JPS6183179A - 新規フラボン誘導体 - Google Patents
新規フラボン誘導体Info
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- JPS6183179A JPS6183179A JP20465484A JP20465484A JPS6183179A JP S6183179 A JPS6183179 A JP S6183179A JP 20465484 A JP20465484 A JP 20465484A JP 20465484 A JP20465484 A JP 20465484A JP S6183179 A JPS6183179 A JP S6183179A
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- compound
- group
- reaction
- acid
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
産業上の利用分野
本発明は、フラボン誘導体、更に詳しくは一般式(1)
〔式中R1は炭素数4〜20のアルコキシ基を、R2及
びR3は低級アルコキシ基を、R4及びR5は水酸基、
低級アルカノイルオキシ基又はフェニル低級アルコキシ
基を夫々示す。〕で表わされるフラボン誘導体及びその
塩に関する。
びR3は低級アルコキシ基を、R4及びR5は水酸基、
低級アルカノイルオキシ基又はフェニル低級アルコキシ
基を夫々示す。〕で表わされるフラボン誘導体及びその
塩に関する。
l豆立里j
上記一般式(I)で表わされる本発明の化合物は、ロイ
コトリエンの生合成をつかさどるアラキドンl1I5−
リポキシゲナーゼ(以下「5−リポキシゲナーゼ」と略
す)を顕著に阻害し、アラキドン酸5−リポキシゲナー
ゼ阻害剤(以下「5−リポキシナーゼ阻害剤」と呼ぶ)
として有用である。
コトリエンの生合成をつかさどるアラキドンl1I5−
リポキシゲナーゼ(以下「5−リポキシゲナーゼ」と略
す)を顕著に阻害し、アラキドン酸5−リポキシゲナー
ゼ阻害剤(以下「5−リポキシナーゼ阻害剤」と呼ぶ)
として有用である。
喘息とは、気道過敏性の^い患者が、気道に対する外界
からのアレルゲンや非特異的刺激(寒冷、乾燥など)に
よって血管透過性六進、気管支平滑筋収縮、分泌六進等
を惹起し、呼吸困難をおこす疾病である。現在、該喘息
の治療法としては薬物療法、転地療法、減感作療法、心
理療法などの多角的治療法が行なわれているが、未だ充
分な治療効果を奏する方法は確立されていない。
からのアレルゲンや非特異的刺激(寒冷、乾燥など)に
よって血管透過性六進、気管支平滑筋収縮、分泌六進等
を惹起し、呼吸困難をおこす疾病である。現在、該喘息
の治療法としては薬物療法、転地療法、減感作療法、心
理療法などの多角的治療法が行なわれているが、未だ充
分な治療効果を奏する方法は確立されていない。
現在抗喘息薬としてよく使用されているものとしては、
ベータ受容体刺激剤、キサンチン剤、ステロイド剤、抗
ヒスタミン剤、化学伝達物質遊離抑制剤などがある。こ
れら各種治療薬の喘息に対する作用メカニズムは尚明確
ではないが、一般に以下の如くであると言われている。
ベータ受容体刺激剤、キサンチン剤、ステロイド剤、抗
ヒスタミン剤、化学伝達物質遊離抑制剤などがある。こ
れら各種治療薬の喘息に対する作用メカニズムは尚明確
ではないが、一般に以下の如くであると言われている。
即ち、ベータ受容体刺激剤はアデニルサーイクラーゼの
酵素活性を高め、ATPを第二次情報伝達物質のC−A
MPに変化させる。キサンチン剤はc−AMPを情報伝
達作用のない5−AMPに変化させるホスホジェステラ
ーゼの活性阻害作用によって気管支を拡張させる。抗ヒ
スタミン剤はヒスタミンH1受容体においてヒスタミン
と拮抗することにより、血管透過性亢進による気管支粘
膜の浮腫、1111を軽減する。化学伝達物質遊離抑制
剤は、マスト細胞からの化学伝達物質の遊離を抑制する
ことによって喘息発作を抑える。しかしながらこれ等各
種抗喘息薬は各々一長一短があり、いずれも尚充分な治
療効果を奏し得ない現状である。
酵素活性を高め、ATPを第二次情報伝達物質のC−A
MPに変化させる。キサンチン剤はc−AMPを情報伝
達作用のない5−AMPに変化させるホスホジェステラ
ーゼの活性阻害作用によって気管支を拡張させる。抗ヒ
スタミン剤はヒスタミンH1受容体においてヒスタミン
と拮抗することにより、血管透過性亢進による気管支粘
膜の浮腫、1111を軽減する。化学伝達物質遊離抑制
剤は、マスト細胞からの化学伝達物質の遊離を抑制する
ことによって喘息発作を抑える。しかしながらこれ等各
種抗喘息薬は各々一長一短があり、いずれも尚充分な治
療効果を奏し得ない現状である。
また、喘息治療に関する研究が進むにつれて、喘息の主
要な病因物質と考えられていた遅反応性アナフィラキシ
−物質(S low reactiHsubstanc
e or anaphylaxis以下rsR8−AJ
と略す)が同定され、ロイコトリエンが発見されるに至
った(R,C,Murphy et at、Proc、
Nat。
要な病因物質と考えられていた遅反応性アナフィラキシ
−物質(S low reactiHsubstanc
e or anaphylaxis以下rsR8−AJ
と略す)が同定され、ロイコトリエンが発見されるに至
った(R,C,Murphy et at、Proc、
Nat。
ACad 、Set、LISA、76.4275(19
79) 、B 、 5arvelsson、、 5ci
ence。
79) 、B 、 5arvelsson、、 5ci
ence。
220.568 (1983) 、山本尚三、日本臨床
、41.1934 (1983)参照〕。
、41.1934 (1983)参照〕。
この5R8−Aによれば、喘息の主症状である血管透過
性六道による気管支粘膜の浮腫と腫脹及び気管支平滑筋
収縮などがみられる(R,P。
性六道による気管支粘膜の浮腫と腫脹及び気管支平滑筋
収縮などがみられる(R,P。
Qrange and K、F、Au5ten、A
dvances 1nIuunoloty、1 0.
1 05 (1969) 、 P。
dvances 1nIuunoloty、1 0.
1 05 (1969) 、 P。
13orgeat and P、5irois、J
、MedicinalChet、 2j、 121 (
1981) 、河野茂勝、大喝勝也、代謝、且、317
(1983)参照〕本発明者らは、兼てより上記喘息
の治療及びそのための抗喘息薬につき、鋭意研究を重ね
てきたが、その過程において上記5R8−Aが7ラキド
ン酸から合成され、その生合成に5−リポキシゲナーゼ
が関与しており、M5−リポキシゲナーゼの活性を阻害
することによって5R3−Aの生成が抑制され、これに
起因して喘息の治療が可能となるとの着想から、上記5
−リポキシゲナーゼ阻害作用を有する物質につき研究を
進めた。その結果、上記一般式(I)で表わされるある
種のフラボン誘導体が、所望の5−リポキシゲナーゼ阻
害剤として有用であり、その利用によればアラキドン酸
からの5R8−Aの生成を抑制することを見出し、該5
R3−Aの生成に起因する各種の疾患例えば喘息、炎症
、アレルギー等を予防及び治療できる可能性が示された
。
、MedicinalChet、 2j、 121 (
1981) 、河野茂勝、大喝勝也、代謝、且、317
(1983)参照〕本発明者らは、兼てより上記喘息
の治療及びそのための抗喘息薬につき、鋭意研究を重ね
てきたが、その過程において上記5R8−Aが7ラキド
ン酸から合成され、その生合成に5−リポキシゲナーゼ
が関与しており、M5−リポキシゲナーゼの活性を阻害
することによって5R3−Aの生成が抑制され、これに
起因して喘息の治療が可能となるとの着想から、上記5
−リポキシゲナーゼ阻害作用を有する物質につき研究を
進めた。その結果、上記一般式(I)で表わされるある
種のフラボン誘導体が、所望の5−リポキシゲナーゼ阻
害剤として有用であり、その利用によればアラキドン酸
からの5R8−Aの生成を抑制することを見出し、該5
R3−Aの生成に起因する各種の疾患例えば喘息、炎症
、アレルギー等を予防及び治療できる可能性が示された
。
本発明、は上記知見に°基づいて完成されたものであり
、前記一般式(I)で表わされるフラボン誘導体及びそ
の塩をその要旨とするものである。
、前記一般式(I)で表わされるフラボン誘導体及びそ
の塩をその要旨とするものである。
本発明に係る上記フラボン誘導体を表わす一般式(I)
においてR2又はR3で定義される低級アルコキシ基と
しては、例えばメトキシ基、エトキシ基、プOボキシ基
、イソプロポキシ基、ブトキシ基、ペンチルオキシ基、
ヘキシルオキシ基等の炭素数1〜6のフルコキシ基を例
示出来る。
においてR2又はR3で定義される低級アルコキシ基と
しては、例えばメトキシ基、エトキシ基、プOボキシ基
、イソプロポキシ基、ブトキシ基、ペンチルオキシ基、
ヘキシルオキシ基等の炭素数1〜6のフルコキシ基を例
