HU189886B - Process for preparing /2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-imidazo/2,1-b/quinazolinyl/-oxy-alkane-carboxylic acid amides and pharmaceutical compositions containing such compounds - Google Patents
Process for preparing /2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-imidazo/2,1-b/quinazolinyl/-oxy-alkane-carboxylic acid amides and pharmaceutical compositions containing such compounds Download PDFInfo
- Publication number
- HU189886B HU189886B HU84593A HU59384A HU189886B HU 189886 B HU189886 B HU 189886B HU 84593 A HU84593 A HU 84593A HU 59384 A HU59384 A HU 59384A HU 189886 B HU189886 B HU 189886B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- sub
- formula
- compound
- hydrogen
- oxo
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
- C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
- C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
- C07D295/185—Radicals derived from carboxylic acids from aliphatic carboxylic acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
- C07C205/27—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by etherified hydroxy groups
- C07C205/35—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by etherified hydroxy groups having nitro groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
- C07C205/36—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by etherified hydroxy groups having nitro groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring or to carbon atoms of six-membered aromatic rings being part of the same condensed ring system
- C07C205/37—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by etherified hydroxy groups having nitro groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring or to carbon atoms of six-membered aromatic rings being part of the same condensed ring system the oxygen atom of at least one of the etherified hydroxy groups being further bound to an acyclic carbon atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
- C07C205/44—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by —CHO groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
- C07C205/49—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups
- C07C205/56—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups having nitro groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/08—Indoles; Hydrogenated indoles with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/04—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to the ring carbon atoms
- C07D215/08—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to the ring carbon atoms with acylated ring nitrogen atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
- C07D217/02—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines
- C07D217/06—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines with the ring nitrogen atom acylated by carboxylic or carbonic acids, or with sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Hematology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Compositions Of Macromolecular Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
A találmány új, foszfodieszteráz-gátló, inotrop és antimelasztatikus hatású, helyettesített 1,2,3,5-telrahidroimidazo[2,l-bl kinazolinok előállítására vonatkozik. Közelebbről megjelölve, a találmány tárgya eljárás új (2-oxo-l,2,3,5-telrahidroimidazo[2,l-blkinazolin)-oxi-alkilamidok és gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós sóik előállítására.
Az eddigi irodalomban már találhatók közlések bizonyos fokig hasonló kinazolinszénnazékok előállításáról, így P. Kienzle és munkatársai (Eur. J. Med., 1982. 17, 6 d. sz. 547-556) 1,5-dihidroimidazo-klnazolinonokal ismerteinek a vértestecskék aggregációjál gátló szerekként; hasonló hatású vegyületeket ismerteinek az 54-163825 sz. japán és a 3 932 407 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírások is. Ezek a korábbi közlések azonban elsősorban a leírt vegyületek hasonló farmakológiai hatása, nem pedig azoknak a jelen találmány szerinti vegyületekével rokon kémiai szerkezete miatt érdemelnek említést.
A találmány tehát eljárás a csatolt rajz szerinti (I) általános képletű új (2-oxol,2,3,5-tetrahidroimidazo-(2,l-b]kinazolinil)-oxi-alkánsavamidok - e képletben π valamely egész számot 1-től 6-ig,
Rí hidrogénatomot és
Rí hidrogénatomot, vngy
Rí és Rí egvütt egy oxocsoportot
Rí hidrogénatomot, 1-5 szénatomos alkilcsoportot, fenil-, benzil-, 1-4 szénatomos hidroxi-alkil-ceoportol,
Rí hidrogénatomot,
Y hidrogénatomot, vagy halogénatomot,
A egy amidot képező csoportot képvisel, amelyben a nitrogénatom szubsztituensei a kővetkezők lehetnek: hidrogénatomok, 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos hidroxi-alkil-csoportok és ez utóbbiak 1-6 szénatomos alifás alkanoátjai vagy benzoátjai; 3-8 szénatomos cikloalkil-csoporlok, fenil- vagy fenil-irövidezénláncú)-alkil-csoportok, morfolino-, piperidiπο-, l,l-diciklohexil-2-(2-piperÍdil)-elil(azaz perhexilenil-), pirrolidino, tetrahidrokinolin-l-il-, tetrahidroizokinolin-2-il-, {±)-dekahidrokinolin-l-il- vagy indolin-l-il-caoport és gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós sóik előállítására. Kiterjed a találmány köre a fenti meghatározásnak megfelelő egy vagy több (I) általános képletű vegyületet legalább egy gyógyszerészeti segédanyag kíséretében tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására is.
A találmány szerinti új (I) általános képletű vegyületek a gyógyászatban emberen vagy emlős állatokon a 3’, 5’-ciklus-AMP-foszfodiészteráz-aktivitása gátlására, továbbá szivz.ivarokrtak a szivzavar folyamán elfojtott szívaklivitás serkentése útján történő gyógykezelésére, valamint tumor-fejlődés gátlására alkalmazhatók.
E háromféle gyógyászati eljárásban a gyógykezelés valamely találmány szerinti (I) általános képletű vegyület gyógyászatilag hatásos mennyiségét egymagában vagy valamely gyógyszerészeti segédanyaggal kevert alakban tartalmazó gyógyszerkészítménynek a beadása útján történik.
A fenti meghatározásnak megfelelő új (I) általános képletű vegyületeket éa azok gyógyászati szempontból elfogadható eavaddíciós sóit a találmány értelmében oly módon állítjuk elő, hogy
a) valamely (III) általános képletű vegyületet
- ahol n, Rí, Rí, Rí, R« és Y jelentése megegyezik a fenti meghutározás szerintivel, R* pedig hidrogénatomot vagy alkilcsoportot képvisel - valamely amidképző reagenssel reagáltatunk, vagy
b) valamely (IV) általános képletű vegyületet
- ahol Rí, Rí, Rj, A, Y és n a fenti jelentésünk, Re 1-6 szénatomos alkilcsoportot képvisel - valamely halogén-cián-vegyülettel és ezt követően valamely bázissal reagáltatunk, vagy
c) az Rí és Rí helyén oxocsoportot, Rí helyén pedig hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek - ahol η, Y és A jelentése megegyezik a fenti meghatározás szerintivel - előállítása esetén valamely (V) általános képletű vegyületet
- ahol η, Y és A jelentése a fentivel egyező - 2-metiltio-hidantoinnal reagáltatunk, és kívánt esetben valamely, az A helyén a nilrogénaloinon 1-6 szénatomos hidroxi-alkil-csoporttal helyettesített amidcsoporlot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet ahol n, Rí, Rí, Rí, Rí és Y jelentése a fentivel egyező- észterezés útján az A helyén a nitrogénatoinon az említett hidroxi-alkil-csoport megfelelő alifás alkanoáljával vagy benzoátjával helyettesített amidcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületté alakítunk ét, és/vagy .
kívánt esetben egy szabad bázis alakjában kapott (I) általános képletű vegyületet valamely gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós sóvá alakítunk, vagy kívánt esetben egy savaddíciós só alakjában kapott (I) általános képletű vegyületből a bázist felszabadítjuk, vagy kívánt esetben az (I) általános képletű vegyület valamely sóját valamely más, gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós sóvá alakítjuk át.
Az (I) általános képletű vegyületek gátolják a ciklikus AMP-foszfodieszteráznak az emberi vértesteeskékrc kifejlett aktivitásét és így gátolják a vértestecskék APP által indukált aggregációját. Ezért eredményesen alkalmazhatók az ezzel Összefüggő kóros állapotoknak és a trombózisnak a megelőzésére vagy gyógykezelésére, így pl. az intravaszkuláris trombózis kezelésére, a koezorúér-2189886
-trombózis megelőzésére, az iszkémiés átmeneti jelenségek megelőzésére, a vórtestecske-trombézisok és általában a trombózisok, trombocit.opénia és a prosztetikus eszközök (mesterséges szívbillentyű és hasonlók) használatával kapcsolatos vértestecske-nktivációk megelőzésére.
Ismeretes, hogy a ciklikus AMP szabályozza számos enzim aktivitását és közvetíti néhány hormon hatását is. Az erre vonatkozó vizsgálatok kimutatták, hogy a ciklikus AMP hiánya vagy a nagyaffinitású ciklikus AMP-foszfodiesztoráz aktivitásának megnövekedése különféle kóros állapotokkal jár ogyüLl. Az ilyen típusú vegyületek a 3', 5’-ciklikus AMP-foszfodieszteráz inhibitoraiként eredményesen alkalmazhatók a hipertenzió (magas vérnyomás), asztma, cukorbetegség, obezitás (kóros eliiizás), immun-diszfunkciók, pszoriázis, gyulladások, kardiovaszkuláris megbetegedések, tumor-álLételek, rákos megbetegedések és pajzsmirigytültengés gyógykezelésére vagy megelőzésére. A ciklikus AMP-foszfodiaszteráz-gátló vegyületek különféle profilaktikus és gyógyászati hatásainak teljes és részletesebb ismertetése például a következő munkákban található: S. M. Amer: „Cyclic Nucleotides As Targets Fór Drug Design, Advances in Drug Research, 12. kőt. 1977. Academic Press, London, 1-38 old.; Weinryii, I. ele., J. Phann. Sei., 1972, 15561567; S. M. Amer és E. W. Kreighbauin, J. Pharin. Sci., 64, 1-37 (1975); D. N. Harris etc., Enzyme Inhibitora As Drugs, McMillan & Co., Ed. M. Sandler, 127-146. old. 1980.
A találmány szerinti új vegyületek inolrop aktivitással is rendelkeznek. így ezek a vegyületek fokozhatják a miokardiális kontrakció (szívizom-összehúzódás) erejét, amelynél fogva a szív a vért a perifériás rendszerbe nyomja. Ennek folytán ezek a vegyületek a szívizom-rendellenességek gyógykezelésében is haszonnal alkalmazhatók.
A találmány szerinti eljárással előállítható (I) általános képletű vegyületeket e leírásban egyszerűség érdekében mindenkor az (I) általános képlet megadott alakjának megfelelő szerkezettel ábrázoljuk. Meg kell azonban jegyezni, hogy az (Γ) általános képletű vegyülelek különféle taulomer alakokban létezhetnek, amelyek az (IA) képletsorban ábrázolt mag-szerkezetet mutathatnak. Valamennyi ilyen tautomér alakú vegyület előállítása a jelűn találmány körébe tartozik.
Λ találmány szerinti új vegyületek különböző szerkezeti izomerek alakjában állíthatók elő; ezekben a szerkezeti izomerekben az oxi-alkánsavamid-oldallánc a benzolgyűrű négy szubsztituálbatö helyének bármelyikéhez kapcsolódhat. Ezt a körülményt az általános képletben azáltal fejeztük ki rajzban, hogy az említett oldallánc kötését ábrázoló vonal nem kapcsolódik a benzolgyűrű valamely megadott szénatomjához. Emellett az Y szubsztiluens ugyancsak a benzolgyűrű fennmaradó szabad helyzeteinek bármelyikéhez kapcsolódhat, amint ezt az (I) általános képletben ugyancsak a fenti módon ábrázoltuk.
A találmány körébe tartozik továbbá az aszimmctrikiis központot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek optikai izomerjeinek az előállítása is. Ilyen aszimmetrikus központot tartalmaznak az olyan vegyületek, amelyekben az l,2,3,5-letrahidroimidazol2,l-b]kinazolin-2-on-gyűrűrendszer a 3- és/vagy 4helyzetben hidrogénatomtól különböző szubsztiluensl tartalmaz. Emellett az A szubsztiluens maga is tartalmazhat aszimmetria-központot, például ha A egy gyűrűs csoport, mint például (+)- vagy (-)-dekahidrokinolinil-csoport.
Az ilyen (I) általános képletű vegyületek tehát akár optikailag aktív alakokban, akár racém elegyek alakjában állíthatók elő. Amennyiben e leírásban másként megadva nincs, a leírt különféle szintézis-lépések termékei racém elegyekként értendők. A találmány köre azonban nincs a racém elegyek előállítására korlátozva, hanem kiterjed a leírt vegyületek elkülönített optikai izomerjeinek az előállítására is.
Kívánt esetben az ilyen vegyületek a szokásos rezolválási módszerekkel választhatók szót az optikai antipodokra; az ilyen módszerek példáiként a vegyületek optikailag aktív savakkal képezett diasztereomer sóinak például frakcionált kristályosítással történő szélválasztása említhető. Optikailag aktív savként erre a célra például a kómfor-10-szulfonsav, 2-bróm-kámfor-oc-szulfonsav, káiuforsav, mentoxi-ecetsav, borkősav, almasav, diacelil-borkősav, pirrolidin-5-karbonsav és hasonlók optikailag aktív alakjai alkalmazhatók.
Az e leírásban alkalmazott különféle kifejezések pontos jelentését az alábbiakban adjuk meg:
„1-6 szénatomos alkilcsoport alatt olyan egyenes vagy elágazó szénláncú, telített szénhidrogén-csoport értendő, amely összesen a megadott számú szénatomot tartalmaz. Az ilyen csoportok jellemző példáiként a melil-, etil-, η-propil-, izopropil-, n-butil-, terc-butil-, η-pentil-, n-hexil- és hasonló csoportok említhetők. Az „1-4 szénatomos alkilcsoport és „rövidszénláncú alkilcsoport kifejezéseket azonos értelemben alkalmazzuk metil-, etil-, η-propil-, izopropil-, n-bulil-, terc-butil- és hasonló csoportok általános megjelölésére.
A „rövidszénláncú alkoxicsoport olyan -OR általános képletű csoportot jelent, amelyben R az előző bekezdésben adott meghatározásnak megfelelő rövidszénláncú alkilcsoportot képvisel.
A „hidroxi-alkil-csoporl olyan csoportot jelent, amely 1-6 szénatomot, hidrogénatomokat és 1 oxigénatomot tartalmaz, tehát egy olyan csoportot, amelyben az egyik láncvégi szánalom az ainid-nitrogénatonihoz kapcsolódik szubszlituenskénl, a hidroxilcsoport pedig egy másik szénatomon, előnyösen az <·>-szénatomon foglal helyet. Az ilyen csoportok alkil-lánca egyenes vagy elágazó lehel, előnyösen azonban egyenesláncű és teljesen lelitelt alk il Iá ne, amely a hidroxilcsoporlon kívül más szubszlitucnsl nem tartalmaz. A hidroxi-alkil-szuhsztituensck példáiként a 2-hidroxi-etil-, 3-hidroxi-propil-, 4-hidroxi—butil—, 5-hidroxÍ-pontil- és fi-hidroxi-hexil-csoporlot említjük. Ez a felsorolás azonban nem meríti ki a találmány szerint clőállíllia ló vegyületekben előforduló hidroxi-alkil-szubszlituensek sorát, hanem csupán példaként szolgál annak jellemzésére, hogy ezt a kifejezési milyen értelemben használjuk.
Az olyan vegyületekben, ahol a nitrogénalom egy hidroxi-alkil-szubszlltuenssel van helyettesítve, e szubsztituensnek a hidroxil-funkciőja észterré is alakítható valamely karbonsavval való reagáltatás útján. Az e célra alkalmazható karbonsavak 1-6 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkán savak lehelnek, mint például hangyasav, ecclsav, propionsav, vajsav, pentánsav, hexánsav vagy az említett savak valamely legfeljebb 6 szénatomot tartalmazó és teljesen telített izomerje. Az ilyen karbonsavakkal képezell észtercsoporlokat „1-6 szénatomos alifás alkanolátok” megjelöléssel említjük e leírásban. Emellett szerepelhet a hidroxil-funkciót észterező karbonsavként a benzoesa v is.
A „3-8 szénatomos cikloalkilcsoport kifejezés olyan telített alifás gyűrűs csoportokra vonatkozik, amelyek 3-8 szénatomot tartalmaznak és amelyek közvetlenül, közbeiktatott meliléncsoporlok nélkül kapcsolódnak a nilrogénatomhoz. Az ilyen csoportok példáiként a ciklopropil-, ciklobutil-, ciklopentil—, cikiohexil-, cikloheptil- és ciklooktil-csoporlokat említjük.
