CH652119A5 - Derives de l'acide guanidinocyclohexanecarboxylique et leur procede de fabrication. - Google Patents
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Description
Cette invention se rapporte à de nouveaux dérivés de l'acide 25 guanidinocyclohexanecarboxylique et à un procédé pour les obtenir.
A. Okano et al. ont indiqué que l'acide 4-guanidinométhyIcyclo-hexanecarboxylique possède une faible activité antiplasmimque (« J. Med. Chem.», vol. 15, N° 3, 247,1972), M. Muramatsu et T. Satoh, qui sont les coauteurs de cette invention, ainsi que d'autres person-3Q nés, ont découvert que les esters de l'acide guanidinométhylcyclo-hexanecarboxylique possèdent une activité inhibitrice sur les sérine-protéases et qu'ils sont efficaces contre les ulcères (brevet série US N° 186849).
Un des objets de cette invention est de fournir de nouveaux 35 dérivés de l'acide guanidinocyclohexanecarboxylique qui possèdent une forte activité inhibitrice sur les sérineprotéases et qui possèdent une activité antiallergique.
Un autre objet de cette invention est de fournir un procédé de fabrication de ces nouveaux dérivés de l'acide guanidinocyclo-40 hexanecarboxylique.
Ces objets, ainsi que d'autres qui se révéleront à la lecture de la description qui suit, peuvent être réalisés par l'apport de composés de formule I:
45
hn h2n c-nhch-
/ 2
-O
coori
(I)
so dans laquelle Rx représente un groupe indanyle, indolyle, quinolyle ou chromonyle, le groupe de formule:
hn h2n
^C-NHCH~
/ 2
coor,
55
dans laquelle R! représente un groupe indanyle, indolyle, quinolyle dans lequel R2 représente un atome d'halogène ou un groupe nitro, ou chromonyle, le groupe de formule: ou encore le groupe de formule:
R2
dans laquelle R2 représente un atome d'halogène ou un groupe nitro, ou encore le groupe de formule:
dans laquelle R3 représente un atome d'halogène ou l'un des groupes alkyle, nitro, cyano, acétamino, aminosulfonyle, benzoyle,
3
652 119
phénoxy ou trifluorométhyle, R4 représentant un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un groupe alkyle et R5 représente un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un groupe alkyle.
On a découvert que ces dérivés et les sels de ceux-ci qui sont acceptables du point de vue pharmaceutique possèdent une excellente activité inhibitrice sur les sérineprotéases et qu'ils présentent une activité antiallergique.
En particulier, les composés de formule II:
hn eoo c-nhch n
dans laquelle R3, R4 et R5 sont définis comme ci-dessus, présentent une excellente activité contre l'allergie.
Les fragments esters représentés par Rx dans la formule I peuvent être les groupes indanyle, indolyle, quinolyle et chromonyle, le groupe de formule:
dans lequel R2 représente un atome d'halogène ou un groupe nitro, ou encore le groupe de formule:
dans lequel R3 représente un atome d'halogène ou l'un des groupes alkyle, cyano, nitro, acétamino, aminosulfonyle, benzoyle, phénoxyle ou trifluorométhyle. De tels groupes appropriés de formule:
incluent les groupes 4-chloro-a-naphtyle et 4-nitro-a-naphtyle. Les groupes appropriés de formule:
R5
incluent les groupes chlorophényle, bromophényle, iodophényle, méthylphényle, éthylphényle, propylphényle, butylphényle, t-butyl-phényle, nitrophényle, cyanophényle, acétaminophényle, amino-sulfonylphényle, benzoylphényle, phénoxyphényle, trifluorométhyl-phényle, 4-chloro-2-isopropyl-5-méthylphényle, 2-isopropyl-5-méthylphényle, 2,4-dichlorophényle, 2,4,6-trichlorophényle ainsi que d'autres groupes similaires.
Les composés de formule I peuvent être soit sous forme d'isomère eis soit sous forme d'isomère trans. La forme trans sera choisie de préférence. Les sels de ces corps qui sont acceptables du point de vue pharmaceutique sont les sels d'addition acides formés avec l'acide chlorhydrique, l'acide sulfurique, l'acide phosphorique,
l'acide bromhydrique, l'acide acétique, l'acide lactique, l'acide maléi-
que, l'acide fumarique, l'acide tartrique, l'acide citrique, l'acide , méthanesulfonique, l'acide p-toluènesulfonique, et avec d'autres acides similaires.
Selon cette invention, les composés de formule I sont obtenus en faisant réagir l'acide 4-guanidinométhylcyclohexanecarboxylique ou un dérivé réactif de celui-ci avec un corps de formule II :
R,-OH (II)
dans lequel Rj est défini comme ci-dessus ou avec un dérivé réactif de celui-ci.
Les dérivés réactifs appropriés de l'acide 4-guanidinométhyl-cyclohexanecarboxylique incluent les halogénures d'acides tels que par exemple les chlorures d'acide, les bromures d'acide et d'autres corps similaires, et les anhydrides mixtes formés avec le chloro-formate d'éthyle.
Les dérivés réactifs appropriés des corps de formule II incluent les composés disulfités comme le bis-(4-chlorophényl)sulfite et le bis-(4-t-butylphényl)sulfite.
La réaction entre l'acide 4-guanidinométhylcyclohexanecarbo-xylique et le dérivé disulfité du corps de formule II se déroule à température ambiante pendant 1 à 20 h, cela sous agitation. Les solvants appropriés qui peuvent être utilisés comprennent le diméthyl-formamide, le diméthylacétamide, la pyridine et d'autres solvants semblables.
La réaction entre le dérivé actif de l'acide 4-guanidinométhyl-cyclohexanecarboxylique et le corps de formule II se déroule sous agitation à une température comprise entre la température ambiante et le point d'ébullition du solvant. Les solvants appropriés incluent le diméthylformamide, le diméthylacétamide, la pyridine, le di-chlorométhane, le dichloroéthane, le chloroforme, l'acétonitrile et d'autres solvants similaires. L'utilisation d'un accepteur de protons comme la triéthylamine, la diméthylaniline ou la pyridine est parfois souhaitable. Lorsque l'on fait réagir directement l'acide 4-guanidi-nométhylcyclohexanecarboxylique sans l'avoir transformé auparavant en dérivé réactif, la réaction se déroulera de préférence en présence d'un agent de condensation comme par exemple un carbodi-imide comme le dicyclohexylcarbodiimide, ou d'un acide de Lewis tel que l'oxychlorure phosphoreux ou le trifluorure de bore. La réaction se déroule dans un solvant tel que du toluène, du xylène ou du diméthylformamide, un des solvants mentionnés ci-dessus ou un mélange de ceux-ci, cela à une température comprise entre la température ambiante et le point d'ébullition du solvant concerné.
Les composés de formule I ainsi obtenus possèdent d'excellentes propriétés pharmacologiques, c'est-à-dire ils présentent une excellente activité inhibitrice sur les sérineprotéases comme la trypsine, la chromotrypsine, la thrombine et l'urokinase. Ces corps possèdent aussi une excellente activité contre les allergies et on a découvert qu'ils inhibent fortement la libération de l'histamine par les masto-cytes provoquée par le composé 48/80.
En outre, ces corps préviennent de manière significative le choc anaphylactique et l'asthme provoqués chez les cobayes.
