FR2581065A1 - Agents cardiotoniques et antithrombogeniques d'imidazoquinoline et leur procede de preparation - Google Patents

Abstract

LA PRESENTE INVENTION CONCERNE DES AGENTS CARDIOTONIQUES ET ANTITHROMBOGENIQUES D'IMIDAZOQUINOLINE. PLUS PRECISEMENT, L'INVENTION CONCERNE UNE NOUVELLE SERIE DE 1,3-DIHYDRO-2H-IMIDAZO 4,5-B QUINOLIN-2-ONES DE FORMULE: (CF DESSIN DANS BOPI) DANS LAQUELLE R EST UN HALOGENE, ALCOYLE INFERIEUR, ALCOXY INFERIEUR; R EST L'HYDROGENE, UN HALOGENE, ALCOYLE INFERIEUR, ALCOXY INFERIEUR; ET R EST L'HYDROGENE, UN HALOGENE ALCOYLE INFERIEUR, ALCOXY INFERIEUR. LES COMPOSES DE CETTE INVENTION SONT THERAPEUTIQUEMENT UTILES COMME INHIBITEURS DE L'AGREGATION DES PLAQUETTES DU SANG ETOU COMME AGENTS CARDIOTONIQUES.

Description

La présente invention a essentiellement pour objet des agents

cardiotoniques et antithrombogéniques

d'imidazoquinoline, ainsi que leur procédé de préparation.

D'une manière générale, l'invention se rapporte à des composés carbonés hétérocycliques présentant des propriétés bio-actives et de médicament, ainsi qu'à la

préparation et l'utilisation de ces composés.

L'invention a particulièrement pour objet une

série de nouveaux dérivés de 1,3-dihydro-2H-imidazo[4,5-b]-

quinolin-2-one, qui sont des inhibiteurs de phosphodiestérase, des agents anti-agrégation de plaquettes sanguines et des

agents cardiotoniques.

Sur le plan de la classe de structure, la demande-

resse connait relativement peu de 1,3-dihydro-2H-

imidazo [4,5-b] quinolin-2-ones si l'on se réfère à la littérature chimique suivante qui illustre l'état de la technique. Kozak et autres, Bull. Intern. Acad. Polonaise, 1930A, 432-438 (Chem. Abs., 25, 5400) décrivent le composé

non substitué de 1,3-dihydro-2H-imidazo 14,5-b3 -quinolin-

2-one, présentant la formule (1) suivante: H N

H

Musial, Roczniki Chem., 1951, 25, 46-52 (Chem. Abs.

1953, 47, 4885f) a synthétisé les dérivés 1,3 du composé

(1), comme illustré par la formule (2) qui suit.

R2

N N

N (2)

R

R = Br, NO2, NH2 R2 = H, Br Fryer et autres, J. Org. Chem., 1977, 42, 2212-2219

décrivent le composé 3,7,9-trisubstitué de formule (3).

CH3

N N

51 N % <là 0(3) -N Cli/ H Ph Reid et autres, Chem. Ber., 1956, 89, 26842687 décrivent la synthèse du dérivé 1,3-diphényle présentant la formule (4) suivante: Ph

N (

N t ' >zo (4) Ph Aucune utilité pharmacologique n'est décrite pour

les structures de 1,3-dihydro-2H-imidazo [4,5-b] quinolin-

2-one décrites dans les documents ci-dessus qui sont de

nature chimique.

Divers dérivés de l'hétérocycle de tétrahydroimidazo-

12,1-b]quinozolin-2-one (5) ont été étudiés pour leurs

propriétés cardiotoniques et d'inibition des plaquettes.

H

8 N N

(5)

Par exemple:

Beverung Jr. et autres, brevet américain N0 3 932 407, décrivent une série de composés utiles comme agents d'anti-agrégation des plaquettes du sang et/ou antihypertenseurs et/ou bronchodilatateurs de la classe

des tétrahydroimidazo L2,1-b] quinazolin-2-ones.

L'anagrélide (6), qui est un élément particulièrement préféré de la série de dérivés considérée par Beverung, Jr, et autres, a été étudié d'une manière extensive par exemple par J. S. Fleming et autres, New Drugs Annual: Cardiovascular Drugs, Raven Press, pages 277-294, New York

(1983).

H N Ni N (6) C1 Chodnekar et autres, brevet américain N 4 256 748, décrivent une série de composés de formule (7) comme étant des inhibiteurs de l'agrégation des plaquettes sanguines

et présentant une activité cardiotonique.

I H

R N N (7)

R

R R4

Parmi les composés donnés par Chodneker, il faut citer les composés représentatifs constitués par les

4 3 2

RO 14-2525 (R4=CH3, R =H, R =6-CH3, R1=7-Br) et les

RO 13-6438 (R =CH3, R3 =H, R =6-CH3, R=H).

Suivant son aspect le plus large, la présente

invention a pour objet une nouvelle série de 1,3-dihydro-

2H-imidazo [4,5-b] quinolin-2-ones présentant des proprié-

tés pharmacologiques intéressantes qui les rendent particulièrement utiles comme agents cardiotoniques et/ou inhibiteurs de phosphodiestérase et de l'agrégation des plaquettes du sang chez les mammifères. Les formules I et XII (voir infra.) illustrent les composés de l'invention et le système de numérotation sur le cycle tel qu'utilisé ici.

N H

R2 I ( I0

R3 9 H

Dans la formule précédente, R1 est halogène, alcoyle inférieur, alcoxy inférieur; R2 est hydrogène, halogène, alcoyle inférieur, alcoxy inférieur; et R3 est hydrogène, halogène, alcoyle inférieur, alcoxy inférieur. Un autre

aspect de l'invention concerne les compositions pharmaceu-

tiquement acceptables constituées d'un produit de formule I ou de formule XII (voir infra) combiné avec au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable. Suivant un autre aspect, l'invention vise une méthode pour inhiber-la phosphodiestérase et l'agrégation des plaquettes du sang

chez les mammifères, laquelle méthode consiste à adminis-

trer une quantité thérapeutiquement efficace d'un composé de formule I ou de formule XII (voir infra.) ou d'un sel

pharmaceutiquement acceptable de ce composé, à un mammi-

fère pour qui un tel traitement est nécessaire. Selon encore un autre aspect, la présente invention vise une méthode pour augmenter l'activité inotropique du coeur,

laquelle consiste à administrer une quantité thérapeutique-

ment efficace d'un composé de formule I ou de formule XII (voir infra.) ou d'un sel pharmaceutiquement acceptable de ce composé, à un mammifère pour qui un tel traitement

est nécessaire.

Les composés suivant la présente invention compren-

nent ceux de formule I

R 2<à ( IH

R2(1

2 - N

R3 H

dans laquelle R1 est halogène, alcoyle inférieur, alcoxy inférieur; R2 est hydrogène, halogène, alcoyle inférieur, alcoxy inférieur; R3 est hydrogène, halogène, alcoyle inférieur, alcoxy inférieur;

ou un sel pharmaceutiquement acceptable- de ces composés.

Tel qu'utilisé présentement, l'expression "halogène" ou "halo" englobe le fluor, l'iode, et plus préférablement le brome et le chlore; l'expression "alcoyle inférieur" vise une chaîne hydrocarbonée saturée ramifiée ou non ramifiée contenant de 1 à 4 atomes de carbone; par exemple un groupe méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, n-butyle, tert-butyle, ou analogue. Les expressions "alcoyle de 1 à 4 atomes de carbone" et "alcoyle inférieur" sont utilisées d'une manière interchangeahle avec des termes spécifiques représentés par les symboles conventionnels,

c'est-à-dire, Me = CH3, Et = C2H5, etc..

