorid med smältpunkt 218-21900 (sönderdelning).
Med användning av i huvudsak samma procedur men med insätt- ning av metyl-5-[-1-hydroxi-2-¿_4-(2-metylfenyl)-4-piperazinyl_7- etyl_7-2-metoxibensoat-hydroklorid i stället för metyl-5-¿71_ -hydroxi-2-¿'4-(2-metoxifenyl)-1-piperazinyl_7etyl_7-2-metoxí- bensoat-hydroklorid erhöll man 5-¿"1-hydroxi-2-¿"4-(2-metylfenyl)- -1-piperazinyl_7etyl_7-2-metoxi-N-metylbensamid-hydroklorid med smältpunkt 226-227°C (sönderdelning).
Exemgel 2 ' 2_etoxi-5-¿'1-hydroxi-2-(4-fenyl-1-piperazinyl)etyl_7bensamid- -hydroklorid En blandning av 169,0 g (O,875 mol) metyl-5-acetyl-2-hydroxi- bensoat, 205,0 g (1,54 mol) etyljodid och 121,0 g (O,875 mol) KQCO5 i 500 ml dimetylformamid omrördes 45 timmar vid rumstempe- ratur. Blandningen hälldes sedan till 4,8 l isvatten och extra- herades sedan fyra gånger med metylenklorid. De sammanslagna extrakten tvättades med vatten och därefter med 2N Na2CO5-lösning och med en mättad natriumkloridlösning och torkades över natrium- sulfat, varefter lösningsmedlet indunstades till torrhet i vakuum.
Den resulterande oljan löstes i eter och efter tillsats av pentan kristalliserade metyl-5-acetyl-2-etoxibensoat. Man erhöll 147 E 447 109 16 (76 %) substans med smältpunkt 47-50°C.
Till en lösning av 144,0 g (0,65 mol) av denna förening, _löst i 800 ml kloroform, satte man droppvis en lösning av 104,0 g (0,65 mol) brom, löst i 500 ml kloroform, så snabbt som avfärg- ningen av brom uppträdde (1 timme efter en begynnelseperiod av 1,5 timmar). Lösningsmedlet avdrevs i vakuum och återstoden om- kristalliserades ur en blandning av metanol och aceton, varvid man erhöll 100 g (51 %) metyl-5-(2-bromacetyl)-2-etoxibensoat med smältpunkn 147_11+s°c; En andra sats av kristaller erhölls från moderluten. I En lösning av 15,0 g (0,0498 mol) av denna bromketon, löst i 550 ml torr tetrahydrofuran, sattes droppvis under loppet av 4 timmar till en lösning av 8,1 g (0,0498 mol) 1_fenylpiperazin och ,0 g (0,0498 mol) trietylamin, löst i 100 ml tetrahydrofuran, vid 25°C_ Reaktionsblandningen omrördes över natten vid 2500, Den utfällda trietylamin-hydrobromiden avlägsnades genom filtre- ring och filtratet indunstades till torrhet i vakuum. Två ekviva- _ lenter metanolisk H01 tillsattes och den råa metyl-5-¿"2-(4-fenyl- piperazin-1-yl)-acety1_7-2-etoxibensoat-hydrokloriden kristallise- rade från lösningen, Denna substans (1?,8 g) löstes i 500 ml metanol och lösningen kyldes i ett is-salt-bad och 9,65 g natrium- borhydrid tillsattes portíonsvis, medan man upprätthöll en reak- tionstemperatur av under O°C. Efter avslutad tillsats (45 min.) omrördes blandningen under ytterligare 50 min. och hälldes sedan på is. Reaktionsblandningen surgjordes med en 10-procentig ättik- syralösning (4 1) och gjordes därefter basisk med NaHC05 och extraherades med metylenklorid. De sammanslagna extrakten tvätta- des med vatten och torkades över vattenfritt MgS04, som sedan av- lägsnades genom filtrering. Lösningsmedlet avdrevs i vakuum och kvarlämnade 14,4 g råprodukt i form av metyl-2-etoxi-5-¿°4-hydroxi- -2-(4-fenylpiperazin-4-yl)etyl_7bensoat.