Inhibition des différentes sérineprotéases
Les effets inhibiteurs sur l'activité hydrolytique de la trypsine, de la plasmine, de la kallikréine du plasma et de la thrombine sur le TAMe (ester méthylique de la Na-tosyl-L-arginine) ont été déterminés par la méthode de Hesterin modifiée par Roberts. L'inhibition de l'activité hydrolytique de la kallikréine du pancréas sur le BAEe (ester éthylique de la Na-benzoyl-L-arginine) a été déterminée par la méthode de Hesterin après une incubation de 30 min dans un tampon de borate 0,1M à pH 8,0, cela à 37°C.
Les effets inhibiteurs sur l'urokinase ont été déterminés par la méthode de l'acide chromotropique après une incubation de 60 UI d'urokinase avec 10 mmol d'AGLme (ester méthylique de l'acétyl-glycyl-L-lysine) pendant 30 min à 37° C dans un tampon phosphaté à 0,06M, pH = 7,5, contenant 0,09 mol de NaCl. L'inhibition de la
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10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
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4
chromotrypsine a été déterminée par la méthode de Hesterin après acétyl-L-tyrosine) pendant 30 min à 37°C dans un tampon de borate une incubation avec 15 mmol d'ATE (ester éthylique de la Nu- 0,1M à pH = 8,0.
Tableau 1. Inhibition des diverses sérineprotéases
Corps testé*
Concentration provoquant 50% d'inhibition (IC50, mol)
Trypsine
Chymotrypsine
Plasmine
Kalikréine du pancréas
Kallikréine du plasma
Thrombine
Urokinase
2
1,7x10-"
9,7 x 10"5
2,6x10-"
6,2 xlO"5
1,5 xlO"4
2,5x10""
3,6 x IO-5
3
7,0 x 10~5
3,2x10'"
2,6x10-"
5
3,9x10-"
1,2 xlO"5
9,0 xlO"5
3,0x10""
1 ^
1 X o
1
1
O
X : VO
6
2,6x10-"
1,5x10""
1,8x10""
13
4,0x10-"
4,0x10""
3,0 x 10~5
14
1,9x10""
1,0x10-"
4,0x10""
1,3x10""
2,4x10""
15
9,0 xlO"5
2,8 xlO"6
2,5 xlO-5
3,0 xlO"4
9,5 xlO"5
3,1 xlO"5
21
2,0x10""
3,0 xlO"5
1,1x10""
24
6,0 xlO"6
2,0 x 10"5
2,3 x IO'"
5,0 xlO"5
* Les numéros des corps correspondent aux numéros des exemples donnés plus loin dans le texte.
Effets sur la libération de l'histamine par les mastocytes, provoquée par le composé 48/80
L'histamine libérée a été déterminée par fluorométrie de la manière suivante: on mélange 1,5 ml d'une suspension de mastocytes (3,5 x 105/ml) avec 1 ml d'une solution physiologique contenant le corps à tester et on incube ce mélange pendant 7 min à 37° C, puis on ajoute 1 ml de composé 48/80 (3,5 |ig/ml). Après une incubation de 20 min à 37° C, on refroidit la solution à 4°C et on détermine l'histamine libérée selon la méthode de Shore et al. Les corps testés ne perturbent pas la détermination par fluorométrie.
Tableau 2: Effets sur la libération de l'histamine par les mastocytes provoquée par le composé 48/80
Corps testé
Concentration du corps testé (ng/ml)
Inhibition de la libération de l'histamine (%)
2
10
46,7
7
10
18,4
14
10
38,8
23
10
12,7
28
10
60,9
29
10
20,6
A DSCG
10 10
5,0 10,0
Corps A: hn h2n
^c-nhch2
COO-^)
l'activité inhibitrice des corps selon cette invention sur la libération de l'histamine par les mastocytes est plus grande que celle du DSCG.
30
Anaphylaxie cutanée passive
On injecte sous la peau du dos d'un rat 0,05 ml d'une solution d'antialbumine de l'œuf (sérum de rat contenant de l'antialbumine de l'œuf) diluée avec de la solution saline. 48 h plus tard, on injecte 35 dans une veine du rat de l'albumine d'œuf et du bleu d'Evans (10 mg d'albumine d'œuf et 5 mg/ml de bleu d'Evans) selon une quantité correspondant à 2,5 ml/kg. 45 min plus tard, on tue les rats, on les saigne, on les écorche, et on mesure la tache formée par la diffusion du colorant (mm2). Les échantillons à tester ont été administrés per os 1 h avant l'injection de l'antigène.
Tableau 3: Anaphylaxie cutanée passive f rapport de dilution de l'antigène: 32 x )
40
,hc£
(chlorhydrate de trans-4-guanidinomêthylcyclohexanecarboxylate de phényle: corps selon série US N° 186849)
DSCG: cromoglycate disodique
Il est connu que le DSCG présente une action inhibitrice sur la libération de l'histamine par les mastocytes [«Life Sciences», vol. 10, 805-812 (1971) et «Internai Medicine», vol. 42(6) 933 (1978)] et donc le DSCG est utilisé contre les allergies. Cependant, on remarque que
Corps testé
Dose
Inhibition
2
125 mg/kg, p.o.
91,16%
50 Réaction de Schultz-Dale
On sensibilise des cobayes mâles avec de l'albumine de sérum bovin selon la méthode de l'adjuvant complet de Freund. Après un intervalle de 10 d, on sensibilise à nouveau les animaux selon la même méthode. Après 2 semaines supplémentaires on prélève un 55 iléon de chacun des cobayes sensibilisés et on l'utilise pour l'expérience suivante. L'iléon est installé dans un tube Magnus contenant chacun des échantillons à tester et on ajoute 500 (j.g d'albumine de sérum bovin. On mesure les contractions de l'iléon.
( Tableau en tête de la page suivante ) Détermination de l'activité antiacétylcholinique et antihistaminique
Les activités antiacétylcholinique et antihistaminique des corps de cette invention ont été examinées en utilisant des iléons de cobayes selon la méthode habituelle.
Anaphylaxie active systémique chez la souris
On mélange 10 mg d'albumine d'œuf avec 10 ml de vaccin de Bordetella pertusis (Takeda Chemical Industries, Ltd.) et on injecte
5
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Tableau 4: Effets sur la réaction de Schultz-Dale
Concentration finale du corps
Inhibition des contractions (%)
Corps testé
50 ng/ml
25 |ig/ml
2
3
10 28
100 100 100 100
64,3 83,3 100 80
A
0
0
ce mélange intrapêritonéalement à des souris selon une quantité correspondant àlO ml/kg. 22 d plus tard, on provoque une anaphylaxie systémique active par une injection intraveineuse d'albumine d'œuf dissoute dans de la solution saline, selon une quantité correspondant à 3 mg/10 ml/kg. Le corps à tester est administré oralement à la souris sensibilisée sous la forme d'une suspension à 5% dans de la gomme arabique 1 h avant l'intervention de l'antigène. 24 h après l'administration de l'antigène, on compte les souris qui ont survécu.
Tableau 5: Activités antiacétylcholine et antihistamine
Concentration finale du corps
Activité antiacétylchol. Inhibition des contractions (%)
Activité antihistamine Inhibition des contractions (%)
Corps testé
50 ng/ml
25 ng/ml
50 ng/ml
25 |ig/ml
2
3 10
28
29
100 100 100 76 80
96 100 89,8 68 52
96,5 100 100 100
82 98 100 99,7
A DSCG
—
—
100 0
100 0
Tableau 6: Anaphylaxie systémique active chez la souris
Corps
Survie après 24 h (5 souris)
2
500 mg/kg
250 mg/kg
100 mg/kg
4
2
2
Tous les animaux du groupe de contrôle (5 souris) sont morts.