L'expression "alcoxy inférieur" comprend les éthers contenant de 1 à 4 atomes de carbone comme défini pour alcoyle; on peut citer les groupes méthoxy, éthoxy,

isopropoxy, tert-butoxy, et analogues.

Selon la présente invention, les composés caracté-

risés par la formule I H

R1 N N

R2, N

R3 H

dans laquelle R1 est halogène, alcoyle inférieur, alcoxy inférieur; R2 est hydrogène, halogène, alcoyle inférieur, alcoxy inférieur; et R3 est hydrogène, halogène, alcoyle inférieur, alcoxy inférieur, sont obtenus par un procédé consistant à: (a) réduire une hydantoine substituée de formule II R H i(II);

R1 N

R3

R

a dans laquelle a et b sont l'hydrogène ou sont ensemble une liaison covalente, R1, R2 et R3 sont définis comme ci-dessus; et (b) à traiter le matériau réduit avec un oxydant

tel que l'iode, si cela est requis.

La réduction des intermédiaires d'hydantoine de formule II est réalisée par des méthodes catalytiques ou chimiques classiques. Par exemple, les hydantoines de

formule II peuvent être chimiquement réduites par traite-

ment avec de l'iodure d'hydrogène et du phosphore rouge

selon la méthode de Kozak et autres (voir supra).

L'hydrogénation catalytique est particulièrement préférée et est accomplie avec un catalyseur à métal de transition, de préférence palladium sur carbone, dans un solvant inerte réactionnel approprié, tel que le diméthylformamide. La réduction est réalisée à la température ambiante et lorsque la fixation de l'hydrogène est essentiellement achevée, le mélange réactionnel est réchauffé et filtré ou facultativement chauffé jusqu'à environ 100 C pendant une période de 1 à 4 heures avant filtration. Dans certains cas, le matériau résiduel obtenu en concentrant le filtrat comprend, d'une façon prédominante, le produit de formule I désiré obtenu par aratomisation et cyclisation faciles donnant le noyau de quinoline fusionné. Dans d'autres cas, le matériau résiduel comprend, d'une manière prédominante, l'amino-hydantoine de formule IIA non cyclisée (dans

laquelle a et b, R1, R2, R3 sont tels que définis ci-

dessus) résultant de la réduction de la nitro-hydantoine de formule II ou de l'intermédiaire 4,5-dihydroquinoline de formule IIB (dans laquelle R1, R2 et R3 sont tels que définis ci-dessus). Dans d'autres cas, le matériau résiduel

comprend, d'une manière prédominante, un mélange d'intermé-

diairesde formule IIA, IIB en même temps que le produit de formule I désiré. Sans tenir compte de la théorie, on pense que la transformation d'une nitro-hydantoine de formule II en le produit de formule I implique la réduction du groupe nitro et de la double liaison oléfinique en l'amine correspondante de formule IIA (dans laquelle a et b sont l'hydrogène). La cyclisation en anneau suit ou se produit simultanément pour donner le produit de formule I ou l'intermédiaire de 1,3,9,9a- tétrahydroquinoline de

formule IIB qui est aromatisé par déhydrogénation.

R1 HH RH

R2 N t R2 N N R3 b H H H R2 a H H

IIA IIB

Dans les cas o. la réaction est incomplète, le matériau résiduel est traité avec un oxydant tel que l'iode dans un solvant d'alcanol tel que le méthanol ou le diméthylformamide ou analogue, à la température de reflux. Dans ces conditions, la cyclisation des amines de

formule IIA en les produits de formule I ou les intermé-

diaires de tétrahydroquinoline de formule IIB avec oxyoa-

tion de ces derniers pour donner les 1,3-dihydro-2H-

imidazo [4,5-bl quinolin-2-ones désirées de formule I, est effectuée. Les composés de formule IIA et IIB sont

considérés comme faisant partie de la présente invention.

Lorsque l'iode est utilisée, le produit de formule I est isolé sous forme de base par traitement séquentiel du mélange réactionnel avec du thiosulfate de sodium aqueux et du carbonate de métal alcalin tel que le carbonate de sodium. La transformation de la forme base en sels d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptables est

réalisée à l'aide de moyens classiques.

Les sels d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptables de la présente invention sont ceux dans lesquels l'anion ne contribue pas d'une manière significative à la toxicité ou l'activité pharmacologique du sel et, comme tels, ils sont les équivalents pharmacologiques des bases de formule I et de formule XII (voir infra). Ils sont généralement préférés pour l'utilisation médicale. Dans certains cas, ils présentent des propriétés physiques qui les rendent plus désirables pour des buts de formulation pharmaceutique, telles que la solubilité, le manque d'hygroscopicité, la compressibilité au regard de la formation de comprimés et la compatibilité avec d'autres ingrédients avec lesquels la substance peut être utilisée pour des buts pharmaceutiques. Comme dit plus haut, les sels sont préparés d'une manière classique, par exemple en traitant une base de formule I ou de formule XII (voir

infra) avec l'acide choisi, de préférence en solution.

Ils peuvent également être obtenus par métathèse ou traitement avec une résine échangeuse d'ions sous des

conditions dans lesquelles l'anion d'un sel de la subs-

tance de la formule I est remplacé par un autre anion sous des conditions qui permettent la séparation des espèces désirées, tel que par précipitation à paruir de la solution ou extraction dans un solvant, ou élution à

partir de ou rétention sur une résine échangeuse d'ions.

Les acides pharmaceutiquement acceptables pour permettre la formation du sel des substances de formule I comprennent les acides chlorhydrique, bromhydrique, iodhydrique, citrique, acétique, propionique, benzoique, mandélique, sulfurique, phosphorique, nitrique, mucique, iséthionique, méthanesulfonique, éthanesulfonique, p-toluènesulfonique,

palmitique, heptanoique et d'autres acides.

Les hydantoines de formule II dans lesquelles a et b sont l'hydrogène, utilisées dans le procédé pour préparer les présents composés, peuvent être préparées selon les procédés décrits par Connors et autres, J. Chem. Soc., 2994-3007 (1960) illustrés par le schéma réactionnel suivant. Méthode A R 1 N02 il t 1 R" ' XN + CH3CNHCH(CO2Et)2Etape R2 O20Et R 32 2Eae R2 R 3 / 02Et

3 NHCOCH3

III IV

Etape 2 2

R 3 H2HC1

V KCNO R1" X N02 CO H NH2 HCl II

2 HC1 I

Etape 3 R2 Etape$ (a=b=H)

R3 HN

R 3 H

Dans cette méthode A, le symbole "X" dans les intermédiaires de formule III représente un groupe convenable qui s'élimine, tel que mésylate, tosylate, phosphate, sulfate et halogène, de préférence le chlore ou le brome. De tels composés peuvent être obtenus dans le commerce ou peuvent être obtenus par des méthodes

connues dans la technique. Par exemple, le 2,3-diméthyl-

6-nitrobenzylchlorure, intermédiaire de formule III, peut être préparé à partir de la 2,3-diméthyl-6-nitroaniline

par des méthodes classiques selon le schéma suivant.