Med användning av i huvudsak samma procedur som i exempel 5 behandlades föreningen med ammoniak pà det beskrivna sättet, var- vid man erhöll 6,4 g 2-etoxi-5-¿'1-hydroxi-2-(4-fenyl-1-piperazi- nyl)etyl_7bensamid-hydroklorid med smältpunkt 208-210°C (sönder- delning). f Exempel 8 _ a-(4-hydroxi-5-1H-tetrazol-5-ylfenyl)-4-(2-metylfenyl)-1-pipera- zinetanol-monohydroklorid-monohydrat En suspension av 16,2 g (0,1 mol) av 5-(2-hydroxifenyl)- 17 447 109 _1H-tetrazol i 500 ml torr metylenklorid kyldes i ett isbad och 59,9 g (0,3 mol) vattenfri aluminiumklorid tillsattes och acetyl- klorid (8,1 g) (0,1 mol) tillsattes droppvis under 5 min. Bland- ningen kokades under återflöde under 5,5 timme, kyldes och för- sattes sedan droppvis med 200 ml 2N H01 under omrörning. Den resulterande fällningen uppsamlades och tvättades med 2N H01 och vatten och omkristalliserades ur en blandning av isopropanol och vatten och gav 8,0 g 1-¿'4-hydroxi-3-(1H-tetrazol-5-yl)fenyl_7- etanon med smältpunkt 26O~264°C(sönderdelning).
Till en lösning av 6,9 g (0,054 mol) av denna förening i 800 ml tetrahydrofuran under àterflödeskylning sattes 15,2 g (0,068 g) kupribromid i sex portioner under loppet av 2 timmar.
Blandningen kokades under àterflöde under 2 timmar och koncentre- rades till en volym av ca 100 ml. Kuprobromid avlägsnades genom filtrering och kloroform tillsattes till filtratet tills 2-brom- _1_¿'4-hydroXi-5-(flH-tetrazol-5-yl)fenyl_7etanon utkristallisera- de från lösningen. Man erhöll 8,2 g (84 %) Substans med smält- punkt 177-'17a°c (sönderaelning).
En lösning av 12,0 g (0,0424 mol) av denna förening i 650 ml vattenfri tetrahydrofuran sattes under loppet av 1,5 timme till en omrörd lösning av 7,5 g (0,0424 mol) 1-(2-metylfenyl)pipera- zin och 8,6 g (0,0848 mol) trietylamin i 500 ml tetrahydrofuran vid 25°C. Reaktionsblandningen omrördes 5 dagar vid 2500, Den erhållna fällningen uppsamlades. Man tillsatte en ekvivalent metanolisk H01 till filtratet för àstadkommande av en andra fäll- ning, som även uppsamlades. De sammanslagna fällningarna be- handlades med NaHC05-lösning och extraherades med metylenklorid och etylacetat. De sammanslagna organiska extrakten tvättades med vatten, torkades över MgSO4 och lösningsmedlet indunstades till torrhet i vakuum. Äterstoden (12,7 g) löstes i 400 ml meta- nol och lösningen kyldes till under O°C och 7,6 g (0,2 mol) natriumborhydrid tillsattes portionsvis under upprätthållande av en temperatur under OOC. Efter avslutad tillsats (45 min.) om- rördes blandningen under ca 50 min. vid 0°C, Reaktionen dämpades genom tillsats av 500 ml 10-procentig ättiksyralösning. Bland- ningen gjordes basisk genom tillsats av NaHC05 och produkten extraherades med metylenklorid. De sammanslagna metylenklorid- extrakten tvättades med vatten och torkades över MgS04, som sedan avlägsnades genom filtrering, och lösningsmedlet avdrevs i vakuum.
Två ekvivalenter metanolisk HCl sattes till återstoden. Den i 447 109 18 ovanstående rubrik angivna föreningen kristalliserade långsamt och omkristalliserades sedan ur metanol och vakuumtorkades vid 80°C. Den hade sedan en smältpunkt av_186-188°C (sönderdelning).
Elementaranalys och spektralanalys av denna förening visade.på överensstämmelse med den angivna strukturen.
Exem el _ \ Följande exempel belyser den a-och ß-blockerande adrener- gíska effekten och den direkta spasmolytiska effekten hos före- ningarna enligt uppfinningen. a-receptorblockerande adrenergisk effekt bestämdes in vitro genom att man utförde experiment avseende gensvaret vid ökande dosering i preparat av bitar av isolerad kaninaorta med använd- ning av norepinefrin som agonist. Sammandragningsgensvaret hos kaninpreparatet i närvaro av logaritmiskt ökande koncentrationer av föreningarna, som skulle testas, uttrycktes som procent av maximalt uppnàeligt gensvar. _Den relativa antagonistiska effek- ten uttrycktes som ett pA2-värde. pA2 definieras som den negativa logaritmen till koncentrationen av antagonist, som alstrar en dubblering av koncentrationen av agonist, som erfordras för åstad- kommande av en 50-procentig maximal kontraktion. Resulterande PA2-värden för olika föreningar enligt uppfinningen visas i ne- danstående tabell 1.