Asthme expérimental chez les cobayes sensibilisés
On sensibilise passivement des cobayes Hartley mâles pesant chacun entre 300 et 350 g par injection intraveineuse de sérum de lapin contenant de l'antialbumine d'œuf (0,5 ml/kg). 24 h après cette sensibilisation passive, on place les cochons d'Inde dans une chambre prévue pour un test d'inhalation et on les soumet pendant 900 s à une pulvérisation continue d'une solution à 2% d'albumine d'œuf. Une suspension à 5% dans de la gomme arabique d'un échantillon à tester a été administrée oralement 1 h avant l'intervention de l'antigène. Le temps avant l'apparition des convulsions a été mesuré.
On a procédé à une autre évaluation avec l'apparition de l'asthme induit chez les cobayes qui ont été sensibilisés activement de la manière suivante.
On sensibilise des cobayes Hartley mâles, chacun pesant entre 300 et 350 g, par une injection sous-cutanée dans la région inguinale d'une solution d'albumine d'œuf (1 mg/ml) émulsifiée avec un volume égal d'adjuvant complet de Freund (5 mg/kg de poids corporel). 10 d plus tard, l'émulsion est injectée sous la peau de l'aisselle. Le 26e jour suivant la première sensibilisation, on soumet les animaux à la même expérience que dans le cas de la sensibilisation passive. Les résultats obtenus sont reportés dans les tableaux 7 et 8.
Tableau 7: Prévention de l'asthme induit chez les cobayes sensibilisés passivement
Corps testé
Temps jusqu'à la chute (s)
Groupe de contrôle (12 animaux)
Corps 2 (500 mg/kg) (10 animaux)
110,127, 135, 162, 116,139, 153, 172,127,136, 194, >900 58, 142, 191, >900, >900, >900, >9007">90Ò", >900, >900
meurent dans les 15 min récupèrent dans les 15 min après être tombés.
Tableau 8: Prévention de l'asthme induit chez les cobayes sensibilisés activement
Corps testé
Temps jusqu'à la chute (s)
Groupe de contrôle Corps 2 500 mg/kg 250 mg/kg 125 mg/kg
271, 299, 349, 277, 230, 412
768, >900, >900, >900, >900, 632, >900, >900, >900, >900, 699, >900, >900, >900, >900,
meurent dans les 15 min.
La toxicité d'un corps typique de cette invention est décrite ci-dessous
Toxicité aiguë
On utilise des souris de souche ICR normale (femelles: 22 g, mâles: 24 g) ou des rats Wistar (femelles: 90 g, mâles: 95 g). On administre oralement le corps à tester au moyen d'une sonde gastrique. On observe les animaux pendant 7 d.
Les valeurs LDS0 ont été déterminées par la méthode de Licht-field-Wilcoxon. Les résultats obtenus sont reportés dans le tableau 9.
Tableau 9: Toxicité aiguë
LD50 (mg/kg)
Corps testé
Souris
Rat femelle mâle femelle mâle
2
7300
5400
10 800
11000
Les corps de cette invention sont administrés de manière satisfaisante soit par voie orale, soit par voie parentérale. Il est bien entendu que l'administration par voie orale est préférable et qu'on peut la réaliser au moyen de capsules, tablettes, poudre ou granulés. Dans la dose administrée, les composés actifs sont mélangés avec au moins un diluant inerte tel que du lactose, de l'amidon de blé ou de la cellulose cristallisée; un lubrifiant tel que du stéarate de magnésium; un liant tel que de l'hydroxypropylcellulose; un colorant; un arôme; un édulcorant, et d'autres produits semblables. La dose administrée des corps de cette invention dans les différentes compositions peut varier. Cependant, il est nécessaire que la quantité totale des corps forme une dose appropriée. Le dosage dépend des effets thérapeutiques recherchés, de la manière d'administrer les doses et de la durée du traitement. De telles doses se situent en général entre 30 et 900 mg/d. Cette invention est illustrée avec plus de détails dans les exemples spécifiques qui suivent, qui sont donnés uniquement à titre d'illustration et qui ne constituent donc pas une limitation de cette invention.
5
io
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
652 119
6
Exemple I :
Chlorhydrate de trans-4-guanidinomêthylcyclohexanecarboxylate de 2'-mêthylphënyle
On met en suspension dans 100 ml de pyridine anhydre un mélange de 5,9 g de chlorhydrate de l'acide trans-4-guanidino-méthylcyclohexanecarboxylique, 3,24 g d'o-crésol et 6,2 g de di-cyclohexylcarbodiimide et on laisse réagir pendant 14 d à température ambiante. A la fin de la réaction, on élimine par filtration les matières insolubles et on évapore à sec le filtrat. On ajoute de l'éther au résidu, on le décante deux fois pour le laver, puis on le lave deux fois avec du toluène. Après l'élimination du toluène, les cristaux obtenus sont recristallisés dans de l'isopropanol, ce qui permet d'obtenir 2,64 g (rendement: 32%) de chlorhydrate de trans-4-guan-idinométhylcyclohexanecarboxylate de 2'-méthylphényle sous forme de cristaux incolores ayant un point de fusion entre 157 et 159°C.
IR v ^ cm-': 1748 (C = 0)
Exemple 2:
Chlorhydrate de trans-4-guanìdinométhylcyclohexanecarboxylate de 4'-t-butylphényle
On met en suspension dans 61 ml de mélange de pyridine anhydre et de diméthylformamide anhydre un mélange composé de 9,4 g d'acide trans-4-guanidinométhylcyclohexanecarboxylique, de 7,2 g de p-t-butylphénol et de 10,0 g de dicyclohexylcarbodiimide et on brasse cette suspension à température ambiante pendant 24 h. Le solvant est ensuite éliminé sous pression réduite. A ce résidu on ajoute 240 ml d'acide chlorhydrique 0,1N et on brasse le mélange à température ambiante pendant 1 h. Les matières insolubles sont éliminées par filtration et lavées avec de l'acétate d'éthyle. Le filtrat et la solution de lavage sont réunis et on les brasse pour former une couche aqueuse. Après filtration de la couche aqueuse, le filtrat est évaporé sous pression réduite et on refroidit le résidu pour obtenir des cristaux. Ces cristaux sont lavés avec de l'éther et on les recristallise dans un mélange éthanol/éther, ce qui donne 10,3 g (rendement 70%) de chlorhydrate de trans-4-guanidinométhylcyclohexane-carboxylate de 4'-t-butylphényle sous forme de cristaux incolores dont le point de fusion est entre 189 et 196°C. Les cristaux sont recristallisés une nouvelle fois dans le mélange éthanol/éther pour obtenir des cristaux incolores dont le point de fusion est situé entre 208 et 210° C.