NO2 I 1)diatotization, rH3 1 CH H 2) CH3uC N tétrahydrofuranne

3 3

CH3 CH3

3 N3

NO2 - f " 2 Y 2 2 1) AcOH SOC12 NH2 NaNO2/H20 I I C H2) NaOH/MeOH H C

CH3 CH3 CH3

III (2,3-diméthyl, X = Cl) Le 2,3-diméthyl-6-nitrobenzyl alcool, précurseur du benzylchlorure (III) peut être immédiatement estérifié pour donner en outre des intermédiaires de formule III tels que le mésylate, le tosylate, le phosphate, le sulfate ou analogues. Dans la phase 1 de la méthode A, le matériau de départ benzyl-X (III), par exemple le chlorure d'ortho-nitro-R1,R2,R3-benzyle substitué, est condensé

avec du diéthyl acétamidomalonate dans un solvant réaction-

nel inerte tel que l'éthanol, le méthanol, le n-propanol, l'acétonitrile, le diméthylformamide, en présence d'une base convenable à métal alcalin, telle que l'éthoxyde de de sodium, l'hydroxyde de sodium, le carbonate de sodium ou analogue, à des températures comprises entre 50 et

C pour donner les intermédiaires de diéthyl-alpha-

acétamido-2-nitrobenzyl-malonate de formule IV. La période de réaction varie suivant un certain temps en fonction du solvant du sel de métal alcalin et de la température choisis. Dans le cas de l'éthoxyde de sodium dans l'éthanol,

la réaction est réalisée à la température de reflux pen-

dant une période de 1 à 24 heures. Dans la phase 2, les phényalanines de formule V sont obtenues par reflux des esters de benzylmalonate (IV) dans un acide fort tel que l'acide chlorhydrique 50%. Dans l'étape ou phase 3, la phénylalanine (V) est traitée avec du cyanate de potassium à environ 100 C et le mélange acidifié pour donner les

intermédiaires de formule VI d'aminocarbonyl-phénylalanine.

Dans la phase 4, les intermédiaires de formule VI sont cyclisés pour donner les hydantoines substituées de formule II dans laquele a et b sont l'hydrogène. La cyclisation donnant les intermédiaires d'hydantoîne est effectuée dans des conditions acides, par exemple avec de l'acide chlorhydrique 50% à 100 C ou par reflux dans

l'éthanol avec de l'acide chlorhydrique.

Les hydantoines de formule II (dans laquelle a et b sont l'hydrogène) peuvent également être obtenues

selon la méthode illustré par le schéma réactionnel suivant.

Méthode B

R2 HR1 02 H

R2 x + /'_ Phase 1R I0 R3 C Et H R 4 H 3 2 3C Et

III C2EVIII

HCl II (a=b=H) Phase 2 La méthode B implique l'alcoylation du sel de

sodium d'éthyl-hydantoîne-5-carboxylate avec un intermé-

diaire benzyle de formule III,suivie par la décarboxylation hydrolytique de l'intermédiaire alcoylé. Dans la phase 1, on fait réagir l'intermédiaire benzyle de formule III avec de l'éthyl sodiohydantoine-5carboxylate (VII) dans un solvant réactionnel inerte. Parmi les solvants convenables on peut citer des alcools tels que le méthanol,l'éthanol, le propanol, l'isopropanol ou analogues aussi bien que d'autres solvants généralement utilisés dans les réactions d'alcoylation, tels que l'acétonitrile, le diméthylformamide

ou analogues. En plus du sel de sodium de l'ester d'hydan-

toine qui est préféré, d'autres sels de métaux alcalinsforts

tels que le potassium et le lithium, peuvent marcher.

La transformation des intermédiaires d'hydantoine-5-

carboxylate de formule VIII en les hydantoines de formule II est effectuée sous hydrolyse classique et des conditions de décarboxylation, tel qu'en chauffant l'hydantoine de

formule VIII avec de l'acide chlorhydrique 50%.

Les hydantoines de formule II dans lesquelles a et b ensemble représentent une liaison covalente peuvent être préparées selon les procédés décrits par Billek, Monatsh, 1961, 92, 352-360 (Chem. Abs. 1962, 56, 394b)

illustrés dans le schéma réactionnel suivant.

Méthode C R1 02 NaOAc, Ac2O

R3 CHO H

IX X

I!

R1 CCH3 RI N020 H

XIN I a N02 c R, N BaseR R N N Phase2

3 H (3 H

xi II (a+b= liaison covalente) La méthode C implique la condensation d'un benzaldéhyde substitué de formule IX avec de l'hydantoine (X) en présence d'acétate de sodium fondu dans de l'anhydride acétique à des températures élevées (par exemple 100-160 C). L'hydrolyse de l'intermédiaire N-acétyle (XI) obtenu dans la phase I est d'une manière classique réalisée avec un hydroxyde de métal alcalin tel que l'hydroxyde de sodium pour donner l'hydantoîne de benzylidine de formule II dans laquelle a et b ensemble

forment une liaison covalente.

Comme décrit ci-dessus, les composés de formule I ou les sels pharmaceutiquement acceptables de ces composés présentent des propriétés pharmacologiques qui les rendent

particulièrement utiles comme inhibiteurs de phospho-

diestérase, agents anti-agrégation des plaquettes du sang et/ou agents cardiotoniques. En ce qui concerne ces derniers

agents, les composés de l'invention renforcent sélective-

ment la force de contraction du myocarde par laquelle les

ventricules du coeur pompent le sang dans la périphérie.

Ainsi, les composés de l'invention sont utiles dans le traitement prophylactique ou curatif des états cardiaques tels que les défaillances du myocarde o un accroissement de l'activité inotropique positive est désirable. Des composés préférés augmentent la force de contraction sans

accroître indûment les battements du coeur.

L'agrégation des plaquettes est considérée comme constituant une partie d'un mécanisme physiologique complexe pour la formation d'un thrombus dans le système vasculaire. Les phénomènes thromboemboliques, c'est-à- dire la formation de thrombus, sont impliqués dans l'hémostase et un certain nombre d'états de maladie chez les mammifères, comprenant la thrombophlébite, la phlébothrombose, la thrombose cérébrale, la thrombose coronaire (infarctus du myocarde) et la thrombose des vaisseaux rétiniens. Une augmentation de la propension à l'agrégation des plaquettes, parfois appelée adhérence des plaquettes, est observée à la suite de la parturition, des opérations chirurgicales telles que la chirurgie de pontage de l'artère coronaire, des transplantations d'organes, de l'angioplastie, et des greffes de valvules prothétiques du coeur, pour ne citer que ces opérations; et également dans les maladies ischaémiques du coeur, comme l'atérosclérose, la sclérose multiple, les tumeurs intracraniennes, le thromboembolisme, et l'hyperlipémie; voir A. Poplawski et autres, J. Atherosclerosis Research, 8, 721 (1968). Ainsi, les composés de l'invention qui présentent des propriétés antithrombogéniques (inhibition de l'agrégation des

plaquettes du sang) et d'inhibition de la phospho-

diestérase, sont utiles pour empêcher ou traiter les états impliquant l'agrégation des plaquettes et les thromboses, comme décrit ci-dessus. La littérature concernant les activités thérapeutiques et prophylactiques des composés inhibant la phosphodiestérase comprend les documents suivants: S. M. Amer, "Cyclic Nucleotides as Targets For Drug Design", Advances in Drug Research, Vol. 12, 1977, Academic Press, Londres, pp. 1- 38; I. Weinryh et autres, J. Pharm. Sci., pp. 1556-1567 (1972); S. M. Amer et autres, J. Pharm. Sci., Vol. 64, pp 1-37 (1975); et D. N. Harris et autres, Enzyme Inhibitors As Drugs, McMillan & Co., Ed - M. Standler, pp 127-146 (1980). Les présents composés sont considérés comme possédant un potentiel antimétastatique en vue de leurs propriétés

d'inhibition des plaquettes.

Les propriétés pharmacologiques des composés de l'invention peuvent être démontrées par des essais

classiques in vitro et in vivo tels que les suivants.

