NO164476B - Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk virksomme 1,2,3,5-tetrahydroimidazo-(2,1-b)-kinazoliner. - Google Patents

Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk virksomme 1,2,3,5-tetrahydroimidazo-(2,1-b)-kinazoliner. Download PDF

Info

Publication number
NO164476B
NO164476B NO840551A NO840551A NO164476B NO 164476 B NO164476 B NO 164476B NO 840551 A NO840551 A NO 840551A NO 840551 A NO840551 A NO 840551A NO 164476 B NO164476 B NO 164476B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
sub
alkyl
carbon atoms
hydrogen
formula
Prior art date
Application number
NO840551A
Other languages
English (en)
Other versions
NO164476C (no
NO840551L (no
Inventor
Gordon H Jones
Michael C Venuti
Robert Alvarez
John J Bruno
Original Assignee
Syntex Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Syntex Inc filed Critical Syntex Inc
Publication of NO840551L publication Critical patent/NO840551L/no
Publication of NO164476B publication Critical patent/NO164476B/no
Publication of NO164476C publication Critical patent/NO164476C/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
    • C07D295/185—Radicals derived from carboxylic acids from aliphatic carboxylic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
    • C07C205/27—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by etherified hydroxy groups
    • C07C205/35—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by etherified hydroxy groups having nitro groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C07C205/36—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by etherified hydroxy groups having nitro groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring or to carbon atoms of six-membered aromatic rings being part of the same condensed ring system
    • C07C205/37—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by etherified hydroxy groups having nitro groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring or to carbon atoms of six-membered aromatic rings being part of the same condensed ring system the oxygen atom of at least one of the etherified hydroxy groups being further bound to an acyclic carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
    • C07C205/44—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by —CHO groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
    • C07C205/49—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups
    • C07C205/56—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups having nitro groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/08—Indoles; Hydrogenated indoles with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/04—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D215/08—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to the ring carbon atoms with acylated ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/02—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines
    • C07D217/06—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines with the ring nitrogen atom acylated by carboxylic or carbonic acids, or with sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Compositions Of Macromolecular Compounds (AREA)

Abstract

Nye terapeutisk virksomnune (2-oxo-l,2,3,5-tetrahydroimidazo-[2,1-b]-kinazolinyl)-oxyalkylamider med den generelle formel:. optiske isomerer derav og i farmasøytisk henseende aksepterbare syreaddisjonssalter derav, i hvilken formel n er et helt tall fra 1 til 6; er hydrogen eller alkyl; Rer hydrogen eller Rog Rj sammen danner en carbonylgruppe; R-j er hydrogen, alkyl, fenyl, benzyl, hydroxy-alkyl og dets acylater, carbamoylalkyl, carboxy-alkyl, alkoxycarbonylalkyl eller en aminosyresidekjede; Rer hydrogen, alkyl, benzyl eller hydroxy-alkyl; Y er hydrogen, alkyl, halogen eller lavere alkoxy; A er en amiddannende gruppe hvor nitrogenatomet eventuelt er substituert.De nye forbindelser oppviser fosfodiesterasehemmende egenskaper og inotropisk og anti-metastatisk aktivitet.Fremstillingen av forbindelsene er beskrevet.