IRv^cm-1:1750 (C=0)
RMN (CD3OD) 5:0,60-2,80 (10 H, m, protons du cyclohexane) 1,38 (9H, s, — C(CH3)3)
3,20 (2H, d, J=8 Hz, - CH2 - N)
7,20-7,90 (4H, m, protons aromatiques)
Exemple 3:
Chlorhydrate de trans-4-guanidinomêthylcyclohexanecarboxylate de 4'-méthylphényle
On brasse à température ambiante pendant 16 h un mélange composé de 8,9 g de bis-(p-méthylphényl)sulfite, obtenu à partir de p-méthylphénol et de chlorure de thionyle, de 2,0 g de chlorhydrate de l'acide trans-4-guanidinométhylcyclohexanecarboxylique, de 18 ml de diméthylformamide anhydre et de 9 ml de pyridine anhydre. Après l'achèvement de la réaction, on élimine le solvant sous pression réduite. Au résidu on ajoute de l'éther diéthylique, ce qui provoque une cristallisation. Ces cristaux sont lavés avec de l'éther diéthylique puis avec de l'acétate d'éthyle et on les recristallise dans un mélange méthanol/éther pour obtenir 1,93 g (rendement: 69,9%) de chlorhydrate de trans-4-guanidinométhylcyclo-hexanecarboxylate de 4'-méthylphényle sous forme de cristaux incolores dont le point de fusion est situé entre 151 et 153°C.
IRv^cm"1: 1639, 1663, 1742
RMN (CD3OD) 8: 0,78-2,55 (10 H, m, protons du cyclohexane) 2,29 (3H, s, CH3)
3,05 (2H, d, N—CH2 — )
6,72-7,46 (4H, m, protons aromatiques)
Exemple 4:
Chlorhydrate de trans-4-guanidinomêthylcyclohexanecarboxylate de 4'-êthylphênyle
On ajoute un mélange de 2,35 g de chlorhydrate d'acide trans-4-10 guanidinométhylcyclohexanecarboxylique, de 2,47 g de dicyclohexylcarbodiimide et de 1,46 g de p-éthylphénol à un mélange de 30 ml de pyridine anhydre et de 10 ml de diméthylformamide anhydre et le mélange obtenu est brassé à 30° C pendant 2 d. Après filtration, on lave le précipité avec 10 ml de pyridine. Le filtrat et la 15 solution de lavage sont réunis et on évapore le solvant. Le résidu est lavé avec de l'éther puis avec de l'acétate d'éthyle et on l'extrait avec 20 ml d'acétone. A la couche d'acétone on ajoute de l'éther, ce qui provoque une cristallisation. Ces cristaux sont recristallisés dans un mélange méthanol/éther, ce qui donne 410 mg de chlorhydrate de 20 trans-4-guanidinométhylcyclohexanecarboxylate de 4'-êthylphényle sous forme de cristaux incolores dont le point de fusion est à 137-139° C.
IR cm-1:1750
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Exemple 5:
Chlorhydrate de trans-4-guamdhiomêthyleyclohexaiteearboxylate de 2r-chlorophënyl
On brasse à température ambiante pendant 4 d un mélange 30 composé de 1,18 g de chlorhydrate d'acide trans-4-guanidinométhyl-cyclohexanecarboxylique, de 1,24 g de dicyclohexylcarbodiimide, de 0,77 g d'o-chlorophénol et de 20 ml de pyridine anhydre. Le précipité qui s'est formé est éliminé par filtration. On évapore le filtrat et on ajoute 10 ml de dioxanne pour provoquer une cristallisation. Ces 35 cristaux sont recristallisés dans de l'isopropanol pour donner 1,27 g (rendement: 70%) de chlorhydrate de trans-4-guanidinométhyl-cyclohexanecarboxylate de 2'-chlorophényIe sous forme de cristaux incolores dont le point de fusion est à 157-158°C.
40 IR v^cm'1:1723 (C=0)
Exemple 6:
Chlorhydrate de trans-4-guanidinomèthylcyclohexanecarboxylate de 45 4'-bromophényle
On brasse à température ambiante pendant 2 d un mélange de 1,18 g de chlorhydrate d'acide trans-4-guanidinométhylcyclohexane-carboxylique, de 1,24 g de dicyclohexylcarbodiimide, de 1,04 g de 4-bromophénol et de 20 ml de pyridine anhydre. Le précipité qui s'est 50 formé est éliminé par filtration et on évapore le filtrat. Au résidu obtenu on ajoute 10 ml d'acétone, ce qui provoque une précipitation de cristaux. Ces cristaux sont recristallisés dans de l'isopropanol pour obtenir 1,06 g (rendement: 52%) de chlorhydrate de trans-4-guanidinométhylcyclohexanecarboxylate de 4'-bromophényle sous 55 forme de cristaux incolores dont le point de fusion est à 165-166° C.
IR v max cm""1:1735 (C=0)
Exemple 7:
60 Chlorhydrate de trans-4-guanidinomêthylcyclohexanecarboxylate de 4'-iodophênyle
On brasse à température ambiante pendant 17 h un mélange composé de 10,7 g de chlorhydrate d'acide trans-4-guanidinométhyl-cyclohexanecarboxylique, de 10 g de p-iodophénol, de 9,4 g de di-65 cyclohexylcarbodiimide et de 100 ml de pyridine anhydre. Après l'élimination des matières insolubles par filtration, on évapore la py-• ridine sous pression réduite. Au résidu on ajoute 300 ml d'acide chlorhydrique 0,1N, ce qui donne une substance blanche qui est
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lavée avec de l'acétate d'éthyle chaud, puis on la dissout dans du méthanol. Après élimination des matières insolubles par filtration avec refroidissement, on ajoute de l'éther à la solution de méthanol pour obtenir 10 g (rendement: 50,3%) de chlorhydrate de trans-4-gua-nidinométhylcyclohexanecarboxylate de 4'-iodophényle sous forme de cristaux incolores dont le point de fusion est situé à 195-197e C.
IR v max cm-': 1740 (C = 0)
RMN (CD3OD, CDCI3) 5: 0,96-2,70 (10 H, m, protons du cyclohexane)
3,06 (2H, d, J=7 Hz, - CH2 - ) 6,80-7,80 (4H, m, protons aromatiques)
Exemple 8 r
Chlorhydrate de trans-4-guanidinométhylcyclohexanecarboxylate de 2' ,4' ,6'-trichlorophênyle
On brasse à température ambiante pendant 17 h un mélange composé de 5 g de chlorhydrate d'acide trans-4-guanidinométhyl-cyclohexanecarboxylique, de 4,2 g de 2,4,6-trichlorophénol, de 4,4 g de dicyclohexylcarbodiimide et 50 ml de pyridine anhydre. Après l'élimination des matières insolubles par filtration, on évapore la pyridine sous pression réduite. A la substance huileuse ainsi obtenue on ajoute de l'acétate d'éthyle, ce qui donne un produit jaune pâle qui est dissous dans du chloroforme chaud. Après l'élimination des matières insolubles par filtration, on refroidit la solution, ce qui provoque une précipitation et la poudre incolore obtenue est lavée d'abord avec du chloroforme froid puis avec de l'éther. On obtient ainsi 4 g (rendement: 45,5%) de chlorhydrate de trans-4-guanidino-méthylcyclohexanecarboxylate de 2',4',6'-trichlorophényle sous la forme d'une poudre incolore qui fond à 151-155°C.