Inhibition in vitro de l'agrégation des plaquettes La méthode avec agrégomètre de Born (Born, G. V. R., J. Physiol., Londres, 162, 67P (1962) ), modifiée par Mustard et autres (Mustard, J. F., Hegardt, B. Rowsell, H. C. et MacMillan, R. L. J. Lab. Clin. Med., 64, 548 (1964)), fut utilisée pour évaluer l'activité in vitro de composés divers en ce qui concerne l'inhibition du diphosphate d'adénosine (ADP) et de l'agrégation des

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plaquettes induite par collagène. Un plasma riche en plaquettes (PRP) fut séparé par centrifugation à partir de sang de lapin citraté (3,8 pourcent) . De l'ADP suivant une concentration finale de 0,5 pg/ml ou 0,05 ml d'une suspension de collagène préparée suivant la méthode décrite par Evans et autres (Evans, G., Marian M. C., Packham, M. A., Nishizawa, E. E., Mustard, J. F. et Murphy, E. A., J. Exp. Med. 128, 877 (1968)), fut utilisé pour induire l'agrégation. Les divers composés testés furent dissous dans du diméthylsulfoxyde (DMSO) de sorte que 5 /l ajoutés au plasma riche en plaquettes donnent la concentration d'essai désirée. Des essais témoin de véhicule furent exécutés et comparés avec l'agrégation induite dans le plasma riche en plaquettes contenant des concentrations variées des composés d'essai. Des courbes de réponse de dose furent obtenues et les valeurs de concentration effective (EC50) furent calculées. Dans cet essai, les

valeurs EC50 pour le dipyridamole qui est un agent anti-

thrombogénique cliniquement utile, sont > 512 /g/ml pour l'ADP et 245 jg/ml pour le collagène. Les résultats sont donnés dans le Tableau I ciaprès pour divers composés

de formules I et XII (voir infra).

Inhibition de l'agrégation des plaquettes à la suite d'une administration par voie orale Cet essai est parfois appelé dans la technique méthode Ex vivo et fut initialement décrit par Fleming et

autres, Arch. Int. Pharmacodyn. Ther., 199, 164 (1972).

Brièvement parlant, l'essai est essentiellement réalisé

comme suit.

La mesure de l'agrégation est réalisée in vitro comme décrit précédemment sur des échantillons de plasma riche en plaquettes obtenus à partir de rats ayant reçu une dose soit des composés d'essai soit de véhicule. Dans tous les cas l'activité est déterminée 2 heures après que le médicament est administré oralement à diverses doses par gavage sous forme d'une suspension dans 0,9% d'eau plus quelques gouttes de Tween 20. L'activité du médicament est exprimée en valeursED50 (dose requise pour inhiber l'agrégation induite de 50%) calculées à partir des résultats obtenus de groupes de 10 animaux traités avec diverses doses des composés d'essai comparativement à des groupes témoin séparés. Dans cet essai, la valeur ED50 du dipyridamole est plus grande que 100 mg/kg et celle de l'anagrélide est de 4,9 mg/kg. Les résultats sont donnés dans le Tableau I ci-après pour divers composés de formule I et de formule XII

(voir infra).

Inhibition de la phosphodiestérase AMP cyclique Cet essai est réalisé essentiellement comme décrit par Thompson et autres, Methods in Enzymology, 38, 205-212 (1974). Brièvement parlant, du monophosphate d'adénosine cyclique marqué au tritium (cAMP) est incubé avec un enzyme de phosphodiestérase (PDE) obtenu à partir de plaquettes humaines, lequel transforme une partie du cAMP en 5'AMP dans des tubes de culture. Cette réaction est terminée en submergeant les tubes dans un bain d'eau bouillante après quoi ils sont placés sur de la glace et

un aliquot de venin de serpent est ajouté à chaque tube.

Ceci, pendant une seconde d'incubation, transforme le 'AMP en adénosine. Une résine échangeuse d'ions est ajoutée pour lier l'AMP cyclique restant. Les tubes sont centrifugés pour permettre la sédimentation de la résine et une partie du produit surnageant clair (qui contient l'adénosine radioactive) est passée dans un compteur liquide à scintillations. L'activité d'inhibition de la phosphodiestérase cAMP d'un agent d'essai est déterminée en pré-incubant la préparation d'enzyme PDE avec l'agent d'essai. Les valeurs de réponse de dose sont obtenues et l'activité de l'agent d'essai est établie suivant la concentration molaire (M) de l'agent d'essai inhibant 50% de l'activité PDE (IC50s). Dans cet essai, la valeur IC50 de la milrinone, agent inotropique connu, est de 2 x 10 7 molaire. Les résultats sont donnés dans le Tableau I ci-après pour différents composés de formule I

et de formule XII (voir infra).

Activité inotropique in vitro -

L'essai de base est une modification de celui décrit par Anderson, Drug Development Research, 3, 443-457 (1983). Brièvement parlant, des cobayes sont sacrifiés

par dislocation cervicale et le coeur rapidement exposé.

Des liens en fil de soie sont placés sur les oreillettes gauche et cellesci sont enlevées de l'animal et montées

dans des cuves en tissu o elles sont entraînées électri-

quement. Après une période initiale d'équilibrage, les oreillettes sont traitées avec du propanolol suivant une concentration de 10-5 molaire (M). Ceci diminue leur force naturelle de contraction mais les rend également plus sensibles aux effets inotropiques positifs des inhibiteurs de phosphodiestérase. La capacité des médicaments à augmenter la force de contraction des oreillettes est évaluée. Des courbes de réponse de dose des composés d'essai sont obtenues et reportées sous la forme d'un pourcentage de la valeur témoin de propanolol. Si on le désire, la réponse chronotropique des oreillettes gauche

qui battent spontanément peut également être évaluée.

Les résultats sont donnés dans le Tableau II ci-après pour différents composés de formule I et de formule XII

(cf. infra).

Activité inotropique in vivo

Cet essai est réalisé sur des furets comme suit.

Des furets anesthésiés à jeûn sont traités pour étudier les paramètres hémodynamiques si bien que la force de contraction ventriculaire droite en utilisant une

jauge de contrainte arquée et ouverte de Walton-Brodie.

Les médicaments sont administrés par voie intraduodénale sous la forme de solutions dans du DMSO (1 mL ou moins) et les effets sur la force de contraction du myocarde ainsi que d'autres paramètres sont mesurés pendant 60 minutes après dosage. Les changements de la force de contraction en réponse au traitement par médicament sont exprimés en termes de changement en pourcent à partir du témoin de pré-dosage.

Dans cet essai, la milrinone produit une augmen-

tation de 52% en RCVF à 3 mg/kg. Les résultats sont donnés dans le Tableau II ci-après pour divers composés de formule I et de formule XII (voir infra).

TABLEAU I

Inhibition de l'agrégation des plaquettes et de la phosphodiestérase cAMP Inhibition plaquettes Phosphodiesterase In vitro - PRP lapin Ex vivo cAMPEC50 (mcg/ml) ADP Plaquettes humaines Exemplea ADP collagène ED50(mg/kg) IC50(M) i 0,8 0,2 12,6 3 x 10-7 2 0,75 0,08 18,9 3 x 10-7 3 0,08 0,03 13, 3 3 x 10-9 4 0,18 0,06 12,2 5 x 10-8 0,4 0,125 14,9 5 x 10-8 6 0,5 0,1 18, 3 3 x 10-8 7 0,1 0,03 3,2 1,5 x 10-9 8 0,6 0,3 6,8 5 x 108 9 0,15 0,1 8,4 1 x 10-7 0,1 0,1 7,3 4 x 10-8

11 0,11 0,09 32 2 x 10-

12 0,04 0,02 5 2 x 10-8 2513 0,13 0,08 6 x 10 9 14 0,96 0,94 10b 5 x 10- 9 22 0,3 0,2 1 x 10- 7 23 0,15 0,1 8,2 8 x 10 9 24 0,25 0,13 2 x 10-6 25 0,4 0,7 > 10 3 x 10-7 26 10 10 7 x 106 27 7 7 3 x 10 6 28 4 3 2 x 10 6 29 7 3 1 x 10 6 -3 0,05 0,03 1 x 10- 7 0,1 0,04 >10 3 x 10-8 36 20 12 9 x 116

a. seré.férer aux exemples ci-dessous pour l'identification des composés.

b. inhibition 33%.