Description

Denne oppfinnelse angår fremstilling av riye, substituerte 1,2,3, 5-tetrahydroimidazo-[2 , l-b]-kinazoliner som oppviser fosfodiesterasehemmende egenskaper og inotropisk og anti-metastatisk aktivitet. Nærmere bestemt er de nye forbindelser (2-oxo-1,2,3,5-tetrahydroimidazo-[2,1-b]-kinazolinyl)-oxyalkylamider og deres i farmasøytisk henseende aksepterbare syreaddisjons-
salter.
Publikasjoner som kan være av interesse i denne
sammenheng, er F. Kienzle et al, Eur. J. Med., 1982-17, N°6d,
sider 547-556, hvor det beskrives 1,5-dihydroimidazokinazolino-
ner for anvendelse som nemmere av blodplateaggregering,
japansk patentskrift nr. 54-163825 og US patentskrift nr.
3 932 407. Disse publikasjoner er relevante først og fremst fordi de beskriver forbindelser med lignende aktivitet og ikke fordi de der beskrevne forbindelser er strukturelt ana-
loge med de nye forbindelser som her beskrives.
De nye terapeutisk virksomme 1,2,3,5-tetrahydroimidazo-[2,1-b]-kinazoliner er forbindelser med den generelle formel:
hvor
n er et helt tall fra 1 til 6,
R 1 er hydrogen,
I?2 er hydrogen, eller R^ og R2 sammen danner en carbonylgruppe ,
R3 er hydrogen, alkyl med 1-6 carbonatomer, fenyl, benzyl eller hydroxyalkyl med 1-6 carbonatomer,
Y er hydrogen eller halogen, og
A er en gruppe
hvor substituentene R er like eller forskjellige og betegner hydrogen, alkyl med 1-6 carbonatomer, cycloalkyl med 3-8 carbonatomer, hydroxyalkyl med 1-6 carbonatomer, (C^-C^)-alkanoyloxy-(C^-C^)-alkyl eller fenyl-(C^-C^)-alkanoyloxy-(C^-C^)-alkyl, cycloalkyl-lavere-alkyl med 4-12 carbonatomer, fenyl, morfolinyl, fenyl-( Cl . -Co,)-alkyl, piperidinyl, pyrroli-dinyl, perhexylenyl, tetrahydrokinolinyl, tetrahydroisokino-linyl, indolyl, (-)-decahydrokinolinyl eller difenylmethyl, foruten deres optiske isomerer og i farmasøytisk henseende aksepterbare syreaddisjonssalter derav.
De nye forbindelser fremstilles ved at man:
A) omsetter en forbindelse med den generelle formel: eller dens optiske isomerer, hvor R^, R2, R^, Y og A er som ovenfor angitt og R^ er alkyl med 1-6 carbonatomer, først med et halogencyanogen og deretter med en base, eller B) for fremstilling av en forbindelse med formel (I) hvor R^ og R2 sammen danner en carbonylgruppe, og R^ er hydrogen, Y er hydrogen eller halogen, og A er som ovenfor angitt, omsetter en forbindelse med den generelle formel: hvor Y og A har de ovenfor angitte betydninger, med 2-methylthiohydantoin, eller C) omsetter en forbindelse med den generelle formel: hvor n, R^ , R^, R^ og Y har de ovenfor angitte betydninger og R' er hydrogen eller en alkylgruppe, med et amin med formel
hvor substituentene R er som ovenfor angitt,
hvoretter man eventuelt:
(a) forestrer en forbindelse med formel (I) hvor R i gruppen A er hydroxyalkyl med 1-6 carbonatomer, for dannelse av den tilsvarende forbindelse med formel (I) hvor R i gruppen A er ( C1-C4 )-alkanoyloxy-( C^- C^ )-alkyl eller f enyl- ( C^-C^ )-alkanoyloxy-(C^-C^)-alkyl, (b) spalter en forbindelse med formel (I) i dens optiske isomerer, (c) overfører den frie base av en forbindelse med formel (I) til et i farmasøytisk'henseende aksepterbart syreaddisjonssalt derav, (d) overfører et i farmasøytisk henseende aksepterbart syre-addis jonssalt av en forbindelse med formel (I) til den frie base, (e) overfører et i farmasøytisk henseende aksepterbart syre-addis jonssalt av en forbindelse med formel (I) til et annet
i farmasøytisk henseende aksepterbart syreaddisjonssalt.
De nye forbindelser har en kraftig virkning med hensyn til å hemme syklisk AMP-fosfodiesteraseaktivitet i blodplater hos mennesker. Som en følge derav hemmer disse forbindelser den ADP-frembragte aggregering av blodplater hos mennesker. Forbindelsene er således nyttige med hensyn til å forhindre eller behandle en rekke forskjellige tilstander som har sammenheng med blodplateaggregering og thrombosis, for eksempel med hensyn til å forhindre intravaskulær thrombosis, coronar thrombosis, forbigående blodmangel, blodplatethrombosis, thrombosis, thrombocytopenia eller blodplateaktivering i forbindelse med bruk av proteseinnretninger (kunstige hjerteventiler, osv.) .
Det er kjent at syklisk AMP regulerer aktiviteten av tallrike enzymer og formidler virkningen av flere hormoner. Undersøkelser har vist at en svikt i mengden ar syklisk AMP eller en økning i aktiviteten av en syklisk-AMP-fosfodiesterase med en høy affinitet ledsager en rekke sykdomstilstander. Som hemmere av 3',5'-syklisk-AMP-fosfodiesterase er de nye forbindelser nyttige med henblikk på å behandle eller forhindre høyt blodtrykk, astma, diabetes, fettsyke, mangelfull funksjonering av immunsystemet, psoriasis, inflammasjoner, kardiovaskulære sykdommer, tumor-metastasis, kreft og hyperthyroidismus. En mer fullstendig beskrivelse av de forskjellige profylaktiske og terapeutiske virkninger av syklisk-AMP-fosfodiesterasehemmende forbindelser vil kunne finnes i de følgende publikasjoner: Amer, S.M., "Cyclic Nucleotides As Targets For Drug Design," Advances in Drug Research, Vol. 12, 1977, Academic Press, London, sider 1-38, Winryh, I. et al, J. Pharm. Sei., sider 1556-1567, (1972), Amer, S.M. & W.E. Kreighbaum, J.Pharm. Sei., V 64, sider 1-37, (1975), og Harris, D.N., et al, Enzyme Inhibitors As Drugs, McMillan & Co., Ed - M. Sandler, sider 127-146, (1980).
De nye forbindelser har likeledes inotropisk aktivitet. De kan styrke den myokardiale sammentrekningskraft ved hjelp av hvilken hjerteventriklene kan pumpe blodet ut i peri-ferien. Følgelig er forbindelsene også nyttige ved behandling av myokardial svikt.
De nye forbindelser nummereres som følger:
For de foreliggende formål er de nye forbindelser representert ved den enkle strukturformel som er gitt ved formel I. Imidlertid kan forbindelser av formel I, i de tilfeller hvor R. er hydrogen, foreligge i flere mulige tautomere former med de følgende kjernestrukturer:
Samtlige tautomere former innbefattes innenfor rammen av oppfinnelsen .
De nye forbindelser kan fremstilles som strukturelle isomerer hvor oxyalkylamidsidekjeden substitueres på benzenringen i en av de fire ulike tilgjengelige stillinger. Dette er vist grafisk i den generelle formel ved at linjen er trukket inn i benzenringen uten å være knyttet til noe bestemt carbon-atom. Dessuten kan Y-substituenten eller -substituentene være tilstede i hvilken eller hvilke som helst av de gjenvæ-rende stillinger i ringen, som angitt i formel I.
Innenfor oppfinnelsens ramme faller også de optiske isomerer av de forbindelser som har et asymmetrisk senter, såsom de forbindelser i hvilke stillingene 3 og/eller 4 i 1,2,3,5-tetrahydroimidazo-[2,1-b]-kinazolin-2-on-strukturen er substituert med en substituent som ikke er hydrogen. Dessuten kan A være en substituent som er optisk aktiv. Eksempelvis kan A være en syklisk forbindelse, f.eks. (+)- eller (-)-decahydrokinolinyl.
Følgelig kan de nye forbindelser fremstilles enten i optisk aktiv form eller som racemiske blandinger. Med mindre annet er angitt vil de produkter som fåes ved de forskjellige syntesetrinn som her beskrives, være racemiske blandinger. Imidlertid er rammen for oppfinnelsen ikke begrenset til bare
å omfatte den racemiske blanding, men omfatter også de adskilte, individuelle optiske isomerer av de beskrevne forbindelser.
Om ønskes, kan forbindelsene spaltes i de optiske antipoder ved hjelp av konvensjonelle spaltningsmetoder, f.eks. ved separasjon (f.eks. ved fraksjonert krystallisasjon) av de diastereomere salter dannet ved omsetning av forbindelsene med optisk aktive syrer. Eksempler på slike optisk aktive syrer er de optisk aktive former av kamfer-10-sulfonsyre, 2-brom-kamfer-a-sulfonsyre, kamfersyre, menthoxyeddiksyre, vinsyre, eplesyre, diacetylvinsyre, pyrrolidin-5-carboxylsyre o.l. De adskilte rene diastereomere salter kan så spaltes ved hjelp av standardmetoder i de respektive optiske isomerer.
De følgende betegnelser skal her anses å ha de nedenfor angitte betydninger.
Med betegnelsen "alkyl med 1-6 carbonatomer" menes
en forgrenet eller rett, mettet hydrocarbonkjede som totalt inneholder det angitte antall carbonatomer. Betegnelsen refererer seg spesielt til substituenter som f.eks. methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, tert-butyl, n-pentyl, n-hexyl o.l. Betegnelsene "alkyl med 1-4 carbonatomer" og "lavere alkyl" benyttes om hverandre og står for methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, t-butyl o.l.
En "hydroxyalkyl"-substituent har 1-6 carbonatomer
og utgjøres av carbon, hydrogen og ett oxygenatom, nemlig av en alkohol hvor ett endecarbonatom er substituert på amid-nitrogenet og hydroxylgruppen er substituert på et annet car-bonatom, fortrinnsvis w-carbonatomet. Alkylkjeden i hydroxy-alkyl-substituenten kan være rettkjedet eller forgrenet, men er fortrinnsvis rettkjedet. Den er mettet og har ingen andre substituenter enn hydroxylgruppen. Eksempler på hydroxyalkyl-substituenter er 2-hydroxyethyl, 3-hydroxypropyl, 4-hydroxy-butyl, 5-hydroxypentyl og 6-hydroxyhexyl.
Med betegnelsen "cycloalkyl med 3-8 carbonatomer" menes en mettet alifatisk ring som inneholder 3-8 carbonatomer, og som er substituert direkte på nitrogenatomet uten noen sam-menbindende methylengrupper. Slike radikaler er f.eks. cyclo-propyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl og cyclooctyl.
Når det refereres til "cycloalkyl-lavere-alkyl med 4-12 carbonatomer", menes det at substituentene som er betegnet som cycloalkyl med 3-8 carbonatomer i det foregående avsnitt, er bundet til nitrogenatomet ved hjelp av en mettet, forgrenet eller uforgrenet carbonkjede som kan ha fra 1 til 4 carbonatomer. Slike substituenter er f.eks. cyclobutylmethyl, 4-cyclo-butylbutyl, cyclopentylmethyl, 4-cyclopentylbutyl, cyclohexyl-methyl, 4-cyclohexylbutyl, cycloheptylmethyl og 4-cycloheptyl-butyl, for å nevne noen eksempler.
Med "fenyl-lavere-alkyl" menes en gruppe som har minst 1 og høyst 4 methylengrupper med en to-fenylgruppe. I dette tilfelle er carbonkjeden lineær og ikke forgrenet. Eksempler på fenyl-lavere-alkyler benzyl, fenethyl, fenylpro-pyl og fenylbutyl.
Prefiksene D- og L- benyttes for å angi de individuelle optiske isomerer som har et asymmetrisk senter i 1,2,3,5-tetrahydroimidazo-[2,1-bj-kinazolin-2-on-strukturens 3- eller 5-stilling.
Betegnelsen "perhexylenyl" refererer seg til substituenten dicyclohexyl-2-(2-piperidyl)-ethan, som beskrives i britisk patentskrift nr. 1 025 578.
Med betegnelsen "i farmasøytisk henseende aksepter-
bare syreaddisjonssalter" menes de salter med uorganiske eller organiske syrer som har i behold de frie basers biologiske egenskaper og effektivitet, og som ikke er uønskede i biologisk eller annet henseende. Uorganiske syrer som kan anvendes, er f.eks. saltsyre, hydrobromsyre, svovelsyre, salpetersyre, fos-forsyre o.l. Eksempler på organiske syrer er eddiksyre, pro-pionsyre, glycolsyre, pyrodruesyre, oxalsyre, eplesyre, malon-syre, ravsyre, maleinsyre, fumarsyre, vinsyre, citronsyre, benzoesyre, kanelsyre, mandelsyre, methansulfonsyre, ethansul-fonsyre, p-toluensulfonsyre, salicylsyre o.l.
Forbindelsene med formel I i den frie baseform kan overføres til syreaddisjonssaltene ved behandling av basen med et støkiometrisk overskudd av den valgte organiske eller uorganiske syre. I typiske tilfeller oppløses den frie base i et polart organisk oppløsningsmiddel, såsom ethanol eller methanol, hvoretter syren tilsettes. Temperaturen holdes mellom 0° og 100°C. Det resulterende syreaddisjonssalt utfelles spontant, eller det kan bringes ut av oppløsningen ved hjelp av et mindre polart oppløsningsmiddel.
De mest foretrukne forbindelser er de forbindelser
i hvilke n er 3 eller 4; R^ , R_ og R^ er hydrogen, og A er
en gruppe
hvor R er alkyl eller hydroxyalkyl med 1-6 carbonatomer eller cycloalkyl med 3-8 carbonatomer, samt deres optiske isomerer.
De nye forbindelser kan fremstilles etter flere metoder. Ved fremgangsmåten som her beskrives, startes det med et hydroxy-2-nitrobenzaldehyd som omsettes med en co-halogenalkylester som tjener til å innføre alkylsidekjeden i benzenringen. Esteren blir så hydrolysert, overført til syrekloridet og behandlet med det valgte sekundære amin for å danne amidet. Dersom R- skal være en annen gruppe enn hydrogen, innføres denne gruppe i forbindelsen på dette punkt ved behandling av amidet med et egnet Grignard-reagens, som reagerer med aldehydfunksjo-nen, hvoretter den resulterende alkohol oxyderes til ketonet. Det aldehyd- eller keton-inneholdende amid behandles så med en a-aminosyre eller et salt derav, hvoretter det foretas et ring-slutningstrinn under anvendelse av et halogencyanogen og base. Syreaddisjonssalter, osv., fremstilles ut fra denne base etter behov eller ønske.
