FI78097B - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara (2-oxo-1,2,3,5-tatrahydroimidazo/2,1-b/ kinazolinyl)oxialkylamider. - Google Patents

Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara (2-oxo-1,2,3,5-tatrahydroimidazo/2,1-b/ kinazolinyl)oxialkylamider. Download PDF

Info

Publication number
FI78097B
FI78097B FI840603A FI840603A FI78097B FI 78097 B FI78097 B FI 78097B FI 840603 A FI840603 A FI 840603A FI 840603 A FI840603 A FI 840603A FI 78097 B FI78097 B FI 78097B
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
oxo
tetrahydroimidazo
quinazolin
sub
oxybutyramide
Prior art date
Application number
FI840603A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI840603A (fi
FI78097C (fi
FI840603A0 (fi
Inventor
Gordon H Jones
Michael C Venuti
Robert Alvarez
John J Bruno
Original Assignee
Syntex Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Syntex Inc filed Critical Syntex Inc
Publication of FI840603A0 publication Critical patent/FI840603A0/fi
Publication of FI840603A publication Critical patent/FI840603A/fi
Publication of FI78097B publication Critical patent/FI78097B/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI78097C publication Critical patent/FI78097C/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
    • C07D295/185—Radicals derived from carboxylic acids from aliphatic carboxylic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
    • C07C205/27—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by etherified hydroxy groups
    • C07C205/35—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by etherified hydroxy groups having nitro groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C07C205/36—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by etherified hydroxy groups having nitro groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring or to carbon atoms of six-membered aromatic rings being part of the same condensed ring system
    • C07C205/37—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by etherified hydroxy groups having nitro groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring or to carbon atoms of six-membered aromatic rings being part of the same condensed ring system the oxygen atom of at least one of the etherified hydroxy groups being further bound to an acyclic carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
    • C07C205/44—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by —CHO groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
    • C07C205/49—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups
    • C07C205/56—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups having nitro groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/08—Indoles; Hydrogenated indoles with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/04—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D215/08—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to the ring carbon atoms with acylated ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/02—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines
    • C07D217/06—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines with the ring nitrogen atom acylated by carboxylic or carbonic acids, or with sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Compositions Of Macromolecular Compounds (AREA)