IRv^cm"1: 1760 (C=0)
RMN (CD3OD) 8:1,00-2,90 (10 H, m, protons du cyclohexane) 3,10 (2H, d, J = 7 Hz, —CH2—)
7,52 (2H, m, protons aromatiques)
Exemple 9:
Chlorhydrate de trans-4-guanidinométhylcyclohexanecarboxylate de 2' ,4'-dichlorophényle
On ajoute une solution de 1 g de b!s-(2,4-dichlorophényl)sulfite dans 5 ml de pyridine anhydre à un mélange de 3 g d'acide trans-4-guanidinométhylcyclohexanecarboxylique et de 15 ml de diméthylformamide anhydre, cela en refroidissant sur un bain d'eau, puis on brasse le mélange pendant 2 h. On élimine le solvant et on lave le résidu avec de l'éther, ce qui donne une substance gommeuse qui est dissoute dans 30 ml de méthanol. On traite la solution avec du charbon actif et on évapore à sec sous pression réduite cette solution. De l'éther et 20 ml d'acétone sont ajoutés au résidu et on brasse le mélange pour provoquer une cristallisation. On récupère les cristaux par filtration et on les lave avec une petite quantité d'acétone puis avec de l'éther diéthylique, ce qui permet d'obtenir 2,7 g (rendement: 56%) de chlorhydrate de trans-4-guanidino-méthylcyclohexanecarboxylate de 2',4'-dichlorophényle sous la forme d'une poudre incolore dont le point de fusion est situé entre 133 et 138=C.
IR v S cm"': 1760
RMN (CD3OD) S: 0,84-2,80 (10H, m, protons du cyclohexane) 2,96-3,16 (2H, m, -CH2-N)
7,00-7,52 (3H, m, protons aromatiques)
Exemple 10:
Chlorhydrate de trans-4-guanidinomèthylcyclohexanecarboxylate de 4'-chlorophényle
On brasse à température ambiante pendant 1 h un mélange de 2,0 g de chlorhydrate d'acide trans-4-guanidinométhylcyclohexane-
carboxylique et de 8,5 g de bis-(p-chlorophényl)sulfite, obtenu à , partir de p-chlorophénol et de chlorure de thionyle, dissous dans une solution de 18 ml de diméthylformamide anhydre et de 9 ml de pyridine anhydre.
On élimine le solvant sous pression réduite, puis on lave le résidu avec de l'éther diéthylique pour obtenir des cristaux. Ces cristaux sont lavés avec de l'éther diéthylique puis avec de l'acétate d'éthyle et finalement on les recristallise dans un mélange méthanol/éther diéthylique pour obtenir 1,77 g (rendement: 60,2%) de chlorhydrate de trans-4-guanidinométhylcyclohexanecarboxylate de 4'-chloro-phényle sous forme de cristaux incolores dont le point de fusion est situé à 163-165°C.
IR v cm-1: 1747
RMN (CD3OD) 8: 0,81-2,88 (10 H, m, protons du cyclohexane)
3,26 (2H,d,N—CH2—)
7,28-7,99 (4H, m, protons aromatiques)
Exemple 11:
Chlorhydrate de trans-4-guanidinomèthylcyclohexanecarboxylate de 4'-chlorophényle
On brasse à 30° C pendant 3 d un mélange de 2,35 g de chlorhydrate d'acide trans-4-guanidinométhylcyclohexanecarboxylique, de 2,47 g de dicyclohexylcarbodiimide, de 1,54 g de p-chlorophénol et de 50 ml de pyridine anhydre. Après filtration, on lave le précipité avec 10 ml de pyridine. Le filtrat et la solution de lavage sont combinés et on les évapore. On ajoute 5 ml d'eau froide au résidu et on élimine les matières insolubles par filtration. Le filtrat est évaporé sous pression réduite et le résidu est lavé tout d'abord avec de l'éther puis avec de l'acétate d'éthyle. On ajoute au résidu de l'acétone chaude et on refroidit la solution pour provoquer la cristallisation. Ces cristaux sont recristallisés dans un mélange méthanol/éther de manière à obtenir le chlorhydrate de trans-4-guanidinométhylcyclo-hexanecarboxylate de 4'-chlorophényle.
Exemple 12:
Chlorhydrate de trans-4-guamdinomëthylcyclohexanecarboxylate de 2' ,4'-diméthylphényle
On brasse à 30° C pendant 4 d un mélange composé de 5,9 g de chlorhydrate d'acide trans-4-guanidinométhylcyclohexanecarbo-xylique, de 6,18 g de dicyclohexylcarbodiimide, de 3,66 g de 2,4-di-méthylphénol et de 100 ml de pyridine anhydre. Après l'élimination des parties insolubles par filtration, on concentre le filtrat sous pression réduite. Le résidu est tout d'abord lavé avec de l'éther puis avec de l'acétate d'éthyle. On ajoute du benzène au résidu obtenu et on brasse la solution pour provoquer la précipitation. Les cristaux sont recristallisés dans un mélange isopropanol/acétate d'éthyle de façon à recueillir 6,22 g (rendement: 73%) de chlorhydrate de trans-4-guanidinométhylcyclohexanecarboxylate de 2',4'-diméthylphényle qui fond à 151-153°C.
IRv^cm-1: 1745 (C=0)
Exemple 13:
Chlorhydrate dë trans-4-guanidinométhylcyclohexanecarboxylate de 2'-isopropyl-5'-méthylphênyle
On brasse à température ambiante pendant 36 h un mélange composé de 10,0 g de chlorhydrate d'acide trans-4-guanidinométhyl-cyclohexanecarboxylique, de 6,4 g de thymol, de 8,75 g de dicyclohexylcarbodiimide et de 100 ml de pyridine anhydre. Après élimination des produits insolubles, le filtrat est concentré sous pression réduite. On ajoute alors 200 ml d'acide chlorhydrique 0,1N au résidu en refroidissant et on brasse le mélange résultant pendant 12 h à température ambiante. Après l'élimination par filtration du précipité qui s'est formé, on ajoute une petite quantité d'eau au filtrat et on laisse reposer la solution, ce qui provoque la précipitation de cristaux blancs. Ces cristaux sont dissous dans du méthanol et on
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élimine par filtration le précipité qui s'est formé. On évapore le filtrat et on ajoute de l'eau au résidu pour obtenir des cristaux blancs qui sont recristallisés dans un mélange eau/méthanol, ce qui permet d'obtenir 6,0 g de chlorhydrate de trans-4-guanidinométhylcyclo-hexanecarboxylate de 2'-isopropyl-5'-méthylphényle dont le point de fusion est situé à 158-160° C.
IR v max cm~ ': 1730 (c=°)
RMN(CD3OD)S: 1,15 (6H, d, CH(CH3)2)
0,91-2,36 (10H, m, protons du cyclohexane)
2,27 (3H, s, CH3)
2,95 (1H, m, CH(CH3)2)
Exemple 14:
Chlorhydrate de trans-4-guanidinométhylcyclohexanecarboxylate de 2'-isopropyl-4'-chloro-5'-méthylphényle
On met en suspension dans 100 ml de pyridine anhydre un mélange composé de 10 g de chlorhydrate d'acide trans-4-guani-dinométhylcyclohexanecarboxylique, de 7,83 g de 2-isopropyl-4-chloro-5-méthylphénol et de 8,75 g de dicyclohexylcarbodiimide et on brasse cette suspension pendant 14 h à température ambiante. Après l'élimination des produits insolubles, on lave le précipité avec de la pyridine. Le filtrat et la solution de lavage sont réunis et on élimine le solvant. On ajoute alors 200 ml d'acide chlorhydrique 0,1N au résidu et on brasse le mélange pendant 30 min pour induire la cristallisation. Les cristaux sont lavés tour à tour avec de l'eau, de l'acétate d'éthyle, du benzène et de l'éther. Les cristaux sont redissous dans de l'isopropanol et on élimine par filtration toutes les matières insolubles. On évapore à sec le filtrat et on ajoute de l'éther isopropylique au résidu. On laisse reposer cette solution à 3°C, ce qui permet d'obtenir des cristaux, qui sont recristallisés dans un mélange isopropanol/éther isopropylique pour obtenir 5 g de chlorhydrate de trans-4-guanidinométhylcyclohexanecarboxylate de 2'-isopropyl-4'-chloro-5'-méthylphényle sous forme de cristaux incolores dont le point de fusion est situé à 185-187°C.