De nye forbindelser kan fremstilles ved hjelp av den reaksjonssekvens som er vist i de følgende reaksjonsskjemaer.
Fenolene med formel (1) i reaksjonsskjerna A er
kjent i faget, og flere av dem er kommersielt tilgjengelige, f.eks. fra Aldrich Chemical Co., Milwaukee, Wisconsin. De overføres til w-(formylnitrofenyl)-oxyalkyl-esterne ved behandling av fenolen med en tø-halogensubstituert alkylester av formel (2). Vanligvis utføres reaksjonen ved at en molekviva-lent (jj-halogenalkylester, eller inntil 20% overskudd av;dennej blandes med fenolforbindelsen i et tørt dipolart, aprotisk opp-
løsningsmiddel under inert atmosfære. Oppløsningsmidler som kan anvendes ved denne reaksjon, er f.eks. dimethylformamid, propylencarbonat, ethylencarbonat, diethylcarbonat, dimethyl-carbonat, tetrahydrofuran o.l. Dimethylformamid foretrekkes. Fortrinnsvis vil reaksjonen utføres i et forhåndstørret oppløs-ningsmiddel under en tørr, inert atmosfære, såsom en nitrogenatmosfære.
En molar mengde, som imidlertid kan svare til et 3 0% overskudd, av en svak base tilsettes oppløsningen for at reaksjonen skal skje. Denne svake base kan f.eks. være et alkali-metallcarbonat e.l., fortrinnsvis kaliumcarbonat. Reaksjonen tar fra 0,25 til 2 timer ved temperatur mellom romtemperaturen og 200°C. Fortrinnsvis vil reaksjonen utføres i løpet av ca.
1 time ved ca. 10 0°C.
Reaksjonsproduktene isoleres ved hjelp av konvensjonelle metoder, fortrinnsvis ved oppløsningsmiddelekstraksjon under anvendelse av et forlikelig organisk oppløsningsmiddel. Produktet av formel (3) kan renses ytterligere ved destillasjon eller på annen egnet måte.
Overføringen av esteren til den tilsvarende syre innebærer forsåpning under anvendelse av velkjente betingelser og reagenser. Eksempelvis vil en fortynnet oppløsning av en sterk base, såsom en alkalimetallbase, settes til en alkoholisk oppløsning av esteren i små porsjoner, og reaksjonen tillates å forløpe i 10-60 minutter ved en temperatur mellom 0° og 50°C. Alkoholer som kan benyttes som oppløsningsmiddel for denne reaksjon, er for eksempel methanol, ethanol, propanol og iso-propanol e.l., skjønt det foretrekkes å benytte ethanol. Basen kan for eksempel være natriumhydroxyd, kaliumhydroxyd eller lithiumhydroxyd o.l., men det foretrekkes og er mest hensikts-messig å benytte natriumhydroxyd. Skjønt konsentrasjonen av den tilsatte base kan variere mellom 1N og 6N, foretrekkes det å begynne med en 3N oppløsning og å tilsette denne til reaksjonsblandingen i ét mengdeforhold på 1 del base til 4 deler alkoholoppløsning. Fortrinnsvis tillates reaksjonen å forløpe i ca. 3 0 minutter ved romtemperatur, hvoretter oppløsningen nøytraliseres med en konsentrert oppløsning av en sterk syre, såsom saltsyre e.l., og oppløsningsmidlet avdampes. Produktet isoleres så videre ved ekstraksjon med et organisk oppløsnings-middel. Ved krystallisasjon fra et egnet organisk oppløsnings-middel fås forbindelsestypen med formel (4).
Overføringen av syrer med formel (4) til syreklori-der med formel (5) er en kjent reaksjon. Reaksjonen utføres i en omrørt oppløsning av syren i et ikke-polart,inert oppløs-ningsmiddel, såsom benzen eller toluen e.l., til hvilket det er blitt tilsatt en liten mengde av et dipolart, aprotisk opp-løsningsmiddel, såsom dimethylformamid eller lignende, ved tilsetning av et syrehalogeniddannende middel, fortrinnsvis et syrekloriddannende middel, såsom oxalylklorid. Det syrekloriddannende reagens bør være tilstede i en mengde svarende til et 25-75% molart overskudd, fortrinnsvis et 50% molart overskudd, for derved å oppnå en støkiometrisk overføring av syren til syrehalogenidet.
Reaksjonen tillates å forløpe ved en temperatur mellom 0 og 4 5°C i et tidsrom av mellom 15 minutter og 2 timer. Foretrukne reaksjonsbetingelser er ca. 20°C og 1 time. Etter denne tid bør den oppslemmede syre være fullstendig oppløst.
Uten ytterligere isolasjon erstattes oppløsningsmid-let i hvilket syrekloridet er oppløst, med et polart oppløs-ningsmiddel ved gjentatt fordampning og fornyet oppløsning av syrekloridet i det nye, polare oppløsningsmiddel. Dette polare oppløsningsmiddel kan f.eks. være en ether, såsom tetrahydrofuran eller diethylether og er fortrinnsvis tetrahydrofuran. Oppløsningsmidlet er fortrinnsvis tørt.
Overføringen av syrekloridet til amidet utføres under anvendelse av reaksjonsbetingelser ifølge Schotten- ; Baumann, som involverer dråpevis tilsetning av syrekloridet
til en godt omrørt, kjølt blanding av et sekundært amin og en svak base i et vandig organisk oppløsningsmiddel, idet det organiske oppløsningsmiddel er det samme som det i hvilket syrekloridet er oppløst. Det sekundære amin bør være tilstede i et molart overskudd på ca. 3 0%, mens den svake base fortrinnsvis er tilstede i et molart overskudd på ca. 3 5%.
Svake baser som er anvendelige ved denne reaksjon,
er alkalimetallcarbonatene og lignende, men spesielt natriumcarbonat. Under tilsetningen av syrekloridet til aminet bør reaksjonsblandingen holdes ved en temperatur på ca. 0°C. Når tilsetningen av syreklorid er fullført, kan kjølebadet fjernes og reaksjonen tillates å forløpe ved temperatur mellom 10 og 45°C, men fortrinnsvis ved romtemperatur. Reaksjonen er full-ført i løpet av fra 15 minutter til 2 timer, vanligvis i løpet av ca. 1 time. Ved fjerning av det organiske oppløsningsmiddel fås tilbake en vandig oppløsning som ekstraheres for utvinning av amidet. Etter passende vaskning av det organiske skikt blir dette inndampet og amidet krystallisert fra et egnet organisk oppløsningsmiddel eller renset kromatografisk før det foretas krystallisasjon.
En alternativ fremgangsmåte for fremstilling av amider er å katalysere deres dannelse ved hjelp av 4-dimethylaminopyridin (DMAP) under vannfrie betingelser og en inert atmosfære. Syrekloridet, oppløst i et dipolart aprotisk oppløs-ningsmiddel såsom ethylether, settes til en oppløsning av aminet oppløst i et dipolart aprotisk oppløsningsmiddel inneholdende ytterligere en base, f.eks. et trialkylamin eller lignende, men fortrinnsvis triethylamin. Aminet vil være tilstede i et svakt molart overskudd i forhold til syrekloridet. DMAP-katalysatoren er tilstede i blandingen i en mengde av inntil 10 mol%
i forhold til syrekloridet. Under tilsetningen av syrekloridet holdes reaksjonsblandingen ved en temperatur mellom -10 og +10°C. Den inerte atmosfære tilveiebringes fortrinnsvis ved anvendelse av tørt nitrogen.
Når tilsetningen av syrekloridet er fullført, oppvar-mes oppløsningen til mellom 15 og 35°C, fortrinnsvis til romtemperatur, og reaksjonen tillates å forløpe ved denne temperatur i et tidsrom av fra 3 0 minutter til 4 timer, fortrinnsvis i 2 timer.
Når R^ er alkyl eller fenyl, kan denne gruppe innfø-res i forbindelsen ved omsetning av aldehydet med formel (6)
med et Grignard-reagens eller en alkyllithiumforbindelse, hvoretter den resulterende sekundære alkohol oxyderes til ketonet representert ved formel (8).
Alkylmagnesiumhalogenidreagenser er lett anskaffelige, men de kan også lett fremstilles ut fra alkylhalogenidet og magnesium, en syntese som er velkjent i faget. Alkoholen dannes ved tilsetning av aldehydet til en kjølt etheroppløsning av Grignard-reagens, i hvilken Grignard-reagenset er tilstede i et overskudd på 10 mol% i forhold til aldehydet. Etter full-ført tilsetning av aldehydet kokes reaksjonsblandingen med til-bakeløpskjøling i 1-4 timer, fortrinnsvis i 2 timer. Det foretas så nedbrytning av magnesiumhalogenidderivatet for dannelse av alkoholen ved dråpevis tilsetning av en mineralsyre, f.eks. en 25%-ig svovelsyreoppløsning. Denne oppløsning nøytraliseres med en svak base, og alkoholen isoleres for så å behandles med et oxydasjonsmiddel for å gjendanne carbonylgruppen. Oxydasjonen av forbindelser med formel (7) utføres med et sterkt oxydasjonsmiddel under utvalgte betingelser som medfører et minimum av amidoxydasjon. Det kan f.eks. benyttes et kromtrioxyd-pyridin-kompleks e.l. Fortrinnsvis vil reaksjonen utføres under vannfrie betingelser, under en inert atmosfære og i et polart organisk oppløsningsmiddel som er inert overfor oxyda-sjonsreagenset, såsom et halogenert hydrocarbon. Reaksjonstem-peraturen vil være fra 0 til 100°C og reaksjonstiden fra 1 til 8 timer. Et overskudd av oxydasjonsmidlet på 10 mol% i forhold til alkoholen er tilstrekkelig til å oppnå den ønskede oxyda-s jon.
Et foretrukket oxydasjonsreagens er Collins-reagenset [j.C. Collins, et al., Tetrahedron Letters, side 3363
(1968)], som er et kromtrioxyd-pyridin-kompleks i et halogenert hydrocarbonoppløsningsmiddelsystem. Reaksjonen utføres under vannfrie betingelser og under en inert atmosfære. De foretrukne organiske oppløsningsmidler er f.eks. methylenklorid, carbon-tetraklorid, ethylenklorid o.l. Den inerte atmosfære opprett-holdes ved anvendelse av en tørr, inert gass, fortrinnsvis tørt nitrogen. Vanligvis er en temperatur mellom 0 og 50°C og en reaksjonstid på fra 0,5 til 5 timer tilstrekkelig for å utføre reaksjonen. Aller helst utføres reaksjonen i tørt methylenklorid under en atmosfære av tørt nitrogen i ca. 1 time ved romtemperatur .
Forbindelser med formel (6) og formel (8) kan så overføres til forbindelser med formel (9) ved omsetning av aldehydet eller ketonet med en ct-aminosyreester. For dette formål kan en hvilken som helst lavere alkylester av en naturlig forekommende ct-aminosyre eller en hvilken som helst syntetisk cx-aminosyreester benyttes. Vanligvis utføres reaksjonen ved en temperatur mellom 0° og 50°C, fortrinnsvis ved romtemperatur.
En reaksjonstid på fra 1 time til 8 timer er tilstrekkelig til
å utføre reaksjonen, skjønt 3-4 timer foretrekkes. Reaksjonen utføres vanligvis i et polart oppløsningsmiddel såsom en alkohol, f.eks. methanol, ethanol, propanol eller lignende, i hvilken aldehydet/ketonet og esteren er oppløselige. Det foretrekkes å tilsette et vannfjernende middel, såsom en molekylsil, for å fjerne vann som dannes under reaksjonsprosessen.
Først tilberedes en reaksjonsblanding som inneholder carbonylforbindelsen, omtrent en dobbel molar mengde av a-amino-syreesteren i form av et syreaddisjonssalt og det vannfjernende middel. Til denne blanding settes et stort molart overskudd av a-aminocarboxylsyreesteren, nemlig en mengde av 6-10 ganger den molare mengde. Oppløsningen holdes vanligvis ved temperatur mellom 10 og 30°C under denne tilsetning. Etter fullført tilsetning av esteren tilsettes et cyanoborhydrid-reduksjonsmiddel i en mengde av ca. 1,5 mol pr. mol av carbonylforbindelsen. Reaksjonen tillates å forløpe ved en temperatur mellom 10 og 3 0°C, fortrinnsvis ved romtemperatur, i 1-6 timer, fortrinnsvis i 3-4 timer.
Skjønt reaksjonsproduktet kan isoleres for karakte-risering, osv., er dette ikke nødvendig, og det er mest hensikts-messig simpelthen bare å fjerne utfelte faste stoffer, dvs. molekylsiler og boratsalter, ved filtrering, avdampe oppløs-ningsmidlet og ta residuet opp i et organisk oppløsningsmiddel. Denne oppløsning kan så vaskes med en base og saltoppløsning
for å fjerne forurensninger, hvoretter oppløsningsmidlet fjernes og det resulterende residuum anvendes direkte i det neste reaksjonstrinn.
Reduksjonen av nitrogruppen utføres mest bekvemt ved katalytisk hydrogenering. Denne reaksjon kan utføres på konvensjonell måte. Her utføres reaksjonen slik at residuet fra det foregående reaksjonstrinn oppløses i et egnet oppløsningsmiddel, såsom f.eks. en enkel alkohol som methanol eller ethanol. En overgangsmetallkatalysator som selektivt vil redusere nitrogruppen til aminet uten å innvirke på amidet eller fenylringen foretrekkes. En foretrukken katalysator er en palladiumkataly-sator, og aller helst vil det benyttes palladium på carbon, såsom den lett anskaffelige 10% palladium/carbon-katalysator.
En liten mengde av palladium/carbon-katalysatoren, nemlig en mengde av fra 0,5 til 1,5 g, vil vanligvis være tilstrekkelig for å oppnå den ønskede reduksjon. Den alkoholiske reaksjonsblanding anbringes under hydrogen ved romtemperatur,
og reaksjonen tillates å forløpe inntil en ekvivalent hydrogen er blitt opptatt. Isolering av hydrogeneringsproduktet oppnås lett gjennom filtrering for å fjerne katalysatoren. Det iso-lerte reaksjonsprodukt kan anvendes direkte i det følgende trinn.
Ringslutning av aminet foretas ved hjelp av et cyanogenhalogenid, fortrinnsvis bromidet. Et 5-10 mol% overskudd av cyanogenhalogenid settes til oppløsningen fra den foregående reaksjon. Den resulterende oppløsning kokes med tilbakeløps-kjøling natten over, fortrinnsvis i ca. 16 timer.