Description

i 78097
Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten (2-okso-l,2,3,5-tetrahydroimidatso£2, l-la7kinatsolinyyli) oksialkyyliamidien valmistamiseksi 5 Keksintö koskee uusien substituoitujen 1,2,3,5-tetra- hydroimidatso£2,l-b7kinatsoliinien valmistusta, joilla on fosfodiesteraasia estäviä ominaisuuksia, inotrooppisia ja antimetastaattisia vaikutuksia. Erityisen kiinnostavia yhdisteitä ovat (2-okso-l, 2,3,5-tetrahydroimidatso/2, l-l^kin-10 atsolinyyli)oksialkyyliamidit ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävät happoadditiosuolat.
Tähän liittyviä mahdollisesti kiintoisia julkaisuja ovat: F. Kienzle ym., Eur. J. Med., 1982-17, N°6d, s. 547-556, jossa on kuvattu 1,5-dihydroimidatsokinatsolinoneja 15 verihiutaiden kasautumisen inhibiittoreina; japanilainen patentti jA 54-163825; ja US-patentti 3 932 407. Nämä viittaukset ovat merkittäviä ensisijaisesti niiden kuvatessa samalla tavalla vaikuttavia yhdisteitä; niissä mainitut yhdisteet eivät kuitenkaan ole rakenteellisesti analogisia 20 tässä kuvattujen yhdisteiden kanssa.
Edellä mainitun US-patenttijulkaisun lisäksi Fl-pa-tenttijulkaisuista 63 409 ja 56 012 tunnetaan esillä olevan keksinnön mukaisia yhdisteitä rakenteeltaan muistuttavia yhdisteitä, jotka sisältävät tetrahydroimidatsokinatsolii-25 ni-perusrungon ja siihen kiinnittyneenä suhteellisen yksinkertaisen rakenteen omaavia pieniä ryhmiä (esim. alempi alkyyli, alempi alkoksi, hydroksi ja halogeeni). FR-patent-tijulkaisussa 2 393 795 sekä US-patenttijulkaisuissa 4 070 470 ja 4 313 947 on puolestaan kuvattu yhdisteitä, 30 jotka sisältävät suhteellisen yksinkertaisen karbostyriili-tai indoli-perusrungon sekä siihen kiinnittyneenä suhteellisen suuren oksialkyyliamido-sivuketjun.
Esillä olevan keksinnön kohteena on menetelmä kaavan (I) mukaisten terapeuttisesti käyttökelpoisten (2-okso-35 1,2,3,5-tetrahydroimidatso£2,l-b7kinatsolinyyli)oksialkyyli amidien 2 78097 AOC(CH2)nO R3 jga>'·
H
sekä niiden optisten isomeerien ja farmaseuttisesti hyväk-10 syttävien happoadditiosuolojen valmistamiseksi, jossa kaavassa n on kokonaisluku 1-6; R3 on vety, 1-6 hiiliatomia sisältävä alkyyli, fenyyli, bentsyyli tai hydroksialempialkyyli; 15 Y on vety tai halogeeni; A on aminoryhmä -NR4R5, jossa R4 ja R^ ovat vetyatomeja tai alempialkyyli-, hydroksialempialkyyli-, C^-Cg-sykloalkyyli-, fenyyli-, bentsyyli- tai difenyylimetyyliryhmiä, tai A on morfolinyyli-, piperidinyyli-, disykloheksyyli-2-(2-piperi-20 dinyyli)etyyli-, pyrrolidinyyli-, tetrahydrokinolinyyli-, tetrahydrosiokinolinyyli-, (+)-dekahydrokinolinyyli- tai indolinyyliryhmä.
Kaavan (I) mukaiset yhdisteet eroavat rakenteeltaan edellä mainituista tunnetuista yhdisteistä olennaisesti 25 siinä, että suhteellisen monimutkaisen rakenteen omaava suuri sivuketju (oksialkyyliamido) on liittynyt suhteellisen suureen tetrahydroimidatsokinatsoliini-perusrunkoon.
Kaavan (I) mukaiset yhdisteet ovat terapeuttisesti arvokkaita 3',5'-syklisen AMP-fosfodiesteraasi-vaikutuksen 30 estämiseksi nisäkkäissä, erityisesti ihmisessä, edelleen sydämen toiminnanvajavuuden hoitamiseksi kiihottamalla sydämen aktiivisuutta, jota esiintyy sydämen toiminnanvajavuuden yhteydessä, ja lisäksi kasvainten kasvun ehkäisemiseksi.
35 Kaavan (I) mukaisia yhdisteitä valmistetaan siten, että I: 3 78097 i) yhdisteen, jonka kaava on
5 AOC(CH2)nC>^^ \^H
PkCT^S nh •‘^icooRg y7<-^NH2 10 tai sen optisten isomeerien, jossa kaavassa Y, R3 ja A ovat edellä määriteltyjä ja Rg on alkyyli, jossa on 1-6 hiili-atomia, annetaan reagoida peräkkäin syaanihalogenidin ja emäksen kanssa, tai ii) yhdisteen, jonka kaava on 15 R'OOC(CH2)nO r3
H
jossa n, R3 ja Y ovat edellä määriteltyjä ja R1 on vety tai alkyyliryhmä, annetaan reagoida amidin muodostavan reagens-25 sin kanssa, joka sisältää ryhmän A, minkä jälkeen haluttaessa a) kaavan (I) mukainen yhdiste jaetaan optisiksi iso-meereikseen; b) kaavan (I) mukaisen yhdisteen vapaa emäs muutetaan 30 farmaseuttisesti hyväksyttäviksi happoadditiosuoloikseen; c) kaavan (I) mukaisen yhdisteen farmaseuttisesti hyväksyttävä happoadditiosuola muutetaan vapaaksi emäksek-seen; d) kaavan (I) mukaisen yhdisteen farmaseuttisesti hy-35 väksyttävä happoadditiosuola muutetaan toiseksi suolaksi.
4 78097 Nämä yhdisteet ovat tehokkaita ihmisen verihiutaleiden syklisen AMP-fosfodiesteraasi-vaikutuksen estäjiä. Tämän seurauksena yhdisteet ehkäisevät ADP:n indusoima ihmisen verihiutaleiden kasautumista. Täten yhdisteet ovat käyt-5 tökelpoisia ehkäistäessä tai hoidettaessa erilaisia verihiutaleiden kasautumiseen ja verisuonitukoksiin liittyviä tiloja, esimerkiksi suonensisäisiä tukoksia, ehkäistäessä sepelvaltimotukoksia, ehkäistäessä lyhytaikaisia verettö-myyskohtauksia ja ehkäistäessä verihiutaletukoksia ja eh-10 käistäessä tukoksia, veirihiutaleniukkuutta tai verihiuta-leaktiivisuutta, jotka ovat yhteydessä proteesilaitteiden käyttöön (keinotekoiset sydänläpät, jne.).
Syklisen AMP:n tiedetään säätelevän lukuisten entsyymien aktiivisuutta ja välittävän monien hormonien vaikutus-15 ta. Tutkimukset ovat osoittaneet syklisen AMP:n vajauksen tai suuriaffiniteettisen syklisen AMP-fosfodiesteraasin aktiivisuuden lisääntymisen olevan yhteydessä erilaisiin sairaustiloihin. 3',5'-syklisen AMP-fosfodiesteraasin inhibiittoreina tämän tyyppiset yhdisteet ovat käyttökelpoisia hoi-20 dettaessa tai ehkäistäessä hypertensiota, astmaa, sokeritautia, liikalihavuutta, immuunitoiminnan häiriöitä, psoriasista, tulehduksia, sydänvesisuonisairauksia, kasvainten metataaseja, syöpää ja struumamyrkytystä.
Yksityiskohtainen ja täydellisempi selostus syklisis-25 tä AMP-fosfodiesterasia ehkäisevien yhdisteiden erilaisista ennalta ehkäisevistä ja terapeuttisista vaikutuksista on löydettävissä seuraavista eri viitteistä: Amer, S.M., "Cyclic Nucleotides As Targets For Drug Design", Advances in Drug Research, Vol. 12, 1977, Academic Press, London, 30 s. 1-38; Weinryh, I. ym., J. Pharm. Sci., s. 1556-1567, (1972); Amer, S.M. & W.E. Kreighbaum, J. Pharm. Sei., V 64, s. 1-37, (1975); ja Harris, D.N. ym., Enzyme Inhibitors As
Drugs, McMillan & Co., Ed - M. Sandler, s. 127-146, (1980).
Kaavan (I) mukaisilla yhdisteillä on myös lihassupis-35 tukseen liittyvä vaikutus. Ne voivat vahvistaa sydänlihaksen supistusvoimaa, jonka ansiosta sydänkammiot voivat pum- i 5 78097 pata verta ääreisverenkiertoon. Niin muodoin nämä yhdisteet ovat myös käyttökelpoisia hoidettaessa sydänlihaksen toi-minnanva j avuutta.
Kaavan I mukaiset yhdisteet voivat esiintyä useina 5 mahdollisina tautomeerimuotoina, joita ilmentävät seuraa-vat ydinrakenteet:
I I
H H
11 ®Q>-
Kaikki tautomeerit ovat osa tätä keksintöä.
Kaavan (I) mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa ra-20 kenneisomeereina, joissa oksialkyyliamidi-sivuketju on substituenttina bentseenirenkaassa missä tahansa neljästä mahdollisesta asemasta. Tämä on esitetty graafisesti yleiskaavassa vetämällä viiva bentseenirenkaaseen suuntaamatta sitä tiettyyn hiileen. Lisäksi Y-substituentti tai -substi-25 tuentit voivat olla missä tahansa yhdessä tai useammassa jäljellä olevista renkaan asemista kuten kaavassa I on esitetty.
Tämän keksinnön piiriin sisältyvät myös niiden yhdisteiden optiset isomeerit, joissa on asymmetrinen keskus, 30 kuten esimerkiksi silloin kun 1,2,3,5-tetrahydroimidatso-[*2., l-fe7kinatsolin-2-oni-rakenteen asemissa 3 ja/tai 4 on substituenttina muu substituentti kuin vety. Lisäksi A voi olla substituentti, joka on optisesti aktiivinen, kuten A:n ollessa syklinen yhdiste, esimerkiksi (+)- tai (-)-deka-35 hydrokinolinyyli.
6 78097
Kaavan (I) mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa joko optisesti aktiivisessa muodossa tai raseemisina seoksina. Ellei toisin ole erityisesti mainittu, tarkoituksen mukaisesti tässä selostetuissa erilaisissa synteesivaiheissa 5 saadut tuotteet ovat raseemisena seoksena. Tämän keksinnön kohteena piiri ei kuitenkaan rajoitu raseemiseen seokseen, vaan siihen sisältyvät kuvattujen yhdisteiden erotetut yksityiset optiset isomeerit.
Haluttaessa nämä yhdisteet voidaan erottaa optisiksi 10 antipodeikseen tavanomaisin erotusmenetelmin, esimerkiksi, erottamalla (esim. fraktiokiteyttämällä) diastereomeerisuo-lat, jotka on muodostettu antamalla näiden yhdisteiden reagoida optisesti aktiivisten happojen kanssa. Esimerkkejä sellaisista optisesti aktiivisista hapoista ovat kamferi-10-15 sulfonihapon, 2-bromi-kamfeeri-oi-sulfonihapon, kamferihapon, metoksietikkahapon, viinihapon, omenahapon, diasetyylivii-nihapon, pyrrolidiini-5-karboksyylihapon ja näiden kaltaisten happojen optisesti aktiiviset muodot. Erotetut puhtaat diastereomeerisuolat voidaan sitten lohkaista normaalein 20 menetelmin, jolloin saadaan vastaavia optisia isomeerejä.
Viitattaessa "alkyyliin, jossa on 1-6 hiiliatomia", tarkoitetaan, että se on suora tai haaroittunut tyydytetty hiilivetyketju, jossa on mainittu lukumäärä hiiliatomeja. Ilmaisu viittaa erityisesti sellaisiin substituentteihin 25 kuten esimerkiksi metyyli, etyyli, n-propyyli, i-isopropyy-li, n-butyyli, tert.-butyyli, n-pentyyli, n-heksyyli ja näi-de kaltaisiin substituentteihin. Termi "alempi alkyyli" merkitsee metyyliä, etyyliä, n-propyyliä, i-propyyliä, n-butyy-liä, t-butyyliä ja näiden kaltaisia alkyylejä.
30 "Hydroksialkyyli"-substituentissa on 1-6 hiiliatomia, hiili, vety ja yksi happiatomi, s.o. alkoholi, jonka yksi päätehiiliatomi on substituenttina amidi-typessä ja hydrok-syyliryhmä on substituenttina toisessa hiilessä, ensisijaisesti U/-hiilessä. Tällöin alkyyliketju voi olla suora 35 tai haaroittunut, ensisijaisesti suoraketjuinen, se on täysin tyydytetty ja, hydroksyyliryhmää lukuunottamatta, siinä 7 78097 ei ole mitään muuta substituenttia. Esimerkkejä hydroksial-kyyli-substituenteista ovat 2-hydroksietyyli, 3-hydroksi-propyyli, 4-hydroksibutyyli, 5-hydroksipentyyli ja 6-hydr-oksiheksyyli.
5 "Sykloalkyyli, jossa on 5-8 hiiliatomia", viittaa tyydytettyyn alifaattiseen renkaaseen, jossa on 5-8 hiili-atomia ja joka on substituoituna suoraan typpeen ilman välissä olevia metyleeniryhmiä. Sellaisia radikaaleja ovat esimerkiksi syklopentyyli, sykloheksyyli, sykloheptyyli ja 10 syklo-oktyyli.
Termi "halogeeni" viittaa fluoriin, klooriin ja bromiin ja jodiin.
Etuliitettä D- ja L- käytetään kuvaamaan yksityisiä optisia isomeerejä, joissa on asymmetrinen keskus 1,2,3,5-15 tetrahydroimidatso£2,l-b7kinatsolin-2-oni-rakenteen 3- tai 5-aseman kohdalla.
Disykloheksyyli-2-(2-piperidyyli)etaanista käytetään myös nimitystä perheksylenyyli (kuvattu GB-patentissa 1 025 578).
20 "Farmaseuttisesti hyväksyttävä happoadditiosuola" viittaa suoloihin, jotka säilyttävät biologiset ominaisuu-tensa ja vapaiden emästen tehon eivätkä ole biologisesti muulla tavoin ei-toivottavia, ja jotka on muodostettu epäorgaanisten tai orgaanisten happojen kanssa. Käyttökelpoi-25 siä epäorgaanisia happoja ovat esimerkiksi kloorivetyhappo, bromivetyhappo, rikkihappo, typpihappo, fosforihappo ja näiden kaltaiset hapot. Esimerkkejä orgaanisista hapoista ovat etikkahappo, propionihappo, glykolihappo, pyruviini-happo, oksaalihappo, omenahappo, malonihappo, meripihkahap-30 po, maleiinihappo, fumaarihappo, viinihappo, sitruunahappo, bentsoehappo, kanelihappo, mantelihappo, metaanisulfonihap-po, etaanisulfonihappo, p-tolueenisulfonihappo, salisyylihappo ja näiden kaltaiset hapot.
Vapaan emäksen muodossa olevat kaavan I mukaiset yh-35 disteet voidaan muuttaa happoadditiosuoloiksi käsittelemällä emästä stökiometrisen ylimäärän kanssa sopivaa orgaanis- 8 78097 ta tai epäorgaanista happoa. Tyypillisenä esimerkkinä vapaa emäs liuotetaan polaariseen orgaaniseen liuottimeen kuten etanoliin tai metanoliin, ja happo lisätään siihen. Lämpötila pidetään välillä noin 0°C-100°C. Muodostunut happoad-5 ditiosuola saostuu spontaanisesti tai voidaan erottaa liuoksesta polaarittomammalla liuottimena.
Tässä kuvattujen aktiivisten yhdisteiden ja niiden suolojen anto voi tapahtua millä tahansa hyväksyttävällä syklisten AMP-fosfodiesteraasi-inhibiittoreiden antotavalle) la. Näitä menetelmiä ovat anto suun kautta, parenteraali-sesti ja muulla tavoin systeemisissä tai aerosolimuodoissa.
Edullisia kaavan (I) mukaisia yhdisteitä ovat yhdisteet, joissa n on 3 tai 4; ja R3 on vety, tai yhdisteet, joissa n on 3 tai 4, R3 on alkyyli, jossa on 1-6 hiiliato-15 mia, fenyyli, bentsyyli tai hydroksialempialkyyli.
Vielä edullisempia ovat yhdisteet, joissa n on 3 tai 4; R3 on vety; ja A on amino, jonka typessä on substituent-tina alkyyli, jossa on 1-6 hiiliatomia, hydroksialkyyli, jossa on 1-6 hiiliatomia, sykloalkyyli, jossa on 5-8 hiili-20 atomia, fenyyli tai bentsyyli, perheksylenyyli; (+)-deka-hydrokinolinyyli; morfolinyyli; piperidinyyli; pyrrolidi-nyyli; tetrahydrokinolinyyli; tetrahydroisokinolinyyli tai indolinyyli, tai yhdisteet, joissa n on 3 tai 4, R3 on alkyyli, jossa on 1-6 hiiliatomia, fenyyli, bentsyyli tai 25 hydroksialempialkyyli, ja A on amino, jonka typessä on subs-tituenttina alkyyli, jossa on 1-6 hiiliatomia tai syklo-alkyyli, jossa on 3-8 hiiliatomia ja niiden optiset isomeerit.
N-sykloheksyyli-N-metyyli-4-(2-okso-l,2,3,5-tetra-30 hydroimidatsoZ3,l-b7kinatsolin-7-yyli)oksibutyyri- amidin akuutti ja hidas toksisuus Tässä tutkimuksessa käytettiin kolmea kolmen uroshii-ren (Sim: (ICR)fBR) ryhmää, joiden painot olivat 20-24 gram maa. N-sykloheksyyli-N-metyyli-4-(2-okso-l,2,3,5-tetrahydro-35 imidatso/T2, l-b7kinatsolin-7-yyli) oksibutyyriamidia annettiin vatsaontelonsisäisesti vesisuspensiona (polysorbaatti 80). Tarkkailtiin hiirien akuuttia ja hidastaa kuolemista:
II
9 78097
Annos Kuolema 1.500 mg/kg 0/3 1.000 mg/kg 0/3 500 mg/kg 0/3 5 Tulokset osoittavat, että N-sykloheksyyli-N-metyyli- 4-(2-okso-l,2,3,5-tetrahydroimidatso£2,l-b7kinatsolin-7-yyli)oskibutyyriamidin LDtjg (vatsaontelonsisäisesti) on >1500 mg/kg. Kun koeyhdistettä annettiin suun kautta, niin ikään vesisuspensiona (polysorbaati 80), tulokset olivat 10 seuraavat:
Annos Kuolema 1.500 mg/kg 0/3 1.000 mg/kg 0/3 500 mg/kg 0/3 15 N-sykloheksyyli-N-metyyli-N-(2-okso-l,2,3,5-tetra- hydroimidatso£2, l-fci7kinatsolin-7-yyli) oksibutyyriamidin LDjq (suun kautta) on myöskin >1500 mg/kg.
Syklinen AMP-fosfodiesteraasi-aktiivisuus ja verihiutaleiden kasautumisen estyminen määritettiin seuraavasti.
20 Syklinen AMP-fosfodiesteraasi-koe
Syklisen AMP-fosfodiesteraasi-aktiivisuuden estyminen kaavan (I) mukaisten yhdisteiden ansiosta määritettiin Filbrun'in ja Karn'in menetelmällä, Analyt. Biochem. 52:505-516 (1973), käyttämällä substraattina 1 yuM syklistä 25 AMP:tä. Ihmisen verihiutaleiden syklistä AMP-fosfodieste-raasia saatiin ihmisluovuttajilta. Verihiutaleet eristettiin ja pestiin sentrifugoimalla, kalvot rikottiin perättäisin pakastus-sulatuskäsittelyn ja alipaine-liotusta käyttäen ja liukoinen entsyymi eristettiin suurinopeuksista 30 sentrifugointia käyttäen. Entsyymiä varastoitiin näytteinä -20°C:ssa.
Verihiutaleiden kasautuminen
Verta kerättiin ilmattomiin putkiin, joissa oli nat-riumsitraattia (30 mmoolia). Verihiutale-rikasta plasmaa 35 kerättiin sentrifugoinnin jälkeen. Kasautumista seurattiin sameusmittausmenetelmällä, jonka on kuvannut G. V. R. Born, J. Physiol., Lond. 162:67P-68P (1962).
10 78097
Syklisen AMP-fosfodiesteraasin estymisarvot (suhteessa teofylliiniin) on esitetty alla taulukossa I. Tässä taulukossa ICcjQ-arvot koskevat ihmisen verihiutaleiden fosfo-diesteraasia ja IC25-arvot rotan sydämen fosfodiesteraasia.
n 78097
Taulukko I
Syklisen AMP-fosfodiesteraasin estyminen ihmisen verihiuta- leissa ja rotan sydämessä_
Ihmisen Rotan Suhteel- 5 verihiuta- sydän linen
Yhdiste0 le IC50 IC25 tehoa A_n Asemäb Z~ntt7_ZjiM7_ N-metyyli-N- sykloheksyyli 3_7_12,5_260_21,600 N-hydroksi- etyyli-N-syk- 10 loheksyyli 3 7_12,5_70_21,600 N-metyyli-N- fenyyli 3 7 26,0 350 10,400 N-metyyli-N- bentsyyli 3 7 26,0 240 10,400 N,N-dibentsyy- 15 li 3 7 9,2 60 29,300 N-metyyli-N- di-fenyyli- me tyyli_3_7_15,0_60_18,000 N,N-disyklo- heksyyli_3_7_1,4_16_186,000 morfolinyyli 3_7_1600_7,000_169 piperidinyyli 3_7_260_1,500_1,040 pyrrolidinyyli 3 7_340_1,700_794 tetrahydroki- nolinyyli_3_7_10,0_160_27,000 25 tetrahydroiso- kinolinyyli_3_7_180_520 1,500 indolinyyli_3_7_76_260_3,550 (±)-dekahydro- kindinyyli_3_7_13,5_200_20,000 perheksylenyy- 30 li_3 7_l_i_8_36_146,000 N-metyyli-N- sykloheksyyli 1_7_820_4,400_330_ 78097
Taulukko I, jatkoa
Syklisen AMP-fosfodiesteraasin estyminen ihmisen verihiuta- leissa ja rotan sydämessä_
Ihmisen Rotan Suhteel-
Yhdistec . verihiutale sydän linen b x n Asema IC5Q /nM7 IC25£iM7 teho a N-metyyli-N- sykloheksyyli 4 7 4,6 22 58,700 N-metyyli-N- 10 sykloheksyyli 5 7___12,0 21 _ 88'.8.99.
N-metyyli-N- sykloheksyyli 6___7_16,0____45_________i6'80?, N-metyyli-N- sykloheksyyli 3 6 2,000_~__888 15 N-metyyli-N- sykloheksyyli 3 8_150_**___8 f 800 N-metyyli-N-
sykloheksyyli 3 9___>10^ _________<3-lZ
N-etyyli 3 7 1,5 <10 180,000 20 N-sykloheksyyli ____ N-isopropyyli 3 7 3,2 15 84,000 N-sykloheksyyli_ ______ N-sykloheksyyli 3_7_72_180__88' N-2-morfolinyyli-25 etyyli N-sykloheksyyli 3_7_4,1_32 66,000 N-metyyli-N- sykloheptyyli 3 7 1,0 <10 270,000 li 13 78097
Taulukko I, jatkoa
Syklisen AMP-fosfodiesteraasin estyminen ihmisen verihiuta- leissa ja rotan sydämessä___
Ihmisen Rotan Suhteel- 5 Yhdiste0 n Asemab verihiu- sydän linen x ~le /-.ra 25 teho3 _rc50 C&Q ZhM?_
Optiset isomeerit0 N-sykloheksyyli 3 7 27,5 90 9,800 10 N-metyyli 3-L-hydroksimetyyli_____ N-sykloheksyyli 3 7 18,5 72 14,600 N-metyyli 3-D-hydroksimetyyli______ ^ N-sykloheksyyli 3 7 5,4 27 50,000 N-metyyli 3-D-metyyli_ a. Teho suhteessa teofylliiniin, jolle on annettu arvo 1 ihmisen verihiutale fosfodiesteraasin osalta.
20 b. Oksialkyyliamidi-sivuketjun asema renkaassa.
c. Kaava I, jossa Y, Rj, R2, R3 ja R4 ovat kaikki vetyjä.
d. Kaava I, jossa Y, Rj, R2 ja R4 ovat kaikki vetyjä.
i4 78097
Kaavan (I) mukaisten yhdisteiden vaikutus lihassupistukseen
Sekarotuisia koiria nukutettiin antamalla i.v.
35 mg/kg natriumpentobarbitaalia ja lisäämällä tätä tar-5 vittaessa. Verenpaine mitattiin Statham-paineanturilla kanyylin kautta, joka oli kiinnitetty reisivaltimosta vatsa-aorttaan. Sydämen sykintänopeus rekisteröitiin kardiota-kometrin avulla elektrokardiogrammin kytkennästä II. Oikean kammion supistusvoima tallennettiin Walton-Brodie-10 väljyysmittarista, joka oli ommeltu oikeaan kammioon rintalastan avauksen jälkeen. Huoneilman antamiseksi koirille henkitorvi-putken läpi käytettiin Harvard-hengityskojetta. Koiran kiertäjä-hermo oli katkaistu kaksipuolisesti. Sen jälkeen kun vatsa oli avattu keskiviivaa myöten, pohjukais-15 suoleen ommeltiin kanyyli koeyhdisteen antamiseksi pohju-kaissuoleen. Reisivaltimoon pantiin kanyyli isoproterenolin antamista varten. Kaikki arvot tallennettiin Beckman R611-Dynograph'illa.
Kunkin koiran reaktion arvioimiseksi isoproterenolia 20 annettiin i.v. puolilogaritmisin annosvälein 0,007-2,1 tai 6,67 /jg/kg. Koeyhdistettä annettiin sitten pöhjukaissuoleen, tavallisesti pienenä 2 mg/kg:n annoksena ja myöhemmin suuremmin annoksin 6,32 ja/tai 20 mg/kg, tarvittaessa. Muutamissa tapauksissa eräitä yhdisteitä annettiin pöhjukaissuo-25 leen annosmäärin 0,316-3,16 mg/kg.
Koetulokset on koottu seuraavaan taulukkoon.
1q 78097
I D
Taulukko II
Huippuvaikutukset % maksimista Isoproterenoli_____
Yhdiste annos Oikea kammio Sydämen Veren (mg/kg) supistusvoima sykintä- paine nopeus N-sykloheksyyli-N- 2 48 30 25 metyyli-4-(2-okso- 6,23 44 40 96 1,2,3,5-tetrahydro-10 imidatso/2, l-t>7kinat-solin-7-yyli)oksi-butyyriamidi N-sykloheksyyli-N- 0,316 23 11 17 15 metyyli-4-(2-okso- 1,0 69 44 54 3-L-metyyli-l,2,3,5- 3,16 55 58 94 tetrahydroimidatso- 0,1 (i.v.) 32 55 97 l_2,1-b/kinatsolin- 7-yyli)oksibutyyri-20 amidi N-sykloheksyyli-N- 0,316 18 18 13 metyyli-4-(2-okso- 1,0 50 48 49 3-D-metyyli-l,2,3,5- 3,16 53 72 82 25 tetrahydroimidatso- 0,1 (i.v.) 43 73 82 l_2, l-b7kinatsolin- 7-yyli)oksibutyyri-amidi 30