TABLEAU II

Activité inotropique In vitro bIn vivo - Furet In vitrob Oreillettes cobayes Changement % RVCF Exemplea 3 mg/kg, i.d.c

1 ++ -6 + 6

2 + 25 + 3d

3 ++++ 27 + 2

4 ++ -8 + le

5 + 2+2

6 0 -12 + 2f

7 ++++ 24 + 2

8 0 18 + 13

*9 + 17+9

10 0 21 + 3g

11 0 6

12 ++ 11 + 4

-3 15 + 4h a. Se référer aux exemples ci-dessous pour l'identification

des composés.

b. Activité - augmentation de la force de contraction O - Pas significatif à 10-4M + - Augmentation de 50% de 10 4 à 10-5M ++ - Augmentation de 50% de 10- 5 à 10 6M +++ - Augmentation de 50% de 1O-6 à 10 -7M ++++ Augmentation de 50% en dessous de iO- 7M c. Erreur standard + moyenne lorsque le nombre (n) est

supérieur à 1.

d. 8 + 6 à 10 mg/kg e. 2 à 10 mg/kg f. 12 + 12 à 10 mg/kg g. 14 + 8 à 10 mg/kg

h. 30 + 5 à 0,3 mg/kg.

Comme décrit ci-dessus, un aspect de cette inven-

tion concerne une méthode thérapeutique pour inhiber la phosphodiestérase et l'agrégation des plaquettes du sang chez un mammifère, laquelle consiste à administrer une quantité thérapeutiquement efficace d'un composé de formule I ou de formule XII (cf. infra) ou d'un sel pharmaceutiquement acceptable de ce composé à un mammifère qui a besoin d'un tel traitement. Un autre aspect de cette invention, comme décrit cidessus, concerne une méthode thérapeutique pour accroître l'activité inotropique du coeur, laquelle méthode consiste à administrer à un animal à sang chaud, y compris l'homme, qui a besoin d'un tel traitement, une quantité thérapeutiquement efficace d'un composé de formule I ou de formule XII (cf. infra), de préférence un composé choisi parmi le groupe de composés suivants:

- la 7-fluoro-1,3-dihydro-2H-imidazo L4,5-bl -

quinolin-2-one

- la 8-méthyl-1,3-dihydro-2H-imidazo L4,5-bl -

quinolin-2-one

- la 1,3-dihydro-7,8-diméthyl-2H-imidazo [4,5-b] -

quinolin-2-one

- la 1,3-dihydro-8-chloro-7-méthyl-2H-imidazo-

14,5-b] quinolin-2-one

- la 8-méthyl-1,3,9,9a-tétrahydro-2H-imidazo-

[4,5-b quinolin-2-one.

Les doses utilisées dans les méthodes thérapeu-

tiques en question varient suivant la forme de l'administra-

tion, le composé particulier choisi, le sujet à tester et l'effet désiré. Des doses convenables efficaces chez les animaux sont comprises entre 0,5 et 30 mg/kg de poids du corps par voie orale, et entre 0,05 et 10 mg/kg de poids du corps par voie parentérale (généralement par injection souscutanée, intramusculaire et intraveineuse). On considère que la dose efficace chez l'homme est comprise entre 0,1 et 30 mg et de préférence entre 0,5 et 20 mg administrés de une à trois fois par jour. Suivant la pratique clinique classique, la dose efficace peut être déterminée en administrant un composé de formule I suivant une dose sensiblement moindre que la dose du composé que l'on pense être efficace et ensuite on augmente la dose suivant de petites quantités jusqu'à ce que l'effet désiré

soit obtenu.

Pour réaliser les méthodes thérapeutiques en question, l'ingrédient actif de formule I et de formule

XII (voir infra) et les sels d'addition d'acide pharmaceu-

tiquement acceptables de cet ingrédient sont préférablement administrés avec un véhicule pharmaceutiquement acceptable et de telles compositions font partie de la présente invention. Des formes convenables d'administration des doses par voie orale sont constituées par des comprimés, des poudres dispersibles, des granulés, des capsules, des sirops et des élixirs. Des exemples de formes de doses administrées par voie parentérale sont des solutions, des

suspensions, des dispersions, des émulsions et analogues.

Les compositions pour l'utilisation par voie orale peuvent contenir un ou plusieurs adjuvants classiques, tels que des agents édulcorants, des agents d'aromatisation, des agents colorants et des agents de préservation, afin de

procurer une composition présentant une élégance pharma-

ceutique convenable. Les comprimés peuvent contenir

l'ingrédient actif en mélange avec des excipients classi-

ques pharmaceutiquement acceptables comprenant des diluants inertes tels que le carbonate de calcium, le carbonate de sodium, le lactose et le talc; des agents de granulation et de désintégration, tels que l'amidon et l'acide alginique; des agents de liaison tels que l'amidon, la gélatine et l'acacia et des agents de lubrification tels que le stéarate de magnésium, l'acide stéarique et le talc. Les comprimés peuvent être non revêtus ou revêtus par des techniques connues pour retarder la désintégration et l'absorption dans le tractus gastro-intestinal, ce qui

procure une action retenue pendant une période plus longue.

De la même façon, les suspensions, les sirops et les élixirs peuvent contenir l'ingrédient actif en mélange avec n'importe quels excipients classiques utilisés pour la préparation de telles compositions, comme les agents de suspension (par exemple méthylcellulose, tragacanthe, et alginate de sodium), des agents mouillants (par exemple lécithine, stéarate de polyoxyéthylène) et des agents préservatifs tels que l'éthylp-hydroxybenzoate. Les capsules peuvent contenir l'ingrédient actif seul ou mélangé avec un diluant-solide inerte tel que le carbonate de calcium, le phosphate de calcium et le kaolin. Les compositions injectables sont formulées comme cela est connu dans la technique et peuvent contenir des agents mouillants ou de dispersion appropriés et des agents de suspension identiques ou similaires à ceux mentionnés

ci-dessus.

Les exemples suivants sont donnés à titre d'illustration de l'invention et ne doivent pas être interprétés comme la limitant, étant entendu que de nombreuses variantes sont réalisables sans sortir du

cadre et de l'esprit de l'invention. Toutes les tempéra-

tures sont exprimées en degrés centrigrades et les points de fusion ont été pris avec un appareil capillaire Thomas

Hoover et ne sont pas corrigés. Des abréviations conven-

tionnelles ont été utilisées pour les données spectrales

de résonance magnétique nucléaire (RMN) avec du tétra-

méthylsilane comme référence interne et les valeurs des déplacements ou décalages chimiques sont exprimées en parties

par million.