IR v max cm-1: 1735 (C=0)
RMN(CD3OD)8:1,10 (3H, d, J=7,2 Hz CHCH3); 2,26 (3H, s, CH3) ; 3,03 (2H, d, J=6 Hz CH2N) ; 6,97 (1H, s, proton aromatique); 7,36 (1H, s, proton aromatique)
Exemple 15:
Chlorhydrate de trans-4-guanidinométhylcyclohexanecarboxylate de 4'-nitrophênyle
On met en suspension dans 100 ml de pyridine anhydre un mélange composé de 5,0 g de chlorhydrate d'acide trans-4-guani-dinométhylcyclohexanecarboxylique, de 6,18 g de dicyclohexylcarbodiimide et de 6,95 g de p-nitrophénol et on brasse cette suspension pendant 40 h à température ambiante. Après élimination de tous les produits insolubles, on évapore le filtrat. On ajoute de l'acétone au résidu et on élimine par filtration les produits insolubles. On élimine l'acétone et on ajoute de l'acétate d'éthyle au résidu, ce qui provoque une cristallisation. Les cristaux sont recristallisés dans de l'isopropanol pour obtenir 1,9 g (rendement: 25%) de chlorhydrate de trans-4-guanidinométhylcyclohexanecarboxylate de 4'-nitro-phényle sous forme de cristaux incolores dont le point de fusion est situé à environ 155°C.
IRvmaxcm I; 1760 (C=0)
Exemple 16:
Chlorhydrate de trans-4-guanidinomèthylcyclohexanecarboxylate de 4'-acêtaminophényle
On met en suspension dans 30 ml de pyridine anhydre un mélange composé de 1,17 g de chlorhydrate d'acide trans-4-guani-dinométhylcyclohexanecarboxylique, de 1,13 g de dicyclohexylcarbodiimide et de 0,83 g de p-acétaminophénol et on brasse la suspension résultante pendant 15 d à 30° C. Les cristaux qui se sont déposés sont recueillis par filtration et mis en suspension dans environ 10 ml d'eau froide. Après élimination de toutes les matières insolubles, on évapore à sec le filtrat pour recueillir des cristaux incolores. Ces cristaux sont recristallisés dans un mélange iso-propanol/acétate d'éthyle, ce qui permet d'obtenir 495 mg (rendement 27,2%) de chlorhydrate de trans-4-guanidinométhylcyclo-hexanecarboxylate de 4'-acétaminophényle sous forme de cristaux incolores dont le point de fusion est situé à 223-224° C.
IR v max cm"1:1755 (C=0)
Exemple 17:
Chlorhydrate de trans-4-guanidinométhylcyclohexanecarboxylate de 4'-benzoylphènyle
On met en suspension dans 20 ml de pyridine anhydre un mélange de 1,18 g de chlorhydrate d'acide trans-4-guanidinométhyl-cyclohexanecarboxylique, de 1,24 g de dicyclohexylcarbodiimide et de 1,18 g de 4-hydroxybenzophénone et on brasse cette suspension à température ambiante pendant 9 d. Après l'élimination des matières insolubles, on évapore le filtrat. On lave le résidu avec du benzène et on le sèche puis on ajoute de l'acétone à ce résidu, ce qui provoque une cristallisation. Les cristaux obtenus sont recristallisés dans de l'isopropanol, ce qui donne 442 mg (rendement: 21%) de chlorhydrate de trans-4-guanidinométhylcyclohexanecarboxylate de 4'-benzoylephényle sous forme de cristaux incolores dont le point de fusion est situé à 199-200° C.
IR v ma* cm"1:1755 (C=0)
Exemple 18:
Chlorhydrate de trans-4-guanidinomèthylcyclohexanecarboxylate de 4'-aminosulfonylphényle
On met en suspension dans 100 ml de pyridine anhydre un mélange de 5,90 g de chlorhydrate d'acide trans-4-guanidinométhyl-cyclohexanecarboxylique, de 6,18 g de dicyclohexylcarbodiimide et de 5,19 g de p-phénolsulfonamide et on brasse cette suspension à 30°C pendant 12 d. Après l'élimination de tous les produits insolubles, on évapore le filtrat. Au résidu on ajoute de l'acétate d'éthyle, on brasse, puis on laisse reposer le mélange. Au résidu obtenu par décantation on ajoute de l'acétate d'éthyle. Les cristaux sont recristallisés dans un mélange éthanol/acétate d'éthyle de manière à obtenir 6,4 g (rendement: 65%) de chlorhydrate de trans-4-guani-dinométhylcyclohexanecarboxylate de 4'-aminosulfonylphényle sous forme d'une poudre brun-jaune pâle dont le point de fusion est situé à 194-196°C.
Exemple 19:
Chlorhydrate de trans-4-guanidinomèthylcyclohexanecarboxylate de 2'-phênoxyphênyle a) On chauffe à reflux pendant 1,5 h un mélange composé de 10 g d'o-phénoxyanisol, de 80 ml d'acide iodhydrique (52%), de 80 ml d'acide acétique et de 40 ml d'anhydride acétique. Après refroidissement, on verse le mélange réactionnel dans de l'eau glacée pour provoquer une précipitation. Le précipité est ensuite redissous dans de l'éther et cette solution est d'abord lavée avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, puis avec une solution aqueuse de thiosulfate acide de sodium et finalement avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium. Cette solution éthérée est séchée sur du sulfate de sodium anhydre puis on élimine le solvant par évaporation pour obtenir un solide jaune. Ce produit est redissous dans de l'acide acétique en brassant. On verse ce mélange dans de l'eau glacée pour provoquer une précipitation. Les cristaux obtenus sont tout d'abord lavés avec de l'eau puis avec du n-hexane et finalement on les sèche à 80° C sous pression réduite, ce qui permet d'obtenir 7,8 g d'o-phénoxyphénol sous la forme d'une poudre légèrement jaune.
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RMN (CDCI3) 8: 5,50 (IH, s large, OH)
6,60-7,40 (9H, m, protons aromatiques) b) On brasse à température ambiante pendant 24 h un mélange composé de 7,5 g de chlorhydrate d'acide trans-4-guanidinométhyI-cyclohexanecarboxylique, de 6 g d'o-phénoxyphénol, de 6,5 g de dicyclohexylcarbodiimide et de 80 ml de pyridine anhydre. Après l'élimination de tous les produits insolubles on élimine le solvant sous pression réduite. On ajoute de l'eau au résidu et on élimine par filtration les produits qui ne se sont pas dissous, puis on évapore le filtrat sous pression réduite. Le résidu obtenu est lavé avec du benzène puis avec du benzène anhydre. Après l'avoir séché, on lave ce résidu deux fois avec de l'éther de manière à obtenir 9 g (rendement: 69,2%) de chlorhydrate de trans-4-guanidinométhylcycIo-hexanecarboxylate de 2'-phénoxyphényle sous la forme d'une poudre jaune pâle qui est hygroscopique et dont le point de fusion est situé à 73-75° C.