Lewis-keuhkosyövän vastainen antistaattinen vaikutus (Spontaaninen haarapesäke)
Hiiriin (naaraisiin, C57B1/6, 16-18 g) istutettiin nahanalaisesti nivusten ja kainaloalueiden välille 0,2 ml 35 vastavalmistettua kasvainsuspensiota. Hiiriä käsiteltiin antamalla suun kautta kontrolli-väliainetta (0,5-%:sta karbok-simetyyliselluloosaa (CMC)) tai koeyhdistettä suspensiona ie 78097 0,5-prosenttisessa CMCrssä. Käsittelyt aloitettiin päivän kuluttua kasvaimen implantoinnista, ja jatkettiin joka toinen päivä koko kokeen ajan. 20-21 päivän kuluttua kasvaimen alkuimplantoinnista hiiret tapettiin, määritettiin 5 primäärisen kasvaimen paino, ja keuhkohaarapesäkkeiden lukumäärä määritettiin laskemalla erotusmikroskoopin avulla. Tulokset on esitetty taulukossa III.
Taulukko III
Käsittely Primäärisen kasvaimen Keuhkohaara- 10 koko pesäkkeet (g + S.E.) Mediaani
Kontrolli 5,1 _+ 0,4 28 N-sykloheksyyli-N-15 metyyli-4-(2-okso- 1,2,3,5-tetrahydro-imidatso/2,1-hJ-kinatsolin-7-yyli)-oksibutyyriamidi 20 (5 mg/kg) 3,9 +_ 0,4 10,5 * p < 0,05 25 B-16-tummasolukasvaimen vastainen antimetastaatti- nen vaikutus
Hiiriin (naaraisiin, C57B1/6, 16-18 g) injektoitiin 4 laskimonsisäisesti joko 7,5 x 10 elinkykyisiä B16-BL6-tai Bl6--Fl0-melanooma-soluja. Hiiriä käsiteltiin antamalla 30 suun kautta väliainetta tai lääkeainetta, aloittamalla päivän kuluttua kasvainsolun injektoinnista, ja jatkamalla joka päivä kunnes hiiret tapettiin 20-21 päivän kuluttua kasvainsolu-istutuksesta. Keuhko-haarapesäkkeiden lukumäärä määritettiin edellä selostetulla tavalla, ja tulok-35 set on esitetty taulukossa IV (B16-BL6) tai taulukossa V (B16-F10).
17 7 8097
Taulukko IV
N-sykloheksyyli-N-metyyli-4-(2-okso-l,2,3,5-tetra-hydroimidatso^2,l-b7kinatsolin-7-yyli)oksibutyyri-amidin vaikutus Bl6-BL6-melanoma-peräisiin koe- 5 haarapesäkkeisiin ________ Käsittely Keuhkohaarapesäkkeet
Mediaani
Kontrolli 10 10 N-sykloheksyyli-N-metyyli- 4-(2-okso-l,2,3,5-tetrahydro-imidatso/2,l-b7kinatsolin-7-yyli)oksibutyyriamidi (5 mg/kg) 3 15 * p < 0,02
Taulukko V
N-sykloheksyyli-N-metyyli-4-(2-okso-l,2,3,5-tetra-20 hydroimidatso/2,l-b7kinatsolin-7-yyli)oksibutyyri- amidin vaikutus B16-F10-melanoma-peräisiin koe- haarapesäkkeisiin______ Käsittely Keuhkohaarapesäkkeet
Mediaani 25 ~ “ "
Kontrolli 23 N-sykloheksyyli-N-metyyli- 4-(2-okso-l,2,3,5-tetrahydro-imidatso/2,l-b7kinatsolin-7-30 yyli)oksibutyyriamidi (5 mg/kg) 1,5 ** p < 0,01 is 78097
Esimerkkiyhdisteiden valmistus
Kaavan (I) mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa usein menetelmin. Lähdetään hydroksi-2-nitrobentsaldehydis-tä, jonka annetaan reagoida U/-halogeenialkyyliesterin kans-5 sa, jonka avulla alkyylisivuketju liitetään bentseenirenkaa-seen. Sitten esteri hydrolysoidaan, muutetaan happokloridiksi ja käsitellään amidin muodostamiseksi sopivan sekundäärisen amiinin kanssa. Aldehydiä käsitellään sitten rt-amino-hapon tai sen suolan kanssa, minkä jälkeen seuraa syklisoin-10 tivaihe käyttämällä syaanihalogenidia ja emästä. Tästä emäksestä valmistetaan tarvittaessa tai haluttaessa happoaddi-tiosuoloja ym. johdannaisia.
Kaavan (I) mukaisia yhdisteitä valmistetaan reaktio-sarjan avulla, joka on hahmoteltu seuraavissa reaktiokaa-15 vioissa.
Reaktiokaavio A kuvaa kaavan (I) mukaisten yhdisteiden valmistusta käyttäen menetelmävaihtoehtoa i), jolloin kyseisessä reaktiokaaviossa ne menetelmävaiheet, joissa yhdisteestä (1) valmistetaan yhdiste (10), liittyvät lähtö-20 aineen valmistukseen menetelmävaihtoehtoa i) varten. Viimeinen vaihe, jossa yhdisteestä (10) valmistetaan yhdiste (I), kuvaa itse menetelmävaihtoehtoa i).
19 7 8 097
Reaktiokaavio A
\ CKO ROOC (CH_) O
s n ?50λΤ Y_4yL; x(CH2>nC00R -» (1) (2) /(3) 10
H°0C(CH2) 0/. HC
y"^X^ho2 y--^;^'-ho2 15 (5) (4) 2Q MC(CH2,n°>>s^^cH0 Y--> (9)
Nnc2 (6) 25 20 78097
R3 H
A°c<cH2)n°^/Äx^ X
p j ^NH COORg 10 y^^^no2 (S) n/ 15 20 (10)
V
25 A0C(CH2)0 *>?/ .ex- ...
H
30 21 78097
Reaktiokaaviossa A kaavan 1 mukaiset fenolit ovat alalla tunnettuja ja monia niistä on helposti saatavissa kaupallisista lähteistä kuten toiminimeltä Aldrich Chemical Co., Milwaukee, Wisconsin. Ne muutetaan US-(formyyli-5 nitrofenyyli)oksialkyyliestereiksi käsittelemällä fenolia kaavan 2 mukaisen ^/-halogeeni-substituoidun alkyylieste-rin kanssa. Reaktio suoritetaan tavallisesti sekoittamalla mooliekvivalentti £f-halogeenialkyyliesteriä, tai enintään 20 % ylimäärin sitä, pääfenoliyhdisteen kanssa kuivassa, 10 dipoolisessa aproottisessa liuottimessa neutraalin atmosfäärin suojaamana. Liuottimia, joita voidaan käyttää tässä reaktiossa, ovat esimerkiksi dimetyyliformamidi, propylee-nikarbonaatti, etyleenikarbonaatti, dietyylikarbonaatti, dimetyylikarbonaatti, tetrahydrofuraani ja näiden kaltai-15 set liuottimet. Dimetyyliformamidi on ensisijainen. Reaktio suoritetaan ensisijaisesti edeltä käsin kuivatussa liuottimessa ja suojataan kuivalla neutraalilla atmosfäärillä kuten typellä.
Reaktion aiheuttamiseksi liuokseen lisätään mooli-20 määrin, mutta enintään 30 % ylimäärin, heikkoa emästä.
Tämä heikko emäs voi olla esimerkiksi alkalimetallikarbo-naattia tai tämän kaltaista emästä, ensisijaisesti kalium-karbonaattia. Reaktio vaatii aikaa noin 0,25-2 tuntia huoneen lämpötilan ja 200°C:n välillä olevassa lämpötilas-25 sa. Ensisijaisesti reaktio suoritetaan noin tunnin kuluessa noin 100°C:ssa.
Reaktiotuotteet eristetään tavanomaisin tunnetuin menetelmin, ensisijaisesti uuttamalla liuottimena sopivaan orgaaniseen liuottimeen. Kaavan 3 mukainen tuote 30 voidaan puhdistaa edelleen tislaamalla tai muin sopivin keinoin.
Esterin muuttamiseen vastaavaksi hapokseen sisältyy saippuointi käyttämällä hyvin tunnettuja olosuhteita ja reagensseja. Esimerkiksi esterin alkoholiliuokseen lisä-35 tään pienin erin vahvan emäksen kuten alkalimetalliemäksen laimeata liuosta ja reaktion annetaan jatkua noin 10-60 minuuttia välillä 0-50°C olevassa lämpötilassa. Alkoholeja, 22 7 8 0 9 7 joita voidaan käyttää liuottimena tässä reaktiossa, ovat esimerkiksi metanoli, etanoli, propanoli ja isopropanoli tai näiden kaltaiset alkoholit, joskin etanolin käyttö on suositeltavinta. Emäs voi olla esimerkiksi natriumhydrok-5 sidi, kaliumhydroksidi tai litiumhydroksi ja näiden kaltaisia emäksiä, mutta suotavinta ja mukavinta on käyttää natriumhydroksidia. Joskin lisättävän emäksen konsentraa-tio voi olla välillä 1-norm. - 6-norm., suositeltavaa on aloittaa 3-norm. liuoksella ja lisätä sitä reaktioseokseen 10 suhteessa 1 osa emästä kutakin 4 osaa kohden alkoholi-liuosta. Reaktion annetaan jatkua ensisijaisesti noin 30 minuutin ajan huoneen lämpötilassa, minkä jälkeen liuos neutraloidaan vahvan hapon kuten kloorivetyhapon tai tämän kaltaisen hapon konsentroidulla liuoksella ja liuotin 15 haihdutetaan pois. Tuote eristetään sitten edelleen uuttamalla orgaanisella liuottimena. Kiteyttämällä sopivasta orgaanisesta liuottimesta saadaan kaavan 4 tyyppisiä yhdisteitä.
Kaavan 4 mukaisten happojen muuttaminen kaavan 5 20 mukaiseksi happokloridiksi on tunnettu reaktio. Reaktio suoritetaan sekoitetussa liuoksessa, jossa happo on polaarittomassa, reagoimattomassa liuottimessa kuten bentseenissä tai tolueenissa tai näiden kaltaisessa liuottimessa, johon on lisätty pieni määrä dipolaarista aproot-25 tista liuotinta kuten dimetyyliformamidia tai tämän kaltaista liuotinta lisäämällä happohalogenidia muodostavaa ainetta, ensisijaisesti happokloridia muodostavaa ainetta kuten oksalyylikloridia. Happokloridia muodostavaa rea-genssia on oltava läsnä noin 25-70-prosenttisin mooliyli-30 määrin, ensisijaisesti 50 % ylimäärin, jotta hapon muuttuminen happohalogenidiksi saadaan tapahtumaan stökiomet-risesti.
Reaktion annetaan edetä välillä noin 0-45°C olevassa lämpötilassa noin 15 minuutin - 2 tunnin välisen 35 ajan. Ensisijaiset reaktio-olosuhteet ovat noin 20°C/noin 1 tunti, jona aikana suspendoituneen hapon pitäisi olla liuenneena täydellisesti.
23 78097
Enempää eristämättä liuotin, johon happokloridi on liuenneena, muutetaan polaariseksi liuottimeksi haihduttamalla toistuvasti kuiviin ja liuottamalla happokloridi uuteen polaariseen liuottimeen. Tämä polaarinen liuotin voi 5 olla esimerkiksi eetteri kuten tetrahydrofuraani tai di-etyylieetteri, ensisijaisesti tetrahydrofuraani ja ensisijaisesti kuivaa.
Happokloridin muuttaminen amidiksi suoritetaan käyttämällä Schotten-Baumann-reaktion olosuhteita, johon 10 sisältyy happokloridin tiputtamalla tapahtuva lisääminen hyvin sekoitettuun, jäähdytettyyn seokseen, jossa on sekundääristä amiinia ja heikkoa emästä vesipitoisessa orgaanisessa liuottimessa, jossa orgaaninen liuotin on sama kuin se, johon happokloridi on liuotettu. Sekundää-15 ristä amiinia on oltava läsnä noin 30-prosenttisin ylimäärin, kun taas heikkoa emästä on läsnä mooleina ensisijaisesti noin 35-prosenttisin ylimäärin.
Heikkoja emäksiä, joista on hyötyä tässä reaktiossa, ovat alkalimetallikarbonaatit ja näiden kaltaiset emäkset, 20 erityisesti kuitenkin natriumkarbonaatti. Lisättäessä hap-pokloridia amiinin joukkoon reaktioseoksen lämpötila on pidettävä noin 0°C:ssa. Happokloridin lisäyksen päätyttyä jäähdytyshaude voidaan poistaa ja reaktion annetaan jatkua lämpötilavälillä noin 10-45°C, ensisijaisesti kuitenkin 25 huoneen lämpötilassa. Reaktio on päättynyt noin 15 minuutissa - 2 tunnissa, tavallisimmin noin tunnin kuluessa. Poistamalla orgaaninen liuotin jäljelle jää vesiliuosta, joka uutetaan amidin saamiseksi. Orgaanisen kerroksen sopivan pesun jälkeen se haihdutetaan kuiviin ja amidi 30 kiteytetään sopivasta orgaanisesta liuottiraesta tai puhdistetaan kromatograafisesti ennen kiteyttämistä.
Vaihtoehtoinen menetelmä amidien valmistamiseksi on katalysoida niiden muodostumista 4-dimetyyliaminopyri-diinin (DMAP) avulla vedettömissä olosuhteissa ja neutraa-35 Iin atmosfäärin suojaamana. Happokloridi, liuotettuna dipolaariseen aproottiseen liuottimeen kuten etyylieette-riin, lisätään amiinin liuokseen, joka on liuotettu 24 7 8 0 9 7 dipolaariseen aproottiseen liuottimeen, jossa on lisää emästä, esimerkiksi trialkyyliamiinia, tai tämän kaltaista emästä, ensisijaisesti kuitenkin trietyyliamiinia. Amiinia on läsnä mooleina hieman ylimäärin happokloridiin nähden.
5 DMAP-katalyyttiä on seoksessa läsnä moolimääränä, joka on enintään 10 % happokloridin moolimäärään nähden. Happoklo-ridin lisäyksen ajan reaktioseoksen lämpötila pidetään välillä -10 - +10°C. Neutraali atmosfääri saadaan aikaan ensisijaisesti käyttämällä kuivaa typpeä.
10 Happokloridin lisäyksen päätyttyä liuos lämmitetään välille noin 15-35°C, ensisijaisesti huoneen lämpötilaan, ja reaktion annetaan jatkua tuossa lämpötilassa noin 30 minuuttia - 4 tuntia, ensisijaisesti 2 tuntia.
Kaavan 6 mukaiset yhdisteet voidaan sitten muuttaa 15 kaavan 9 mukaisiksi yhdisteiksi antamalla aldehydin reagoida öl-aminohappoesterin kanssa. Tämän keksinnön tarkoituksiin tämän keksinnön sovellutuksissa voidaan käyttää mitä tahansa luonnossa esiintyvien (^-aminohappojen alempialkyy-liesteriä tai mitä tahansa synteettistä d-aminohappoeste-20 riä. Yleensä reaktio suoritetaan lämpötilan ollessa välillä noin 0-50°C, ensisijaisesti ympäristön lämpötilassa. Välillä 1-8 tuntia oleva aika on riittävä reaktion aiheuttamiseksi, joskin 3-4 tuntia pidetään ensisijaisena aikana. Reaktio suoritetaan yleensä polaarisessa liuottimessa kuten 25 alkoholissa, esimerkiksi metanolissa, etanolissa, propano-lissa, tai näiden kaltaisissa liuottimissa, joihih aldehydi ja esteri liukenevat. Suositeltavaa on lisätä vettä poistavaa ainetta, kuten molekyyliseulaa reaktioprosessin aikana kehittyneen veden poistamiseksi.
30 Aluksi valmistetaan reaktioseos, jossa on karbonyyli- yhdistettä, noin kaksinkertainen moolimäärä fll-aminohappo-esteriä happoadditiosuolana, ja vettä poistavaa ainetta. Tähän seokseen lisätään suuri mooliylimäärä d-aminokarbok-syylihappoesteriä, noin 6-10 kertainen ylimäärä. Tämän li-35 säysprosessin aikana liuoksen lämpötila pidetään yleensä välillä noin 10-30°C. Esterin lisäyksen päätyttyä lisätään 25 7 8 0 9 7 syaaniboorihydridi-pelkistysainetta moolimäärä, joka on noin puolet karbonyyliyhdisteen moolimäärästä. Reaktion annetaan jatkua noin 10-30°C:n lämpötilassa, ensisijaisesti huoneen lämpötilassa noin 1-6 tunnin, ensisijaisesti 3-4 5 tunnin ajan.
Joskin reaktiotuote voidaan eristää karakterisointia varten jne., se ei ole välttämätöntä ja mukavinta on yksinkertaisesti poistaa saostuneet kiinteät aineet, s.o. mole-kyyliseula ja boraattisuolat, suodattamalla, haihduttaa 10 liuotin pois ja liuottaa jäännös orgaaniseen liuottimeen. Tämä liuos voidaan sitten pestä emäksellä ja suolaliuoksella epäpuhtauksien poistamiseksi, minkä jälkeen poistetaan liuotin ja saatua jäännöstä käytetään suoraan seuraavassa reaktiovaiheessa.
15 Nitroryhmän pelkistys suoritetaan mukavimmin hydraa- malla katalyyttisesti. Tämä reaktio voidaan suorittaa tavanomaisin tunnetuin keinoin. Tällöin tavan mukaan edellisessä reaktiovaiheessa saatu jäännös liuotetaan sopivaan liuottimeen kuten esimerkiksi tavalliseen alkoholiin, kuten 20 metanoliin tai etanoliin. Ensisijainen on siirtymämetalli-katalyytti, joka pelkistää nitroryhmän selektiivisesti amiiniksi vahingoittamatta amidia tai fenyylirengasta. Ensisijainen katalyytti on palladiumkatalyytti ja ensisijaisim-min sellainen on hiilellä oleva palladium, kuten helposti 25 saatavissa oleva 10-prosenttinen palladium/hiili-katalyytti.
Pieni määrä palladium/hiili-katalyyttiä, s.o. 0,5-1,5 grammaa, riittää yleensä pelkistymisen aiheuttamiseen. Alkoholipitoista reaktioseosta pidetään vetyatmosfäärissä huoneen lämpötilassa ja reaktion annetaan jatkua kunnes 30 vetyä on sitoutunut ekvivalenttimäärä. Hydratun tuotteen eristäminen suoritetaan helposti suodattamalla katalyytin poistamiseksi, minkä jälkeen reaktiotuotetta voidaan käyttää suoraan seuraavassa vaiheessa.
Amiinin syklisointi (menetelmävaihtoehto i) suorite-35 taan syaanihalogenidin, ensisijaisesti bromidin avulla. Aikaisemmassa reaktiossa saatuun liuokseen lisätään 5-10- 26 7 8097 prosenttisin raooliylimäärin syaanihalogenidia. Saatua liuosta kiehutetaan yön ajan, ensisijaisesti noin 16 tuntia.
Saatua reaktioseosta käsitellään sitten vahvan emäksen liuoksella noin 0,5-4 tuntia lämpötilan ollessa välil-5 lä 0-50°C. Emäksiä, joita voidaan käyttää tämän reaktion aiheuttamiseen, ovat ensisijaisesti alkalimetalliemäkset kuten natriumhydroksidi, kaliumhydroksidi ja näiden kaltaiset emäkset. Niitä käytetään konsentraation ollessa välillä noin 1-6-norm., ensisijaisesti 2-norm. Tässä viimeisessä 10 reaktiovaiheessa emästä käytetään edellisessä vaiheessa käytettyyn syaanihalogenidiin nähden mooliekvivalenttimää-rin. Reaktion annetaan jatkua ensisijaisesti noin 2 tuntia huoneen lämpötilassa, jonka aikana tuote yleensä saostuu jauheena. Kaavan I mukainen tuote voidaan edelleen eristää 15 ja karakterisoida suodattamalla tai sentrifugoimalla, minkä jälkeen tapahtuu kuivaaminen tai uudelleenkiteytys sopivasta orgaanisesta liuottimesta.
Kaavan I mukaisia optisia isomeerejä, joissa R3 on muu substituentti kuin vety, voidaan valmistaa nuodattamal-20 la samoja menetelmiä, joita on kuvattu edellä, paitsi että reaktion tapahtuessa karbonyyliyhdisteen 6 kanssa on käytettävä optisesti aktiivisia fl-aminokarboksyylihappoeste-riä (NH2CHR3COOR6).
Vapaan emäksen muodossa olevat kaavan I mukaiset yh-25 disteet voidaan muuttaa happoadditiosuoloiksi käsittelemällä stökiometrisen ylimäärän kanssa sopivaa orgaanista tai epäorgaanista happoa. Tyypillisenä esimerkkinä vapaa emäs liuotetaan polaariseen orgaaniseen liuottimeen kuten etanoliin tai metanoliin, ja siihen lisätään happo. Lämpötila 30 pidetään välillä noin 0°C - 100°C. Muodostunut happoaddi-tiosuola saostuu välittömästi tai saadaan erottumaan liuoksesta polaarittomammalla liuottimena.
Kaavan I mukaisten yhdisteiden happoadditiosuolat voidaan hajottaa vastaavaksi vapaaksi emäkseksi käsittele-35 mällä stökiometrisen ylimäärän kanssa sopivaa emästä, kuten kaliumkarbonaattia tai natriumhydroksidia, tyypillisesti 27 78097 vesipitoisen liuottimen läsnäollessa, ja lämpötilan ollessa välillä noin 0°C - 100°C. Vapaa emäsmuoto eristetään tavanomaisin tavoin, kuten uuttamalla orgaanisen liuottimen kanssa.
5 Kaavan I mukaisten yhdisteiden suoloja voidaan vaih della keskenään käyttämällä hyväksi suolojen erilaisia liukoisuuksia, happojen haihtuvuuksia tai happamuuksia, tai käsittelemällä sopivasti kuormitetun ioninvaihtohartsin kanssa. Vaihtuminen saadaan aikaan esimerkiksi antamalla 10 kaavan I mukaisten yhdisteiden suolan reagoida stökiometri-sesti lievästi ylimääräisen hapon kanssa, jonka pKa on alhaisempi kuin lähtös.uolan happokomponentin. Tämän konversio suoritetaan lämpötilan ollessa noin 0°C:n ja liuottimen kiehumispisteen välillä.
15 Reaktiokaavio B
Kaavan I mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa myös 7-hydroksi-l,2,3,5-tetrahydroimidatso£2,l-b7kinatsolin-2-onista tai sen 6-, 8- tai 9-hydroksi-analogeista alla esitetyn reaktiosarjän mukaisesti (menetelmävaihtoehto ii).
20 Reaktiokaaviossa B ensimmäinen vaihe, jossa yhdisteestä (13) valmistetaan yhdiste (14), liittyy lähtöaineen valmistukseen. Lähtöaineena voidaan käyttää myös kaavan (15) mukaista happoa esterin (14) sijasta.
28 7 8 0 9 7
κο V
5 iTV° (ΐ3) V Η R Κ R,O0C(CHo) Ο \3 / 6 2 η \ \/ jyCX/ ϊχ “ k
R H
15 KOOC(CIL·) Ov \2 / && - 20 i
Kaava (I) 25
Kaavan 13 mukaisia yhdisteitä valmistetaan US-patentissa n:o 3 932 407 selostetulla tavalla.
Hydroksiyhdisteiden alkylointi saadaan aikaan käyt-30 tämällä U/-bromialkanoaatte ja (10-prosenttisin mooliyli-määrin) dipolaarisessa liuottimessa kuten dimetyyliform-amidissa samalla tavalla kuin on kuvattu valmistettaessa kaavan 3 mukaisia yhdisteitä reaktiokaaviossa A. Esteri-hydrolyysi, kaavan 15 mukaisten yhdisteiden saamiseksi, 35 suoritetaan samalla tavalla kuin edellä on selostettu muutettaessa kaavan 3 mukaisia yhdisteitä kaavan 4 mukaisiksi yhdisteiksi reaktiokaaviossa A.
29 78097
Amideja valmistetaan suoraan haposta kondensointime-netelmin. Hapon ja amidin muodostavan aineen välinen reaktio voidaan suorittaa dipolaarisessa aproottisessa liuotti-messa kuten dimetyyliformamidissa lämpötilan ollessa välil-5 lä noin 0° - 40°C. Esimerkiksi, ensin happo ja 10-prosent-tisin mooliylimäärin käytettävä 1-hydroksibentsotriatsoli liuotetaan reaktioväliaineeseen, minkä jälkeen lisätään dialkyylikarbodi-imidiä, ensisijaisesti di-isopropyylikar-bodi-imidiä. 0,25-2 tunnin, ensisijaisesti tunnin kuluttua, 10 lisätään liuos, jossa on N-metyylisykloheksyyliamiinia (20-prosenttisin mooliylimäärin) ja N-metyylimorfoliinia (20-prosenttisin mooliylimäärin). Yön kestävä sekoittaminen suunnilleen ympäristön lämpötilassa täydentää reaktion.
Kaavan I mukaisia substituoimattomia tai primäärisiä 15 amideja voidaan valmistaa myös antamalla esteriyhdisteen 14 reagoida ammoniakin tai muiden sopivien primääristen amiinien kanssa joko käyttämällä kyllästettyä kaasua tai käyttämällä 5 ekvivalenttia nestettä polaarisessa liuottimessa lämpötilan ollessa noin 100°C - 200°C, toisinaan paineas-20 tiassa.
. . Seuraavat valmistukset ja esimerkit on esitetty va- ; laisemaan edellä graafisesti esitettyjä reaktiovaiheita.
Menetelmävaihtoehto i) (reaktiokaavion A mukainen menetelmä) 25 Valmistus 1 Tässä on selostettu kaavan 3 mukaisten tt/-((formyyli-nitrofenyyli)oksi)alkyylihappoesterien valmistusta.