A „feuil-(rövidszétiláncú)-alkil-csoport” olyan csoportot jelent, amely legalább egy, de legfeljebb 4 metiléncsoportból és egy -fenilcsoportból áll. Ezekben a csoportokban a szénlánc mindig egyenes; elágazó szénláncok itt nem szerepelnek.
„Halogén alatt fluor, klór, bróin vagy jód értendő.
Az l,2,3,5-tetrahidiOÍmidazo[2,l-blkinazolin-2-on-gyűrűrundszer 3-helyzetében aszimmetrikus központot tartalmazó vegyületek optikai izomerjeinek megjelölésére a szokásos D- illetőleg L- megjelölési alkalmazzuk.
A „perhexilenil kifejezés az 1 025 578 sz. nagy-britanniai szabadalmi leírásban ismertetett l,l-diciklohoxil-2-(2-piperidil)-etil-szubsztiluenst jelenti.
„Gyógyászati szempontból elfogadható savaddiciós só alatt olyan sókat értünk, amelyek só-alakban is megtartják a szabad bázis biológiai tulajdonságait és gyógyászati hatását és amelyek szervetlen vagy szerves sav-komponense nem okoz valamely nem kívánatos biológiui vagy egyéb mellékhatási. Szervetlen savként a sóképzésre például sósav, hidrogén-bromid, kénsav, salétromsav, foszforsnv és hasonlók jönnek tekintetbe. A sóképzésre alkalmas szerves savak példáiként az ecetsav, propionsav, giikolsav, piroszőlősav, oxálsav, almasav, malonsav, boroslyánkősuv, maleinsav, fumársav, borkősnv, citromsav, benzoesav, fahéjsav, mandulasuv, metánszulfonsav, elánszulfonsav, p-loluolszulfonsav, szalicilsav és hasonlók említhetők.
A szabad bázis alakjában kapott (l) általános képletű vegyületek a kívánt szerves vagy szervetlen sav sztöchiometrikus feleslegével való reagáltatás útján alakíthatók át savaddiciós sókká. Általában a szabad bázist valamely poláros szerves oldószerben, például etanolban vagy metanolban oldjuk és ehhez az oldathoz adjuk a sóképzésre alkalmazott savat. E reakció során a hőmérsékletet körülbelül 0 °C és 100 °C közöli tarthatjuk. A képződő savaddiciós só vagy magától kiválik az oldalból, vagy valamely kevésbé poláros oldószer hozzáadása útján választható le.
A találmány szerinti eljárással előállítható gyógyászatilag aktív vegyületek és sóik gyógyászati alkalmazása az ismeri ciklikus ANP-foszfodieszLeráz-inhibitorok szokásos alkalmazási módjai szerint történhet. A gyógyászati alkalmazás lehel orális vagy parenterális beadás vagy egyéb szisztémás alkalmazási mód; történhet az alkalmazás aeroszol alakjában is.
Λ kívánt gyógyászati alkalmazási módtól függően az e vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények szilárd, félszilárd vagy folyékony adagolási egységek, például tabletták, végbélkúpok, drazsék, kapszulák, porok, folyadékok, szuszpenziók és hasonlók alakjában készíthetők el; célszerűen az egyszeri beadásnak pontosan megfelelő hatóanyugmennyiségel tartalmazó adagolási egységeket készítünk. Az ilyen készítmények az (I) általános képletű haLóanyag vagy gyógyászati szempontból elfogadható sója mellett valamely szokásos gyógyszerészeti vivőanya^ot és/vagy segédanyagot és esetleg még valamely más gyógyhatású szert is tartalmazhatnak.
Orális beadás céljaira a készítményben valamely gyógyászatilag elfogadható, noni-toxikus vivőanyagoi, például gyógyszerészeti minőségű mannitot, tejcukrot, keményítőt, magnézium-sztearátot, nátrium-szachariné tol, talkumot, cellulózt, glükózt, szachurózt, magnézium-karbonátot alkalmazunk. Az ilyen készítmények oldat, szuszpenzió, tabletta, drazsé, kapszula, por, késleltetett hatóanyagfelszabndílüsú készítmény alakjában vagy egyéb szokásos alakban állíthatók elő. E készítmények általában 10-95% hatóanyagot, előnyösen 25-70% hatóanyagot tartalmazhatnak.
Parenterális beadás céljaira injekciós készítményeket állítunk elő; a beadás szubkulán, intramuszkuláris vagy intravénás úton történhet. Az injektálható oldat a szokásos alakokban, folyékony oldat vagy r.zuszpenzió alakjában készíthető; előállíthatunk azonban szilárd készítményeket is, amelyeket közvetlenül a beadás előtt alakítanak oldattá vagy szuszpenzióvá. Vivőanyagként például víz, sóoldat, dextróz, glicerin, etanol vagy hasonlók alkalmazhatók. Kívánt esetben ezek a készítmények tartalmazhatnak kisebb mennyiségekben egyéb segédanyagokat, például nedvesítő- vagy emulgeálószereket, a pH beállítására alkalmas puffereket és hasonlókat, például nátrium-acetátot, szorbitán-monolaurátot, trietanolamin-oleálot stb. is.
Egy parenterális beadásra újabban bevezetett mód szerint a hatóanyagot lassan vagy késleltetetten felszabadító készítményeket implantálnak, az adagolás állandó szinten tartása érdekében. Ilyen megoldást például a 3 710 795 és 3 773 919 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás ismertet.
Szisztémás beadás végbélkúpok útján is történhet; ezekben a hatóanyagon kívül a szokásos kötő- és vivőanyagokat, például polialkilén-glikolokat vagy triglícerideket alkalmazónk. A kúpokat általában 0,5-10% előnyösen 1-2% hatóanyagot tartalmazó keverékekből készítjük.
A találmány szerinti hatóanyagok alkalmazandó mennyisége függ természetesen a kezelt személy állapotától, a megbetegedés súlyosságától, a beadás módjától és a kezelő orvos megítélésétől is, továbbá attól is, hogy a gyógyszeres kezelést vértestecskék aggregációjának gátlására, szív-zavarok esetében, vagy tumornövekedés gátlására alkalmazzák-e. Minden esetben azonban a hatóanyag terápiásán hatásos mennyiségét kell alkalmazni egymagában, vagy a fentebb említett vagy egyébként ismert különféle segédanyagokkal kombinált alakban.
A találmány szerinti eljárással előnyösen olyan (I) általános képletű vegyületeket állíthatunk elő, amelyek képletében n - 3 vagy 4; Rí, Rí, Rs és Rí egyaránt hidrogénatomot képvisel, továbbá olyanokat, amelyek képletében n = 3 vagy 4, Rí, Rí és R« egyaránt hidrogénatom, Rj pedig 1-5 szénatomos alkilcsoport, fenil-, benzil- vagy rövidszénláncú hidroxi-alkil-ceoporf, e vegyületeket racém alakban vagy optikai izomerjeik alakjában állíthatjuk elő.
Különösen előnyösek az olyan (I) általános képletű vegyületek, amelynek képletében n = 3 vagy 4; Rí, Rí, R« és Rí egyaránt hidrogénatom, A pedig olyan amidcsoporl, amelyben a nitrogénatom 1-6 szénatomos alkilcsoporltal, 1-6 szénatomos hidroxi-alkil-csoportlal vagy ennek 1-6 szénatomos alifás alkanoátjávnl vagy benzoáljával, 3-8 szénatomos cikloalkilcsoporttal, helyellesitetlen fenil- vagy fenil-(rövidezénláncú)-alkil-csoporttal, perhexilenil-, (±)-dekahidrokinolin-l—il—, morfolino-, piperidino-, pirrolidino-, tetrahidrokinolin-l-il-, tetraizokinolin-2-ilvagy indolin-l-il-csoporttal van helyettesítve; különösen előnyösek továbbá az olyan vegyületek is, amelyek képletében n = 3 vagy 4, Rí, Rí és R* hidrogénatom, Rí 1-6 szénatomos alkilcsoport, fenil-, benzil-, rövidszénláncú hidroxi-alkil-csoport, A pedig amidcsoport, amelyben a nitrogénatom 1-6 szénatomos alkilcsoporttal vagy 3-8 szénatonios cikloalkilcsoporttal van helyettesítve, valamint a fenti vegyületek optikai izomerjei.
A fenti meghatározásnak megfelelő (1) általános képletű vegyületek a találmány értelmében különböző szintézisutakon állíthatók elő. Λ b) eljárás szerint az ilyen vegyületek előállítási eljárását valamely hidroxi-2-nitro-benzaldehidból kiindulólag ismertetjük. Ezt a vegyületet valamely ω-halogén-alkánsavészterrel reagáltatjuk az alkiloxi-oldalláncnak a benzolgyűrűn való kialakítása céljából. Az észtert azután hidrolizáljuk, a megfelelő savkloriddá alakítjuk át és ezt az amid képzése céljából a megfelelő szekunder aminnal reagáltaljuk. Az aldehid-csoportot tartalmazó amidot azután valamely «c-aminosavval vagy ennek sójával reagáltatjuk, majd ezt kővetően redukálunk, s végrehajtjuk a gyűrűrázást, valamely halogén-cianid és bázis alkalmazásával. A bázis alakjában kapott (I) általános képletű vegyületből azután kívánt esetben savaddíciós sókat állíthatunk elő.
Az (I) általános képletű vegyületeknek a találmány szerinti előállítási módjait a csatolt rajz szerinti reakcióvázlatok szemléltetik.
Az A) reakcióvázlatban kiindulási anyagként szereplő (1) általános képletű fenolszármazékok ismert vegyületek; ilyen vegyületek általában a kereskedelemben is könnyen beszerezhetők, például az Aldrich Chemical Co., Milwaukee, Wisconsin cég gyártmányaként. Ezeket a fenolszármazékokat valamely (2) általános képletű ω-halogén-alkánsavészlerrel való reagáltatás útján alakítjuk át a megfelelő “-(formil-nitro-fenil-oxi)alkánsavészterekké. Ezt a reakciót általában úgy folytatjuk le, hogy a kiindulási fenolszármazékhoz valamely vízszintes, dipoláris aprotikus oldószerben, a reakció szempontjából inért gázlégkörben az «-halogénalkánsavészter egy mól-ekvivalens mennyiségét vagy 20%-ig menő feleslegét keverjük. Oldószerként ehhez a reakcióhoz például dimetil-formamid, propilén-karbonét, etilén-karbonát, dielil-karbonát, dimetilkarbonát, tetrahidrofurán vagy hasonlók alkalmazhatók. Előnyösen dimetil-formamidot alkalmazunk. A reakciót célszerűen előzetesen szárított oldószerben folytatjuk le; száraz inért gázlégkört, például nilrogén-gázlégkört alkalmazunk.
Az oldalhoz a reakció lefolytatásához valamely gyenge bázist adunk, molárisun ekvivalens mennyiségben, vagy 30%-ig menő
-511 feleslegben. Gyenge bázisként valamely alkálifém-karbonátot vagy hasonlót, előnyösen kálium-karbonátot alkalmazunk. A reakció a szobahőmérséklet és 200 C közötti hőmérsékleten általában 0,25 órától 2 óráig terjedő idő alatt megy végbe. Előnyösen 100 ’C körüli hőmérsékleten folytatjuk le a reakciót, körülbelül 1 óra alatt.
A (4) általános képletű karbonsavaknak a megfelelő (5) általános képletű savkloriddá való átalakítása ismert reakció. Ehhez a reakcióhoz oldószerként valamely nem-poláris, nem-reaktív oldószert, például benzolt, toluolt vagy hasonlót alkalmazunk, amelyhez kis mennyiségben valamely dipoláris aprotikus oldószert, például dimetil-formamidot adunk. A savat ebben az oldószerelegyben oldjuk, majd keverés közben adjuk hozzá a savhalogenid, előnyösen savklorid képzésére alkalmas reagenst, például oxalil-kloridot. A savklorid-képző reagenst körülbelül 25-75%-os, előnyösen 50%-os moláris feleslegben alkalmazzuk, hogy biztosítsuk a sav teljes sztöchiometrikus konverzióját a kívánt savhalogeniddé.
A reakciót körülbelül 0 ’C és 45 ®C közötti hőmérsékleten, körülbelül 15 perctől 2 óráig terjedő idő alatt folytatjuk le. Előnyösen 20 ®C körüli hőmérsékleten dolgozunk, körülbelül 1 órai reakcióidővel, amely alatt a kezdetben szuszpendált karbonsavnak teljesen oldódnia kell.
Az így kapott savkloridot nem különítjük el az oldatból, hanem az oldószert valamely poláris oldószerre cseréljük ki oly módon, hogy a rcakciótermékként kapott oldatot ismételten bepároljuk és a visszamaradó savkloridol az új poláris oldószerben oldjuk. Poláris oldószerként például valamely étert, mint tetrahidrofuránt vagy dietil-étert alkalmazunk; előnyösen vízmentes tetrahidrofuránt használunk erre a célra.
A fenti módon előállított (5) általános képletű savkloridot - a képletben X klóratomot vagy esetleg más halogénatomot képvisel - a Scholten-Baumann reakció ismert feltételei mellett alakítjuk át amiddé. A savklorid (vagy más savhalogenid) oldatát cseppenkint adjuk hozzá valamely szekunder amin és egy gyenge bázis vizes szerves oldószerrel készített elegyéhez, hűtés és élénk keverés közben. A vizes szerves oldószerben szerves oldószerként ugyanazt az oldószert alkalmazzuk, amelyben a savkloridot oldottuk. A szekunder aminl körülbelül 30%-os moláris feleslegben, a gyenge bázist pedig előnyösen körülbelül 35%-os moláris feleslegben alkalmazzuk.
E reakcióhoz gyenge bázisként valamely alkálifém-karbonát vagy hasonló, különösen nátrium-karbonát alkalmazható. A savkloridnak az aminhoz történő hozzáadása közben a reakcióelegy hőmérsékletét 0 ®C körül tartjuk. Ha a savklorid hozzáadása befejeződött, a hűtőfürdőt eltávolíthatjuk és a reakcióelegyet körülbelül 10-45 ®C-ra, előnyösen szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni. A reakció körülbelül 15 perctől 2 óráig terjedő időt vesz igénybe, legtöbbnyire azonban körülbelül 1 óra alatt befejeződik. A szerves oldószert ezután eltávolítjuk és a visszamaradó vizes oldatból az amidot extrakció útján különítjük el. Az extraháló szerves oldószeres réteg elkülönítése után az oldatot mossuk és bepároljuk, a maradékként kapott amidot valamely alkalmas szerves oldószerből kristályosítjuk, vagy kristályosítás elótt még kromatográfiás tisztításnak vetjük alá.
Az amid előállításának egy másik módszere szerint az amid képződéséi 4-dimotilamino-piridin (DMAP) hozzáadásával katalizáljuk, vízmentes körülmények közölt, inért gázlégkörben. A savkloridot valamely dipoláris aprotikus oldószerben, például éterben oldva adjuk hozzá az amin dipoláris aprolikus oldószerrel készített és egy további hozzáadott bázist, például valamely trialkil-amint vagy hasonlót, előnyösen trietil-amint tartalmazó oldatához. Az aminl a savkloridhoz viszonyítva csekély moláris feleslegben alkalmazzuk. A 4-dimetilamino-piridint a savkloridra számítva 10%-ig menő moláris mennyiségben alkalmazzuk a reakcióelegyben. A savklorid hozzáadása folyamán a reakcióelegy hőmérsékletét -10 ®C és +10 ®C közötti hőmérsékleten tartjuk. A közömbös gázlégköri előnyösen száraz nitrogéngázzal biztosítjuk.
A savklorid hozzáadásának befejezése után az oldatot 15-35 ®C-ra, előnyösen szobahőmérsékletre melegítjük és a reakciói körülbelül 30 perctől 4 óráig terjedő, előnyösen 2 óra körüli ideig hagyjuk lejátszódni.