示出来る。
R1で示される炭素数4〜20のフルコキシ基としては
ブトキシ基、t−ブトキシ基、ペンチルオキシ基、ヘキ
シルオキシ基、ヘプチルオキシ基、オクチルオキシ基、
ノニルオキシ基、デカニルオキシ基、ウンデカニルオキ
シ基、ドデカニルオキシ基、テトラデカニルオキシ基、
ペンタニルオキシ基、ヘキサニルオキシ基、ヘプタニル
オキシ基、オクタニルオキシ基、ノニルオキシ基、エイ
コニルオキシ基を例示出来る。またR4又はR5で定義
される低級アルカノイル基としては、例えばアセトキシ
基、プロごオニルオキシ基、ブチリルオキシ基、ter
t−ブチリルオキシ基、ペンタノイルオキシ基、ヘキサ
ノイルオキシ基等を例示出来る。
ブトキシ基、t−ブトキシ基、ペンチルオキシ基、ヘキ
シルオキシ基、ヘプチルオキシ基、オクチルオキシ基、
ノニルオキシ基、デカニルオキシ基、ウンデカニルオキ
シ基、ドデカニルオキシ基、テトラデカニルオキシ基、
ペンタニルオキシ基、ヘキサニルオキシ基、ヘプタニル
オキシ基、オクタニルオキシ基、ノニルオキシ基、エイ
コニルオキシ基を例示出来る。またR4又はR5で定義
される低級アルカノイル基としては、例えばアセトキシ
基、プロごオニルオキシ基、ブチリルオキシ基、ter
t−ブチリルオキシ基、ペンタノイルオキシ基、ヘキサ
ノイルオキシ基等を例示出来る。
更にR4又はR5で定義されるフェニル低級アルコキシ
基としてはベンジルオキシ基、α−7エネチルオキシ基
、β−フェネチルオキシ基、3−フェニルブトキシ基、
4−フェニルブトキシ基、5−フェニルペンチルオキシ
基、6−フエニルヘキジルオキシ基、1.1−ジメチル
ベンジルオキシ基等のアルコキシ部分の炭素数が1〜6
のフェニル低級アルコキシ基を例示出来る。
基としてはベンジルオキシ基、α−7エネチルオキシ基
、β−フェネチルオキシ基、3−フェニルブトキシ基、
4−フェニルブトキシ基、5−フェニルペンチルオキシ
基、6−フエニルヘキジルオキシ基、1.1−ジメチル
ベンジルオキシ基等のアルコキシ部分の炭素数が1〜6
のフェニル低級アルコキシ基を例示出来る。
上記一般式(I)の化合物は各種の方法で合成可能であ
るが、例えば下記反応行程式−工〜■に示す方法により
容易に製造することが出来る。
るが、例えば下記反応行程式−工〜■に示す方法により
容易に製造することが出来る。
(反応行程式I〕
(n) (II)
(V)
Rイ
(Ia>
〔式中R1〜R3は前記に同じ。Rム′、R5′はフェ
ニルメチレンオキシ基を示す。〕上記において公知ある
いは新規の一般式(I)で表わされる化合物と一般式(
I)で表わされる公知化合物とのエステル化反応は、無
溶媒又は通常の不活性溶媒中、0〜200℃、好ましく
は80℃〜130℃の温度条件下に、1〜8時間程度で
完結する。不活性溶媒としては例えばベンゼン、トルエ
ン、キシレン等の芳香族炭化水素類;ヘキサン、ヘプタ
ン等の脂肪族炭化水素類ニジオキサン、テトラヒドロフ
ラン、エチルエーテル等のエーテル類:ピリジン、N、
N−ジメチルアニリン等の第3級アミン類ニジメチルホ
ルムアミド、ジメチルスルホキシド等を使用できる。上
記反応はより有利には塩基性化合物を脱ハロゲン化水素
剤として用いて行なわれる。該塩基性化合物としては例
えば、トリエチルアミン、トリプロビルアミン、ピリジ
ン、キノリン、N、N−ジエチルアニリン等の第3級ア
ミン等を例示できる。また上記における一般式(II)
で表わされる化合物と一般式(IN)で表わされる化合
物との使用割合は、通常前者1モルに対して後者を等モ
ル以上、好ましくは1〜1.5モルとすればよい。かく
して一般式(IV)で表わされるエステルを得る。
ニルメチレンオキシ基を示す。〕上記において公知ある
いは新規の一般式(I)で表わされる化合物と一般式(
I)で表わされる公知化合物とのエステル化反応は、無
溶媒又は通常の不活性溶媒中、0〜200℃、好ましく
は80℃〜130℃の温度条件下に、1〜8時間程度で
完結する。不活性溶媒としては例えばベンゼン、トルエ
ン、キシレン等の芳香族炭化水素類;ヘキサン、ヘプタ
ン等の脂肪族炭化水素類ニジオキサン、テトラヒドロフ
ラン、エチルエーテル等のエーテル類:ピリジン、N、
N−ジメチルアニリン等の第3級アミン類ニジメチルホ
ルムアミド、ジメチルスルホキシド等を使用できる。上
記反応はより有利には塩基性化合物を脱ハロゲン化水素
剤として用いて行なわれる。該塩基性化合物としては例
えば、トリエチルアミン、トリプロビルアミン、ピリジ
ン、キノリン、N、N−ジエチルアニリン等の第3級ア
ミン等を例示できる。また上記における一般式(II)
で表わされる化合物と一般式(IN)で表わされる化合
物との使用割合は、通常前者1モルに対して後者を等モ
ル以上、好ましくは1〜1.5モルとすればよい。かく
して一般式(IV)で表わされるエステルを得る。
一般式(IV)で表わされるエステルの転移反応
゛は、塩基性化合物の存在下、不活性溶媒中、室温〜1
00℃程度で2〜10時間を要して行なわれ、これによ
り分子内転移反応(Baker−V enkatara
man反応)が行なわれる。塩基性化合物としては例え
ば、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、炭酸カリウム
、ナトリウムアミド等を例示できる。不活性溶媒として
は、特に制限はなく広く使用でき例えばベンゼン、トル
エン、キシレン等の芳香族炭化水素類;ジオキサン、テ
トラヒドロフラン、ジエチルエーテル等のエーテル類;
ヘキサン、ヘプタン等の脂肪族炭化水素類:ピリジン、
ピコリン等のピリジン誘導体等を例示できる。上記転移
反応において一般式(TV)の化合物に対する塩基性化
合物の使用割合は、通常前者1モルに対して後者を1〜
30モル量程度とすればよい。かくして一般式(V)で
表わされるジケトン化合物を得る。
゛は、塩基性化合物の存在下、不活性溶媒中、室温〜1
00℃程度で2〜10時間を要して行なわれ、これによ
り分子内転移反応(Baker−V enkatara
man反応)が行なわれる。塩基性化合物としては例え
ば、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、炭酸カリウム
、ナトリウムアミド等を例示できる。不活性溶媒として
は、特に制限はなく広く使用でき例えばベンゼン、トル
エン、キシレン等の芳香族炭化水素類;ジオキサン、テ
トラヒドロフラン、ジエチルエーテル等のエーテル類;
ヘキサン、ヘプタン等の脂肪族炭化水素類:ピリジン、
ピコリン等のピリジン誘導体等を例示できる。上記転移
反応において一般式(TV)の化合物に対する塩基性化
合物の使用割合は、通常前者1モルに対して後者を1〜
30モル量程度とすればよい。かくして一般式(V)で
表わされるジケトン化合物を得る。
上記のジケトン化合物(V)の閉環反応は、無溶媒又は
溶媒中、触媒の存在下に、室温〜150℃の温度条件下
に、2〜15時間程度で行なわれる。溶媒としては例え
ば蟻酸、酢酸、プロピオン酸等のカルボン酸類:ベンゼ
ン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類:エチル
エーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン等のエーテ
ル類;メタノール、エタノール等のアルコール類等を例
示できる。触媒としては例えば硫酸、塩酸、酢酸ナトリ
ウム、酢酸カリウム、プロピオン酸ナトリウム、プロピ
オン酸カリウム等を例示できる。かくして一般式(Ia
)で表わされるフラボン誘導体を得る。
溶媒中、触媒の存在下に、室温〜150℃の温度条件下
に、2〜15時間程度で行なわれる。溶媒としては例え
ば蟻酸、酢酸、プロピオン酸等のカルボン酸類:ベンゼ
ン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類:エチル
エーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン等のエーテ
ル類;メタノール、エタノール等のアルコール類等を例
示できる。触媒としては例えば硫酸、塩酸、酢酸ナトリ
ウム、酢酸カリウム、プロピオン酸ナトリウム、プロピ
オン酸カリウム等を例示できる。かくして一般式(Ia
)で表わされるフラボン誘導体を得る。
R1′0
(VI)
R8′
(■)
RB’/
(Ia)
(Ib)
R4“
(Ic)
〔式中R’ 、R2II R3、R”及びR5/は前記
に同じ。R4“及びR5“は低級アルカノイルオキシ基
又はフェニル低級アルコキシ基を、R11は炭素数1〜
3のアルコキシ基を示す。〕上記において公知の一般式
(VI)で表わされる化合物の5位のアルコキシ基を開
裂して水酸基とする反応は、酸又はアルカリ触媒の存在
下、不活性溶媒中、0〜100℃の温度条件下に、1〜
5時間程度を要して行なわれる。触媒としては例えば無
水塩化アルミニウム、無水臭化アルミニウム、無水ボロ
ントリクロライド、無水ボロントリブロマイド、塩酸、
硫酸等が挙げられる。不活性溶媒としてはアセトニトリ
ル、プロピオニトリル等のニトリル類、りOOホルム、