Liuokseen, jossa oli 5-hydroksi-2-nitrobentsaldehydiä (84,0 g) ja etyyli-4-bromibutyraattia (86 ml) kuivassa di-30 metyyliformamidissa (500 ml) kuivan typen suojaamana, lisättiin kaliumkarbonaattia (76,0 g). Reaktioseosta lämmitettiin tunnin ajan 100°C:ssa. Tämä seos jäähdytettiin, ja liuotin poistettiin haihduttamalla, jolloin saatiin tummanruskeata siirappia. Tämä jäännös jaettiin etyyliasetaattiin 35 ja kyllästettyyn natriumkarbonaattiliuokseen liukeneviin osiin (500 ml kumpaakin). Orgaaninen kerros pestiin lisä- 78097
3C
tyllä kyllästetyllä natriumkarbonaattiliuoksella (3 x 500 ml), ja suolaliuoksella (2 x 500 ml), kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin tummanruskeata siirappia. Tislaamalla palloputken läpi (180°C, 0,2 5 mm) saatiin etyyli-4-((3-formyyli-4-nitrofenyyli)oksi)buty-raattia (95 g) kirkkaankeltaisena siirappina, joka tummui hitaasti paikoillaan ollessaan.
Käyttämällä edellä esitettyä menetelmää, mutta korvaamalla 5-hydroksi-2-nitrobentsaldehydi sopivalla aldehy- 10 dillä ja etyyli-4-bromibutyraatti alkyyli-U/-bromialkylaa-tilla, voidaan valmistaa esimerkiksi seuraavia yhdisteitä: etyyli-4-(2-kloori-3-formyyli-4-nitrofenyyli)oksibutyraatti; etyyli-4-(3-formyyli-4-nitro-5-kloorifenyyli)oksibutyraatti; etyyli-4-(2-kloori-4-nitro-5-formyylifenyyli)oksibutyraatti; 15 etyyli-4-(3-formyyli-4-nitro-5-fluorifenyyli)oksibutyraatti; etyyli-4-(2-fluori-3-formyyli-4-nitrofenyyli)oksibutyraatti; etyyli-4-(2-formyyli-3-nitro-6-fluorifenyyli)oksibutyraatti; etyyli-4-(2-formyyli-3-nitro-4-kloorifenyyli)oksibutyraatti; etyyli-4-(2-formyyli-3-nitro-5-fluorifenyyli)oksibutyraatti; 20 etyyli-4-(2-formyyli-3-nitrofenyyli)oksibutyraatti; etyyli-4-(2-formyyli-3-nitro-6-fluorifenyyli)oksibutyraatti; etyyli-4-(2-nitro-3-formyylifenyyli)oksibutyraatti; etyyli-4-(3-nitro-4-formyyli-6-fluorifenyyli)oksibutyraatti; etyyli-4-(2-kloori-4-formyyli-5-nitrofenyyli)oksibutyraatti; 25 etyyli-4-(3-nitro-4-formyylifenyyli)oksibutyraatti; etyyli-4-(2-nitro-3-formyyli-6-fluorifenyyli)oksibutyraatti; etyyli-4-(2-nitro-3-formyyli-6-kloorifenyyli)oksibutyraatti; etyyli-7-(3-formyyli-4-nitrofenyyli)oksiheptanoaatti; etyyli-7-(2-kloori-3-formyyli-4-nitrofenyyli)heptanoaatti; 30 etyyli-7-(3-formyyli-4-nitro-5-kloorifenyyli)heptanoaatti; etyyli-7-(2-formyyli-3-nitrofenyyli)heptanoaatti; etyyli-7-(2-formyyli-3-nitro-4-fluorifenyyli)heptanoaatti; etyyli-7-(2-formyyli-3-nitro-5-kloorifenyyli)heptanoaatti; etyyli-7-(2-nitro-3-formyylifenyyli)heptanoaatti; 35 etyyli-7-(2-nitro-3-formyyli-4-fluorifenyyli)heptanoaatti; 31 78097 etyyli-7-(2-nitro-3-formyyli-6-kloorifenyyli)heptanoaatti; etyyli-7-(3-nitro-4-formyylifenyyli)heptanoaatti; etyyli-5-(2-formyyli-3-nitrofenyyli)oksipentanoaatti; etyyli-5-(2-formyyli-3-nitro-4-kloorifenyyli)oksipentanoaat-5 ti; etyyli-5-(3-formyyli-4-nitro-5-kloorifenyyli)oksipentanoaatti; etyyli-5-(2-kloori-3-formyyli-4-nitrofenyyli)oksipentanoaatti; 10 etyyli-5-(3-formyyli-4-nitrofenyyli)oksipentanoaatti; etyyli-5-(3-nitro-4-formyylifenyyli)oksipentanoaatti; etyyli-5-(3-nitro-4-formyyli-6-kloorifenyyli)oksipentanoaatti; etyyli-5-(3-formyyli-4-nitro-6-kloorifenyyli)oksipentanoaat-15 ti; etyyli-5-(2-nitro-3-formyylifenyyli)oksipentanoaatti; etyyli-5-(2-nitro-3-formyyli-6-kloorifenyyli)oksipentanoaatti; etyyli-6-(2-formyyli-3-nitrofenyyli)oksiheksanoaatti; 20 etyyli-6-(2-formyyli-3-nitro-4-kloorifenyyli)oksiheksanoaatti; etyyli-6-(2-formyyli-3-nitro-6-kloorifenyyli)oksiheksanoaatti; etyyli-6-(3-formyyli-4-nitrofenyyli)oksiheksanoaatti; 25 etyyli-6-(3-formyyli-4-nitro-6-kloorifenyyli)oksiheksanoaatti; etyyli-6-(2-nitro-3-formyylifenyyli)oksiheksanoaatti; etyyli-6-(2-nitro-3-formyyli-6-fluorifenyyli)oksiheksanoaatti; 30 etyyli-6-(3-nitro-4-formyylifenyyli)oksiheksanoaatti; etyyli-6-(3-nitro-4-formyyli-5-kloorifenyyli)oksiheksanoaatti; etyyli-2-(2-kloori-3-formyyli-4-nitrofenyyli)oksiasetaatti; etyyli-2-(3-formyyli-4-nitrofenyyli)oksiasetaatti; 35 etyyli-2-(3-formyyli-4-nitro-5-kloorifenyyli)oksiasetaatti; 32 7 8 0 9 7 etyyli-2-(2-kloori-4-nitro-5-formyylifenyyli)oksiase-taatti; ja etyyli-2-(3-formyyli-4-nitro-5-fluorifenyyli)oksiasetaatti.
Valmistus 2 5 Tässä selostetaan esterin hydrolyysiä kaavan 4 mukaisten happojen saamiseksi.
Liuokseen, jossa oli etyyli-4-(3-formyyli-4-nitro-fenyyli)oksibutyraattia (65 g) etanolissa (400 ml), lisättiin 3-norm. NaOH:a (100 ml) pienin erin. Reaktioseoksen 10 oltua 30 minuuttia huoneen lämpötilassa se tehtiin happa-meksi väkevällä HClrllä ja etanoli haihdutettiin pois. Vesipitoinen jäännös uutettiin etyyliasetaatilla (4 x 200 ml). Yhdistetyt orgaaniset kerrokset pestiin suolaliuoksella (2 x 200 ml), kuivattiin Na2SO^:lla, suodatettiin 15 ja haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin vaaleankeltaista kiinteätä ainetta. Trituroimalla eetterin kanssa saatiin 4-(3-formyyli-4-nitrofenyyli)oksivoihappoa (55 g), sp. 109-110°C.
Noudattamalla edellä esitettyä menetelmää kukin 20 valmistuksen 1 mukaisesti valmistetuista estereistä muutetaan vastaavaksi hapoksi.
Valmistus 3
Reaktiokaavion A kaavan 4 mukaisten happojen muuttaminen happohalogenidiksi, ensisijaisesti kloridiksi, 25 kaavan 6 mukaisten amidi-yhdisteiden lähtöyhdisteiden valmistamiseksi, suoritettiin seuraavasti:
Sekoitettuun suspensioon, jossa oli 4-(3-formyyli- 4-nitrofenyyli)oksivoihappoa (12,65 g) bentseenissä (50 ml) ja dimetyyliformamidissa (0,5 ml), lisättiin pienin erin 30 oksalyylikloridia (4,40 ml). Koko happoerän liuettua seosta sekoitettiin vielä 30 minuuttia. Haihduttamalla liuotin pois saatiin paksua siirappia, joka liuotettiin uudelleen kuivaan tetrahydrofuraaniin (50 ml) ja haihdutettiin uudelleen kuiviin kahdesti. Lopullinen raa'an happoklori-35 din jäännös liuotettiin tetrahydrofuraaniin (50 ml) ja sitä käytettiin enempää puhdistamatta seuraavassa reaktio-vaiheessa .
33 7 8 0 9 7
Menettelemällä samalla tavalla kukin valmistuksen 2 mukaisesti valmistettavissa hapoista muutetaan vastaavaksi happokloridiksi.
Valmistus 4 5 Kaavan 6 esittämien amidien valmistus suoritetaan kummallakin seuraavista kahdesta vaiheesta.
A. Hyvin sekoitettuun liuokseen, jossa oli N-metyy-li-N-sykloheksyyliamiinia (29,5 ml) ja natriumkarbonaattia (28,8 g) tetrahydrofuraanissa (250 ml) ja vedessä (500 ml) 10 jäähdytettynä 0°C:seen jäähauteessa, lisättiin tiputtamalla valmistuksessa 3 saadun 4-(3-formyyli-5-nitrofenyy-li)oksivoihappokloridin tetrahydrofuraaniliuosta. Happo-kloridi-liuoksen lisäämisen päätyttyä jäähdytyshaude poistettiin ja seosta sekoitettiin tunnin ajan huoneen lämpö-15 tilassa. Suurin osa tetrahydrofuraanista poistettiin haihduttamalla ja vesipitoinen jäännös jaettiin etyyliasetaattiin ja kyllästettyyn natriumkarbonaattiliuokseen (500 ml kumpaakin) liukeneviin osiin. Yhdistetyt orgaaniset kerrokset pestiin lisätyllä kyllästetyllä natriumkarbonaatti-20 liuoksella (2 x 20 ml), vedellä (1 x 100 ml), 1-mol.
HCl:llä (2 x 200 ml) ja suolaliuoksella (2 x 200 ml) ja kuivattiin natriumsulfaatilla. Etyyliasetaatti haihdutettiin pois, jolloin saatiin jäännöstä, joka kiteytettiin etyyliasetaatista, jolloin saatiin N-sykloheksyyli-N-25 metyyli-4-(3-formyyli-4-nitrofenyyli)oksibutyyriamidia (sp. 98-100°C).
Vaihtoehtoisesti uutejäännös kromatografoitiin silikageelillä (eluenttina seos, jossa 10 % etyyliasetaattia dikloorimetaanissa).
30 B. 4-(3-formyyli-4-nitrofenyyli)oksivoihappoklori din tetrahydrofuraaniliuosta lisättiin tiputtamalla liuokseen, jossa oli N-sykloheksyyli-N-metyyliamiinia (60 mmoo-lia), trietyyliamiinia (9,0 ml) ja 4-dimetyyliaminopyri-diiniä (0,6 g) kuivassa tetrahydrofuraanissa (100 ml) 35 typen suojaamana ja jäähauteen avulla 0°C:seen jäähdytettynä. Happokloridin lisäämisen päätyttyä reaktioseosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 2 tuntia. Tetrahydro- 34 78097 furaanin poistamisen jälkeen jäännös jaettiin etyyliasetaattiin ja 1-mol. HClrään (300 ml kumpaakin) liukeneviin osiin. Orgaaninen kerros pestiin sitten 1-molaarisella HCl:llä (2 x 100 ml), kyllästetyllä natriumkarbonaatti-5 liuoksella (3 x 100 ml) ja suolaliuoksella (2 x 100 ml), kuivattiin natriumsulfaatilla, suodatettiin ja etyyliasetaatti haihdutettiin paisuntahaihdutusta käyttäen. Jäännöksen puhdistus suoritettiin kuten edellä menetelmässä A.
Käyttämällä jompaakumpaa näistä menetelmistä ja kor-10 vaarnalla edellä selostetut sopivalla sekundäärisellä amiinilla ja happokloridilla, voidaan valmistaa seuraavia tyypillisiä yhdisteitä: N-sykloheksyyli-N-hydroksietyyli-4-(3-formyyli-4-nitrofe-nyyli)oksibutyyriamidi, sp. 108-110°C; 15 N-heksyyli-N-metyyli-4-(3-formyyli-4-nitrofenyyli)oksibutyyriamidi ; N,N-dimetyyli-4-(3-formyyli-4-nitrofenyyli)oksibutyyriamidi ; N-etyyli-N-metyyli-4-(3-formyyli-4-nitrofenyyli)oksibutyyriamidi ; 20 N-pentyyli-N-metyyli-4-(3-formyyli-4-nitrofenyyli)oksibu-.. . tyyriamidi; N-heksyyli-N-hydroksietyyli-4-(3-formyyli-5-nitrofenyyli)-oksibutyyriamidi; N,N-diheksyyli-4-(3-formyyli-4-nitrofenyyli)oksibutyyriami-25 di; N,N-dipentyyli-4-(3-formyyli-4-nitrofenyyli)oksibutyyriamidi; N-sykloheksyyli-N-6-hydroksiheksyyli-4-(3-formyyli-4-nitro-fenyyli)oksibutyyriamidi; 30 N-sykloheksyyli-N-n-heksyyli-4-(3-formyyli-4-nitrofenyyli)-oksibutyyriamidi; N-syklopentyyli-N-metyyli-4-(3-formyyli-4-nitrofenyyli)-oksibutyyriamidi; N-sykloheptyyli-N-metyyli-4-(3-formyyli-4-nitrofenyyli)-35 oksibutyyriamidi; 35 7 8 0 9 7 N-syklopentyyli-N-butyyli-4-(3-formyyli-4-nitrofenyyli)-oksibutyyriamidi; N-syklopentyyli-N-hydroksietyyli-4-(3-formyyli-4-nitro-fenyyli)oksibutyyriamidi; 5 N,N-disykloheksyyli-4-(3-formyyli-4-nitrofenyyli)oksibutyyriamidi, sp. 107-108°C; N-fenyyli-N-metyyli-4-(3-formyyli-4-nitrofenyyli)oksibutyyriamidi, sp. 72-73°C; N-fenyyli-N-heksyyli-4-(3-formyyli-4-nitrofenyyli)oksibu-10 tyyriamidi; N-fenyyli-N-hydroksimetyyli-4-(3-formyyli-4-nitrofenyyli)-oksibutyyriamidi; N-fenyyli-N-6-hydroksiheksyyli-4-(3-formyyli-4-nitrofenyy-li)oksibutyyriamidi; 15 N-sykloheksyyli-N-n-butyyli-4-(3-formyyli-4-nitrofenyyli)-oksibutyyriamidi; N-bentsyyli-N-metyyli-4-(3-formyyli-4-nitrofenyyli)oksi-butyyriamidi, siirappia; N,N-dibentsyyli-4-(3-formyyli-4-nitrofenyyli)oksibutyyri-20 amidi, sp. 76-77°C; N-difenyylimetyyli-N-metyyli-4-(3-formyyli-4-nitrofenyyli)-oksibutyyriamidi, sp. 117-118°C; morfolinyyli-4-(3-formyyli-4-nitrofenyyli)oksibutyyriamidi, sp. 106-107°C; 25 piperidinyyli-4-(3-formyyli-4-nitrofenyyli)oksibutyyriamidi, sp. 98-99°C; pyrrolidinyyli-4-(3-formyyli-4-nitrofenyyli)oksibutyyriamidi, sp. 82-83°C; tetrahydrokinolinyyli-4-(3-formyyli-4-nitrofenyyli)oksibu-30 tyyriamidi, sp. 95-96°C; tetrahydroisokinolinyyli-4-(3-formyyli-4-nitrofenyyli)-oksibutyyriamidi, sp. 99-100°C; indolinyyli-4-(3-formyyli-4-nitrofenyyli)oksibutyyriamidi, sp. 155-156°C; 35 (+)-dekahydrokinolinyyli-4-(3-formyyli-4-nitrofenyyli)- oksibutyyriamidi; 36 7 8097 N-sykloheksyyli-N-hydroksietyyli-4-(2-formyyli-3-nitro-4-kloorifenyyli)oksibutyyriamidi; N-sykloheksyyli-N-metyyli-4-(2-formyyli-3-nitrofenyyli)-oksibutyyriamidi; 5 N-sykloheksyyli-N-4-hydroksi-n-butyyli-4-(2-formyyli-3-nitrofenyyli)oksibutyyriamidi; N-sykloheksyyli-N-n-heksyyli-4-(2-formyyli-3-nitrofenyyli)- oksibutyyriamidi; N-fenyyli-N-metyyli-4-(2-formyyli-3-nitrofenyyli)oksibutyy-10 riamidi; N-bentsyyli-N-metyyli-4-(2-formyyli-3-nitrofenyyli)oksibutyyriamidi ; N,N-dibentsyyli-4-(2-formyyli-3-nitrofenyyli)oksibutyyriamidi ; 15 N,N-disykloheksyyli-4-(2-formyyli-3-nitrofenyyli)oksibutyyriamidi ; (+)-dekahydrokinolinyyli-4-(2-formyyli-3-nitro-4-kloori-fenyyli)oksibutyyriamidi; N-sykloheksyyli-N-hydroksietyyli-4-(2-nitro-3-formyyli-20 fenyyli)oksibutyyriamidi; N-fenyyli-N-metyyli-4-(2-nitro-3-formyylifenyyli)oskibutyy-riamidi; N-sykloheksyyli-N-metyyli-4-(2-nitro-3-formyylifenyyli)-oksibutyyriamidi; 25 N-bentsyyli-N-metyyli-4-(2-nitro-3-formyylifenyyli)oksibutyyriamidi; N,N-dibentsyyli-4-(2-nitro-3-formyylifenyyli)oksibutyyriamidi; N,N-disykloheksyyli-4-(2-nitro-3-formyylifenyyli)oksibutyy-30 riamidi; (+)-dekahydrokinolinyyli-4-(2-nitro-3-formyylifenyyli)-oksibutyyriamidi; N-difenyylimetyyli-N-metyyli-4-(2-nitro-3-formyylifenyyli)-oksibutyyriamidi; 35 N-sykloheksyyli-N-hydroksietyyli-4-(3-nitro-4-formyyli-fenyyli)oksibutyyriamidi; 37 78097 N-sykloheksyyli-N-metyyli-4-(3-nitro-4-formyylifenyyli)-oksibutyyriamidi; N-fenyyli-N-metyyli-4-(3-nitro-4-formyylifenyyli)oksibutyyriamidi ; 5 N-bentsyyli-N-metyyli-4-(3-nitro-4-formyylifenyyli)oksibutyyriamidi ; N,N-dibentsyyli-4-(3-nitro-4-formyylifenyyli)oksibutyyriamidi; N,N-disykloheksyyli-4-(3-nitro-4-formyylifenyyli)oksibutyy-10 riamidi; (±)-dekahydrokinolinyyli-4-(3-nitro-4-formyylifenyyli)-oksibutyyriamidi; N-difenyylimetyyli-N-metyyli-4-(3-nitro-4-formyylifenyyli)-oksibutyyriamidi; 15 N-sykloheksyyli-N-hydroksietyyli-7-(3-formyyli-4-nitro-fenyyli)oksiheptaaniamidi; N-sykloheksyyli-N-hydroksimetyyli-7-(3-formyyli-4-nitro-fenyyli)oksiheptaaniamidi; N-sykloheksyyli-N-n-heksyyli-(3-formyyli-4-nitrofenyyli)-20 7-oksiheptaaniamidi; N-bentsyyli-N-metyyli-7-(3-formyyli-4-nitrofenyyli)oksiheptaaniamidi;
NfN-dibentsyyli-7-(3-formyyli-4-nitrofenyyli)oksiheptaaniamidi; 25 N-difenyylimetyyli-N-metyyli-7-(3-formyyli-4-nitrofenyyli)-oksiheptaaniamidi; (+)-dekahydrokinolinyyli-7-(3-formyyli-4-nitrofenyyli)oksiheptaaniamidi ; N-sykloheksyyli-N-hydorksietyyli-7-(2-formyyli-3-nitro-4-30 kloorifenyyli)oksiheptaaniamidi; N-sykloheksyyli-N-metyyli-7-(2-formyyli-3-nitrofenyyli)oksiheptaaniamidi ; N-sykloheksyyli-N-4-hydorksi-n-butyyli-7-(2-formyyli-3-nitrofenyyli)oksiheptaaniamidi; 35 N-fenyyli-N-metyyli-7-(2-formyyli-3-nitrofenyyli)oksiheptaaniamidi ; 38 78097 N-bentsyyli-N-metyyli-7-(2-formyyli-3-nitrofenyyli)oksihep-taaniamidi; N-sykloheksyyli-N-hydroksietyyli-7-(2-nitro-3-formyyli-fenyyli)oksiheptaaniamidi; 5 N-fenyyli-N-metyyli-7-(2-nitro-3-formyylifenyyli)oksiheptaaniamidi ; N-sykloheksyyli-N-metyyli-7-(2-nitro-3-formyylifenyyli)-oksiheptaaniamidi; N,N-disykloheksyyli-7-(2-nitro-3-formyylifenyyli)oksihep-10 taaniamidi; N-sykloheksyyli-N-hydroksietyyli-7-(3-nitro-4-formyyli-fenyyli)oksiheptaaniamidi; N-sykloheksyyli-N-butyyli-7-(3-nitro-4-formyylifenyyli)-oksiheptaaniamidi; 15 N-bentsyyli-N-metyyli-7-(3-nitro-4-formyylifenyyli)oksiheptaaniamidi ; N,N-dibentsyyli-7-(3-nitro-4-formyylifenyyli)oksiheptaaniamidi ; (±)-dekahydrokinolinyyli-7-(3-nitro-4-formyylifenyyli)-20 oksiheptaaniamidi; N-sykloheksyyli-N-hydroksietyyli-5-(3-formyyli-4-nitro-fenyyli)oksipentaaniamidi; N-sykloheksyyli-N-hydroksimetyyli-5-(3-formyyli-4-nitro-fenyyli)oksipentaaniamidi; 25 N-sykloheksyyli-N-metyyli-5-(3-formyyli-4-nitrofenyyli)-oksipentaaniamidi; N-sykloheksyyli-N-heksyyli-5-(3-formyyli-4-nitrofenyyli)-oksipentaaniamidi; N-syklopentyyli-N-6-hydroksiheksyyli-5-(3-formyyli-4-nitro-30 fenyyli)oksipentaaniamidi; N-sykloheksyyli-N-hydroksipropyyli-5-(3-formyyli-4-nitro-fenyyli)oksipentaaniamidi; N-sykloheksyyli-N-metyyli-5-(3-formyyli-4-nitrofenyyli)-oksipentaaniamidi; 35 N-syklopentyyli-N-heksyyli-5-(3-formyyli-4-nitrofenyyli)-oksipentaaniamidi; I; 39 78097 N-heksyyli-N-metyyli-5-(3-formyyli-4-nitrofenyyli)oksipen-taaniamidi; N-metyyli-N-metyyli-5-(3-formyyli-4-nitrofenyyli)oksipen-taaniamidi; N/N-diheksyyli-5-(3-formyyli-4-nitrofenyyli)oksipentaani-5 amidi; N-fenyyli-N-metyyli-5-(3-formyyli-4-nitrofenyyli)oksipen-taaniamidi; N-bentsyyli-N-metyyli-5-(3-formyyli-4-nitrofenyyli)oksi-pentaaniamidi; 10 N-sykloheksyyli-N-hydroksietyyli-5-(2-formyyli-3-nitro-4-kloorifenyyli)oksipentaaniamidi; N-sykloheksyyli-N-metyyli-5-(2-formyyli-3-nitrofenyyli)-oksipentaaniamidi; N-sykloheksyyli-N-butyyli-5-(2-formyyli-3-nitrofenyyli)-15 oksipentaaniamidi; N-sykloheksyyli-N-hydroksietyyli-5-(2-nitro-3-formyyli-fenyyli)oksipentaaniamidi; N-fenyyli-N-metyyli-5-(2-nitro-3-formyylifenyyli)oksipentaaniamidi; 20 N-sykloheksyyli-N-metyyli-5-(2-nitro-3-formyylifenyyli)-oksipentaaniamidi; (+)-dekahydrokinolinyyli-5-(2-nitro-3-formyylifenyyli)oksipentaaniamidi ; N-difenyylimetyyli-N-metyyli-5-(2-nitro-3-formyylifenyyli)--; 25 oksipentaaniamidi; N-sykloheksyyli-N-hydroksietyyli-5-(3-nitro-4-formyyli-fenyyli)oksipentaaniamidi; N-sykloheksyyli-N-metyyli-5-(3-nitro-4-formyylifenyyli)-oksipentaaniamidi; 30 N-fenyyli-N-metyyli-(3-nitro-4-formyylifenyyli)oksipentaaniamidi; (±)-dekahydrokinolinyyli-5-(3-nitro-4-formyylifenyyli)-oksipentaaniamidi; N-sykloheksyyli-N-3-hydroksipropyyli-2-(3-formyyli-4-nitro-35 fenyyli)oksiasetamidi; «o 7 8097 N-sykloheksyyli-N-hydroksipropyyli-2-(3-formyyli-4-nitro-fenyyli)oksiasetamidi; N-fenyyli-N-hydroksipropyyli-2-(3-formyyli-4-nitrofenyyli)-oksiasetamidi; 5 N-sykloheksyyli-N-butyyli-2-(3-formyyli-4-nitrofenyyli)-oksiasetamidi; (+)-dekahydrokinolinyyli-2-(3-formyyli-4-nitrofenyyli)-oksiasetamidi; N-sykloheksyyli-N-hydroksietyyli-2-(2-formyyli-3-nitro-4-10 kloorifenyyli)oksiasetamidi; N-sykloheksyyli-N-hydroksimetyyli-2-(2-formyyli-3-nitro-fenyyli)oksiasetamidi; N-sykloheksyyli-N-propyyli-2-(2-formyyli-3-nitrofenyyli)- oksiasetamidi; 15 N-fenyyli-N-metyyli-2-(2-formyyli-3-nitrofenyyli)oksiasetamidi ; N-bentsyyli-N-hydroksietyyli-2-(2-formyyli-3-nitrofenyyli)- oksiasetamidi; N-sykloheksyyli-N-hydroksietyyli-2-(2-nitro-3-formyyli- 20 fenyyli)oksiasetamidi; N-fenyyli-N-hydroksietyyli-2-(2-nitro-3-formyylifenyyli)-oksiasetamidi; N-sykloheksyyli-N-metyyli-2-(2-nitro-3-formyylifenyyli)-oksiasetamidi; 25 N-bentsyyli-N-metyyli-2-(2-nitro-3-formyylifenyyli)oksiasetamidi ; (+) -dekahydrokinolinyyli-2- (2-nitro-3-formyylifenyyli) -oksiasetamidi; N-syklopentyyli-N-hydroksipropyyli-2-(3-nitro-4-formyyli-30 fenyyli)oksiasetamidi; N-sykloheksyyli-N-metyyli-2-(3-nitro-4-formyylifenyyli)-oksiasetamidi; N-bentsyyli-N-metyyli-2-(3-nitro-4-formyylifenyyli)oksiasetamidi; 35 N-sykloheksyyli-N-hydroksipropyyli-6-(3-formyyli-4-nitro-fenyyli)oksiheksaaniamidi; 41 78097 N-fenyyli-N-hydroksipropyyli-6-(3-formyyli-4-nitrofenyyli)-oksiheksaaniamidi; N-sykloheksyyli-N-butyyli-6-(3-formyyli-4-nitrofenyyli)-oksiheksaaniamidi; 5 (±)-dekahydrokinolinyyli-6-(3-formyyli-4-nitrofenyyli)- oksiheksaaniamidi ; N-sykloheksyyli-N-hydroksietyyli-6-(2-formyyli-3-nitro-4-kloorifenyyli)oksiheksaaniamidi; N-sykloheksyyli-N-hydroksipropyyli-6-(2-formyyli-3-nitro-10 fenyylioksiheksaaniamidi; N-sykloheksyyli-N-propyyli-6-(2-formyyli-3-nitrofenyyli)-oksiheksaaniamidi; N-fenyyli-N-metyyli-6-(2-formyyli-3-nitrofenyyli)oksiheksaaniamidi; 15 N-bentsyyli-N-hydroksietyyli-6-(2-formyyli-3-nitrofenyyli)-oksiheksaaniamidi; N-sykloheksyyli-N-hydroksietyyli-6-(2-nitro-3-formyyli-fenyyli)oksiheksaaniamidi; N-fenyyli-N-hydroksietyyli-6-(2-nitro-3-formyylifenyyli)-20 oksiheksaaniamidi; N-sykloheksyyli-N-metyyli-6-(2-nitro-3-formyylifenyyli)-oksiheksaaniamidi; N-bentsyyli-N-metyyli-6-(2-nitro-3-formyylifenyyli)oksiheksaaniamidi ; 25 (±)-dekahydrokinolinyyli-6-(2-nitro-3-formyylifenyyli)- oksiheksaaniamidi; N-syklopentyyli-N-hydroksiproppyli-6-(3-nitro-4-formyyli-fenyyli)oksiheksaaniamidi; N-sykoheksyyli-N-metyyli-6-(3-nitro-4-formyylifenyyli)-30 oksiheksaaniamidi; ja N-bentsyyli-N-metyyli-6-(3-nitro-4-formyylifenyyli)oksi-heksaaniamidi.
Valmistus 5 (yhdisteen (9) valmistus) 35 N-(7-(N-sykloheksyyli-N-metyylibutyyriamidi)oksi-2- aminobentsyyli)glysinaatti 42 7 8 0 9 7
Liuokseen, jossa oli N-sykloheksyyli-N-metyyli-4-(3-formyyli-4-nitrofenyyli)oksibutyyriamidia (25 mmoolia), glysiinietyyliesteri-hydrokloridia (6,95 g, 50 mmoolia) ja 3A-molekyyliseulaa (5,0 g) metanolissa (75 ml), lisättiin 5 glysiinietyyliesteriä (20,6 g, 200 mmoolia) ruiskua käyttäen. Kun liuosta oli sekoitettu 5 minuuttia huoneen lämpötilassa, lisättiin yhtenä eränä natriumsyaaniboorihydridiä (0,95 g, 15 mmoolia). Reaktioseosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 3-4 tuntia. Sitten reaktioliuos suodatettiin 10 saostuneen kiinteän aineksen ja molekyyliseulan poistamiseksi, ja metanoli poistettiin haihduttamalla kuiviin. Jäännös liuotettiin etyyliasetaattiin (300 ml) ja pestiin 2-norm. natriumhydroksidilla (2 x 100 ml) suolaliuoksessa (2 x 100 ml). Orgaaninen uute kuivattiin, suodatettiin ja 15 haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin paksua siirappia. Koska öljy ei kestänyt tislausta etyyli-N-(7-(N-syklohek-syyli-N-metyylibutyyriamidi)oksi-2-aminobentsyyli)glysi-naatti-yhdistettä käytettiin suoraan seuraavassa reaktio-vaiheessa .