IRv^cm"1: 1755 (C = 0)
RMN (CD3OD) 8: 1,70-2,56 (10 H, m, protons du cyclohexane)
3.00 (2H,d,J=8Hz,-CH2)
6,80-7,40 (9H, m, protons aromatiques)
Exemple 20:
Chlorhydrate de trans-4-guanidinométhylcyclohexanecarboxylate de S'-trifluorométhylphênyle
On met en suspension dans 100 ml de pyridine anhydre un mélange composé de 10,0 g de chlorhydrate d'acide trans-4-guani-dinométhylcyclohexanecarboxylique, de 6,9 g de m-trifluorométhyl-phénol et de 8,75 g de dicyclohexylcarbodiimide et on brasse cette suspension pendant 18 h à température ambiante. Après l'élimination des produits insolubles, on évapore le filtrat sous pression réduite, ce qui permet d'obtenir des cristaux jaune pâle. On leur ajoute 200 ml d'acide chlorhydrique 0,1N et on brasse pendant 1 h. Les nouveaux cristaux obtenus sont lavés avec de l'eau, puis on les recristallise dans un mélange éther/acétate d'éthyle pour obtenir 9,6 g (rendement: 59,7%) de chlorhydrate de trans-4-guanidino-méthylcyclohexanecarboxylate de 3'-trifiuorométhylphényle sous forme d'aiguilles qui ont un point de fusion à 88-91C,C.
IR v max cm~':i742 (C=0)
RMN (CD,OD) 8: 0,98-2,16 (10 H, m, protons du cyclohexane) 3,11 (2H, d, CH2N)
7,34-7,83 (4H, m, protons aromatiques)
Exemple 21:
Chlorhydrate de trans-4-guanidinométhylcyclohexanecarboxylate de 2'-cyanophényle
On met en suspension dans 100 ml de pyridine anhydre un mélange composé de 9,88 g de chlorhydrate d'acide trans-4-guani-dinométhylcyclohexanecarboxylique, de 5 g d'o-cyanophénol et de 8,64 g de dicyclohexylcarbodiimide, puis on brasse cette suspension pendant 66 h à température ambiante. Les produits insolubles sont éliminés par filtration et on les lave avec de la pyridine. On réunit le filtrat et la solution de lavage et on évapore le solvant. On lave le résidu avec de l'acétate d'éthyle puis on le dissout dans 30 ml d'étha-nol. Après élimination des matières insolubles, on ajoute 10 ml d'eau au filtrat. On refroidit ce mélange pour récupérer 9,82 g de chlorhydrate de trans-4-guanidinométhylcyclohexanecarboxylate de 2'-cyanophényle sous forme d'aiguilles incolores qui fondent entre 102 et 105C.
IR v S1 cm-' : 2250 (CN), 1760 (C=0)
RMN (CD3OD) 8: 0,9-2,8 (10 H, m, protons du cyclohexane)
3.01 (2H, d, J = 6Hz, CH2N)
7,14-7,65 (4H, m, protons aromatiques)
Exemple 22:
Chlorhydrate de trans-4-guanidinométhylcyclohexanecarboxylate de 4'-cyanophényle
On met en suspension dans 100 ml de pyridine anhydre un mélange composé de 9,88 g de chlorhydrate de l'acide trans-4-guani-dinométhylcyclohexanecarboxylique, de 5 g de p-cyanophénol et de 8,64 g de dicyclohexylcarbodiimide, puis on brasse cette suspension à température ambiante pendant 18 h. Après filtration des produits insolubles, on lave le filtrat d'abord avec de la pyridine puis avec de l'éther. On ajoute 100 ml de méthanol aux cristaux ainsi obtenus et on brasse le mélange résultant pendant 15 min. On élimine les produits insolubles par filtration, puis on refroidit le filtrat à — 50° C de manière à faire précipiter des produits insolubles qui sont éliminés par filtration. On évapore le filtrat, ce qui permet d'obtenir 7,7 g de chlorhydrate de trans-4-guanidinométhylcyclohexanecarboxylate de 4'-cyanophényle sous forme de cristaux incolores dont le point de fusion est situé à 182-186° C.
IR v cm-1: 2225 (CN), 1735 (C=O)
RMN (CD3OD) 8: 0,9—2,8 (10 H, m, protons du cyclohexane) 3,08 (2H, d, J = 6,4 Hz, CH2N)
7,29 et 7,30 (chacun 2H, chacun d, J = 8 Hz, protons aromatiques)
Exemple 23:
Chlorhydrate de trans-4-guanidinomèthylcyclohexanecarboxylate de 5'-indanyle
On dissout dans une solution composée de 30 ml de pyridine anhydre et de 35 ml de diméthylformamide anhydre 5,6 g de chlorhydrate d'acide trans-4-guanidinométhylcyclohexanecarboxylique, 3,18 g de 5-hydroxyindane et 5,9 g de dicyclohexylcarbodiimide et on laisse reposer cette solution à température ambiante pendant une nuit. Après l'élimination des produits insolubles, on évapore le filtrat sous pression réduite. On ajoute alors 50 ml d'acide chlorhydrique 0,1N au résidu, ce qui donne des cristaux qu'on recristallise dans de l'isopropanol, et on obtient ainsi 4,39 g (rendement 53%) de chlorhydrate de trans-4-guanidinomêthylcyclohexanecarboxylate de 5'-in-danyle dont le point de fusion est situé à 157-159°C.
IR v S cm-1: 1760 (C = 0)
Exemple 24:
Chlorhydrate de trans-4-guanidinométhylcyclohexanecarboxylate de 7'- ( 2'-oxochroményle )
On dissout dans un mélange de 35 ml de diméthylformamide anhydre et de 30 ml de pyridine anhydre 5,6 g de chlorhydrate d'acide trans-4-guanidinométhylcyclohexanecarboxylique, 3,84 g de 7-hydroxycoumarine et 5,9 g de dicyclohexylcarbodiimide, puis on laisse reposer cette solution pendant une nuit à température ambiante. Après avoir éliminé les produits insolubles, on évapore le filtrat sous pression réduite. On ajoute 50 ml d'eau au résidu et les cristaux obtenus sont recristallisés dans un mélange isopropanol/ méthanol, ce qui permet d'obtenir 6,04 g (rendement: 72%) de chlorhydrate de trans-4-guanidinométhylcyclohexanecarboxylate de 7'-(2'-oxochroményle) dont le point de fusion est situé à 179-181°C.
IR v cm'1: 1740, 1762 (C=O)
Exemple 25:
Chlorhydrate de trans-4-guanìdinomèthylcyclohexanecarboxylate de 4'-indolyle
On dissout dans un mélange de 25 ml de pyridine anhydre et de 25 ml de diméthylformamide anhydre 5,2 g de chlorhydrate de l'acide trans-4-guanidinométhyIcyclohexanecarboxylique, 2,93 g de 4-hydroxyindole et 5,0 g de dicyclohexylcarbodiimide, puis on laisse
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reposer la solution pendant une nuit à température ambiante. Après l'élimination des matières insolubles, on évapore le filtrat sous pression réduite. On ajoute ensuite 20 ml d'isopropanol et 1 ml d'eau au résidu et on laisse reposer ce mélange pendant 1 à 2 h. Les produits insolubles sont alors éliminés par filtration et on évapore le filtrat sous pression réduite. On ajoute ensuite de l'eau au résidu pour obtenir des cristaux qui sont recristallisés dans de l'éthanol. On obtient ainsi 5,22 g (rendement: 67,5%) de chlorhydrate de trans-4-guanidinométhylcyclohexanecarboxylate de 4'-indolyle dont le point de fusion est à 182-183° C.