ジクロルメタン、ジクロルエタン等のハロゲン化物、酢
酸、プロピオン酸等のカルボン酸、エチルエーテル等の
エーテル類、ニトロベンゼン等のニトロ化合物等が例示
できる。該反応において触媒としては無水ノ\ロゲン化
アルミニウムを使用するのが特に好ましく、ハロゲン化
アルミニウムは化合物(rV)に対して1.5〜3倍モ
ル量とするのがよい。かくして化合物(■)を得る。
に同じ。R4“及びR5“は低級アルカノイルオキシ基
又はフェニル低級アルコキシ基を、R11は炭素数1〜
3のアルコキシ基を示す。〕上記において公知の一般式
(VI)で表わされる化合物の5位のアルコキシ基を開
裂して水酸基とする反応は、酸又はアルカリ触媒の存在
下、不活性溶媒中、0〜100℃の温度条件下に、1〜
5時間程度を要して行なわれる。触媒としては例えば無
水塩化アルミニウム、無水臭化アルミニウム、無水ボロ
ントリクロライド、無水ボロントリブロマイド、塩酸、
硫酸等が挙げられる。不活性溶媒としてはアセトニトリ
ル、プロピオニトリル等のニトリル類、りOOホルム、
ジクロルメタン、ジクロルエタン等のハロゲン化物、酢
酸、プロピオン酸等のカルボン酸、エチルエーテル等の
エーテル類、ニトロベンゼン等のニトロ化合物等が例示
できる。該反応において触媒としては無水ノ\ロゲン化
アルミニウムを使用するのが特に好ましく、ハロゲン化
アルミニウムは化合物(rV)に対して1.5〜3倍モ
ル量とするのがよい。かくして化合物(■)を得る。
化合物(■)から本発明化合物である化合物(Ia)を
得るエーテル化反応は、通常のエーテル反応により行な
うことができる。該エーテル化反応はエーテル化剤とし
て炭素数4〜20の直鎖又は分枝鎖のハロゲン化アルキ
ル、例えば臭化ブタン、塩化イソペンタン、ヨウ化へキ
サン、臭化オクタン、塩化デカン、ヨウ化ウンデカン、
臭化テトラデカン、塩化ヘキサデカン、臭化オクタデカ
ン、ヨウ化エイコサン等を用いて常法に従い行なわれる
。エステル化反応で用いた不活性溶媒中、必要があれば
脱ハロゲン化水素剤例えば、トリエチルアミン、ジイソ
プロピルエチルアミン、ピリジン、N、N−ジエチルア
ニリン等のアミン類、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム等
の無機塩類を用いて、室温〜150℃の温度範囲内で、
1〜24時間程度を要して行なわれる。エーテル化剤の
使用量は、化合物(■)1モルに対して1モル以上、好
ましくは1.2〜2モルとするのがよい。かくして本発
明化合物である化合物(Ib)を得る。
得るエーテル化反応は、通常のエーテル反応により行な
うことができる。該エーテル化反応はエーテル化剤とし
て炭素数4〜20の直鎖又は分枝鎖のハロゲン化アルキ
ル、例えば臭化ブタン、塩化イソペンタン、ヨウ化へキ
サン、臭化オクタン、塩化デカン、ヨウ化ウンデカン、
臭化テトラデカン、塩化ヘキサデカン、臭化オクタデカ
ン、ヨウ化エイコサン等を用いて常法に従い行なわれる
。エステル化反応で用いた不活性溶媒中、必要があれば
脱ハロゲン化水素剤例えば、トリエチルアミン、ジイソ
プロピルエチルアミン、ピリジン、N、N−ジエチルア
ニリン等のアミン類、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム等
の無機塩類を用いて、室温〜150℃の温度範囲内で、
1〜24時間程度を要して行なわれる。エーテル化剤の
使用量は、化合物(■)1モルに対して1モル以上、好
ましくは1.2〜2モルとするのがよい。かくして本発
明化合物である化合物(Ib)を得る。
前記反応行程式−工及び■において、得られた化合物(
Ia)の3′位及び4′位を加水分解により水酸基とす
るには、パラジウム−炭素のような触媒を用いて加水分
解するか、前記の開裂反応と同様に行なうことができ、
かくして化合物(Ib)を得る。
Ia)の3′位及び4′位を加水分解により水酸基とす
るには、パラジウム−炭素のような触媒を用いて加水分
解するか、前記の開裂反応と同様に行なうことができ、
かくして化合物(Ib)を得る。
かくして得られた化合物(Ib)をアシル化することに
より、本発明化合物のジアシル体又はアシル化体である
化合物(IC)を得る。該アシル化反応は、アシル化剤
として例えば炭素数1〜6のアルカン酸ハライド、シク
ロアルキルカルボン駿ハライド、安息lN!ハライド等
の酸ハライド又は炭素数2〜12のアルカン酸無水物、
シクロアルキルカルボン酸無水物、安息香酸無水物等の
酸無水物を用いて常法に従い行なわれる。酸ハライドを
用いる反応は、無溶媒、必要に応じて不活性溶媒中、必
要であれば脱ハロゲン化水素剤例えばトリエチルアミン
、ジイソプロピルエチルアミンビリジン、N、N−ジエ
チルアニリン等のアミン類を用いて、−50〜150℃
の温度範囲内で、1〜24時間程度を要して行なわれる
。
より、本発明化合物のジアシル体又はアシル化体である
化合物(IC)を得る。該アシル化反応は、アシル化剤
として例えば炭素数1〜6のアルカン酸ハライド、シク
ロアルキルカルボン駿ハライド、安息lN!ハライド等
の酸ハライド又は炭素数2〜12のアルカン酸無水物、
シクロアルキルカルボン酸無水物、安息香酸無水物等の
酸無水物を用いて常法に従い行なわれる。酸ハライドを
用いる反応は、無溶媒、必要に応じて不活性溶媒中、必
要であれば脱ハロゲン化水素剤例えばトリエチルアミン
、ジイソプロピルエチルアミンビリジン、N、N−ジエ
チルアニリン等のアミン類を用いて、−50〜150℃
の温度範囲内で、1〜24時間程度を要して行なわれる
。
酸無水物を用いる反応は、無溶媒、必要に応じて不活性
溶媒中、室温〜200℃の温度範囲で、1〜10時間程
度で行なわれる。上記各反応における不活性溶媒として
は、例えばニトロベンゼン、塩化ベンゼン等の芳香族炭
化水素類:ピリジン、N、N−ジメチルアニリン等のア
ミン類;エチルエーテル等のエーテル類ニジクロロメタ
ン、ジクロロエタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化
水素類を使用することができる。また上記における一般
式(Ib)の化合物に対するアシル他剤使用割合は、前
者1モルに対して優者を1モル以上、好ましくは1〜5
モル量とするのが良い。かくして一般式(1”c)で表
わされる化合物中R1“及びR5#の少くとも1つが炭
素数1〜6のアルカノイルオキシ基を示す化合物を得る
。
溶媒中、室温〜200℃の温度範囲で、1〜10時間程
度で行なわれる。上記各反応における不活性溶媒として
は、例えばニトロベンゼン、塩化ベンゼン等の芳香族炭
化水素類:ピリジン、N、N−ジメチルアニリン等のア
ミン類;エチルエーテル等のエーテル類ニジクロロメタ
ン、ジクロロエタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化
水素類を使用することができる。また上記における一般
式(Ib)の化合物に対するアシル他剤使用割合は、前
者1モルに対して優者を1モル以上、好ましくは1〜5
モル量とするのが良い。かくして一般式(1”c)で表
わされる化合物中R1“及びR5#の少くとも1つが炭
素数1〜6のアルカノイルオキシ基を示す化合物を得る
。
更に化合物(Ib)中3′位、4′位の水酸基をフェニ
ル低級アルカノイルオキシ基とするにはエーテル化剤、
例えば塩化ベンジル、1−クロル−2−フ二二ルエタン
、1−プロモー3−フェニルプロパン、1−ヨード−4
−フェニルブタン、1−りaロー5−フェニルペンタン
、1−プロモー6−フェニルヘキサン等を用いて前記ア
シル化反応と同様にして一般式(IC)で表わされる化
合物中Rム“及びR5“の少くとも1つがフェニル低級
アルカノイルオキシ基を示す化合物を得る。
ル低級アルカノイルオキシ基とするにはエーテル化剤、
例えば塩化ベンジル、1−クロル−2−フ二二ルエタン
、1−プロモー3−フェニルプロパン、1−ヨード−4
−フェニルブタン、1−りaロー5−フェニルペンタン
、1−プロモー6−フェニルヘキサン等を用いて前記ア
シル化反応と同様にして一般式(IC)で表わされる化
合物中Rム“及びR5“の少くとも1つがフェニル低級
アルカノイルオキシ基を示す化合物を得る。
かくして本発明化合物である化合物(Ic>が製造され
る。
る。
(■) (■)加水
脱保護 分解 反応 (X) (XI)保護
脱保護 反応 反応 (XI) (XI)(XIV)
(II)〔式中R1、R2及
びR3は前記に同じ、Aはフェニルスルホニル基、Bは
フェニルメチレン基を示す。〕 反応行程式−■における出発物質である化合物(I[)
は例えば反応行程式−■に示す方法で公知化合物(■)
より製造される。
脱保護 分解 反応 (X) (XI)保護
脱保護 反応 反応 (XI) (XI)(XIV)
(II)〔式中R1、R2及
びR3は前記に同じ、Aはフェニルスルホニル基、Bは
フェニルメチレン基を示す。〕 反応行程式−■における出発物質である化合物(I[)
は例えば反応行程式−■に示す方法で公知化合物(■)
より製造される。