A (6) általános képletű vegyületeket azután az aldehid valamely c-aminosav-észlerrel való reagáltatésa útján alakítjuk át a (9) általános képletű vegyületekké. E reakció céljaira valamely természetben előforduló <c-aminosav vagy bármely szintetikus ac-aminosav bármely rövidszénláncú alkilésztere alkalmazható. A reakciói általában körülbelül 0-50 ®C hőmérsékleten, előnyösen szobahőmérsékleten folytatjuk le. 1-8 órai reakcióidő általában elegendő a reakció teljes lefolytatására, előnyösen azonban 3-4 órai reakcióidővel dolgozhatunk. A reakciót általában valamely poláris oldószerben, például valamely alkoholban, mint metanolban, etanolban, propanolban vagy más hasonló, az aldehidet illetőleg ketont és az észtert egyaránt oldani képes oldószerben folytatjuk le. Előnyös, ha a reakcióelegyhez valamely vizinegkötószerl, például molekula-szűrőt adunk a reakció folyamán képződő viz eltávolítása céljából.
A reakció lefolytatására olyan reakcióelegyet készítünk, amely az oxidálandó karbonilvegyület mellett körülbelül kétszeres moláris mennyiségű tc-aminosav-észterl savaddíciós só alakjában, továbbá az említett vlzmegkötószerl tartalmazza. Ehhez az elegyhez azután továbbá nagy moláris feleslegben
-613 adunk «c-aminokarbousav-észtert, célszerűen körülbelül 6-10-szeres moláris mennyiségben. Az oldatot a hozzáadás folyamán általában körülbelül 10-30 ’C hőmérsékleten tartjuk. Az észter hozzáadásának befejezése után valamely ciano-bór-hidrid-redukálószert adunk a reakcióelegyhez, a karbonilvegyületre számítva körülbelül másfélszeres moláris menynyiségben. A reakciót körülbelül 10-30 ’C-on, előnyösen szobahőmérsékleten körülbelül 1-6 óra, előnyösen 3-4 óra hosszat hagyjuk végbemenni.
A reakció befejeztével a kapott reakciótermék analízis, illetőleg az azonosító adatok meghatározása céljából elkülöníthető ugyan, de ez általában nem szükséges; előnyösen csupán a kivált szilárd anyagokat, tehát a molekula-szűrőt és a borát-sókat távolítjuk el szűrés útján a reakcióelegyből, majd az oldószert elpárologtatjuk és a maradékot valamely szerves oldószerben oldjuk. Ezt az oldatot azután a szennyezések eltávolítása céljából valamely bázis oldatával és nátrium-klorid-oldattal mossuk, majd az oldószert eltávolítjuk és a kapott maradékot közvetlenül a kővetkező reakciólépésbe visszük.
A nitrocsoport redukálását célszerűen katalitikus hidrogénezéssel végezzük. Ezt a reakciót a szokásos ismert módszerekkel folytathatjuk le. Célszerűen oly módon járunk el, hogy az előző reakciólépésből kapott maradékot valamely alkalmas oldószerben, például valamely egyszerű alkoholban, mint metanolban vagy etanolban oldjuk; valamely átmeneti fém-katalizátor alkalmazásával biztosíthatjuk a nitrocsoport szelektív redukcióját aminocsoporttá, anélkül, hogy a reakció az amidcsoportot vagy a fenilgyúrűt is megtámadná. Katalizátorként előnyösen valamely palládium-katalizátort, legelőnyösebben palládiumos aktívszenet alkalmazhatunk, különösen a könnyen beszerezhető 10%-os palládiumos aktívszén-katalizátor alakjában.
A redukció lefolytatására általában elegendő csekély mennyiségű, azaz 0,5-1,5 g palládiumos aktívszén-katalizátor alkalmazása. Az alkoholos reakcióelegyet szobahőmérsékleten hidrogén-gázlégkörbe helyezzük és egy ekvivalens hidrogén felvételéig állni hagyjuk. A redukció befejeztével a hidrogénezett reakcióterméket a katalizátor kiszűrése után közvetlenül használhatjuk fel a következő reakclólépésben.
Az amin ciklizálását valamely halogén-cián, előnyösen bróm-cián segítségével folytatjuk le. Ezt 5-10%-os moláris feleslegben adjuk az előző reakciólépésben kapott oldalhoz. A reakcióelegyet éjjelen át, előnyösen körülbelül 16 óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazásával.
Az Így kapott reakcióelegyet azután valamely erős bázis oldalával kezeljük körülbelül 0,5-4 óra hosszat, 0 ’C és 50 ’C közötti hőmérsékleten. Bázisként ehhez a reakcióhoz előnyösen valamely alkálifém-bázist, mini nátrium-hidroxidot, kálium-hidroxidot vagy hasonlókat alkalmazunk. A bázist körülbelül 1 n és 6 n közötti, előnyösen 2 n koncentrációban alkalmazzuk. Ebben a végső reakciólépésben a bázist az előző reakciólépésben alkalmazott halogén-ciánnal ekvivalens moláris mennyiségben alkalmazzuk. A reakciói szobahőmérsékleten célszerűen körülbelül 2 óra hosszat hagyjuk végbemenni; ezalatt az idő alatt a reakciótermék általában poralakban kiválik a reakcióelegyből. A termékként kapott, Rí helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet cenlrifugálás vagy szűrés útján különíthetjük el a reakcióelegyből, azután a terméket megszárítjuk vagy valamely alkalmas szerves oldószerből átkristályositjuk.
Az Rj helyén valamely hidrogénalomtól különböző szubsztituenst tartalmazó (I) általános képletű vegyületek optikai izomerjeit a fent leírttal egyező módon állíthatjuk elő, csupán azzal az eltéréssel, hogy a (6) általános képletű vegyületnek oc-aminokarbonsav-észterrel való reagáltatására valamely optikailag aktív, NlhCHRjCOOR* általános képletű cc-aminokarbonsav-éeztert alkalmazunk.
A szabad bázis alakjában kapott (1) általános képletű vegyületeket valamely alkalmas szerves vagy szervetlen sav eztőchioinclrikus feleslegével való reagáltatás útján alakíthatjuk ál a megfelelő savaddíciós sóvá. Ebből a célból a szabad bázist valamely poláris szerves oldószerben, például etanolban vagy metanolban oldjuk és ehhez az oldathoz adjuk a sóképzésre alkalmazott savat. A hőmérsékletet e reakció folyamán körülbelül 0 ’C és 100 ’C között tartjuk. A kapott savaddiciós só vagy spontán kiválik a reakcióelegyből, vagy valamely kevésbé poláris oldószer hozzáadása útján leválasztható az oldalból.
Az (1) általános képletű vegyületek savaddiciós sóit valamely alkalmas bázis, például kálium-karbonát vagy nátrium-hidroxid alkalmazásával bonthatjuk el a megfelelő szabad bázissá; ezt a reakciót általában valamely vizes oldószerben, körülbelül 0 ’C és 100 ’C közötti hőmérsékleten folytathatjuk le, a bázis sztöchiometrikus feleslegben történő alkalmazásával. A szabad bázist azután a szokásos módszerekkel, például valamely szerves oldószerrel történő extrakcióval különíthetjük el a reakcióelegyből.
Az (I) általános képletű vegyületek sóit valamely más sóvá is átalakíthatjuk, a különböző sók egymástól eltérő oldhatóságának, a sav-komponensek különböző illékonyságának vagy savasságának kihasználásával, vagy megfelelően töltött ioncserélő gyanták alkalmazása útján. így például az (I) általános képletű vegyűlet valamely eójál egy olyan sav csekély sztöchiometrikus feleslegével kezelhetjük, amely savnak a pKa-crtéke kisebb, mint a kiindulási anyagként alkalmazott só sav-komponensének a pKa-értéke. Ezt a re-715 akciót célszerűen 0 ’C és az alkalmazott oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten folytatjuk le.
A fenti meghatározásnak megfelelő, de Rí és Rí helyén egy oxo-csoportot, Rí és R« helyén pedig egyaránt hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek a találmány értelmében a csatolt rajz szerinti B) reakcióvázlatban szemléltetett reakcióúton (c, eljárás) is előállíthatók.
A B) reakcióvázlatban kiindulási anyagként szereplő (6) általános képletű vegyület a fentebb ismertetett A) reakcióvázlal szerinti úton állítható elő.
A (11) általános képletű vegyületek előállítása céljából a megfelelő (6) általános képletű aldehidet valamely oxidálószerrel, például ezüst-acetáttal, nátrium-klorit-szulfaminsavval, króm-trioxid-piridin-komplexszel vagy valamely alkil-ammónium-permanganáttal oxidáljuk. Ezt a reakciót általában közömbös gázlégkörben, valamely vízmentes nitrogéntartalmú oldószerben, körülbelül 0-50 ’C hőmérsékleten, 15 perctől 3 óráig tartó reakcióidővel folytatjuk le. Előnyősén valamely alkil-ammónium-permanganátot, például tetrabutil-ammónium-permangunátol alkalmazunk oxidálószerként, vízmentes piridinben, száraz nitrogéngázlégkörben. Így a reakció szobahőmérsékleten körülbelül 1 óra alatt végbemegy.
A (12) általános képletű vegyület előállítása céljából a fenti módon kapott vegyület nitrocsoportját katalitikus hidrogénezéssel redukáljuk. Ehhez a reakcióhoz valamely egyszerű alkoholban, amely a redukálandó nitroaavat is tartalmazza, valamely nehézfém-katalizátorl diszpergálunk és ezt az elegyet szobahőmérsékleten hidrogéngázlégkörben tartjuk a hidrogénfelvétel befejeződéséig. Előnyösen etanolban oldjuk a nitrosavat, ehhez az oldathoz 10%-os palládiumos aktivszén-katalizátort adunk és az elegyet 4,2 atm körüli hidrogén-nyomás alkalmazásával éjjelen át állni hagyjuk. A hidrogénezés lefolytatható valamely ásványi sav, például hidrogén-klorid hozzáadásával is; ily módon közvetlenül a hidroklorid-sót illetőleg az egyéb alkalmazott savnak megfelelő sót kapjuk, higroszkópos szilárd termék alakjában.
A (12) általános képletű aminok közvetlenül az (I) általános képletű vegyületekké alakíthatók valamely egyszerű alkoholban oldott 2-metiltío-hidantoin 2-3 moláris feleslegével való kezelés utján. Ezt a reakciót általában visszafoiyató hűtő alkalmazásával történő 1-6 órai forralással folytatjuk le. Előnyösen etanolt alkalmazunk ruakcióközegként és a forralást körülbelül 3 óra hosszat folytatjuk.
Az (I) általános képletű vegyületek előállíthatok a találmány értelmében 7-hidroxi-l,2,3,5-letrahidroÍmidazo[2,l-blkinazoUn-2-onból vagy ennek a 6-, 8- vagy 9-hidroxi-analogonjóból is, a csatolt rajz szerinti C) reakcióvázlal szerinti reakciólépésekben (a, eljárás).
Az itt kiindulási anyagként szereplő (13) általános képletü vegyületek a 3 932 407 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetett módon állíthatók elő.
A (13) általános képletű hidroxi-vegyületek alkilezését ω-bróra-alkanoétokkal végezzük; ez utóbbiakat 10%-os moláris feleslegben, valamely dipoláris oldószerben, például dimetil-formamidban alkalmuzzuk, ugyanolyan módon, amint ezt az A) reakcióvázlalban szereplő (3) általános képletű vegyüld előállítása esetében leírtuk. A kapott észternek a (15) általános képletü vegyületté történő hidrolízisét ugyanúgy végezzük, amint ezt az A) reakcióvázlat esetében a (3) általános képletű vegyületeknek a (4) általános képletű vegyületekké történő átalakítására leírtuk.
A kapott karbonsavakból az amidokat közvetlenül, kondenzáció útján állítjuk elő. A karbonsavnak az amidot képző vegyülettel való reakcióját dipoláris aprotikus oldószerben, például dimetil-formamidban, 0 ’C és 40 ’C közötti hőmérsékleten folytathatjuk le. Például oly módon járhatunk el, hogy a választott reakciókőzegben, amelyhez előzőleg valamely dialkil-karbodiimidel, előnyösen diizopropil-karbodiimidet adunk, előbb a karbonsavat, majd 10%-os moláris feleslegben 1-hidroxi-benzotriazolt oldunk. Az elegyet 0,25-2 óra hosszat, előnyösen 1 óra hosszat állni hagyjuk, majd pl. N-metil-ciklohexil-arain (20%-os moláris feleslegben) oldalát adjuk hozzá. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten éjjelen át keverjük, ezalatt a reakció teljesen végbemegy.
Az (I) általános képletű helyettesítetlen vagy primer amidokat oly módon állíthatjuk elő, hogy a (14) általános képletű észtert ammóniával illetőleg a megfelelő primer aminnal reagáltatjuk; a reakció lefolytatása céljából az észter oldalát vagy gázalakú ammóniával telítjük, vagy pedig - folyékony primer aminok esetében - az amin 5 mol-ekvivalens mennyiségét valamely poláris oldószerben oldva adjuk hozzá és a reakciót körülbelül 100-200 ’C hőmérsékleten, adott esetben nyomásálló edényben folytatjuk le.
A fentiekben ismertetett reakciólépésekel, valamint a találmány szerinti eljárás gyakorlati kiviteli módjait közelebbről az alábbi példák szemléltetik. Először a közbenső termékek előállítási módját szemléltetjük az 1-8. kiindulási anyag-előállítási példában.
1. kiindulási anyag-előállítási példa
E példában a (3) általános képletű ω-I(formil-nitro-fenil)-oxi]-alkán8av-észterek előállítását ismertetjük.
84,0 g 5-hidroxi-2-nitro-benzaldehid és 86 ml 4-bróm-vajeav-etiléezter 500 ml vízmentes dimetil-formamiddal készített oldatához száraz nitrogéngázlégkörben 76,0 g kálium-karbonátot adunk. A reakcióelegyet 1 óra hosszal melegítjük 100 ’C hőmérsékleten.
-817
Ezután óz elegyet lehűtjük, az oldószert elpárologtatjuk és a sötétbarna szirupszerű maradékot 500 ml clil-ncotál és 500 ml telített vÍ7.es nátrium-karbonál-oldat közötti megosztásnak vetjük alá. A szerves oldószeres réteget elkülönítjük, 500-500 ml telített vizes nátriuin-karbonát-oldattal háromszor, majd 500-500 ml nátrium-klorid-oldattal kétszer mossuk, szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A kapott sötétbarna szirupszerű maradékot golyósceö alkalmazásával desztilláljuk (180 “C-on, 0,2 mm Hg-nyomáson), amikoris
4-[(3-formil-4-nÍtro-fenil)-oxi]-vajsav-etÍlészlert (95 g) kapunk élénk világossárga szirup alakjában, amely állás közben lassan eötétebb színűvé válik.
2. kiindulási anyag-előállítási példa
Ez a példa az észtereknek a (4) általános képletű karbonsavakká történő hidrolízisét szemlélteti.
g 4-(3-formil-4-nitro-fenil)-oxi-vajsav-elilószter 400 ml etanollal készített oldatához kis részletekben hozzáadunk 100 ml 3 n nátrium-hidroxid-oldatot. Az elegyet 30 percig szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd tömény sósavval megsavanyítjuk és az etanolt elpárologtatjuk. A visszamaradó vizes elegyet 200-200 ml etil-acetáttal négyezer extraháljuk. A szerves oldószeres fázisokat egyesítjük, 200-200 ml nátrium-klorid-oldattal kétszer mossuk, vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A kapott világossárga szilárd maradékot éterrel eldörzsöljük, ily módon 55 g 4-{3-formil-4-nitro-fenil-oxi)-vajsavat kapunk, amely 109-110 •C-on olvad.
3. kiindulási anyag-előállítási példa
Ez a példa az A) reakcióvázlat szerinti (4) általános képletű karbonsavaknak a megfelelő savhalogenidekké, előnyösen savkloridokká való átalakítását szemlélteti (ez a reakciólépés a (6) általános képletű amidok képzését megelőzően kerül lefolytatásra).