Den ß-receptorblockerande adrenergiska effekten bestämdes in vitro genom att man utförde experiment avseende gensvaret för ökande dosering i preparat av isolerad marsvinsatria med använd- ning av isoproterenol som agonist. Gensvaret (ökning i graden av gensvar) hos preparatet av marsvinsatria i närvaro av logarit- miskt ökande koncentrationer av föreningarna, som skulle testas, uttrycktes som procent av maximalt uppnàeligt gensvar. Den rela- tiva antagonistiska effekten uttryckes som ett pA2-värde enligt ovanstående definition. pA2-värdena för olika föreningar enligt uppfinningen visas i nedanstående tabell 1. _ Direkt spasmolytisk aktivitet bestämdes in vitro genom att man utförde experiment avseende gensvaret vid ökande dosering i preparat av isolerad marsvinsileum med användning av bariumklorid som agonist. Kontraktionsgensvaret hos preparatet av marsvins- ileum i närvaro av logaritmiskt ökande koncentrationer av före- ningarna, som skulle testas, uttrycktes som procent av maximalt uppnàeligt gensvar. Den relativa antagonistiska effekten ut- tryckes som ett pA2-värde enligt ovanstående definition. pA2-vär- dena för olika föreningar enligt uppfinningen visas i nedanstående _ tabell 1. 447 109 19 Tabell 1. In vitro a- och p-blockerande adrenergisk och direkt spasmolytísk effekt på? .
Förening _¿L_ _J@_ ' BaC12 1 7,45 5,79 5,05 2 7,57 6,70' 5,75 6,55 6,90 5,74 4 6,15 5,84 <.4,28 6,87 5,17 4,58 6 7,04 (stimulant) 4,19 7 7,42 6,4ä 4,87 s e ,os 5 , 57 5 , 90 9 5,47 5,77 4,52 7,95 (stimulant) 5,02 41 7,21 6,55 6,65 12 6,54 < 5 4,19 45 6,27 5,27 4,67 14 7,55 6,14 < 4 fentolamin 7,78 < 5 5,70 propranolol < 5 8,89 5,75 nylidrin 6 ,2'l (stímulant) 5 , 57 Förening nr _ 1 metyl-2_hydroxi~5~¿"1_hydroxi-2-¿"4-(2-metylfenyl)- -1-piperazinyl_7ety1_7bensoat-hydroklorid 2 2-hydroxi-5-[-1-hydroxi-2-7-4-(2-metylfenyl)-4- -piperazinyl_7etyl_7bensamid-monohydrokloríd â-hydroxi-S-[W -hydroxí-É-[ïl-[É-(trifluormetyl )- fenyl_7-1-piperazínyl_7etyl_7bensamíd-monohydrokloríd 4 2-hydroxi-5-171-hydroxi-2-¿'4~(4-metoxifenyl)-1- -piperazinyl_7etyl_7bensamid-dihydroklorid 5-¿'2?¿'4-(4-klorfenyl)-1-piperazinyl_7-1-hydroxi- etyl_7-2-hydroxibensamid-monohydroklorid-monohydrat 6 2-hydroxi-5-¿"1-hydroxi-2-(4-fenyl-1-píperazinyl)- etyl_7bensamid-monohydroklorid-hydrat 7 2-hydroxi-5-¿'1-hydroxi-2-¿"4-(2-metoxífenyl)-1- -piperaziny1_7etyl_7bensamid-monchydrokloríd 8 2-hydroxi-5-¿"4-hydroxi-2-¿"4-(2-pyridínyl)-4-pipe- razínyl_7etyl_7bensamíd-monohydroklorid-hydrat 447 109 20' Förening nr 9 2-hydroxi-5-¿'1-hydroxi-2-¿'4-(4-metoxifenyl)-1-pipe- razinyl_7etyl_7-N-metylbensamid-monohydroklorid-hydrat 2-hydroxi-5-¿"1-hydroxi-2-¿'4-(2-metoxifenyl)-1-pipe- razinyl_7etyl_7áN-metylbensamid-monohydroklorid-mono- hydrat ' 11 N~(2,2-dimetylpropyl)-2-hydroxi-5-¿'1-hydroXi-2-¿'4- -(2-metylfenyl)-1-píperazinyl_7etyl_7bensamid-mono- hydroklorid 12 5_¿'1-hydroxi-2-(4-fenyl-1-piperazinyl)etyl_7-2- -metoxibensamid-monohydroklorid 2-etoxi-5-¿'1-hydroxi-2-(4-fenyl-1-piperaziny1)etyl7~ bensamid-monohydroklorid 14 a-(4-hydroxí-5-1H-tetrazol-5-yl-fenyl)-4-(2-metyl- fenyl)-1-piperazinetanol-monohydroklorid-monohydrat Exempel 10 Följande exempel belyser den in vivo a- och ß-blockerande adrenergiska effekten hos föreningarna enligt uppfinningen. a-receptorblockerande adrenergisk effekt bestämmes in vivo genom att man utför experiment, avseende gensvaret pà ökande dose- ring hos anestheserade hundar med användning av fenylefrin som agonist. Den ökning i det diastoliska blodtrycket, som alstras av fenylefrin, bestämmas i frånvaro och i närvaro av logaritmiskt ökande doser av testföreníngen. Den relativa antagonistiska styrkan uttryckas som DR1O_ DRqo definieras som den negativa loga- ritmen till den dosering av antagonisten, som i en mängd lika med gånger dosen av agonist är nödvändig för att alstra 50 % av maximalt uppnàeligt gensvar. Föreningen 2-hydroxi-5-¿"1-hydroxi- -2-¿"4-(2-metylfenyl)-1-piperazinyl_7etyl_7bensamid-monohydro- klorid alstrade ett DR1ø av 1,09 mg/kg iv. Som jämförelse upp- visade fentolamin, en känd a-blockerare, ett DR1o av 2,65 mg/kg iv. _ p-receptorblockerande adrenergisk effekt bestämmas in vivo likaledes med användning av isoproternol som agonist. Gensvaren, ökningen i hjärtfrekvens (ßw) och sänkningen av det diastoliska blodtrycket (52) uppmättes. Föreningen 2-hydroxi-5-¿'1-hydroxi- -2-¿'4_(2-metylfenyl)-1-piperazínyl_7ety1_7bensamid-monohydroklo- rid, alstrade ett DRqO av 15,5 mg/kg iv (ßq) respektive 2>1O mg/kg ' iv (92). Jämförelseföreningen propranolol uppvisade ett DR1O av 24 447 109 0,55 (94) respektive 0,26 (ßz) mg/kg iv.