まず公知化合物(■)に塩化フェニルスルホニルを常法
により作用させ、化合物(■)の水酸基を保護して化合
物(IX)を得る。
により作用させ、化合物(■)の水酸基を保護して化合
物(IX)を得る。
次に化合物(IX)を不活性溶媒中にて!!!温〜80
℃の温度範囲にて無水ハロゲン化アルミニウムの存在下
に数時間反応させた後、希塩酸中に注入することにより
メトキシ基が開裂された化合物(X)を得る。ハロゲン
化アルミニウム使用量としては化合物(IX)に対し1
.5〜3倍モル」とするのがよい。
℃の温度範囲にて無水ハロゲン化アルミニウムの存在下
に数時間反応させた後、希塩酸中に注入することにより
メトキシ基が開裂された化合物(X)を得る。ハロゲン
化アルミニウム使用量としては化合物(IX)に対し1
.5〜3倍モル」とするのがよい。
かくして得られた化合物(X)の脱保護反応は無水炭酸
カリウム−メタノール(含水メタノール又はエタノール
中水酸化カリウム、水酸化ナトリウム)中常温〜80℃
で撹拌下30分〜3時間反応させることにより行なわれ
る。
カリウム−メタノール(含水メタノール又はエタノール
中水酸化カリウム、水酸化ナトリウム)中常温〜80℃
で撹拌下30分〜3時間反応させることにより行なわれ
る。
化合物(XI)にハロゲン化フェニルメチレンを常法に
より作用させ、化合物(XI)の水酸基を保護基として
化合物(XII)を得る。
より作用させ、化合物(XI)の水酸基を保護基として
化合物(XII)を得る。
化合物(XI)を酢酸−塩111(好ましくは10:1
)又は無水塩化アルミニウムのようなルイス酸と不活性
wItjX中で前記化合物(■)の脱アルキル化反応と
同様にして化合物(XII)を得る。
)又は無水塩化アルミニウムのようなルイス酸と不活性
wItjX中で前記化合物(■)の脱アルキル化反応と
同様にして化合物(XII)を得る。
化合物(XBI)を反応行程式−■において化合物(V
I)のエーテル化と同様の方法によりエーテル化し、化
合物(XIV)を得る。
I)のエーテル化と同様の方法によりエーテル化し、化
合物(XIV)を得る。
最後に化合物(XIV)をパラジウム−炭素のような触
媒を用いる水素化分解か、鉱酸又はルイス酸による開裂
反応を行うことにより化合物(II)が製造される。
媒を用いる水素化分解か、鉱酸又はルイス酸による開裂
反応を行うことにより化合物(II)が製造される。
反応行程式−■の出発化合物(VI)は、化合物(If
)のR1を炭素数1〜3のアルコキシ基とし、反応行程
式−工の方法で得ることができる。
)のR1を炭素数1〜3のアルコキシ基とし、反応行程
式−工の方法で得ることができる。
上記した各種方法に従い得られるフラボン誘導体中、R
A 、R5の少なくとも1つが水IIIである化合物は
、これを例えば水酸化ナトリウム等のアルカリにより処
理することにより薬理的に許容されるアルカリ塩とする
ことができる。かかる塩も赤本発明の有効成分として利
用できる。
A 、R5の少なくとも1つが水IIIである化合物は
、これを例えば水酸化ナトリウム等のアルカリにより処
理することにより薬理的に許容されるアルカリ塩とする
ことができる。かかる塩も赤本発明の有効成分として利
用できる。
上記夫々の工程で目的化合物は、通常の分離手段により
容易に単離精製することができ、かかる分離手段として
は例えば溶媒抽出法、希釈法、再結晶法、吸着クロマト
グラフィー、イオン交換クロマトグラフィー、分子ふる
いりOマドグラフィー等を例示できる。
容易に単離精製することができ、かかる分離手段として
は例えば溶媒抽出法、希釈法、再結晶法、吸着クロマト
グラフィー、イオン交換クロマトグラフィー、分子ふる
いりOマドグラフィー等を例示できる。
かくして得られる一般式(I)で表わされるフラボン誘
導体及びその塩は、いずれも5−リボキシゲナーゼを阻
害する作用を有しており、また毒性が低く、副作用も少
なく、5−リポキシゲナーゼ阻害剤として極めて有用で
ある。またこれらはその有する顕著な5−リポキシゲナ
ーゼ阻害作用を利用して、喘息、炎症、アレルギー等の
症状に対する予防薬乃至治療薬として有望である。
導体及びその塩は、いずれも5−リボキシゲナーゼを阻
害する作用を有しており、また毒性が低く、副作用も少
なく、5−リポキシゲナーゼ阻害剤として極めて有用で
ある。またこれらはその有する顕著な5−リポキシゲナ
ーゼ阻害作用を利用して、喘息、炎症、アレルギー等の
症状に対する予防薬乃至治療薬として有望である。
一般式(I)の化合物及びその塩は、通常一般的な医薬
製剤の形態で用いられる。製剤は通常使用される充填剤
、増量剤、結合剤、付湿剤、崩壊剤、表面活性剤、滑沢
剤等の希釈剤あるいは賦形剤を用いて調製される。この
医薬製剤としては各種の形態が治療目的に応じて選択で
き、その代表的なものとして錠剤、噴霧剤、乳剤、散剤
、液剤、懸濁剤、乳剤、顆粒剤、カプセル剤、坐剤、注
射剤(液剤、懸濁剤等)等が挙げられる。錠剤の形態に
成形するに際しては、担体としてこの分野で公知のもの
を広く使用でき、例えば乳糖、白糖、塩化ナトリウム、
ブドウ糖、尿素、デンプン、炭酸カルシウム、カオリン
、結晶セル0−ス、・ケイ酸等の賦形剤、水、エタノー
ル、プロパツール、単シロップ、ブドウvi液、デンプ
ン液、ゼラチン溶液、カルボキシメチルセルロース、セ
ラック、メチルセルロース、リン酸カリウム、ポリビニ
ルビOリドン等の結合剤、乾燥デンプン、アルギン酸ナ
トリウム、カンテン末、ラミナラン末、炭酸水素ナトリ
ウム、炭酸カルシウム、ポリオキシエチレンソルビタン
脂肪酸エステル類、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリ
ン酸モノグリセリド、デンプン、乳糖等の崩壊剤、白糖
、ステアリン、カカオバター、水素添加油等の崩壊抑制
剤、第4級アンモニウム塩基、ラウリル硫酸ナトリウム
等の吸収促進剤、グリセリン、デンプン等の保湿剤、デ
ンプン、乳糖、カオリン、ベントナイト、コロイド状ケ
イ酸等の吸着剤、精製タルク、ステアリン酸塩、ホウ酸
末、ポリエチレングリコール等の滑沢剤等が例示できる
。さらに錠剤は必要に応じ通常の剤皮を施した錠剤、例
えば糖衣錠、ゼラチン被包錠、Ill溶被錠、フィルム
コーティング錠あるいは二重錠、多層錠とすることがで
きる。乳剤の形態に成形するに際しては、担体として従
来公知のものを広く使用でき、例えばブドウ糖、乳糖、
デンプン、カカオ脂、硬化植物脂、カオリン、タルク等
の賦形剤、アラビアゴム末、トラガント末、ゼラチン、
エタノール等の結合剤、ラミナランカンテン等−の崩壊
剤等が例示できる。坐剤の形態に成形するに際しては、
担体として従来公知のものを広く使用でき、例えばポリ
エチレングリコール。
製剤の形態で用いられる。製剤は通常使用される充填剤
、増量剤、結合剤、付湿剤、崩壊剤、表面活性剤、滑沢
剤等の希釈剤あるいは賦形剤を用いて調製される。この
医薬製剤としては各種の形態が治療目的に応じて選択で
き、その代表的なものとして錠剤、噴霧剤、乳剤、散剤
、液剤、懸濁剤、乳剤、顆粒剤、カプセル剤、坐剤、注
射剤(液剤、懸濁剤等)等が挙げられる。錠剤の形態に
成形するに際しては、担体としてこの分野で公知のもの
を広く使用でき、例えば乳糖、白糖、塩化ナトリウム、
ブドウ糖、尿素、デンプン、炭酸カルシウム、カオリン
、結晶セル0−ス、・ケイ酸等の賦形剤、水、エタノー
ル、プロパツール、単シロップ、ブドウvi液、デンプ
ン液、ゼラチン溶液、カルボキシメチルセルロース、セ
ラック、メチルセルロース、リン酸カリウム、ポリビニ
ルビOリドン等の結合剤、乾燥デンプン、アルギン酸ナ
トリウム、カンテン末、ラミナラン末、炭酸水素ナトリ
ウム、炭酸カルシウム、ポリオキシエチレンソルビタン
脂肪酸エステル類、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリ
ン酸モノグリセリド、デンプン、乳糖等の崩壊剤、白糖
、ステアリン、カカオバター、水素添加油等の崩壊抑制
剤、第4級アンモニウム塩基、ラウリル硫酸ナトリウム
等の吸収促進剤、グリセリン、デンプン等の保湿剤、デ
ンプン、乳糖、カオリン、ベントナイト、コロイド状ケ
イ酸等の吸着剤、精製タルク、ステアリン酸塩、ホウ酸
末、ポリエチレングリコール等の滑沢剤等が例示できる
。さらに錠剤は必要に応じ通常の剤皮を施した錠剤、例
えば糖衣錠、ゼラチン被包錠、Ill溶被錠、フィルム
コーティング錠あるいは二重錠、多層錠とすることがで
きる。乳剤の形態に成形するに際しては、担体として従
来公知のものを広く使用でき、例えばブドウ糖、乳糖、
デンプン、カカオ脂、硬化植物脂、カオリン、タルク等
の賦形剤、アラビアゴム末、トラガント末、ゼラチン、
エタノール等の結合剤、ラミナランカンテン等−の崩壊
剤等が例示できる。坐剤の形態に成形するに際しては、
担体として従来公知のものを広く使用でき、例えばポリ
エチレングリコール。
カカオ脂、高級アルコール、高級アルコールのエステル
類、ゼラチン、半合成グリセライド等を挙げることがで
きる。注射剤としてm製される場合には、液剤及び懸濁