20 Käyttämällä tätä menetelmää, mutta korvaamalla edellä mainitut reagenssit sopivalla c(-aminohappoalkyyliesterillä ja alkyyliamidilla, d-aminohappoesteriryhmä liitetään valmistuksen 4 mukaisesti valmistettujen yhdisteiden reaktio-kykyiseen aldehydiryhmään.
25 Esimerkki 1 N,N-disubstituoitu-4-(2-okso-l,2,3,5-tetrahydro-imidatso£2,l-^7kinatsolin-7-yyli)oksibutyyriamidin valmistus .
A. Lähtöaineen (10) valmistus. Edellä esitetyn val-30 mistuksen 5 paksu siirappimainen jäännös liuotettiin absoluuttiseen etanoliin (100 ml) ja hydrattiin 10-prosentti-sella Pd/C:llä (1,0 g) kunnes vedyn sitoutuminen oli päättynyt, suunnilleen 4 tuntia. Katalyytti poistettiin suodattamalla Celite-patjän läpi, ja patja pestiin puhtaaksi ab-35 soluuttisella etanolilla (50 ml).
„ 78097 43 B. Yhdisteen (I) valmistus, mentelmävaihtoehto i). Edellisen kappaleen yhdistettyjä suodoksia käsiteltiin syaanibromidin (3,20 g, 30 mmoolia) kanssa, ja muodostunutta liuosta kiehutettiin 16 tuntia. Jäähdyttämisen jälkeen 5 etanoli poistettiin, ja jäännös liuotettiin etanoliin (100 ml) ja sitä käsiteltiin 6-norm. natriumhydroksidin (5 ml, 30 moolia) kanssa ja sekoitettiin 2 tuntia huoneen lämpötilassa. Tuote saostui tästä seoksesta harmahtavan valkeana - kullanruskeana jauheena. Jauhetta puhdistettiin 10 edelleen suodattamalla ja pesemällä vedellä ja se kuivattiin, jolloin saatiin N-sykloheksyyli-N-metyyli-4-(2-okso- 1.2.3.5- tetrahydroimidatso£2, l-fc7kinatsolin-7-yyli)oksibu-tyyriamidia, sp. 243-244°C.
Menettelemällä samalla tavalla voidaan valmistaa seu-15 raavia kaavan I mukaisia esimerkkiyhdisteitä: N-sykloheksyyli-N-(2-hydroksietyyli)-4-(2-okso-l,2,3,5-tetrahydroimidatso£2,l-b7kinatsolin-7-yyli)oksibutyyriami-di, sp. 185-186°C; N-fenyyli-N-metyyli-4-(2-okso-l,2,3,5-tetrahydroimidatso-20 £2,l-fe7kinatsolin-7-yyli)oksibutyyriamidi, sp. 223-224°C; N-fenyyli-N-metyyli-4-(2-okso-3-metyyli-l,2,3,5-tetrahydro-imidatso£2,l-b7kinatsolin-7-yyli)oksibutyyriamidi; N-sykloheksyyli-N-(2-hydroksietyyli)-4-(2-okso-6-kloori- 1.2.3.5- tetrahydroimidatso£2,l-b7kinatsolin-7-yyli)oksibu-25 tyyriamidi; N-sykloheksyyli-N-(2-morfolinyylietyyli)-4-(2-okso-l,2,3,5-tetrahydroimidatso£2fl-£7kintasolin-7-yyli)oksibutyyriamidi, sp. 115-117°C; N-sykloheksyyli-N-n-butyyli-4-(2-okso-l,2,3,5-tetrahydro-30 imidatso£2,l-fe7kinatsolin-7-yyli)oksibutyyriamidi, sp. 170-172°C; N-sykloheptyyli-N-metyyli-4-(2-okso-l,2,3,5-tetrahydroimid-atso£2,l-fe7kinatsolin-7-yyli)oksibutyyriamidi, sp. 226-228°C; N-sykloheksyyli-N-(6-hydroksiheksyyli)-4-(2-okso-l,2,3,5-35 tetrahydroimidatso£2,l-b7kinatsolin-7-yyli)oksibutyyriamidi? 44 78097 N-sykloheksyyli-N-metyyli-4-(2-okso-6-kloori-l,2,3,5-tetra-hydroimidatso£2,l-^7kinatsolin-7-yyli)oksibutyyriamidi, sp. 244-245°C; N-bentsyyli-N-metyyli-4-(2-okso-l,2,3,5-tetrahydroimidatso-5 £2,l-k7kinatsolin-7-yyli)oksibutyyriamidi, sp. 232-234°C; N,N-dibentsyyli-4- (2-okso-l, 2,3,5-tetrahydroimidatso£2,1-^7-kinatsolin-7-yyli)oksibutyyriamidi, sp. 194-196°C; N-N-disykloheksyyli-4-(2-okso-1,2,3,5-tetrahydroimidatso-£2, l-^£7kinatsolin-7-yyli) oksibutyyriamidi, sp. 242-244°C; 10 morfolinyyli-4-(2-okso-l,2,3,5-tetrahydroimidatso£2,l-b7~ kinatsolin-7-yyli)oksibutyyriamidi, sp. 288-290°C; piperidinyyli-4-(2-okso-l,2,3,5-tetrahydroimidatso£2,l-b7“ kinatsolin-7yyli)oksibutyyriamidi, sp. 276-278°C; pyrrolidinyyli-4-(2-okso-1,2,3,5-tetrahydroimidatso£2,1-^7-15 kinatsolin-7-yyli)oksibutyyriamidi, sp. 278-280°C; perheksylenyyli-4-(2-okso-l,2,3,5-tetrahydroimidatso£2,1-&7-kinatsolin-7-yyli)oksibutyyriamidi, sp. 217-218°C; N-syklo-oktyyli-N-metyyli-4-(2-okso-l,2,3,5-tetrahydroimid-atso£2,l-b7kinatsolin-7-yyli)oksibutyyriamidi, sp. 234-235°C; 20 N-syklopentyyli-N-metyyli-4-(2-okso-l,2,3,5-tetrahydroimid-atso£2,l-^7kinatsolin-7-yyli)oksibutyyriamidi, sp. 262-263°C; N-syklopentyyli-N-(2-hydroksietyyli)-4-(2-okso-6-kloori- 1,2,3,5-tetrahydroimidatso£2,l-b7kinatsolin-7-yyli)oksibutyyriamidi 25 N-sykloheksyyli-N-etyyli-4-(2-okso-l,2,3,5-tetrahydroimid-atso£2,l-b7kinatsolin-7-yyli)oksibutyyriamidi, sp. 220-221°C; N-sykloheksyyli-N-isopropyyli-4-(2-okso-l,2,3,5-tetrahydro-imidatso£2,l-b7kinatsolin-7-yyli)oksibutyyriamidi, sp. 244-246°C; 30 tetrahydrokinolinyyli-4-(2-okso-l,2,3,5-tetrahydroimidatso-£2, l-ti7kinatsolin-7-yyli) oksibutyyriamidi, sp. 203-204°C; tetrahydroisokinolinyyli-4-(2-okso-l,2,3,5-tetrahydroimid-atso£2,l-^7kinatsolin-7-yyli)oksibutyyriamidi, sp. 216-218°C; 35 indolinyyli-4-(2-okso-l, 2,3,5-tetrahydroimidatsoZ2,1-127-kinatsolin-7-yyli)oksibutyyriamidi, sp. 264-266°C; 45 7 8 0 9 7 (+)-dekahydrokinolinyyli-4-(2-okso-l,2,3,5-tetrahydroimid-atso£2,l-fe7kinatsolin-7-yyli)oksibutyyriamidi, sp. 218-220°C; N-difenyylimetyyli-N-metyyli-4-(2-okso-l,2,3,5-tetrahydro-5 imidatso£2f l-fc[7kinatsolin-7-yyli) oksibutyyriamidi, sp. 232-234°C; N-metyyli-N-heksyyli-4-(2-okso-l,2,3,5-tetrahydroimidatso-O., l-b7kinatsolin-7-yyli) oksibutyyriamidi; N,N-di-n-heksyyli-4-(2-okso-l,2,3,5-tetrahydroimidatso-10 Dl,l-fe7kinatsolin-7-yyli)oksibutyyriamidi; N-metyyli-N-hydroksipropyyli-4-(2-okso-l,2,3,5-tetrahydro-imidatso£2,l-£7kinatsolin-7-yyli)oksibutyyriamidi; N-n-heksyyli-N-(2-hydroksietyyli)-4-(2-okso-l,2,3,5-tetra-hydroimidatso£2, l-b7kinatsolin-7-yyli) oksibutyyriamidi; 15 Ν,Ν-dt· (2-hydroksietyyli) -4- (2-okso-l, 2,3,5-tetrahydroimid-atso£2,l-fe7kinatsolin-7-yyli)oksibutyyriamidi; N-fenyyli-N-(2-hydroksietyyli)-4-(2-okso-l,2,3,5-tetrahydro-imidatso£2,l-fc7kinatsolin-7-yyli)oksibutyyriamidi; N-fenyyli-N-n-heksyyli-4-(2-okso-l,2,3,5-tetrahydroimidat-20 boQ., l-b7kinatsolin-7-yyli) oksibutyyriamidi; N-bentsyyli-N-etyyli-4-(2-okso-l,2,3,5-tetrahydoimidatso-CX, l-)27kinatsolin-7-yyli) oksibutyyriamidi; N-bentsyyli-N-(2-hydroksietyyli)-4-(2-okso-l,2,3,5-tetra-hydroimidatso£2,l-b7kinatsolin-7-yyli)oksibutyyriamidi; 25 N-sykloheksyyli-N-metyyli-4-(2-okso-l,2,3,5-tetrahydroimid-·;*· atso£2, l-la7kinatsolin-6-yyli) oksibutyyriamidin; sp. 256- 258°C; N-fenyyli-N-metyyli-4-(2-okso-l,2,3,5-tetrahydroimidatso- D., l-^kinatsolin-6-yyli) oksibutyyriamidi; 30 N-sykloheksyyli-N-(2-hydroksietyyli)-4-(2-okso-7-kloori- 1,2,3,5-tetrahydroimidatsoZ2rl“fe7kinatsolin-6-yyli)oksibutyyriamidi; N-sykloheksyyli-N-metyyli-4-(2-okso-9-kloori-l,2,3,5-tetra-hydroimidatsoZ5, l-li7kinatsolin-6-yyli) okibutyyriamidi; 35 N-bentsyyli-N-metyyli-4-( 2-okso-1,2,3,5-tetrahydroimidatso-/2,l-b7-6-osokinatsolin-6-yyli)oksibutyyriamidi; 46 78097 N-syklopentyyli-N-(2-hydroksietyyli)-4-(2-okso-l,2,3,5-tetrahydroimidatso£2,l-^7kinatsolin-6-yyli)oksibutyyliamidi; (±)-dekahydrokinolinyyli-4-(2-okso-l,2,3,5-tetrahydroimid-atso Cl,l-b7kinatsolin-6-yyli)oksibutyyriamidi; 5 N-difenyylimetyyli-N-metyyli-4-(2-okso-l,2,3,5-tetrahydro-imidatso/2, l-b7kinatsolin-6-yyli)oksibutyyriamidi; N-metyyli-N-hydroksipropyyli-4-(2-okso-l,2,3,5-tetrahydro-imidatso£2,l-b7kinatsolin-6-yyli)oksibutyyriamidi; N-sykloheksyyli-N-(6-hydroksiheksyyli)-4-(2-okso-l,2,3,5-10 tetrahydroimidatso£2,l-b7kinatsolin-6-yyli)oksibutyyriamidi; N-fenyyli-N-(2-hydroksietyyli)-4-(2-okso-l,2,3,5-tetrahydro-imidatso£2,l-b7kinatsolin-6-yyli)oksibutyyriamidi; N-fenyyli-N-heksyyli-4-(2-okso-l,2,3,5-tetrahydroimidatso-C1,l-b7kinatsolin-6-yyli)oksibutyyriamidi; 15 N-sykloheksyyli-N-(2-hydroksietyyli)-4-(2-okso-l,2,3,5- tetrahydroimidatso£2, l-lj7kinatsolin-8-yyli) oksibutyyriamidi; N-sykloheksyyli-N-(2-hydroksietyyli)-4-(2-okso-6-kloori- 1,2,3,5-tetrahydroimidatso/2,l-b/kinatsolin-8-yyli)oksibutyyriamidi; 20 N-sykloheksyyli-N-metyyli-4-(2-okso-l,2,3,5-tetrahydroimid-atso£2,l-b7kinatsolin-8-yyli)oksibutyyriamidi, sp. 113-114°C; N-fenyyli-N-metyyli-4-(2-okso-l,2,3,5-tetrahydroimidatso-£2,l-b7-7-kinatsolin-7-yyli)oksibutyyriamidi; N-sykloheksyyli-N- (2-hydroksietyyli) -4- (2-okso-7-kloori-25 1,2,3,5-tetrahydroimidatso£2, l-lä7kinatsolin-8-yyli) oksibu tyyriamidi; N-sykloheksyyli-N-raetyyli-4-(2-okso-9-kloori-l,2,3,5-tetra-hydroimidatso£2,l-b7kinatsolin-8-yyli)oksibutyyriamidi; N-bentsyyli-N-metyyli-4-(2-okso-l,2,3,5-tetrahydroimidatso-30 £2,l-b7kinatsolin-8-yyli)oksibutyyriamidi; N-syklopentyyli-N-(2-hydroksietyyli)-4-(2-okso-l,2,3,5-tetrahydroimidatso£2,l-b7kinatsolin-8-yyli)oksibutyyriamidi; I (±)-dekahydrokinolinyyli-4-(2-okso-l,2,3,5-tetrahydroimidat- so£2,l-^7kinatsolin-8-yyli)oksibutyyriamidi; 35 N-difenyylimetyyli-N-metyyli-4-(2-okso-l,2,3,5-tetrahydro-imidatso£2,l-b7kinatsolin-8-yyli)oksibutyyriamidi; 47 78097 N-sykloheksyyli-N-(6-hydroksiheksyyli)-4-(2-okso-l,2,3,5-tetrahydroimidatso£2,l-b7kinatsolin-8-yyli)oksibutyyriamidi; N-fenyyli-N-(2-hydroksietyyli)-4-(2-okso-l,2,3,5-tetrahydro-imidatso£2,l-b7kinatsolin-8-yyli)oksibutyyriamidi; 5 N-fenyyli-N-heksyyli-4-(2-okso-l,2,3,5-tetrahydroimidatso-£2,l-b7kinatsolin-8-yyli)oksibutyyriamidi; N-sykloheksyyli-N-(6-hydroksiheksyyli)-4-(2-okso-l,2,3,5-tetrahydroimidatso£2, l-la7kinatsolin-8-yyli) oksibutyyriamidi; N-sykloheksyyli-N-(2-hydroksietyyli)-4-(2-okso-l,2,3,5-tet-10 rahydroimidatso£2, l-t>7kinatsolin-9-yyli) oksibutyyriamidi; N-syklopentyyli-N-(2-hydroksietyyli)-4-(2-okso-l,2,3,5-tet-rahydroimidatso£2,l-^7kinatsolin-9-yyli)oksibutyyriamidi; N-fenyyli-N-metyyli-4-(2-okso-l,2,3,5-tetrahydroimidatso-£2, l-&7kinatsolin-9-yyli) oksibutyyriamidi; 15 N-sykloheksyyli-N-(2-hydroksietyyli)-4-(2-okso-6-kloori- 1,2,3,5-tetrahydroimidatso£2,l-^kinatsolin-9-yyli)oksibutyyriamidi; N-sykloheksyyli-N-metyyli-4-(2-okso-1,2,3,5-tetrahydroimid-atso£2, l-]27kinatsolin-9-yyli) oksibutyyriamidi, sp. 110-111°C; 20 N-bentsyyli-N-metyyli-4-(2-oksi-l,2,3,5-tetrahydroimidatso-£2,l-fe7kinatsolin-9-yyli)oksibutyyriamidi; N-difenyylimetyyli-N-metyyli-4-(2-okso-l,2,3,5-tetrahydro-imidatso£2,l-^7kinatsolin-9-yyli)oksibutyyriamidi; N-sykloheksyyli-N-(6-hydroksiheksyyli)-4-(2-okso-l,2,3,5-25 tetrahydroimidatso£2, l-t£7kinatsolin-9-yyli)oksibutyyriamidi; N-fenyyli-N-(2-hydroksietyyli)-4-(2-okso-l,2,3,5-tetrahydro-imidatso£2,l-b7kinatsolin-9-yyli)oksibutyyriamidi; N-sykloheksyyli-N-(2-hydroksietyyli-7-(2-okso-l,2,3,5-tetra-hydroimidatso£2,l-^7kinatsolin-7-yyli)oksiheptaaniamidi; 30 N-fenyyli-N-metyyli-7-(2-okso-l,2,3,5-tetrahydroimidatso-£2, l-fc7kinatsolin-7-yyli) oksiheptaaniamidi; N-fenyyli-N-(2-hydroksietyyli)-7-(2-okso-3-metyyli-l,2,3,5-tetrahydroimidatso£2,l-b7kinatsolin-7-yyli)oksiheptaaniamidi; 48 7 8 0 9 7 N-sykloheksyyli-N-(2-hydroksietyyli)-7-(2-okso-6-kloori- 1.2.3.5- tetrahydroimidatso^2,l-b7kinatsolin-7-yyli)oksi-heptaaniamidi; N-sykloheksyyli-N-(2-hydroksietyyli)-7-(2-okso-3-metyyli-6-5 kloori-1,2,3,5-tetrahydroimidatso£2,l-b7kinatsolin-7-yyli)-oksiheptaaniamidi; N-sykloheksyyli-N-inetyyli-7- (2-okso-l, 2,3,5-tetrahydroimid-atso£2,l-b7kinatsolin-7-yyli)oksiheptaaniamidi, sp. 148-150°C; 10 N-sykloheksyyli-N-(6-hydroksiheksyyli)-7-(2-okso-l,2,3,5-tetrahydroimidatso£2,l-b7kinatsolin-7-yyli)oksiheptaaniamidi; N-sykloheksyyli-N-metyyli-7-(2-okso-6-kloori-l,2,3,5-tetra-hydroimidatso£2, l-b7kinatsolin-7-yyli) oksiheptaaniamidi; 15 N-bentsyyli-N-metyyli-7-(2-okso-l,2,3,5-tetrahydroimidatso-C1,l-b7kinatsolin-7-yylioksiheptaaniamidi; N-syklopentyyli-N-(2-(hydroksietyyli)-7-(2-okso-6-kloori- 1.2.3.5- tetrahydroimidatso£2,l-b7kinatsolin-7-yyli)oksiheptaaniamidi; 20 (±)-dekahydrokinolinyyli-7-(2-okso-l,2,3,5-tetrahydroimid- atso£2»l-h7kinatsolin-7-yyli)oksiheptaaniamidi; N-difenyylimetyli-N-metyyli-7-(2-okso-l,2,3,5-tetrahydro-·- imidatso£2,l-bjkinatsolin-7-yyli)oksiheptaaniamidi; N-metyyli-N-n-heksyyli-7-(2-okso-l,2,3,5-tetrahydroimidatso-25 O-,l-b7kinatsolin-7-yyli)oksiheptaaniamidi; N-n-heksyyli-N-(2-hydroksietyyli)-7-(2-okso-l,2,3,5-tetra-hydroimidatso£>,l-h7kinatsolin-7-yyli)oksiheptaaniamidi; N-fenyyli-N-(2-hydroksietyyli)-7-(2-okso-l,2,3,5-tetrahydro-iraidatso£2,l-b7kinatsolin-7-yyli)oksiheptaaniamidi; 30 N-fenyyli-N-n-heksyyli-7-(2-okso-l,2,3,5-tetrahydroimidatso-... £2, l-b7kinatsolin-7-yyli) oksiheptaaniamidi; N-bentsyyli-N-(2-hydroksietyyli)-7-(2-okso-l,2,3,5-tetra-·" hydroimidatso£2,l-b7kinatsolin-7-yyli)oksiheptaaniamidi; N-fenyyli-N-metyyli-7-(2-okso-l,2,3,5-tetrahydroimidatso-35 Q.,l-b7kinatsolin-6-yyli)oksiheptaaniamidi; « 78097 N-sykloheksyyli-N-(2-hydroksietyyli)-7-(2-okso-7-kloori- 1.2.3.5- tetrahydroimidatso£2,l-£7kinatsolin-6-yyli)oksihep-taaniamidi; N-sykloheksyyli-N-metyyli-7-(2-okso-9-kloori-l,2,3,5-tetra-5 hydroimidatso£2, l-b7kinatsolin-6-yyli) oksiheptaaniamidi; N-bentsyyli-N-metyyli-7-(2-okso-l,2,3,5-tetrahydroimidatso-£2,l-b7kinatsolin-6-yyli)oksiheptaaniamidi; N-syklopentyyli-N-(2-hydroksietyyli)-7-(2-okso-l,2,3,5-tet-rahydroimidatso£2,l-^7kinatsolin-6-yyli)oksiheptaaniamidi; 10 (+)-dekahydrokinolinyyli-7-(2-okso-l,2,3,5-tetrahydroimid- atso£2,l-b7kinatsolin-6-yyli)oksiheptaaniamidi; N-sykloheksyyli-N-(6-hydroksiheksyyli)-7-(2-okso-l,2,3,5-tetrahydroimidatso£2, l-)a7kinatsolin-6-yyli) oksiheptaaniamidi; 15 N-fenyyli-N-(2-hydroksietyyli)-7-(2-okso-l,2,3,5-tetrahydro-imidatso£2,l-b7kinatsolin-6-yyli)oksiheptaaniamidi; N-fenyyli-N-heksyyli-7-(2-okso-l,2,3,5-tetrahydroimidatso-£2,l-fc7kinatsolin-6-yyli)oksiheptaaniamidi; N-sykloheksyyli-N-(2-hydroksietyyli)-7-(2-okso-l,2,3,5-tet-20 rahydroimidatso£2,l-b7kinatsolin-8-yyli)oksiheptaaniamidi; N-sykloheksyyli-N-(2-hydroksietyyli)-7-(2-okso-6-kloori- 1.2.3.5- te trahydroimidatso£2,1-1^7 kinat solin-8-yy li) oksiheptaaniamidi; N-fenyyli-N-metyyli-7-(2-okso-l,2,3,5-tetrahydroimidatso-25 £2, l-l27kinatsolin-8-yyli)oksiheptaaniamidi; N-sykloheksyyli-N-(2-hydroksietyyli)-7-(2-okso-7-kloori- 1.2.3.5- tetrahydroimidatso£2, l-£7kinatsolin-8-yyli) oksiheptaaniamidi; N-bentsyyli-N-metyyli-7-(2-okso-l,2,3,5-tetrahydroimidatso-30 £2, l-la7kinatsolin-8-yyli) oksiheptaaniamidi; N-syklopentyyli-N-(2-hydroksietyyli)-7-(2-okso-l,2,3,5-tet-rahydroimidatso£2,l-b7kinatsolin-8-yyli)oksiheptaaniamidi; (±)-dekahydrokinolinyyli-7-(2-okso-l,2,3,5-tetrahydroimid-atso£2, l-la7kinatsolin-8-yyli) oksiheptaaniamidi; 35 N-difenyylimetyyli-N-metyyli-7-(2-okso-l,2,3,5-tetrahydro-imidatso£2, l-lg7kinatsolin-8-yyli) oksiheptaaniamidi; 50 78097 N-fenyyli-N-(2-hydroksietyyli)-7-(2-okso-l,2,3,5-tetrahydro-imidatso£2,l-^7kinatsolin-8-yyli)oksiheptaaniamidi; N-fenyyli-N-heksyyli-7-(2-okso-l,2,3,5-tetrahydroimidatso-£2 , l-fc7kinatsolin-8-yyli) oksiheptaaniamidi; 5 N-sykloheksyyli-N-(6-hydroksiheksyyli)-7-(2-okso-l,2,3,5-tetrahydroimidatso£2,l-fc7kinatsolin-8-yyli)oksiheptaaniamidi; N-sykloheksyyli-N-(2-hydroksietyyli)-7-(2-okso-l,2,3,5-tet-rahydroimidatsoZ2, l-l27kinatsolin-9-yyli) oksiheptaaniamidi; 10 N-syklopentyyli-N-(2-hydroksietyyli)-7-(2-okso-l,2,3,5-tet-rahydroimidatso£2, l-l27kinatsolin-9-yyli) oksiheptaaniamidi; N-fenyyli-N-metyyli-7-(2-okso-l,2,3,5-tetrahydroimidatso-£2, l-l27kinatsolin-9-yyli) oksiheptaaniamidi; N-sykloheksyyli-N-metyyli-7-(2-okso-l,2,3,5-tetrahydroimid-15 at so £2,l-b7kinatsolin-9-yyli)oksiheptaaniamidi; N-bentsyyli-N-metyyli-7-(2-okso-l,2,3,5-tetrahydroimidatso-£2,l-^7kinatsolin-9-yyli)oksiheptaaniamidi; N-sykloheksyyli-N-(6-hydroksietyyli)-7-(2-okso-l,2,3,5-tet-rahydroimidatso£2, l-lä7kinatsolin-9-yyli) oksiheptaaniamidi; 20 N-fenyyli-N-(2-hydroksietyyli)-7-(2-okso-l,2,3,5-tetrahydro-imidatso£2,l-^7kinatsolin-9-yyli)oksiheptaaniamidi; (+)-dekahydrokinolinyyli-N-metyyli-7-(2-okso-l,2,3,5-tetra-hydroimidatso£2,l-^7kinatsolin-9-yyli)oksiheptaaniamidi; N-sykloheksyyli-N-(2-hydroksietyyli)-2-okso-l,2,3,5-tetra-25 hydroimidatso£2,l-b7kinatsolin-7-yyli)oksiasetamidi; N-fenyyli-N-metyyli-2-(2-okso-l,2,3,5-tetrahydroimidatso-£2,l-fe7kinatsolin-7-yyli)oksiasetamidi; N-fenyyli-N-(2-hydroksietyyli)-2-(2-okso-3-metyyli-l,2,3,5-tetrahydroimidatso£2,l-h7kinatsolin-7-yyli)oksiasetamidi; 30 N-sykloheksyyli-N-(2-hydroksietyyli)-2-(2-okso-6-kloori- 1,2,3,5-tetrahydroimidatsoZ2,l-fc7kinatsolin-7-yyli)oksiasetamidi; N-sykloheksyyli-N-metyyli-2-(2-okso-l,2,3,5-tetrahydroimid-atso£2, l-la7kinatsolin-7-yyli) oksiasetamidi, sp. 237-239°C; I.
51 78097 N-sykloheksyyli-N-(2-hydroksietyyli)-2-(2-okso-3-metyyli-6-kloori-1,2,3,5-tetrahydroimidatso£2,l-h7kinatsolin-7-yyli)-oksiasetaraidi; N-syklopentyyli-N-(2-hydroksietyyli)-2-(2-okso-6-kloori-5 1,2,3,5-tetrahydroimidatso£2,l-^7kinatsolin-7-yyli)oksi- asetamidi; (±)-dekahydrokinolinyyli-2-(2-okso-l,2,3,5-tetrahydroimid-atso£2, l-l27kinatsolin-7-yyli) oksiasetamidi; N-n-heksyyl-N-(2-hydroksietyyli)-2-(2-okso-l,2,3,5-tetra-10 hydroimidatso£2, l-la7kinatsolin-7-yyli) oksiasetamidi; N-fenyyli-N-metyyli-2-(2-okso-l,2,3,5-tetrahydroimidatso-D-,l-fc7kinatsolin-6-yyli)oksiasetamidi; N-sykloheksyyli-N-(2-hydroksietyyli)-2-(2-okso-7-kloori- 1,2,3,5-tetrahydroimidatso£2,l-fe7kinatsolin-6-yyli)oksiaset-15 amidi; N-bentsyyli-N-metyyli-2-(2-okso-l,2,3,5-tetrahydroimidatso-£2, l-b7kinatsolin-6-oksiasetamidi; N-syklopentyyli-N-(2-hydroksietyyli)-2-(2-okso-l,2,3,5-tet-rahydroimidatso£2, l-l27kinatsolin-6-yyli) oksiasetamidi; 20 N-sykloheksyyli-N-(2-hydroksietyyli)-2-(2-okso-l,2,3,5-tet-rahydroimidatso£2,l-£7kinatsolin-8-yyli)oksiasetamidi; N-fenyyli-N-metyyli-2-(2-okso-l,2,3,5-tetrahydroimidatso-£2,l-b7kinatsolin-8-yyli)oksiasetamidi; N-syklopentyyli-N-(2-hydroksietyyli)-2-(2-okso-l,2,3,5-tet-2 5 rahydroimidatso£2, l-la7kinatsolin-8-yyli) oksiasetamidi; (±)-dekahydrokinolinyyli-2-(2-okso-l,2,3,5-tetrahydroimid-atso£2,l-fc7kinatsolin-8-yyli)oksiasetamidi; N-sykloheksyyli-N-(2-hydroksietyyli)-2-(2-okso-l,2,3,5-tet-rahydroimidatso£2,l-h7kinatsolin-9-yyli)oksiasetamidi; 30 N-syklopentyyli-N-(2-hydroksietyyli)-2-(2-okso-l,2,3,5-tet-rahydroimidatso£2, l-fc7kinatsolin-9-yyli) oksiasetamidi; N-fenyyli-N-metyyli-2-(2-okso-l,2,3,5-tetrahydroimidatso-£2,l-b7kinatsolin-9-yyli)oksiasetamidi; N-sykloheksyyli-N-metyyli-2-(2-okso-l,2,3,5-tetrahydroimid-35 atso£2,l-b7kinatsolin-9-yyli)oksiasetamidi; 52 7 8 0 9 7 N-bentsyyli-N-metyyli-2-(2-okso-l,2,3,5-tetrahydroimidatso-£2:,l-b7kinatsolin-9-yyli)oksiasetamidi; N-sykloheksyyli-N-(6-hydroksietyyli)-2-(2-okso-l,2,3,5-tet-rahydroimidatso,£2,l-fe7kinatsolin-9-yyli)oksiasetamidi; 5 N-sykloheksyyli-N-(2-hydroksietyyli)-5-(2-okso-l,2,3,5-tet-rahydroimidatso£2, l-fcj7kinatsolin-7-yyli) oksopentaaniamidi; N-fenyyli-N-metyyli-5-(2-okso-l,2,3,5-tetrahydroimidatso-£2, l-b7kinatsolin-7-yyli)oksipentaaniamidi; N-fenyyli-N-(2-hydroksietyyli)-5-(2-okso-3-metyyli-l,2,3,5-10 tetrahydroimidatso£2,l-b7kinatsolin-7-yyli)oksipentaaniamidi; N-sykloheksyyli-N-(2-hydroksietyyli)-5-(2-okso-6-kloori- 1.2.3.5- tetrahydroimidatso£2,1-1^7 kinat sol in-7-yyli) oksipentaaniamidi ; 15 N-sykloheksyyli-N-(2-hydroksietyyli)-5-(2-okso-3-metyyli-6-kloori-1,2,3,5-tetrahydroimidatso£2 ,l-fe7kinatsolin-7-yyli)-oksipentaaniamidi; N-sykloheksyyli-N-metyyli-5-(2-okso-l,2,3,5-tetrahydroimid-atso£2,l-b7kinatsolin-7-yyli)oksipentaaniamidi, sp. 206-20 208°C; N-sykloheksyyli-N-(6-hydroksiheksyyli)-5-(2-okso-l,2,3,5-tetrahydroimidatso7!2, l-l27kinatsolin-7-yyli) oksipentaaniamidi ; N-sykloheksyyli-N-metyyli-5-(2-okso-6-kloori-l,2,3,5-tetra--· 25 hydroimidatso£2,l-b7kinatsolin-7-yyli)oksipentaaniamidi; N-bentsyyli-N-metyyli-5-(2-okso-l,2,3,5-tetrahydroimidatso-£2,l-b7kinatsolin-7-yyli)oksipentaaniamidi; N-syklopentyyli-N-(2-hydroksietyyli)-5-(2-okso-6-kloori- 1.2.3.5- tetrahydroimidatso£2,l-^7kinatsolin-7-yyli)oksipen-30 taaniamidi; (+)-dekahydrokinolinyyli-5-(2-okso-l,2,3,5-tetrahydroimid-atso£2,1-127 kinat sol in-7-yyli) oksipentaaniamidi; N-difenyylimetyyli-N-metyyli-5-(2-okso-l,2,3,5-tetrahydro-imidatso£2,l-^7kinatsolin-7-yyli)oksipentaaniamidi; 