Exempel 41 Följande exempel belyser den antihypertensiva effekten hos föreningarna enligt uppfinningen.
Antihypertensiv effekt bestämmes hos spontant hypertensíva 'råttor (SHR) av Okomoto-Aoki-ras. Det systoliska blodtrycket hos SHR uppmättes från svansartären medelst en indirekt metod med användning av ett fotocelltransduktor/svansmanschett-tillslut- ningssystem. Gensvarsförhàllandena bestämdes för varje förening med användning av en oral dos'av 50 mg/kg. Data uttrycktes som mm Eg sänkning jämfört med kontrollvärdena. Statistisk signifi- kans bestäms med användning av ett 2-svans-"t"-test med jämförel- se av gensvaret på medikamentbehandling och värdena som erhölls från parallellt endast med substansbärare behandlade djur. De erhållna resultaten har sammanställts i tabell 2, Tabell 2_ Antihypertensiv effekt hos SHR efter 50 mg/kg per os Förening enligt exempel nr Blodtryckssänkning efter 1 timme 4 timmar (mm Hg) 1 as 57 2 49 56 45 55 4 44 52 41 52 ' 6 55 25 7 48 Förening nr 1 2_hydroxi_5¿'1-hydroxi-2-¿"4-(2-metylfenyl)-1-pipera- zinyl_7etyl7bensamid-monohydroklorid 2 5-¿'2-¿_4-(4-klorfenyl)-1-piperazinyl_7-1-hydroxietyl7- -2-hydroxibensamid-monohydroklorid-monohydrat 2-hydroxi-5-¿"1-hydroxi-2_¿'4-(2-metoxifenyl)-1-pipe- razinyl_7etyl_7bensamid-monohydroklorid 4 2-hydroxi-5-¿'1-hydroxi-2-¿"4-(2-metoxifenyl)-1-pipe- razinyl_7etyl_7-N-metylbensamid-monohydroklorid-mono- hydrat I N-(2,2-dimetylpropyl)f2-hydroxi-5-[-1-hydroXi-2-¿"4- -(2-metylfenyl)-1-piperazinyl_7etyl;7bensamid-mono- hydroklorid 447 109 22 Förening nr 6 5_¿'4_hydroxi-2_(4-fenyl~1-piperazinyl)etyl_7-2- -metoxibensamid-monohydrokloríd 7 q-(4-hydroxi-5-1H-tetrazo1-5-yl-fenyl)-4-(2-metyl- fenyl)-1_piperazínetanol~monohydroklorid-monohydrat. 447g1o9 23 Försök avseende effekt på hypertensiva råttor Anordning: Apparaturen består av en plexiglas-kammare, i vilken râttorna, tryckrör, tryckmanschetter och ett fotocell-över- föringssystem hålles vid en konstant temperatur av 31,5°C t 0,50.
Fotocell-transduktorerna är förenade med en åtta kanalers polygraf Grass Model 7 via en fotopulsförstärkare, förenad med en sfygmomanometer.
Metod: A. Preparering av râttan för blodtrycksmätning: Varje råtta, som är en avkomling av den ursprungliga Okamoto- -stammen, placeras i en enskild plexiglashâllare och en tryck- manschetthâllare anordnas runt svansen och föres upp till svans- roten. En fotocellomvandlare, monterad i ett aluminiumstativ, placeras över svansen just bakom tryckmanschetten. Efter placeringen av tryckmanschetten och fotocellomvandlaren får råttorna vila under en timme. Viloperioden är tillräcklig för att åstadkomma nödvändig utvidgning av svansartären för mät- ning av det systoliska trycket.