12,65 g 4-(3-forroil-4-nitro-fenil-oxi>-vajsav 50 ml benzol és 0,5 ml dimetil-formamid elegyével készített szuszpenziójához keverés közben, kis részletekben 4,40 ml oxalil-kloridot adunk. A karbonsav teljes feloldódása után az elegyel még további 30 percig keverjük. Ezután az oldószert elpárologtatjuk és a kapott sűrű szirupszerú maradékot 50 ml vízmentes tetrahidrofuránban oldjuk. A tetrahidrofuránt elpárologtatjuk és ezt az oldáei és elpárologtatási műveletet még egyszer megismételjük. A végül maradékként kapott nyers savkloridot 50 ml telrahidrofuránban oldjuk és további tisztítás nélkül az uldalol közvetlenül felhasználjuk a következő reakciólépésben.
4. kiindulási anyag-előállítási példa
A (6) általános képletű amidok előállítása az alábbi két módszer bármelyike szerint történhet.
A, 29,5 ml N-melil-N-ciklohexil-amin és 28,8 g nátrium-karbonát 250 ml tetrahidrofurán és 500 ml viz elegyével készített és jégfürdőben 0 ®C-ra lehűlött oldatához élénk keverés közben cseppenként hozzáadjuk a 3. kiindulási anyag-előállítási példa szerint előállított 4-(3-formil-5-nitro-fonil-oxi)-vajsav-klorid tetrahidrofurános oldatát. A savklorid-oldat hozzáadásának befejezése után a hűtőfürdőt eltávolítjuk és az elegyet 1 óra alatt szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni. A tetrahidrofurán legnagyobb részét elpárologtatjuk ás a kapott vizes maradékot 500 ml etil-acetát és 500 ml telített vizes nátrium-karbonát-oldat közötti megosztásnak vetjük alá. Az egyesített szerves oldószeres fázist további 20-20 ml telített vizes nátrium-karbonát-oldattal kétszer, majd 100 ml vízzel egyezer, 200-200 ml 1 mólos sósavoldaltal kétezer, végül 200-200 ml nátrium-klorid-oldaltal kétszer mossuk, majd vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk. Az etil-acetát elpárologtaláea után kapott maradékot etil-acetátból átkristályosítjuk; ily módon N-ciklohexil-N-metil-4-(3-formil-4-nitro-fenil-oxi)-buliramidot kapunk, amely 98-100 »C-on olvad. Az extraktum bepárlása útján kapott maradékot átkristályosítás helyett szilikagélen történő kromatografálással is tisztíthatjuk, amikoris 10% etil-acetátot tartalmazó diklór-metánt alkalmazunk eluáló oldószerelegykénl.
B) 60 inmól N-ciklohexil-N-melil-amin, 9,0 ml trietil-amin és 0,6 g 4-dimetilamino-piridin 100 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített és jégfürdőben 0 “C-ra hűtött oldatához nitrogéngázlégkörben cseppenként hozzáadjuk
4-(3-formil-4-nitro-fenil-oxi)-vajsav-klorid telrahidforuánnal készített oldatát. A hozzáadás befejezése után a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 2 óra hosszal keverjük, majd a tetrahidrofuránt elpárologtatjuk és a maradékot 300 ml etil-acetát és 300 ml 1 mólos sósavoldat közötti megoszlásnak vetjük alá. Az elkülönített szerves oldószeres fázist 100100 ml 1 mólos sósavoldaltal kétszer, 100100 ml telített nátrium-karbonát-oldattal háromszor, végül 100-100 ml nátrium-klorid-oldattal kétszer mossuk, vízmentes náLriumszulfáttal szárítjuk ás leszűrjük, majd az etil-acetátot elpárologtatjuk. A kapott maradék tisztítását a fenti A) szakaszban leírt módon végezzük.
A fenti két módszer bármelyike szerint, az ott említett kiindulási vegyűletek helyeit a kívánt terméknek megfelelő szekunder amin és savklorid alkalmazásával az alább felsorolt további hasonló vegyületeket állítjuk elő: N-ciklohexil-N-(hidroxi-etil,-4-(3-formil-4-nítro-fenil-oxi)-butiramid, op.: 108-110 “C,
N,N-dicÍklohexil-4-(3-formil-4-nitro-fenil-oxi)-buliramid, op.: 107-108 “C, N-fenil-N-metil-4-(3-formil-4-nitro-fenil-oxi)-butiramid, op.: 72-73 “C, N-benzil-N-inetil-4-(3-forniil-4-nilro-fenil-oxi)-butiramid, szirup,
-919
N,N-dibenzil-4-(3-formil-4-nitro-fenil-oxi)-butiramid, op.: 76-77 ’C,
N-raorfotino-4-(3-formil-4-nitro-fenil-oxi)-butiramid, op.: 106-107 ’C,
N-piperidino-4-(3-formil-4-nitro-fenil-oxi)-butiraniid, op.: 98-99 ’C, N-pirrolidino-4-(3-furmil-4-nitro-fenil-oxi)-butiramid, op.: 82-83 ’C, N-(totrahidrokinolin-l-il)-4-(3-formil-4-nitro-fenü-oxi)-butiramid, op.: 95-96 ’C, N-(tetraizokinolin-2-il)-4-(3-formil-4-nitro-fenil-oxi)-butiramid, op.: 99-100 ’C, N-(indolin-l-il)-4-(3-formil-4-nitro-fenil-oxi)-buliramid, op.: 155-156 ’C.
5. kiindulási anyag-előállítási példa
A (11) általános képletű vegyületek, elsősorban az 5-[3-(N-ciklohexil-N-melil-karbamoil)-propil-oxi]-2-nitro-benzoesav előállítási módját, vagyis a B) reakció-vázlat szerinti első reakciólépest az alábbi példa szemlélteti:
3,5 g 5-f3-(N-ciklohexil-N-metil-karbamoil)-propil-oxi]-2-nitro-benzaldehid 20 ml vízmentes pirídinnel készített oldatához nitrogéngázlégkörben, kis adagokban, 1 óra alatt szilárd lelra-N-butil-amniónium-permanganálot adagolunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 1 óra hosszat keverjük, majd 100 ml etil-acetát és 100 ml 6 mólos hidrogén-klorid-oldat elegyébe öntjük. Az elegyet szilárd nátrium-hidrogénszulfit hozzáadásával színlelcnítjük, majd a vizes réteget elválasztjuk a szerves oldószeres rétegtől. A vizes réteget 50-50 ml etil-acetáttal kétszer mossuk, majd a szerves oldószeres rétegeket egyesítjük, 50-50 ml 1 mólos hidrogén-klorid-oldattal háromszor és 50-50 ml nátrium-klorid-oldattal kétszer mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A maradékként kapott szirupszerű nyers terméket nagyvákuumban történő ki haboz tatás sál mentesítjük a diklór-metántól; ily módon 5-[3-(N-ciklohexil-N-metil-karbamoil)-propil-oxi]-2-nitro-benzoesavat kapunk amorf szilárd termék ulakjában.
A fenti eljárás szerint a 4. kiindulási anyag-előállítási példában felsorolt valamenynyi aldehidet a megfelelő karbonsavvá alakíthatjuk át.
6. kiindulási anyag-előállítási példa
Az előző példa szerint előállított nitro-karbonsav-származékokat az alábbi módon és az alább megadott reagensek alkalmazásával redukáljuk a megfelelő anlranilsav-származékokká.
78,7 g 2-nitro-5-[3-(N-ciklohexil-N-metil-karbamoil)-propil-oxíj-benzoesavat 750 ml abszolút etanolban oldunk és az oldatot 10%os palládiumos aklívszén-katalizálor (6 g) hozzáadásával 4 atm nyomáson hidrogénezzük éjjelen át. A katalizátort ezután Celite szűröanyag rétegén keresztül történő szűréssel eltávolítjuk a reakcióelegyből; a szűrőn maradt katalizátort 250 ml etanollal alaposan mossuk. A mosófolyadékkal egyesített szűrletet bepároljuk; maradékként sűrű szirupot kapunk, amelyet hexán és diklór-metán elegyéből kristályosítunk. Ily módon 2-amino-5-[ 3- (N-ciklohexil-N-metil-kar barnoil )-propil-oxi]-benzoesavat kapunk, 175-176 ’C-on olvadó sárga por alakjában.
A fentihez hasonló módon az 5. kiindulási anyag-előállítási példában leírt módon előállított egyéb nitro-karbonsavakal is a megfeleld amin-származékokká redukálhatjuk.
7. kiindulási anyag-elóállitási példa
4-(2-oxo-l,2,3,5-telrahidroimidazo[2,l-b]
- k i nazoli n-7-il-oxi) -va jsav-e tilés z le r.
2,6 g 7-hidroxi-l,2,3,5-telrahidroimidazof2,l-blkinazolin-2-on (előállítva a 3 932 407 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás szerint) és 1,72 ml 4-bróm-vajsav-etilészter 100 ml dimelil-formainiddal készített oldalához 1,86 g kálium-karbonátot adunk. A reakcióelegyet nitrogén-légkörben lezárjuk és 4 óra hosszat melegítjük 100 ’C hómérsékleten. Ezután lehűtjük az elegyet és 100 ml vízbe öntjük, majd a képződött csapadékot szűréssel elkülönítjük. Az így kapott nyers terméket dimetil-formamid és víz elegyéből álkrislályosiljuk, amikoris 3,24 g 4-(2-oxo-l,2,3,5-telrahidroiinidazo[2,l-b]kinazolin-7-il-oxi)-vajeav-etiléeztert kapunk, amely 243-244 ’C-on olvad.
8. kiindulási anyag-előállítási példa
4-(2-oxo-l,2,3,5-tetrahidroimidazo[2,l-b]kinazolin-7-il-oxi)-vajsav g 4-(2-oxo-l,2,3,5-letrahidroimidazor2,l-b]kinazolin-7-il-oxi)-vajsav-etilészter 1000 ml etanollal készített szuszpenziójához kis részletekben 100 ml 3 n nátrium-hidroxi-oldatot adunk. Az elegyet szobahőmérsékleten 30 percig állni hagyjuk, majd tömény sósavval megsavanyítjuk. A képződött sűrű csapadékot szűrés és/vagy centrifugálás útján elkülönítjük és megszárítjuk. Ily módon mennyiségi hozammal kapunk 4-(2-oxo-l,2,3, -5-letrahidroimidazo[2,l-b]kinazolin-7-il-oxi)-vajsavat, amely 300 ’C felett olvad.
A fent leírt módszerrel a 7. kiindulási anyag-előállítási példa szerint előállított valamennyi észter a megfelelő szabad savvá alakítható át.
1. példa
N-(5’-f3-(N-ciklohexil-N-mclil-karbanioil)-propil-oxi]-2’-ainino-benzill-gliein-etilészter mmól N-ciklohexil-N-melil-4-(3-formil-4-nitro-fenil-oxi)-butiramid, 6,95 g (50 mmól) glicin-etilészter-hidroklorid és 5,0 g 3 Λ molekulaszűrő 75 ml metanollal készített oldatához fecskendőn keresztül 20,6 g (200 mmól) glicin-etilésztert adagolunk. Λ kapott oldatot szobahőmérsékleten 5 percig keverjük, majd egyszerre hozzáadunk 0,95 g (15 mmól) iiálrium-ciano-bór-hidridet. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 3-4 óra hosszal keverjük, majd a levált szilárd anyagok és a molekuluszűrő eltávolítása céljából leszűrjük és a szűrlelból a metanolt elpárologtatjuk. A maradékot 300 ml etil-acetátban oldjuk, az
-1021 oldatot, 100-100 ml 2 n nátrium-hidroxid-oldattal kétszer, majd 100-100 ml nátrium-klorid-oldatlal ugyancsak kétszer mossuk. A szerves oldószeres fázist elkülönítjük, szárítjuk, leszűrjük és bepároljuk; maradékként sűrű szirupot kapunk. Minthogy ez az olajszerű termék desztillációval szemben nem stabil, a fenti módon kapott N-(5’-[3-(N-ciklohexil-N-metil-karbamoil)-propil-oxi]-2’-amino-benzil)-glicin-elilészterl közvetlenül, ebben az alakban használjuk fel a következő reakciólépésben.
A fent leírttal egyező módon, de az itt említett kiindulási anyagok helyett a megfelelő nc-aminosav-alkilésztert és alkilamidot alkalmazva «c-aminosav-észler-csoportot vihetünk be a 4. kiindulási anyag előállítási példa szerint előállított vegyületek aldehid-funkciójába.
2. példa
Ν,Ν-Diszubsztituált 4-(2-oxo-l,2,3,5-tet rahidroimidazo(2,l-b]kinazolin-7-il-oxi)buliramidok és rokon vegyületek előállt Lása:
A) Az 1. példa szerint termékként ka.pott sűrű szirupos maradékot 100 ml abszolút etanolban oldjuk és 1,0 g 10%/os palládiuinos aktivszén-katalizálor hozzáadásával a hidrogénfel vétel befejeződéséig (körülbelül 4 óra hosszat) hidrogénezzük. A katalizátort ezután Celite szűrőrétegen keresztül történő szűréssel eltávolítjuk és a szűrőn maradt anyagot 50 ml abszolút etanollal tisztára mossuk.
B) Az előző bekezdés szerint kapott szürletet a mosófolyadékkal egyesítjük és 3,20 g (30 mmól) brómeiánt adunk hozzá, majd a kapott oldatot 16 óra hosszat forraljuk visszafolyaló hűtő alkalmazásával. Lehűlés után az etanolt elpárologtatjuk, a maradékot 100 ml etanolban oldjuk, az oldathoz 5 ml (30 mmól) 6 n nátrium-hidroxid-oldatot adunk és ezt az elegyet szobahőmérsékleten 2 óra hosszat keverjük. A reakcióelegyből a termék élénkfehér vagy cserbarna színű por alakjában válik ki. Ezt a poralakú terméket leszűrés és vízzel való mosás útján tisztítjuk és megszáriLjuk. Az így kapott N-ciklohexil-N-metil-4-(2-oxo-l,2,3,5-tetrahidroimidazo[2,l-blkinazolin-7-il-oxi)-buliramid 243-244 ®C-on olvad.