剤は殺菌され、かつ血液と等張であるのが好ましく、こ
れら液剤、乳剤及び懸濁剤め形態に成形するに際しては
、希釈剤としてこの分野において慣用されているものを
すべて使用でき、例えば水、エチルアルコール、プロピ
レングリコール、エトキシ化イソステアリルアルコール
、ポリオキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシ
エチレンソルビタン脂肪酸エステル類等を挙げることが
できる。°なお、この場合等仮性の溶液を調製するに充
分な量の食塩、ブドウ糖あるいはグリセリンを医薬製剤
中に含有せしめてもよく、また通常の溶解補助剤、緩衝
剤、無痛化剤等を添加してもよい。更に必要に応じて着
色剤、保存剤、香料、風味剤、甘味剤等や他の医薬品を
医薬製剤中に含有せしめてもよい。
類、ゼラチン、半合成グリセライド等を挙げることがで
きる。注射剤としてm製される場合には、液剤及び懸濁
剤は殺菌され、かつ血液と等張であるのが好ましく、こ
れら液剤、乳剤及び懸濁剤め形態に成形するに際しては
、希釈剤としてこの分野において慣用されているものを
すべて使用でき、例えば水、エチルアルコール、プロピ
レングリコール、エトキシ化イソステアリルアルコール
、ポリオキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシ
エチレンソルビタン脂肪酸エステル類等を挙げることが
できる。°なお、この場合等仮性の溶液を調製するに充
分な量の食塩、ブドウ糖あるいはグリセリンを医薬製剤
中に含有せしめてもよく、また通常の溶解補助剤、緩衝
剤、無痛化剤等を添加してもよい。更に必要に応じて着
色剤、保存剤、香料、風味剤、甘味剤等や他の医薬品を
医薬製剤中に含有せしめてもよい。
また上記フラボン誘導体及びその塩を噴霧剤の形態にす
る際には、分散剤及び噴射剤としてこの分野で公知のも
のを広く使用でき、分散剤としては例えば大豆レシチン
、卵黄レシチン等のレシチン類、オレイン酸、リノール
酸、リルン酸等の脂肪酸、ソルビタントリオレート、ソ
ルビタンモノオレート等のソルビタン類等が例示できる
。また噴射剤として例えばフレオン11、フレオン12
、フレオン114等の通常不燃焼性液化ガスを例示でき
る。
る際には、分散剤及び噴射剤としてこの分野で公知のも
のを広く使用でき、分散剤としては例えば大豆レシチン
、卵黄レシチン等のレシチン類、オレイン酸、リノール
酸、リルン酸等の脂肪酸、ソルビタントリオレート、ソ
ルビタンモノオレート等のソルビタン類等が例示できる
。また噴射剤として例えばフレオン11、フレオン12
、フレオン114等の通常不燃焼性液化ガスを例示でき
る。
一般式(I)の化合物又はその塩の医III製剤中に含
有されるべき量としては、特に限定されず広範囲に適宜
選択されるが、通常医薬製剤中1〜70重量%、好まし
くは1〜30重量%である。
有されるべき量としては、特に限定されず広範囲に適宜
選択されるが、通常医薬製剤中1〜70重量%、好まし
くは1〜30重量%である。
上記医薬製剤の投与方法は特に制限はなく、各種製剤形
態、患者の年齢、性別その他の条件、患者の程度等に応
じた方法で投与される。例えば錠剤、乳剤、液剤、懸濁
剤、乳剤、顆粒剤及びカプセル剤の場合には経口投与さ
れる。また注射剤の場合には単独であるいはブドウ糖、
アミノ酸等の通常の補液と混合して静脈内投与され、更
には必要に応じて単独で筋肉内、皮肉、皮下もしくは腹
腔内投与される。坐剤の場合には直謁内投与される。ま
た噴霧剤は口又は鼻より噴霧して気管支へ投与される。
態、患者の年齢、性別その他の条件、患者の程度等に応
じた方法で投与される。例えば錠剤、乳剤、液剤、懸濁
剤、乳剤、顆粒剤及びカプセル剤の場合には経口投与さ
れる。また注射剤の場合には単独であるいはブドウ糖、
アミノ酸等の通常の補液と混合して静脈内投与され、更
には必要に応じて単独で筋肉内、皮肉、皮下もしくは腹
腔内投与される。坐剤の場合には直謁内投与される。ま
た噴霧剤は口又は鼻より噴霧して気管支へ投与される。
本発明の5−リポキシゲナーゼ阻害剤の投与量は用法、
患者の年齢、性別その他の条件、疾患の程度等により適
宜選択されるが、通常有効成分である一般式(I)の化
合物の量は1日当り体重1kQ当り0.1〜1o−oと
するのがよい。
患者の年齢、性別その他の条件、疾患の程度等により適
宜選択されるが、通常有効成分である一般式(I)の化
合物の量は1日当り体重1kQ当り0.1〜1o−oと
するのがよい。
以下に参考例、実施例、薬理試験結果及び製剤例を挙げ
る。
る。
参考例1
3.4.6−ドリメトキシー2−トシルオキシアセトフ
ェノンの合成 3.4.6−ドリメトキシー2−ヒドロキシアセトフェ
ノン22gをアセトン1501eに溶解し、トルエンス
ルホニルクロライド26Q1細かく粉砕した炭酸カリウ
ム39Gを加え、撹拌しながら3時間還流する。反応混
合物に水を加えて析出する結晶を枦遇し、メタノールか
ら再結晶を行ないmpl 27〜129℃の白色針状結
晶の3.4.6−ドリメトキシー2−トシルオキシアセ
トフェノン35.9Q (収率97%)を得た。
ェノンの合成 3.4.6−ドリメトキシー2−ヒドロキシアセトフェ
ノン22gをアセトン1501eに溶解し、トルエンス
ルホニルクロライド26Q1細かく粉砕した炭酸カリウ
ム39Gを加え、撹拌しながら3時間還流する。反応混
合物に水を加えて析出する結晶を枦遇し、メタノールか
ら再結晶を行ないmpl 27〜129℃の白色針状結
晶の3.4.6−ドリメトキシー2−トシルオキシアセ
トフェノン35.9Q (収率97%)を得た。
元素分析(01s H2o Oh Sとして)分析値
C56,89% 85.55%計算値 C56,83%
85.30%参考例2 6−ヒドロキシ−3,4−ジメトキシ−2−トシルオキ
シアセトフェノンの合成 3.4.6−ドリメトキシー2−トシルオキシアセトフ
ェノン18Qに無水臭化アルミニウム(25G、2モル
比)のアセトニトリル(10〇−)溶液を加え、50℃
に2.5時間加熱する。
C56,89% 85.55%計算値 C56,83%
85.30%参考例2 6−ヒドロキシ−3,4−ジメトキシ−2−トシルオキ
シアセトフェノンの合成 3.4.6−ドリメトキシー2−トシルオキシアセトフ
ェノン18Qに無水臭化アルミニウム(25G、2モル
比)のアセトニトリル(10〇−)溶液を加え、50℃
に2.5時間加熱する。
反応混合物を0.IN塩酸中に注入したのち、アセトニ
トリルを留去する。残留物を酢酸エチル−メタノール混
合溶媒で再結晶を行ない、19127〜128℃の白色
プリズム結晶である6−ヒドロキシ−3,4−ジメトキ
シ−2−トシルオキシアセトフェノン14.81;l(
収率86%)を得た。
トリルを留去する。残留物を酢酸エチル−メタノール混
合溶媒で再結晶を行ない、19127〜128℃の白色
プリズム結晶である6−ヒドロキシ−3,4−ジメトキ
シ−2−トシルオキシアセトフェノン14.81;l(
収率86%)を得た。
元素分析<C+ v Ht s Oy sトt、r>分
析値 C55,64% 84.83%計算値 C55,
73% 84.95%参考例3 2.6−シヒドロキシー3.4−ジメトキシアセトフェ
ノンの合成 6−ヒドロキシ−3,4−ジメトキシ−2−トシルオキ
シアセトフェノン15aをメタノール15011112
に溶解し、これに炭酸カリウム30oを加えて、撹拌し
ながら3時間還流する。反応混合物を氷−塩酸中に注入
し、析出する結晶をか過、水で洗浄したのち、メタノー
ルで再結晶を行ないIt)134〜135℃の黄色針状
結晶の2.6−シヒドロキシー3.4−ジメトキシアセ
トフェノン6.5o(収率75%)を得た。
析値 C55,64% 84.83%計算値 C55,
73% 84.95%参考例3 2.6−シヒドロキシー3.4−ジメトキシアセトフェ
ノンの合成 6−ヒドロキシ−3,4−ジメトキシ−2−トシルオキ
シアセトフェノン15aをメタノール15011112
に溶解し、これに炭酸カリウム30oを加えて、撹拌し
ながら3時間還流する。反応混合物を氷−塩酸中に注入
し、析出する結晶をか過、水で洗浄したのち、メタノー
ルで再結晶を行ないIt)134〜135℃の黄色針状
結晶の2.6−シヒドロキシー3.4−ジメトキシアセ
トフェノン6.5o(収率75%)を得た。
元素分析(C* o Ht 20sとして)分析値 C
56,59% H5,66・%計算値 C56,60%
85.70%参考N4 2.6−ジペンジルオキシー3.4−ジメトキシアセト
フェノンの合成 2.6−シヒドロキシー3.4−ジメトキシアセトフェ
ノン6.491;lをDMF(ジメチルホルムアミド)
100mに溶解し、ベンシルク・ロライド11.61Q
、炭酸カリウム38gを加え、撹拌しながら1時間還流
する。反応混合物に水を加えて炭酸力゛リウムを溶解し
、減圧下に溶媒を留去する。同様の操作をくり返しでき
るだけペンシルクロライドを除去したのち、析出する結
晶を濾過、酢酸エチル−メタノール混合溶媒で再結晶を
行ない−p114〜115℃白色針状結晶の2.6−ジ
ペンジルオキシー3.4−ジメトキシアセトフェノン1