Den resulterende reaksjonsblanding behandles så med en oppløsning av en sterk base i 0,5-4 timer ved en temperatur mellom 0 og 50°C. Baser som kan anvendes for å utføre denne reaksjon, er fortrinnsvis alkalimetallbaser, såsom natriumhydroxyd, kaliumhydroxyd o.l. De benyttes i en konsentrasjon på mellom 1 og 6N, fortrinnsvis 2N. En molar mengde base ekvivalent med mengden av cyanogenhalogenidet anvendt i det foregående trinn benyttes i dette avsluttende reaksjonstrinn. Fortrinnsvis vil reaksjonen tillates å forløpe i ca. 2 timer ved romtemperatur, og i løpet av denne tid vil produktet vanligvis utfelles som et pulver. Produktet kan isoleres ytterli-
gere ved filtrering eller sentrifugering etterfulgt av tør-ring eller ved omkrystallisering fra et egnet organisk opp-løsningsmiddel.
Når A i formel I inneholder en hydroxylalkylgruppe, kan denne gruppe forestres ved behandling av forbindelsen med et syreanhydrid i pyridin.
De optiske isomerer med formel (I) hvor er en substituent som ikke er hydrogen, kan fremstilles etter de ovenfor beskrevne metoder, bortsett fra at når carbonylforbin-deisen (6) eller (8) omsettes, må en optisk aktiv a-aminocar-boxylsyreester (NH2CHR3COOR6) anvendes.
Forbindelsene med formel I i den frie baseform kan overføres til syreaddisjonssaltene ved behandling med et støkio-metrisk overskudd av den passende organiske eller uorganiske syre. I typiske tilfeller oppløses den frie base i et polart organisk oppløsningsmiddel, såsom ethanol eller methanol, og syren settes til oppløsningen. Temperaturen holdes mellom 0
og 100°C. Det resulterende syreaddisjonssalt felles ut spontant, eller det kan bringes ut av oppløsning med et mindre polart oppløsningsmiddel.
Syreaddisjonssaltene av forbindelsene med formel I kan spaltes til den tilsvarende frie base ved behandling med et støkiometrisk overskudd av en egnet base, såsom kaliumcarbonat eller natriumhydroxyd, som oftest i nærvær av et vandig oppløsningsmiddel og ved en temperatur mellom 0 og 100°C. Den frie base isoleres på konvensjonell måte, såsom ved ekstraksjon med et organisk oppløsningsmiddel.
Salter av forbindelsene med formel I kan utveksles ved at det trekkes fordel av ulikheter i oppløseligheten av saltene eller flyktigheten eller surheten av saltene, eller ved behandling med en passende ladet ionevekslerharpiks. Eksempelvis oppnås utveksling ved omsetning av et salt av forbindelsene med formel I med et svakt støkiometrisk overskudd av en syre med lavere pKa enn syrekomponenten i saltet som det startes med. Denne overføring utføres ved en temperatur mellom 0°C og oppløsningsmidlets kokepunkt.
En alternativ fremgangsmåte for fremstilling av forbindelsene med formel (I) hvor R^ og R2 er en carbonylgruppe og R^ og R. begge er hydrogen, er eksemplifisert i det følgende reaksjonsskjema.
Forbindelsene med formel (6) fremstilles som beskrevet ovenfor i reaksjonsskjerna A.
Forbindelsene med formel (11) fremstilles ved oxyda-sjon av de tilsvarende aldehyder med et oxydasjonsmiddel såsom sølvacetat, natriumkloritt-sulfaminsyre, kromtrioxyd-pyridin-komplekser eller alkylammoniumpermanganater. Vanligvis vil reaksjonen utføres under en inert atmosfære i et t(*rt, nitro-genholdig oppløsningsmiddel ved en temperatur mellom 0 og 50°C i et tidsrom av fra 15 minutter til 3 timer. Fortrinnsvis vil oxydasjonen utføres med et alkylammoniumpermanganat, såsom tetra-butylammoniumpermanganat, i tørt pyridin under en atmosfære av tørt nitrogen. Reaksjonen er fullført i løpet av ca. ;1 time ved romtemperatur. ;Reduksjon av nitrogruppen for dannelse av anthranil-syreforbindelsene med formel (12) utføres ved katalytisk hydrogenering. Ved denne reaksjon benyttes en tungmetallkatalysator dispergert i en enkel alkohol som inneholder nitrosyren. Blandingen settes under hydrogen ved romtemperatur inntil hydrogenopptaket er fullført. I dette tilfelle er det å fore-trekke å tilsette 10% palladium-på-carbon til en ethanoloppløs-ning av nitrosyren og å anbringe blandingen under et hydrogen-trykk på 4,2 kg/cm 2 natten over. Alternativt kan hydrogene-ringen utføres med tilsetning av en mineralsyre såsom hydrogenklorid, hvilken fremgangsmåte gir syresaltet direkte som et hygroskopisk fast stoff. ;Aminene med formel (12) overføres direkte til forbindelsene med formel I ved behandling av syrene, oppløst i en enkel alkohol, med et 2-3 molart overskudd av 2-methylthiohydantoin. Vanligvis utføres reaksjonen ved kokning med til-bakeløpskjøling i 1-6 timer. Fortrinnsvis utføres reaksjonen i ethanol under kokning med tilbakeløpskjøling i 3 timer. ;Reaksjonsskjerna C ;Forbindelser med formel I kan også fremstilles ut fra 7-hydroxy-1,2,3,5-tetrahydroimidazo- ^2,1-b]-kinazolin-2-onet eller dets 6-, 8- eller 9-hydroxy-analoge ved hjelp av den nedenfor angitte sekvens av reaksjonstrinn. ;Forbindelsene med formel |3 fremstilles som beskrevet i US patentskrift nr. 3 932 407. ;Alkyleringen av hydroxyforbindelsene utføres ved anvendelse av cj-bromalkanoater (10 mol* overskudd) i et dipolart oppløsningsmiddel såsom dimethylformamid, på samme måte som beskrevet for fremstillingen av forbindelser med formel 3
i reaksjonsskjerna A. Esterhydrolysen for dannelse av forbindelser med formel 15 utføres på samme måte som ovenfor beskrevet for overføring av forbindelser med formel 3 til forbindelser med formel 4 i reaksjonsskjerna A.
Amider fremstilles direkte ut fra syren ved kondensa-sjon. Omsetningen av syren med et amiddannende middel kan ut-føres i et dipolart, aprotisk. oppløsningsmiddel såsom dimethylformamid ved en temperatur mellom 0 og 40°C. Eksempelvis opp-løses først syren og et 10 mol% overskudd av 1-hydroxybenzo-triazol i reaksjonsmediet, hvoretter et dialkylcarbodiimid, fortrinnsvis diisopropylcarbodiimid tilsettes. Etter fra 15 minutter til 2 timer, fortrinnsvis etter 1 time, tilsettes en oppløsning av N-methylcyclohexylamin (20 mol% overskudd) og N-methyl-morfolin (20 mol% overskudd). Reaksjonen er fullført etter omrøring av reaksjonsblandingen natten over ved romtemperatur .
De usubstituerte eller primære amider med formel (1^ kan fremstilles ved omsetning av esterforbindelsen (14) med
ammoniakk eller andre egnede primære aminer, enten ved metning med en gass eller ved anvendelse av 5 ekvivalenter av en væske i et polart oppløsningsmiddel ved en temperatur på fra 100 til 200°C, enkelte ganger i en trykkbeholder.
De følgende fremstillinger og eksempler vil illust-rere de reaksjonstrinn som er omtalt ovenfor.
Fremstilling 1
Her beskrives fremstillingen av w-((formyl-nitro-fenyl)-oxy)-alkylsyreestere med formel 3.
Til en oppløsning av 84,0 g 5-hydroxy-2-nitrobenzal-dehyd og 86 ml ethyl-4-brombutyrat i 500 ml tørt dimethylformamid under en atmosfære av tørt nitrogen ble det satt 76,0 g kaliumcarbonat. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet ved 100°C
i 1 time. Blandingen ble avkjølt, og oppløsningsmidlet ble
fjernet ved fordampning, slik at det ble tilbake en mørkebrun sirup. Dette residuum ble fordelt mellom ethylacetat og mettet natriumcarbonat (500 ml av hvert). Det organiske skikt ble vasket med ytterligere mengder natriumcarbonat (3 x 500 ml) og med saltoppløsning (2 x 500 ml), tørret, filtrert og inndampet, hvorved det ble erholdt en mørkebrun sirup. Ved kule-rørdestillasjon (180°C, 0,2 mm) ble det erholdt 95 g ethyl-4-.( (3-formyl-4-nitrof enyl)-oxy)-butyrat som en skinnende gul sirup som langsomt ble mørkere ved henstand.
Fremstilling 2
Her beskrives esterhydrolyse for fremstilling av syrene med formel 4.
Til en oppløsning av 65 g ethyl-4-(3-formyl-4-nitro-fenyl)-oxybutyrat i 400 ml ethanol ble det satt 100 .ml 3N NaOH i små porsjoner. Etter 30 minutter ved romtemperatur ble reaksjonsblandingen surgjort med konsentrert HC1 og ethanolen avdampet. Det vandige residuum ble ekstrahert med 4 x 200 ml ethylacetat. De sammenslåtte organiske skikt ble vasket med 2 x 200 ml saltoppløsning, tørret over Na2S04, filtrert og inndampet, hvorved det ble erholdt et lysegult fast stoff.
Ved triturering med ether ble det erholdt 55 g 4-(3-formyl-4-nitrofenyl)-oxysmørsyre med smeltepunkt 109-110°C.
Fremstilling 3
Overføring av syrene med formel 4 i reaksjonsskjerna A til syrehalogenidet, fortrinnsvis kloridet, som en forbere-delse for fremstillingen av amidforbindelsene med formel 6, ble utført på følgende måte: Til en omrørt suspensjon av 12,65 g 4-(3-formyl-4-nitrofenyl)-oxysmørsyre i 50 ml benzen og 0,5 ml dimethylformamid ble det tilsatt 4,40 ml oxalylklorid i små porsjoner. Da all syren var oppløst, ble blandingen omrørt i ytterligere 3 0 minutter. Ved avdampning av oppløsningsmidlet ble det erholdt en tykk sirup som to ganger ble oppløst i 50 ml tørt tetrahydrofuran og inndampet. Det endelig erholdte residuum av urent syreklorid ble oppløst i 50 ml tetrahydrofuran og anvendt uten ytterligere rensning i det neste reaksjonstrinn.
Fremstilling 4
Fremstillingen av amidene representert ved formel 6 utføres ved hjelp av ett av de følgende to trinn: A. Til en godt omrørt oppløsning av 29,5 ml N-methyl-N-cyclohexylamin og 28,8 g natriumcarbonat i 250 ml tetrahydrofuran og 500 ml vann kjølt til 0°C i et isbad ble tetrahydrofuranoppløsningen av 4-(3-formyl-5-nitrofenyl)-oxy-syrekloridet fra Fremstilling 3 tilsatt dråpevis. Etter full-ført tilsetning av syrekloridet ble kjølebadet fjernet og blandingen omrørt ved romtemperatur i 1 time. Det meste av tetrahydrofuranet ble fjernet ved fordampning, og det vandige residuum ble fordelt mellom ethylacetat og mettet natriumcarbonat (500 ml av hvert). De sammenslåtte organiske skikt ble vasket med 2 x 20 ml mettet natriumcarbonat, 100 ml vann, 2 x 200 ml 1M HC1 og 2 x 200 ml saltoppløsning og tørret med natriumsulfat. Ethylacetatet ble avdampet, hvorved det ble erholdt et residuum som ble krystallisert fra ethylacetat, hvorved man fikk N-cyclohexyl-N-methyl-4-(3-formyl-4-nitro-fenyl)-oxybutyramid med smeltepunkt 98-100°C. Alternativt ble ekstraksjonsresiduet kromatografert på silicagel (med 10% ethylacetat i diklormethan som elueringsmiddel).
B. En tetrahydrofuranoppløsning av 4-(3-formyl-4-nitrofenyl)-oxysmørsyreklorid ble tilsatt dråpevis til en opp-løsning av 60 mmol N-cyclohexyl-N-methylamin, 9,0 ml triethylamin og 0,6 g 4-dimethylaminopyridin i 100 ml tørt tetrahydrofuran holdt under nitrogenatmosfære og kjølt til 0°C ved hjelp av et isbad. Etter fullført tilsetning av syrekloridet ble reaksjonsblandingen omrørt ved romtemperatur i 2 timer. Etter fjerning av tetrahydrofuranet ble residuet fordelt mellom ethylacetat og 1M HC1 (300 ml av hver). Det organiske skikt ble så vasket med 2 x 100 ml 1M HC1, 3 x 100 ml mettet natriumcarbonat og 2 x 100 ml saltoppløsning, tørret over natriumsulfat og filtrert, hvoretter ethylacetatet ble flashfordampet. Residuet ble renset som ved metode A ovenfor.
Ved anvendelse av disse metoder og ved bruk av det passende sekundære amin og det passende syreklorid istedenfor de ovenfor angitte kan de følgende representative forbindelser fremstilles: N-cyclohexyl-N-hydroxyethyl-4-(3-formyl-4-nitrofenyl)-oxybutyramid, sm.p. 108-110°C,
N,N-dicyclohexyl-4-(3-formyl-4-nitrofenyl)-oxybutyramid, sm.p. 107-108°C,
N-cyclohexyl-N-4-hydroxy-n-butyl-4-(3-formyl-4-nitro-5-methylfenyl)-oxybutyramid,
N-fenyl-N-methyl-4-(3-formyl-4-nitrofenyl)-oxybutyramid, sm.p. 72-73°C,
N,N-dibenzyl-4-(3-formyl-4-nitrofenyl)-oxybutyramid, sm.p. 76-77°C,
N-difenylmethyl-N-methyl-4-(3-formyl-4-nitrofenyl)-oxybutyramid, sm.p. 117-118°C,
morfolinyl-4-(3-formyl-4-nitrofenyl)-oxybutyramid, sm.p. 106-107°C,
piperidinyl-4-(3-formyl-4-nitrofenyl)-oxybutyramid, sm.p. 98-99°C,
pyrrolidinyl-4-(3-formyl-4-nitrofenyl)-oxybutyramid, sm.p. 82-83°C,
tetrahydrokinolinyl-4-(3-formyl-4-nitrofenyl)-oxybutyramid, sm.p. 9 5-9 6°C, •
tetrahydroisokinolinyl-4-(3-formyl-4-nitrofenyl)-oxybutyramid, sm.p. 99-100°C, og
indolinyl-4-(3-formyl-4-nitrofenyl)-oxybutyramid, sm.p. 155-156°C.
Fremstilling 5
Forbindelser hvor R- er alkyl, fremstilles etter en to-trinns fremgangsmåte. Det første trinn er som følger: Til en tetrahydrofuranoppløsning av 120 mmol methyl-Grignard-reagens, (som enten kan kjøpes eller fremstilles ut fra det tilsvarende halogenid og elementært magnesium) ble det dråpevis satt en oppløsning av 35 g nitroaldehyd i 200 ml tetrahydrofuran. Den resulterende blanding ble oppvarmet med tilbakeløpskjøling i 1 time og deretter kjølt, hvoretter reaksjonen ble stoppet med mettet vandig ammoniumklorid. Avdampning av tetrahydrofuranet med påfølgende ekstraksjon med ethylacetat ga 30 g N-cyclohexyl-N-methyl-4-(3-(1-hydroxyethyl)-4-nitrofenyl)-oxybutyramid.
Fremstilling 6