A fent leírthoz hasonló módon eljárva, de N-(5’-[3-(N-ciklohexíl-N metil-karbamoil)-propil-oxiJ-2’-amino-benzil,-glicin-etiléezter helyett az 5. kiindulási anyag-előállítási példa szerint előállított további hasonló vegyületeket alkalmazva, az alább felsorolt (1) általános képletű vegyületeket állíthatjuk elő; N-ciklohexÍl-N-(2-hidi'oxi-etil)-4-(2-oxo-l,2,3,5-te trah id roimidazo( 2,1 -b ] ktnazolin-7-il-oxi)-butiramid, op.: 185-186 ®C, N-fenil-N-metil-4-(2-oxo-l,2,3,5-tetrahidroitnidazo[2,l-b]-kinazolin-7-il-oxi)-butiramid, op.: 223-224 ®C,
N-ciklohexil-N-(2-morfolino-etil)-4-(2-oxo-l,2,3.5- tetrahidroimidazo[2,l-b]kinazolin-7-il-oxi)-butiramid, op.: 115-117 ®C (oltalmi körön kívüli vegyület),
N-ciklohexil-N-(n-butil)-4-(2-oxo-l,2,3,5-tetrahidrolmidazo(2,l-blkinazolin-7-il-oxi)-butiramid, op.: 170-172 ®C,
N-cikloheptil-N-metil-4-(2-oxo-l,2,3,5-tetrahidroimidazo-[2,l-b]kinazolin-7-il-oxi-butiramid, op.: 226-228 ®C,
N-ciklohexil-N-metil-4-(2-oxo-6-klór-l,2,3,5-tetrahidroimidazo(2,l-blkinazolin-7-il-oxi)-buliramid, op.: 244-245 ®C,
N-benzil-N-melil-4-(2-oxo-l, 2,3,5-tetrahidroimidazo(2,l-blkinazolin-7-il-oxi)-butiramid, op.: 232-234 ’C,
N,N-dibenzil-4-(2-oxo-l,2,3,5-tetrahidroimidazo[2,l-b]kinazolin-7-il-oxi)-buliramid, op.:194-196 ®C,
N,N-diciklohexil-4-(2-oxo-l,2,3,5-tetrahidroimidazo[2,l-b]kinazolin-7-il-oxi)-buliramid, op.: 242-244 ®C,
N-morfolino-4-(2-oxo-l,2,3,5-tetrahidroiniidazo[2,l-b]kinazolin-7-il-oxi)-butiramid, op.: 288-290 ®C,
N-pÍperidino-4-(2-oxo-l,2,3,5-tetrahidroimidazo[2,l-b]kinazolin-7-il-oxi)-butirainid, op.: 276-278 ®C,
N-pirrolidino-4-(2-oxo-l,2,3,5-telrahidroimidazo[2,l-b]kinazolin-7-il-oxi)-butiramid, op.: 278-280 ®C,
N-[l,l-diciklohexil-2-(2-piperidll)-elil]-4-(2-oxo-l,2,3,5-tetrahidroimidazo[2,l-b]-kinazolin-7-il-oxi)-butiramid, op.: 217-218 ®C,
N-ciklooktil-N-metil-4-(2-oxo-l,2,3,5-tetrahidroimidazo[2,l-b)kinazolin-7-il-oxi)-butiramid, op.: 234-235 ®C,
N-ciklopentil-N-metil-4-(2-oxo-l,2,3,5-tetrahidroimidazo[2,l-b]kinazolin-7-il-oxi)-butiramid, op.: 262-263 ®C,
N-cik)ohexil-N-etil-4-(2-oxo-l,2,3,5-tetrahidroimidazo(2,l-b]kinazolin-7-il-oxi)-butiramid, op.: 220-221 ®C,
N-ciklohexil-N-izopropil-4-(2-oxo-l,2,3,5-tetrah id roimidazo[ 2,1 -b ] kinazolin-7-il-oxi) -buliramid, op.: 244-246 ®C,
N-( 1,2,3,4-tetrahidrokinolin-l-il)-4-(2-oxo-l, 2.3.5- tetrahidroimidazo[2,l-b]kinazolin-7-il-oxi)-butiraniid, op.: 203-204 ®C,
N- (1,2,3,4-letrahidroizokinolin-2-il)-4- (2-oxo-l,2,3,5-tetrahidroimidazo[2,l-b]kinazolin-7-il-oxi)-butiramid, op.: 216-218 ®C,
N-(indolin-l-il)-4-(2-oxo-l,2,3,5-tetrahidroimidazo(2,l-blkínazolin-7-il-oxi)-butiramid, op.: 264-266 ®C, (±)-N-(dekahidrokinolin-l-il)-4-(2-oxo-l,2,3,5-tetrahidroimidazo[2,l-b]kinazolin-7-íl-oxij-butiraraid, op.: 218-220 ®C,
N-ciklohexil-N-metil-4-(2-oxo-l,2,3,5-tetrahidroimidazo[2,l-b]kinazolin-6-il-oxÍ)-butirainid, op.: 256-258 *C,
N-ciklohexíl-N-melil-4-(2-oxo-l,2,3,5-tetrahidroimldazo[2,l-b]kinazolin-8-il-oxi-butiramid, op.: 113-114 ®C,
-1123
N-cikluliexil-N-meLil-4-(2-oxo-l,2,3,5-tetrahidroiinidazo[2,l-blkinazolin-9-il-oxl)-butiraniid, op.: 110—111 ’C,
N-ciklohexil-N-motil-7-(2-oxo-l,2,3,5-tetrahidroimidazo[2, 1 -b ] kinazolin-7-il-oxi) -heptánsavamid, op.: 148-150 ’C,
N-ciklohoxil-N-metil-2-(2-oxo-l,2,3,5-tetrahidroi m i d azo[ 2,1 - b J k ί nazoli n-7 - il-oxi)-ace tamid, op.: 237-239 ’C,
N-ciklohexil-N-metil-5-(2-oxo-l,2,3,5-tetrahidroiniidazo[2,l-b]kinazolin-7-il-oxi)-pentánsavamid, op.: 206-208 ’C,
N-ciklohexil-N-metÍl-6-(2-oxo-l,2,3,5-tetrahidroimidazo[2,l-blkinazolin-7-il-oxi)-hexánsuvamid, op.: 208-209 ’C.
3. példa mmól N-ciklohexil-N-metil-4-(3-formil-4-nitro-fenil-oxi)-butiramid és 7,0 g (50 mmól) O-szerin-metilészler-hidroklorid 75 ml metanollal készített oldatához 5,0 g 3 A molekulaszűrőt adunk, majd az elegyhez 20,6 g (200 mmól) D-szerin-metilésztert adunk. Az elegyet szobahőmérsékleten 5 percig keverjük, majd egyszerre hozzáadunk 0,95 g (15 mmól) nátrium-ciano-bór-hidridet. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 3-4 óra hosszat keverjük, majd leszűrjük a szilárd csapadék és u molekulaszűrő eltávolítása céljából. A szűrletból a metanolt elpárologtatjuk, a maradékot 300 ml etil-acetátban oldjuk, majd 100-100 ml 2 n nátrium-hidroxid-oldattal kétszer, utána 100-100 ml nátrium-klorid-oldattal kétszer mossuk. Az elkülönített szerves oldószeres fázist szárítjuk, leszűrjük és bepároljuk. A maradékként kapott sűrű szirupot 100 ml abszolút etanolban oldjuk, és 1,0 g 10%-os palládiumos aktívszén-katalizátor hozzáadásával a hidrogénfelvétel megszűnéséig, körülbelül 4 óra hosszal hidrogénezzük. Λ katalizátort ezután Celite szűrőanyag-rétegen keresztül kiszűrjük és a szűrőréteget 50 ml abszolút etanollal mossuk. A mosófolyadékkal egyesített szűrletet 3,20 g (30 mmól) brómciánnal elegyítjük és a kapott oldatot 16 óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazásával. Lehűlés után az etanolt elpárologtatjuk, a maradékot 100 ml etanolban oldjuk, 5 ml (30 mmól) 6 n nátrium-hidroxid-oldalol adunk hozzá és ezt az elegyet szobahőmérsékleten 2 óra hosszal keverjük. A termék kiválik a reakcióelegyből, ezt szűréssel elkülönítjük, vízzel mossuk és megszárítjuk. Az igy kapott N-ciklohexil-N-metil-4-[2-oxo-3-D-(hidroxi-metil)-lI2,3,5-tetrahidroimidazo[2,l-blkinazolin-7-il-oxiJ-butiramid 218-219 ’C-on olvad.
A fenti módon eljárva, de kiindulási anyagként D-szcrin-nietílőszlcr helyett más alkalmas optikailag aktív amino-karbonsavészterckct alkalmazva, például az alábbi (I) általános képletű vegyületek megfelelő optikai izomcrjeil állítjuk elő:
N-ciklohexil-N-metil-4-[2-oxo-3-L-(hidroxi-inotil)-l,2,3,5-telrahidroimidazu[2,l-b]kinazolin-7-il-oxil-butiramid, op.: 219-220 ’C,
N-ciklohexil-N-metil-4-(2-oxo-3-L-metil-l,2,3,5-tetrahidroimidazo(2,l-b]kinazolin-7-il-oxi)-butiramid, op.: 119-120 ’C,
N-ciklohexil-N-metil-4-(2-oxo-3-D-metil-l,2,3,5-tetrahidroimidazo[2,l-blkinazolin-7-H-oxi)-butiramid, op.: 120-121 ’C,
N-ciklohexil-N-melil-4-(2-oxo-3-D-e til—1,2,3,5-telrahidroimiduzo[2,l-b]kinazolin-7-il-oxi)-butiramid, op.: 185-186 ’C,
N-ciklohexíI-N-metil-4-(2-oxo-3-L-etil-l,2,3,5-tetrahidroimidazof2,l-b]kinazolin-7-il-oxi)-butiramid, op.: 184-185 ’C,
N-ciklohexiI-N-melil-4-[2-oxo-3-D-(l-hidroxi-elil)-l,2,3,5-tetrahÍdroimidazof2,l-b]kinazolin-7-il-oxi]-butiramid, op.: 211-212 ’C,
N-ciklohexil-N-metil-4-[2-oxo-3-L-(l-hidroxi-etil)-l,2,3,5-tetrahidroimidazo[2,l-b]kinazolin-7-il-oxil-butiramid, op.: 210-211 ’C,
N-ciklohexiI-N-metil-4-(2-oxo-3-D-izopropil-l,2,3,5-tetrahidroimidazo[2,l-b]kinazolin-7-il-oxi)-buliramid, op.: 178-179 ’C,
N-ciklohexil-N-metil-4-(2-oxo-3-L-izopropil-l,2.3.5- tetrahidroimidazo[2,l-b]kinazolin-7-il-oxi)-buliramid, op.: 176-177 ’C,
N-ciklohexil-N-metíl-4-(2-oxo-3-D-benzil-l,2,3.5- tetrahidroimidazo(2,l-blkínazolin-7-il-oxi)-butiramid, op.: 228-229 ’C,
N-ciklohexil-N-melil-4-(2-oxo-3-L-benzil-l,2,3.5- telrahidroiinidazo[2,l-b]kinazolin-7-il-oxi)-butiramid, op.: 228-229 ’C,
N-ciklohexil-N-metil-4-(2-oxo-3-D-fenil-l,2,3,5-tetrahidroimidazo[2,l-b]kinazolin-7-il-oxi)-buliramid, op.: 201-202 ’C,
N-ciklohexil-N-metil-4-(2-oxo-3-L-fenil-l,2,3,5-tetrahidroimidazo[2,l-b]kinazolin-7-il)-oxi-buliramid, op.: 201-202 ’C,
4. példa
N-Ciklohexil-N-metil-4- (2,5-dioxo-l ,2,3,5te trahid roimidazo[ 2,1 -b ]ki nazolin-7-ilοχϊ,-buliramid és hasonló vegyületek előállítása.
0,05 g (1,5 mmól) 5-[3-(N-ciklohexil-N-metil-karbamoil,-propoxi]-antranilsav 10 ml etanollal készített szuszpenziójához 3,4 mmól frissen készített 2-metiltio-hidanloin etanolos oldalát adjuk. A sötét szinű elegyet 3 óra hosszal forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazásával. Ezután lehűtjük a reakcióelegyet, vízzel hígítjuk, és a képződött csapadékot eldórzsöljük, és elkülönítjük. Az Így kapott N-ciklohexil-N-metil-4-(2,5-dioxo-l, 2,3,5-tetrahidroimidazo[2,l-b]kinazolin-7-il-oxi)-butiramid 200-202 ’C-on olvad.
5. példa
N-Ciklohexil-N-(aceloxi-e til) -4 - (2-oxu-1,
2,3,5-telrahidroimidazol[2,l-b]kinazolin-7-il-oxi)-butiramid
207 mg (0,5 mmól) N-ciklohexil-N-(2-hidroxi-etil)-4-(2-oxo-l,2,3,5-telrahidroimidazo[2,l-b]kinazolin-7-il-oxi)-butiramid 1 ml ecet13
-1225 savanhidrid és 1 ml piridin elegyével készített oldatéhoz 6 mg 4-(N,N-dimetilamino)-piridint adunk és az elegyet szobahőmérsékleten 1 óra hosszat keverjük. Az oldatot azután vízbe öntjük, a képződött csapadékot elkülönítjük és megszárítjuk. 150 mg cím szerinti vegyületet kapunk amely 164-165 ’C-on olvud.
Hasonló módon eljárva, de kiindulási vegyi! létként N-ciklohexil-N-(2-hídroxi-etil)-4-{2-oxo-l,2,3,5~tetrahidiOÍmidazoI2,l-b'|kinazolin-7-il-oxi)-butiramid helyett a 2. példa szerint előállított többi N-hidroxialkil-vegyület alkalmazásával mindezek az N-hidroxialkil-vcgyülelek átalakíthatok a megfelelő acilátokká. Így például a következő vegyületeket állíthatjuk elő:
N-ciklohexil-N-(2-acetoxi-elil)-4-(2-oxo-l,2,3,5-telrahidroiinidazo[2,l-b]kinazolin-7-il-oxi)-butirainid, op.: 164-166 ’C,
N-eiklohexil-N-(2-izopropioniloxi-etil)-4-(2-oxo-l,2,3,5-tetrahidroimidazo[2,l-b]kinazolin-7-il-oxi)-butiramid, op.:154-155 ’C,
N-ciklohexil-N- (2-b u tiriloxi-etil)-4-{ 2-oxo1.2.3.5- telrahidroiniidazo[2,l-b]kinazolin7-il-oxi)-buliramid, op.: 152-153 ’C,
N-ciklopentil-N-(2-benzoil-oxi-etil)-4-(2-oxo1.2.3.5- tetrahidroimidazo[2,l-b]kinazolin7-il-oxi)-butiraniid, op.: 94-95 ’C.
6. példa ml otilén-glikolt 0 ’C hőmérsékleten ammónia-gázzal telítünk, majd hozzáadunk
3,2 g 7. kiindulási anyag-előállítási példa szerint előállított etilésztert. A kapott szuszpenziót nyomásálló acéledényben 3 napig melegítjük 200 ’C hőmérsékleten. Lehűlés után a képződött csapadékot szűréssel elkülönítjük, etanollal mossuk, és megszárítjuk. Az így kapott helyettesitetlen 4-(2-oxo-l,2,3,5-telrahidroiinidazo[2,l-b]kinazolin-7-il-oxi)buliraniid 280-282 ’C-on olvad.
Hasnulő módon állítjuk elő, de a megfelelő priineramin kiindulási anyagként való felhasználásával az
N-ciklohexil-4-(2-oxo-l,2,3,5-tetrahídroimidazo[2,l-b]kinazolin-7-il-oxÍ)-butiramidot, op.: 255-256 ’C.
7. példa
3,2 g (10 mmól) 7. kiindulási anyag-előállítási példa szerint előállított etilészter és 6,44 g (20 mmól) Letra-n-bulil-animónium-bromid 100 ml dimetil-forniamiddal készített oldatához 1,5 g kálíum-hidroxid 5 ml vízzel készített oldatát adjuk, és az elegyet szobahőmérsékleten éjjelen át keverjük. Ezután 25 g 3 A molekulaszűrőt adunk hozzá, és az elegyet 3 napig állni hagyjuk. Ezt követően 2,6 ml (20 mmól) N-molil-ciklohexil-amint és 10 g (25 mmól) bisz-(o-nitro-fenil)-fcnil-foszfonálot adunk hozzá, és az elegyel 24 óra hoszezal rázzuk. A reakcióelegyet Celite szűrőanyag-rélcgen keresztül leszűrjük, és a szürletből a dimetil-formamidot nagyvákuumbán elpárologtatjuk. A maradékot 5%-os vizes ammónium-hidroxid-oldat és etanol 1:1 arányú elegyével eldörzsöljük, az Így kapott csapadékot szűréssel elkülönítjük, etanollal mossuk, és megszárítjuk. Az Így kapott N-ciklohexil-N-metil-4-{2-oxo-l,2,3,5-letrahidroimidazo[2,l-b]kinazolin-7-il-oxi)-butiramid 243-244 ’C-on olvad.
A fenti 1-7. példa szerinti eljárással általában az elméleti hozam 60%-a és 80%-a közötti termelési hányaddal kapjuk a leirt vegyületeket.
8. példa
A szabad bázis átalakítása sóvá
1,0 g N-ciklohexil-N-melil-4-(2-oxo-l,2,3,5-tetrahidroimidazo[2,l-b]kinazolin-7-il-oxi)-buliraniid 20 ml metanollal készített oldatához 3%-os metanolos hidrogén-klorid-oldalot adunk kétszeres sztöchiomelrikus feleslegben. Az elegyhez a csapadékleválás befejeződéséig dietil-étert adunk. A csapadékként kapott terméket szűréssel elkülönítjük, éterrel mossuk, levegőn megszárítjuk és álkristályositjuk. Az így kapott N-ciklohexil-N-metil-4-(2-oxo-l,2,3,5-tetrahidroimidazo[2,l-blkinazolin-7-il-oxi)-buliramid-hidrokloríd 232234 ’C-on olvad.