0.360 (収率86%)を得る。
56,59% H5,66・%計算値 C56,60%
85.70%参考N4 2.6−ジペンジルオキシー3.4−ジメトキシアセト
フェノンの合成 2.6−シヒドロキシー3.4−ジメトキシアセトフェ
ノン6.491;lをDMF(ジメチルホルムアミド)
100mに溶解し、ベンシルク・ロライド11.61Q
、炭酸カリウム38gを加え、撹拌しながら1時間還流
する。反応混合物に水を加えて炭酸力゛リウムを溶解し
、減圧下に溶媒を留去する。同様の操作をくり返しでき
るだけペンシルクロライドを除去したのち、析出する結
晶を濾過、酢酸エチル−メタノール混合溶媒で再結晶を
行ない−p114〜115℃白色針状結晶の2.6−ジ
ペンジルオキシー3.4−ジメトキシアセトフェノン1
0.360 (収率86%)を得る。
元素分析(Ca□H2AO5として)
分析値 C73,58% 86.11%計算値 C73
,45% 86.16%参考例5 6−ベンジルオキシ−2−ヒドロキシ−3,4−ジメト
キシアセトフェノンの合成 2.6−ジペンジルオキシー3.4−ジメトキシアセト
フェノン10.36CJを酢酸−塩酸混液(10:1)
2001Qに溶解させた後、常温で1時間放置する1反
応混合物に水を加え析出する結晶を枦遇し、水で洗浄す
る。酢酸エチル−メタノール混合溶媒で再結晶を行ない
10134〜135℃黄色針状結晶の6−ベンジルオキ
シ−2−ヒトOキシー3.4−ジメトキシアセトフェノ
ン7.05g(収率88%)を得る。
,45% 86.16%参考例5 6−ベンジルオキシ−2−ヒドロキシ−3,4−ジメト
キシアセトフェノンの合成 2.6−ジペンジルオキシー3.4−ジメトキシアセト
フェノン10.36CJを酢酸−塩酸混液(10:1)
2001Qに溶解させた後、常温で1時間放置する1反
応混合物に水を加え析出する結晶を枦遇し、水で洗浄す
る。酢酸エチル−メタノール混合溶媒で再結晶を行ない
10134〜135℃黄色針状結晶の6−ベンジルオキ
シ−2−ヒトOキシー3.4−ジメトキシアセトフェノ
ン7.05g(収率88%)を得る。
元素分析(Cz y H+ s Osとして)分析値
067.52% 85.99%計算値 C’67.54
% 86.00%参考例6 2−へキシルオキシ−6−ヒドロキシ−3,4−シトキ
シ−ω−(3’ 、4’ −ビスベンジルオキシベンゾ
イル)アセトフェノンの合成6−ベンジルオキシ−2−
ヒドロキシ−3,4−ジメトキシアセトフェノン2g(
6,6m mof )をアセトン約3Qccに溶解し、
ヘキシルアイオダイド7.3−一01(1,1モル比)
を加え、撹拌しながら約15時間還流する。反応混合物
に水を加え、析出する油状物をエーテル抽出し、水洗い
したのち、エーテルを留去し、残留部をデジケータ−中
でよく乾燥して、そ粗製のヘキシルエーテル体である6
−ベンジルオキシ−2−ヘキシル、オキシ−3,4−ジ
メトキシアセトフェノンを得る。
067.52% 85.99%計算値 C’67.54
% 86.00%参考例6 2−へキシルオキシ−6−ヒドロキシ−3,4−シトキ
シ−ω−(3’ 、4’ −ビスベンジルオキシベンゾ
イル)アセトフェノンの合成6−ベンジルオキシ−2−
ヒドロキシ−3,4−ジメトキシアセトフェノン2g(
6,6m mof )をアセトン約3Qccに溶解し、
ヘキシルアイオダイド7.3−一01(1,1モル比)
を加え、撹拌しながら約15時間還流する。反応混合物
に水を加え、析出する油状物をエーテル抽出し、水洗い
したのち、エーテルを留去し、残留部をデジケータ−中
でよく乾燥して、そ粗製のヘキシルエーテル体である6
−ベンジルオキシ−2−ヘキシル、オキシ−3,4−ジ
メトキシアセトフェノンを得る。
粗製のヘキシルエーテル体を酢酸−塩*a液(10:2
)約301ftに溶解し50℃に30分加熱する1反応
混合物に水を加え、生成した塩化ベンジルを水蒸気蒸留
で留去したのち、析出する油状物をエーテル抽出、水で
洗浄したのち、エーテルを留去、油状物を乾燥し、粗製
のヒドロキシアセトフェノン体である6−ヒドロキシ−
2−ヘキシルオキシ−3,4−ジメトキシアセトフェノ
ンを得る。
)約301ftに溶解し50℃に30分加熱する1反応
混合物に水を加え、生成した塩化ベンジルを水蒸気蒸留
で留去したのち、析出する油状物をエーテル抽出、水で
洗浄したのち、エーテルを留去、油状物を乾燥し、粗製
のヒドロキシアセトフェノン体である6−ヒドロキシ−
2−ヘキシルオキシ−3,4−ジメトキシアセトフェノ
ンを得る。
粗製のヒドロキシアセトフェノン体と3.4−ジベンジ
ルオキシベンゾイルクOライド8膳■01(1,2モル
比)をピリジンに溶解し、120℃で2時間加熱する。
ルオキシベンゾイルクOライド8膳■01(1,2モル
比)をピリジンに溶解し、120℃で2時間加熱する。
反応混合物を氷−塩酸中に注入し、析出する油状物を酢
酸エチルで抽出を行なう。酢酸エチル層は5%炭酸カリ
ウム溶液、ついで水で洗浄する。酢酸エチルを留去、乾
燥したのち粗製のエステルを得る。
酸エチルで抽出を行なう。酢酸エチル層は5%炭酸カリ
ウム溶液、ついで水で洗浄する。酢酸エチルを留去、乾
燥したのち粗製のエステルを得る。
このエステルをとリジン10m2に溶解、粉砕した水酸
化カリウム5〜6gを加え、かきまぜながら60℃に3
〜4時間加熱する。反応混合物を氷−塩酸中に注入し、
析出する油状物を酢酸エチルで抽出を行なう。酢酸エチ
ル層は5%炭酸カリウムついで水で洗浄し、乾燥したの
ち、酢酸エチルを留去する。残留物を酢酸エチル−メタ
ノール混合WItsから再結晶してip80〜81℃の
黄色プリズム結晶の2−へキシルオキシ−6−ヒドロキ
シ−3,4−ジメトキシ−ω−3,4−(ヒスベンジル
オキシベンゾイル)アセトフェノン1.830 (31
1窮01収率55%)を得た。
化カリウム5〜6gを加え、かきまぜながら60℃に3
〜4時間加熱する。反応混合物を氷−塩酸中に注入し、
析出する油状物を酢酸エチルで抽出を行なう。酢酸エチ
ル層は5%炭酸カリウムついで水で洗浄し、乾燥したの
ち、酢酸エチルを留去する。残留物を酢酸エチル−メタ
ノール混合WItsから再結晶してip80〜81℃の
黄色プリズム結晶の2−へキシルオキシ−6−ヒドロキ
シ−3,4−ジメトキシ−ω−3,4−(ヒスベンジル
オキシベンゾイル)アセトフェノン1.830 (31
1窮01収率55%)を得た。
・元素分析(C3y Ha o Osとして)分析値
C72,40% 86.65%計算値 C72,53%
86.58%参考例7 2−ドデシルオキシ−6−ヒドロキシ−3,4−ジメト
キシ−ω−(3’ 、4’ −ビスベンジルオキシベン
ゾイル)アセトフェノンの合成6−ベンジルオキシ−2
−ヒドロキシ−3,4−ジメトキシ7セトフエノン2Q
(6,am鳳01)から前記参考例6と同様の反応を
行ない1p79〜80℃、黄色針状結晶の2−ドデシル
オキシ−6−ヒドOキシ−3,4−ジメトキシ−ω−(
3′。
C72,40% 86.65%計算値 C72,53%
86.58%参考例7 2−ドデシルオキシ−6−ヒドロキシ−3,4−ジメト
キシ−ω−(3’ 、4’ −ビスベンジルオキシベン
ゾイル)アセトフェノンの合成6−ベンジルオキシ−2
−ヒドロキシ−3,4−ジメトキシ7セトフエノン2Q
(6,am鳳01)から前記参考例6と同様の反応を
行ない1p79〜80℃、黄色針状結晶の2−ドデシル
オキシ−6−ヒドOキシ−3,4−ジメトキシ−ω−(
3′。
4′−ビスベンジルオキシベンゾイル)アセトフェノン
1.16a(2鳳■01収率25%)を得た。
1.16a(2鳳■01収率25%)を得た。
元素分析(Ca s Hs 20aとして)分析値 C
74,09% H7,47%計算値 C74,11%
87.52%参考例8 3’ 、4’ −ビスベンジルオキシ−5−ヒドロキシ
−6,7−シメトキシフラボンの合成3’ 、4’−ビ
スベンジルオキシ−5,6,7−トリメトキシフラボン
(3,Matsuura 、 T。
74,09% H7,47%計算値 C74,11%
87.52%参考例8 3’ 、4’ −ビスベンジルオキシ−5−ヒドロキシ
−6,7−シメトキシフラボンの合成3’ 、4’−ビ
スベンジルオキシ−5,6,7−トリメトキシフラボン
(3,Matsuura 、 T。
Kunli and A、 Matsuura
、 Chew 、 Pharm。
、 Chew 、 Pharm。
Bull、、21.2758.1973年〕12gに無
水塩化アルミニウム(10g)−アセトニトリル(20
0−)溶液を加え溶解させたのち、50、℃にて90分
間加熱反応させる。この混合物を冷希塩酸(II塩II
2112を水1Qに加えた)中に注入し80℃にて9
0分間′加熱反応する。冷却後析出する沈澱物を分離し
、水、メタノールにて順次洗浄し、これをクロロホルム
−メタノールから再結晶(クロロホルムに溶かし約3倍
量のメタノールを加えて放置)L/、3’4’ −ビス
ベンジルオキシ−5−ヒドロキシ−6,7−シメトキシ
フラボン10.2g(収率87%)を得た。
水塩化アルミニウム(10g)−アセトニトリル(20