35 N-metyyli-N-n-heksyyli-5-(2-okso-l,2,3,5-tetrahydroimidatso-£2,l-b7kinatsolin-7-yyli)oksipentaaniamidi; 53 7809 7 N-n-heksyyli-N-(2-hydroksietyyli)-5-(2-okso-l,2,3,5-tetra-hydroimidatso£2,l-b7kinatsolin-7-yyli)oksipentaaniamidi; N-fenyyli-N-(2-hydroksietyyli)-5-(2-okso-l,2,3,5-tetrahydro-imidatso£2,l-b7kinatsolin-7-yyli)oksipentaaniamidi; 5 N-fenyyli-N-n-heksyyli-5-(2-okso-l,2,3,5-tetrahydroimidatso-Btl-^7kinatsolin-7-yyli)oksipentaaniamidi; N-bentsyyli-N-(2-hydroksietyyli)-5-(2-okso-l,2,3,5-tetra-hydroimidatso£2, l-la7kinatsolin-7-yyli) oksipentaaniamidi; N-fenyyli-N-metyyli-5-(2-okso-l,2,3,5-tetrahydroimidatso-10 B, l-b7kinatsolin-6-yyli) oksipentaaniamidi; N-sykloheksyyli-N-(2-hydroksietyyli)-5-(2-okso-7-kloori- 1.2.3.5- tetrahydroimidatso£2,l-^7kinatsolin-6-yyli)oksipentaaniamidi; N-sykloheksyyli-N-metyyli-5-(2-okso-9-kloori-l,2,3,5-tetra-15 hydroimidatso£2,l-fc7kinatsolin-6-yyli)oksipentaaniamidi; N-bentsyyli-N-metyyli-5-(2-okso-l,2,3,5-tetrahydroimidatso-B,l-h7kinatsolin-6-yyli)oksipentaaniamidi; N-syklopentyyli-N-(2-hydroksietyyli)-5-(2-okso-l,2,3,5-tet-rahydroimidatso£2,l-b7kinatsolin-6-yyli)oksipentaaniamidi; 20 (±)-dekahydrokinolinyyli-5-(2-okso-l,2,3,5-tetrahydroimid- . . atso£2,l-b7kinatsolin-6-yyli)oksipentaaniamidi; N-sykloheksyyli-N-(6-hydroksietyyli)-5-(2-okso-l,2,3,5-tet-rahydroimidatso£2,l-^7kinatsolin-6-yyli)oksipentaaniamidi; N-fenyyli-N-(2-hydroksietyyli)-5-(2-okso-l,2,3,5-tetrahydro-25 imidatso/5,l-fe7kinatsolin-6-yyli)oksipentaaniamidi; N-fenyyli-N-heksyyli-5-(2-okso-l,2,3,5-tetrahydroimidatso-Btl-fc^kinatsolin-ö-yyli)oksipentaaniamidi; N-sykloheksyyli-N-(2-hydroksietyyli)-5-(2-okso-l,2,3,5-tet-rahydroimidatso£2, l-fc7kinatsolin-8-yyli) oksipentaaniamidi; 30 N-sykloheksyyli-N-(2-hydroksietyyli)-5-(2-okso-6-kloori- 1.2.3.5- tetrahydroimidatso£2,l-£7kinatsolin-8-yyli)oksipentaaniamidi; N-fenyyli-N-metyyli-5-(2-okso-l,2,3,5-tetrahydroimidatso-Brl-b7kinatsolin-8-yyli)oksipentaaniamidi; 54 78097 N-sykloheksyyli-N-(2-hydroksietyyli)-5-(2-okso-7-kloori- 1,2,3,5-tetrahydroimidatso£2,l-fe7kinatsolin-8-yyli)oksipen-taaniamidi; N-bentsyyli-N-metyyli-5-(2-okso-l,2,3,5-tetrahyroimidatso-5 Cl,l-fc>7kinatsolin-8-yyli) oksipentaaniamidi; N-syklopentyyli-N-(2-hydroksietyyli)-5-(2-okso-l,2,3,5-tet-rahydroimidatso£2,l-^7kinatsolin-8-yyli)oksipentaaniamidi; (+)-dekahydrokinolinyyli-5-(2-okso-l,2,3,5-tetrahydroimid-atso£2,l-£7kinatsolin-8-yyli)oksipentaaniamidi; 10 N-difenyylimetyyli-N-metyyli-5-(2-okso-l,2,3,5-tetrahydro-imidatso£2 , l-b7kinatsolin-8-yyli) oksipentaaniamidi; N-fenyyli-N-(2-hydroksietyyli-5-(2-okso-l,2,3,5-tetrahydro-imidatso£2,l-b7kinatsolin-8-yyli)oksipentaaniamidi; N-fenyyli-N-heksyyli-5-(2-okso-l,2,3,5-tetrahydroimidatso-15 £2,l-b7kinatsolin-8-yyli)oksopentaaniamidi; N-sykloheksyyli-N-(6-hydroksiheksyyli)-5-(2-okso-l,2,3,5-tetrahydroimidatso£2,l-fe7kinatsolin-8-yyli)oksipentaaniamidi? N-sykloheksyyli-N-(2-hydroksietyyli)-5-(2-okso-l,2,3,5-tet-20 rahydroimidatso£2, l-l27kinatsolin-9-yyli) oksipentaaniamidi; N-syklopentyyli-N-(2-hydroksietyyli)-5-(2-okso-l,2,3,5-tet-rahydroimidatso£2,l-h7kinatsolin-9-yyli)oksipentaaniamidi; N-fenyyli-N-metyyli-5-(2-okso-l,2,3,5-tetrahydroimidatso-C2., l-lj7kinatsolin-9-yyli) oksipentaaniamidi; 25 N-sykloheksyyli-N-metyyli-5-(2-okso-l,2,3,5-tetrahydroimid-atso£2,l-b7kinatsolin-9-yyli)oksipentaaniamidi; N-bentsyyli-N-metyyli-5-(2-okso-l,2,3,5-tetrahydroimidatso-£21l-b7kinatsolin-9-yyli)oksipentaaniamidi; N-sykloheksyyli-N-(6-hydroksietyyli)-5-(2-okso-l,2,3,5-tet-30 rahydroimidatso£2 ,l-b7kinatsolin-9-yyli)oksipentaaniamidi; N-fenyyli-N-(2-hydroksietyyli-5-(2-okso-l,2,3,5-tetrahydro-imidatso£2,l-b7kinatsolin-9-yyli)oksipentaaniamidi; (+)-dekahydrokinolinyyli-N-metyyli-5-(2-okso-l,2,3,5-tetra-hydroimidatso£2, l-li7kinatsolin-9-yyli) oksipentaaniamidi; 35 N-sykloheksyyli-N-(2-hydroksietyyli)-6-(2-okso-l,2,3,5-tet-rahydroimidatso£2,l-b7kinatsolin-7-yyli)oksiheksaaniamidi; I.
55 78097 N-fenyyli-N-metyyli-6-(2-okso-l,2,3,5-tetrahydroimidatso-£2, l-l27kinatsolin-7-yyli) oksiheksaaniamidi; N-fenyyli-N-(2-hydroksietyyli)-6-(2-okso-3-metyyli-l,2,3,5-tetrahydroimidatso£2,l-b7kinatsolin-7-yyli)oksiheksaaniami-5 di; N-sykloheksyyli-N-(2-hydroksietyyli)-6-(2-okso-6-kloori- 1.2.3.5- tetrahydroimidatso£2, l-t>7kinatsolin-7-yyli) oksiheksaaniamidi; N-sykloheksyyli-N-(2-hydroksietyyli-6-(2-okso-3-metyyli-6-10 kloori-1,2,3,5-tetrahydroimidatso£2,l-b7kinatsolin-7-yyli)-oksiheksaaniamidi; N-sykloheksyyli-N-(6-hydroksiheksyyli)-6-(2-okso-l,2,3,5-tetrahydroimidatso£2, l-l27kinatsolin-7-yyli) oksiheksaaniamidi; 15 N-sykloheksyyli-N-metyyli-6-(2-okso-6-kloori-l,2,3,5-tetra-hydroimidatso£2,l-la7kinatsolin-7-yyli)oksiheksaaniamidi; N-bentsyyli-N-metyyli-6-(2-okso-l,2,3,5-tetrahydroimidatso-£2,l-fe7kinatsolin-7-yyli)oksiheksaaniamidi; N-sykloheksyyli-N-metyyi-6-(2-okso-l,2,3,5-tetrahydroimid-20 atso£2,l-b7kinatsolin-7-yyli)oksiheksaaniamidi; sp. 208-209°C; N-sykloheksyyli-N-(2-hydroksietyyli)-6-(2-okso-6-kloori- 1.2.3.5- tetrahydroimidatso£2,l-b7kinatsolin-7-yyli)oksiheksaaniamidi; 25 (±)-dekahydrokinolinyyli-6-(2-okso-l,2,3,5-tetrahydroimid- atso£2, l-b7kinatsolin-7-yyli) oksiheksaaniamidi; N-difenyylimetyyi-N-metyyli-6-(2-okso-l,2,3,5-tetrahydro-imidatso£2,l-b7kinatsolin-7-yyli)oksiheksaaniamidi; N-metyyli-N-n-heksyyli-6-(2-okso-l,2,3,5-tetrahydroimidat-30 so£2,l-fe7kinatsolin-7-yyli)oksiheksaaniamidi; N-n-heksyyli-N-(2-hydroksietyyli)6-(2-okso-l,2,3,5-tetra-hydroimidatso£2,l-b7kinatsolin-7-yyli)oksiheksaaniamidi; N-fenyyli-N-(2-hydroksietyyli)-6-(2-okso-l,2,3,5-tetrahydro-imidatso£2,l-b7kinatsolin-7-yyli)oksiheksaaniamidi; 35 N-fenyyli-N-n-heksyyli-6-(2-okso-l,2,3,5-tetrahydroimidatso-£2, l-b[7kinatsolin-7-yyli) oksiheksaaniamidi; 56 780 9 7 N-bentsyyli-N-(2-hydroksietyyli)-6-(2-okso-l,2,3,5-tetra-hydroimidatso^2, l-)27kinatsolin-7-yyli) oksiheksaaniamidi; N-fenyyli-N-metyyli-6-(2-okso-l,2,3,5-tetrahydroimidatso- D., l-b7kinatsolin-6-yyli) oksiheksaaniamidi; 5 N-sykloheksyyli-N-(2-hydroksietyyli)-4-(2-okso-7-kloori- 1.2.3.5- tetrahydroimidatso£21 l-l27kinatsolin-6-yyli) oksiheksaaniamidi ; N-sykloheksyyli-N-metyyli-6-(2-okso-9-kloori-l,2,3,5-tetra-hydroimidatso£2, l-i£7kinatsolin-6-yyli) oksiheksaaniamidi; 10 N-bentsyyli-N-metyyli-6-(2-okso-l,2,3,5-tetrahydroimidatso-£2,l-b7kinatsolin-6-yyli)oksiheksaaniamidi; N-syklopentyyli-N-(2-hydroksietyyli)-6-(2-okso-l,2,3,5-tet-rahydroimidatso£2,l-^7kinatsolin-6-yyli)oksiheksaaniamidi; (+)-dekahydrokinolinyyli-6-(okso-1,2,3,5-tetrahydroimidatso-15 £2,l-t7kinatsolin-6-yyli)oksiheksaaniamidi; N-sykloheksyyli-N-(6-hydroksiheksyyli)-6-(2-okso-l,2,3,5-tetrahydroimidatso/2,l-fe7kinatsolin-6-yyli)oksiheksaaniamidi; N-fenyyli-N-(2-hydroksietyyli)-6-(2-okso-l,2,3,5-tetrahydro-20 imidatsoZ^,l-b7kinatsolin-6-yyli)oksiheksaaniamidi; N-fenyyli-N-heksyyli-6-(2-okso-l,2,3,5-tetrahydroimidatso-£2, l-b7kinatsolin-6-yyli) oksiheksaaniamidi; N-sykloheksyyli-N-(2-hydroksietyyli)-6-(2-okso-l,2,3,5-tet-rahydroimidatso£2,l-b7kinatsolin-8-yyli)oksiheksaaniamidi; 25 N-sykloheksyyli-N-(2-hydroksietyyli)-6-(2-okso-6-kloori- 1.2.3.5- tetrahydroimidatsoZ2, l-li7kinatsolin-8-yyli) oksiheksaaniamidi; N-fenyyli-N-metyyli-6-(2-okso-l,2,3,5-tetrahydroimidatso-£l,l-b7kinatsolin-8-yyli)oksiheksaaniamidi; 30 N-sykloheksyyli-N-(2-hydroksietyyli)-6-(2-okso-7-kloori- 1.2.3.5- tetrahydroimidatso£S,l-b7kinatsolin-8-yyli)oksiheksaaniamidi; N-bentsyyli-N-metyyli-6-(2-okso-l,2,3,5-tetrahydroimidatso-£2,l-b7kinatsolin-8-yyli)oksiheksaaniamidi; 35 N-syklopentyyli-N-(2-hydroksietyyli)-6-(2-okso-l,2,3,5-tet-rahydroimidatso£2,l-b7kinatsolin-8-yyli)oksiheksaaniamidi; il 57 7 8 0 9 7 (+)-dekahydrokinolinyyli-6-(2-okso-l,2,3,5-tetrahydroimid-atso£2,l-b7kinatsolin-8-yyli)oksiheksaaniamidi; N-di fenyylimetyyli-N-metyyli-6-(2-okso-1,2,3,5-tetrahydro-imidatso£2,l-fe7kinatsolin-8-yyli)oksiheksaaniamidi; 5 N-fenyyli-N-(2-hydroksietyyli)-6-(2-okso-l,2,3,5-tetrahydro-imidatso£2,l-£7kinatsolin-8-yyli)oksiheksaaniamidi; N-fenyyli-N-heksyyli-6-(2-okso-l,2,3,5-tetrahydroimidatso- Q., l-li7kinatsolin-8-yyli) oksiheksaaniamidi; N-sykloheksyyli-N-(6-hydroksiheksyyli)-6-(2-okso-l,2,3,5-10 tetrahydroimidatso£2, l-l27kinatsolin-8-yyli) oksiheksaaniamidi; N-sykloheksyyli-N-(2-hydroksietyyli)-6-(2-okso-l,2,3,5-tet-rahydroimidatsoZ2, l-fc7kinatsolin-9-yyli)oksiheksaaniamidi; N-syklopentyyli-N-(2-hydroksietyyli)-6-(2-okso-l,2,3,5-tet-15 rahydroimidatso£2,l-^7kinatsolin-9-yyli)oksiheksaaniamidi; N-fenyyli-N-metyyli-6-(2-okso-l,2,3,5-tetrahydroimidatso- &,l-b7kinatsolin-9-yyli)oksiheksaaniamidi; N-sykloheksyyli-N-metyyli-6-(2-okso-l,2,3,5-tetrahydroimid-atsoCl, l-b7kinatsolin-9-yyli)oksiheksaaniamidi; 20 N-bentsyyli-N-metyyli-6-(2-okso-l,2,3,5-tetrahydroimidatso-O.,l-b7kinatsolin-9-yyli)oksiheksaaniamidi; N-syklopentyyli-N-(2-hydroksietyyli)-6-(2-oksi-6-metyyli- 1,2,3,5-tetrahydroimidatso£2,l-^kinatsolin-9-yyli)oksihek-:' saaniamidi; 25 N-sykloheksyyli-N-(6-hydroksiheksyyli)-6-(2-okso-l,2,3,5-tetrahydroimidatso£2, l-lj7kinatsolin-9-yyli) oksiheksaaniamidi; N-fenyyli-N-(2-hydroksietyyli)-6-(2-okso-l,2,3,5-tetrahydro-imidatso£2, l-li7kinatsolin-9-yyli) oksiheksaanimaidi; ja 30 (+)-dekahydrokinolinyyli-N-metyyli-4-(2-okso-l,2,3,5-tetra- hydroimidatso£2,l-fc7kinatsolin-9-yyli)oksiheksaaniamidi. Esimerkki 2
Liuokseen, jossa oli N-sykloheksyyli-N-metyyli-4-(3-formyyli-4-nitrofenyyli)oksibutyyriamidia (25 mmoolia), D-35 seriinimetyyliesteri-hydrokloridia (7,0 g, 50 mmoolia) ja 3A-molekyyliseulaa (5,0 g) metanolissa (75 ml), lisättiin 58 78097 D-seriinimetyyliesteriä (20,6 g, 200 mmoolia). Kun liuosta oli sekoitettu 5 minuuttia huoneen lämpötilassa, lisättiin yhtenä eränä natriumsyaaniboorihydridiä (0,95 g, 15 mmoolia) . Reaktioseosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 3-4 5 tuntia. Sitten reaktioliuos suodatettiin saostuneen kiinteän aineksen ja molekyyliseulan poistamiseksi, ja metanoli poistettiin haihduttamalla. Jäännös liuotettiin etyyliasetaattiin (300 ml) ja pestiin 2-norm. natriumhydroksidilla (2 x 100 ml) suolaliuoksessa (2 x 100 ml). Orgaaninen uute 10 kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin paksua siirappia. Paksu siirappijäännös liuotettiin absoluuttiseen etanoliin (100 ml) ja hydrattiin 10-prosent-tisella Pd/C:llä (1,0 g) kunnes vedyn sitoutuminen oli päättynyt, noin 4 tuntia. Katalyytti poistettiin suodatta-15 maila Celite-patjän läpi, ja patja pestiin puhtaaksi absoluuttisella etanolilla (50 ml). Edellisen kappaleen yhdistettyjä suodoksia käsiteltiin syaanibromidin kanssa (3,20 g, 30 mmoolia), ja saatua liuosta kiehutettiin 16 tuntia. Jäähdyttämisen jälkeen etanoli poistettiin, ja jäännös liuotet-20 tiin etanoliin (100 ml) ja liuosta käsiteltiin 6-norm. nat-riumhydroksidin kanssa (5 ml, 30 mmoolia) ja sekoitettiin 2 tuntia huoneen lämpötilassa. Tuote saostui tästä seoksesta ja puhdistettiin edelleen suodattamalla ja pesemällä vedellä ja kuivattiin, jolloin saatiin N-sykloheksyyli-N-me-25 tyyli-4-(2-okso-3-D-hydroksimetyyli-l,2,3,5-tetrahydroimid-atso£2,l-b7kinatsolin-7-yyli)oksibutyyriamidia, sp. 218-219°C.
Menettelemällä samalla tavalla, mutta korvaamalla D-seriinimetyyliesteri muilla sopivilla optisesti aktiivisil-30 la aminokarboksyylihappoestereillä, voidaan valmistaa seu-raavia kaavan I mukaisia optisia isomeeri-esimerkkejä: N-sykloheksyyli-N-metyyli-4-(2-okso-3-L-hydroksimetyyli-- · 1,2,3,5-tetrahydroimidatsoZ^,l-^7kinatsolin-7-yyli)oksibu- tyyriamidi, sp. 219-220°C; 35 N-sykloheksyyli-N-metyyli-4-(2-okso-3-L-metyyli-l,2,3,5-tetrahydroimidatso/2,l-b7kinatsolin-7-yyli)oksibutyyriami-di, sp. 119-120°C; 59 7 809 7 N-sykloheksyyli-N-metyyli-4-(2-okso-3-D-metyyli-l,2,3,5-tetrahydroimidatso£2,l-^kinatsolin-7-yyli)oksibutyyriami-di, sp. 120-121°C; N-sykloheksyyli-N-metyyli-4-(2-okso-3-D-etyyli-l,2,3,5-tet-5 rahydroimidatso£2,l-^7kinatsolin-7-yyli)oksibutyyriamidi, sp. 185-186°C; N-sykloheksyyli-N-metyyli-4-(2-okso-3-L-etyyli-l,2,3,5-tet-rahydroimidatso£2,l-^7kinatsolin-7-yyli)oksibutyyriamidi, sp. 184-185°C; 10 N-sykloheksyyli-N-metyyli-4-(2-okso-3-D-(1-hydroksietyyli)- 1.2.3.5- tetrahydroimidatso£2,l-b7kinatsolin-7-yyli)oksibutyyriamidi, sp. 211-212°C; N-sykloheksyyli-N-metyyli-4-(2-okso-3-L-(1-hydroksietyyli)- 1.2.3.5- tetrahydroimidatso£2,l-£7kinatsolin-7-yyli)oksibu-15 tyyriamidi, sp. 210-211°C; N-sykloheksyyli-N-metyyli-4-(2-okso-3-D-isopropyyli-l,2,3,5-tetrahydroimidatso£2, l-fc>7kinatsolin-7-yyli) oksibutyyriamidi, sp. 178-179°C; N-sykloheksyyli-N-metyyli-4-(2-okso-3-L-isopropyyli-l,2,3,5-20 tetrahydroimidatso^,l-£7kinatsolin-7-yyli)oksibutyyriamidi, sp. 176-177°C; N-sykloheksyyli-N-metyyli-4-(2-okso-3-D-bentsyyli-l,2,3,5-tetrahydroimidatso£2,l-^7kinatsolin-7-yyli)oksibutyyriamidi, sp. 228-229°C; 25 N-sykloheksyyli-N-metyyli-4-(2-okso-3-L-bentsyyli-l,2,3,5-tetrahydroimidatso£2, l-)a7kinatsolin-7-yyli) oksibutyyriamidi, sp. 228-229°C; N-sykloheksyyli-N-metyyli-4-(2-okso-3-D-fenyyli-l,2,3,5-tetrahydroimidatso^, l-la7kinatsolin-7-yyli) oksibutyyriami-30 di, sp. 201-212°C; N-sykloheksyyli-N-metyyli-4-(2-okso-3-L-fenyyli-l,2,3,5-tetrahydroimidatso£2,l-h7kinatsolin-7-yyli)oksibutyyriamidi, sp. 201-202°C.
60 78097
Menetelmävaihtoehto ii) (reaktiokaavion B mukainen menetelmä)
Valmistus 6 (yhdisteen (14) valmistus) 5 Etyyli-4- (7-oksi-l, 2,3,5-tetrahydroimidatso/^, 1-127“ kinatsolin-7-yyli)oksibutyraatti
Liuokseen, jossa oli 7-hydroksi-l,2,3,5-tetrahydro-imidatso£2,l-b7kinatsolin-2-onia (2,6 g), valmistettu US-patentin n:o 3 932 407 mukaisesti, ja etyyli-4-bromibuty-10 raattia (1,72 ml) 100 mlrssa dimetyyliformamidia, lisättiin 1,86 g kaliumkarbonaattia. Reaktioseos suojattiin typpikaasulla ja lämmitettiin 4 tuntia 100°C:ssa. Reaktioseos jäähdytettiin, kaadetiin 100 ml:aan vettä, ja muodostunut sakka koottiin talteen suodattamalla. Kiteyttämällä uudelleen 15 dimetyyliformamidi-vesiseoksesta saatiin 3,24 g etyyli-4-(2-okso-l,2,3,5-tetrahydroimidatsoliZ2/l-b7kinatsolin-7-yyli)oksibutyraattia, sp. 243-244°C.
Valmistus 7 (yhdisteen (15) valmistus) 20 4-(2-okso-1,2,3,5-tetrahydroimidatso£2,l-^7kinatso- lin-7-yyli)oksivoihappo
Suspensioon, jossa oli etyyli-4-(2-okso-l,2,3,5-tet-rahydroimidatsoZ2,l-b7kinatsolin-7-yyli)oksibutyraattia (65 g) etanolissa (1000 ml), lisättiin 3-norm. NaOH:a 25 (100 ml) pienin erin. Reaktioseoksen oltua 30 minuuttia huoneen lämpötilassa se tehtiin happameksi väkevällä HClillä. Muodostunut paksu sakka koottiin talteen suodattamalla ja/tai sentrifugoimalla ja kuivattiin, jolloin saatiin 4-(2-okso-l,2,3,5-tetrahydroimidatso£2,l-£7kinatsolin-30 7-yyli)oksivoihappoa (sp. >300°C) kvantitatiivisin saannoin.
Kaikki edellisen valmistuksen 7 mukaiset! valmistetut esterit voidaan muuttaa vastaaviksi hapoikseen edellä mainitulla menetelmällä.
6i 78097
Esimerkki 3 (menetelmävaihtoehto ii) N-sykloheksyyli-N-metyyli-4-(2-okso-l,2,3,5-tetra- hydroimidatso£2, l-b7kinatsolin-7-yyli) oksibutyyri-5 amidi
Liuokseen, jossa oli 4-(2-okso-l,2,3,5-tetrahydro-imidatso£2,l-t7kinatsolin-7-yyli)oksivoihappoa (3,44 g) ja 1-hydroksibentsotriatsolia (1,5 g) 25 ml:ssa kuivaa dime-tyyliformamidia, lisättiin di-isopropyylikarbodi-imidiä 10 (1,39 g). Seoksen oltua tunnin ajan huoneen lämpötilassa lisättiin liuos, jossa oli N-metyylisykloheksyyliamiinia (1,56 ml) ja 1,32 ml N-metyylimorfoliinia 10 ml:ssa kuivaa dimetyyliformamidia. Saatua liuosta sekoitettiin yön ajan huoneen lämpötilassa ja sitten se laimennettiin vedellä.
15 Saatu sakka koottiin talteen ja kuivattiin fosforipentoksi-dilla, jolloin saatiin N-sykloheksyyli-N-metyyli-4-(2-okso- 1,2,3,5-tetrahydroimidatso£2,l-b7kinatsolin-7-yyli)oksi-butyyriamidia.
Menettelemällä samalla tavalla kaikki valmistuksen 20 7 mukaisesti valmistetut oksialkyylihapot voidaan muuttaa vastaaviksi amideiksiin. f Esimerkki 4
Etyleeniglykoli (50 ml) kyllästettiin ammoniakki-kaasulla 0°C:ssa, ja siihen lisättiin valmistuksessa 8 ku-25 vattua etyyliesteriä (3,2 g). Suspensiota lämmitettiin teräksisessä painekojeessa 3 päivää 200°C:ssa. Jäähdytyksen jälkeen sakka koottiin talteen suodattamalla, pestiin etanolilla ja kuivattiin, jolloin saatiin substituoimatonta (2-okso-l,2,3,5-tetrahydroimidatso£2,l-b7kinatsolin-7-30 yyli)oksibutyyriamidia, sp. 280-282°C.
Käyttämällä samanlaisia olosuhteita muiden primääristen amiinien yhteydessä voidaan valmistaa vastaavia primäärisiä amideja: N-sykloheksyyli-4-(2-okso-l,2,3,5-tetrahydroimidatso-35 £2,l-fc>7kinatsolin-7-yyli)oksibutyyriamidi, sp. 255-256°C; N-metyyli-4-(2-okso-l,2,3,5-tetrahydroimidatso£2,l-b7- 62 780 9 7 kinatsolin-7-yyli)oksibutyyriamidi; N-etyyli-4-(2-okso-l,2,3,5-tetrahydroimidatso£2,l-b7-kinatsolin-7-yyli)oksibutyyriamidi.
Esimerkki 5 5 Liuokseen, jossa oli valmistuksessa 8 valmistettua etyyliesteriä (3,2 g, 10 mmoolia) ja tetra-N-butyyriammo-niumbromidia (6,44 g, 20 mmoolia) DMFissa (100 ml), lisättiin KOH:n vesiliuos (1,5 g, 5 ml:ssa IVOtta), sekoitettiin yön ajan huoneen lämpötilassa. Lisättiin molekyyli-10 seulaa (3A, 25 g), ja seoksen annettiin olla paikoillaan 3 päivää. Lisättiin N-metyylisykloheksyyliamiinia (2,6 ml, 20 mmoolia) ja bis-(o-nitrofenyyli)fenylifosfonaattia (10 g, 25 mmoolia), ja seosta ravisteltiin 24 tuntia. Seos suodatettiin Celite'n läpi ja DMF haihdtuettiin pois suur-15 vakuumissa. Jäännöstä trituroitiin 5-prosenttisen ammonium-hydroksidin vesiliuokseen ja etanolin (1:1) kanssa, jolloin saatiin sakkaa, joka koottiin talteen suodattamalla, pestiin etanolilla ja kuivattiin, jolloin saatiin N-syklohek-syyli-N-metyyli-4-(2-okso-l,2,3,5-tetrahydroimidatso^,l-b7-20 kinatsolin-7-yyli)oksibutyyriamidia, sp. 243-244°C.
Esimerkki 6
Vapaan emäksen muuttaminen suolaksi
Kaksinkertainen stökiometrinen ylimäärä 3-prosenttis-ta kloorivedyn metanoliliuosta lisätään liuokseen, jossa 25 on 1,0 g N-sykloheksyyli-N-metyyli-4-(2-okso-l,2,3,5-tetra-hydroimidatso/2,l-fc7kinatsolin-7-yyli)oksibutyyriamidia 20 ml:ssa metanolia. Lisätään dietyylieetteriä kunnes saostuminen on tapahtunut täydellisesti. Tuote suodatetaan erilleen, pestään eetterillä, kuivataan ilmassa ja kiteytetään 30 uudelleen, jolloin saadaan N-sykloheksyyli-N-metyyli-4-(2-okso-1,2,3,5-tetrahydroimidatso£2,l-b7kintasolin-7-yyli)-oksibutyyriamidi-hydrokloridia, sp. 232-234°C.
. . Samalla tavalla kaikki kaavan I mukaiset vapaana emäs- muotona olevat yhdisteet voidaan muuttaa happoadditiosuolak-35 si käsittelemällä kloorivedyn tai muun farmaseuttisesti hyväksyttävän happoadditiosuolan muodostavan hapon, kuten tässä aikaisemmin esimerkkinä esitetyn hapon kanssa.
63 78097
Esimerkki 7
Suolan muuttaminen vapaaksi emäkseksi 1,0 grammaa N-sykloheksyyli-N-metyyli-4-(2-okso- 1,2,3,5-tetrahydroimidatso£2,l-k7kinatsolin-7-yyli)oksibu-5 tyyriamidi-HCl:a, suspendoituna 50 ml:aan eetteriä, sekoitetaan kaksinkertaisen stökiometrisen ylimäärän kanssa laimeata kaliumkarbonaatin vesiliuosta kunnes suola on liuennut kokonaan. Sitten orgaaninen kerros erotetaan, pestään kahdesti vedellä, kuivataan magnesiumsulfaatilla ja haihdu-10 tetaan kuiviin, jolloin saadaan N-sykloheksyyli-N-metyyli-4-(2-okso-l,2,3,5-tetrahydroimidatso£2,l-b7kinatsolin-7-yyli)oksibutyyriamidia vapaana emäksenä.
Esimerkki 8
Suoraan tapahtuva happoadditiosuolojen vaihto toisik-15 seen N,N-dibentsyyli-4-(2-okso-l,2,3,5-tetrahydroimidatso-[1,l-b7kinatsolin-7-yyli)oksibutyyriamidi-asetaatti (1,0 g) liuotetaan 50 mitään vettä, jossa on stökometrinen ekviva-lenttimäärä rikkihappoa, ja liuos haihdutetaan kuiviin. Tuo-20 te suspendoidaan etanoliin ja suodatetaan, kuivataan ilmassa ja kiteytetään uudelleen metanoli/asetoniseoksesta, jolloin saadaan N,N-dibentsyyli-4-(2-okso-l,2,3,5-tetrahydro-imidatso£2,l-fc7kinatsolin-7-yyli)oksibutyyriamidi-sulfaat-tia.