A fent leírthoz hasonló módon alakíthatjuk át valamennyi további (I) általános, képletű szabad bázist is a megfelelő savaddiciós sóvá, hidrogén-kloriddal vagy más, gyógyászati szempontból elfogadható savaddiciós sót képező savval való kezelés útján.
9. példa
Só átalakítása szabad bázissá
1,0 g N-ciklohexil-N-melil-4-(2-oxo-l,2,3.5- tetrahidroimidazo[2,l-b]kinazolin-7-il-oxi)-buliramíd-hidrokloridol 50 ml éterben szuszpcndálunk és e szuszpenziói híg vizes kálium-karbonál-oldat kétszeres sztöchiomelrikus feleslegének hozzáadásával mindaddig keverjük, míg a só teljesen fel nem oldódik. Ekkor a szerves oldószeres réteget elkülönítjük, vízzel kétszer mossuk, vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk és bepároljuk. Maradékként N-ciklohoxil-N-melil-4-(2-oxo-l,2.3.5- tetrahidroimidazo[2,l-b]kinazolin-7-il-oxi)-butiramídot kapunk szabad bázis alakjában.
10. példa
Savaddiciós sók közvetlen átalakítása más savaddíciós sóvá
1,0 g N,N-dibenzil-4-(2-oxo-l,2,3,5-tetrahidroimidazo(2,l-blkinazolin-7-il-oxi)-butirumid-acetálol kensavat sztöchioinelrikusan ekvivalens mennyiségben tartalmazó 50 ml vízben feloldunk, majd u kapott oldatot szárazra pároljuk. Λ maradékként kapott terméket etanolban szuszpendáljuk,, majd leszűrjük, levegőn megszárítjuk és metanol-aceton-elegyból átkristályosítjuk. Ily módon N,N-dibenzil-4-(2-oxo-l,2,3,5-tetrahidroiinidazo[2,l14
-1327
-b)kinazolin-7-il-oxi)-butÍrainid-szulfálot kapunk.
11. példa
Λ jelen találmány szerinti eljárással előállított vegyületek akár szabad bázis, akár gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós só alakjában orálisan adhatók be a gyógykezelendő személynek, célszerűen tabletták alakjában. Az c célra előállított tabletták a hatóanyagot 5-90% mennyiségben tartalmazhatják; egy-egy tabletta célszerűen 20-100 mg mennyiségű halóanyugot tartalmazhat. A hatóanyagként például N-ciklohexil-N-motil-4-(2-oxo-l,2,3,5-lelrahidroiniidazo[2,l,-bJkinazolin-7-il-oxi)-butiramidot tartalmazó tablettákat például az alábbi összetételben és az alább megadott módon állíthatjuk eló. Megjegyzendő azonban, hogy hasonló összetételben állíthatunk elő tablettákat bár-
| mely más (I) általános képletű vegyület hatóanyagként való felhasználásával. | |
| Alkotórészek | Mennyiség tablettánként, mg |
| Hatóanyag | 25 |
| Kukoricakeményitő Porlasztással szárított | 20 |
| tejcukor | 153 |
| Magnézium-sztearát | 2 |
A fent felsorolt anyagokat a megadott mennyiségekben alaposan összekeverjük, és a keveréket osztóhoronnyal ellátott tablettákká sajtoljuk.
12. példa
Orális beadásra alkalmas gyógyszerkészítményt állíthatunk eló oly módon is, hogy a kívánt mennyiségű hatóanyagot tartalmazó pót-keverékei kemény zselalinkapszulákba töltjük. Hatóanyagként például a fenti 6. példában említett vegyületet vagy ennek gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós sóját, vagy pedig bármely más (I) általános kcplelű vegyületet alkalmazhatunk. Λ kapszulák készítéséhez az alábbi anyagmennyiségeket használjuk fel:
Alkotórészek Mennyiség kapazulánként, mg
Hatóanyag 100 porlasztással szárított tejcukor 118 magnézium-sztearát 2
A fent felsorolt anyagokat összekeverjük és a keverékei kemény zselatin kapszulákba töltjük.
13. példa
Előállíthatók a találmány szerinti vegyületeket hatóanyagként tartalmazó, orális beadásra szolgáló gyógyszerkészítmények szuszpenzió alakjában is. Hatóanyagként bármely (I) általános képletű vegyület alkalmazható, akár szabad bázis, akár gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós só alakjában.
Orális szuszpenziói például az alábbi anyugok felhasználásávul készíthetünk:
Alkotórészek
Hatóanyag 0,1 g fumársav 0,5 g nálriuiu-klorid 2,0 g mctil-paraben (0,0-dimelil-0-p-nitrofenil-foszfortioét) 0,1 g granulált cukor 25,5 g szorbit (70%-os oldat) 12,85 g
Vecgum K (Vanderbilt Co.) 1,0 g ízesítőszer 0,035 ml színezék 0,5 mg desztillált vízzel feltöltve 100 ml-re
14. példa
A N-ciklohexil-N-metil-4-(2-oxo-l ,2,3,5-tct.rahidroimidazo[2,l-b]kinazolin-7-il-oxi)-butíramid akut és késleltetett toxi kussága (Sim:ICR)rai* fajtájú hím egerekből, amelyek egyenkénti testsúlya 20-24 g volt, három csoportot képeztünk, egyenként 3-3 egérrel. Az egereknek intraperiloneális úton N-ciklobexil-N-metil-4-(2-oxo-l,2,3,5-tetrahidroimidazoí2,l-b)kinazolin-7-il-oxi,-buliramidot adtunk be, „polysorbate 80”-nal készített vizes szuszpenzió alakjában. Az igy kezelt egereket a továbbiakban megfigyeltük, az akut és késleltetett letalitás megállapítása céljából. A következő eredményeket kaptuk:
| Adag | Elhullás |
| 1500 mg/kg | 0/3 |
| 1000 mg/kg | 0/3 |
| 500 mg/kg | 0/3 |
A fenti eredmények azt mutatják, hogy az N-ciklohexil-N-metil-4-(2-oxo-l,2,3,5-telrahidroiinidazo-[2,l-b]kinazolin-7-il-oxi)-butiramid LDjo-értéke inlraperitoneális beadás esetén 1500 ing/kg felett van. Ha a vizsgált vegyületet orális úton adtuk be, ugyancsak a fenti módon készített vizes szuszpenzió alakjában, az alábbi eredményeket kaptuk:
| Adag | Elhullás |
| 1500 mg/kg | 0/3 |
| 1000 mg/kg | 0/3 |
| 500 mg/kg | 0/3 |
A fenti adatokból látható, hogy az N-ciklohexil-N-metil-4-(2-oxo-l,2,3,5-letrahidroiuiidazo[2,l-b]kinazolin-7-il-oxi)-butiramid
-1429
LDso-érléko orális beadás esetén is nagyobb, mini 1500 mg/kg.
15. példa
Λ találmány szerinli vegyületek ciklikus 5 AMP-foszfodieszleráz-aklivitásól, valamint a vérletiiezkék uggregúciójűl gátló hatását az alábbi módon balározluk meg:
Ciklikus ΛΜΡ-fuszfodieszLeráz-ak ti vitás:
A találmány szerinti vegyületeknek a 10 ciklikus ΛΜΡ (adenozin-monufoszfüL)-fuszfodieszteráz-aktivitást gátló hatását Filburn és Karú, Analyl. Biochem., 52, 505-516 (1973) módszere szeriül határoztuk meg, szubsztrálumként 1 jumól ciklikus ΛΜΡ-L alkalmaztunk. 15 Az emberi vérlcmezkékból származó ciklikus AMP-foszfodicszterázL humán donoroktól kaptuk. A vérlemezkcket elkülönítettük, és mostuk (eentrifugálás útján), majd a sejtfalakat többször ismételt fagyasztás és felengedést 20 módszer és hipotöniás lízis útján roncsoltuk szét, majd az oldható enzimei nagysebességű cenlrifugálással különítettük cl. Az így kapott enzimet alikvot-reszekben tároltuk, -20 ’C hőmérsékleten. Vérlemezke-aggregáció;
A vért a 30 inmól nátrium-citrátot tartalmazó evakuált kémcsövekbe gyűjtöttük össze. A vérlemezkékben gazdag plazmát ccnLrifugáláe útján gyűjtöttük össze. Az aggregációt G. V. R. Born, J. Physiol., London, 162, 67P-68P (1962) lurbidimelriás módszerével figyeltük ineg.
A ciklikus AMP-foszfodieazteráz-próba során kapott gátlás-értékekei (leofillinhez viszonyítva) az alábbi 1. táblázatban foglaltuk össze. Ez a táblázat az IC»-értékeket humán vérlemezke foszfodieszLerázra és az ICzs-ér lékeket patkánysziv-foszfodiesz lerázva vonatkozóan tartalmazza.
I. táblázat
Ciklikus ΛΜΡ foszfordieszLeráz gátlása emberi vérlemezkékben és palkányszivben
| Vegyület'· Λ = N- ahol a N helyettesítői: | n | Helyzet1” | Emberi vérlemezke Patkánysziv | Viszonylagos hatáserősség” | |
| ICso fnM] | ICis [nM] | ||||
| N-melil- -N-ciklohexil- | 3 | 7 | 12,5 | 260 | 21600 |
| N-(2-hidroxi- -elil)-N-ciklo- hexil- | 3 | 7 | 12,5 | 70 | 21600 |
| N-melil-N- -fenil- | 3 | 7 | 26,0 | 350 | 10400 |
| N-metil-N- -benzil- | 3 | 7 | 26,0 | 240 | 10400 |
| N,N-dibenzil- | 3 | 7 | 9,2 | 60 | 29300 |
| N,N-diciklu- -bexil- | 3 | 7 | 1,4 | 16 | 186000 |
| N-morf öli rio- | 3 | 7 | 1600 | 7000 | 169 |
| N-piperidino- | 3 | 7 | 260 | 1500 | 1040 |
| N-pirrolidino- | 3 | 7 | 340 | 1700 | 791 |
| N-tetrahidro- kinolinil-l- | 3 | 7 | 10,0 | 160 | 27000 |
| N-lelrahidro- -izokinolinil- -2- | 3 | 7 | 180 | 520 | 1500 |
| N-indolinil-1- | 3 | 7 | 76 | 260 | 3550 |
| N-(£)-dokahidro- -kinolinil-1- | 3 | 7 | 13,5 | 200 | 20000 |
| N-perhexilenil- | 3 | 7 | 1,8 | 36 | 14600 |
| N-motil- -N-ciklohexil- | 1 | 7 | 820 | 4400 | 330 |
| N-inelil- -N-ciklohexil- | 4 | 7 | 4,6 | 22 | 58700 |
| N-melil- -N-ciklohexil- | 5 | 7 | 12,0 | 21 | 22500 |
| N-meLil- -N-eiklohexil- | 6 | 7 | 16,0 | 45 | 16800 |
| N-meLil- -N-ciklohexil- | 3 | 6 | 2000 | 135 | |
| N-metil- | 3 | 8 | 150 | 1800 |
-N-ciklohexil16
-1531
1. táblázat
Ciklikus ΛΜΡ fuszfordieszluráz gátlása emberi vériumezkékbeu és palkáuyszivbeu
| Vegy ült:lrl Λ = N- ahul a N helyettesítői: | II | Helyzet1*1 | Uuibori vérlemezke ICau [nMJ | Palkányszív ICas [nMI | Viszony lúgos huláseróeség*1 |
| N-melil- -N-ciklohexil- | 3 | 9 | >10’ | - | <2,7 |
| N-(2-aecloxi-elÍl)- -N-ciklohexil- | 3 | 7 | 1,4 | - | 193000 |
| N-(2-izobuliriIoxi-elil>- -N-cikluhexil- | 3 | 7 | 1,1 | 245000 | |
| N-(2-pivaloiloxi-etil)- -N-ciklohcxil- | 3 | 7 | 1,0 | - | 270000 |
| N- (2- benzoiloxi-e lil) -M -ciklohexil- | 3 | 7 | 0,94 | 287000 | |
| N-otil- -N-ciklohexil- | 3 | 7 | 1,5 | <10 | 180000 |
| N-izopropil- -N-ciklohexil- | 3 | 7 | 3,2 | 15 | 84000 |
| N-ciklohcxil- | 3 | 7 | 72 | 180 | 38000 |
| N-12- mór folino-e til) -N-eiklo-hexil(oltulmi körön kívüli) | 3 | 7 | 4,1 | 32 | 66000 |
| N-metil-N-eiklohcptilOptikai izomerek·1) | 3 | 7 | 1,0 | 10 | 270000 |
| N-ciklohexil- -N-metil-3- -L-hídroximelil | 3 | 7 | 27,5 | 90 | 9800 |
| N-ciklohexil- -N-mctil-3- -D-hidroximelil- | 3 | 7 | 18,5 | 72 | 14600 |
| N-ciklohexil- -N-metil- -3-D-mclil | 3 | 7 | 5,4 | 27 | 50000 |
Megjegyzések:
a) Ilaláscrűsség teofilliuhcz viszonyítva; ez utóbbinak az emberi vérlemezke-fuszfodicszterázon mutatoLL lialásiíL l-iiuk vettük.
b) Az alkiioxi-oldallánc helyzete a gyűrűn
c) (i, általános képlet, ahol Y, Ri, R2, Rj és
R« egyaránt hidrogénatom
d) (I) általános képlet, ahol Y, Ri, Rj és R« egyaránt hidrogénatom
16. példu
Λ találmány szerinti vegyületek inotrop aktivitása
Korea kutyákat 35 ing/kg i.v. nátrium-pentobarbitállal anesztelizállunk, és ezt a szükséghez képest pótoltuk. Λ vérnyomást egy Slalhaui nyomás-transzduktorral mértük, az egyik combi artériából a hasi aortába bevezetett kanül ólján. A szívritmust kardioLachoniclerrcl regisztráltuk egy II vezetésű clcklrokardiograinmról. Λ jobboldali hasi öszszehézö erőt egy Walton-Brodie műszerrel regisztráltuk, amelyet inellkasfeluie tszcs után a jobboldali hasüregbe varrtunk be. Λ kutyákat egy légcsőbe bevezetett cső útján szobalevegóvel láttuk el egy Harvard-respirátor segítségével. A kutyán kétoldali vagoLóiniát végeztünk. A középvonal mentén történő husfelmetszés után egy kanüll varrtunk be a duodenumba, a vizsgálandó vegyület inlraduodenálís beadásának lehetővé tételére. Az egyik combi vénát kanflllel láttuk el az izoproperenol beadása céljából. Valamennyi mérési adatot egy „Beckman R611 Dynograph” készülékkel regisztráltuk.
Az egyes kutyák izoprolerenollal szembeni reakciójának megállapítására az izoprolerenoit intravénásán adtuk be 0,007 pg/kglól 2,1 illetőleg 6,66 pg/kg-ig menő adagokban. A vizsgúlandő vegyületet ezután intraduodcnálisan adtuk be, rendszerint 2 mg/kg adagokban, majd ezt kővetően a szükséghez képest nagyobb, 6,32 és/vagy 20 mg/kg adagokat alkalmaztunk. Néhány cselben egyes vizsgálandó vegyületeket 0,316 mg/kg-tól
3,16 mg/kg-ig menő adagokban adtunk be intraduodenális utón. Az eredményeket az alábbi táblázatban foglaltuk össze.