0−)溶液を加え溶解させたのち、50、℃にて90分
間加熱反応させる。この混合物を冷希塩酸(II塩II
2112を水1Qに加えた)中に注入し80℃にて9
0分間′加熱反応する。冷却後析出する沈澱物を分離し
、水、メタノールにて順次洗浄し、これをクロロホルム
−メタノールから再結晶(クロロホルムに溶かし約3倍
量のメタノールを加えて放置)L/、3’4’ −ビス
ベンジルオキシ−5−ヒドロキシ−6,7−シメトキシ
フラボン10.2g(収率87%)を得た。
物 性 値
融 点 166〜167℃
性 状 淡黄色針状結晶
元素分析(C3+ H260yとして)分析値 C72
,82% 85.10%計算値 C72,53% 85
.13%実施例1 3’ 、4’ −ジベンジルオキシ−5−へキシルオキ
シ−6,7−ジメトキシフラボン類の合成前記参考例6
で得た2−へキシルオキシ−6−ヒドロキシ−3,4−
ジメトキシ−ω−(3′。
,82% 85.10%計算値 C72,53% 85
.13%実施例1 3’ 、4’ −ジベンジルオキシ−5−へキシルオキ
シ−6,7−ジメトキシフラボン類の合成前記参考例6
で得た2−へキシルオキシ−6−ヒドロキシ−3,4−
ジメトキシ−ω−(3′。
4′−ビスベンジルオキシベンゾイル)アセトフェノン
1.60 (2,6mi+ol )を酢I!15−に溶
解し、無水酢酸ナトリウム1.7g(0,02■mol
)を加えて、130〜140℃で2時間還流する。反
応混合物を氷水中に注入し、析出する油状物を酢酸エチ
ルで抽出を行なう。酢酸エチル層を5%炭酸カリウムつ
いで水で洗浄し、乾燥したのち、酢酸エチル層を留去す
る。残留物にn−ヘキサンを加えて、結晶化させ濾過を
行ない5−へキシルオキシ−3’ 、4’−ジベンジル
オキシ−〇、7−シメトキシフラボンを得た(収率92
%) 以下この化合物を化合物Cと称す。
1.60 (2,6mi+ol )を酢I!15−に溶
解し、無水酢酸ナトリウム1.7g(0,02■mol
)を加えて、130〜140℃で2時間還流する。反
応混合物を氷水中に注入し、析出する油状物を酢酸エチ
ルで抽出を行なう。酢酸エチル層を5%炭酸カリウムつ
いで水で洗浄し、乾燥したのち、酢酸エチル層を留去す
る。残留物にn−ヘキサンを加えて、結晶化させ濾過を
行ない5−へキシルオキシ−3’ 、4’−ジベンジル
オキシ−〇、7−シメトキシフラボンを得た(収率92
%) 以下この化合物を化合物Cと称す。
物 性 値
融 点 89〜90℃
性 状 白色針状結晶
元素分析(Cs s Ha s Osとして)分析値
C74,83% 86.31%計算値 C74,73%
86.44%実施例2 前記実施例1の出発化合物に代えて2位のr1換基を参
考例1〜6の方法により種々変化させて得られる化合物
を用いて、実施例1と同様の操作により、第1表に示す
化合物を得た。
C74,83% 86.31%計算値 C74,73%
86.44%実施例2 前記実施例1の出発化合物に代えて2位のr1換基を参
考例1〜6の方法により種々変化させて得られる化合物
を用いて、実施例1と同様の操作により、第1表に示す
化合物を得た。
第 1 表
化合物
A R=Ca Hs
B R=CH2CH2CH(CHs )2
CR=Cs H+ 3 OR=Ca H17 E R=C+ o H2tF
R=C+ 282 sG R=Ctム8
29 @ R=C+ s Ha 3I
R=Ct a Hs v実施例3 前記参考例8で得た化合物3’ 、4’ −ビスベンジ
ルオキシ−5−ヒドロキシ−6,7−シメトキシフラボ
ン1Qをアセトン(15112)−ジメチルホルムアミ
ド(1519)に溶解し、n−ブチルブロマイド0.5
4o (2モル比)、ヨウ化カリウム0.6G (2モ
ル比)及び無水炭酸カリウム3Qを加え、強撹拌下に浴
温ioo’c下に6時間還流を行なう。反応混合物に水
を加えて炭酸カリウムを溶解させた後エーテル抽出を行
ないエーテル層を水、希塩酸、水で順次洗浄しエーテル
を留去する。残渣をエーテル−ヘキサンで再結晶し、5
−ブチロキシ−3’ 、4’−ビスベンゾイルオキシ−
6,7−シメトキシフラポンである化合物Bを得た。物
性は実施例2で得られた化合物Aと一致した。実施例4 前記実施例3と同様にして実施例2において得られる化
合物と同様の化合物を得た。
CR=Cs H+ 3 OR=Ca H17 E R=C+ o H2tF
R=C+ 282 sG R=Ctム8
29 @ R=C+ s Ha 3I
R=Ct a Hs v実施例3 前記参考例8で得た化合物3’ 、4’ −ビスベンジ
ルオキシ−5−ヒドロキシ−6,7−シメトキシフラボ
ン1Qをアセトン(15112)−ジメチルホルムアミ
ド(1519)に溶解し、n−ブチルブロマイド0.5
4o (2モル比)、ヨウ化カリウム0.6G (2モ
ル比)及び無水炭酸カリウム3Qを加え、強撹拌下に浴
温ioo’c下に6時間還流を行なう。反応混合物に水
を加えて炭酸カリウムを溶解させた後エーテル抽出を行
ないエーテル層を水、希塩酸、水で順次洗浄しエーテル
を留去する。残渣をエーテル−ヘキサンで再結晶し、5
−ブチロキシ−3’ 、4’−ビスベンゾイルオキシ−
6,7−シメトキシフラポンである化合物Bを得た。物
性は実施例2で得られた化合物Aと一致した。実施例4 前記実施例3と同様にして実施例2において得られる化
合物と同様の化合物を得た。
実施例5
前記実施例2で得られた5−へキシルオキシ−3’ 、
4’−ジベンジルオキシ−6,7−シメトキシフラボン
(1閣■01)をメタノールに溶解し、これに10%パ
ラジウム−炭素(200aa)を加えて室温にて4時間
水素化分解を行ないパラジウム−炭素を炉別し、母液を
濃縮し、残渣をメタノール−酢酸エチルにて再結晶し1
.5−へキシルオキシ−3’ 、4’−ジヒドロキシ−
6,7−シメトキシフラボンを得た。以下同様の方法に
より、第1表に示す化合物を水素化分解して下記第2表
に示す化合物を得た。第2表にはそれらの化合物の物性
値をも示す。
4’−ジベンジルオキシ−6,7−シメトキシフラボン
(1閣■01)をメタノールに溶解し、これに10%パ
ラジウム−炭素(200aa)を加えて室温にて4時間
水素化分解を行ないパラジウム−炭素を炉別し、母液を
濃縮し、残渣をメタノール−酢酸エチルにて再結晶し1
.5−へキシルオキシ−3’ 、4’−ジヒドロキシ−
6,7−シメトキシフラボンを得た。以下同様の方法に
より、第1表に示す化合物を水素化分解して下記第2表
に示す化合物を得た。第2表にはそれらの化合物の物性
値をも示す。
第 2 表
K
化合物
J R=Ct Ha
K R=CH2CH2CH(CH3)2L
R=Cs Ht 3 M R=Ca Ht y N R=C+ o H2<OR=C12H
2s P R=C+ −829 Q R=C+ 883g RR=C+ a H3y 実施例6 ■ 前記実施例5において得られた5−へキシルオキシ
−3’ 、4’−ジヒドロキシ−6,7−シメトキシフ
ラボン100mgに無水酢酸−ピリジン(10:1)0
.5−を加えて100℃にて20分間加熱後、水を加え
て無水酢酸を分解し水−エタノールにて結晶させ5−へ
キシルオキシ−3’ 、4’−ジアセトキシ−6,7−
シメトキシフラボンを得た。
R=Cs Ht 3 M R=Ca Ht y N R=C+ o H2<OR=C12H
2s P R=C+ −829 Q R=C+ 883g RR=C+ a H3y 実施例6 ■ 前記実施例5において得られた5−へキシルオキシ
−3’ 、4’−ジヒドロキシ−6,7−シメトキシフ
ラボン100mgに無水酢酸−ピリジン(10:1)0
.5−を加えて100℃にて20分間加熱後、水を加え
て無水酢酸を分解し水−エタノールにて結晶させ5−へ
キシルオキシ−3’ 、4’−ジアセトキシ−6,7−
シメトキシフラボンを得た。
以下この化合物を化合物Sと称す。
融 点 94〜95℃
■ ■と同様にして5−ドデシルオキシ−3′。
4′−ジアセトキシ−6,7−シメトキシフラボンを得
た。
た。
以下この化合物を化合物Tと称す。
融 点 64〜65℃
以下本発明化合物を用いた製剤例を挙げる。
製剤例1
5−へキシルオキシ−3’ 、4’
−ジベンジルオキシ−6,7
一シメトキシフラボン 20maデンプン
130量りマグネシウムステ
アレート 10wa乳 糖
40冒9計
200■り常法により
1錠中、上記組成物の錠剤を製造した。
130量りマグネシウムステ
アレート 10wa乳 糖
40冒9計
200■り常法により
1錠中、上記組成物の錠剤を製造した。
製剤例2
5−ブチロキシ−3’ 、4’
−ジベンジルオキシ−6,7
一シメトキシフラボン 10■0デンプン
127履9マグネシウムステ
アレート 18ma糖
45馬グ計
200+g。
127履9マグネシウムステ
アレート 18ma糖
45馬グ計
200+g。
常法により1錠中、上記組成物の錠剤を製造した。
製剤例3
5−へキシルオキシ−3’ 、4’
−ジアセトキシー6.7
一シメトキシフラボン 10+aデンプン
127m+1マグネシウムス
テアレート 18ma乳 糖
45ma計
200ma常法によ
り1錠中、上記組成物の錠剤を製造した。