EXEMPLE 1

8-chloro-1,3-dihydro-2H-

imidazo [4,5-b quinolin-2-one

XN H

H Cl

De la 5- L(2-chloro-6-nitrophényl)méthyll -2,4-

imidazolidinedione (2 9, 7,4 mmoles) dans du diméthyl-

formamide (40 mL) fut hydrogénée sur du palladium sur char-

bon 10% (0,2 g) à 4,2 kg/cm2 jusqu'à ce que l'absorption d'hydrogène cesse. Le mélange réactionnel fut chauffé sur un bain de vapeur pendant 2 heures, filtré au travers d'un coussin de terre d'infusoires et concentré sous vide pour donner un produit solide. La cristallisation à partir du

méthanol a donné une 8-chloro-1,3-dihydro-2H-imidazo[4,5-bI-

quinolin-2-one hydratée (1,20 g, 56%), point de fusion

(P.F.) > 360 C.

Analyse:Calculé pour C10H6C1N30'0,1H20: C, 52,24; H, 2,82; N, 18,98; Cl, 16,01; H20, 0,81; Trouvé: C, 54,18;

H, 2,93; N, 18,93; Cl, 15,76; H20, 0,75.

RMN (DMS0-d6): 7,44 à 7,65 (2,m); 7,69 (1,s);

7,80 (1,dd, 3Hz, 6Hz); 11,18 (1,bs); 11,70 (1,bs).

EXEMPLE 2

7-fluoro-1,3-dihydro-2H-imidazo [4,5-b] -

quinolin-2-one

N H

F H

De la 5- (5-fluoro-2-nitrophényl)méthyl]-2,4-

imidazolidinedione (6 g, 23 mmoles) dans du diméthylformamide (120 mL) fut hydrogénée sur du palladium sur charbon 10% (0,6 g) à 4,2 kg/cm2 jusqu'à ce que l'absorption d'hydrogène cesse. Le mélange réactionnel fut chauffé sur un bain de vapeur pendant 2,5 heures, filtré au travers d'un tampon de terre d'infusoires et concentré sous vide pour donner un produit solide qui fut mis en suspension dans du méthanol bouillant (750 mL). Après 18 heures, le mélange chaud fut filtré et le solvant évaporé pour laisser un solide qui fut dissous dans du méthanol bouillant (500 mL) et de

l'iode (2 g, 7,9 mmoles) ajoutée en deux parties égales.

Après 15 minutes, le solvant fut évaporé et le résidu traité avec une solution de thiosulfate de sodium (10 g) dans l'eau (100 mL) et de carbonate de sodium (5 g) dans l'eau (50 mL). Un produit solide brun sablonneux (2,80 g)

fut recueilli par filtration et dissous dans du diméthyl-

sulfoxyde (30 mL). L'addition de dichlorométhane a procuré

la précipitation de la 7-(fluoro-1,3-dihydro-2H-imidazo-

V4,5-b quinolin-2-one sous la forme d'un solvate de diméthyl-sulfoxyde solvate de dichlorométhane hydraté

(2,18 g, 45%) P.F. > 360 C.

Analyse: Calculé pour C6H6FN30,0,2H20 0,05CH2Ci2.

0,05C2H60S: C, 56,72; H, 3,19; N, 19,55; H20, 1,68;

Trouvé: C, 57,01; H, 3,09; N, 19,24; H20, 1,66.

on Il RMN (DMSO-d6): 2,60 (bs, CH3SCH2); 5,74 (s,

CH2CH2); 7,20-7,95 (4,m); 11,30 (2,bs).

EXEMPLE 3

8-méthyl-1,3-dihydro-2H-imidazo L4,5-b lquinolin-2-one

N H

- N H CH3

De la 5-E (2-méthyl-6-nitrophényl)méthyl 3-2,4-

imidazolidinedione (5 g, 20 mmoles) dans du diméthylformamide (200 mL) fut hydrogénée sur du palladium sur charbon 10% (0,5 g) à 4,2 kg/cm2 jusqu'à ce que l'absorption d'hydrogène cesse. Le mélange réactionnel fut chauffé sur un bain de vapeur pendant 2 heures, filtré au travers d'un bouchon de terre d'infusoires et le solvant évaporé. Le résidu solide fut mis en suspension dans du méthanol bouillant et de l'iode (4 g, 15 mmoles) ajouté suivant quatre fractions égales pendant 10 minutes. Le mélange fut soumis au reflux pendant 10 minutes, concentré sous vide et le résidu fut traité avec une solution de thiosulfate de sodium (45 g) dans l'eau (150 mL) et une

solution de carbonate de sodium (15 g) dans l'eau (150 mL).

Le produit solide insoluble (4,65 g) fut recueilli par filtration et dissous dans de l'acide chlorhydrique 10%

dans le méthanol. L'addition d'éther a permis la précipi-

tation de la 8-méthyl-1,3-dihydro-2H-imidazo -4,5-b '\-

quinolin-2-one sous la forme d'un chlorhydrate hydraté

(3,38 g, 71%), P.F. 350-355 C (décomposition).

Analyse:Calculé pour C11H9N30,HCl,0,35H20:

C, 54,60; H, 4,46; N, 17,37; C1, 14,61; H20, 2,61.

Trouvé: C, 54,30; H, 4,15; N. 17,49; Cl, 14,54; H20, 0,38.

RMN (DMSO-d6): 2,62 (3,s); 7,35 (1,d, 8Hz); 7,54 (1,d, 8Hz); 7,80 (1,s); 7,83 (1,d, 8Hz); 9,72 (1,bs);

11,70 (1,bs).

EXEMPLE 4

7-méthyl-1,3-dihydro-2H-imidazo L4,5-b 3quinolin-2-one H N\ '

C N

C3 H

De la 5- [(5-méthyl-2-nitrophényl)méthyl-] -2,4-

imidazolidinedione (5 g, 20 mmoles) dans du diméthyl-

formamide (200 mL) fut hydrogénée sur du palladium sur char-

bon 10% (0,5 g) à 4,2 kg/cm2 jusqu'à ce que l'absorption d'hydrogène cesse. Le mélange réactionnel fut chauffé sur un bain de vapeur pendant 2 heures, filtré au travers d'une terre d'infusoires et concentré sous vide. Le solide résiduel fut traité avec du méthanol bouillant (300 mL) et de l'iode (4 g, 15 mmoles) ajouté en deux fractions égales pendant 10 minutes. Le reflux fut poursuivi pendant 25 mi- nutes supplémentaires avant que le solvant soit évaporé et le résidu fut traité avec une solution de thiosulfate de sodium (17 g) dans l'eau (170 mL) et une solution de carbonate de sodium (10 g) dans l'eau (100 mL). Un produit solide légèrement brun fut recueilli par filtration (4,09 g) et dissous dans de l'acide chlorhydrique 10% dans du

méthanol. L'addition d'éther a précipité la 7-méthyl-1,3-

dihydro-2H-imidazo [4,5-bl quinolin-2-one sous la forme

d'un chlorhydrate hydraté (3,60 g, 74%) P.F. > 360 C.

Analyse: Calculé pour C11H9N30,HCl,0,3H20:

C, 54,81; H, 4,43; N, 17,43; Cl, 14,71; H20, 2,24.

Trouvé: C, 55,15; H, 4,56; N, 17,16; Cl, 14,03; H20, 0,69.

RMN (DMSO-d6) 2,45 (3,s); 7,44 (1,d, 8Hz);

7,75 (2,s); 7,90 (1,d, 8Hz); 11,00 (1,bs); 11,62 (1,bs).

EXEMPLE 5

7-chloro-1,3-dihydro-2H-imidazo [4,5-bi quinolin-2-one H j N'

>

C i H

De la 5- L(5-chloro-2-nitrophényl)méthyl]-2,4-

imidazolidinedione (3 g, 11,1 mmoles) dans du diméthyl-

formamide (60 mL) fut hydrogénée sur du palladium sur char-

bon 10% (0,3 g) à 4,2 kg/cm2 jusqu'à ce que l'absorption d'hydrogène cesse. Le mélange réactionnel fut chauffé sur un bain de vapeur pendant 2 heures, filtré au travers d'une

terre d'infusoires et concentré jusqu'à environ 10 mL.