B. Blodtrvckšbestämningz Systoliska kontroll-blodtryck bestämmes vid tidpunkterna 1 och 2 timmar före medikamentadministreringen_ Efter bestäm-- ningen av det systoliska kontrollblodtrycket avlägsnas tryck- manschetterna och fotocellomvandlarna. Râttorna avlägsnas sedan från sina enskilda rörelsehindrande hållare och ges en oral dos av substansen som skall provas. Samtliga medikament administreras med 5 ml/kg kroppsvikt med användning av 0,5% metylcellulosa, 200 cps, som suspensionsbärare. Råttornas blodtryck bestämmes 1, 2, 3, 4 och 24 timmar efter doseringen.
C. Experimentutförande och analys av data: Efter utväljandet av föreningar som skall testas en viss dag uttas varje av 24 råttor från en grupp om 30 djur till en specifik medikamentbehandling. Den fjärde gruppen om 6 råttor tjänar som en parallell bärare-kontrollgrupp, som erhåller endast metylcellulosa (5 ml/kg, 0,5%). Om inte annat specificeras är dosen av testförening 50 mg/kg p.o. 447 109 24 Var och en av de behandlade grupperna jämföres med den parallella bäraregruppen medelst 2-prov-"t"-testet. Separata beräkningar göres för erhållna data 1, 2, 3, 4 och 24 timmar efter administreringen av medikamentet för varje provtagninge- tillfälle efter administreringen. Gensvarsvariansen 9 mm Hg för varje råtta är skillnaden mellan medelblodtrycket före administreringen (för de 6 avläsningarna under 1- och 2-tim- marsperioderna före administreringen) och medelvärdet av de tre avläsningarna efter administreringen. Endast råttor med ett medelblodtryck före administreringen av 150 mm Hg eller högre innefattas i analysen. Ibland är det inte möjligt att erhålla 3 separata blodtrycksavläsningar för en råtta vid en given tidsperiod. Om emellertid åtminstone en avläsning er- hâlles innefattas râttan i analysen.
Förklaring av resultaten och angivande av effekten: Data utvärderas och en aktivitetsindex anges enligt följande ~krfteria: Aktivitets- Aktivitet Bedömningskriteria index Aktiv Medelblodtrycksfallet är signifi- 3 kant (p<0,05) högre än för kontrollgruppen för minst en av 1, 2, 3, 4 eller 24 timmarsperio- derna efter administreringen Möjligen aktiv Medelblodtrycksfallet uppvisar 2 gränsfallssignifikans (p=0,05-0,10) i förh. till kontrollgruppen för minst en av 1, 2, 3, 4 eller 24 timmarsperioderna efter administre- ringen Inaktiv Medelblodtrycksfallet ej signifikant 0 högre (p>O,10) än för kontrollgrup- pen och någon av 1, 2, 3, 4 och 24 timmarsperioderna 447-102 .i Strukturen hos testade föreningar X OH OR1 /_\ Rz-N N-CHz-CH \_/ Förening nr R2 X R1 MDL 17665 p-Cl-fenyl karboxamid H MDL 17664 o-metylfenyl 5-tetrazolyl H MDL 17757 fenyl karboxamid CZH5 MDL 17738 fenyl karboxamid H MDL 17715 fenyl karboxamid CH3 MDL 17833 2-pyridyl karboxamid H MDL 17920 o-metoxifenyl karboxamid H O MDL 17926 O-metylfenyl -E-NH(neopentyl) H MDL 17964 o-metoxifenyl -CONHCH3 H MDL 18408 o-metoxifenyl -COZCH3 CH3 MDL 18435 o-metoxifenyl karboxamid CH3 MDL 18436 o-metylfenyl -COZCH3 CH3 MDL 18445 o-metylfenyl -CONHCH3 CH3 MDL 18446 o-metylfenyl karboxamid CH3 MDL 18480 o-metoxifenyl -CONHCH3 CH3 Förening nr 447 109 17665 17664 17738 17757 17715 17920 17833 17926 17964 18408 18435 18436 18445 18446 18480 is Aktivitetsindex för olika föreningar¶ tutdulwbdwhltflOkß-JQJNOLAJLU Aktívitetsífidex
Claims (6)
1. 447 109 Patentkrav 1, Ett derivat av 2-hydroxi-5-(1-hydroxi-2-piperazinyl- etyl)bensoesyra, k ä n n e t e c k n a t av den allmänna formeln X R1O - QH I / \ CH-CH2-N N-R2 \__/ där X betecknar karboxi, karbometoxi, karboxamid, N-alkylkarbox- amid, varvid alkylgruppen har från 1 till 12 kolatomer, vidare N,N-dimetylkarboxamid, N,N-dietylkarboxamid eller 5-tetrazolyl,' R, betecknar väte, metyi eller etyl, ' _ R2 betecknar fenyl, substituerad fenyl, 2-pyridyl eller substi- tuerad 2-pyridyl, varvid substituenterna i nämnda grupper väljas från lägre alkyl och lägre alkoxi med 'I _ 4 kolatomer, ïluor, klor och trifluormetyl, samt farmaceutiskt acceptabla syraadditionssalter av dessa före- ningar. _ 2.