127m+1マグネシウムス
テアレート 18ma乳 糖
45ma計
200ma常法によ
り1錠中、上記組成物の錠剤を製造した。
製剤例4
5−ドデシルオキシ−3’ 、4’
−ジアセトキシ−6,7
一シメトキシフラボン 1.Oaミソルビタ
ンモノセスキレート 3.Oaフレオン11
1.5に1フレオン12
3.5g計
9.0g常法により1ボンベ中上記組成物の噴霧
剤を製造した。
ンモノセスキレート 3.Oaフレオン11
1.5に1フレオン12
3.5g計
9.0g常法により1ボンベ中上記組成物の噴霧
剤を製造した。
製剤例5
5−イソペンチルオキシ
一3’ 、4’ −ジヒドロキシ
−6,7−シメトキシフラボン 1.0gオレインl
3. OGフレオン11
1.25Gフレオン12
2.5aフレオン114 1.25g
計 9.0g常
法により1ボンベ中上記組成物の噴霧剤を製造した。
3. OGフレオン11
1.25Gフレオン12
2.5aフレオン114 1.25g
計 9.0g常
法により1ボンベ中上記組成物の噴霧剤を製造した。
(li理試験1)5−リポキシゲナーゼ阻害作用■ 酵
素の調製 ラット好塩基性白血病細胞(Rat basophilic leukemia cell
−RB l cell)を酵素源として、5−リポ
キシゲナーゼをR1した。ダルベツコ変法イーグル培地
に10%ウシ胎児血清を添加した培地で、7%CO2気
流中で37℃で上記細胞の培養を行ない、遠心分離によ
って細胞を集めて細胞数2X10’個/−のR8L細胞
浮遊液を調製した。0.o5mol/R燐HM衡液[)
87.4)、10%エチL/ ンクl、J −] −/
Ll、l mmol/Q E D T Aを含む細胞浮
遊液を、20KH2の超音波に30秒間さらして細胞を
破砕し、105000X!;lで60分間遠心分離を行
ない、その上清を酵素とした。
素の調製 ラット好塩基性白血病細胞(Rat basophilic leukemia cell
−RB l cell)を酵素源として、5−リポ
キシゲナーゼをR1した。ダルベツコ変法イーグル培地
に10%ウシ胎児血清を添加した培地で、7%CO2気
流中で37℃で上記細胞の培養を行ない、遠心分離によ
って細胞を集めて細胞数2X10’個/−のR8L細胞
浮遊液を調製した。0.o5mol/R燐HM衡液[)
87.4)、10%エチL/ ンクl、J −] −/
Ll、l mmol/Q E D T Aを含む細胞浮
遊液を、20KH2の超音波に30秒間さらして細胞を
破砕し、105000X!;lで60分間遠心分離を行
ない、その上清を酵素とした。
■酵素活性測定
0.05■of/Q gII!l緩暫液(pH7,4,
2mm+ol/QCa CQ 2及び2 mmol/9
A T Pを含む)に、前記■で得た酵素100μQ
と本発明に用いる有効成分化合物を終末濃度0.01μ
MO1/12 、0 、1 μlot/Q 、 1 μ
mol/Qで加え、5分11130℃で接触させた後、
1ムCで標識したアラキドン酸を終末濃度25μmol
/Q(30nci)に加えて全容200μQとして、3
0℃で5分間振盪しつつ反応させ、クエン酸を加え酸性
にした反応液よりエチルエーテルで抽出したものを、エ
チルエーテル/石油エーテル/酢1! (85/151
0.1 )を展開溶媒とするシリカゲル1lllクロマ
トグラフイーにて分離し、5−リポキシゲナーゼの生成
物に由来する5−HETE (5−ヒドロオキシ−6,
8,11゜14−エイコサテトラエン酸)の放射活性を
測定した。本発明の試験化合物を加えない場合の5−H
ETEの生成量を100%として、各供試化合物の酵素
活性の阻害度(%)を検討した。
2mm+ol/QCa CQ 2及び2 mmol/9
A T Pを含む)に、前記■で得た酵素100μQ
と本発明に用いる有効成分化合物を終末濃度0.01μ
MO1/12 、0 、1 μlot/Q 、 1 μ
mol/Qで加え、5分11130℃で接触させた後、
1ムCで標識したアラキドン酸を終末濃度25μmol
/Q(30nci)に加えて全容200μQとして、3
0℃で5分間振盪しつつ反応させ、クエン酸を加え酸性
にした反応液よりエチルエーテルで抽出したものを、エ
チルエーテル/石油エーテル/酢1! (85/151
0.1 )を展開溶媒とするシリカゲル1lllクロマ
トグラフイーにて分離し、5−リポキシゲナーゼの生成
物に由来する5−HETE (5−ヒドロオキシ−6,
8,11゜14−エイコサテトラエン酸)の放射活性を
測定した。本発明の試験化合物を加えない場合の5−H
ETEの生成量を100%として、各供試化合物の酵素
活性の阻害度(%)を検討した。
供試化合物と酵素活性の阻害度を夫々下記に表示する。
第 3 表
(以 上)
Claims (1)
- (1)一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中R^1は炭素数4〜20のアルコキシ基を、R^
2及びR^3は低級アルコキシ基を、R^4及びR^5
は水酸基、低級アルカノイルオキシ基又はフェニル低級
アルコキシ基を夫々示す。)で表わされるフラボン誘導
体及びその塩。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP20465484A JPS6183179A (ja) | 1984-09-28 | 1984-09-28 | 新規フラボン誘導体 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP20465484A JPS6183179A (ja) | 1984-09-28 | 1984-09-28 | 新規フラボン誘導体 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPS6183179A true JPS6183179A (ja) | 1986-04-26 |
JPH0434998B2 JPH0434998B2 (ja) | 1992-06-09 |
Family
ID=16494072
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP20465484A Granted JPS6183179A (ja) | 1984-09-28 | 1984-09-28 | 新規フラボン誘導体 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPS6183179A (ja) |
Cited By (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US7514469B2 (en) | 2002-04-30 | 2009-04-07 | Unigen Pharmaceuticals, Inc. | Formulation of a mixture of Free-B-ring flavonoids and flavans as a therapeutic agent |
US7972632B2 (en) | 2003-02-28 | 2011-07-05 | Unigen Pharmaceuticals, Inc. | Identification of Free-B-Ring flavonoids as potent COX-2 inhibitors |
US8771761B2 (en) | 2006-10-12 | 2014-07-08 | Unigen, Inc. | Composition for treating atopic dermatitis comprising extracts of bamboo and scutellaria |
US9168242B2 (en) | 2002-03-22 | 2015-10-27 | Unigen, Inc. | Isolation of a dual COX-2 and 5-lipdxygenase inhibitor from Acacia |
US9622964B2 (en) | 2003-04-04 | 2017-04-18 | Unigen, Inc. | Formulation of dual cycloxygenase (COX) and lipoxygenase (LOX) inhibitors for mammal skin care |
-
1984
- 1984-09-28 JP JP20465484A patent/JPS6183179A/ja active Granted
Cited By (10)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US9061039B2 (en) | 2002-03-01 | 2015-06-23 | Unigen, Inc. | Identification of Free-B-Ring flavonoids as potent COX-2 inhibitors |
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