IR v max cm"1: 1740 (C=0)
Exemple 26:
Chlorhydrate de trans-4-guanidinomêthylcyclohexanecarboxylate de 8'-quinolyle
Dans un mélange de 30 ml de pyridine anhydre et de 30 ml de diméthylformamide anhydre on dissout 5,2 g de chlorhydrate d'acide trans-4-guanidinométhylcyclohexanecarboxylique, 3,19 g de 8-hydroxyquinoline et 5,0 g de dicyclohexylcarbodiimide, puis on laisse reposer la solution à température ambiante pendant une nuit. Après avoir éliminé les parties insolubles, on évapore le filtrat sous pression réduite. On ajoute alors au résidu 50 ml d'acétate d'éthyle et 100 ml d'acide chlorhydrique 0,1N. La couche aqueuse est d'abord lavée avec de l'acétate d'éthyle, puis on l'évaporé pour obtenir 5,4 g de chlorhydrate de trans-4-guanidinométhylcyclohexane-carboxylate de 8'-quinolyle sous la forme d'un sirop légèrement ver-dâtre.
Exemple 27:
Chlorhydrate de trans-4-guanidinométhylcyclohexanecarboxylate de 3'-flavonyle
On ajoute à 100 ml de pyridine anhydre un mélange composé de 9,89 g de chlorhydrate d'acide trans-4-guanidinométhylcyclohexane-carboxylique, de 10,1 g de 3-hydroxyflavone et de 8,66 g de dicyclohexylcarbodiimide, puis on brasse ce mélange à température ambiante pendant 16 h. Le mélange réactionnel est ensuite filtré pour en séparer les produits insolubles qui sont lavés avec de la pyridine. Le filtrat et la solution de lavage sont combinés et évaporés. On ajoute alors de l'acide chlorhydrique 0,1N au résidu et on lave ce mélange avec de l'acétate d'éthyle. On concentre la couche aqueuse jusqu'à un volume de 30 ml et on la laisse reposer dans un réfrigérateur pendant une nuit. On obtient ainsi 1 g de chlorhydrate de trans-4-guanidinométhylcyclohexanecarboxylate de 3'-flavonyle sous forme d'aiguilles incolores dont le point de fusion est situé entre 201 et 203° C.
IR v max cm-1:1768 (C=0)
RMN (CD3OD) 5:1,98-2,66 (10 H, m, protons du cyclohexane) 3,06 (2H, d, J=6,0 Hz, CH2N)
7,22-8,14 (9H, m, protons aromatiques)
Exemple 28:
Chlorhydrate de trans-4-guanidinomêthylcyclohexanecarboxylate de 4'-chloronaphtyle
On met en suspension dans 42 ml de pyridine anhydre un mélange composé de 3,3 g de chlorhydrate d'acide trans-4guanidino-méthylcyclohexanecarboxylique, de 2,5 g de 4-chloronaphtol et de 3,2 g de dicyclohexylcarbodiimide, et on brasse cette suspension pendant 48 h à température ambiante. Après avoir éliminé par filtration les produits insolubles, on évapore le filtrat. On ajoute au résidu 42 ml d'acide chlorhydrique 0,1N et on brasse le mélange à température ambiante pendant 30 min pendant lesquelles se produit une précipitation. Les cristaux sont lavés avec de l'éther, puis on les recristallise dans un mélange éthanol/éther de manire à obtenir 4,2 g (rendement: 75,7%) de chlorhydrate de trans-4-guanidinométhylcyclo-hexanecarboxylate de 4'-chloronaphtyle dont le point de fusion est à 200-201,5°C.
IR v max cm~£: 1755 (C=Q)
Exemple 29:
Chlorhydrate de trans-4-guanidinomëihylcyclohexanecarboxylate de 2'-( 1' -nitro)naphty le
Dans 100 ml de pyridine anhydre on met en suspension un mélange de 10,0 g de chlorhydrate de l'acide trans-4-guanidino-méthylcyclohexanecarboxylique, de 8,0 g de l-nitro-2-naphtol et de 8,75 g de dicyclohexylcarbodiimide, puis on brasse cette suspension pendant 15 h à température ambiante. Après l'élimination des produits insolubles, on concentre à sec le filtrat sous pression réduite. On ajoute 200 ml d'acide chlorhydrique 0,1N et on brasse le mélange pendant 1 h au cours de laquelle se produit une précipitation. Les cristaux obtenus sont lavés d'abord avec de l'eau puis avec de l'acétate d'éthyle, puis on les sèche. On remet ensuite ces cristaux en suspension dans un mélange eau/chloroforme et on agite pendant une nuit pour provoquer une précipitation. Les cristaux obtenus sont lavés d'abord avec de l'eau puis avec de l'acétate d'éthyle et finalement on les sèche, ce qui donne 14 g de chlorhydrate de trans-4-guanidinométhylcyclohexanecarboxylate de 2'-(l'-nitro)naphtyle dont le point de fusion est situé à 159-160,5° C.
IR v max cm-1: 1762 (C=0)
RMN (DMSO-d6) 8: 0,96-2,08 (10 H, m, protons du cyclohexane) 3,08 (2H, d, CH2N)
7,10-7,78 (6H, m, protons aromatiques)
D'après la description précédente de cette invention, il sera facile aux gens du métier de concevoir des modifications sans se départir de la portée de cette invention, telle qu'elle est présentée ici.
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R
Claims (4)
- 652 1192REVENDICATIONS 1. Composé de formule:hn h2N^c-nhch-,/ 2coorn dans laquelle R, représente un groupe indanyle, indolyle, quinolyle ou chromonyle, le groupe de formule:R2dans lequel R2 représente un atome d'halogène ou un groupe nitro, ou encore le groupe de formule:dans laquelle R3 représente un atome d'halogène ou l'un des groupes alkyle, nitro, cyano, acétamino, aminosulfonyle, benzoyle, phénoxyle ou trifluorométhyle, R4 représentant un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un groupe alkyle, et R5 représente un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un groupe alkyle, caractérisé en ce que l'on fait réagir l'acide 4-guanidinométhylcyclohexane-carboxylique ou l'un de ses dérivés réactifs avec un composé de formule:Ri-OHdans lequel R! est défini comme ci-dessus ou avec un dérivé réactif de celui-ci.dans lequel R3 représente un atome d'halogène ou un groupe alkyle, nitro, cyano, acétamino, aminosulfonyle, benzoyle, phénoxyle ou trifluorométhyle, R4 représentant un atome d'hydrogène ou d'halogène ou alors un groupe alkyle, R5 représente un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un groupe alkyle; ou un sel de celui-ci qui soit acceptable du point de vue pharmaceutique.
- 2. Composé selon la revendication 1, de formule:hn h2N/c-nhch,-o eoo—dans laquelle R3 représente un atome d'halogène ou l'un des groupes alkyle, nitro, cyano, acétamino, aminosulfonyle, benzoyle, phénoxyle ou trifluorométhyle, R4 représente un atome d'halogène ou d'hydrogène ou alors un groupe alkyle, et R5 représente un atome d'hydrogène ou d'halogène, ou un groupe alkyle; ou un sel de celui-ci qui soit acceptable du point de vue pharmaceutique.
- 3. A titre de composé selon la revendication 1, le chlorhydrate de trans-4-guanidinométhylcycIohexanecarboxylate de 4'-t-butyl-phényle.
- 4. Procédé de fabrication d'un composé de formule:20
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