Oxydasjonen av de sekundære alkoholer fra Fremstilling 5 utføres etter den følgende metode. 8 g vannfritt kromtrioxyd ble satt til en omrørt oppløsning av 60 ml tørt pyridin i 200 ml tørt diklormethan,
og blandingen ble omrørt under en atmosfære av tørt nitrogen ved ca. 20°C i ca. 15 minutter. En oppløsning av 27 g N-cyclohexyl-N-hydroxyethyl-4-(3-(1-hydroxyethyl)-4-nitrofenyl)-oxybutyramid i 150 ml tørt diklormethan ble tilsatt, og reaksjonsblandingen ble omrørt i ytterligere 3 0 minutter ved romtemperatur. Oppløsningen ble dekantert fra residuet, og residuet ble vasket med 2 x 100 ml tørr diethylether. De organiske oppløsninger ble slått sammen, vasket suksessivt med 2 200 ml<1>s porsjoner vann og tørret over vannfritt natriumsulfat. Ved avdampning av oppløsningsmidlet under redusert trykk fikk man et residuum som etter krystallisering fra ethylacetat ga N-cyclohexyl-N-hydroxyethyl-4- j^(3- (ethan-1 -on) -4- nitrof enyl) - oxy]-butyramid.
Fremstilling 7
Fremstilling av 5-(N-cyclohexyl-N-methyl-4-butyramid)-oxy-2-nitrobenzosyre og dens analoge som illustrert ved formel (11) i reaksjonsskjerna B.
Til en oppløsning av 3,5 g 5 -(N-cyclohexyl-N-methyl-4-butyramid)-oxy-2-nitrobenzaldehyl i 20 ml tørt pyridin under nitrogenatmosfære ble det tilsatt porsjonsvis fast tetra-N-butylammoniumpermanganat i løpet av 1 time. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1 time og ble deretter hellet over i en blanding av 100 ml ethylacetat og 100 ml 6M hydrogenklorid. Fast natriumbisulfitt ble tilsatt for å avfarve oppløsningen, og skiktene ble skilt fra hverandre.
Det vandige skikt ble vasket med 2 x 50 ml ethylacetat. De sammenslåtte organiske skikt ble vasket med 3 x 50 ml 1M HCT og 2 x 50 ml saltoppløsning, tørret, filtrert og inndampet, hvorved man fikk en sirup som dannet et skum fra diklormethan
i høyt vakuum, hvorved man fikk 5-(N-cyclohexyl-N-methyl-4-
butyramid)-oxy-2-nitrobenzosyre i form av et amorft fast stoff.
Ved hjelp av denne fremgangsmåte overføres samtlige av aldehydene ifølge fremstilling 4 til den tilsvarende syre.
Fremstilling 8
Reduksjonen av nitrosyreforbindelsene fra Fremstilling 7 til deres anthranilsyreanaloge utføres under anvendelse av de følgende reagenser og betingelser.
78,7 g 2-nitro-5-(N-cyclohexyl-N-methyl-4-butyramid)-oxybenzosyre ble oppløst i 750 ml absolutt ethanol og ble hydrogenert ved 4,2 kg/cm <2>over 6 g 10% -Pd-C natten over. Katalysatoren ble fjernet ved filtrering gjennom en "Celite"-dott og ble grundig vasket med 250 ml ethanol. De sammenslåtte filtrater ble grundig inndampet, hvorved man fikk en tykk sirup som ved krystallisasjon fra hexan/diklormethan ga 2-amino-5-(N-cyclohexyl-N-methyl-butyramid-4-yl)-oxybenzosyre i form at et gult pulver med smeltepunkt 175-176°C.
Ved at man går frem på tilsvarende måte, men benytter den passende nitrosyre istedenfor 2-amino-5-(N-cyclohexyl-N-methyl-butyramid-4-yl)-oxybenzosyre, kan samtlige nitrosyrer fremstilt i henhold til Fremstilling 7 reduseres til det tilsvarende amin.
Fremstilling 9
Ethyl-4-(7-oxy-1,2,3,5-tetrahydroimidazo- [2,1-b]-kinazolin-7- yl)- oxybutyrat
Til en oppløsning av 2,6 g 7-hydroxy-1,2,3,5-tetrahydroimidazo- [2,1 -b]-kinazolin-2-on fremstilt i henhold til US patentskrift nr. 3 932 407 og 1,72 ml ethyl-4-brombutyrat
i 100 ml dimethylformamid ble det satt 1,86 g kaliumcarbonat. Reaksjonsblandingen ble forseglet under nitrogenatmosfære og oppvarmet ved 100°C i 4 timer. Reaksjonsblandingen ble av-kjølt og hellet over i 100 ml vann, og den resulterende utfeining ble fraskilt ved filtrering. Omkrystallisering fra dimethylformamid-vann ga 3,24 g ethyl-4-(2-oxo-1,2,3,5-tetra-hydroimidazol-[2,1-b]-kinazolin-7-yl)-oxybutyrat med smeltepunkt 243-244°C.
Fremstilling 10
4-(2-oxo-1,2,3,5-tetrahydroimidazo- [2,1-bj-kinazolin-7-yl)-oxysmørsyre
Til en siispensjon av 65 g ethyl-4-(2-oxo-1 , 2,3 , 5-tetrahydroimidazo-[2,1-b]-kinazolin-7-yl)-oxybutyrat i 1000
ml ethanol ble det i små porsjoner tilsatt 100 ml 3N NaOH. Etter 3 0 minutter ved romtemperatur ble reaksjonsblandingen surgjort med konsentrert HCl. Den resulterende tykke utfeining ble fraskilt ved filtrering og/eller sentrifugering og tørret, hvorved man fikk den ønskede 4-(2-oxo-1,2,3,5-tetrahydroimidazo- [2,1-b]-kinazolin-7-yl)-oxysmørsyre i kvantitativt utbytte. Smeltepunkt >300°C.
Eksempel 1
Fremstilling av N, N- disubstituert- 4-( 2- oxo- l, 2, 3, 5- tetrahydroimidazo- [ 2, 1- b]- kinazolin- 7- yl)- oxybutyramid og beslektede forbindelser.
1) N-(7-(N-cyclohexyl-N-methylbutyramid)-oxy-2-aminobenzyl)-glycinat
Til en oppløsning av 25 mmol N-cyclohexyl-N-methyl-4-(3-formyl-4-nitrofenyl)-oxybutyramid, 6,95 g (50 mmol) glycinethylesterhydroklorid og 5,0 g 3Å molekylsil i 75 ml methanol ble det tilsatt 20,6 g (200 mmol) glycinethylester ved hjelp av en sprøyte. Etter at oppløsningen var blitt omrørt i 5 minutter ved romtemperatur ble 0,95 g (15 mmol) natriumcyanoborhydrid tilsatt i én porsjon. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 3-4 timer. Reaksjonsopp-løsningen ble så filtrert for å fjerne utfeite faste stoffer og molekylsil, og methanolen ble fjernet ved fordampning. Residuet ble oppløst i 300 ml ethylacetat og ble vasket med 2 x 100 ml 2N natriumhydroxyd og 2 x 100 ml saltoppløsning. Den organiske ekstrakt ble tørret, filtrert og inndampet til en tykk sirup. Fordi oljen var ustabil under destillasjon, ble forbindelsen ethyl-N-( 1- N-cyclohexyl-N-methylbutyramid)-oxy-2-aminobenzyl)-glycinat benyttet direkte i det neste reaksjonstrinn. 2) N,N-disubstituert-4-(2-oxo-l,2,3,5-tetrahydroimidazo-[ 2, 1- b]- kinazolin- 7- yl)- oxybutyramid.
A. Det tykke, sirupaktige residuum fra punkt 1 ovenfor ble oppløst i 100 ml absolutt ethanol og hydrogenert over 1,0 g 10% Pd-C inntil opptaket av hydrogen opphørte, hvilket tok ca. 4 timer. Katalysatoren ble fraskilt ved filtrering gjennom en "Celite"-dott og ble renvasket med 50 ml absolutt ethanol.
B. De sammenslåtte filtrater fra det foregående avsnitt ble behandlet med 3,20 g (30 mmol) cyanogenbromid, og den resulterende oppløsning ble kokt med tilbakeløpskjøling i 16 timer. Etter avskjøling ble ethanolen fjernet, og residuet ble oppløst i 100 ml ethanol og behandlet med 5 ml (30 mmol) 6N natriumhydroxyd og omrørt i 2 timer ved romtemperatur. Produktet utfeltes fra denne blanding som et pulver av fra varmhvit til gyllenbrun farve. Pulveret ble ytterligere renset ved filtrering, vaskning med vann og tørring, hvorved man fikk N-cyclohexyl-N-methyl-4-(2-oxo-l,2,3,5-tetrahydroimidazo-[2,1-b]-kinazolin-7-yl)-oxybutyramid med smeltepunkt 243-244°C.
Når man går frem på tilsvarende måte, men benytter den passende forbindelse fremstilt i henhold til Fremstilling 7 istedenfor ethyl-N-[ (7-(N-cyclohexyl-N-methylbutyramid-4-yl)-oxy)-2-aminobenzyl)-methyl]-glycinat, kan de følgende eksempler på forbindelser med formel I fremstilles: N-cyclohexyl-N-(2-hydroxyethyl)-4-(2-oxo-1,2,3,5-tetrahydroimidazo-[2,1-b]-kinazolin-7-yl)-oxybutyramid, sm.p. 185-186°C,
N-fenyl-N-methyl-4-(2-oxo-1,2,3,5-tetrahydroimidazo-[ 2,1-b]-kinazolin-7-yl)-oxybutyramid, sm.p. 223-224°C,
N-cyclohexyl-N-(2-morfolinylethyl)-4-(2-oxo-1,2,3,5-tetrahydroimidazo-[2,1-b]-kinazolin-7-yl)-oxybutyramid, sm.p. 115-117°C,
N-cyclohexyl-N-n-butyl-4-(2-oxo-1,2,3,5-tetrahydroimidazo- [ 2,1-b]-kinazolin-7-yl)-oxybutyramid, sm.p. 170-172°C.
N-cycloheptyl-N-methyl-4-(2-oxo-1,2,3,5-tetrahydroimidazo- [2,1-b]-kinazolin-7-yl)-oxybutyramid, sm.p. 226-228°C,
N-cyclohexyl-N-(2-methoxyethyl)-4-(2-oxo-1,2,3,5-tetrahydroimidazo-[2,1-b] -kinazolin-7-yl)-oxybutyramid, sm.p. 186-187°C,
N-cyclohexyl-N-methyl-4-(2-oxo-6-klor-1,2,3,5-tetrahydroimidazo- [ 2,1-b] -kinazolin-7-yl)-oxybutyramid,
N-benzyl-N-methyl-4-(2-oxo-1,2,3,5-tetrahydroimidazo-[2,1-b]-kinazolin-7-yl)-oxybutyramid, sm.p. 232-234°C,
N,N-dibenzyl-4-(2-oxo-1,2,3,5-tetrahydroimidazo-[2,1-b]-kinazolin-7-yl)-oxybutyramid, sm.p. 194-196°C,
N,N-dicyclohexyl-4-(2-oxo-1,2,3,5-tetrahydroimidazo-[2,1-b]-kinazolin-7-yl)-oxybutyramid, sm.p. 242-244°C,
morfolinyl-4-(2-oxo-1,2,3,5-tetrahydroimidazo- [2,1-b] - kinazolin-7-yl)-oxybutyramid, sm.p. 288-290°C,
piperidinyl-4-(2-oxo-1,2,3,5-tetrahydroimidazo-[2,1-b]-kinazolin-7-yl)-oxybutyramid, sm.p. 276-278°C,
pyrrolidinyl-4-(2-oxo-1,2,3,5-tetrahydroimidazo-[2,1-b]-kinazolin-7-yl)-oxybutyramid, sm.p. 278-280°C,
perhexylenyl-4-(2-oxo-1,2,3,5-tetrahydroimidazo-[2,1-b]-kinazolin-7-yl)-oxybutyramid, sm.p. 217-218°C,
N-cyclooctyl-N-methyl-4-(2-oxo-1,2,3,5-tetrahydroimidazo- [2,1-b]-kinazolin-7-yl)-oxybutyramid, sm.p. 234-235°C,
N-cyclopentyl-N-methyl-4-(2-oxo-1,2,3,5-tetrahydroimidazo- [ 2 ,1-b]-kinazolin-7-yl)-oxybutyramid, sm.p. 262-263°C,
N-cyclohexyl-N-ethyl-4-(2-oxo-1,2,3,5-tetrahydroimidazo- [2,1-b]-kinazolin-7-yl)-oxybutyramid, sm.p. 220-221°C,
N-cyclohexyl-N-isopropyl-4-(2-oxo-1,2,3,5-tetrahydroimidazo- [2,1-b]-kinazolin-7-yl)-oxybutyramid, sm.p. 244-246°C,
tetrahydrokinolinyl-4-(2-oxo-1,2,3,5-tetrahydroimidazo-[2,1-b]-kinazolin-7-yl)-oxybutyramid, sm.p. 203-204°C,
tetrahydroisokinolinyl-4-(2-oxo-1,2,3,5-tetrahydroimidazo- [2,1-b]-kinazolin-7-yl)-oxybutyramid, sm.p. 216-218°C,
indolinyl-4-(2-oxo-1,2,3,5-tetrahydroimidazo-[2,1-b] - kinazolin-7-yl)-oxybutyramid, sm.p. 264-266°C,
( t)-decahydrokinolinyl-4-(2-oxo-1,2,3,5-tetrahydroimidazo- [2,1-b] -kinazolin-7-yl)-oxybutyramid, sm.p. 218-220°C,
N-difenylmethyl-N-methyl-4-(2-oxo-1,2,3,5-tetrahydroimidazo- [2,1-b] -kinazolin-7-yl)-oxybutyramid, sm.p. 232-234°C,
N-cyclohexyl-N-methyl-4-(2-oxo-1,2,3,5-tetrahydroimidazo- [2,1-bj -kinazolin-6-yl)-oxybutyramid, sm.p. 256-258°C,
N-cyclohexyl-N-methyl-4-(2-oxo-1,2,3,5-tetrahydroimidazo- [2,1-b]-kinazolin-8-yl)-oxybutyramid, sm.p. 113-114°C,
N-cyclohexyl-N-methyl-4-(2-oxo-1,2,3,5-tetrahydroimidazo- [2,1-b]-kinazolin-9-yl)-oxybutyramid, sm.p. 110-111°C,
N-cyclohexyl-N-methyl-7-(2-oxo-1,2,3,5-tetrahydroimidazo- [ 2,1-b]-kinazolin-7-yl)-oxyheptanamid, sm.p. 148-150°C,
N-cyclohexyl-N-methyl-2-(2-oxo-1,2,3,5-tetrahydroimidazo- [2,1-b]-kinazolin-7-yl)-oxyacetamid, sm.p. 237-239°C,
N-cyclohexyl-N-methyl-5- ( 2-oxo-1 , 2-, 3 , 5-tetrahydroimidazo- [2,1-b]-kinazolin-7-yl)-oxypentanamid, sm.p. 206-208°C,og
N-cyclohexyl-N-methyl-6-(2-oxo-1,2,3,5-tetrahydroimidazo- [2,1-b]-kinazolin-7-yl)-oxyhexanamid, sm.p. 208-209°C .
Eksempel 2
Til en oppløsning av 25 mmol N-cyclohexyl-N-methyl-4-(3-formyl-4-nitrofenyl)-oxybutyramid, 7,0 g (50 mmol) D-serin-methylester-hydroklorid og 5,0 g 3Å molekylsil i 75 ml methanol ble det satt 20,6 g (200 mmol) D-serin-methylester. Etter omrøring av oppløsningen i 5 minutter ved romtemperatur ble det i én porsjon tilsatt 0,95 g (15 mmol) natriumcyanoborhydrid. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 3-4 timer. Reaksjonsoppløsningen ble så filtrert for å fjerne utfelte faste stoffer og molekylsil, og methanolen ble fjernet ved fordampning. Residuet ble oppløst i 300 ml ethylacetat og ble vasket med 2 x 100 ml 2N natriumhydroxyd og 2 x 100 ml saltoppløsning. Den organiske ekstrakt ble tørret, filtrert og inndampet, hvorved det ble erholdt en tykk sirup. Det tykke sirupaktige residuum ble oppløst i 100 ml absolutt ethanol og hydrogenert over 1,0 g 10% Pd-C inntil opptaket av hydrogen opphørte, hvilket tok ca. 4 timer. Katalysatoren ble fjernet ved filtrering gjennom en "Celite"-dott, og dotten ble vasket ren med 50 ml absolutt ethanol. De sammenslåtte filtrater fra den ovenstående filtrering ble behandlet med 3,20 g (30 mmol) cyanogenbromid, og den resulterende oppløsning ble kokt med tilbakeløpskjøling i 16 timer. Etter avkjøling ble ethanolen fjernet, og residuet ble oppløst i 100 ml ethanol og behandlet med 5 ml (30 mmol) 6N natriumhydroxyd, hvoretter blandingen ble omrørt i 2 timer ved romtemperatur. Produktet utfeltes fra denne blanding, og det ble renset ytterligere ved filtrering, vaskning med vann og tørring, hvorved man fikk N-cyclohexyl-N-methyl-4-(2-oxo-3-D-hydroxymethyl-1,2,3,5-tetrahydroimidazo- [ 2,1-b]-kinazolin-7-yl)-oxybutyramid med smeltepunkt 218-219°C.
Når man går frem på tilsvarende måte, men erstatter D-serinmethylesteren med andre egnede, optisk aktive amino-carboxylsyreestere, kan de følgende eksempler på optiske isomerer med formel I fremstilles: N-cyclohexyl-N-methyl-4-(2-oxo-3-L-hydroxymethyl-1,2,-3,5-tetrahydroimidazo-[2,1-b]-kinazolin-7-yl)-oxybutyramid, sm.p. 219-220°C,
N-cyclohexyl-N-methyl-4-(2-oxo-3-L-methyl-1,2,3,5-tetrahydroimidazo-[2,1-b]-kinazolin-7-yl)-oxybutyramid, sm.p. 119- 120°C,
N-cyclohexyl-N-methyl-4-(2-oxo-3-D-methyl-1,2,3,5-tetrahydroimidazo- [2,1-b]-kinazolin-7-yl)-oxybutyramid, sm.p. 120- 121°C,
N-cyclohexyl-N-methyl-4-(2-oxo-3-D-ethyl-1,2,3,5-tetrahydroimidazo- [2,1-b]-kinazolin-7-yl)-oxybutyramid, sm.p. 185-186°C,