2. Förening enligt krav 4, k ä n n e t e c k n a d av att X betecknar karboxamid, N-alkylkarboxamid, där alkylgrnppen har 1 _ 12 kolatomer, N,N-dimetylkarboxamid eller N,N-dietylkar- boxamid och R2 betecknar med metyl substituerad fenyl eller med metoxi substituerad fenyl. 5.
3. Förening enligt krav 4, k ä n n e t e c k n a d av att X betecknar karboxamid, R1 betecknar väte och R2 betecknar en o-metyl-substituerad fenyl eller en o-metoxi-substituerad fe- nylgrupp.
4. Förening enligt krav 4, k ä n n e t e c k n a d av att den är 2-hydroxi-5-1-1-hydroxi-2-1-4-(2-metylfenyl)-1-pipe- razinyl_7etyl_7bensamid eller ett farmaceutiskt acceptabelt syra- additionssalt därav.
5. , Förening enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a d av att den är 2_hyar0xi_5_¿"4_hyar0x1_2-¿'4_(2_met0x1feny1)_1_pipe- razinyl_7etyl_7bensamid eller ett farmaceutiskt acceptabelt syra- additionssalt därav. '
6. Förening enligt krav 1, k ä n n e t e.c k n a d av 447 109 28 att den är 5-¿'1Lhydroxi-2~¿"4-(2-metoxifenyl)-1-piperazinyl_7- etyl_7-2-metoxibensamid eller ett farmaceutiskt acceptabelt syra- additionssalt däravw 7_ sätt att framställa ett 2_nyar0xi-5_(1_hyar°xi_2_pipe§ razinyletyl)bensoesyraderivat enligt krav 1 med den allmänna formeln H10 oH i / \ . cH-cflz-N N-Rz \__/ där X betecknar karboxi, karbometoxi, karboxamid, N-alkylkarbox- amid, varvid alkylgruppen uppvisar från 1 till 12 kolatomer, N,N-dimetylkarboxamid, N,N-dietylkarboxamid eller 5-tetrazolyl, H4 betecknar väte, metyl eller etyl och R2 väljes från en grupp bestående av fenyl, substituerad fenyl, 2-pyridyl och substitue- rad 2-pyridyl, varvid substituenterna i nämnda grupper väljas från lägre alkyl och lägre alkoxi med i båda fallen 1 _ 4 kol- atomer, fluor, klor och trifluormetyl, samt farmaceutiskt acceptabla syraadditionssalter av dessa före- ningar, k ä n n e t e c k n a t av att (8) en 2-hydroxi-5-(2-bromacetyl)bensoesyra med formeln X _ R1O 9 C-CH2Br i ett vattenfritt lösningsmedel kondenseras med en 1-(substitue- rad) piperazin med formeln Fre \_} 2 för erhållande av en 2-hydroxi-5-(2-piperazínylacetyl)bensoesyra med formeln X H40 0 C-CH2-N N-H2 29 447 109 (b) nämnda förening 5-(1-oxo-E-piperazinyletyl)bensoesyra katalytiskt reduceras och (c) Z-hydrqxí-S-(fl-hydroxi-â-piperazinyletyl)bensøesyran isoleras därifrån.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US06/036,244 US4255575A (en) | 1979-05-04 | 1979-05-04 | 2-Hydroxy-5-(1-hydroxy-2-piperazinylethyl)-benzoic acid derivatives |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SE8003244L SE8003244L (sv) | 1980-11-05 |
| SE447109B true SE447109B (sv) | 1986-10-27 |
Family
ID=21887503
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SE8003244A SE447109B (sv) | 1979-05-04 | 1980-04-29 | 2-hydroxi-5-(1-hydroxi-2-piperazinyletyl)-bensoesyraderivat och sett att framstella dessa |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4255575A (sv) |
| JP (1) | JPS55147262A (sv) |
| AT (1) | AT376426B (sv) |
| AU (1) | AU531738B2 (sv) |
| BE (1) | BE883086A (sv) |
| CA (1) | CA1138457A (sv) |
| CH (1) | CH645368A5 (sv) |
| DE (1) | DE3014813A1 (sv) |
| DK (1) | DK159435C (sv) |
| ES (1) | ES8104995A1 (sv) |
| FR (1) | FR2455590A1 (sv) |
| GB (1) | GB2053897B (sv) |
| IE (1) | IE49549B1 (sv) |
| IL (1) | IL59596A (sv) |
| IT (1) | IT1143190B (sv) |
| NL (1) | NL8002071A (sv) |
| NO (1) | NO152698C (sv) |
| NZ (1) | NZ193107A (sv) |
| PH (1) | PH17089A (sv) |
| SE (1) | SE447109B (sv) |