L'addition de dichlorométhane a fourni de la 7-chloro-1,3-

dihydro-2H-imidazo k4,5-b] quinolin-2-one hydratée (1,22 g,

%) P.F. > 360 C.

258106'5

Analyse: Calculé pour C10oH6ClN30 0,1H20: C, 54,24; H, 2,82; N, 18,98; Cl, 16,01; H20, 0,81. Trouvé: C, 54,36;

H, 2,83; N, 18,88; Cl, 15,29; H20, 0,52.

RMN (DMS0-d6): 7,46 (1,dd, 2Hz, 9Hz); 7,59 (1,s); 7,79 (1,d, 9Hz); 7,99 (1,d, 2Hz); 11,10 (1,bs); 11,50 (l,bs).

EXEMPLE 6

1,3-dihydro-6,7-diméthyl-2H-

imidazo [4,5-b] quinolin-2-one

CH3 N H

NN

CH "N

CH3 H

Une solution de 5- [ (4,5-diméthyl-2-nitrophényl)-

méthyl] -2,4-imidazolidinedione (3 g, 11,4 mmoles) dans du diméthylformamide (100 mL) fut hydrogénée sur du

palladium sur charbon 10% (0,3 9) jusqu'à ce que l'absorp-

tion d'hydrogène cesse. Le mélange réactionnel fut chauffé sur un bain de vapeur pendant 3 heures avant filtration au travers d'une terre d'infusoires. L'évaporation du solvant a donné une huile qui fut dissoute dans du méthanol

bouillant (150 mL) et traitée avec de l'iode (2 9, 7,5 mmo-

les) ajouté en deux fractions égales pendant 15 minutes.

Après 15 minutes supplémentaires au reflux le solvant fut évaporé et une solution de carbonate de sodium (9 9) et de thiosulfate de sodium (9 g) dans de l'eau (180 mL) fut ajoutée.Un produit solide jaune pâle fut recueilli par filtration et dissous dans de l'acide chlorhydrique 10% dans du méthanol. Le solvant fut évaporé et le résidu cristallisé -à partir du méthanol pour donner de la 1,3-dihydro-6,7-diméthyl-2H-imidazo [4,5-bl quinolin-2-one sous la forme d'un chlorhydrate hydraté (1,04 g, 47%)

P.F. > 360 C.

Analyse: Calculé pour C12HllN30,HCl,0,15H20: C, 57,10; H, 4,91; N, 16,55; H20, 1,07. Trouvé: C, 57,04;

H, 5,01; N, 16,57; H20, 1,02.

RMN (DMSO-d6): 2,36 (3,s); 2,39 (3,s); 7,70 (3,s).

EXEMPLE 7

1,3-dihydro-7,8-diméthyl-2H-imidazo [4,5-bl quinolin-2-one H lûC < N c3 H CH3

(a) chlorhydrate de 1,3-dihydro-7,8-diméthyl-2H-

imidazo [4,5-bs quinolin-2-one. - De la 5-t (2,3-diméthyl-

6-nitrophényl)méthyl3 -2,4-imidazolidinedione (2,15 g,

8,2 mmoles) dans du diméthylformamide (30 mL) fut hydrogé-

née sur du palladium sur charbon 10% (0,2 g) à 3,85 kg/cm.

Après 4 heures, du palladium-charbon 10% (0,2 g) fut ajouté et l'hydrogénation a continué. Après 18 heures, le mélange réactionnel fut chauffé sur un bain de vapeur

pendant 1,5 heures, refroidi, filtré sur une terre d'infu-

soires et le solvant évaporé. Le produit solide résiduel fut mis en suspension dans du méthanol bouillant (100 mL) et traité avec de l'iode (1 g). Après 30 minutes, le mélange réactionnel fut concentré jusqu'à environ 30 mL et une solution de thiosulfate de sodium (10 g) et de

carbonate de sodium (10 g) dans l'eau (100 mL) fut ajoutée.

Un produit solide brun fut recueilli par filtration, lavé avec de l'eau et du méthanol et traité avec de l'acide chlorhydrique 10% dans le méthanol. Le produit insoluble brun fut mis en suspension dans du méthanol bouillant et

filtré pour donner de la 1,3-dihydro-7,8-diméthyl-2H-

imidazo [4,5-b]quinolin-2-one sous la forme d'un

chlorhydrate hydraté (1 g, 49%)P.F. >360 C.

Analyse Calculé pour C12HlN30OHCl,0,2H20-

29 2581065

C, 56,90; H, 4,93; N, 16,59; H20, 1,42. Trouvé: C, 57,01;

H, 4,89; N, 16,33; H20, 1,07.

RMN (DMS0-d6/CF3C02H): 2,41 (3,s); 2,52 (3,s);

7,59 (2,quartet AB, 9Hz); 7,89 (1,s); 11/50 (3,bs).

(b) Hydrate de 1,3-dihydro-7,8-diméthyl-2H-

imidazo U4,5-b \ quinolin-2-one. - De la 5-t (2,3-diméthyl-

6-nitrophényl)-méthyl'] -2,4-imidazolidine (40,18 g,

0,15 mole) dans du diméthylformamide (500 mL) fut hydro-

génée sur du palladium sur charbon 10% (6 g) à 4,2 kg/cm

Après 66 heures, le mélange fut dilué avec du diméthyl-

formamide (300 mL),réchauffé pour dissoudre du matériau précipité, traité avec du charbon, filtré sur de la terre d'infusoires et concentré. La matière résiduelle fut mise en suspension dans du méthanol bouillant (2 litres) et de l'iode (38,7 g, 0,15 mole) ajouté par fractions pendant une période de 30 minutes. Le reflux fut poursuivi pendant 10 minutes supplémentaires, le mélange fut concentré jusqu'à approximativement 400 mL et une solution de thiosulfate de sodium (60 g) et de carbonate de sodium (60 g) dans l'eau (600 mL) fut ajoutée. Le précipité fut recueilli, lavé avec de l'eau et du méthanol et ensuite trituré avec de l'eau (500 mL). Le produit solide trituré fut recueilli, mis en suspension dans du méthanol bouillant

(200 mL), refroidi et filtré pour donner de la 1,3-dihydro-

7,8-diméthyl-2H-imidazo L4,5-b \quinolin-2-one hydratée

(29,44 g, 88%), P.F. > 310 C.

Analyse: Calculé pour C12H11N30, 0,2H20: C, 66,47; H, 5,30; N, 19,38; H20, 1,66. Trouvé: C, 66,14;

H, 5,12; N, 19,32; H20, 1,0.

RMN (DMSO-d6): 2,41 (3,s); 2,49 (3,s); 7,45 (2,

quartet AB, 9Hz); 7,62 (1,s); 10,90 (1,s); 11,30 (1,bs).

2581 065

EXEMPLE 8

1,3-dihydro-7-chloro-6-méthyl-2H-

imidazo L4,5-b 1 quinolin-2-one H

CH N N

N.N

/G. N

C H

De la 5- (5-chloro-4-méthyl-2-nitrophényl)-

méthyl] -2,4-imidazolidinedione (2 9, 7 mmoles) dans du diméthylformamide (30 mL) fut hydrogène sur du platine sur

carbone 5% (0,4 g) à 3,85 kg/cm2 jusqu'à ce que l'absorp-

tion d'hydrogène ait cessé. Le mélange fut chauffé sur un bain de vapeur pendant 2 heures, concentré sous vide et

le résidu fut traité avec du diméthylsulfoxyde chaud (90 C).