N-cyclohexyl-N-methyl-4-(2-oxo-3-L-ethyl-1,2,3,5-tetrahydroimidazo- [2,1-bj-kinazolin-7-yl)-oxybutyramid, sm.p. 184-185°C,
N-cyclohexyl-N-methyl-4-(2-oxo-3-D-(1-hydroxyethyl)-1,2,3,5-tetrahydroimidazo- [2,1-b] -kinazolin-7-yl)-oxybutyramid, sm.p. 211-212°C,
N-cyclohexyl-N-methyl-4-(2-oxo-3-L-(1-hydroxyethyl)-1,2,3,5-tetrahydroimidazo- [2,1-b]-kinazolin-7-yl)-oxybutyramid, sm.p. 210-211°C,
N-cyclohexyl-N-methyl-4-(2-oxo-3-D-isopropyl-1,2,3,5-tetrahydroimidazo-[2,1-b] -kinazolin-7-yl)-oxybutyramid, sm.p. 178-179°C,
N-cyclohexyl-N-methyl-4-(2-oxo-3-L-isopropyl-1,2,3,5-tetrahydroimidazo-[2,1-b] -kinazolin-7-yl)-oxybutyramid, sm.p. 176-177°C,
N-cyclohexyl-N-methyl-4-(2-oxo-3-D-benzyl-1,2,3,5-tetrahydroimidazo-[2,1-b] -kinazolin-7-yl)-oxybutyramid, sm.p. 228-229°C,
N-cyclohexyl-N-methyl-4-(2-oxo-3-L-benzyl-1,2,3,5-tetrahydroimidazo- [2,1-b]-kinazolin-7-yl)-oxybutyramid, sm.p. 228-229°C,
N-cyclohexyl-N-methyl-4-(2-oxo-3-D-fenyl-1,2,3,5-tetrahydroimidazo- [2,1-b]-kinazolin-7-yl)-oxybutyramid, sm.p.
201-202°C, og
N-cyclohexyl-N-methyl-4-(2-oxo-3-L-fenyl-1 ,2,3,5-tetrahydroimidazo- [2,1-b]-kinazolin-7-yl)-oxybutyramid, sm.p. 201-202°C .
Eksempel 3
Fremstilling av N-cyclohexyl-N-methyl-4-(2,5-dioxo-1,2,3,5-tetrahydroimidazo- [2,1-b] -kinazolin-7-yl)-oxybutyramid og beslektede forbindelser.
Til en suspensjon av 0,05 g (1,5 mmol) 5-(N-cyclohexyl-N-methylbutyramid-4-yl)-oxyanthranilsyre i 10 ml ethanol ble det satt en ethanolisk oppløsning av 3,4 mmol nyfremstilt 2-methylthiohydantoin. Den mørke blanding ble kokt med tilbake-løp i 3 timer. Reaksjonsblandingen ble så avkjølt, fortynnet med vann og triturert, hvorved man fikk N-cyclohexyl-N-methyl-4-(2,5-dioxo-1,2,3,5-tetrahydroimidazo-[2,1-b] -kinazolin-7-yl)-oxybutyramid med smeltepunkt 200-202°C.
Eksempel 4
Fremstillingen av N-cyclohexyl-N-(acetoxyethyl)-4-(2-oxo-1,2,3,5-tetrahydroimidazo-[2,1-b]-kinazolin-7-yl)-oxybutyramid og dets analoge utføres som nedenfor angitt.
Ved at man går frem på tilsvarende måte, men benytter den passende N-hydroxyalkylforbindelse fra eksempe] 1 istedenfor N-cyclohexyl-N-(acetoxyethyl)-4-(2-oxo-1,2,3,5-tetrahydroimidazo- [2,1-b]-kinazolin-7-yl)-oxybutyramid, kan alle de N-hydroxyalkyl-substituerte forbindelser overføres til det tilsvarende acylat, eksemplifisert ved de følgende forbindelser: N-cyclohexyl-N-(acetoxyethyl)-4-(2-oxo-T, 2,3,5-tetrahydroimidazo- [2,1-b]-kinazolin-7-yl)-oxybutyramid, sm.p. 164-166°C,
N-cyclohexyl-N-( 2-isobutyloxyethyl)-4-(2-oxo-l,2,3,-5-tetrahydroimidazo- [2,1-b]-kinazolin-7-yl)-oxybutyramid,
sm.p. '1 54-155°C,
N-cyclohexyl-N-(2-pivaloyloxyethyl)-4-(2-oxo-l,2,3,5-tetrahydroimidazo-[2,1-b]-kinazolin-7-yl)-oxybutyramid, sm.p.
152-153°C, og
N-cyclopentyl-N-(benzoyloxyethyl)-4-(2-oxo-1,2,3,5-tetrahydroimidazo-[2,1-b] -kinazolin-7-yl)-oxybutyramid, sm.p. 94-95°C .
Eksempel 5
N-cyclohexyl-N-methyl-4-(2-oxo-1,2,3,5-tetrahydroimidazo-[ 2, 1- b]- kinazolin- 7- yl)- oxybutyramid
Til en oppløsning av 3,44 g 4-(2-oxo-1,2,3,5-tetrahydroimidazo- [2,1-b]-kinazolin-7-yl)-oxysmørsyre og 1,5 g 1-hydroxybenzotriazol i 25 ml tørt dimethylformamid ble det satt 1,39 g diisopropylcarbodiimid. Etter 1 time ved romtemperatur ble en oppløsning av 1,56 ml N-methylcyclohexylamin og 1,32 ml N-methylmorfolin i 10 ml tørt dimethylformamid tilsatt. Den resulterende oppløsning ble omrørt natten over ved romtemperatur og ble så fortynnet med vann. Den resulterende utfeining ble frafiltrert og tørret over fosforpentoxyd, hvorved man fikk N-cyclohexyl-N-methyl-4-(2-oxo-1,2,3,5-tetrahydroimidazo-[2,1-b] -kinazolin-7-yl)-oxybutyramid. Sm.p. 243-244°C.
Eksempel 6
50 ml ethylenglycol ble mettet med ammoniakkgass ved 0°C, og 3,2 g av ethylesteren beskrevet under Fremstilling 9 ble tilsatt dertil. Suspensjonen ble oppvarmet i en trykkbeholder av stål i 3 dager ved 200°C. Etter avkjøling ble utfeiningen oppsamlet ved filtrering, vasket med ethanol og tørret, hvorved man fikk det usubstituerte (2-oxo-1,2,3,5-tetrahydroimidazo- [2,1-b]-kinazolin-7-yl)-oxybutyramid med smeltepunkt 28 0-282°C.
Under anvendelse av tilsvarende betingelser men andre primære aminer kan de tilsvarende primære amider fremstilles, f.eks.
N-cyclohexyl-4-(2-oxo-1,2,3,5-tetrahydroimidazo-[2,1-b]-kinazolin-7-yl)-oxybutyramid, sm.p. 255-256°C .
Eksempel 7
Til en oppløsning av 3,2 g (10 mmol) av ethylesteren fremstilt i henhold til Fremstilling 9 og 6,44 g (20 mmol) tetra-N-butylammoniumbromid i 100 ml DMF ble det satt 1,5 g KOH i 5 ml vann. Blandingen ble omrørt natten over ved romtemperatur. 25 g 3Å molekylsil ble tilsatt, og blandingen ble tillatt å stå i 3 dager. Det ble så tilsatt 2,6 ml (20 mmol) N-methylcyclohexylamin og 10 g (25 mmol) bis-(o-nitrofenyl)-fenylfosfonat, og blandingen ble rystet i 24 timer. Blandingen ble filtrert gjennom "Celite", og dimethylformamidet (DMF) ble avdampet under høyt vakuum. Residuet ble triturert med 5%-ig vandig ammoniumhydroxyd og ethanol (1:1), hvorved det ble erholdt en utfelning som ble frafiltrert, vasket med ethanol og tørret. Produktet var N-cyclohexyl-N-methyl-4-(2-oxo-1,2,-3,5-tetrahydroimidazo-[2,1-b]-kinazolin-7-yl)-oxybutyramid med smeltepunkt 243-244°C.
Eksempel 8
Overføring av den frie base til et salt
Et dobbelt støkiometrisk overskudd av 3%-ig hydrogenklorid i methanol settes til en oppløsning av 1,0 g N-cyclohexyl-N-methyl-4- (2-oxo-l,2,3,5-tetrahydroimidazo-[2,1-b]kina-zolin-7-yl)-oxybutyramid i 20 ml methanol. Det tilsettes diethylether inntil utfeiningen er fullstendig. Produktet fra-fUtreres, vaskes med ether, tørres i luft og omkrystalliseres, hvorved man får N-cyclohexyl-N-methyl-4-(2-oxo-1,2,3,5-tetrahydroimidazo- [2,1-b]-kinazolin-7-yl)-oxybutyramidhydroklorid med smeltepunkt 232-234°C.
Eksempel 9
Overføring av et salt til en fri base
1,0 g N-cyclohexyl-N-methyl-4-(2-oxo-l,2,3,5-tetrahydroimidazo- [2,1-b]-kinazolin-7-yl)-oxybutyramid-HCl oppslem-met i 50 ml ether omrøres sammen med det dobbelte av den støkiometriske mengde fortynnet vandig kaliumcarbonatoppløs-ning, inntil saltet er fullstendig oppløst. Det organiske skikt fraskilles, vaskes to ganger med vann, tørres over magnesiumsulfat og inndampes, hvorved N-cyclohexyl-N-methyl-4-(2-oxo-l,2,3,5-tetrahydroimidazo-[2,1-b] -kinazolin-7-yl)-oxybutyramid erholdes som den frie base. Sm.p. 243-244°C.
FARMAKOLOGISKE DATA
Akutt og forsinket toksisitet av N-cyclohexyl-N-methyl-4-(2-oxo-1,2,3,5-tetrahydroimidazo-[2,1-b]-kinazolin-7-yl-oxybutyramid
Tre grupper å tre hanmus (Sim: (ICR) fnr)) av vekt 20-
24 gram ble benyttet ved denne undersøkelse. N-cyclohexyl-N-methyl-4- (2-oxo-l,2,3,5-tetrahydroimidazo-[2,1-b]-kinazolin-7-yl)-oxybutyramid ble administrert intraperitonealt som en vandig suspensjon (polysorbat 80). Musene ble iakttatt med hensyn til akutt og forsinket dødelighet:
Resultatene viser at LD5Q (intraperitoneal) for N-cyclohexyl-N-methyl-4- (2-oxo-l,2,3,5-tetrahydroimidazo-[2,1-b] -kinazolin-7-yl)-oxybutyramid er >1500 mg/kg. Da testforbindelsen ble administrert oralt, likeledes i form av en vandig suspensjon (polysorbat 80), var resultatene som følger:
LD50 ' (oral) for N-cyclohexyl-N-methyl-4-(2-oxo-1,2,3,5-tetrahydroimidazo- [2,1-b]-kinazolin-7-yl)-oxybutyramid er også
>1500 mg/kg.
Syklisk AMP-fosfodiesterase-aktiviteten og -hemmingen av blodplateaggregering ble bestemt på følgende måte: Undersøkelse av syklisk- AMP- fosfodiesterase
Hemmingen av syklisk-AMP-fosfodiesterase-aktiviteten som oppnås med de nye forbindelser, ble undersøkt ved hjelp av metoden ifølge Filburn og Karn, Analyt. Biochem., 52:505-516
(1973), under anvendelse av 1 yM syklisk-AMP som substrat.
Syklisk-AMP-fosfodiesterase fra menneskelige blodlegemer ble skaffet tilveie fra menneskelige givere. Blodplatene ble isolert og vasket ved sentrifugering, membranene ble brutt ved hjelp av en sekvensiell fryse- og opptiningsprosedyre og hypo-tonisk lysis, og det oppløselige enzym ble isolert ved sentrifugering med høy hastighet. Enzymet ble lagret i alikvot-porsjoner ved -20°C.
Blodplateaggregering
Blod ble oppsamlet i evakuerte rør inneholdende 3 0 mM natriumcitrat. Blodplaterikt plasma ble oppsamlet etter sentrifugering. Aggregeringen ble fulgt ved hjelp av en turbidimetrisk prosedyre beskrevet av G.V.R. Born, J. Physiol., Lond., 162:67P-68P (1962).
Data for hemmingen av syklisk-AMP-fosfodiesterase relativt til theofyllin) er gitt i tabell I nedenfor. Denne tabell gir IC^Q-verdiene for fosfodiesterase fra menneskeblod-legemer og IC25-verdier for fosfodiesterase fra rottehjerter.
En av de nye forbindelser, N-cyclohexyl-N-methyl)-4-(2-oxo-l ,2,3,5-tetrahydroimidazo-[2,1-b]-kinazolin-7-yl)-oxy-butyramid, med betegnelsen RS-82856, ble sammenlignet med den kjente forbindelse 6,6-diklor-2-oxo-l,2,3,5-tet-rahydro-imidazo-[2,1-b]-kinazolin (U.S. patentskrift nr. 3 932 407), som går under betegnelsen Anagrelid, med hensyn til hemming av syklisk-AMP-fosfodiesterase i blodplater og hemming av ADP-frembragt blodplateaggregering.
De to forbindelser som ble sammenlignet med hverandre, var således forbindelsen Anagrelid: og den nye forbindelse RS-82856 med formelen:
For de to forbindelser ble først hemmingen av syklisk-AMP-fosfodiesterase-aktiviteten testet etter den ovenfor omtalte metode ifølge Filburn og Karn, Analyt. Biochem., 52:505-516
(1973) (se denne beskrivelses s.38), under anvendelse av l^um syklisk-AMP som substrat. De følgende resultater ble oppnådd: Hemning av syklisk- AMP- fosfodiesterase i blodplater fra mennesker
Videre ble de to forbindelser testet med henblikk på å bestemme inhiberingen av ADP-frembragt blodplateaggregering i henhold til den turbidimetriske prosedyre som er beskrevet av G.V.R. Born, J. Physiol., Lon., 162:67P-68P
(1962), jfr. denne beskrivelses s. 38, linjer 29-31.
Hemning av ADP- frembragt blodplateaggregering
Resultatene av disse to tester viser at den nye forbindelse betegnet RS-82856 har bedre aktivitet enn den kjente forbindelse Anagrelid.
Inotropisk aktivitet av de nye forbindelser
Hunder av blandingsrase ble bedøvet intravenøst med
35 mg/kg natriumpentobarbital, idet det ble tilført ytterligere mengder etter behov. Blodtrykket ble målt med en Statham-trykk-omformer innsatt i den abdominale aorta fra en lårarterie ved hjelp av en kanyle. Hjertetakten ble registrert av et cardio-tachometer ved hjelp av et bly-II-elektrokardiogram. Sammen-trekningskraften i den høyre ventrikkel ble registrert ved hjelp av en Walton-Brodie belastningsmåler sydd fast til den høyre ventrikkel etter thoracotumia midt på brystbenet. En Harvard respirator ble benyttet for å gi hundene luft fra værelset gjennom et endotrachealt rør. Hundene ble underkastet bilateral vagotomisering. Etter en laparotomia langs midtlinjen ble en kanyle sydd inn i duodenum for intraduodenal administrering av testforbindelsen. En kanyle ble innsatt i en lårvene for administrering av isoproterenol. Alle data registrert ved hjelp av en Beckman R611 Dynograph.
For å bestemme hver av hundenes reaksjon ble isoproterenol gitt intravenøst med halvlogaritmiske intervaller i doser på fra 0,007 til 2,1 eller 6,67 yg/kg. Testforbindelsen ble så administrert intraduodenalt, vanligvis i en lav dose på 2 mg/kg og deretter i høyere doser på 6,32 og/eller 20 mg/kg, om nødven-dig. I noen få tilfeller ble enkelte forbindelser administrert intraduodenalt i doser på fra 0,316 til 3,16 mg/kg.
Forsøksresultatene er oppført i den følgende tabell:
f
Antimetastatisk aktivitet overfor Lewis lunge-carcinoma
( spontan metastase)
Mus (hunmus, C57B1/6, 16-18 gram) ble inokulert subcu-tant mellom lyskeområdet og de aksillære områder med 0,2 ml nytilberedt tumor brei. Musene ble behandlet oralt enten med en kontrollvæske (0,5% carboxymethylcellulose (CMC)) eller med testforbindelsen suspendert i 0,5% CMC. Behandlingene ble på-begynt én dag etter implanteringen av tumoren, og fortsatte så hver dag gjennom hele forsøket. 20-21 dager etter implanteringen av tumoren ble musene avlivet, vekten av den primære tumor bestemt og antallet lunge-metastaser bestemt ved telling under et disseksjonsmikroskop. Resultatene er gitt i tabell III.
Antimetastatisk aktivitet overfor B- 16 melanoma
Mus (hunmus, C57B1/6, 16-18 gram) ble gitt en intra-venøs injeksjon av 7,5 x 10 4 levedyktig B16-BL6-melanomaceller eller B16-F1.0-melanomaceller, som angitt. Musene ble behandlet oralt med bærervæske eller legemiddel, idet man startet én dag etter injiseringen av tumorceller og fortsatte hver dag inntil musene ble avlivet 20-21 dager etter inokuleringen av tumorcellene. Antallet lunge-metastaser ble bestemt som beskrevet ovenfor. Resultatene er gitt i tabell IV (B16-BL6) og tabell V (B16-F10).