-1633
II. Lálilázat
| Vegyüld | Adag (mg/kg) | Hatás-csúcs a maximum 1 Izoproterenol | £-ában | |
| Jobb hasi összehúzó erő | Szívritmus | Vérnyomás | ||
| N-cikluliexil-N-mclil- | 2 | 48 | 30 | 25 |
| -4-(2-oxo-1,2,3,5-Letrahidroiinidazo-[2,1-bJkinazoIin-7-il-oxi)-butiramid | 6,23 | 44 | 40 | 96 |
| N-ciklohexil-N-iiielil- | 0,310 | 23 | 11 | 17 |
| -4-(2-oxo-3-I.-metil- | 1,0 | 69 | 44 | 54 |
| -1,2,3,5-le trahidro -imidazo[2,l-b J- | 3,16 | 55 | 58 | 94 |
| -kinazoliri-7-il- -oxi)-butiramid | 0,1 (i.v.) | 32 | 55 | 97 |
| N-ciklohexil-N-metil- | 0,316 | 18 | 18 | 13 |
| -4-(2-oxo-3-0-mclil- | 1,0 | 50 | 48 | 49 |
| -1,2,3,5-lelrahidroiniidazo[2,l-b]kina- | 3,16 | 53 | 72 | 82 |
| zolin-7-il-oxi)- -buliramid | 0,1 (i.v.) | 43 | 73 | 82 |
17. példa 30
AnLimctaszlatikus aktivitás Lewis-lüdö karcinóma ellen (spontán motasztázisok) C57B1/6 törzsű, 16-18 g testsúlyai nőstény egereket a lágyéki és a hónalji rész között szubkután utón 0,2 ml frissen készí- 35 tett tumor-péppel oltottunk be. Az egereket orális úton kezeltük a vizsgálandó vegyület 0,5%-os karboximotil-cellulóz-oldattal készített szuszpcnziójúval; a kontroli-csoportbeli egereket csupán a vivőanyagként alkalmazott 40
0,5%-os karboximetil-celluléz-oldaLtal kezeltük. A vizsgálandó vegyülettel való kezelést egy nappal a tumor-implantáció után kezdtük ineg és másodnaponként folytattuk a kísérlet egész tar Latna alatt. A kezdeti tumor-implantáció után 20-21 nappal az egereket leöltük, a képződött primer tumor súlyét meghatároztuk, és bonclani mikroszkóp alatti számlálással megállapítottuk a képződött tüdő-áttételek számát. A kapott eredményeket az alábbi
III. táblázatban foglaltuk össze:
Kezelés
111. táblázat u primer tumor nagysága, (g ± S.E.)
Tüdé-átlélelek középérték
Kontroll 5,1 t 0,4
N-ciklohexil-Nmetil-4-(2-oxo-1,2,3,5-lelruhidro-imidazo[2,t-b]kinazoliri-7-iI-oxi)-butiramid (5 mg/kg) 3,9 í 0,4’
10,5* *p < 0,05
S.E. = sLandard eltérés
-1735
18. példa
Antimeluszlatikus aktivitás B-16 melanu ma ellen
C57B1/6 törzsű, 16-18 g lestsúlyú nőstény egereket intravénás injekció útján 7,5 · 10* életképes B16-BL6 vagy B16-F10 melanoma-sejltel oltottunk be. Az egereket orálisan kezeltük. A vizsgálandó vegyülettel (a kontroli-egereket csupán a vivőunyaggal kezeltük), a kezelést egy nappal a Lumorsojl-injokció után kezdtük meg és másodnaponkénl folytattuk mindaddig! míg a tumorsejttel történő beoltás után 20-21 nappul az egereket leöltük. A tüdő-áttételeket a fentebb leírt módon határoztuk meg; a kapott eredményeket a B16-BL6 melanoma-sejtek esetében az alábbi [V. táblázatban, a B16-F10 melanoma-sejtek esetében pedig az V. táblázatban foglaltuk össze.
IV. táblázat
Az N-ciklohexil-N-melil-4-(2-oxo-l,2,3,5telrahidroiinidazo[2,l-b]klnazolin-7-il-oxi)-butiramid hatása B16-BL6 melanoma kísérleti áttételekkel szemben
| Kezelés | Tüdő-áttételek középérték |
| Kontroll | 10 |
| N-ciklohexil-N-metil-4-(2-oxo-1,2,3,5-totrahidroiniidazof2,l-bJkinjizolin-7-il-oxi)-butiramid (5 mg/kg) | 3« |
| * p £ 0,02 | |
| V. táblázat | |
| Az N-ciklohexil-N-melil- | 4-(2-oxo-l,2,3,5- |
| totrahidroimidazo[2,l-bJkinazolin-7-il-oxi)-butiramid hatása B16-F10 melanoma kísérleti áttételekkel szemben | |
| Kezelés | Tüdő-áttételek |
| középérték | |
| Kontroll | 23 |
| N-ciklohexil-N-mdil-4-(2-oxo-1,2,3,5-totrah id roim i dazo( 2, l - b ] -kinazolin-7-il-oxi)-buliraiiiid {5 mg/kg) | 1,5« |
“ p £ 0,01
Claims (9)
- Szabadalmi igénypontok1. Eljárás az (1) általános képletű (2-oxo-1,2,3,5-letrahidroiiiiidazo[2, l-b]kinazolinil)-oxi-alkúnsavamidok - ebben a képletben n valamely egész szám l-lól 6-ig,Rí hidrogénatomot és Ka hídrogénulomot, vagyKi és Rj együtt egy oxocsoportot,Rj hidrogénaloiiiot, 1-5 szénulomos alkilcsoportot, fenil-, benzil-, 1-4 nzénalumos hidroxi-alkil-csoporlot,Rí hidrogénatomot,Y hidrogén- vagy halogónalomol,A valamely, a karbonilcsoportlal amidot képező csoportot képvisel, amelyben a nitrogénatom szubsztituensei a következők lehetnek: hidrogénatomok, 1-6 szénatomos alkilcsoportok, 1-6 szénátomos hidroxi-alkil-csoportok és ez utóbbiak 1-6 szénatomos alifás alkanoáljai vagy benzoátjai, 38 szénatomos cikloalkilcsoportok, fcnilvagy fenil-(rövidszénlóncú)-alkil-csoportok, morfolino-, piporidino-, 1,1-dicikIohexil-2-(2-piperidil)-elil-, pirrolidino-, tetrahidrokinolin-l-il-, leLrahidroizokinoΙίπ-2-il-, (±)-dekahidrokinolin-l-il- vagy indolin-l-il-csoport-, optikai izonierjeik és gyógyászati szempontból elfogadható savaddiciós sóik előállítására, azzal jellemezve, hogya) valamely (111) általános képletű vegyületet- ahol n, Rí, Rj, Ra, R< és Y jelentése megegyezik a fenti meghatározás szerintivel, R' pedig hidrogénatomot vagy alkilcsoportot képvisel - valamely amidképzö reagenssel reagáltatunk, vagyb) valamely (IV) általános képletű vegyületet- ahol Rí, Ra, Ra, A, Y és n a fenti jelentésűek, Re 1-6 szénátomos alkilcsoportot képvisel - valamely halogcn-cián-vegyülutlel és ezt követően valamely bázissal reagáltatunk) vagyc) az Rí és Rj egyűtLes helyén oxocsoportot,Ra hülyén pedig hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek - ahol Re, Λ, Y és n jelentése a fentivel egyező- előáll·’Lása esetén valamely (V) általános képletű vegyületet - ahol η, Y és A jelentése a fentivel egyező - 2-metillio-hidanloinnal reagáltatunk, és kívánt esetben valamely, az A helyén a nitrogénatomon 1-6 szénátomos hidroxi-alkil-csoporllat helyettesített nmidocsoportot tartalmazó (I, általános képletű vegyületet ahol n, Rí, Ra, Ha, R« és Y jelentése a fentivel egyező - észlerezés útján az Λ helyén a nilrogénatomon az említett hidroxi-alkil-csoport megfelelő alifás alkanoúljával vagy benzoátjával helyettesített amldocsoporloL tartalmazó (l) általános képletű vegyületté alakítunk át, és/vagy kívánt esetben egy szabad bázis ulakjában kapott (I) általános képletű vegyületet valamely gyógyászati szempontból elfogadható suvaddíciós sóvá alakítunk, vagy kívánt esetben egy savaddíciós só alakjában kapott (I) általános képletű vegyületből a bázist felszabadítjuk, vagy kívánt esetben az (I) általános képletű vegyüld valamely sóját valamely más, gyógyá19-1837 szali szempontból elfogadható savaddíciós sóvá alakítjuk át, és/vagy optikailag aktív (1) általános képletű vegyületek előállítása esetén az a) - c) eljárások bármelyikében optikailag aktív kiindulási vegyületet alkalmazunk. (Elsőbbség: 1984.02.15.)
- 2. Eljárás az (I, általános képlcLü (2-oxo-l,2,3,5-tulrahidroiiuÍdazo[2,l-b]kinazolinitj-oxi-alkánsavamidok - ebben a képletben n valamely egész szám l —tői G-ig,Rí hidrogénatomot és Rí hidrogénatomot, vagyRí és 111 együtt egy oxocsoportot,Ra hidrogénatomot, 1-5 szénatomos alkilcsoportot, fenil-, benzil-, 1-4 szénatomos hidroxi-alkil-csoportot,Rí hidrogénatomot,Y hidrogén- vagy halogénatoinol,A valamely, a karbonilcsoporttal amidot képező csoportot képvisel, amelyben a nilrogénalom szubsztituensei u következők lehetnek: hidrogénatomok, 1-6 szénatomos alkilcsoporlok, 1-6 szénatomos hidroxi-alkil-csoportok és ez utóbbiak 1-6 szénatomos alifás alkanoátjai vagy benzoátjai, 3-7 szénatomos cikloalkilcsoportok, fenilvagy fenil-(rövÍdszénláncü)-alkil-csoportok, morfolino-, piperidino-, 1,1-diciklohcxil-2-(2-piperidil)-etil-, pirrolidino-, telrabidrok inolin-1 — il—, telrahidroizokinoΙίη-2-il-, (±)-dckahidrokinolin-l-il- vagy indolin-1-il-csoport-, optikai izomerjeik és gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós sóik előállítására, azzal jellemezve, hogya) valamely (III) általános képletű vegyületet- ahol n, Rí, Rj, Rj, R« és Y jelentése megegyezik a fenti meghatározás szerintivel, R’ pedig hidrogénatomot vagy alkilcsoportot képvisel - valamely aiuidképző reagenssel reagáltatunk, vagyb) valamely (IV) általános képletű vegyületet- ahol Rí, R2, Rj, A, Y és n a fenti jelenlésűek, Re 1-6 szénatomos alkilcsoportot képvisel - valamely halogén-cián-vegyüloltel és ezt követően valamely bázissal reagáltatunk, vagyc) az Rí és Rí együttes helyén oxocsoportot,Rj helyén pedig hidrogénatomot tartalmazó (1) általános képletű vegyületek - ahol Rí, Λ, Y és n jelentése a fentivel egyező- előállítása esetén valamely (V) általános képlulű vegyületet - ahol η, Y és A jelentése a fentivel egyező - 2-metiltio-hidan lóin nal reagáltatunk, és kívánt esetben valamely, az A Helyén a nitrogénatomon 1-6 szénalomos hidroxi-alkil-csoportlal helyettesített amido-csuporlot tartalmazó (1) általános képletű vegyületet ahol n, Rí, Rí, Rí, R« és Y jelentése a fentivel egyező - észterezés útján az Λ helyén a nitrogénatomon az említett liidroxi-alkil-csoport megfelelő alifás alkanoátjávnl vagy benzoátjával helyettesített amidocsojxjrlol tartalinazó (I) általános képletű vegyületté alakítunk át, és/vagy kívánt esutben egy szabad bázis alakjában k.-ipuLL (I) álLalános képletű vegyülelel valamely gyógyászati szempontból elfogadható savaddiciós sóvá ulakílunk, vagy kívánt esetben egy savaddíciós só alakjában kapott (1) általános képletű vegyületböl a bázist felszabadítjuk, vagy kívánt esetben az (I) általános képletű vegyüld valamely sóját valamely más, gyógyászati szempontból elfogadható savaddiciós sóvá alakítjuk ál, és/vagy optikailag aktív (1) álLalános képletű vegyületek előállítása cselén az a) - c) eljárások bármelyikében optikailag aktív kiindulási vegyületet alkalmazunk.(Elsőbbsége: 1983. 02.16.)
- 3. Eljárás ciklikus-AMP-foszfordieszleráz-gálló, antitroinbotikus, inotrop és anlimeLaszLatikus hatású gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely az 1. igénypont szerint előállított (I) általános képletű vegyülelel - ahol n. Rí, Rí, Rj, Rí, Y és Λ jelentése megegyezik az 1. igénypontban megadott meghatározás szerintivel vagy annak valamely gyógyászati szempontból elfogadható savaddiciós sóját gyógyszerészeti célra alkalmas vivőanyaggal és/vagy higítószerrel és adott eseLhen valamely gyógyszerészeti segédanyaggal összekeverve gyógyászati készítménnyé alakítjuk. (Elsőbbség: 1984.02.15.)
- 4. Eljá rás ciklikus-AiMP-foszfordieszLcráz-gálló, antitrombotikus, inotrop és anlimdaszlalikus hatású gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely a 2. igénypont szerinL elóá Ili Lőtt (I) általános képletű vegyületet - ahol n, Rí, Rí, Rj, Rí,Y és A jelentése megegyezik a 2. igénypontban megadott meghatározás szerintivel vagy annak valamely gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós sójáL gyógyszerészeti célra alkalmas vívőanyaggal és/vagy higítószerrel és adott esetben valamely gyógyszerészeti segédanyaggal összekeverve gyógyászati készítménnyé alakítjuk. (Elsőbbsége: 1983.02.16.)
- 5. Λ 3. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy hatóanyagként Rí, Rí, Rj és Rí helyén egyaránt hidrogénatomot tartalmazó (1) általános képletű vegyülelel - ahol n,Y és A jelentése megegyezik az 1. igénypontban adott meghatározás szerintivel - alkalmazunk.(Elsőbbség: 1984.02.15.)C. Λ 3. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy (I) általános kcplelű hatóanyagként Rí és Ra helyén oxocsoportot, Rj és R« helyén pedig hidrogénatomot tartalmazó (I) általános kcplelű vegyülelel - ahol n,Y cs A jelentése megegyezik az 1. igénypontban adotL meghatározás szerintivel - alkalmazunk.(Elsőbbség: 1984.02.15.)-1939
- 7. Λ 3. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy hatóanyagként Rí, Π2 és K« helyén hidrogénatomot, Rj helyén pedig inetil- vagy hidroxi-metil-esoporlot tartalmazó racém vagy optikailag aktív (Γ) általános 5 képletű vegyületet - ahol η, Y és Λ jelentése megegyezik az 1. igénypontban adott meghatározás szerintivel - alkalmazunk.(Elsőbbség: 1984.02.15.)
- 8. Λ 4. igénypont szerinti eljárás azzal 10 jellemezve, liogy hatóanyagként N-ciklohexil-N-uietiI-4-(2-oxo-l,2,3,5-letruhíd roiniídazo(2,l-b]kinazolin-7-il-oxi)-butiraniidoL alkalmazunk.(Elsőbbség: 1983.02.16.)
- 9. Λ 4. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy hatóanyagként racém vagy oplikailag aktív N-ciklohexil-N-metil-4-(2-oxo-3-mcliPl,2,3,5-tctrahidroiniidazo[2,l-b]-kinazolin-7-il-oxi)-bulirainidot alkalmazunk. (Elsőbbség: 1983.02.16.)