| ZA (1) | ZA801453B (sv) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3400168A1 (de) * | 1984-01-04 | 1985-07-11 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | 5-halogenalkyl-1,3,4-thiadiazol-2-yloxyacetamide |
| US4616017A (en) * | 1984-06-04 | 1986-10-07 | Merck & Co., Inc. | Aminohydroxypropoxy substituted aryl compounds |
| DE3505425A1 (de) * | 1985-02-16 | 1986-08-21 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | 5-chlor-1,3,4-thiadiazol-2-yloxy-acetamide |
| GB8603120D0 (en) * | 1986-02-07 | 1986-03-12 | Pfizer Ltd | Anti-dysrhythmia agents |
| GB8609630D0 (en) * | 1986-04-19 | 1986-05-21 | Pfizer Ltd | Anti-arrhythmia agents |
| US4956302A (en) | 1987-09-11 | 1990-09-11 | Abbott Laboratories | Lateral flow chromatographic binding assay device |
| DE3812755A1 (de) * | 1988-04-16 | 1989-10-26 | Merck Patent Gmbh | Salicylsaeurederivate |
| KR100484386B1 (ko) * | 2000-10-04 | 2005-04-22 | 경동제약 주식회사 | 알킬2-[2,3,5-트리플루오로-4-(4-메틸-1-피페라지닐)]벤조일-3(ｓ)-(1-히드록시프로피-2-닐아미노)아크릴레이트의 제조방법 |
| US20080131954A1 (en) * | 2006-11-30 | 2008-06-05 | Canon U.S. Life Sciences, Inc. | Method of Separating Target DNA from Mixed DNA |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1317479A (en) * | 1970-11-10 | 1973-05-16 | Pfizer Ltd | 1-2-hydroxy-3-phenoxy or phenylthiopropyl-4-phenyl-piperazine derivatives |
| US4038279A (en) * | 1972-12-23 | 1977-07-26 | Boehringer Ingelheim Gmbh | N-aryl-n'-(phenyl-or phenoxy-alkyl)-piperazines and salts thereof |
| CA1113937A (en) * | 1977-04-05 | 1981-12-08 | Frederic P. Hauck | Substituted piperidinylpropanols |
-
1979
- 1979-05-04 US US06/036,244 patent/US4255575A/en not_active Expired - Lifetime
-
1980
- 1980-03-10 IE IE481/80A patent/IE49549B1/en not_active IP Right Cessation
- 1980-03-12 NZ NZ193107A patent/NZ193107A/xx unknown
- 1980-03-12 ZA ZA00801453A patent/ZA801453B/xx unknown
- 1980-03-12 IL IL59596A patent/IL59596A/xx unknown
- 1980-03-21 PH PH23798A patent/PH17089A/en unknown
- 1980-03-26 IT IT48267/80A patent/IT1143190B/it active
- 1980-04-02 AU AU57076/80A patent/AU531738B2/en not_active Expired
- 1980-04-09 NL NL8002071A patent/NL8002071A/nl not_active Application Discontinuation
- 1980-04-17 ES ES490667A patent/ES8104995A1/es not_active Expired
- 1980-04-17 DE DE19803014813 patent/DE3014813A1/de not_active Withdrawn
- 1980-04-17 CA CA000350105A patent/CA1138457A/en not_active Expired
- 1980-04-18 JP JP5054880A patent/JPS55147262A/ja active Granted
- 1980-04-22 CH CH309180A patent/CH645368A5/de not_active IP Right Cessation
- 1980-04-25 GB GB8013781A patent/GB2053897B/en not_active Expired
- 1980-04-29 SE SE8003244A patent/SE447109B/sv not_active IP Right Cessation
- 1980-04-30 AT AT0232580A patent/AT376426B/de not_active IP Right Cessation
- 1980-04-30 FR FR8009850A patent/FR2455590A1/fr active Granted
- 1980-05-01 DK DK193680A patent/DK159435C/da not_active IP Right Cessation
- 1980-05-02 BE BE0/200446A patent/BE883086A/fr not_active IP Right Cessation
- 1980-05-02 NO NO801297A patent/NO152698C/no unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS55147262A (en) | 1980-11-17 |
| PH17089A (en) | 1984-05-29 |
| DK159435C (da) | 1991-03-25 |
| NZ193107A (en) | 1982-12-21 |
| ATA232580A (de) | 1984-04-15 |
| NO801297L (no) | 1980-11-05 |
| AT376426B (de) | 1984-11-26 |
| SE8003244L (sv) | 1980-11-05 |
| GB2053897B (en) | 1982-10-20 |
| US4255575A (en) | 1981-03-10 |
| IT8048267A0 (it) | 1980-03-26 |
| IL59596A0 (en) | 1980-06-30 |
| NL8002071A (nl) | 1980-11-06 |
| DK159435B (da) | 1990-10-15 |
| ZA801453B (en) | 1980-12-31 |
| GB2053897A (en) | 1981-02-11 |
| AU531738B2 (en) | 1983-09-01 |