Claims (20)

64 7 8 0 9 7
1. Menetelmä kaavan (I) mukaisten terapeuttisesti käyttökelpoisten (2-okso-1,2,3,5-tetrahydroimidatso£2,1-1>7-5 kinatsolinyyli)-oksialkyyliamidien A0C(CH2)n0 _ Y ' H sekä niiden optisten isomeerien ja farmaseuttisesti hyväk-15 syttävien happoadditiosuolojen valmistamiseksi, jossa kaavassa n on kokonaisluku 1-6; R3 on vety, 1-6 hiiliatomia sisältävä alkyyli, fenyyli, bentsyyli tai hydroksialempialkyyli? 20. on vety tai halogeeni; A on aminoryhmä -NR4R5, jossa R4 ja R5 ovat vetyatomeja tai alempialkyyli-, hydroksialempialkyyli-, C^-Cg-sykloalkyyli-, fenyyli-, bentsyyli- tai difenyylimetyyliryhmiä, tai A on morfolinyyli-, piperidinyyli-, disykloheksyyli-2-(2-piperi-25 dinyyli)etyyli-, pyrrolidinyyli-, tetrahydrokinolinyyli-, tetrahydroisokinolinyyli-, (+)-dekahydrokinolinyyli- tai indolinyyliryhmä, tunnettu siitä, että i) yhdisteen, jonka kaava on 30 A0C(CH2)nO\^^^ RXS rvop\NH ^xcoor6 '"· 35 Y 2 65 78097 tai sen optisten isomeerien, jossa kaavassa Y, R3 ja A ovat edellä määriteltyjä ja Rg on alkyyli, jossa on 1-6 hiili-atomia, annetaan reagoida peräkkäin syaanihalogenidin ja emäksen kanssa, tai 5 ii) yhdisteen, jonka kaava on R.OOC,CH2)nO R, h Y ' H jossa n, R3 ja Y ovat edellä määriteltyjä ja R' on vety tai 15 alkyyliryhmä, annetaan reagoida amidin muodostavan reagens-sin kanssa, joka sisältää ryhmän A, minkä jälkeen haluttaessa a) kaavan (I) mukainen yhdiste jaetaan optisiksi iso-meereikseen; 20 b) kaavan (I) mukaisen yhdisteen vapaa emäs muutetaan farmaseuttisesti hyväksyttäviksi happoadditiosuoloikseen; c) kaavan (I) mukaisen yhdisteen farmaseuttisesti hyväksyttävä happoadditiosuola muutetaan vapaaksi emäksek-seen; 25 d) kaavan (I) mukaisen yhdisteen farmaseuttisesti hy väksyttävä happoadditiosuola muutetaan toiseksi suolaksi.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa R3 on vety ja n on 3 tai 4.
3. Patenttivaatimuksen 2 mukainen menetelmä, tun nettu siitä, että valmistetaan kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa A on -NR4R5, jossa R4 ja Rg ovat alempialkyy-li-, alempihydroksialkyyli- tai Cg-Cg-sykloalkyyliryhmiä.
4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, t u n - 35. e t t u siitä, että valmistetaan N-sykloheksyyli-N-metyy-li-4-(2-okso-l,2,3,5-tetrahydroimidatso£2,l-£7kinatsolin-7- «« 78097 yyli)oksibutyyriamidi tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävä happoadditiosuola.
5. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan N-sykloheksyyli-N-2- 5 hydroksietyyli-4-(2-okso-l,2,3,5-tetrahydroimidatso£2,l-b7~ kinatsolin-7-yyli)oksibutyyriamidi tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävä happoadditiosuola.
6. Patenttivaatimuksen 3 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan N-sykloheksyyli-N-metyy- 10 li-5-(2-okso-l,2,3,5-tetrahydroimidatso£2,l-fc7kinatsolin-7- yyli)oksipentaaniamidi tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävä happoadditiosuola.
7. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan N-sykloheksyyli-N-metyy- 15 li-2- (2-okso-l, 2,3,5-tetrahydroimidatso£?, l-t»7kinatsolin-7- yyli)oksiasetamidi tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävä happoadditiosuola.
8. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan N-sykloheksyyli-N-metyy- 20 li-6- (2-okso-l, 2,3,5-tetrahydroimidatso£2, l-Ji7kinatsolin-7- yyli)oksiheksaaniamidi tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävä happoadditiosuola.
9. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan N-sykloheksyyli-N-metyy- 25 li-7- (2-okso-l, 2,3,5-tetrahydroimidatso£2, l-la7kinatsolin-7- yyli)oksiheptaaniamidi tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävä happoadditiosuola.
10. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan N-sykloheksyyli-4-(2- 30 oksi-1,2,3,5-tetrahydroimidatsoZ2,l-b7kinatsolin-7-yyli)-oksibutyyriamidi tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävä happoadditiosuola.
11. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan (2-okso-l,2,3,5-tetra- 35 hydroimidatso£2,l-^7kinatsolin-7-yyli)oksibutyyriamidi tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävä happoadditiosuola. 67 7 8 0 9 7
12. Patenttivaatimuksen 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan tetrahydrokinolinyyli- 4- (2-okso-l, 2,3,5-tetrahydroimidatso£2, l-fc7kinatsolin-7-yyli)oksibutyyriamidi tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävä 5 happoadditiosuola.
13. Patenttivaatimuksen 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan perheksylenyyli-4-(2-okso-1,2,3,5-tetrahydroimidatso£2, l-l27kinatsolin-7-yyli) -oksibutyyriamidi tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävä hap- 10 poadditiosuola.
14. Patenttivaatimuksen 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan indolinyyli-4-(2-okso- 1.2.3.5- tetrahydroimidatso£2,l-£7kinatsolin-7-yyli)oksibutyyriamidi tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävä happoaddi- 15 tiosuola.
15. Patenttivaatimuksen 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan piperidinyyli-4-(2-okso- 1.2.3.5- tetrahydroimidatso£2, l-lj7kinatsolin-7-yyli) oksibutyyriamidi tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävä happoaddi- 20 tiosuola.
16. Patenttivaatimuksen 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan pyrrolidinyyli-4-(2-ok-so-1,2,3,5-tetrahydroimidatso£2,l-fe7kinatsolin-7-yyli)oksibutyyriamidi tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävä happo- 25 additiosuola.
17. Patenttivaatimuksen 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan (±)-dekahydrokinolinyy-li-4- (2-okso-l, 2,3,5-tetrahydroimidatso£2, l-la7kinatoslin-7-yyli)oksibutyyriamidi tai sen farmaseuttisesti hyväksyttä- 30 vä happoadditiosuola.
18. Patenttivaatimuksen 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan tetrahydroisokinolinyy- • - li-4-(2-okso-l,2,3,5-tetrahydroimidatso£2,l-^7kinatsolin-7- yyli)oksibutyyriamidi tai sen farmaseuttisesti hyväksyttä- 35 vä happoadditiosuola. 68 78097
19. Patenttivaatimuksen 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan morfolinyyli-4-(2-okso- 1,2,3,5-tetrahydroimidatso£2, l-]27kinatsolin-7-yyli) oksibu-tyyriamidi tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävä happoaddi- 5 tiosuola.
20. Patenttivaatimuksen 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan N-sykloheksyyli-N-2-morfolinyylietyyli-4-(2-okso-l,2,3,5-tetrahydroimidatso- £2, l-i27kinatsolin-7-yyli) oksibutyyriamidi tai sen farmaseut-10 tisesti hyväksyttävä happoadditiosuola. 78097 69
FI840603A 1983-02-16 1984-02-15 Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara (2-oxo-1,2,3,5-tetrahydroimidazo/2,1-b/ kinazolinyl)oxialkylamider. FI78097C (fi)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US06/467,125 US4490371A (en) 1983-02-16 1983-02-16 N,N-Disubstituted-(2-oxo-1,2,3,5-tetrahydroimidazo-[2,1-B]quinazolinyl)oxyalkylamides
US46712583 1983-02-16

Publications (4)

Publication Number Publication Date
FI840603A0 FI840603A0 (fi) 1984-02-15
FI840603A FI840603A (fi) 1984-08-17
FI78097B true FI78097B (fi) 1989-02-28
FI78097C FI78097C (fi) 1989-06-12

Family

ID=23854465

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI840603A FI78097C (fi) 1983-02-16 1984-02-15 Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara (2-oxo-1,2,3,5-tetrahydroimidazo/2,1-b/ kinazolinyl)oxialkylamider.

Country Status (20)

Country Link
US (1) US4490371A (fi)
EP (1) EP0116948B1 (fi)
JP (1) JPS59155383A (fi)
KR (1) KR840007727A (fi)
AT (1) ATE49210T1 (fi)
AU (1) AU572118B2 (fi)
CA (1) CA1253862A (fi)
DE (1) DE3480925D1 (fi)
DK (1) DK70784A (fi)
ES (3) ES8604226A1 (fi)
FI (1) FI78097C (fi)
GR (1) GR79543B (fi)
HU (1) HU189886B (fi)
IL (1) IL70964A (fi)
NO (1) NO164476C (fi)
NZ (1) NZ207156A (fi)
PL (3) PL142960B1 (fi)
PT (1) PT78106B (fi)
SU (2) SU1349700A3 (fi)
ZA (1) ZA841122B (fi)

Families Citing this family (47)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HU193409B (en) * 1984-02-15 1987-10-28 Syntex Inc Process for producing 2-square bracket -n-cyclohexyl-4-bracket-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-imidazo-square bracket-2,1-b-square bracket closed-quinazolin-7-yl-bracket closed-oxy-alkqne-carboxamidyl-square bracket closed-alkan-acides
US4593029A (en) * 1984-02-15 1986-06-03 Syntex (U.S.A.) Inc. Novel ω-(N-imidazolyl)alkyl ethers of 1,2,3,5-tetrahydroimidazo[2,1-b]quinazolin-2-ones
GB8514207D0 (en) * 1985-06-05 1985-07-10 Pfizer Ltd Cardiac stimulants
US4837239A (en) * 1985-08-23 1989-06-06 Syntex (U.S.A.) Inc. Cardiotonic phosphodiesterase inhibitors complexed with water soluble vitamins
US4670434A (en) * 1985-11-14 1987-06-02 Syntex (U.S.A.) Inc. (2-oxo-3-methylene-1,2,3,5-tetrahydroimidazo[2,1-b]quinazolinyl)oxyalkylamides useful as cyclic AMP phosphodiesterase inhibitors
US4775674A (en) * 1986-05-23 1988-10-04 Bristol-Myers Company Imidazoquinolinylether derivatives useful as phosphodiesterase and blood aggregation inhibitors
US4701459A (en) * 1986-07-08 1987-10-20 Bristol-Myers Company 7-amino-1,3-dihydro-2H-imidazo[4,5-b]quinolin 2-ones and method for inhibiting phosphodiesterase and blood platelet aggregation
US4761416A (en) * 1986-07-25 1988-08-02 Syntex (U.S.A.) Inc. N-N-disubstituted-ω-[2-amino-3-(carbonylmethyl)-3, 4-dihydroquinazolinyl]oxyalkylamides and related compounds
US4739056A (en) * 1986-11-26 1988-04-19 Syntex (U.S.A.) Inc. N-N-disubstituted-omega-(2-amino-3-(carbonylmethyl)-3,4-dihydroquinazolinyl)oxy-alkylamides and related compounds
NZ234186A (en) * 1989-07-07 1991-10-25 Janssen Pharmaceutica Nv Imidazo quinazolin-one derivatives and pharmaceutical compositions
US4943573A (en) * 1989-11-01 1990-07-24 Bristol-Myers Squibb Company Imidazo[4,5-b]quinolinyloxyalkanoic acid amides with enhanced water solubility
EP0593567B1 (de) 1991-07-05 1996-08-28 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh Verwendung substituierter pyridazine gegen dermatosen
US5208237A (en) * 1992-04-03 1993-05-04 Bristol-Meyers Squibb Company 7-oxypropylsulfonamido-imidazo[4,5-b]quinolin-2-ones
US5348960A (en) * 1992-04-03 1994-09-20 Bristol-Myers Squibb Company Imidazo[4,5-b]quinolinyl oxy alkyl tetrazolyl piperidine derivatives
US5196428A (en) * 1992-04-03 1993-03-23 Bristol-Myers Squibb Company Imidazo[4,5-b]qinolinyl oxy alkyl ureas
US5158958A (en) * 1992-04-03 1992-10-27 Bristol-Myers Squibb Company Imidazo[4,5-b]quinolinyl oxy alkyl sulfonyl piperidine derivatives
EP1216037A2 (en) * 1999-09-21 2002-06-26 Emory University Methods and compositions for treating platelet-related disorders using mpl pathway inhibitory agents
WO2004050657A2 (en) * 2002-11-27 2004-06-17 Artesian Therapeutics, Inc. COMPOUNDS WITH MIXED PDE-INHIBITORY AND β-ADRENERGIC ANTAGONIST OR PARTIAL AGONIST ACTIVITY FOR TREATMENT OF HEART FAILURE
US7772188B2 (en) 2003-01-28 2010-08-10 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for the treatment of gastrointestinal disorders
EP2258359A3 (en) 2005-08-26 2011-04-06 Braincells, Inc. Neurogenesis by muscarinic receptor modulation with sabcomelin
JP2009506069A (ja) 2005-08-26 2009-02-12 ブレインセルス，インコーポレイティド ムスカリン性受容体調節による神経発生
AU2006304787A1 (en) 2005-10-21 2007-04-26 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by PDE inhibition
CA2625210A1 (en) 2005-10-31 2007-05-10 Braincells, Inc. Gaba receptor mediated modulation of neurogenesis
US20100216734A1 (en) 2006-03-08 2010-08-26 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by nootropic agents
AU2007249399A1 (en) 2006-05-09 2007-11-22 Braincells, Inc. Neurogenesis by modulating angiotensin
US7678808B2 (en) 2006-05-09 2010-03-16 Braincells, Inc. 5 HT receptor mediated neurogenesis
EP2068872A1 (en) * 2006-09-08 2009-06-17 Braincells, Inc. Combinations containing a 4-acylaminopyridine derivative
US20100184806A1 (en) 2006-09-19 2010-07-22 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by ppar agents
FR2910001B1 (fr) * 2006-12-18 2009-03-20 Sod Conseils Rech Applic Derives d'imidazo, pyrimido et diazepine pyrimidine-dione et leur utilisation comme medicament
MX354786B (es) 2007-06-04 2018-03-21 Synergy Pharmaceuticals Inc Agonistas de guanilato ciclasa utiles para el tratamiento de trastornos gastrointestinales, inflamacion, cancer y otros trastornos.
US8969514B2 (en) 2007-06-04 2015-03-03 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of hypercholesterolemia, atherosclerosis, coronary heart disease, gallstone, obesity and other cardiovascular diseases
GB0808944D0 (en) * 2008-05-16 2008-06-25 Shire Llc Substituted quinazolines
GB0808950D0 (en) * 2008-05-16 2008-06-25 Shire Llc Substituted quinazolines
GB0808953D0 (en) * 2008-05-16 2008-06-25 Shire Llc substituted quinazolines
CA2726917C (en) 2008-06-04 2018-06-26 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders
WO2010009319A2 (en) 2008-07-16 2010-01-21 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal, inflammation, cancer and other disorders
WO2010099217A1 (en) 2009-02-25 2010-09-02 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis using d-cycloserine combinations
WO2010099323A1 (en) * 2009-02-26 2010-09-02 Thar Pharmaceuticals, Inc. Crystalization of pharmaceutical compounds
US9616097B2 (en) 2010-09-15 2017-04-11 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Formulations of guanylate cyclase C agonists and methods of use
US9580471B2 (en) 2011-03-01 2017-02-28 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Process of preparing guanylate cyclase C agonists
WO2013106547A1 (en) 2012-01-10 2013-07-18 President And Fellows Of Harvard College Beta-cell replication promoting compounds and methods of their use
US9545446B2 (en) 2013-02-25 2017-01-17 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of guanylate cyclase and their uses
EP2970384A1 (en) 2013-03-15 2016-01-20 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase and their uses
WO2014151200A2 (en) 2013-03-15 2014-09-25 Synergy Pharmaceuticals Inc. Compositions useful for the treatment of gastrointestinal disorders
JP6606491B2 (ja) 2013-06-05 2019-11-13 シナジー ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド グアニル酸シクラーゼｃの超高純度アゴニスト、その作成および使用方法
JP6694385B2 (ja) 2013-08-09 2020-05-13 アーデリクス，インコーポレーテッド リン酸塩輸送阻害のための化合物及び方法
WO2020237096A1 (en) 2019-05-21 2020-11-26 Ardelyx, Inc. Combination for lowering serum phosphate in a patient

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3932407A (en) * 1973-11-19 1976-01-13 Bristol-Myers Company Optionally substituted 1,2,3,5-tetrahydroimidezo(2,1-b)-quinazolin-2-ones and 6(H)-1,2,3,4-tetrahydropyimido(2,1-b)quinazolin-2-ones
FI59246C (fi) * 1974-06-24 1981-07-10 Otsuka Pharma Co Ltd Foerfarande foer framstaellning av benscykloamidderivat anvaendbara vid trombos- och emboliterapin
US4313947A (en) * 1974-06-24 1982-02-02 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Platelet aggregation inhibiting 2-oxyindoles, their compositions and method of use
NZ187452A (en) * 1977-06-10 1980-05-27 Otsuka Pharma Co Ltd N- substituted-aminocarbonylpropoxy-carbostyrils and their preparation
NL7807507A (nl) * 1977-07-25 1979-01-29 Hoffmann La Roche Tricyclische verbindingen.
FR2512674B1 (fr) * 1981-09-16 1986-01-10 Sandoz Sa Nouveaux derives tricycliques de la quinazolinone, leur preparation et medicaments contenant ces derives
HU193409B (en) * 1984-02-15 1987-10-28 Syntex Inc Process for producing 2-square bracket -n-cyclohexyl-4-bracket-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-imidazo-square bracket-2,1-b-square bracket closed-quinazolin-7-yl-bracket closed-oxy-alkqne-carboxamidyl-square bracket closed-alkan-acides

Also Published As

Publication number Publication date
IL70964A (en) 1987-08-31
JPS59155383A (ja) 1984-09-04
KR840007727A (ko) 1984-12-10
ES8603878A1 (es) 1986-01-16
PL142960B1 (en) 1987-12-31
PL253009A1 (en) 1985-09-10
ATE49210T1 (de) 1990-01-15
SU1493109A3 (ru) 1989-07-07
PL246224A1 (en) 1985-08-27
FI840603A (fi) 1984-08-17
ES544202A0 (es) 1986-01-16
PT78106B (en) 1986-06-02
NO164476B (no) 1990-07-02
PL143010B1 (en) 1987-12-31
AU2460584A (en) 1984-08-23
ES8603879A1 (es) 1986-01-16
ZA841122B (en) 1985-09-25
ES8604226A1 (es) 1986-02-01
FI78097C (fi) 1989-06-12
CA1253862A (en) 1989-05-09
FI840603A0 (fi) 1984-02-15
EP0116948A3 (en) 1984-12-19
PL142959B1 (en) 1987-12-31
NO164476C (no) 1990-10-10
AU572118B2 (en) 1988-05-05
DE3480925D1 (de) 1990-02-08
GR79543B (fi) 1984-10-30
PT78106A (en) 1984-03-01
NZ207156A (en) 1987-07-31
IL70964A0 (en) 1984-05-31
ES544203A0 (es) 1986-01-16
EP0116948A2 (en) 1984-08-29
DK70784A (da) 1984-08-17
DK70784D0 (da) 1984-02-15
ES529749A0 (es) 1986-02-01
HU189886B (en) 1986-08-28
PL253010A1 (en) 1985-09-10
NO840551L (no) 1984-08-17
US4490371A (en) 1984-12-25
SU1349700A3 (ru) 1987-10-30
EP0116948B1 (en) 1990-01-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI78097B (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara (2-oxo-1,2,3,5-tatrahydroimidazo/2,1-b/ kinazolinyl)oxialkylamider.
US4761416A (en) N-N-disubstituted-ω-[2-amino-3-(carbonylmethyl)-3, 4-dihydroquinazolinyl]oxyalkylamides and related compounds
US4880810A (en) Quinazolinediones and pyridopyrimidinediones
KR940000828B1 (ko) 항혈전성 강심제 이미다조 퀴놀린의 제조방법
AU773504B2 (en) Derivatives of pyrimido(6,1-a)isoquinolin-4-one
US3047462A (en) Quinazolone anti-inflammatory composition
NO151463B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive kinazolinderivater
CS254319B2 (en) Method of imidazole derivatives production
CH644105A5 (fr) Acides et esters 4-amino-3-quinoleinecarboxyliques, utiles notamment comme agent antisecretoires et anti-ulcere.
US4663320A (en) (2-oxo-1,2,3,5-tetrahydroimidazo[2,1-b]quinoazolinyl)oxyalkylamides, compositions and the use thereof
FI81578C (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya fosfodiesterasinhibierande 1,2,3,5-tetrahydroimidazo/2,1-b/ kinazolinderivat.
US4354027A (en) Triazoloquinoxalin-4-ones
US4739056A (en) N-N-disubstituted-omega-(2-amino-3-(carbonylmethyl)-3,4-dihydroquinazolinyl)oxy-alkylamides and related compounds
US4670434A (en) (2-oxo-3-methylene-1,2,3,5-tetrahydroimidazo[2,1-b]quinazolinyl)oxyalkylamides useful as cyclic AMP phosphodiesterase inhibitors
US3184462A (en) Certain 4-substituted quinazolines
US4783530A (en) 8-arylxanthines
JPH08504216A (ja) 複素環式カルバミン酸塩、それらの製造方法および薬物
GB2040927A (en) Pharmaceutically active 3 - aromatic moiety substituted - 4 (3h) - quinazolinone derivatives
NO160367B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive pyrazolopyridiner.
US4438121A (en) Isoquinoline amidoxime derivatives
EP0138490A1 (en) 4-alkyl methylenedioxy-2-1[H]-quinazolinones
JPS62169782A (ja) １−（アシルアミノメチル）イミダゾ〔１，２−ａ〕キノリン誘導体、その製造法および医薬への応用
Montgomery et al. N-Alkyl derivatives of purine-6 (1H)-thione
HU176214B (en) Process for producing new 5,6-dihydro-imidazo-square bracket-5,1-a-square bracket closed-isoquinolin derivatives
JPS60214781A (ja) ピペラジン及びホモピペラジンの置換された１−（４−アミノ−６，７−ジアルコキシ−キナゾリニル）−４−シクロクロヘキセニル誘導体

Legal Events

Date Code Title Description
MM Patent lapsed

Owner name: SYNTEX (U.S.A.) INC.