Claims (3)

1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk virksomme 1,2,3,5-tetrahydroimidazo-[2,1-b]-kinazoliner med den generelle formel: hvor n er et helt tall fra 1 til 6, er hydrogen, R^ er hydrogen, eller R^ og R^ sammen danner en carbonylgruppe, R^ er hydrogen, alkyl med 1-6 carbonatomer, fenyl, benzyl eller hydroxyalkyl med 1-6 carbonatomer, Y er hydrogen eller halogen, og A er en gruppe hvor substituentene R er like eller forskjellige og betegner hydrogen, alkyl med 1-6 carbonatomer, cycloalkyl med 3-8 carbonatomer, hydroxyalkyl med 1-6 carbonatomer, (C^-C^J-alkanoyloxy-(C1~C4)-alkyl eller fenyl-(C^-C^)-alkanoyloxy-(C^-C^)-alkyl, cycloalkyl-lavere-alkyl med 4-12 carbonatomer, fenyl, morfolinyl, fenyl-(C1 ,-Co,)-alkyl, piperidinyl, pyrroli-dinyl, perhexylenyl, tetrahydrokinolinyl, tetrahydroisokino-linyl, indolyl, (-)-decahydrokinolinyl eller difenylmethyl, foruten deres optiske isomerer og i farmasøytisk henseende aksepterbare syreaddisjonssalter derav, karakterisert ved at man: A) omsetter en forbindelse med den generelle formel: eller dens optiske isomerer, hvor R^ , R^, R^, Y og A er som ovenfor angitt og R^ er alkyl med 1-6 carbonatomer, først med et halogencyanogen og deretter med en base, eller B) for fremstilling av en forbindelse med formel (I) hvor R 1 og R-, sammen danner en carbonylgruppe, og R., er hydrogen, Y er hydrogen eller halogen, og A er som ovenfor angitt, omsetter en forbindelse med den generelle formel: hvor Y og A har de ovenfor angitte betydninger, med 2-methylthiohydantoin, eller C) omsetter en forbindelse med den generelle formel: hvor n, R^, R2, R^ og Y har de ovenfor angitte betydninger og R<1> er hydrogen eller en alkylgruppe, med et amin med formel hvor substituentene R er som ovenfor angitt, hvoretter man eventuelt: (a) forestrer en forbindelse med formel (I) hvor R i gruppen A er hydroxyalkyl med 1-6 carbonatomer, for dannelse av den tilsvarende forbindelse med formel (I) hvor R i gruppen A er (C1-C4)-alkanoyloxy-(C1-C4)-alkyl eller fenyl-( C^-C^ )-alkanoyloxy-(- C^)-alkyl, (b) spalter en forbindelse med formel (I) i dens optiske isomerer, (c) overfører den frie base av en forbindelse med formel (I) til et i farmasøytisk henseende aksepterbart syreaddisjonssalt derav, (d) overfører et i farmasøytisk henseende aksepterbart syre-addis jonssalt av en forbindelse med formel (I) til den frie base, (e) overfører et i farmasøytisk henseende aksepterbart syre-addis j onssalt av en forbindelse med formel (I) til et annet i farmasøytisk henseende aksepterbart syreaddisjonssalt.
2. Analogifremgangsmåte ifølge krav 1, for fremstilling av forbindelsen N-cyclohexyl-N-methyl-4-(2-oxo-1,2,3,5-tetrahydroimidazo-'[2 ,1-b]-kinazolin-7-yl) -oxybutyramid og i farma-søytisk henseende aksepterbare syreaddisjonssalter derav, karakterisert ved at de tilsvarende utgangs-materialer benyttes.
3. Analogif remgangsmåte ifølge krav 1, for fremstilling av forbindelsen N-cyclohexyl-N-2-hydroxyethyl-4-(2-oxo-1,2,3,5-tetrahydroimidazo- [ 2 , 1-b ] -kinazolin-7 -yl ) -oxybutyramid og i far-masøytisk henseende aksepterbare syreaddisjonssalter derav, karakterisert ved at de tilsvarende utgangs-materialer benyttes.
NO840551A 1983-02-16 1984-02-15 Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk virksomme 1,2,3,5-tetrahydroimidazo-(2,1-b)-kinazoliner. NO164476C (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US06/467,125 US4490371A (en) 1983-02-16 1983-02-16 N,N-Disubstituted-(2-oxo-1,2,3,5-tetrahydroimidazo-[2,1-B]quinazolinyl)oxyalkylamides