- 10. Λ 4. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy hatóanyagként racém vagy optikailag aktív N-ciklohexil-M-mctil-4-(2-oxo3-hidro;;imotil-l,2,3,5-Lclraliidroiinidazo[2,lb]kinazoliii-7-il-oxi,-bulirnmidot alkalmazunk.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US06/467,125 US4490371A (en) | 1983-02-16 | 1983-02-16 | N,N-Disubstituted-(2-oxo-1,2,3,5-tetrahydroimidazo-[2,1-B]quinazolinyl)oxyalkylamides |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU189886B true HU189886B (en) | 1986-08-28 |
Family
ID=23854465
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU84593A HU189886B (en) | 1983-02-16 | 1984-02-15 | Process for preparing /2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-imidazo/2,1-b/quinazolinyl/-oxy-alkane-carboxylic acid amides and pharmaceutical compositions containing such compounds |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4490371A (hu) |
| EP (1) | EP0116948B1 (hu) |
| JP (1) | JPS59155383A (hu) |
| KR (1) | KR840007727A (hu) |
| AT (1) | ATE49210T1 (hu) |
| AU (1) | AU572118B2 (hu) |
| CA (1) | CA1253862A (hu) |
| DE (1) | DE3480925D1 (hu) |
| DK (1) | DK70784A (hu) |
| ES (3) | ES8604226A1 (hu) |
| FI (1) | FI78097C (hu) |
| GR (1) | GR79543B (hu) |
| HU (1) | HU189886B (hu) |
| IL (1) | IL70964A (hu) |
| NO (1) | NO164476C (hu) |
| NZ (1) | NZ207156A (hu) |
| PL (3) | PL142960B1 (hu) |
| PT (1) | PT78106B (hu) |
| SU (2) | SU1349700A3 (hu) |
| ZA (1) | ZA841122B (hu) |
Families Citing this family (47)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0153152A3 (en) * | 1984-02-15 | 1987-07-15 | Syntex (U.S.A.) Inc. | (2-oxo-1,2,3,5-tetrahydroimidazo-/2,1-b/quinnazolinyl)-oxyalkylamides, their preparation, compositions containing them and their use in making medicaments |
| US4593029A (en) * | 1984-02-15 | 1986-06-03 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Novel ω-(N-imidazolyl)alkyl ethers of 1,2,3,5-tetrahydroimidazo[2,1-b]quinazolin-2-ones |
| GB8514207D0 (en) * | 1985-06-05 | 1985-07-10 | Pfizer Ltd | Cardiac stimulants |
| US4837239A (en) * | 1985-08-23 | 1989-06-06 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Cardiotonic phosphodiesterase inhibitors complexed with water soluble vitamins |
| US4670434A (en) * | 1985-11-14 | 1987-06-02 | Syntex (U.S.A.) Inc. | (2-oxo-3-methylene-1,2,3,5-tetrahydroimidazo[2,1-b]quinazolinyl)oxyalkylamides useful as cyclic AMP phosphodiesterase inhibitors |
| US4775674A (en) * | 1986-05-23 | 1988-10-04 | Bristol-Myers Company | Imidazoquinolinylether derivatives useful as phosphodiesterase and blood aggregation inhibitors |
| US4701459A (en) * | 1986-07-08 | 1987-10-20 | Bristol-Myers Company | 7-amino-1,3-dihydro-2H-imidazo[4,5-b]quinolin 2-ones and method for inhibiting phosphodiesterase and blood platelet aggregation |
| US4761416A (en) * | 1986-07-25 | 1988-08-02 | Syntex (U.S.A.) Inc. | N-N-disubstituted-ω-[2-amino-3-(carbonylmethyl)-3, 4-dihydroquinazolinyl]oxyalkylamides and related compounds |
| US4739056A (en) * | 1986-11-26 | 1988-04-19 | Syntex (U.S.A.) Inc. | N-N-disubstituted-omega-(2-amino-3-(carbonylmethyl)-3,4-dihydroquinazolinyl)oxy-alkylamides and related compounds |
| NZ234186A (en) * | 1989-07-07 | 1991-10-25 | Janssen Pharmaceutica Nv | Imidazo quinazolin-one derivatives and pharmaceutical compositions |
| US4943573A (en) * | 1989-11-01 | 1990-07-24 | Bristol-Myers Squibb Company | Imidazo[4,5-b]quinolinyloxyalkanoic acid amides with enhanced water solubility |
| AU2229992A (en) | 1991-07-05 | 1993-02-11 | Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh | Use of substituted pyridazines against dermatosis |
| US5196428A (en) * | 1992-04-03 | 1993-03-23 | Bristol-Myers Squibb Company | Imidazo[4,5-b]qinolinyl oxy alkyl ureas |
| US5348960A (en) * | 1992-04-03 | 1994-09-20 | Bristol-Myers Squibb Company | Imidazo[4,5-b]quinolinyl oxy alkyl tetrazolyl piperidine derivatives |
| US5208237A (en) * | 1992-04-03 | 1993-05-04 | Bristol-Meyers Squibb Company | 7-oxypropylsulfonamido-imidazo[4,5-b]quinolin-2-ones |
| US5158958A (en) * | 1992-04-03 | 1992-10-27 | Bristol-Myers Squibb Company | Imidazo[4,5-b]quinolinyl oxy alkyl sulfonyl piperidine derivatives |
| AU3885901A (en) * | 1999-09-21 | 2001-04-24 | Emory University | Methods and compositions for treating platelet-related disorders |
| EP1565472A2 (en) * | 2002-11-27 | 2005-08-24 | Artesian Therapeutics, Inc. | Compounds with mixed pde-inhibitory and beta-adrenergic antagonist or partial agonist activity for treatment of heart failure |
| US7772188B2 (en) | 2003-01-28 | 2010-08-10 | Ironwood Pharmaceuticals, Inc. | Methods and compositions for the treatment of gastrointestinal disorders |
| EP2258358A3 (en) | 2005-08-26 | 2011-09-07 | Braincells, Inc. | Neurogenesis with acetylcholinesterase inhibitor |
| CA2620333A1 (en) | 2005-08-26 | 2007-03-01 | Braincells, Inc. | Neurogenesis by muscarinic receptor modulation |
| EP1940389A2 (en) | 2005-10-21 | 2008-07-09 | Braincells, Inc. | Modulation of neurogenesis by pde inhibition |
| CA2625210A1 (en) | 2005-10-31 | 2007-05-10 | Braincells, Inc. | Gaba receptor mediated modulation of neurogenesis |
| US20100216734A1 (en) | 2006-03-08 | 2010-08-26 | Braincells, Inc. | Modulation of neurogenesis by nootropic agents |
| MX2008014320A (es) | 2006-05-09 | 2009-03-25 | Braincells Inc | Neurogenesis mediada por el receptor de 5-hidroxitriptamina. |
| AU2007249399A1 (en) | 2006-05-09 | 2007-11-22 | Braincells, Inc. | Neurogenesis by modulating angiotensin |
| MX2009002496A (es) * | 2006-09-08 | 2009-07-10 | Braincells Inc | Combinaciones que contienen un derivado de 4-acilaminopiridina. |
| US20100184806A1 (en) | 2006-09-19 | 2010-07-22 | Braincells, Inc. | Modulation of neurogenesis by ppar agents |
| FR2910001B1 (fr) | 2006-12-18 | 2009-03-20 | Sod Conseils Rech Applic | Derives d'imidazo, pyrimido et diazepine pyrimidine-dione et leur utilisation comme medicament |
| EA020466B1 (ru) | 2007-06-04 | 2014-11-28 | Синерджи Фармасьютикалз Инк. | Агонисты гуанилатциклазы, пригодные для лечения желудочно-кишечных нарушений, воспаления, рака и других заболеваний |
| US8969514B2 (en) | 2007-06-04 | 2015-03-03 | Synergy Pharmaceuticals, Inc. | Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of hypercholesterolemia, atherosclerosis, coronary heart disease, gallstone, obesity and other cardiovascular diseases |
| GB0808953D0 (en) * | 2008-05-16 | 2008-06-25 | Shire Llc | substituted quinazolines |
| GB0808950D0 (en) * | 2008-05-16 | 2008-06-25 | Shire Llc | Substituted quinazolines |
| GB0808944D0 (en) * | 2008-05-16 | 2008-06-25 | Shire Llc | Substituted quinazolines |
| CA2726917C (en) | 2008-06-04 | 2018-06-26 | Synergy Pharmaceuticals Inc. | Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders |
| CA2730603C (en) | 2008-07-16 | 2019-09-24 | Synergy Pharmaceuticals Inc. | Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders |
| US20100216805A1 (en) | 2009-02-25 | 2010-08-26 | Braincells, Inc. | Modulation of neurogenesis using d-cycloserine combinations |
| US8586587B2 (en) | 2009-02-26 | 2013-11-19 | Thar Pharmaceuticals, Inc. | Crystalline molecular complex of tadalafil and methylparaben |
| US9616097B2 (en) | 2010-09-15 | 2017-04-11 | Synergy Pharmaceuticals, Inc. | Formulations of guanylate cyclase C agonists and methods of use |
| WO2012118972A2 (en) | 2011-03-01 | 2012-09-07 | Synegy Pharmaceuticals Inc. | Process of preparing guanylate cyclase c agonists |
| EP2804603A1 (en) | 2012-01-10 | 2014-11-26 | President and Fellows of Harvard College | Beta-cell replication promoting compounds and methods of their use |
| WO2014131024A2 (en) | 2013-02-25 | 2014-08-28 | Synergy Pharmaceuticals Inc. | Agonists of guanylate cyclase and their uses |
| CA2905435A1 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-25 | Synergy Pharmaceuticals Inc. | Compositions useful for the treatment of gastrointestinal disorders |
| EP2970384A1 (en) | 2013-03-15 | 2016-01-20 | Synergy Pharmaceuticals Inc. | Agonists of guanylate cyclase and their uses |
| CN113388007A (zh) | 2013-06-05 | 2021-09-14 | 博士医疗爱尔兰有限公司 | 鸟苷酸环化酶c的超纯激动剂、制备和使用所述激动剂的方法 |
| MX2016001714A (es) | 2013-08-09 | 2016-10-03 | Ardelyx Inc | Compuestos y metodos para inhibir el transporte de fosfato. |
| US20200368223A1 (en) | 2019-05-21 | 2020-11-26 | Ardelyx, Inc. | Methods for inhibiting phosphate transport |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3932407A (en) * | 1973-11-19 | 1976-01-13 | Bristol-Myers Company | Optionally substituted 1,2,3,5-tetrahydroimidezo(2,1-b)-quinazolin-2-ones and 6(H)-1,2,3,4-tetrahydropyimido(2,1-b)quinazolin-2-ones |
| US4313947A (en) * | 1974-06-24 | 1982-02-02 | Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. | Platelet aggregation inhibiting 2-oxyindoles, their compositions and method of use |
| US4070470A (en) * | 1974-06-24 | 1978-01-24 | Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. | Platelet aggregation inhibiting carbostyrils, their compositions and method of use |
| NZ187452A (en) * | 1977-06-10 | 1980-05-27 | Otsuka Pharma Co Ltd | N- substituted-aminocarbonylpropoxy-carbostyrils and their preparation |
| NL7807507A (nl) * | 1977-07-25 | 1979-01-29 | Hoffmann La Roche | Tricyclische verbindingen. |
| FR2512674B1 (fr) * | 1981-09-16 | 1986-01-10 | Sandoz Sa | Nouveaux derives tricycliques de la quinazolinone, leur preparation et medicaments contenant ces derives |
| EP0153152A3 (en) * | 1984-02-15 | 1987-07-15 | Syntex (U.S.A.) Inc. | (2-oxo-1,2,3,5-tetrahydroimidazo-/2,1-b/quinnazolinyl)-oxyalkylamides, their preparation, compositions containing them and their use in making medicaments |
-
1983
- 1983-02-16 US US06/467,125 patent/US4490371A/en not_active Expired - Fee Related
-
1984
- 1984-02-15 GR GR73806A patent/GR79543B/el unknown
- 1984-02-15 FI FI840603A patent/FI78097C/fi not_active IP Right Cessation
- 1984-02-15 CA CA000447497A patent/CA1253862A/en not_active Expired
- 1984-02-15 NZ NZ207156A patent/NZ207156A/en unknown
- 1984-02-15 DE DE8484101551T patent/DE3480925D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1984-02-15 ZA ZA841122A patent/ZA841122B/xx unknown
- 1984-02-15 PL PL1984253010A patent/PL142960B1/pl unknown
- 1984-02-15 DK DK70784A patent/DK70784A/da not_active Application Discontinuation
- 1984-02-15 SU SU843706049A patent/SU1349700A3/ru active
- 1984-02-15 AU AU24605/84A patent/AU572118B2/en not_active Ceased
- 1984-02-15 ES ES529749A patent/ES8604226A1/es not_active Expired
- 1984-02-15 AT AT84101551T patent/ATE49210T1/de not_active IP Right Cessation
- 1984-02-15 KR KR1019840000702A patent/KR840007727A/ko not_active Application Discontinuation
- 1984-02-15 JP JP59027991A patent/JPS59155383A/ja active Pending
- 1984-02-15 PL PL1984253009A patent/PL142959B1/pl unknown
- 1984-02-15 PT PT78106A patent/PT78106B/pt not_active IP Right Cessation
- 1984-02-15 HU HU84593A patent/HU189886B/hu not_active IP Right Cessation
- 1984-02-15 IL IL70964A patent/IL70964A/xx unknown
- 1984-02-15 NO NO840551A patent/NO164476C/no unknown
- 1984-02-15 PL PL1984246224A patent/PL143010B1/pl unknown
- 1984-02-15 EP EP84101551A patent/EP0116948B1/en not_active Expired - Lifetime
-
1985
- 1985-06-14 ES ES544202A patent/ES8603878A1/es not_active Expired
- 1985-06-14 ES ES544203A patent/ES8603879A1/es not_active Expired
-
1986
- 1986-10-08 SU SU864028265A patent/SU1493109A3/ru active
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HU189886B (en) | Process for preparing /2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-imidazo/2,1-b/quinazolinyl/-oxy-alkane-carboxylic acid amides and pharmaceutical compositions containing such compounds | |
| US4880810A (en) | Quinazolinediones and pyridopyrimidinediones | |
| US4670434A (en) | (2-oxo-3-methylene-1,2,3,5-tetrahydroimidazo[2,1-b]quinazolinyl)oxyalkylamides useful as cyclic AMP phosphodiesterase inhibitors | |
| US4761416A (en) | N-N-disubstituted-ω-[2-amino-3-(carbonylmethyl)-3, 4-dihydroquinazolinyl]oxyalkylamides and related compounds | |
| US4663320A (en) | (2-oxo-1,2,3,5-tetrahydroimidazo[2,1-b]quinoazolinyl)oxyalkylamides, compositions and the use thereof | |
| HU198033B (en) | Process for production of n-benzhydril-diaz-cycloalkilalcane-anilides and medical preparatives containing these compounds as active substance | |
| US4690925A (en) | (2-Oxo-1,2,3,5-tetrahydroimidazo-[2,1-B]quinazolinyl) oxyalkylamides properties having phosphodiosterase inhibiting | |
| PL140573B1 (en) | Method of obtaining new dihydropyridine derivatives | |
| HU187478B (en) | Process for preparing new imidazolyl-phenyl-amidines and pharmaceutical compositions containing thereof | |
| US5288758A (en) | New urea derivatives, their preparation and their application in therapy | |
| MXPA98001190A (en) | Inhibitors of prolil endopeptid | |
| SE455701B (sv) | Svavelhaltiga isokinolinderivat samt farmaceutiska beredningar innehalllande dem | |
| US5364860A (en) | Naphthyridine compounds which inhibit tyrosine kinase and their pharmaceutical compositions | |
| EP0502110B1 (fr) | Derives d'(hetero) arylmethyloxy-4 phenyl diazole, leur procede de preparation et leur application en therapeutique | |
| US4438121A (en) | Isoquinoline amidoxime derivatives | |
| US4551459A (en) | Method of treating heart failure using (2-oxo-1,2,3,5-tetrahydroimidazo-[2,1-b]quinazolinyl)oxyalkylamides | |
| US4581460A (en) | Substituted 1-benzoyl-2-phenyliminoimidazolidine derivatives | |
| US4051251A (en) | Novel anti-hypertensive compositions | |
| EP0892790B1 (en) | New quinazoline-4-amino-2-(piperidine-1-yl-4-substituted) derivatives having anti-hypertensive activity, a method for their preparation and their pharmaceutical use | |
| JP2003502374A (ja) | Ｎｐｙ拮抗薬としてのジヒドロピラジン誘導体 | |
| US4151168A (en) | 5-Phenyl-2-oxazole carboximidamides as antidepressants | |
| US5376648A (en) | Derivatives of 4-(hetero)arylmethyloxy phenyl diazole, a method of preparing them and use thereof in therapy | |
| US4022905A (en) | Benzylidene hydrazino-1,2,4-triazoles, pharmaceuticals therewith, and method of use | |
| JPH05331149A (ja) | フェノール誘導体 | |
| CS249525B2 (cs) | Způsob výroby dihydropyridinů |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HU90 | Patent valid on 900628 | ||
| HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |