KR940000828B1 - 항혈전성 강심제 이미다조 퀴놀린의 제조방법 - Google Patents

항혈전성 강심제 이미다조 퀴놀린의 제조방법 Download PDF

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Abstract

내용 없음.

Description

[발명의 명칭]
항혈전성 강심제 이미다조 퀴놀린의 제조방법
[발명의 상세한 설명]
본 발명은 일반적으로 약물 및 생물 효과적 성질을 가지고 있는 헤테로 사이클 탄소화합물, 이의 제조 및 용도에 관한 것이다. 본 발명은 특히 포스포디에스테라제 억제제, 혈소판 항응집제 및 강심제인 신규의 1,3-디하이드로-2H-이미다조 [4,5-b]퀴놀린-2-온 유도체에 관한 것이다.
구조적 분류로서, 출원인은 당해기술 분야에 관하여 해설하고 있는 다음 문헌을 통하여 약간의 1,3-디하이드로-2H-이미다조[4,5-b)]퀴놀린-2-온을 지득하고 있다.
문헌[Kozk, et al., Bull. Intern. Acad. Polonaise, 1930A, 432-438(Chem., Abs., 25, 5400)]에는 다음 구조식(1)의 비치환된 화합물 1,3-디하이드로-2H-이미다조[4,5-b]퀴놀린-2-온이 기술되어 있다.
Figure kpo00001
문헌[Musial, Roczniki Chem., 1951, 25, 46-52(Chem. Abs., 1953. 47, 4885 f)에는 다음 구조식(2)에 예시된 바와 같은 구조식(1)의 1,3-유도체가 합성되어 있다.
Figure kpo00002
R1=Br, NO2, NH2
R2=H, Br
문헌[Fryer, et al., J. Org. Chem., 1977, 42, 2212-2219]에는 다음 구조식(3)의 3,7,9 위치에 치환된 화합물이 기술되어 있다.
Figure kpo00003
문헌[Reid, et al., chem. Ber., 1956, 89, 2684-2687]에는 다음 구조식(4)의 1,3-디페닐 유도체의 합성이 기술되어 있다.
Figure kpo00004
위에 열거된 문헌에서 개시된 1,3-디하이드로-2H-이미다조[4,5-b]퀴놀린-2-온의 구조에 관하여는 어떠한 약리학 용도가 제시되어 있지 않다.
테트라하이드로이미다조-[2,1-b]퀴노졸린-2-온의 다음 구조식(5) 헤테로사이클의 여러가지 유도체는 혈소판제어 및 강심제적 성질과 관련하여 연구되어 왔었다.
Figure kpo00005
예를들면, 비베중, 제이알. (Beverung, Jr.)등의 미합중국 특허 제3,932,407호에는 테트라하이드로이미다조[2,1-b]퀸아졸린-2-온 계열의 혈소판 응집억제제, 고혈압억제제 또는 기관지 확장제로서 유용한 일련의 화합물이 개시되어 있다. 다음 아니그릴 라이드(Anagrelide) 구조식(6)는 비베중, 제이알의 저술 문헌에 소개된 것중 특히 바람직한 것으로서 예를들면 참조문헌[J. S. Fleming, et al., New Drugs Annual : Cardiovascular Drugs, Raven Press, pages 277-294, New York(1983)]에서 광범위하게 연구되었다.
Figure kpo00006
코드네카(Chodnekar)등의 미합중국 특허 제4,256,748호는 혈소판 응집 억제제 및 강심제로서 다음 구조식(7)의 화합물 계열을 기술하고 있다.
Figure kpo00007
코드네카 화합물의 대표적인 것은 RO 14-2525(R4=CH3,R3=H, R2=6-CH3, R1=7-Br)와 RO13-6438(R4=CH3,R3=H, R2=6-CH3, R1=H)이다.
가장 넓은 관점에서, 본 발명은 강심제 및/또는 포스포디에스테라제 및 포유동물 혈소판 응집의 억제제로서 특히 유용하게하는 소중한 약리학적 성질을 지닌 신규한 계열의 1,3-디하이드로-2H-이미다조-[4,5-b]퀴놀린-2-온에 관한 것이다. 일반식(I) 및 일반식(XII)는 본 명세서에서 상용된 고리 번호 붙이는 체계를 예시하고 있다.
Figure kpo00008
상기식에서, R1은 수소, 저급알킬, 저급알콕시이고;
R2는 수소, 할로겐, 저급알킬, 저급알콕시이고:
R3은 수소, 할로겐, 저급알킬, 저급알콕시이다.
본 발명의 다른 태양은 하나이상의 약제학적으로 허용되는 부형제와 배합시킨 일반식(I) 또는 일반식(XII)를 포함하는 약제학적으로 허용되는 조성물에 관한 것이다. 본 발명의 추가 태양은 치료학적으로 유효량의 일반식(I) 또는 일반식(XII)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포유동물에 있어서 포스포디에스테라제 및 혈소판 응집을 억제하는 치료를 필요로하는 포유동물에게 투여함을 특징으로하여, 포유동물에 있어서 포스포디에스테라제 및 혈소판 응집을 억제 시키는 방법에 관한 것이다. 본 발명의 추가태양은 약제학적으로 유효량의 일반식(I) 또는 일반식(XII) 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 심근수축활성을 증가시키는 치료를 필요로하는 포유동물에게 투여함을 특징으로하여, 심근수축활성을 증가시키는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 화합물은 다음 일반식(I)의 화합물의 및 이의 제약학적으로 허용되는 염을 포함한다.
Figure kpo00009
상기식에서, R1은 할로겐, 저급알킬, 저급알콕시이고;
R2는 수소, 할로겐, 저급알킬, 저급알콕시이고;
R3은 수소, 할로겐, 저급알킬, 저급알콕시이다.
본 명세서에서 사용되는 용어“할로겐” 또는“할로”는 불소, 요오드 및 가장 바람직하기로는 브롬과 염소를 의미하고 용어“저급알킬”은 1 내지 4개의 탄소원자를 함유하고 있는 가지가 있거나 또는 그렇지 않은 포화 탄화수소 쇄상결합을 의미하여, 예컨대 메틸, 에틸 n-프로필, 이소프로필, n-부틸등이다.“탄소수 1 내지 4의 알킬”과“저급알킬”은 예컨대 Me=CH3, Et=C2H5등 통상적으로 쓰는 용어와 상호 혼용하여 사용된다.
용어“저급알콕시”알킬에 대해서 상기정의한 바와 같이 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시, tert-부톡시와 같은 1 내지 4개의 탄소원자를 함유하고 있는 에테르를 나타낸다.
본 발명에 의하면, 하기일반식(I)을 특징으로 하는 본 화합물을(a) 하기 일반식(II)의 치환된 히단토민을 환원시키고 필요한 경우 환원된 물질을 산화제로 처리함을 포함하는 방법에 의하여 얻어진다.
Figure kpo00010
Figure kpo00011
상기식에서, R1은 할로겐, 저급알킬, 저급알콕시이고;
R2은 수소, 할로겐, 저급알킬, 저급알콕시이고;
R3은 수소, 할로겐, 저급알킬, 저급알콕시이다.
일반식(II)의 히단토인 중간체의 환원은 통상적인 화학적 또는 촉매를 사용하는 방법에 의하여 수행된다. 예를들면 일반식(II)의 히단토인은 상기 코자코등의 문헌에 기술된 방법에 따라 요드화수소와 적린으로 처리하여 화학적으로 환원시킬 수 있다. 촉매적수소화 반응은 특히 디메틸포름아미드 같은 불활성 용매하에서 바람직하기로는 활성탄상의 팔라듐같은 전이금속촉매를 사용하여 달성된다. 환원반응은 실온에서 실시되며, 수소흡수가 완전히 끝나면 반응 혼합물을 데운후 여과하거나 1 내지 4시간 동안 100℃까지 가열한 후 여과한다.
어떤 경우 여과물을 농축하여 얻은 잔사는 주로 용해한 퀴놀린 고리계로 용이하게 환화 및 방향족화에 의하여 생성된 목적하는 일반식(I)의 화합물로 구성되어 있다. 다른 경우, 잔사는 주로 일반식(II)의 니트로 히단토인 또는 일반식(IIB)의 4,5-디하이드로퀴놀린 중간체(여기에서, R1, R2및 R3는 위에서 정의된 바와 같다)의 환원으로부터 생긴 비환화된 일반식(IIA)의 아미노히단토인(여기에서, a,b 및 R1, R2, R3는 위에서 정의된 바와 같다)으로 구성되어 있다. 또다른 경우, 잔사는 주로 목적하는 일반식(I)의 생성물과 함께 일반식(IIA),(IIB)의 중간체의 혼합물로 구성되어 있다. 이론에 구애됨이 없이 일반식(II) 니트로-히단토인의 일반식(I) 생성물로서 전환은 상응하는 일반식(IIA) 아민(여기에서, a와 b는 수소이다)에 대한 니트로그룹 및 올레핀 이중결합의 환원을 포함하는 것으로 생각된다. 고리환화는 일반식(I)의 생성물 또는 탈수소에 의하여 방향족화된 일반식(IIB)의 1,3,9,9a-테트라하이드로퀴놀린 중간체에 이어지거나 동시에 일어난다.
Figure kpo00012
반응이 불완전한 경우에는, 잔사를 환류온도에서 메탄올 또는 디메틸포름아미드 같은 알카놀 용매하에 요오드 같은 산화제로 처리한다. 이러한 조건하에서는 일반식(I) 생성물에 대한 구조식(IIA) 아민의 환화 또는 목적하는 일반식(I)의 1,3-디하이드로-2H-아미다조[4,5-b]퀴놀린-2-온에 대한 산화를 수반하는 일반식(IIB)의 테트라하이드로 퀴놀린 중간체의 환화가 효과적이다. 구조식(IIA)와 (IIB) 화합물은 본 발명의 일부로 생각된다. 요오드가 사용될때는 일반식(I)의 화합물은 반응혼합물을 수용성 나트륨 티오설페이트 및 탄산나트륨과 같은 알칼리금속 탄산염을 차례대로 처리하여 염기형태로 분리시킨다. 염기형태를 제약학적으로 허용되는 산부가염으로 전환시키는 것은 통상적인 방법을 사용하여 수행한다.
본 발명의 제약학적으로 허용되는 산부가염은 음이온이 염의 독성이나 약리학적 활성에 대하여 현저하게 기여하지 아니하는 것들로서 일반식(I) 및 일반식(XII)의 염의 약리학적 균등물이다. 이들은 일반적으로 의학적 용도로서 바람직하다. 어떤 경우, 이들은 용해도, 흡습성의 결여, 정제형태에 있어서의 압축성 및 제약학적 목적을 위하여 사용될 수 있는 다른 원료와의 상용성같은 제약학적제제 목적상 보다 바람직한 물리적성질을 지니고 있다. 상술한 바와 같이 예컨대 일반식(XII) 염기 또는 일반식(I)의 염기를 바람직하게는 산으로 용액중에서 처리하여 통상적인 방법으로 염을 제조한다. 이들은 또한 일반식(I) 물질의 한염의 음이온을 용액중에서 침전시키거나, 용매로 추출 또는 이온교환수지로부터 용출 또는 이에 잔유시키는 것과 같은 방법에 의하여 목적하는 물질을 분리해낼 수 있는 조건하에서 다른 음이온으로 치환시키는 조건하에서 이온교환수지로 전이 또는 처리하여 제조할 수 있다. 일반식(I) 물질의 염을 형성하는데 제약학적으로 허용되는 산은 염산, 브롬화산, 요드화산, 구연산, 아세트산, 프로피온산, 벤조산, 맨델산, 황산, 인산, 질산 뮤식산, 아세티오닉산, 메탄설론산, 에탄설폰산, P-톨루엔설폰산, 팔미트산, 헵탄산 및 등을 포함한다.
a와 b가 본 화합물을 제조하는 과정에서 사용되는 수소인 일반식(II)의 히단토인은 다음 반응도식에서 예시되어 있는 문헌[참조: Connors, 등, J.Ohem. Soc., 2994-3007(1960)]에 기술되어 있는 방법에 따라 제조될 수 있다.
Figure kpo00013
방법 A에서 일반식(III)중간체에 있는“X”는 메실레이트, 토실레이트, 인산염, 황산염 및 할로겐, 바람직하기로는 염소 또는 브롬같은 적당한 이탈그룹을 나타낸다. 이러한 화합물은 상업적으로 구입가능하거나 이 분야에 공지된 방법으로 얻을 수 있다. 예를들면, 일반식(III)의 중간체, 2,3-디메틸-6-니트로벤질클로라이드는 다음반응도식에 따라 통상적인 방법을 사용하여 2,3-디메틸-6-니트로아닐린으로부터 제조될 수 있다.
Figure kpo00014
벤질클로라이드(III)의 전구물질인 2,3-디메틸-6-니트로벤진알콜은 용이하게 에스테르화하여 메실레이트, 토실레이트, 인산염, 황산염등과 같은 일반식(II)의 중간체를 추가로 제공할 수 있다. 방법 A의 단계 1에서 오르토-니트로- R1, R2, R3-치환된 벤질클로라이드 같은 벤질-X의 출발물질(III)은 50。 내지 150℃ 범위의 온도에서, 나트륨에톡사이드, 수산화나트륨, 탄산나트륨등과 같은 적당한 알칼리금속염기의 존재하에 에탄올, 메탄올, n-프로판올, 아세토니트릴, 디메틸포름아미드 같은 불활성용매를 사용하여 디에틸아세트아미도말로네이트로 축합하여 일반식(IV)의 디에틸-알파-아세트아미도-2-니트로벤질-말로네이트 중간체를 제공한다. 반응시간은 선택한 용매, 알칼리금속 및 온도에 따라 어느정도 변화가 있다. 에탄올에 가한 나트륨에톡사이드의 경우에는 1 내지 24시간동안 환류온도에서 반응이 수행된다. 단계 2에서, 벤질말로네이트 에스테르(IV)를 50% 염산같은 강산중에서 환류시켜 일반식(V)의 페닐알라닌을 얻는다. 단계 3에서 페닐알라닌(V)을 약 100℃에서 칼륨시아네이트로 처리한 후 혼합물을 산성화시켜 아미노카르보닐페닐 알라닌의 일반식(VI) 중간체를 제공한다. 단계 4에서 일반식(VI)의 중간체를 a와 b가 수소인 일반식(II)의 치환된 히단토인으로 환화시킨다. 히단토인 중간체로 환화는 예컨대 100℃에서 50% 염산을 사용하는 산성조건하에서 또는 염산과 함께 에탄올에서 환류시켜 수행한다. 일반식(II)(여기서, a 및 b는 수소이다)의 히단토인은 다음반응도식에서 기술한 방법을 사용하여 또한 제조할 수 있다.
Figure kpo00015
방법 B는 에틸히단토인-5-카르복실레이트의 나트륨염을 일반식(III)의 벤질 중간체로 알킬화한다음 알킬화된 중간체를 가수분해하여 탈카르복실화 반응을 포함한다. 단계 1에서 일반식(III)의 벤질 중간체는 불활성용매중에서 에틸소디오히단토인-5-카르복실레이트(VII)와 반응시킨다. 적당한 용매로는 아세토니트릴, 디메틸포름아미드등과 같이 일반적으로 알킬화반응에서 사용되는 용매뿐만 아니라 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올등과 같은 알콜을 포함한다. 게다가 히단토인에스테르의 나트륨염에 칼륨과 리튬과 같은 다른 강알칼리염을 작용시키는 것이 바람직하다. 일반식(VIII)의 히단토인-5-카르복실레이트 중간체를 일반식(II)의 히단토인으로 전환시키는 반응은 일반식(VIII)의 히단토인을 50% 염산으로 가열시키는 것과 같은 통상적인 가수분해 및 탈카르복실화 조건하에서 하는 것이 효과적이다.
a와 b가 함께 공유결합인 일반식(II)의 히단토인을 다음 반응도식에서 기술된 바와 같이 문헌[참조:Billek, Monatch, 1961, 92, 352-360(Chem.Abs., 1962, 56, 394b]에 소개되어 있는 방법을 사용하여 제조할 수 있다.
Figure kpo00016
방법 C는 승온(예컨대 100 내지 160℃)하 무수초산중에서 용융시킨 초산나트륨의 존재하에서 일반식(IX)의 치환된 벤즈알데히드를 히단토인(X)으로 축합시키는 반응을 포함한다. 단계 1에서 얻어진 N-아세틸중간체(XI)의 가수분해는 보통 수산화나트륨 같은 알칼리금속수산염을 사용하여 a와 b가 함께 공유결합을 형성하는 일반식(II)의 벤질리딘히단토인을 제공한다.
상술한 바와 같이, 일반식(I)의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염은 특히 포스포디에스테라제 억제제, 혈소판 응집억제제 또는 강심제로서 유용한 약리적 성질을 지니고 있다. 후자에 관하여, 본 발명의 화합물은 선택적으로 심근의 수축력을 강화함으로써 심실의 혈액을 주위에 뿜어 내게 한다. 따라서 본 화합물은 근수축활성의 증진이 바람직한 경우에 수출력이 소실된 심장병의 치료 또는 예장에 유용하다. 바람직한 화합물은 무리하게 혈류를 증가시키지 아니하고도 수축력을 증진시킨다.
혈소판응집을 혈관계에서 혈전의 형성과 관련되는 복잡한 생리학적 메카니즘의 일부로 생각된다. 혈전색전증, 즉 트롬빈의 형성은 지혈 및 혈전성 정맥염, 정맥혈전증, 뇌혈전증, 관혈전증 및 망막혈관 혈전증을 포함하여 포유동물에 발생한 많은 종류의 질병에서 나타난다. 때때로 혈소판 접착으로 일컬어지는 혈소판 응집경향의 증가는 분만, 관종맥측관 수술같은 외과수술, 조직이식, 혈관형성술, 인공심장판막이식 그리고 허혈성심장병, 아테롬성 동맥경화증, 복합동맥경화증, 두개내종양, 혈전색전증 및 과지방혈증에서 관찰된다[참조문헌: A. Poplawski 등, J. Atheroscle rosis Research, 8,721(1968)]. 따라서, 혈전증제어(혈소판 응집제어) 및 포스포디에스테라제 억제의 성질을 가지고 있는 본 발명의 화합물은 상술한 바와 같은 혈소판 응집 및 혈전증을 포함하고 있는 질병의 예방 또는 치료에 유용하다. 포스포디에스테라제 억제화합물의 예방적 및 치료적 활성에 관한 문헌으로는 다음과 같은 것이 있다[참조문헌: S. M. Amer,“Cyclic Nucleotides as Targets For Drug Design,“Advances in Drug Research, Vol. 12, 1977, Academic Press, London, pp 1-38 ; I. Weinrhy, et al., J. Pharm. Sci., pp 1556-1567(1972) ; S. M. Amer, et al., J. Pharm. Sci., Vol. 64, pp 1-37(1975); 및 D. N. Harris, et al., Enzyme Inhibitors As Drugs, McMillan & Co., Ed-M. Stadler, pp 127-146, (1980)]. 본 화합물은 그 혈소판 제어성질에 비추어 반전이전위차를 보유하고 있는 것으로 생각된다.
본 화합물의 약리학적 성질은 다음과 같은 통상적인 시험관내 및 생체내의 시험으로 입증할 수 있다.
[혈소판 응집의 시험관내 억제]
아데노신 디포스페이트(ADP)의 억제와 콜라겐-유도의 혈소판억제에 관한 여러 화합물의 시험관내 활성을 측정하기 위하여 머스타드등의 문헌(2)에 의하여 변형되는 바와 같은 본(Born)(1)의 애그리고미터(aggregumeter) 방법을 사용하였다. 혈소판이 풍부한 혈장(PRP)을 원심분리에 의하여 구연산나트륨(3.8%)을 가한 토키혈액으로부터 분리하였다. 에반스(Evans)의 문헌(3)에 기술된 방법에 따라 준비한 콜라겐 현탁액의 최종농도 0.5mcg/ml 또는 0.05ml 내제 있는 ADP를 응집유도의 목적으로 사용하였다. 혈소판이 풍부한 혈장에 가한 5mcl가 바라는 시험농도가 될 수 있도록 시험대상의 여러화합물을 디메틸설폭사이드(DMSO)에 용해하였다. 비이클대조시험을 수행하여 여러농도의 시험화합물을 함유하고 있는 혈소판이 풍부한 혈장에 유도된 응집과 비교하였다. 투여량반응커브가 얻어지고 유효농도(EC50)값이 계산되었다. 이 시험에서 임상적으로 유용한 항혈전증제인 디피리다몰을 위한 EC50의 값은 ADP에 대하여는 512mcg/ml이상, 콜라겐에 대하여는 245mcg/ml 이상이었다. 여러가지의 일반식(I) 및 (XII)의 화합물에 대한 결과가 표 1에 주어져 있다.
[참조문헌]
1. Born, G. V. R., J. Physiol., London, 162, 67P(1962)
2. Mustard, J. F., Hegardt, B. Rowsell, H. C. 및 MacMillan, R. L., J. Lab. Clin. Meed., 64, 548(1964)
3. Evans, G., Marian M. C., Packham, M. A., Nishizawa, E.E., Mustard, J.F. 및 Murphy, E. A., J. Exp. Med., 128, 877(1968)
[경구투여에 따른 혈소판응집의 억제]
이 실험은 이따금 생체의 방법으로 실시되는 것으로 언급되어 있으며, 문헌(참조: Fleming, et al., Arch. Int. Pharmacodyn. Ther., 199, 164(1972)]에 최초로 기술되어 있다. 간단하게 말하면, 검정은 필수적으로 다음과 같이 수행된다.
앞서 기술한 바와 같이 실험화합물이나 비이클로 투여한 쥐에서 채취한 혈소판이 풍부한 혈장시료에 대하여 시험관내에서 애그리고미트리를 수행한다. 모든 경우에 있어서, 0.9%몰에 트윈 20몇방울을 가한 용액에 현탁시켜 그 투여량을 달리하면서 약을 경우투여한지 2시간후 활성도를 측정한다. 약의 활성도는 그 양을 달리하면서 실험화합물로 처리한 10개의 동물그룹을 분리시킨 대조그룹과 비교하여 얻은 결과로부터 계산된(50%에 의하여 유도된 응집을 제어하는데 필요한) ED50의 활성도로 표시된다.
이 실험에서 디피리다몰의 ED50은 100mg/kg보다 크로 아나그릴라이드는 4.9mg/kg이다. 결과는 여러가지의 일반식(I)과 일반식(XII) 화합물에 대하여 표 1에 주어져 있다.
[싸이클릭 AMP 포스포디에스테라제의 억제]
이 실험은 문헌[참조: Thompson, et al., Methods in Enzymology, 38, 205-212(1974)]에 기술된 바에 따라 수행한다. 간단히 설명하면, 중수소라벨을 붙인 싸이클릭 아데노신 1염산염(CAMP)을 배양튜브에서 5'AMP로 변환시키는 사람의 혈소판으로부터 얻은 포스포디에스테라제(PDE) 효소로 배양한다. 이 반응을 비등물탕에 넣은후 얼음위에 방치시킨 다음 뱀독을 각 시험관에 주입하는 것으로 종결된다. 두번째 배양중에 5'AMP를 아데노신으로 전환시킨다. 이온교환수지가 남아있는 싸이클릭 AMP에 작용하도록 추가한다. 시험관을 원심분리하여 수지를 침전시키고 나서(방사성 아데노신을 함유하고 있는) 맑은 상등액을 액체 신틸레이션 계수기로 측정한다. 실험제의 CAMP 포스포티에스테라제 억제 활성도는 미리 실험제의 준비와 함께 PDE 효소를 배양함으로써 결정된다. 투여반응치가 얻어지고, 실험제의 활성도는 PDE 활성도의 50%(IC50S)를 억제하는 실험제의 몰랄농도로 보고되어 있다. 이 실험에서 공지의 근수축제인 밀리논의 IC50의 값은 2×10-7몰랄이었다. 여러가지의 일반식(I) 및 일반식(XII) 화합물에 대한 결과가 표 1에 주어져 있다.
[시험관내의 근수축활성]
기본검정은 문헌[참조: Anderson, Drug Development Research, 3, 443-457(1983)에 기술된 것을 변형한 것이다. 기니아산 돼지의 경부를 탈구시켜 신속히 심장을 드러내게 한다. 비단실의 매듭을 좌심실에 이어 이를 제거한 후 전기회전시킨 조직액반에 놓는다. 초기평형시기후, 심실을 10-5몰 농도의 프로판올로 처리한다. 이것은 본래의 수축력을 제어하나 또한 포스포디에스테라제 억제제의 근수축효과에 보다 민감하게 반응시킨다. 심실의 수축력의 증가에 대한 의약효과를 측정한다. 실험화합물의 투여반응커브를 얻어 프로판을 조절값의 백분율로 표시한다. 필요한 경우에는 동시에 끊임없이 박동하는 우심실의 변시성 반응을 실험할 수도 있다. 여러가지의 일반식(I) 일반식(XII)의 화합물에 대한 결과가 표 2에 주어져 있다.
[생체내 근수축활성]
이 실험은 다음과 같이 페릿수내에서 실시된다.
마취시킨 페렛수를 사용하여 윌튼-브로디(Walton-Brodie)의 오픈스트레인 게이지 아취(Strain guage arch)를 사용하여 우심실의 근수축력과 아울러 혈액동력학 매개변수를 연구한다. 약을 DMSO(1ml 이하)중에 가한 용액으로서 십이지장내에 투여하여 심근중 수축력에 대한 효과 및 기타 파라메타를 60분동안 측정한다. 약투여에 따른 수축력의 변화는 사전(predose) 투여조절로부터 오는 백분율의 변화로 표시된다.
이 실험에서 밀리논은 3mg/kg에서 RVCF의 52% 증가를 보인다. 여러가지의 일반식(I) 및 일반식(XII) 화합물에 대한 결과가 표 1에 주어져 있다.
[표 1]
Figure kpo00017
a. 각 화합물에 대한 하기 실시예를 참조하시오.
b. 33% 억제
[표 2]
Figure kpo00018
a. 각 화합물에 대한 하기 실시예를 참조하시오.
b. 활성-수축력 증가
0-10-4M에서 현저한 증가없음.
+-10-4내지 10-5M에서 50%증가.
++-10-5내지 10-6M에서 50%증가.
+++-10-6내지 10-7M에서 50%증가.
++++-10-7M 이하에서 50%증가.
c. 정수(n)이 1이상일때의 ±표준오차를 의미.
d. 10mg/kg에서 8±6.
e. 10mg/kg에서 2
f. 10mg/kg에서 12±12.
g. 10mg/kg에서 14±8.
h. 0.3mg/kg에서 30±5.
상술한 바와같이 본 발명의 한관점은 포유동물에서의 포스포디에스테라제 및 혈소판 응집억제를 위한 치료방법에 관한 것으로서 일반식(I)이나 (XII) 또는 포유동물 치료용 이의 제약학적으로 허용되는 염의 적절한 치료 투여량에 관한 것이다. 상술한 바와같이 본 발명의 다른 관점은 신근수축력의 활성을 증가시키는 방법에 관한 것으로서 인체를 포함하는 항온동물에 대한 일반식(I) 또는 (XII), 바람직하기는 7-플루오로-1,3-디하이드로-2H-이미다조[4,5-b]퀴놀린-2-온, 8-메틸-1,3-디하이드로-2H-이미다조[4,5-b]퀴놀린-2-온, 1,3-디하이드로-7,8-디메틸-2H-이미다조[4,5-b]퀴놀린-2-온, 1,3-디하이드로-8-클로로-7-메틸-2H-아미다조[4,5-b]퀴놀린-2-온, 8-메틸-1,3,9,9a-테트라하이드로-2H-이미다조[4,5-b]퀴놀린-2-온으로 이루어진 그룹중에서 선택된 화합물의 유효 치료 투여량에 관한 것이다.
본 치료방법에 사용되는 복용량은 투여형태, 선택된 화합물, 실험대상 및 목적하는 효과에 따라 달라진다. 동물의 경우 유효 투여량은 경구투여시 0.5-30mg/kg-체중(일반적으로 피하, 근육내 및 정맥내 주사를 특징으로 한다), 비경구투여시 0.05-10mg/kg-체중의 범위가 적당하다. 인체에 있어서 효과적인 단위 복용량은 0.1 내지 30mg, 바람직하기로는 0.5 내지 20mg씩 하루에 3번 투여하는 것이 적당하다고 생각된다. 통상적인 임상요법에 따라 일단 유효하다고 생각되는 양 이하의 일반식(I) 화합물을 투여하고 나서 바람직한 효과가 달성될때까지 복용량을 조금씩 늘려갈 수도 있다.
본 치료방법을 실시함에 있어 일반식(I) 및 (XII), 이의 제약학적으로 허용되는 산부가염은 제약학적으로 허용되는 담체와 함께 투여되는바 이러한 조성물은 본 발명의 일부가 된다. 경구용으로 적당한 투여형태는 정제, 분산형, 분말제, 환제, 캡슐제, 시럽제 및 엘릭시르제이다. 비경구형태의 예로는 용액제, 현탁제, 분산제, 유탁제 등이 있다. 경구용 조성은 적당한 제약학적 부형조성을 마련하기 위하여 감미제, 향료, 색소 및 방부제 같은 보조제를 포함시킬 수 있다. 정제는 활성원료와 아울러 탄산칼슘, 탄산나트륨, 락토스 및 탈크 같은 불활성 희석제, 전분과 알긴산 같은 환약제 및 붕해제, 전분, 젤라틴 및 아카시아 같은 결합제 및 마그네슘 스테아레이트, 스테아릭산 및 탈크 같은 윤활제를 포함하는 통상적인 제약학적 부형제를 함유할 수 있다. 정제는 위장관내에서의 분해 및 흡수를 지연시켜 좀더 긴 시간동안 약효를 지속시킬 수 있도록 공지된 기술에 의하여 코팅을 하거나 하지 아니할 수 있다. 이와 유사하게 현탁제, 시럽제 및 엘렉시르제의 경우도 활성원료와 함께 현탁제(예컨데, 메틸셀룰로오스, 트레카칸트 및 나트륨알기네이트), 습윤제(예컨데, 레시틴, 폴리옥시에틸렌스테아레이트) 및 에틸-p-하이드록시벤조에이트 같은 방부제 등 그 조성을 위하여 사용되는 통상적인 부형제를 함유할 수 있다. 캡슐 활성원료만을 함유하거나 또는 탄산칼슘, 인산칼슘 및 카올린 같은 불활성 고체 희석제와 혼합시킬 수 있다. 주사제 조성물은 공지된 방법으로 만들어지며 적당한 분산제 또는 습윤제 및 위에서 언급한 바와 동일 또는 유사한 현탁제를 함유할 수 있다.
하기 실시예는 본 발명을 설명하기 위한 것이나 이에 한정되지 아니하고 본 발명의 성격에 비추어 본 발명의 범위내에 포함 가능한 것에도 미친다. 모든 온도는 섭씨로 표시되며 토머스 후버(Thomas Hoover) 모세관기구로 취한 융점은 보정된 것이 아니다. 내부 기준물로서 테트라메틸실란을 사용하는 핵자기공명(NMR) 분광자료 및 화학이동(shift) 데이터 값은 백만분에 대한 파트로 표시하고 통상적인 약어를 사용하여 이를 기술한다.
[실시예 1]
8-클로로-1,3-디하이드로-2H-이미다조[4,5-b]퀴놀린-2-온
Figure kpo00019
디메틸포름아미드(40ml)중에 가한 5-[(2-클로로-6-니트로페닐)메틸]-2,4-이미다졸리디네디온 2g,7.4밀리몰)을 수소 흡수가 끝날때까지 60기압으로 활성탄상의 팔라듐(0.2g)상에서 수소화 반응시켰다. 반응 혼합물을 2시간동안 스팀욕조에서 가열한 후 규조토를 통하여 여과, 진공에서 농축시켜 고체를 얻었다. 메탄올중에서 결정화하여 융점이 360℃ 이상인 수화물 8-클로로-1,3-디하이드로-2H-이미다조[4,5-b]퀴놀린-2-온(1.20g, 56%)을 얻었다.
C10H6CIN3O·0.1H2O에 대한 분석
계산치 : C, 52.24; H, 2.82; N,18.98; Cl, 16.01; H2O 0.81
실측치 : C, 54.18; H, 2.93; N, 18.93; Cl, 15.76; H2O 0.75.
NMR(DMSO-d6):7.44 내지 7.65(2,m); 7.69(1,s), 7.80(1,dd, 3Hz, 6Hz); 11.18(1,bs); 11.70(1,bs).
[실시예 2]
7-플루오로-1,3-디하이드로-2H-이미다조[4,5-b]퀴놀린-2-온
Figure kpo00020
디메틸포름아미드(120ml)중에 가한 5-[(5-플루오로-2-니트로페닐)메틸]-2,4-이미다졸리디네디온(6g, 23밀리몰)을 수소 흡수가 그칠때까지 60기압으로 활성탄하의 10% 팔라듐(0.6g)에서 수소화 반응시켰다. 반응 혼합물을 2.5시간동안 스팀욕조에서 가열한 후 규조토를 통하여, 여과, 진공에서 농축시켜 고체를 비등 메탄올(750ml)중에서 현탁된 고체를 얻었다. 18시간후 뜨거운 혼합물을 여과하여 용매를 증발시켜 얻은 고체를 비등 메탄올(500ml)중에 용해시킨 다음 요오드(2.0g, 7.9밀리몰)를 2회에 걸쳐 가했다. 15분후 용매를 증발시키고 나서 잔사를 물(100ml)에 녹인 나트륨티오설페이트(10g) 및 물(50ml)에 녹인 탄산나트륨(5g)의 용액으로 처리했다. 모래 빛깔의 갈색고체(2.80g)를 여과하여 디메틸설폭사이드(30ml)에 용해시켰다. 디클로로메탄을 부가하여 수화물을 디크로로메탄용매 화합물과 디메틸설폭사이드용매 화물로서 7-플루오로-1,3-디하이드로-2H-이미다조[4,5-b]퀴놀린-2-온의 침전을 얻었다(2.18g,45%, 융점 : 360℃이상).
C6H6FN3O·0.2H2O·0.05CH2Cl2·0.05C2H6OS에 대한 분석
계산치 : C, 56.72; H, 3.19; N,19.55; H2O 1.68
실측치 : C, 57.01; H, 3.09; N, 19.24; H2O 1.66
NMR(DMSO-d6): 2.60(bs,
Figure kpo00021
); 5.74(s, CH2CH2); 7.20-7.95(4,m); 11.30(2,bs)
[실시예 3]
8-메틸-1,3-디하이드로-2H-이미다조[4,5-b]퀴놀린-2-온
Figure kpo00022
디메틸포름아미드(200ml)중에 가한 5-[(2-메틸-6-니트로페닐)메틸]-2,4-이미다졸리디네디온(5g, 20밀리몰)을 수소 흡수가 그칠때까지 60기압으로 활성탄하의 10% 팔라듐(0.5g)에서 수소 첨가반응을 실시했다. 반응 혼합물을 2시간동안 스팀욕조에서 가열한 후 규조토를 통하여 여과시킨 다음 용매를 증발시켰다. 잔사로 남은 고체를 끓는 메탄올에 침전시킨 후 10분동안 요오드(4g, 15밀리몰)을 4회에 걸쳐 가했다.
혼합물을 10분간 환류시킨 후 진공에서 농축시킨 뒤 잔사를 물(150ml)에 녹인 나트륨티오설페이트(45g)와 물(150ml)에 녹인 탄산나트륨용액으로 처리했다. 비가용성 고체(4.75g)를 여과한 후 메탄올에 가한 10% 염산용액에 용해시켰다. 에테르를 가하여 융점을 350 내지 355℃(분해)인 염산염 수화물로서 8-메틸-1,3-디하이드로-2H-이미다조[4,5-b]퀴놀린-2-온의 침전을 얻었다.
C11H9N3O·HCl·0.35H2O에 대한 분석
계산치 : C, 54.60; H, 4.46; N,17.37; Cl, 14.61; H2O 2.61
실측치 : C, 54.30; H, 4.15; N, 17.49; Cl, 14.54; H2O 0.38
NMR(DMSO-d6): 2.62(3,s); 7.35(1,d, 8Hz); 7.54(1,d, 8Hz); 7.80(1,s); 7.83(1,d, 8Hz); 9.72(1,bs), 11.70(1,bs)
[실시예 4]
7-메틸-1,3-디하이드로-2H-이미다조[4,5-b]퀴놀린-2-온
Figure kpo00023
디메틸포름아미드(200ml)중에 가한 5-[(5-메틸-2-니트로페닐)메틸]-2,4-이미다졸리디네디온(5g, 20밀리몰)을 수소 흡수가 그칠때까지 60기압으로 활성탄하의 10% 팔라듐(0.5g)에서 수소화 반응을 실시했다. 반응 혼합물을 2시간동안 증기탕에서 가열하고 나서 규조토를 통하여 여과시킨 다음 진공에서 농축시켰다. 잔사로 남은 고체를 끓는 메탄올(300ml)로 처리한 후 10분간 요오드(4g, 15밀리몰)을 2회에 걸쳐 가했다. 25분간 계속하여 환류 시킨 후 용매를 증발시키고 나서 잔사를 물(170ml)에 녹인 나트륨티오설페이트(17g)용액과 물(100ml)에 녹인 탄산나트륨용(10g)용액으로 처리했다. 연한 갈색고체를 여과(4.09g)한 다음 메탄올하의 10% 염산에 용해시켰다. 에테르를 가하여 융점이 360℃ 이상인 염산염 수화물로서 7-메틸-1,3-디하이드로-2H-이미다조[4,5-b]퀴놀린-2-온의 침전을 얻었다(3.60g,74%).
C11H9N3O·HCl·0.3H2O에 대한 분석
계산치 : C, 54.81; H, 4.43; N,17.43; Cl, 14.71; H2O 0.24
실측치 : C, 55.15; H, 4.56; N, 17.16; Cl, 14.03; H2O 0.69
NMR(DMSO-d6): 2.45(3,s), 7.44(1,d, 8Hz); 7.75(2,s); 7.90(1,d,8Hz); 11.00(1,bs); 11.62(1, bs)
[실시예 5]
7-클로로-1,3-디하이드로-2H-이미다조[4,5-b]퀴놀린-2-온
Figure kpo00024
디메틸포름아미드중에 가한 5-[(5-메틸-2-니트로페닐)메틸]-2,4-이미다졸리디네디온(3g, 11.1밀리몰)을 60기압으로 수소 흡수가 그칠때까지 활성탄하의 10% 팔라듐(0.3g)에서 수소화 반응을 실시했다. 반응 혼합물을 2시간동안 증기탕에서 가열한 후 규조토를 통하여 여과시키고 나서 약 10ml로 농축하였다. 디클로로메탄을 가하여 융점이 360℃ 이상인 수화물 7-클로로-1,3-디하이드로-2H-이미다조[4,5-b]퀴놀린-2-온(1.22g, 50%)를 얻었다.
C10H6ClN3O·0.1H2O에 대한 분석
계산치 : C, 54.24; H, 2.82; N,18.98; Cl, 16.01; H2O 0.81
실측치 : C, 54.36; H, 2.83; N, 18.88; Cl, 15.29; H2O 0.52
NMR(DMSO-d6): 7.46(1,dd,2Hz,9Hz); 7.59(1,s); 7.79(1,d,9Hz); 7.99(1,d,2Hz); 11.10(1,bs); 11.50(1,bs).
[실시예 6]
1,3-디하이드로-6,7-디메틸-2H-이미다조[4,5-b]퀴놀린-2-온
Figure kpo00025
디메틸포름아미드(100ml)중에 가한 5-[(4,5-디메틸-2-니트로페닐)메틸]-2,4-이미다졸리디네디온(3g, 11.4밀리몰)을 수소 흡수가 그칠때까지 활성탄상의 10% 팔라듐(0.3g)에서 수소화 반응시켰다. 반응 혼합물을 3시간동안 증기탕에서 가열한 후 규조토를 통하여 여과시켰다: 용매를 증발시켜 얻은 유지를 끓는 메탄올(150ml)에 용해한 다음 15분간 요오드(2g, 7.5밀리몰)를 2회에 걸쳐 가했다. 15분동안 다시 환류시키고 나서 용매를 증발시킨 다음 물(180ml)에 녹인 탄산나트륨(9g) 및 나트륨티오설페이드(9g)를 가했다. 연노랑색 고체를 여과시킨 다음 메탄올중에 가한 10% 염산에 용해시켰다. 용매를 증발시킨 후 잔사를 메탄올로 재결정하여 융점이 360℃ 이상인 염산염 수화물 (1.04g.47%)로서 1,3-디하이드로-6,7-디메틸-2H-이미다조[4,5-b]퀴놀린-2-온을 얻었다.
C12H11N3O·HCl·0.15H2O에 대한 분석
계산치 : C, 57.10; H, 4.91; N., 16.65; H2O 1.07
실측치 : C, 57.04; H, 5.01; N, 16.57; H2O 1.02
NMR(DMSO-d6): 2.36(3,s), 2.39(3,s); 7.70(3,s).
[실시예 7]
1,3-디하이드로-7,8-디메틸-2H-이미다조[4,5-b]퀴놀린-2-온
Figure kpo00026
(a) 1,3-디하이드로-7,8-디메틸-2H-이미다조[4,5-b]퀴놀린-2-온 하이드로클로라이드
디메틸포름아미드(30ml)중에 가한 5-[(2,3-디메틸-6-니트로페닐)메틸]-2,4-이미다졸리디네디온(2.15g, 8.2밀리몰)을 55기압으로 활성탄상의 10% 팔라듐(0.2g)에서 수소화 반응을 실시했다. 4시간 후 활성탄상의 10% 팔라듐(0.2g)을 가하여 수소화 반응을 계속했다. 18시간 후, 반응 혼합물을 1.5시간동안 증기탕에서 가열, 냉각한 후 규조토를 통하여 여과시킨 다음 용매를 증발시켰다. 잔사로 남은 고체를 끓는 메탄올(100ml)에 침전시키고 나서 요오드(1g)로 처리했다. 30분후 반응 혼합물을 약 30ml까지 농축한 다음 물에 녹인 나트륨티오설페이트(10g) 및 탄산나트륨(10g)용액을 가했다. 갈색의 고체를 여과하고 물과 메탄올로 씻은 다음 메탄올중에 가한 10% 염산으로 처리했다. 비가용성 고체를 끓는 메탄올에 침전시키고 여과하여 융점이 360℃ 이상인 염산염 수화물(1.0g,49%)로서 1,3-디하이드로-7,8-디메틸-2H-이미다조[4,5-b]퀴놀린-2-온을 얻었다.
C12H11N3O·HCl·0.2H2O에 대한 분석
계산치 : C, 56.90; H, 4.93; N,16.59; H2O 1.42
실측치 : C, 57.01; H, 4.89; N, 16.33; H2O 1.07
NMR(DMSO-d6)/CF3CO2H) : 2.41(3,s); 2.52(3,s); 7.59(2,AB4중,9Hz); 7.89(1,s); 11/50(3,bs).
(b) 1,3-디하이드로-7,8-디메틸-2H-이미다조[4,5-b]퀴놀린-2-온 수화물
디메틸포름아미드(500ml)중에 가한 5-[(2,3-디메틸-6-니트로페닐)메틸]-2,4-이미다졸리딘(40.18g, 0.15몰)을 60기압으로 활성탄상의 10% 팔라듐(6g)에서 수소화 반응을 실시했다. 66시간 후, 혼합물을 디메틸포름아미드(300ml)로 희석시킨 다음, 침전물질이 용해하도록 데우고, 활성탄으로 처리한 후 규조토를 통하여 여과 농축시켰다. 잔사를 끓는 메탄올(2ℓ)에 현탁시킨 다음 요오드(38.7g, 0.15몰)을 30분간 조금씩 가했다. 이어서 10분간 계속 환류시킨 후 혼합물을 약 400ml까지 농축하고 나서 물(600ml)에 녹인 나트륨티오설페이트(60g) 및 탄산나트륨(60g)용액을 가했다. 침전물을 모아 물과 메탄올로 씻은 다음 물(500ml)로 분쇄했다. 분쇄된 고체를 모아 끓는 메탄올(200ml)에 현탁, 냉각 및 여과하여 융점이 310℃ 이상인 수화물 1,3-디하이드로-7,8-디메틸-2H-이미다조[4,5-b]퀴놀린-2-온(29.44g, 88%)를 얻었다.
C12H11N3O·0.2H2O에 대한 분석
계산치 : C, 66.47; H, 5.30; N, 19.38; H2O 1.66
실측치 : C, 66.14; H, 5.12; N, 19.32; H2O 1.0
NMR(DMSO-d6): 2.41(3,s); 2.49(3,s), 7.45(2,AB4중,9Hz); 7.62(1,s); 10.90(1,s); 11.30(1,bs).
[실시예 8]
1,3-디하이드로-7-클로로-6-메틸-2H-이미다조[4,5-b]퀴놀린-2-온
Figure kpo00027
디메틸포름아미드(30ml)중에 가한 5-[(5-클로로-4-메틸-2-니트로페닐)메틸]-2,4-이미다졸리딘디(2g, 7밀리몰)을 수소첨가가 그칠때까지 55기압으로 활성탄상의 5% 백금(0.4g)상에서 수소화 반응을 실시했다. 혼합물을 2시간동안 증기탕에서 가열하고 진공에서 농축한 뒤 잔사를 뜨거운(90℃) 디메틸설폭사이드로 처리했다. 규조토를 통하여 여과한 후 용매를 증발시켜 얻은 고체를 에테르로 씻은 다음 끓는 메탄올에 침전시켰다. 여과하여 융점이 360℃ 이상인 1,3-디하이드로-7-클로로-6-메틸-2-H-이미다조[4,5-b]퀴놀린-2-온(1.40g, 84%)을 얻었다.
C11H8ClN3O에 대한 분석
계산치 : C, 56.55; H, 3.45; N, 17.98; Cl, 15.17.
실측치 : C, 56.34; H, 3.42; N, 17.71; Cl, 14.83.
NMR(DMSO-d6): 2.45(3,s); 7.55(1,s); 7.72(1,s); 7.98(1,s).
[실시예 9]
1,3-디하이드로-8-메톡시-2H-이미다조[4,5-b]퀴놀린-2-온
Figure kpo00028
실시예 7(b)와 유사하게 5-[(2-메톡시-6-니트로페닐)메틸]-2,4-이미다졸리딘디온으로부터 본 화합물을 제조했다. 수화물(91%)로서 얻어진 표제 화합물의 융점은 300℃ 이상이었다.
C11H9N3O2·0.25H2O에 대한 분석
계산치 : C; 60.13, H; 4.36, N; 19.13, H2O; 2.05
실측치 : C; 59.85, H; 4.12, N; 18.78, H2O; 1.26
NMR(DMSO-d6): 3.97(3,s), 6.88(1,dd,4Hz,5Hz); 7.35-7.50(2,m), 7.71(1,s),10.98(1,bs), 11.45(1,bs).
[실시예 10]
1,3-디하이드로-8-클로로-7-메틸-2H-이미다조[4,5-b]퀴놀린-2-온
Figure kpo00029
실시예 2와 유사하게 5-[(2-클로로-3-메틸-6-니트로페닐)메틸]-2,4-이미다졸리딘디온으로부터 본 화합물을 제조했다. 융점이 360℃ 이상인 수화물(55%)로서 표제 화합물을 얻었다.
C11H8ClN3O·0.2H2O에 대한 분석
계산치 : C; 55.69, H; 3.57, N; 17.71, H2O; 1.52.
실측치 : C; 54.61, H; 3.47, N; 17.11, H2O; 1.43
NMR(DMSO-d6): 2.50(3,s),7.57(2,AB4중,8Hz); 7.69(1,s), 11.10(1,bs), 11.60(1,bs)
[실시예 11]
7-클로로-1,3-디하이드로-6,8-디메틸-2H-이미다조[4,5-b]퀴놀린-2-온
Figure kpo00030
실시예 8과 유사하게 5-[(2,4-디메틸-3-클로로-6-니트로페닐)메틸]-2,4-이미다졸리딘디온으로부터 이 화합물을 제조했다(70%). 융점은 300℃ 이상.
C12H10ClN3O에 대한 분석
계산치 : C; 58.19, H; 4.07, N; 16.97
실측치 : C; 57.92, H; 4.10, N; 17.03
NMR(CF3CO2H): 2.73(3,s), 2.93(3,s), 7.84(1,s), 8.90(1,s).
[실시예 12]
7-메톡시-1,3-디하이드로-2H-이미다조[4,5-b]퀴놀린-2-온
Figure kpo00031
디메틸포름아미드(120ml)중에 가한 5-[(니트로-5-메톡시페닐)메틸렌]-2,4-이미다졸리딘디온(4.5g, 17밀리몰)을 60기압으로 활성탄상의 10% 팔라듐(0.45g)에서 수소화 반응을 실시했다. 42시간후 혼합물을 규조토를 통하여 여과시킨 후 용매를 증발시켜 갈색고체를 얻었다. 이 물질과 메탄올(150ml)의 혼합물을 가열 환류한 다음 15분간에 걸쳐 조금씩 요오드(3.65g, 14밀리몰)를 가했다. 반응 혼합물을 45분간 환류시켜, 냉각한 후 20ml까지 농축한 다음 물(200ml)에 녹인 나트륨티오설페이트(10g) 및 탄산나트륨(10g) 용액을 가하였다. 침전물을 여과하여 뜨거운(80℃)물에 현탁시킨 다음 여과했다. 수용성 디메틸포름아미드로부터 재결정시켜 융점이 360℃ 이상인 7-메톡시-1,3-디하이드로-2H-이미다조[4,5-b]퀴놀린-2-온(1.61g, 43%)을 얻었다.
C11H9N2에 대한 분석
계산치 : C; 61.39, H; 4.22, N; 19.53
실측치 : C; 61.21, H; 4.27, N; 19.53
NMR(DMSO-d6):3.79(3,s),7.10(1,dd,3Hz,9Hz),7.28(1,d,3Hz),7.48(1,s),7.65(1,d,9Hz),10.90(1,bs), 11.32(1,bs).
[실시예 13]
1,3-디하이드로-6,7-디메톡시-2H-이미다조[4,5-b]퀴놀린-2-온
Figure kpo00032
실시예 7(b)와 유사하게 5-[(4,5-디메톡시-2-니트로페닐)메틸]-2,4-이미다졸리딘디온으로부터 이 화합물을 제조했다. 융점이 320℃ 이상인 백색분말(34%)로서 표제 화합물을 얻었다.
C12H11N303에 대한 분석
계산치 : C; 58.77, H; 4.52, N; 17.13
실측치 : C; 58.38, H; 4.55, N; 17.09
NMR(DMSO-d6): 3.88(6,s), 7.20(1,s), 7.30(1,s), 7.49(1,s), 10.50 내지 11.50(2,bs).
[실시예 14]
7-브로모-1,3-디하이드로-6,8-디메틸-2H-이미다조[4,5-b]퀴놀린-2-온
Figure kpo00033
실시예 5와 유사하게 5[(2,4-디메틸-3-브로모-6-니트로페닐)메틸]-2,4-이미다졸리딘디온으로부터 이 화합물을 제조했다(74%). 융점은 300℃ 이상
C12H10BrN3O3에 대한 분석
계산치 : C; 49.34, H; 3.45, N; 14.38
실측치 : C; 49.27, H; 3.50, N; 14.42
NMR(CF3CO2H): 2.76(3,s), 2.98(3,s), 7.81(1,s), 8.90(1,s).
[실시예 15]
상기 실시예와 유사하게 적절히 치환된 일반식(II)의 히단토인(방법 A 또는 B 또는 C에 따라 제조)을 환원하여 추가의 일반식(I) 화합물을 제조한다.
Figure kpo00034
[실시예 16]
방법 A-상기 코너스등의 문헌방법에 의한 일반식(II)(여기에서 a와 b는 수소이다)의 히단토인 중간체의 제법.
Figure kpo00035
(a)5-[(2,3-디메틸-6-니트로페닐)메틸]-2,4-이미다졸리딘이온(R1=H, R2=R3=CH3).
제1단계.디에틸 2-(아세틸아미노) 2-[(2,3-디메틸-6-니트로페닐)메틸]프로판디오에이트
나트륨(3.38g, 0.15그램원자)을 에탄올(600ml)에 용해한 후 디에틸아세트아미도말로네이트(29.04g, 0.13몰)를 조금씩 가했다. 혼합물을 10분간 교반시키고 에탄올(30ml)에 가한 2,3-디메틸-6-니트로벤질클로라이드(26.70g,0.13몰)를 가했다. 혼합물을 4시간동안 환류시키며 가열한다음 실온에서 12시간 동안 교반시킨 후 진공에서 농축했다. 잔사를 물로 희석시킨 후 디클로로메탄으로 추출했다. 추출물을 모아 황산나트륨에서 건조시킨 후 용매를 증발시켜 얻은 점성오일을 용출제로서 디에틸에테르를 사용하여 6”×1-1/2” 실리카겔을 통하여 여과했다. 용매를 제거한 후 잔사를 디클로로메탄에서 용해시킨다음 헥산으로 희석시켜 디메틸-2-(아세틸아미노)-2-[(2,3-디메틸-6-니트로페닐)-메틸]-프로판디오에이트(28.90g, 56%)을 얻었다. 추가로 융점이 112-113℃인 위 화합물(2.3g,4%)을 얻었다. 분광자료는 정해진 구조와 일치했다.
C18H24N2O7에 대한 분석
계산치 : C; 56.84, H; 6.36, N; 7.36
실측치 : C; 56.19, H; 6.32, N; 7.30
제2단계. DL-2,3-디메틸-6-니트로페닐알라닌 하이드로클로라이드
디에틸 2-(아세틸아미노)-2-[(2,3-디메틸-6-니트로페닐)메틸]프로판디오에이트(28.75g, 75밀리몰)와 진한 염산용액(150ml) 및 물(150ml)의 혼합물을 환류시키며 가열했다. 19시간 후 용매를 증발시키고 고체의 잔사를 메탄올(약 150ml)에 용해했다. 디에틸에테르(약 800ml)를 가하여 DL-2,3-디메틸-6-니트로페닐알라닌 하이드로클로라이드 하이드레이트(16.50g, 79%)을 얻었는바, 그 분광자료가 정해진 구조와 일치함을 보여주었다.
C11H14N2O4·HCl·0.25H2O에 대한 분석
계산치 : C; 47.32, H; 5.60, N; 10.03, Cl; 12.70, H2O; 1.61
실측치 : C; 46.98, H; 5.62, N; 10.28, Cl; 12.45, H2O; 1.52
제3단계. DL-N-(아미노카보닐)-2,3-디메틸-6-니트로페닐알라닌
칼륨시아네이트(17.5g,0.21몰)를 교반하여 물(125ml)에 가한 DL-2,3-디메틸-6-니트로페닐알라닌 하이드로클로라이드(15g, 0.05몰)용액에 가했다. 혼합물을 30분간 증기탕에서 가열한 후 냉각시켜 2N 염산용액으로 산성화시켰다. 침전물을 여과하고, 물로 씻은다음 공기중에서 건조하여 융점이 223 내지 224℃(분해)인 수화물로서 DL-N-(아미노카르보닐)-2,3-디메틸-6-니트로페닐알라닌 (16.0g, 100%)을 얻었다. 분광자료는 정해진 구조와 일치했다.
C12H15N3O5O·H2O에 대한 분석
계산치 : C; 50.60, H; 5.45, N; 14.75, H2O; 1.27
실측치 : C; 50.45, H; 5.31, N; 15.15., H2O; 1.28
제4단계. 5-[(2,3-디메틸-6-니트로페닐)메틸]-2,4-이미다졸리딘디온
에탄올(200ml)중에 가한 DL-N-(아미노카르보닐)-2,3-디메틸-6-니트로페닐알라닌 수화물(15.5g,50밀리몰) 및 10% 염화수소를 19시간동안 환류시키며 가열했다. 반응혼합물을 메탄올(100ml)로 희석시킨후 여과하여 5-[(2,3-디메틸-6-니트로페닐)메틸]-2,4-이미다졸리딘디온(3.35g)을 얻었다. 모액을 농축하여 얻은 고체를 메탄올에 현탁시킨다음 여과하여 재차 생성물을 얻었다. 수득한 총량은 7.20g이었고 수율은 50%이었다. 이를 메탄올중에서 결정시켜 순수한 중간물질을 수화물로서 얻었는바, 융점이 172-174℃이었고, 그 분광자료는 정해진 구조와 일치하였다.
C12H13N3O4·0.2H2O에 대한 분석
계산치 : C; 54.01, H; 5.06, N; 15.75, H2O; 1.35
실측치 : C; 53.90, H; 4.93, N; 15.84., H2O; 1.32
(b)5-[(2-클로로-6-니트로페닐)메틸]-2,4-이미다졸리딘디온(R1=R2=H,R3=Cl).
상기의 제1,2,3단계에 따라 2-클로로-6-니트로벤질 클로라이드로 부터 제조한 DL-N-(아미노카르보닐)-2-클로로-6-니트로페닐알라닌(6.15g,21밀리몰), 진한염산(70ml) 및 물(70ml)의 혼합물을 증기탕에서 가열했다. 45분 후 혼합물을 냉각하고 여과시켜 얻은 고체를 물로 씻은 다음 공기중에서 건조하여 5-[(2-클로로-6-니트로페닐)메틸]-2,4-이미다졸리딘디온(4.90g, 85%)을 얻었는 바 더이상 정제함이 없이 그대로 사용하였다. 불순물이 섞인 물질(0.6g) 시료를 끓는 에탄올(30ml)에 용해하여 준비한 분석시료에 에테르를 가하여 융점이 210-212℃(분해)인 순수물(0.48g)의 침전을 얻었다. 분광자료는 정해진 구조와 일치했다.
C10H8ClN3O4에 대한 분석
계산치 : C; 44.54, H; 2.99, N; 15.58, Cl; 13.15
실측치 : C; 44.57, H; 3.07, N; 15.42, Cl; 13.08
(c) 5-[(5-플루오로-2-니트로페닐)메틸]-2-이미다졸리딘디온(R1=R3=H,R2=F).
방법 A에 따라 5-플루오로-2-니트로벤질클로라이드로부터 제조했다. 메탄올에서 정제하고 융점은 186-188℃였다.
C10H8FN3O4에 대한 분석
계산치 : C; 47.44, H; 3.19, N; 16.60
실측치 : C; 47.14, H; 3.20, N; 16.90
(d) 5-[(2-메틸-6-니트로페닐)메틸]-2,4-이미다졸리딘디온(R1=R2=H,R3=CH3).
방법 A에 따라 2-메틸-6-니트로벤질클로라이드로부터 제조했다. 에탄올중에서 정제하고 융점은 225-226℃(분해)였다.
C11H11N3O4에 대한 분석
계산치 : C; 53.01, H; 4.45, N; 16.86
실측치 : C; 53.14, H; 4.56, N; 16.80
(e) 5-[(5-메틸-2-니트로페닐)메틸]-2,4-이미다졸리딘디온(R1=R3=H,R2=CH3).
방법 A에 따라 5-메틸-2-니트로벤질클로라이드로부터 제조했다. 에탄올중에서 정제하여 융점은 222-225℃(분해)였다.
C11H11N3O4에 대한 분석
계산치 : C; 53.01, H; 4.45, N; 16.86.
실측치 : C; 52.69, H; 4.54, N; 16.78.
(f) 5-[(5-클로로-2-니트로페닐)메틸]-2,4-이미다졸리딘이온(R1=R3=H,R2=Cl).
방법 A에 따라 5-클로로-2-니트로벤질클로라이드로부터 수용성 염산으로 제조했다. 융점은 184-186℃였다.
C10H8ClN3O4에 대한 분석
계산치 : C; 44.54, H; 2.99, N; 15.58, Cl; 13.15
실측치 : C; 44.35, H; 3.01, N; 15.25, Cl; 13.66
(g) 5-[(4,5-디메틸-2-니트로페닐)메틸]-2,4-이미다졸리딘디온(R3=H, R1=R2= CH3).
방법 A에 따라 4,5-디메틸-2-니트로벤질클로라이드로부터 제조했다. 에탄올중에서 정제하고 융점은 248-249℃(분해)였다.
C12H13N3O4에 대한 분석
계산치 : C; 54.75, H; 4.98, N; 15.96.
실측치 : C; 54.48, H; 5.11, N; 15.64.
[실시예 17]
방법B.
다음 일반식(II)(여기에서 a 및 b는 수소이다)의 히단토인 중간체의 제법
Figure kpo00036
(a) 5-[(5-클로로-4-메틸-2-메틸-2-니트로페닐)메틸]-2,4-이미다졸리딘디온 (R1=CH3,R2=Cl,R3=H)
제1단계. 에틸 4-[5-클로로-4-메틸-2-니트로-페닐)메틸]-2,5-디옥소이미다졸리딘-4-카복실레이트
문헌[참고:Garner 등, J. Org. Chem., 20, 2003-2005(1964)]의 방법에 따라 얻은 에틸 2,5-디옥소이미다졸리딘-4-카르복실레이트, 나트륨염(15.50g,80밀리몰)을 에탄올(250ml)에 가한 5-클로로-2-니트로벤질클로라이드(17.59g,80밀리몰)용액에 가한 후 혼합물을 16시간동안 아르곤 대기하에서 환류시켰다. 용매를 증발시킨 후 잔사를 물로 희석시킨 다음 디클로로메탄으로 추출했다. 추출물을 모아 황산나트륨에서 건조한 다음 진공에서 농축하여 얻은 고체를 디클로로메탄에 용해하였다. 헥산을 가하여 융점이 176 내지 178℃인 에틸 4-[(5-클로로-4-메틸-2-니트로페닐)-메틸]-2,5-디옥소이미다졸리딘-4-카르복실레이트(12.35g, 43%)를 얻었는 바 그 분광자료가 정해진 구조와 일치하는 것으로 나타났다.
C14H14ClN3O6에 대한 분석
계산치 : C; 47.27, H; 3.97, N; 11.81, Cl; 9.97
실측치 : C; 46.95, H; 3.90, N; 11.79, Cl; 10.38
제2단계. 5-[5-클로로-4-메틸-2-니트로페닐)메틸]-2,4-이미다졸리딘디온
에틸 4-[(5-클로로-4-메틸-2-니트로페닐)메틸]-2,5-디옥소이미다졸리딘-4-카르복실레이트(11.895g, 33밀리몰), 진한 황산(175ml) 및 물(175ml)의 혼합물을 2시간동안 환류시키며 가열했다. 냉각시킨 후 침전물을 여과하고 물로 씻은 다음 78℃의 진공하에서 건조시켜 융점이 211-214℃인 5-[(5-클로로-4-메틸-2-니트로페닐)-메틸]-2,4-이미다졸리딘디온(8.76g,95%)를 얻었는바 그 분광자료가 정해진 구조와 일치하는 것으로 나타났다.
C11H10ClN3O4에 대한 분석
계산치 : C; 46.58, H; 3.55, N; 14.81, Cl; 12.50.
실측치 : C; 46.68, H; 3.47, N; 14.88, Cl; 12.72.
(b) 5-[(2-메톡시-6-니트로페닐)메틸]-2,4-이미다졸리딘디온(R1=R2=H, R3= CH3O).
방법 B에 따라 2-메톡시-6-니트로벤질브로마이드로부터 융점이 193-194℃인 목적물을 제조했다.
C11H11N3O5에 대한 분석
계산치 : C; 49.82, H; 4.18, N; 15.84.
실측치 : C; 49.78, H; 4.15, N; 15.91.
(c) 5-[(6-클로로-5-메틸-2-니트로페닐)메틸]-2,4-이미다졸리딘디온(R1=H, R2=CH3, R3=Cl).
방법 B에 따라 2-클로로-3-메틸-니트로벤질브로마이드로부터 융점 203 내지 205℃인 목적물을 제조했다.
C11H10ClN3O4에 대한 분석
계산치 : C; 46.58, H; 3.55, N; 14.81.
실측치 : C; 46.31, H; 3.53, N; 14.80.
(d) 5-[(2,4-디메틸-3-클로로-6-니트로페닐)메틸]-2,4-이미다졸리딘디온 (R1=R3=CH3, R2=Cl).
방법 B에 따라 2,4-디메틸-3-클로로-6-니트로벤질브로마이드로부터 융점이 200 내지 201.5℃인 목적물을 제조했다.
C12H13N3O6에 대한 분석
계산치 : C; 48.82, H; 4.44, N; 14.23.
실측치 : C; 48.72, H; 4.40, N; 14.31.
(f) 5-[(2,4-디메틸-4-브로모-6-니트로페닐)메틸]-2,4-이미다졸리딘디온 (R1=R3=CH3, R3=Br).
방법 B에 따라 2,4-디메틸-3-클로로-6-니트로벤질클로라이드로부터 융점이 199 내지 201℃인 목적물을 제조했다.
[실시예 18]
방법 C :
상기 빌레크(Billek)의 제법을 사용한 일반식(II)(여기에서 a와 b가 함께 공유결합을 형성한다)의 히단토인 중간체의 제법.
Figure kpo00037
(a) 5-[(2-니트로-5-메톡시페닐)메틸렌]-2,4-이미다졸리딘디온(R1=R3=H, R2=CH3O).
5-메톡시-2-니트로벤즈알데히드(10.0g,55밀리몰), 이미다졸리딘-2,4-디온(5.52g,55밀리몰), 용해한 초산나트륨(4 .53g,55밀리몰) 및 무수초산(75ml)의 혼합물을 1시간동안 환류시키며 가열했다. 혼합물을 냉각한 후 물(30ml)을 가하여 발열반응을 실시했다. 혼합물에 15분간 물(270ml)을 조금씩 가하여 희석시킨 후 디클로로메탄(2×100ml)으로 추출했다. 추출물을 모아 황산나트륨에서 건조시킨 후 농축하여 얻은 아실화된 5-[(2-니트로-5-메톡시페닐)메틸렌]-2,4-이미다졸리딘디온 오일을 더 이상의 정제없이 다음 반응에서 사용하였다. 오일을 메탄올(150ml)에 용해한 다음 4N 수산화나트륨용액(150ml)을 가했다. 반응혼합물을 1시간동안 저은 후 2N 염산으로 pH 2까지 산성화한 다음 황갈색의 침전물을 여과하여 물로 씻고나서 공기중에서 여과했다. 이 물질을 메탄올에 현탁시킨 다음 여과하여 융점이 294 내지 295℃(분해)인 5-[(2-니트로-5-메톡시페닐)메틸렌]-2,4-이미다졸리딘디온(8.0g,55%)를 얻었는 바, 그 분광자료는 정해진 구조와 일치하는 것으로 나타났다.
C11H9N3O5에 대한 분석
계산치 : C; 50.20, H; 3.45, N; 15.96.
실측치 : C; 49.94, H; 3.51, N; 15.64.
[실시예 19]
일반식(IIa)(여기에서 a와 b는 수소이다)의 화합물의 제법
디메틸포름아미드(60ml)에 가한 일반식(II)의 니트로-히단토인(8 밀리몰)을 60기압으로 활성탄(0.4)상의 10% 팔라듐에서 수소화반응을 실시했다. 수소흡수가 끝난 후 혼합물을 규조토를 통하여 여과시키고 감압하에서 용매를 증발시켰다. 잔사는 일반식(IIA)의 아미노-히단토인으로 구성되어 있는 바 더이상의 정제없이 일반식(IIB)의 화합물을 생성하는데 사용될 수 있다. 필요한 경우 적당한 용매를 사용하여 분쇄하거나 결정시키는 통상적인 방법을 사용하여 잔사를 정제할 수도 있다.
아래표에 기재된 화합물은 이 방법에 따라 상응하는 일반식(II)의 니트로-히단토인으로부터 제조할 수 있다.
[표 3]
Figure kpo00038
[실시예 20]
일반식(IIB)의 1,3,9,9a-테트라하이드로-2H-이미다조[4,5-b]퀴놀린-2-온 중간체의 제법.
a와 b가 수소인 일반식(IIA)의 아미노-히단토인(16밀리몰) 및 메탄올(180ml)에 가한 p-톨루엔술폰산·1수화물(0.25g)의 혼합물을 1.25시간동안 불활성기체(예를들면, 아르곤)하에서 환류 가열했다. 감압하에 용매를 제거하면 일반식(IIB)의 테트하이드로퀴놀린을 얻는다. 메탄올이나 에테르 등과 같은 용매를 사용하여 잔사를 결정 또는 분쇄하는 등의 통상적인 방법을 사용하여 정제한다. 필요한 경우 적절한 용매하에 잔사를 산성화시켜 일반식(IIB)의 테트라하이드로퀴놀린의 산부가염을 제조할 수 있다.
아래표의 화합물은 a와 b가 수소인 상응하는 일반식(IIA)의 아미노히단토인으로부터 이 방법에 따라 제조할 수 있다.
[표 4]
Figure kpo00039
[실시예 21]
일반식(IIB)의 1,3,9,9a-테드라하이드로-2H-이미다조[4,5-b]퀴놀린-2-온 중간체로부터 일반식(I)의 1,3-디하이드로-2H-이미다조[4,5-b]퀴놀린-2-온의 제법
환류메탄올(20ml)에 가한 일반식(IIB)의 1,3,9,9a-테드라하이드로-2H-이미다조[4,5-b]퀴놀린-2-온(2.5밀리몰)의 현탁액에 30초간 요오드(0.63g,2.5밀리몰)을 조금씩 가한다. 혼합물을 15분동안 환류가열하여 냉각시키고 약 5ml까지 농축한 후 격렬하게 교반시키면서 물(20ml)에 녹인 티오황산 나트륨(1g) 및 탄산나트륨(1g)의 용액으로 처리한다. 불용성 생성물을 모아 물로 씻고 건조시킨다. 감압하에 반응 혼합물을 농축하고 잔사를 물이나 저급알콜 등의 적당한 용매로 분쇄하는 다른 통상적인 정제방법이 사용될 수 있다.
필요한 경우 잔사를 적당한 용매에서 산성화시켜 일반식(I)의 생성물의 산부가염을 제조할 수 있다. 예를들면 위와 같은 8-메틸-1,3,9,9a-테트라하이드로-2H-이미다조[4,5-b]퀴놀린-2-온을 요오드로 처리하고 불용성 생성물을 10% 메탄올성 염화수소에 용해시킨 다음 디에틸에테르를 가하여 융점이 360 내지 363℃인 8-메틸-1,3-디하이드로-2H-이미다조[4,5-b]퀴놀린-2-온 하이드로클로라이드를 얻었다.
C11H9N3O·HCl에 대한 분석
계산치 : C; 56.06, H; 4.28, N; 17.83.
실측치 : C; 55.95, H; 4.24, N; 17.65.
NMR(DMSO-d6): 2.63(3,s), 7.33(1,d,J=8Hz); 7.50(1,t,J=Hz); 7.76(1,s), 7.82(1,d,J=8Hz), 11.60(1,s), 11.90(2,bs).
[발명의 상세한 설명]
아래의 일반식XII는 일반식(I)의 및 이에 유사한 추가 화합물을 포함하도록 본 발명의 범위를 다시 정의한 것이다. 특히 일반식(XII는 일반식(I)의“이미다조-2-온 헤테로싸이클”부분의 수소가 첨가된 1-위치에 저급알킬(바람직하게는 메틸이다)로 치환된 화합물을 구체화시킨 것이다. 또 한 R1치환체에는 트리플루오로메틸을 포함하도록 확정되었다. 따라서 본 발명은 하기 일반식XII의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 포함된다;
Figure kpo00040
상기식에서, R1은 할로겐, 저급알킬, 저급알콕시, 트리플루오로메틸이고; R2는 수소, 할로겐 저급알킬, 저급알콕시이며; R3은 수소, 할로겐, 저급알킬, 저급알콕시이고; R4은 수소, 저급알킬이다.
위에서 언급한 일반식(I)에 대한 문헌들은 일반식(XII)의 화합물을 포함하는 것으로 여기에서 읽혀져야 될 것으로 이해되어야 한다.
바람직한 화합물의 그룹은 R1, R2및 R3이 각각 6,7,8 위치에 부가되는 일반식(XII)의 화합물이며, 가장 바람직한 그룹은 R1, R2및 R3가 유사하게 부가되어 있고 R4가 수소인 화합물이다.
일반식(XII의 화합물은 일반식(I)의 화합물을 위하여 제시된 방법에 따라 얻어진다. 따라서 화합물은 (a) 일반식(XIII)의 치환된 히단토인을 환원시키고 (b) 필요한 경우 환원된 물질을 요드와 산화제로 처리함을 특징으로 하는 방법에 의하여 얻어진다.
Figure kpo00041
상기식에서, R1은 할로겐, 저급알킬, 저급알콕시, 트리플루오로메틸이고; R2는 수소, 할로겐, 저급알킬, 저급알콕시이고; R3은 수소, 할로겐, 저급알킬, 저급알콕시이고; R4은 수소, 저급알킬이다.
상기 반응은 일반식(II)의 히단토인을 환원시키고 필요한 경우 이를 요오드같은 산화제로 처리하는 위에서 기술한 방법과 유사하다. 따라서 일반식(XIII)의 히단토인 중간체의 환원은 통상적인 화학 또는 촉매반응에 의하여 수행된다. 예를들면 일반식(XIII)의 히단토인은 상기 코자크 등 저술문헌의 방법에 따라 요드화수소 및 적린으로 처리하여 화학적으로 환원시킬 수 있다. 촉매를 사용하는 수소화 반응이 특히 바람직하며 디메틸포름아미드 같은 적당한 불활성 용매하에서 전이금속촉매, 보다 바람직하기로는 탄소상의 팔라듐을 사용하여 실시된다. 환원은 실온에서 실시되며, 수소 흡수가 완결되면 반응 혼합물을 가열하여 여과 또는 임의로 여과전에 1 내지 4시간동안 약 100℃까지 가열한다. 어떤 경우에는 여과물을 농축하여 얻은 잔사는 주로 용해된 퀴놀린환에 대하여 용이한 환화 및 애라토미제이션에 의하여 생성된 목적하는 일반식(XII)의 화합물로 이루어져 있다. 다른 경우 잔사는 주로 일반식(XIII)의 니트로히단토인 또는 일반식(XIIIB)의 1,3,9,9a-테트라히드로퀴놀린 중간체(여기에서, R1, R2, R3, 및 R4는 위에서 정의한 바와같다)의 환원으로부터 생긴 비환화의 일반식(XIIIA)의 아미노 히단토인(여기서 a,b,R1,R2,R3,R4는 위에서 정의된 바와같다)으로 되어 있다. 또 다른 경우 잔사는 주로 목적하는 일반식(XII)의 생성물과 함께 일반식(XIIIA), (XIIIB)의 중간체의 혼합물로 이루어져 있다. 이론에 구애됨이 없이 일반식(XIII)의 니트로-히단토인이 일반식(XII)의 생성물로 전이하는 것은 니트로그룹과 올레핀 이중결합이 상응하는 일반식(XIIIA)의 아민(여기서, a,b는 수소이다)으로 환원되는 것을 제시하고 있다. 고리환하는 탈수소 반응에 의하여 방향족 화합물로 되기전에 또는 동시에 일반식(XII)의 생성물 또는 일반식(XIIIB)의 1,3,9,9a-테트라하이드로퀴놀린 중간체에 일어난다.
Figure kpo00042
반응의 불환전한 경우에는, 잔사를 환류온도에서 메탄올 또는 디메틸포름아미드 등과 같은 알칸올 용매중에 가한 요오드 같은 산화제로 처리한다. 이러한 조건하에서, 일반식(XII)의 생성물 또는 일반식(XIIIB)의 테트라하이드로퀴놀린 중간물을 산화하여 목적하는 일반식(XII)의 1,3-디하이드로-2H-이미다조[4,5-b]퀴놀린-2-온을 환화시키는 것이 효과적이다. 일반식 (XIIIA) 및 (XIIIB)의 화합물은 본 발명의 일부로서 생각된다. 요오드를 사용할 경우 일반식(XII)의 생성물은 수용성 티오황산나트륨과 탄산나트륨같은 알칼리 금속 탄산염으로 차례로 처리하여 염기 형태로 분리시킨다. 염기형태를 제약학적 허용되는 산부가염으로 처리하는 것은 통상적인 방법에 의하여 실시된다.
일반식(XII)의 화합물을 제조하는 또 다른 방법은 (a)하기 일반식(XIV)의 티오 화합물을 R5X(여기에서 R5는 저급알킬이고, X는 메실레이트, 토실레이트, 인산염, 황산염 및 할로겐, 바람직하기는 염소 또는 브롬과 같은 이탈그룹을 나타낸다)로 알킬화시켜 하기 일반식(XV)의 알칠화된 티오화합물을 생성한 후 (b) 일반식(XV) 화합물을 바람직하기는 산성 조건하에서 일반식(XII) 화합물로 가수분해시킴을 특징으로 한다:
Figure kpo00043
Figure kpo00044
상기식에서, R1, R2, R3및 R4는 상기에서 정의한 바와같다.
a와 b가 공유결합을 나타내는 일반식(XIII)의 히단토인 제조를 참고하여 상기 빌레크에 의하여 기술된 방법을 사용할 수 있다. 또한 R4가 수소 또는 저급알킬인 일반식(XIV)의 히단토인-5-포스포네이트를 다음 반응도에 기술되어 있는 일반식(IX')[여기에서 R1,R2및 R3는 일반식(XII)에서 정의된 바와같다]의 2-니트로벤즈알데히드와 반응시켜 얻을 수 있다.
Figure kpo00045
반응은 인산염(XVI)를 에탄올같은 알칸올 용매에 용해한 동일 당량몰의 나트륨에 가한 다음 이어서 벤즈알데히드(IX')(여기에서 R1,R2,R3은 (XIII)에서 정의된 바와같다)를 가하여 용이하게 실시할 수 있다. 반응 완결시간은 상대적으로 짧으며(0.5 내지 2시간) 히단토인[a+b가 공유결합인(XIII)]은 반응 혼합물을 농축하고 잔사를 물로 씻어 분리시킨다.
이렇게 하여 얻어진 히단토인 유도체(XIII)(여기에서 a+b는 공유결합이다)은 흔히 우세한 이성질체가 NMR 분광의 낮은 장에서 공명하는(존재하는 경우) 비닐양성자를 함유하고 있는 기하 이성질체의 혼합물로 이루어져 있다. 히단토인(XIII)(여기에서 a+b는 공유결합이다)으로부터 일반식(XII)의 화합물을 제조하는 본 공정에서 이중결합이 환원되므로 이성질체를 사용하는 것은 중요하지 않다.
일반식(XIV)의 1,3-디하이드로-2H-이미다조[4,5-b]퀴놀린-2-티온의 제조에 관하여는 다음 반응이 사용된다.
Figure kpo00046
방법 E의 제1단계에서 알데히드(XVII)(여기에서 R1, R2및 R3는 (XIV)에서 정의된 바와같다)을 증기탕 온도의 수용성 에탄올과 모르폴린 또는 피페리딘에서 R4-2-티오히단토인(XVIII)(여기에서 R4는 수소 또는 저급알킬이다)으로 농축시킨다. 제2단계에서 (XIX)의 아미노기는 아니솔의 존재하 깨긋한 트리플루오로아세틱산 중에서 용해시켜 보호기를 제거함으로서 아닐린 중간체(XX)을 얻는다. (XIX)의 환화는 180℃ 디페닐에테르중에서 피리디늄토실레이트에 노출하여 환화시켜 티오인(XIX)을 생성시킴으로써 수행하였다.
방법 E에서 파생되는 방법으로는 제1단계에서 R4-티오히단토인을 적당한 히단토인으로 치환하여 포스포네이트(XVI)으로 농축시킴을 특징으로 한다. 연속적 가수분해(제2단계)와 고리화 과정(제3단계)에 의하여 일반식(XII)의 화합물을 얻는다. 예를들면 다음 반응을 통하여 1,3-디하이드로-7,8-디메틸-2H-이미다조[4,5-b]퀴놀린-2-온을 얻는다.
Figure kpo00047
[실시예 22]
7-브로모-1,3-디하이드로-2H-이미다조[4,5-b]퀴놀린-2-온
Figure kpo00048
제1단계. N-[2-[(2,4-디옥소-5-이미다졸리디닐)메틸]-페닐]아세트아미드하이드레이트
2-아세트아미도벤즈알데히드를 디메틸포름아미드(400ml)에 가한 인산염(XVI)(47g,0.19몰)으로 농축하여 얻은 N-[2-[(2,4-디옥소이미다졸리딘-5-일리딘)메틸]페닐]아세트아미드를 50psi로 목탄(3g)하의 10% 팔라듐에서 수소화 반응을 실시하였다. 7시간 후 혼합물을 판상 규조토를 통하여 여과시키고, 용매를 증발시킨 다음 잔사를 물(100ml)로 분쇄했다. 5℃에서 하룻밤동안 방치한 후 고체를 여과하여 모은 다음 냉수로 씻고 80℃의 진공에서 여과하여 얻은 N-[2-[(2,4-디옥소-이미다졸리디닐)메틸]-페닐]아세트아미드(47.15g,100%)를 더이상의 정제없이 제2단계에서 사용하였다. 수용성 에탄올로 결정하여 정제한 수화된 분석시료의 융점은 200 내지 202℃였다.
C12H13N3O3·0.09H20에 대한 분석
계산치 : C; 57.92, H; 5.34, N; 16.89, H2O; 0.65.
실측치 : C; 57.59, H; 5.38, N; 16.91, H2O; 0.63.
제2단계. N-[4-브로모-[(2,4-디옥소-5-이미다졸리디닐)메틸]-페닐]아세트아마이드
아세트산(100ml)에 녹인 브롬(23.26g,0.146몰)을 65℃를 유지하면서 N-[2-[(2,4-디옥소-5-이미다졸리디닐)메틸]페닐]아세트아미드(34.24g,0.139몰) 및 초산나트륨(12.54g,0.153몰)의 교반용액에 적가하였다. 혼합물을 18시간동안 65℃에서 교반시킨 결과 커다란 침전물이 생성되었다. 혼합물을 냉각하여 몰(1ι)과 아황산나트륨용액으로 희석시킨 후(브롬색깔이 사라질때까지 첨가)여과하여 백색고체(약 17g)를 얻었다. 여과물을 진공에서 농축하여 얻은 백색고체를 물(100ml)로 분쇄한 후 여과하여 추가로 17g을 얻었다. 고체를 모아 디에틸에테르로 세척후 50℃의 진공에서 건조시켜 얻은 N-[4-브로모-2-[2,4-디옥소-이미다졸리디닐)메틸]페닐]아세트아미드(30.78g,94%)를 더이상 정제하지 아니하고 제3단계에서 사용하였다. 에탄올로 결정시켜 제조한 분석시료의 융점은 216 내지 220℃였다.
C12H12BrN3O3에 대한 분석
계산치 : C; 44.19, H; 3.71, N; 12.88.
실측치 : C; 44.30, H; 3.79, N; 12.84.
제3단계. 5-[(2-아미노-5-브로모페닐)메틸]-2,4-이미졸리딘디온
n-[4-브로모-2-[(2,4-디옥소-5-이미다졸리디닐)메틸]페닐]아세트아미드(30.7g,94밀리몰), 에탄올(375ml) 및 10% 염산용액(190ml)의 혼합물을 2.5시간동안 환류시켰다. 혼합물을 5℃까지 냉각시킨 후 고체(18.58g)를 여과하였다. 여과물을 진공에서 농축하여 중탄산나트륨 용액으로 중화한 다음 침전물을 여과하고 나서 에탄올(15ml) 및 10% 염산용액(10ml)과 배합시켰다. 1.5시간동안 환류후 혼합물을 냉각하고 여과하여 추가로 1.95g을 얻었는바 앞에서 분리시킨 물질과 합하여 융점이 310℃ 이상인 5-[(2-아미노-5-브로모페닐)메틸]-2,4-이미다졸리딘디온(20.53g,77%)을 얻었다.
C10H10BrN3O2에 대한 분석
계산치 : C; 42.28, H; 3.55, N; 14.79.
실측치 : C; 42.10, H; 3.57, N; 14.70
제4단계. 7-브로모-1,3-디하이드로-2H-이미다조[4,5-b]퀴놀린-2-온
요오드(8.93g,0.35밀리몰)을 환류시키면서 디메틸포름아미드(150ml)에 가한 5-[(2-아미노-5-브로모 페닐)메틸]-2,4-아미다졸리딘디온(10.00g,35밀리몰)에 적가하였다. 5분후 혼합물을 실온에까지 냉각하고 물(300ml)로 희석후 무색이 될때까지 아황산나트륨 용액을 가했다. 그다음, 탄산나트륨(10%) 용액을 다시 pH 9까지 가한 후 고체를 여과하여 물과 에탄올을 세척후 78℃의 진공에서 하룻밤동안 건조시켜 융점이 310℃ 이상인 7-브로모-1,3-디하이드로-2H-이미다조[4,5-b]퀴놀린-2-온(8.45g, 90%)을 얻었다.
C10H6BrN3O에 대한 분석
계산치 : C; 45.49, H; 2.30, N; 15.92.
실측치 : C; 45.69, H; 2.42, N; 15.85.
NMR(DMSO-d6): 델타 7.61(1H,dd,J=9Hz, J'=2Hz, 방향족 H), 7.62(1H, S), 7.71(1H,d,J=9Hz), 8.15(1H,d,J=2Hz).
[실시예 23]
1,3-디하이드로-7 -(1-메틸에톡시)-2H-이미다조[4,5-b]퀴놀린-2-온
Figure kpo00049
실시예 12와 유사한 방법으로(이미 실시예 15 내지 16에서 보인 방법) 본 화합물을 5-[[5-(1-메틸에톡시)-2-니트로]메틸렌]-2,4-이미다졸리딘디온으로부터 제조했다(39%). 융점 320℃이상.
C13H13N302에 대한 분석
계산치 : C; 64.19, H; 5.39, N; 17.27.
실측치 : C; 64.31, H; 5.40, N; 17.11.
NMR(DMSO-d6): 델타
Figure kpo00050
,7.16(1H,d,J=9Hz,-9Hz,-O-에 대한 방향족 H오르토),7.35(1H,s),7.59(1H,s,NCO에 대한 방향족 H오르토), 7.76(1H,d,J=9Hz,-O-에 대한 방향족 H오르토), 11.04(1H,bs,NH), 11.45(1H,bs,NH).
[실시예 24]
1,3-디하이드로-6,7,8,-트리메톡시-2H-이미다조[4,5-b]퀴놀린-2-온
Figure kpo00051
실시예 12와 유사한 방법으로 5-[4,5,6-트리메톡시-2-니트로페닐)메틸렌]-2,4-이미다졸리딘디온으로부터 융점이 320℃ 이상의 본 화합물을 제조했다(61% 수율).
C13H13N3O4에 대한 분석
계산치 : C; 56.73, H; 4.76, N; 15.27.
실측치 : C; 56.90, H; 4.73, N; 15.20.
NMR(DMSO-d6): 델타 3.83(3H,s,OCH3), 3.90(3H,s,OCH3), 3.95(3H,s,OCH3), 7.08(1H,s,OCH3)에 대한 방향족 H오르토), 7.511(1H,s,NCO에 대한 방향족 H오르토), 10.89(1H,s,NH), 11.42(1H,s,NH).
[실시예 25]
1,3-디하이드로-6-(트리플루오로메틸)-2H-이미다조[4,5-b]퀴놀린-2-온
Figure kpo00052
(a) 2-(메틸티오)-6-(트리플루오로메틸)-1H-이미다조[4,5-b]퀴놀린
메탄올(5ml)에 가한 1,3-디하이드로-6-(트리플루오로메틸)-2H-이미다조[4,5-b]퀴놀린-2-티온 0.53g,2밀리몰)의 현탁액을 50% 수용성 수산화나트륨(0.18g)으로 처리하여 얻은 용액을 얼음탕중에서 냉각시켰다. 요드화메틸(0.3g,0.13ml,2.1밀리몰)을 가하고 혼합물을 90분간 교반후 여과했다. 고체를 메탄올로 세척후 공기중에서 건조시켜 2-(메틸티오)-6-(트리플루오로메틸)-1H-이미다조[4,5-b]퀴놀린(0.34g, 61%)를 얻었다. 융점은 270℃ 이상이었다.
C12H8F3N2S에 대한 분석
계산치 : C; 50.88, H; 2.85, N; 14.83.
실측치 : C; 50.50, H; 2.83, N; 15.01.
NMR(DMSO-d6): 델타 2.81(3H,s,S-CH3), 7.70(1H,dd,J=8.5Hz, J'=2Hz,CF3에 대한 방향족 H오르토), 8.29(2H,m,방향족 H), 8.46(1H,s,N-C-SMe에 대한 방향족 H오르토) 및 13.30(1H,bs,NH).
(b) 1,3-디하이드로-6-(트리플루오로메틸)-2H-이미다조[4,5-b]퀴놀린-2-온
2-(메틸티오)-6-(트리플루오로메틸)-1H-이미다조[4,5-b]퀴놀린(1.77g,6밀리몰), 아세트산(25ml) 및 3N 염산용액(25ml)의 혼합물을 4시간동안 증기탕에서 가열했다. 용액을 더운물(250ml)로 희석하여 냉각시켜 여과했다. 여과물을 농축하여 두번째 생성물을 얻었다. 고체를 아세트산(25ml)에 3N 염산용액(25ml)으로 배합한 다음 혼합물을 하룻밤동안 증기탕에서 가열했다. 혼합물을 뜨거운 물(-250ml)로 희석후 냉각하여 고체를 모아 진공에서 건조시켜 융점이 250℃ 이상인 1,3-디하이드로-6-(트리플루오로메틸)-2H-이미다조[4,5-b]퀴놀린-2-온(1.38g,83%)를 얻었다.
C11H6F3N3O에 대한 분석
계산치 : C; 52.18, H; 2.39, N; 16.60.
실측치 : C; 52.04, H; 2.43, N; 16.64.
[실시예 26]
1,3-디하이드로-1,8-디메틸-2H-이미다조[4,5-b]퀴놀린-2-온
Figure kpo00053
부분적으로 수화된 염화수소로 얻어진 본 화합물을 실시예 7b와 유사한 방법으로 1-메틸-5-[(2-메틸-6-니트로페닐)메틸렌]-2,4-이미다졸리딘디온으로부터 제조했다(49% 수율). 융점은 340 내지 341℃(분해)였다.
C12H11N3O·HCl·0.1H2O에 대한 분석
계산치 : C; 57.31, H; 4.89, N; 16.71.
실측치 : C; 57.11, H; 4.75, N; 16.57.
NMR(DMSO-d6): 델타 2.66(3H,s,방향족 CH3), 3.41(3H,s,N-CH3), 7.29(1H,d,J=7Hz,CH3에 대한 방향족 H오르토), 7.45(1H,t,J=7Hz,CH3에 대한 방향족 H메타), 7.71(1H, d, J=7Hz, CH3에 대한 방향족 H파라), 7.87(1H,s,NH·CO에 대한 방향족 H오르토).
[실시예 27]
1,3-디하이드로-1,7-디메틸-2H-이미다조[4,5-b]퀴놀린-2-온
Figure kpo00054
실시예 7b와 유사한 방법을 사용하여 1-메틸-5-[(5-메틸-2-니트로페닐)메틸렌]-2,4-이미다졸리딘디온으로부터 본 화합물을 제조했다(46% 수율). 융점은 320℃이상이었다.
C12H11N3O·0.04H2O에 대한 분석
계산치 : C; 67.36, H; 5.22, N; 19.63.
실측치 : C; 67.04, H; 5.21, N; 19.64.
NMR(DMSO-d6): 델타 2.46(3H,s,방향족 CH3), 3.55(3H,s,N-CH3), 7.35(1H,d,J=7Hz,CH3에 대한 방향족 H오르토), 7.62(1H,s,방향족 H), 7.65(1H,s,방향족 H), 7.70(1H,d,J=7Hz,CH3에 대한 방향족 H메타).
[실시예 28]
1,3-디하이드로-7-메톡시-1-메틸-2H-이미다조[4,5-b]퀴놀린-2-온
Figure kpo00055
부분적인 수화물로 얻어진 본 화합물을 실시예 7b와 유사한 방법을 사용하여 5-[(5-메톡시-2-니트로페닐)메틸렌]-1-메틸-2,4-이미다졸리딘디온으로부터 제조했다(54% 수율). 융점은 310℃이었다.
C12H11N3O2·0.02H2O에 대한 분석
계산치 : C; 62.77, H; 4.85, N; 18.30, H2O; 0.157.
실측치 : C; 62.43, H; 4.85, N; 18.14, H2O; 0.094.
NMR(DMSO-d6): 델타 3.34(3H,s,NCH3), 3.86(3Hs,OCH3), 7.18(1H,d,J= 9Hz,0CH3에 대한 방향족 H오르토), 7.30(1H,s,OCH3에 대한 방향족 H오르토), 7.66(1H,s,NHCO에 대한 방향족 H,s,오르토), 7.71(1H,d,J=9Hz, OCH3에 대한 방향족 H메타).
[실시예 29]
1,3-디하이드로-1,7,8-트리메틸-2H-이미다조[4,5-b]퀴놀린-2-온
Figure kpo00056
실시예 7b와 유사한 방법을 사용하여 5-[(2,3-디메틸-6-니트로페닐)메틸렌]-2,4-이미다졸리딘디온으로부터 본 화합물을 얻었다(73% 수율). 융점은 300℃ 이상이었다(디메틸아세트아미드로부터 결정).
C13H13N3O에 대한 분석
계산치 : C; 68.70, H; 5.77, N; 18.49.
실측치 : C; 68.36, H; 5.78, N; 18.46.
NMR(DMSO-d6): 델타 2.42(3H,s,CH3), 2.55(3H,s,CH3), 3.93(3H,s,N-CH3), 7.34(1H,d,J=8.5Hz,CH3에 대한 방향족 H오르토), 7.57(1H,d,J=8.5Hz,CH3에 대한 방향족 H메타), 7.86(1H,s,NCO에 대한 방향족 H오르토), 11.62(1H,s,NH).
[실시예 30]
방법 D: 치환된 일반식(IX')(IX:4-R1, 5-R2, 6-R3)의 2-니트로벤즈알데히드를 히단토인-5-인산염 반응시켜 a와 b가 함께 공유결합을 형성하는 일반식(XIII)의 히단토인 중간체 제법.
Figure kpo00057
(XIII')(XIII : 6-R1, 7-R2, 8-R3, a+b=공유결합)
(a) 5-[(2,3-디메틸-6-니트로페닐)메틸렌]-2,3-이미다졸리딘디온(R1=R4= H,R2=R3=CH3).
나트륨(0.41g,0.018그램원자)을 에탄올(40ml)에 용해한 후 디에틸 2,4-디옥소이미다졸리딘디온-5-인산염(4.21g,18밀리몰)를 가했다. 5분후 2,3-디메틸-6-니트로-벤즈알데히드(2.66g,15밀리몰)을 적가한 다음 혼합물을 90분간 실온에서 교반시켰다. 혼합물을 물로 희석후 여과하여 고체를 물로 세척한 다음 공기중에서 건조시켜 단일 기하 이성질체로서 5-[(2,3-디메틸-6-니트로페닐)-메틸렌]-2,4-이미다졸리딘디온을 얻었다(3.35g,86%). 메탄올로 결정화시켜 얻은 분석시료의 융점은 293 내지 295℃였다.
C12H11N3O4에 대한 분석.
계산치 : C; 55.17, H; 4.24, N; 16.09.
실측치 : C; 54.97, H; 4.27, N; 16.09.
NMR(DMSO-d6): 델타 2.20(3H,s,CH3), 2.37(3H,s,CH3), 6.62(1H,s,비닐 H), 7.29(1H,d,J=9Hz, 방향족 H).
하룻밤동안 방치시킨 후 1:1비율의 기하 이성질체 혼합물로 구성되어 있는 두번째 생성물을 수층으로부터 모았다(0.5g,12%), 융점 267 내지 270℃(분해)
NMR(DMSO-d6): 델타 2.20(6H,s), 2.33(3H,s), 6.45(1H,s,C=O에 대한 비닐 H트랜스),6.62(1H,s,C=O에 대한 비닐 H시스),7.31(1H,d,J=8Hz),7.38(1H,d,J=8Hz), 7.73(1H,d,J=8Hz), 7.8(1H,d,J=8Hz).
(b) 5-[(2-메틸-6-니트로페닐)메틸렌]-2,4-이미다졸리딘디온(R1=R2=R4=H, R3= CH3).
방법 D에 따라 2-메틸-6-니트로벤즈알데히드를 디에틸 2,4-디옥소이미다졸리딘-5-인산염과 반응시켜 단일 기하이성질체로서 표제 화합물을 얻었다. 수율은 81%였고 융점은 238 내지 239℃(분해)였다.
C11H9N304에 대한 분석
계산치 : C; 53.45, H; 3.67, N; 17.00.
실측치 : C; 53.44, H; 3.66, N; 16.92.
(c) 5-[(2,3-디메틸-5-니트로페닐)메틸렌]-1-메틸-2,4-이미다졸리딘디온(R1= H,R2=R3=R4=CH3).
방법 D에 따라 2,3-메틸렌-6-니트롤벤즈알데히드를 디에틸 1-메틸-2,3,4-디옥소이미다졸린-5-인산염과 반응시켜 기하이성질체의 혼합물로서(부분수화물) 표제화합물을 얻었다. 88%의 수율에 융점은 195 내지 198℃였다.
C13H13N3O4·0.1H2O에 대한 분석
계산치 : C; 56.36, H; 4.81, N; 15.17, H2O; 0.65.
실측치 : C; 56.38, H; 4.87, N; 14.54, H2O; 0.16.
(d) 5-[(5-메톡시-2-니트로페닐)메틸렌]-1-메틸-2,3-이미다졸리딘디온(R1=R3=H,R2,OCH3,R4=CH3).
방법 D에 따라 3-메톡시-6-니트롤벤즈알데히드를 디에틸 1-메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-5-인산염과 반응시켜 기하이성질체의 혼합물로서 표제 화합물을 얻었다. 93% 수율에 융점은 257 내지 260℃였다.
C12H11N3O5에 대한 분석
계산치 : C; 51.99, H; 4.00, N; 15.16.
실측치 : C; 51.87, H; 4.01, N; 14.90.
(e) 1-메틸-5-[(5-메틸-2-니트로페닐)메틸렌]-2,4-이미다졸리딘디온(R1=R3= H,R2=R4=CH3).
방법 D에 따라 2-메틸-6-니트로벤즈알데히드를 디에틸 1-메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-5-인산염과 반응시켜 기하 이성질체의 혼합물로서 66%의 수율에 융점이 261 내지 262℃인 표제 화합물을 얻었다.
C12H11N3O4·0.1H2O에 대한 원소 분석
계산치 : C; 54.97, H; 4.29, N; 15.97, H2O; 0.68.
실측치 : C; 54.73, H; 4.30, N; 15.62, H2O; 0.24.
(f) 5-[(4,5,6-트리메톡시-2-니트로페닐)메틸렌]-2,4-이미다졸리딘디온(R1= R2=R3=OCH3,R4=H).
방법 D에 따라 2,3,4-트리메톡시-6-니트로벤즈알데히드를 디에틸 2,4-디옥소 -이미다졸리딘-5-인산염과 반응시켜 단일 기하이성질체로서 91% 수율에 융점이 206 내지 208℃인 목적 화합물을 얻었다.
C13H13N3O7에 대한 분석
계산치 : C; 48.30, H; 4.05, N; 13.00.
실측치 : C; 48.38, H; 4.02, N; 13.00.
(g) 1-메틸-5-[(2-메틸-6-니트로페닐)-메틸렌]-2,4-이미다졸리딘디온(R1=R2= H,R3=R4=CH3).
방법 D에 따라 2-메틸-6-니트로벤즈알데히드를 디에틸 1-메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-5-인산염과 반응시켜 기하 이성질체의 혼합물로서 80%의 수율에 융점이 194 내지 197℃인 표제 화합물을 얻었다.
C12H11N3O4에 대한 분석
계산치 : C; 55.18, H; 4.25, N; 16.09.
실측치 : C; 54.94, H; 4.24, N; 15.82.
[실시예 31]
방법 E : 다음 일반식(XIV)의 이미다조[4,5-b]퀴놀린-2-티온의 제법
Figure kpo00058
(a) 1,3-디하이드로-6-(트리플루오로메틸)-2H-이미다조[4,5-b]퀴놀린-2-티온 (XIV, R1=6-CF3,R2=R3=R4=H).
제1단계. 1,1-디메틸에틸-[2-[(5-옥소-2-티옥소-4-이미다졸리디닐리덴)메틸] -5-(트리플루오로메틸)페닐]-카바메이트
1,1-디메틸에틸-[2-포르밀-5-(트리플루오로메틸)페닐]카바메이트(20g,60밀리몰), 2-티오히단토인(8.02g), 에탄올(60ml) 및 모르폴린(6ml)의 혼합물을 증기탕에서 가열했다. 90분후 혼합물을 냉각하고 하룻밤동안 방치한 다음 침전물을 여과하여 진공에서 건조시켜 융점이 216℃(분해) 1,1-디메틸에틸-2-[5-옥소-2-티옥소-4-이미다졸리디닐리딘)메틸]-5-(트리플루오로메틸)메틸]카바 메이트(20.65g, 77%)을 인 얻었다.
C16H16F3N3O3S에 대한 분석.
계산치 : C; 49.60, H; 4.16, N; 10.85, S; 8.27.
실측치 : C; 49.56, H; 4.10, N; 10.92, S; 7.96.
제2단계. 5-[[2-아미노-4-(트리플루오로메틸)페닐]-메틸렌]-2-티옥소-4-이미다졸리디온.
트리플루오로아세트산(90ml)를 1,1-디메틸에틸-[2-[(5-옥소-2-티옥소-4-이미다졸리디닐리딘)메틸]-5-(트리플루오로메틸]페닐카바메이트(18g, 46밀리몰) 및 아니솔(36g,0.3몰)의 혼합물에 가했다. 용액이 형성되었을때 용매를 증발시킨 후 잔사를 에탄올(65ml)과 클로로포름(135ml)의 혼합물로부터 결정시켜 5-[[2-아미노-4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸렌-2-티옥소-4-이미다졸리딘-온(9.85g, 73%)을 얻었다. 융점은 240℃였다.
C11H18F3N3OS에 대한 분석
계산치 : C; 45.99, H; 2.81, N; 14.63.
실측치 : C; 46.00, H; 2.81, N; 14.54.
제3단계. 1.3-디하이드로-6-(트리플루오로메틸)-2H-이미다조[4,5-b]퀴놀린-2-티온
5-[[2-아미노-4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸렌]-2-티옥소-4-이미다졸리디논(3.63g, 12밀리몰), 피리디니움토실레이트(1.8g) 및 디페닐에테르(5.4g)의 혼합물을 180℃로 아르곤하에서 가열했다. 18분후 혼합물을 냉각하여 클로로포름(60ml)을 가한다음 환류시켰다. 30분후 고체를 여과하여 물(80ml)과 10% 수산화나트륨용액 (5ml)의 혼합물에 가열하면서 용해시켰다. 아세트산을 가하여 얻은 큰 덩어리의 침전물을 여과하고 물로 세척한 다음 진공에서 건조시켜 융점이 320℃ 이상인 1,3-디하이드로-6-(트리플루오로메틸)-2H-이미다조[4,4-b]퀴놀린-2-티온(1.79g, 52%)을 얻었다.
C11H6F3N3S에 대한 분석
계산치 : C; 49.07, H; 2.25, N; 15.61.
실측치 : C; 48.92, H; 2.23, N; 15.58.
(b) 1,3-디하이드로-7,8-디메틸-2H-이미다조[4,5-b]퀴놀린-2-티온(XIV, R1= R4=H,R2=7-CH3,R3=8-CH3).
방법 E에 따라 실시예 31(a)의 제조에서 기술한 바와같이 2-아미노-4-트리플루오로벤즈알데히드를 2-아미노-5,6-디메틸-벤즈알데히드로 치환하여 제조했다.
[실시예 32]
2,3-디메틸-6-니트로벤즈알데히드
제1단계. 2,3-디메틸-6-니트로벤질아민
테트라하이드로푸란(1100ml)에 가한 보란-테트라하이드로푸란 복합용액 (94.6g, 1.1몰)을 아르곤하에서 건조한 테트라하이드로푸란(65ml)에 가한 2,3-디메틸-6-니트로벤조니트릴(96g, 0.55몰)을 교반 용액에 적가하였다. 하룻밤동안 교반후 10% 염산용액(1300ml)을 적가하고 혼합물을 환류 가열하였다. 30분후 테트라하이드로푸란을 증류시킨 다음 잔사를 여과하여 비가용성 물질을 제거하고나서 여과물을 진한 수산화암모늄용액(350ml)으로 처리하여 염기성으로 만들었다. 혼합물을 디에틸에테르(2×500ml)를 사용하여 추출한 후 추출물을 모아 물(2×400ml)로 세척하고 탄산칼륨에서 건조시킨 다음 농축하여 얻은 오일의 2,3-디메틸-6-니트로벤질아민(93.85g,95%)을 더이상의 정제없이 다음 단계에서 사용하였다.
제2단계. 2,3-디메틸-6-니트로벤젠메탄올
물(125ml)에 녹인 질산나트륨(36.5g,0.53몰)을 얼음탕에서 냉각시킨 2,3-디메틸-6-니트로벤질아민(63.5g,0.35몰), 아세트산(165ml) 및 물(165ml)의 교반 혼합물에 적가했다. 첨가후 10분간 교반시킨 다음 실온으로 가열시키고 10분간 교반하여 물(1000ml)로 희석시켰다. 혼합물을 디클로로메탄(3×500ml)으로 추출하고 추출물을 모아 황산마그네슘에서 건조시켜 얻은 오일을 메탄올(400ml)에 용해했다. 1N 수산화나트륨용액을 한방울씩 20분간 가했다. 감압하에서 메탄올을 제거한 후 잔사를 물(1200ml)로 희석후 디클로로메탄(3×700ml)로 추출했다. 모아진 추출물을 황산마그네슘에서 건조시킨 후 용매를 증발시켜 얻은 갈색고체의 2,3-디메틸-6-니트로벤질알콜(59.3g,93%)을 더이상의 정제없이 다음 3단계에서 사용했다. 헥산/디에틸에테르로 결정시켜 얻은 분석시료의 융점은 48 내지 51℃였다.
C9H11NO3에 대한 분석.
계산치 : C; 59.66, H; 6.12, N; 7.73.
실측치 : C; 59.72, H; 6.14, N; 7.67.
제3단계. 2,3-디메틸-6-니트로벤즈알데히드
디클로로메탄(150ml)에 가한 2,3-디메틸-6-니트로벤젠메탄올(34.88g,0.192몰)을 디클로로메탄(250ml)에 가한 피리디늄클로로크로메이트(62.2g,0.288몰)의 교반 혼합물에 가했다. 혼합물을 4시간동안 격렬하게 교반시킨 후 디에틸에테르 (500ml)로 희석시킨 다음 유기층을 가만히 따랐다. 잔사를 디에틸에테르(500ml)로 세척후 유기용액을 모아 실리카겔(6”×1-1/2”)을 사용하여 여과했다. 용매를 증발시켜, 2,3-디메틸-6-니트로벤즈알데히드(32.08g,93%)을 얻었다. 분석시표를 디이소프로필이테르로 결정하여 제조하였는바, 융점이 66 내지 68℃였다.
C9H9NO3에 대한 분석.
계산치 : C; 60.33, H; 5.06, N; 7.82.
실측치 : C; 60.19, H; 5.27, N; 8.27.
[실시예 33]
5[(6-아미노-2,3-디메틸)페닐]-메틸]-2,4-이미다졸리딘디온
디메틸포름아미드(40ml)에 가한 5-[(2,3-디메틸-6-니트로페닐)메틸렌]-2,4-이미다졸리딘디온(2.40g,9.2밀리몰)을 파르(Parr) 수소화 기구를 사용하여 60p.s.i.으로 활성탄(0.24g)상의 10% 팔라듐에서 수화 반응을 실시했다. 18시간후 혼합물을 규조토를 사용하여 여과시킨 다음 용매를 40℃ 진공에서 증발시켜 앞에서 기술한 5-[(6-마이노-2,3-디메틸페닐)메틸]-2,4-이미다졸리딘디온을 황갈색 고체의 부분 수화물로서 얻었다(2.04g.100%). 융점은 360℃ 이상이었다.
C12H15N3O2·0.3H2O에 대한 분석
계산치 : C; 60.76, H; 6.60, N; 17.35, H2O; 2.82.
실측치 : C; 60.39, H; 6.59, N; 17.61, H2O; 2.26.
[실시예 34]
1-메틸-5-[(2-아미노-6-메틸페닐)메틸]-2,4-이미다조리딘디온
실시예 19의 방법에 따라 1-메틸-5-[(2-메틸-6-니트로페닐)메틸렌]-2,4-이미다졸리딘디온으로부터 제조했다.
[실시예 35]
7,8-디메틸-1,3,9,9a-테트라하이드로-2H-이미다조-[4,5-b]퀴놀린-2-온
Figure kpo00059
5[(6-아미노-2,3-디메틸페닐]-메틸]-2,4-이미다졸리딘디온(2.52g, 10밀리몰), p-톨루엔술폰산(0.25g) 및 메탄올(50ml)의 혼합물을 1시간동안 아르곤하에서 환류시켰다. 혼합물을 냉각후 회색의 고체를 여과한 다음 데우면서 메탄올에 가한 10% 염화수소에 용해했다. 에테르를 가하여 앞서 보인 융점 230℃ 이상의 7,8-디메틸-1,3,9,9a-테트라하이드로-2H-이미다조[4,5-b]퀴놀린-2-온(실시예 20-7)을 염산염으로서 얻었다(1.68g,87%).
C12H13N3O·HCl에 대한 분석
계산치 : C; 57.26, H; 5.61, N; 16.70.
실측치 : C; 56.92, H; 5.48, N; 16.44.
NMR(DMSO-d6): 델타2.20(3H,s,CH3),2.27(3H,s,CH3),2.80(1H,t,J=14Hz, 벤질릭 H),3.34(1H, dd, J=14Hz, J'=8Hz, 벤질릭 H), 4.84(1H,dd,J=14Hz, J'=8Hz,CH·CO), 7.18(1H,d,J=9Hz, 방향족 H), 7.31(1H,d,J=8Hz, 방향족 H) 및 9.22(2H,s,NH).
[실시예 36]
1,3,9,9a-테트라하이드로-1.8-디메틸-2H-이미다조[4,5-b]퀴놀린-2-온
Figure kpo00060
실시예 20의 방법에 따라 1-메틸-5-[(2-아미노-6-메틸-페닐)메틸]-2,4-이미다졸리딘디온으로부터 제조했다. 융점은 340 내지 345℃(분해).
C12H13H3O·HCl에 대한 분석
계산치 : C; 57.27, H; 5.61, N; 16.70.
실측치 : C; 57.47, H; 5.55, N; 16.64.
[실시예 37]
1,3-디하이드로-7,8-디메틸-2H-이미다조[4,5-b]퀴놀린-2-온
Figure kpo00061
디메틸포름아미드에 가한 5-[(2,3-디메틸-6-니트로페닐)메틸렌]-2,4-이미다졸리딘디온(19.95g,76밀리몰)을 파르 수소화 반응 기구를 사용하여 60psi로 활성탄(3g)상의 팔라듐에서 수소화 반응을 실시했다. 수소흡수가 그친 후, 판상 규조토를 통하여 여과한 다음 용매를 증발시켜 남은 고체를 환류 메탄올(1리터)에 현탁시켰다. 요오드(19.4g,75밀리몰)를 5분간 조금씩 가한다음 15분간 혼합물을 환류시키고나서 약 100ml까지 진공에서 농축시켰다. 물(300ml)에 녹인 티오황산나트륨 (21g) 및 탄산나트륨(11g) 용액을 격렬하게 교반시켜 생긴 베이지색의 침전물을 모아 물로 씻은 다음 공기중에 건조하여 15.7g을 얻었다. 출발물질을 40g와 4.16g하여 실시한 실험을 통하여 얻은 불순물이 섞인 물질과 이것을 배합하여 뜨거운(80℃) 물에서 현탁시키고 여과하여 환류 메탄올에 침전시킨 다음 여과했다. 디메틸아세트아미드로부터 결정화시켜 융점이 300℃이상인 1,3-디하이드로-7,8-디메틸-2H-이미다조[4,5-b]퀴놀린-2-온(53.4g, 65%)을 얻었다.
C12H11N3O에 대한 분석
계산치 : C; 67.59, H; 5.20, N; 19.71.
실측치 : C; 67.28, H; 5.20, N; 19.51.
NMR(DMSO-d6): 델타 2.41(3H,s,CH3), 2.48(3H,s,CH3), 7.31(1H,d,J =8Hz, 방향족H), 7.55(1H,d,J=8Hz,방향족H) 및 7.61(1H,s,방향족H).
[실시예 38]
5-[[5-에톡시-2-니트로페닐)-메틸렌]-2,4-이미다졸리딘디온
방법 C(실시예 18)에 따라 2-니트로-5-에톡시벤즈알데히드를 아미다졸리딘-2-디온과 반응시켜 융점 243-245℃인 단일 기하 이성질체로서 수율 51%의 목적물을 얻었다.
C12H11N3O5에 대한 분석
계산치 : C; 51.99, H; 4.00, N; 15.16.
실측치 : C; 51.78, H; 4.05, N; 14.91.
[실시예 39]
5-[[5-(1-메틸에톡시)-2-니트로]-메틸렌]-2,4-이미다졸리딘디온
방법 C(실시예 18)에 따라 2-니트로-5-(1-메틸에톡시)-2-벤즈알데히드와의 반응을 통하여 융점이 223 내지 230℃인 단일 기하 이성질체로서 수율 69%의 목적물을 얻었다.
[실시예 40]
1,3-디하이드로-7-에톡시-2H-이미다조[4,5-b]퀴놀린-2-온
Figure kpo00062
이미 실시예 15-7에서 개시한 바와같이 본 화합물은 실시예 12와 유사한 방법을 사용하여 5-[(5-에톡시-2-니트로페닐)메틸렌]-2,4-이미다졸리딘디온으로부터 융점 320℃이상(수율, 43%)으로 얻었다.
C12H11N3O2에 대한 분석
계산치 : C; 62.88, H; 4.84, N; 18.33.
실측치 : C; 62.88, H; 4.92, N; 18.16.
NMR(DMSO-d6):델타 1.36(3H,t,J=7Hz,OCH2CH3),4.04(2H,q,OCH2CH3), 6.97(1H,dd ,J=9Hz,J'=2.6Hz,OEt에 대한 방향족H오르토),7.08(1H,d,J=2.6Hz,OEt에 대한 방향족 H오르토),7.26(1H,s,MCO에 대한 방향족H오르토),7.64(1H,d,J=9Hz,OEt에 대한 방향족H메타).
[실시예 41]
1,1-디메틸에틸-[2-포르밀-5-(트리플루오로메틸)페닐]카바메이트
(a) 1,1-디메틸에틸-[5-(트리플루오로메틸)페닐]카바메이트
3-아미노벤조트리플루오라이드(16g, 0.1몰), 디-tert-부틸디카보네이트(32g, 015몰) 및 테트라하이드로푸란(25ml)의 혼합물을 실온에서 90분간 교반시킨 다음 90분간 환류시키며 가열했다. 혼합물을 물(10ml)로 희석시킨 후 하룻밤동안 방치시킨 다음 진공에서 농축했다. 잔사를 헥산(100ml)에 환류시키며 용해하고 활성화된 탄소로 처리한 후 여과를 거쳐 16시간동안 0℃까지 냉각했다. 여과하여 1,1-디메틸에틸-[5-(트리플루오로메틸)페닐]카바메이트를 얻었다(수회 반복하여 75 내지 80%의 수율을 얻음).
융점은 75 내지 76℃
C12H14F3NO2에 대한 분석
계산치 : C; 55.17, H; 5.40, N; 5.36.
실측치 : C; 55.13, H; 5.45, N; 5.33.
(b) 1,1-디메틸에틸-[2-프로밀-5-(트리플루오로메틸)페닐]카바메이트
테트라하이드로푸란(22밀리몰)에 가한 s-부틸리튬 15ml의 1.45몰 용액을 -40℃ 아르곤하에서 건조시킨 테트라하이드로푸란(40ml)에 가한 교반 1,1-디메틸에틸-[5-트리플루오로메틸페닐]-카바메이트(2.61g,10밀리몰)용액에 적가하였다. 400분 후 N,N-디메틸포름아미드(1.15ml, 15밀리몰)를 가하고 혼합물을 10분간 -40℃에서 교반후 디에틸에테르(30ml)로 희석시켰다. 혼합물을 10% 아세트산용액(30ml)과 포화 염화나트륨용액(30ml)으로 씻은 다음 황산마그네슘에서 건조시킨 후 진공에서 농축했다. 잔사를 용출제로 헥산과 에틸아세테이트의 혼합물(95:5)을 사용하여 실리카겔상에서 크로마토그라피 분석하여 70 내지 84%의 수율로 1,1-디메틸에틸-[2-포르밀-5-(트리플루오로메틸)페닐]카바메이트를 얻었다.
C13H14F3NO3에 대한 분석
계산치 : C; 53.89, H; 4.87, N; 4.84.
실측치 : C; 53.67, H; 4.87, N; 4.85.
[실시예 42]
디에틸 1-메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-5-인산염
1-메틸이미다졸리딘-2,4-디온(202.5g,1.8몰) 및 빙초산(1리터)의 혼합물을 기름탕에서 90℃까지 가열했다. 부가 깔대기를 브롬(311.5g, 100ml, 1.95몰)으로 채운후 소량의 브롬을 반응 혼합물내로 주입했다. 오렌지 색깔이 사라진 후 남은 브롬을 같은 비율로 적가하여 탈색시켰다. 첨가가 끝난 후 혼합물을 60분간 90℃에서 교반시킨 후 실온까지 냉각시켜 하룻밤 동안 교반시켰다. 아세트산을 백색침전으로부터 분리한 후 진공에서 농축하여 잔사를 침전물과 합하여 디에틸에테르(약 2리터)에 현탁시켰다. 아인산트리에틸(295g, 320ml, 1.8몰)을 교반시키면서 적가했다. 이어지는 발열반응을 수도물을 사용하여 반응용기를 식히면서 조절했다. 그리고 용액을 계속 저은 결과 백색 침전물을 얻었다. 60분간 방치후 혼합물을 디에틸에테르(4리터)에 부은 후 하룻밤동안 그대로 두었다. 여과하여 융점이 95 내지 96℃인 디에틸-2-메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-5-인산염을 얻었다(331.7g,75%). MeOH /Et2O중에서 결정화시킨 분석시료의 융점은 95 내지 96℃였다.
C8H15N2O5P에 대한 분석
계산치 : C; 38.41, H; 6.04, N; 11.20.
실측치 : C; 38.22, H; 6.07, N; 11.04.
아래의 5-인산염 히단토인 중간체는 위 방법에서 1-메틸이미다졸리딘-2,4-디온을 적당한 이미다졸리딘-2,4-디온으로 치환시킴으로써 유사한 방법으로 만들 수 있다:
디에틸-2,4-디옥소-이미다졸리딘-5-인산염, 융점 161 내지 163℃, 에탄올중에서 결정화, 디에틸 1-에틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-5-인산염, 디에틸 1-프로필-2,4-디옥소이미다졸리딘-5-인산염, 디에틸 1-이소프로필-2,4-디옥소이미다졸리딘-5-인산염, 디에틸 1-부틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-5-인산염, 디에틸 1-이소-부틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-5-인산염, 디에틸 1-터트-부틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-5-인산염.

Claims (34)

  1. 일반식(XIII)의 치환된 히단토인을 환원시킴을 특징으로 하여, 일반식(XII)의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염을 제조하는 방법.
    Figure kpo00063
    상기식에서, R1은 할로겐, 저급알킬, 저급알콕시 또는 트리플루오로메틸이고; R2는 수소, 할로겐, 저급알킬 또는 저급알콕시이며; R3는 수소, 할로겐, 저급알킬 또는 저급알콕시이고; R4는 수소 또는 저급알킬이며; a 및 b는 수소이거나 함께 공유결합을 나타낸다.
  2. 제1항에 있어서, 일반식(XIII)의 히단토인을 환원시켜 일반식(XIIIA)의 화합물을 제조한 후, 일반식(XIIIA)의 화합물을 일반식(XIIIB)의 화합물로 환화시킴을 특징으로 하는 방법.
    Figure kpo00064
    상기식에서, R1,R2,R3및 R4는 제1항의 일반식(XIII)의 화합물에 대하여 정의한 바와같고, a 및 b는 수소이다.
  3. 제1항에 있어서, 다음 일반식(XII')의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염을 제조하는 방법.
    Figure kpo00065
    상기식에서 R1은 할로겐, 저급알킬, 저급알콕시 또는 트리플루오로메틸이고; R2는 수소, 할로겐, 저급알킬 또는 저급알콕시이며; R3는 수소, 할로겐, 저급알킬 또는 저급알콕시이다.
  4. 제1항에 있어서, 8-클로로-1,3-디하이드로-2H-이미다조[4,5-b]퀴놀린-2-온인 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염을 제조하는 방법.
  5. 제1항에 있어서, 7-플루오로-1,3-디하이드로-2H-이미다조[4,5-b]퀴놀린-2-온인 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염을 제조하는 방법.
  6. 제1항에 있어서, 8-메틸-1,3-디하이드로-2H-이미다조[4,5-b]퀴놀린-2-온인 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염을 제조하는 방법.
  7. 제1항에 있어서, 7-메틸-1,3-디하이드로-2H-이미다조[4,5-b]퀴놀린-2-온인 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염을 제조하는 방법.
  8. 제1항에 있어서, 7-클로로-1,3-디하이드로-2H-이미다조[4,5-b]퀴놀린-2-온인 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염을 제조하는 방법.
  9. 제1항에 있어서, 1,3-디하이드로-6,7-디메틸-2H-이미다조[4,5-b]퀴놀린-2-온인 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염을 제조하는 방법.
  10. 제1항에 있어서, 1,3-디하이드로-7,8-디메틸-2H-이미다조[4,5-b]퀴놀린-2-온인 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염을 제조하는 방법.
  11. 제1항에 있어서, 1,3-디하이드로-7-클로로-6-메틸-2H-이미다조[4,5-b]퀴놀린 -2-온인 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염을 제조하는 방법.
  12. 제1항에 있어서, 1,3-디하이드로-8-메톡시-2H-이미다조[4,5-b]퀴놀린-2-온인 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염을 제조하는 방법.
  13. 제1항에 있어서, 1,3-디하이드로-8-클로로-7-메틸-2H-이미다조[4,5-b]퀴놀린 -2-온인 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염을 제조하는 방법.
  14. 제1항에 있어서, 7-클로로-1,3-디하이드로-6,8-디메틸-2H-이미다조[4,5-b]퀴놀린-2-온인 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염을 제조하는 방법.
  15. 제1항에 있어서, 7-메톡시-1,3-디하이드로-2H-이미다조[4,5-b]퀴놀린-2-온인 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염을 제조하는 방법.
  16. 제1항에 있어서, 1,3-디하이드로-6,7-디메톡시-2H-이미다조[4,5-b]퀴놀린-2-온인 화합물을 제조하는 방법.
  17. 제1항에 있어서, 7-브로모-1,3-디하이드로-6,8-디메틸-2H-이미다조[4,5-b]퀴놀린-2-온인 화합물을 제조하는 방법.
  18. 제1항에 있어서, 7-브로모-1,3-디하이드로-2H-이미다조[4,5-b]퀴놀린-2-온인 화합물을 제조하는 방법.
  19. 제1항에 있어서, 1,3-디하이드로-7-(1-메틸에톡시)-2H-이미다조[4,5-b]퀴놀린-2-온인 화합물을 제조하는 방법.
  20. 제1항에 있어서, 1,3-디하이드로-6,7,8-트리메톡시-2H-이미다조[4,5-b]퀴놀린-2-온인 화합물을 제조하는 방법.
  21. 제1항에 있어서, 1,3-디하이드로-6-(트리플루오로메틸)-2H-이미다조[4,5-b]퀴놀린-2-온인 화합물을 제조하는 방법.
  22. 제1항에 있어서, 1,3-디하이드로-1,8-디메틸-2H-이미다조[4,5-b]퀴놀린-2-온인 화합물을 제조하는 방법.
  23. 제1항에 있어서, 1,3-디하이드로-1,7-디메틸-2H-이미다조[4,5-b]퀴놀린-2-온인 화합물을 제조하는 방법.
  24. 제1항에 있어서, 1,3-디하이드로-7-메톡시-1-메틸-2H-이미다조[4,5-b]퀴놀린 -2-온인 화합물을 제조하는 방법.
  25. 제1항에 있어서, 1,3-디하이드로-1,7,8-트리메틸-2H-이미다조[4,5-b]퀴놀린-2-온인 화합물을 제조하는 방법.
  26. 제1항에 있어서, 1,3-디하이드로-7-에톡시-2H-이미다조[4,5-b]퀴놀린-2-온인 화합물을 제조하는 방법.
  27. 일반식(II'A)의 아미노-히단토인을 P-톨루엔술폰산 모노하이드레이트와 반응시킴을 특징으로하여, 일반식(XIIIB)의 화합물을 제조하는 방법:
    Figure kpo00066
    상기식에서, R1은 할로겐, 저급알킬, 저급알콕시 또는 트리플루오로메틸이고; R2은 수소, 할로겐, 저급알킬 또는 저급알콕시이며; R3는 수소, 할로겐, 저급알킬 또는 저급알콕시이고; R4는 수소 또는 저급알킬이다.
  28. 제27항에 있어서, 8-메틸-1,3,9,9a-테트라하이드로-2H-이미다조[4,5-b]퀴놀린-2-온인 화합물을 제조하는 방법.
  29. 제27항에 있어서, 7,8-디메틸-1,3,9,9a-테트라하이드로-2H-이미다조[4,5-b]퀴놀린-2-온인 화합물을 제조하는 방법.
  30. 제27항에 있어서, 1,3,9,9a-테트라하이드로-1,8-디메틸-2H-이미다조[4,5-b]퀴놀린-2-온인 화합물을 제조하는 방법.
  31. 일반식(XVII)의 알데하이드 화합물을 일반식(XVIII)의 R4-2-티오 히단토인과 축합시켜 일반식(XIX)의 화합물을 제조한 후, 이를 아니솔의 존재하에 순수한 트리플루오로 아세트산중에 용해시킴으로써 일반식(XIX)의 화합물의 아미노 작용기를 탈보호화시켜 일반식(XX)의 아닐린 중간체를 수득하고, 일반식(XX)의 아닐린 중간체를 고리화시킴을 특징으로 하여, 일반식(XIV)의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염을 제조하는 방법.
    Figure kpo00067
    상기식에서, R1은 할로겐, 저급알킬, 저급알콕시 또는 트리플루오로메틸이며; R2는 수소, 할로겐, 저급알킬 또는 저급알콕시이고; R3는 수소, 할로겐, 저급알킬 또는 저급알콕시이며; R4는 수소 또는 저급알킬이다.
  32. 제1항에 있어서, 환원된 물질을 산화제로 처리하는 방법.
  33. 일반식(XIIIB)의 화합물을 탈수소화 반응시킴을 특징으로 하여, 일반식(XII)의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염을 제조하는 방법.
    Figure kpo00068
    상기식에서, R1은 할로겐, 저급알킬, 저급알콕시 또는 트리플루오로메틸이며; R2는 수소, 할로겐, 저급알킬 또는 저급알콕시이고; R3는 수소, 할로겐, 저급알킬 또는 저급알콕시이며; R4는 수소 또는 저급알킬이다.
  34. 일반식(XIV)의 티오화합물을 일반식(A)로 알킬화시켜 일반식(XV)의 알킬화티오 화합물을 생성시킨 후 일반식(XV)의 화합물을 일반식(XII)의 화합물로 전환시킴을 특징으로 하여, 일반식(XII)의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염을 제조하는 방법.
    Figure kpo00069
    상기식에서, R1은 할로겐, 저급알킬, 저급알콕시 또는 트리플루오로메틸이며; R2는 수소, 할로겐, 저급알킬 또는 저급알콕시이고; R3는 수소, 할로겐, 저급알킬 또는 저급알콕시이며; R4는 수소 또는 저급알킬이며; X는 메실레이트, 토실레이트, 포스페이트, 설페이트 또는 할로겐과 같은 이탈그룹을 나타내고; R5는 저급알킬이다.
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