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO840551L NO840551L (no) 1984-08-17
NO164476B true NO164476B (no) 1990-07-02
NO164476C NO164476C (no) 1990-10-10

Family

ID=23854465

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO840551A NO164476C (no) 1983-02-16 1984-02-15 Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk virksomme 1,2,3,5-tetrahydroimidazo-(2,1-b)-kinazoliner.

Country Status (20)

Country Link
US (1) US4490371A (no)
EP (1) EP0116948B1 (no)
JP (1) JPS59155383A (no)
KR (1) KR840007727A (no)
AT (1) ATE49210T1 (no)
AU (1) AU572118B2 (no)
CA (1) CA1253862A (no)
DE (1) DE3480925D1 (no)
DK (1) DK70784A (no)
ES (3) ES8604226A1 (no)
FI (1) FI78097C (no)
GR (1) GR79543B (no)
HU (1) HU189886B (no)
IL (1) IL70964A (no)
NO (1) NO164476C (no)
NZ (1) NZ207156A (no)
PL (3) PL142959B1 (no)
PT (1) PT78106B (no)
SU (2) SU1349700A3 (no)
ZA (1) ZA841122B (no)

Families Citing this family (47)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4593029A (en) * 1984-02-15 1986-06-03 Syntex (U.S.A.) Inc. Novel ω-(N-imidazolyl)alkyl ethers of 1,2,3,5-tetrahydroimidazo[2,1-b]quinazolin-2-ones
IL74349A (en) * 1984-02-15 1988-07-31 Syntex Inc (2-oxo-1,2,3,5-tetrahydroimidazo(2,1-b)quinazolinyl)-oxyalkylamides,their preparation and pharmaceutical compositions containing them
GB8514207D0 (en) * 1985-06-05 1985-07-10 Pfizer Ltd Cardiac stimulants
US4837239A (en) * 1985-08-23 1989-06-06 Syntex (U.S.A.) Inc. Cardiotonic phosphodiesterase inhibitors complexed with water soluble vitamins
US4670434A (en) * 1985-11-14 1987-06-02 Syntex (U.S.A.) Inc. (2-oxo-3-methylene-1,2,3,5-tetrahydroimidazo[2,1-b]quinazolinyl)oxyalkylamides useful as cyclic AMP phosphodiesterase inhibitors
US4775674A (en) * 1986-05-23 1988-10-04 Bristol-Myers Company Imidazoquinolinylether derivatives useful as phosphodiesterase and blood aggregation inhibitors
US4701459A (en) * 1986-07-08 1987-10-20 Bristol-Myers Company 7-amino-1,3-dihydro-2H-imidazo[4,5-b]quinolin 2-ones and method for inhibiting phosphodiesterase and blood platelet aggregation
US4761416A (en) * 1986-07-25 1988-08-02 Syntex (U.S.A.) Inc. N-N-disubstituted-ω-[2-amino-3-(carbonylmethyl)-3, 4-dihydroquinazolinyl]oxyalkylamides and related compounds
US4739056A (en) * 1986-11-26 1988-04-19 Syntex (U.S.A.) Inc. N-N-disubstituted-omega-(2-amino-3-(carbonylmethyl)-3,4-dihydroquinazolinyl)oxy-alkylamides and related compounds
NZ234186A (en) * 1989-07-07 1991-10-25 Janssen Pharmaceutica Nv Imidazo quinazolin-one derivatives and pharmaceutical compositions
US4943573A (en) * 1989-11-01 1990-07-24 Bristol-Myers Squibb Company Imidazo[4,5-b]quinolinyloxyalkanoic acid amides with enhanced water solubility
ATE141791T1 (de) 1991-07-05 1996-09-15 Byk Gulden Lomberg Chem Fab Verwendung substituierter pyridazine gegen dermatosen
US5348960A (en) * 1992-04-03 1994-09-20 Bristol-Myers Squibb Company Imidazo[4,5-b]quinolinyl oxy alkyl tetrazolyl piperidine derivatives
US5208237A (en) * 1992-04-03 1993-05-04 Bristol-Meyers Squibb Company 7-oxypropylsulfonamido-imidazo[4,5-b]quinolin-2-ones
US5196428A (en) * 1992-04-03 1993-03-23 Bristol-Myers Squibb Company Imidazo[4,5-b]qinolinyl oxy alkyl ureas
US5158958A (en) * 1992-04-03 1992-10-27 Bristol-Myers Squibb Company Imidazo[4,5-b]quinolinyl oxy alkyl sulfonyl piperidine derivatives
CA2382547A1 (en) * 1999-09-21 2001-03-29 Stephen R. Hanson Methods and compositions for treating platelet-related disosders
JP2006509790A (ja) * 2002-11-27 2006-03-23 アルテシアン セラピューティック，インコーポレイティド 心不全の治療のための混合されたＰＤＥ阻害およびβアドレナリン拮抗薬活性または部分的作用薬活性を有する化合物
US7772188B2 (en) 2003-01-28 2010-08-10 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for the treatment of gastrointestinal disorders
EP2275095A3 (en) 2005-08-26 2011-08-17 Braincells, Inc. Neurogenesis by muscarinic receptor modulation
EP2258359A3 (en) 2005-08-26 2011-04-06 Braincells, Inc. Neurogenesis by muscarinic receptor modulation with sabcomelin
EP2377530A3 (en) 2005-10-21 2012-06-20 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by PDE inhibition
EP2314289A1 (en) 2005-10-31 2011-04-27 Braincells, Inc. Gaba receptor mediated modulation of neurogenesis
US20100216734A1 (en) 2006-03-08 2010-08-26 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by nootropic agents
CA2651813A1 (en) 2006-05-09 2007-11-22 Braincells, Inc. Neurogenesis by modulating angiotensin
WO2007134077A2 (en) 2006-05-09 2007-11-22 Braincells, Inc. 5 ht receptor mediated neurogenesis
AU2007292848A1 (en) * 2006-09-08 2008-03-13 Braincells, Inc. Combinations containing a 4-acylaminopyridine derivative
US20100184806A1 (en) 2006-09-19 2010-07-22 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by ppar agents
FR2910001B1 (fr) * 2006-12-18 2009-03-20 Sod Conseils Rech Applic Derives d'imidazo, pyrimido et diazepine pyrimidine-dione et leur utilisation comme medicament
US8969514B2 (en) 2007-06-04 2015-03-03 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of hypercholesterolemia, atherosclerosis, coronary heart disease, gallstone, obesity and other cardiovascular diseases
EA020466B1 (ru) 2007-06-04 2014-11-28 Синерджи Фармасьютикалз Инк. Агонисты гуанилатциклазы, пригодные для лечения желудочно-кишечных нарушений, воспаления, рака и других заболеваний
GB0808944D0 (en) * 2008-05-16 2008-06-25 Shire Llc Substituted quinazolines
GB0808950D0 (en) * 2008-05-16 2008-06-25 Shire Llc Substituted quinazolines
GB0808953D0 (en) * 2008-05-16 2008-06-25 Shire Llc substituted quinazolines
EP2810951B1 (en) 2008-06-04 2017-03-15 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders
ES2624828T3 (es) 2008-07-16 2017-07-17 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonistas de la guanilato ciclasa útiles para el tratamiento de trastornos gastrointestinales, inflamación, cáncer y otros
US20100216805A1 (en) 2009-02-25 2010-08-26 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis using d-cycloserine combinations
US8586587B2 (en) 2009-02-26 2013-11-19 Thar Pharmaceuticals, Inc. Crystalline molecular complex of tadalafil and methylparaben
US9616097B2 (en) 2010-09-15 2017-04-11 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Formulations of guanylate cyclase C agonists and methods of use
EA201391254A1 (ru) 2011-03-01 2014-02-28 Синерджи Фармасьютикалз Инк. Способ получения агонистов гуанилатциклазы c
EP2804603A1 (en) 2012-01-10 2014-11-26 President and Fellows of Harvard College Beta-cell replication promoting compounds and methods of their use
EP2958577A2 (en) 2013-02-25 2015-12-30 Synergy Pharmaceuticals Inc. Guanylate cyclase receptor agonists for use in colonic cleansing
CA2905438A1 (en) 2013-03-15 2014-09-25 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase and their uses
CA2905435A1 (en) 2013-03-15 2014-09-25 Synergy Pharmaceuticals Inc. Compositions useful for the treatment of gastrointestinal disorders
PT3004138T (pt) 2013-06-05 2024-06-18 Bausch Health Ireland Ltd Agonistas ultrapuros de guanilato ciclase c, método de produção e utilização dos mesmos
AU2014305843B2 (en) 2013-08-09 2019-08-29 Ardelyx, Inc. Compounds and methods for inhibiting phosphate transport
WO2020237096A1 (en) 2019-05-21 2020-11-26 Ardelyx, Inc. Combination for lowering serum phosphate in a patient

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3932407A (en) * 1973-11-19 1976-01-13 Bristol-Myers Company Optionally substituted 1,2,3,5-tetrahydroimidezo(2,1-b)-quinazolin-2-ones and 6(H)-1,2,3,4-tetrahydropyimido(2,1-b)quinazolin-2-ones
US4313947A (en) * 1974-06-24 1982-02-02 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Platelet aggregation inhibiting 2-oxyindoles, their compositions and method of use
FI59246C (fi) * 1974-06-24 1981-07-10 Otsuka Pharma Co Ltd Foerfarande foer framstaellning av benscykloamidderivat anvaendbara vid trombos- och emboliterapin
NZ187452A (en) * 1977-06-10 1980-05-27 Otsuka Pharma Co Ltd N- substituted-aminocarbonylpropoxy-carbostyrils and their preparation
NL7807507A (nl) * 1977-07-25 1979-01-29 Hoffmann La Roche Tricyclische verbindingen.
FR2512674B1 (fr) * 1981-09-16 1986-01-10 Sandoz Sa Nouveaux derives tricycliques de la quinazolinone, leur preparation et medicaments contenant ces derives
IL74349A (en) * 1984-02-15 1988-07-31 Syntex Inc (2-oxo-1,2,3,5-tetrahydroimidazo(2,1-b)quinazolinyl)-oxyalkylamides,their preparation and pharmaceutical compositions containing them

Also Published As

Publication number Publication date
ATE49210T1 (de) 1990-01-15
FI78097B (fi) 1989-02-28
FI840603A (fi) 1984-08-17
EP0116948A2 (en) 1984-08-29
NO164476C (no) 1990-10-10
PT78106B (en) 1986-06-02
PL142960B1 (en) 1987-12-31
PL253009A1 (en) 1985-09-10
IL70964A0 (en) 1984-05-31
AU572118B2 (en) 1988-05-05
HU189886B (en) 1986-08-28
DK70784D0 (da) 1984-02-15
PL246224A1 (en) 1985-08-27
ES8603879A1 (es) 1986-01-16
PL143010B1 (en) 1987-12-31
PL142959B1 (en) 1987-12-31
CA1253862A (en) 1989-05-09
ES8604226A1 (es) 1986-02-01
NO840551L (no) 1984-08-17
US4490371A (en) 1984-12-25
JPS59155383A (ja) 1984-09-04
PT78106A (en) 1984-03-01
ES544202A0 (es) 1986-01-16
KR840007727A (ko) 1984-12-10
DE3480925D1 (de) 1990-02-08
SU1349700A3 (ru) 1987-10-30
GR79543B (no) 1984-10-30
FI78097C (fi) 1989-06-12
ZA841122B (en) 1985-09-25
SU1493109A3 (ru) 1989-07-07
EP0116948A3 (en) 1984-12-19
ES544203A0 (es) 1986-01-16
PL253010A1 (en) 1985-09-10
EP0116948B1 (en) 1990-01-03
ES529749A0 (es) 1986-02-01
FI840603A0 (fi) 1984-02-15
DK70784A (da) 1984-08-17
AU2460584A (en) 1984-08-23
NZ207156A (en) 1987-07-31
IL70964A (en) 1987-08-31
ES8603878A1 (es) 1986-01-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO164476B (no) Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk virksomme 1,2,3,5-tetrahydroimidazo-(2,1-b)-kinazoliner.
US4880810A (en) Quinazolinediones and pyridopyrimidinediones
US6673787B2 (en) Sulfonamide-containing indole compounds
US4355040A (en) Hypotensive imidazole-5-acetic acid derivatives
NO151320B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktiv pyrrolidylmetyl-2-metoksy-4-amino-5-isopropyl-sulfonylbenzamider
US4663320A (en) (2-oxo-1,2,3,5-tetrahydroimidazo[2,1-b]quinoazolinyl)oxyalkylamides, compositions and the use thereof
DE3634066A1 (de) Neue 5-alkylbenzimidazole, verfahren zu ihrer herstellung sowie arzneimittel
US4670434A (en) (2-oxo-3-methylene-1,2,3,5-tetrahydroimidazo[2,1-b]quinazolinyl)oxyalkylamides useful as cyclic AMP phosphodiesterase inhibitors
US4612318A (en) CNS-depressant and analgesic tricyclo-[pyrazolo-[3,4-6]-pyridine] derivatives and pharmaceutical compositions thereof
JP3122792B2 (ja) 新規な活性化合物
US4528393A (en) Derivatives having expectorant activity, the procedure for their preparation and the pharmaceutical compositions which contain them
US4690925A (en) (2-Oxo-1,2,3,5-tetrahydroimidazo-[2,1-B]quinazolinyl) oxyalkylamides properties having phosphodiosterase inhibiting
DE69727199T2 (de) Benzimidazol-Verbindungen
NO852133L (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive pyrrolidinon-derivater.
DE3035086A1 (de) Cyclohexancarbonsaeurederivate, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende mittel
US4659718A (en) Antihypertensive 3-tetrazoyl-4-quinolones
US4797403A (en) Quinazolinediones and pyridopyrimidinediones
EP0118564B1 (en) 4-amino-tetrahydro-2-naphthoic acid derivatives
US3953457A (en) Agent for the control of plant-pathogenic organisms
NO179513B (no) 2-substituerte kinolylmetoksy-fenyleddiksyrederivater, legemidler inneholdende dem samt deres anvendelse for fremstilling av legemidler
CH650254A5 (fr) Quinolones, leurs procedes de preparation et compositions therapeutiques les contenant.
JPH01100144A (ja) 抗炎症／抗アレルギー剤用ナフタレンプロピオン酸誘導体
SU1433411A3 (ru) Способ получени производных 2-(1Н)-хинолона или их фармацевтически приемлемых солей
CH637951A5 (de) 3-pyrazol-1-yl-pyridazin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittelpraeparate.
CH652119A5 (fr) Derives de l&#39;acide guanidinocyclohexanecarboxylique et leur procede de fabrication.