| IL59596A (en) | 1984-01-31 |
| NO152698B (no) | 1985-07-29 |
| NO152698C (no) | 1985-11-20 |
| ES490667A0 (es) | 1981-05-16 |
| FR2455590B1 (sv) | 1983-10-14 |
| BE883086A (fr) | 1980-09-01 |
| DE3014813A1 (de) | 1980-11-13 |
| IE800481L (en) | 1980-11-04 |
| FR2455590A1 (fr) | 1980-11-28 |
| JPS6321666B2 (sv) | 1988-05-09 |
| AU5707680A (en) | 1980-11-06 |
| CH645368A5 (de) | 1984-09-28 |
| IE49549B1 (en) | 1985-10-30 |
| ES8104995A1 (es) | 1981-05-16 |
| DK193680A (da) | 1980-11-05 |
| CA1138457A (en) | 1982-12-28 |
| IT1143190B (it) | 1986-10-22 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2075478C1 (ru) | 2-(4-этил-1-пиперазинил)-4-(4-фторфенил)-5,6,7,8,9,10-гексагидроциклоокта (в) пиридин или его кислотно-аддитивная соль | |
| US4234584A (en) | Substituted phenylpiperazine derivatives | |
| FR2510572A1 (fr) | Nouvelles thiazolidinediones, leur procede de production et preparation pharmaceutique les contenant | |
| EP0177392A1 (fr) | Nouvelles (pyridyl-2)-1 pipérazines, leur procédé de préparation et leur application en thérapeutique | |
| SE447109B (sv) | 2-hydroxi-5-(1-hydroxi-2-piperazinyletyl)-bensoesyraderivat och sett att framstella dessa | |
| CA2405163A1 (en) | Soluble beta amyloid precursor protein secretion promoters | |
| EP0008645B1 (de) | Alkoxyphenylpyrrolidone, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel auf Basis dieser Verbindungen | |
| FR2685329A1 (fr) | Derives de 3(2h)-pyridazinone et procede pour les preparer. | |
| EP0113587B1 (en) | Pyridine derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| EP0011372B1 (en) | 1-acyloxyphenyl-1,2-diphenylalkene derivatives, processes for their manufacture and a pharmaceutical composition containing these derivatives | |
| CA2116881A1 (fr) | Composes (aryl(alkyl)carbonyl)-heterocycliques, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
| EP0735029B1 (en) | Benzothiazole derivatives | |
| SE464707B (sv) | Nya 2-(difenylmetylpiperazinyl)-1-fenyletanol-derivat, foerfarande foer deras framstaellning samt farmaceutiskt preparat | |
| EP0093945B1 (en) | 1,4-dihydropyridine derivatives | |
| FR2637596A1 (fr) | Methyl-4 ((aryl-4 piperazinyl-1)-2 ethyl)-5 thiazole et ses derives, leur procede de preparation et les medicaments en contenant | |
| US5013734A (en) | Novel esters of phenylalkanoic acid | |
| JPH0375542B2 (sv) | ||
| CH652119A5 (fr) | Derives de l'acide guanidinocyclohexanecarboxylique et leur procede de fabrication. | |
| FR2514003A1 (fr) | Nouvelles xanthines a activite pharmacologique, leur procede d'obtention, les compositions pharmaceutiques qui les contiennent et leur utilisation en medecine humaine | |
| US3828030A (en) | Chalcone derivatives and preparation thereof | |
| US5468761A (en) | 4-methyl-5-substituted-1,3-oxazoles having anti-inflammatory activity | |
| EP0034752B1 (en) | Phenoxyalkane derivative and processes for preparing same | |
| FR2619112A1 (fr) | Derives de (piperidinyl-4)methyl-2 benzo(b)furo(2,3-c) pyridines, leur preparation et leur application en therapeutique | |
| US4042711A (en) | Derivatives of biphenyloxy-lower alkanoic acids, salts thereof and their use as antihyperlipidemics | |
| US5322846A (en) | 4-methylthiazole derivatives, their methods of preparation and the pharmaceutical compositions in which they are present |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| NAL | Patent in force |
Ref document number: 8003244-4 Format of ref document f/p: F |
|
| NUG | Patent has lapsed |
Ref document number: 8003244-4 Format of ref document f/p: F |