La filtration sur de la terre d'infusoires et l'évaporation du solvant a donné un solide qui fut lavé avec de l'éther et mis en suspension dans du méthanol bouillant. La filtration

a donné de la 1,3-dihydro-7-chloro-6-méthyl-2H-imidazo-

14,5-b] quinolin-2-one (1,40 g, 84%) P.F. > 360 C.

Analyse: Calculé pour CilH8ClN30: C, 56,55; H, 3,45; N, 17,98; Cl, 15,17. Trouvé: C, 56,34; H, 3,42;

N, 17,71; Cl, 14,83.

RMN (DMSO-d6): 2,45 (3,s); 7,55 (1,s); 7,72 (1,s);

7,98 (1,s).

EXEMPLE 9

1,3-dihydro-8-méthoxy-2H-imidazo L4,5-b]quinolin-2-one

H

IN H

-N H OCH3 Ce composé fut préparé d'une manière analogue à

l'Exemple 7(b) à partir de la 5-l (2-méthoxy-6-nitrophényl)-

méthyl] -2,4-imidazolidinedione. Le produit du titre est

obtenu sous la forme d'un hydrate (91%), P.F. > 300 C.

Analyse: Calculé pour C1lH9N302, 0,25 H20: C, 60,13; H, 4,36; N, 19,13; H20, 2,05. Trouvé: C, 59,85;

H, 4,12; N, 18,78; H20, 1,26.

RMN (DMS0-d6): 3,97.(3,s); 6,88 (1,dd, 4Hz, 5Hz);

7,35-7,50 (2,m); 7,71 (1,s); 10,98 (1,bs); 11,45 (1,bs).

EXEMPLE 10

1,3-dihydro-8-chloro-7-méthyl-2H-

imidazo [4,5-bl quinolin-2-one H N- -

C <3 N

3 H

Cl - Ce composé fut préparé d'une manière analogue

à celle de l'Exemple 2 à partie de la 5-U (2-chloro-3-

méthyl-6-nitrophényl)méthyl]-2,4-imidazolidinedione. Le produit du titre est obtenu sous la forme d'un hydrate

(55%), P.F. > 360 C.

Analyse: Calculé pour C1iH8ClN30,0,2H20: C, 55,69; H, 3,57; N, 17,71; H20, 1,52. Trouvé: C, 54,61; H, 3,47;

N, 17,11; H20, 1,43.

RMN (DMSO-d6): 2,50 (3,s); 7,57 (2,quartet AB,

8Hz); 7,69 (1,s); 11,10 (1,bs); 11,60 (1,bs).

EXEMPLE 11l

7-chloro-1,3-dihydro-6,8-diméthyl-

2H-imidazo l 4,5-b J quinolin-2-one

N H

CHNs. y0 H CH3 Ce composé fut préparé d'une manière analogue

à celle de l'Exemple 8 à partir de la 5-L (2,4-diméthyl-3-

chloro-6-nitrophényl)méthYl2 -2,4-imidazolidinedione (70%),

P.F. > 300 C.

Analyse: Calculé pour C12H10ClN30: C, 58,19;

H, 4,07; N, 16,97. Trouvé: C, 57,92; H, 4,10; N, 17,03.

RMN (CF3CO2H): 2,73 (3,s); 2,93 (3,s); 7,84 (l,s);

8,90 (1,s).

EXEMPLE 12

7-méthoxy-1,3-dihydro-2H-imidazo [4,5-bJ quinolin-2-one

N CH

N0 H

Une solution de 5- [(2-nitro-5-méthoxyphényl)-

méthylène3 -2,4-imidazolidinedione (4,5 g, 17 mmoles) dans du diméthylformamide (120 mL) fut hydrogénée sur du palladium sur charbon 10% (0,45 g) à 4,2 kg/cm2. Après 42 heures le mélange fut filtré sur une terre d'infusoires

* et le solvant évaporé pour laisser un produit solide brun.

Un mélange de ce matériau et de méthanol (150 mL) fut chauffé au reflux et de l'iode (3,65 g, 14 mmoles) fut introduit par fractions pendant 15 minutes. Le mélange réactionnel fut soumis au reflux pendant 45 minutes, refroidi et concentré jusqu'à 20 mL avant d'ajouter une solution de thiosulfate de sodium (10 9) et de carbonate de sodium (10 9) dans l'eau (200 mL). Le précipité fut recueilli par filtration, mis en suspension dans de l'eau chaude (200 mL, 80 C), et filtré. La recristallisation à

partir de diméthylformamide aqueux a donné la 7-méthoxy-

1,3-dihydro-2H-imidazo L4,5-b lquinolin-2-one (1,61 g, 43%),

P.F. > 360 C.

Analyse: Calculé pour C11H9N302: C, 61,39;

H, 4,22; N, 19,53. Trouvé: C, 61,21; H, 4,27; N, 19,53.

RMN (DMSO-d6): 3,79 (3,s); 7,10 (1,dd, 3Hz, 9Hz); 7,28 (1,d, 3Hz); 7,48 (1,s); 7,65 (1,d, 9Hz); 10,90 (1,bs);

11,32 (1,bs).

EXEMPLE 13

1,3-dihydro-6,7-diméthoxy-2H-imidazo\4,5-b]quinolin-2-one

CH 30 - H

CH30 H/ N

Ce composé fut préparé d'une manière analogue à

celle de l'Exemple 7(b) à partir de 5- (4,5-diméthoxy-2-

nitrophényl)méthyll -2,4-imidazolidinedione. Le produit du titre est obtenu sous la forme d'une poudre blanche

(34%), P.F. > 320 C.

Analyse: Calculé pour C12H11N303: C, 58,77;

H, 4,52; N, 17,13. Trouvé: C, 58,38; H, 4,55; N, 17,09.

RMN (DMSO-d6): 3,88 (6,s); 7,20 (1,s); 7,30 (l,s);

7,49 (1,s); 10,50 à 11,50 (2,bs).

EXEMPLE 14

7-bromo-1,3-dihydro-6,8-diméthyl-

2H-imidazo ú4,5-b 3 quinolin-2-one

CH3 N H

53B H

CH3 Ce composé fut préparé d'une manière analogue à

celle de l'Exemple 5 à partir de 5- [(2,4-diméthyl-3-bromo-

6-nitrophényl)méthyl]-2,4-imidazolidinedione (74%), P.F. > 300 C.

Analyse: Calculé pour C12H10oBrN30: C, 49,34;

H,3,45; N, 14,38. Trouvé: C 49,27; H, 3,50; N, 14,42.

RMN (CF3CO2H): 2,76 (3,s); 2,98 (3,s);

7,81 (1,s); 8,90 (1,s).

EXEMPLE 15

Des composés supplémentaires de formule I ont été préparés par réduction de l'hydantoine convenablement substituée de formule II (obtenue selon les méthodes A ou B

ou C) d'une manière analogue à celle des exemples ci-dessus.

R 5 N H

R N>

R3 8 H

Exemple N R1 R2 R3

-1 5-CH3 H H

-2 5-CH30 H H

15-3 5-Cl H H -4 7-n-C4H70 H H

-5 7-(CH3)3C0 H H

Exemple N R R R

R1 R2 R 3

-6 7-(CH3)2CHO H H

-7 7-C2H50 H H

15-8 5-CH3 7-CH3 H

-9 5-CH3 8-CH3 H

EXEMPLE 16

METHODE A - Préparation des intermédiaires d'hydantoîne de formule II dans laquelle a et b sont l'hydrogène, par adaptation de la méthode de Conners et autres (cf. supra)

R1 H

>0 II' (Il, 6- P1, 7-R2, 8-R3, _ R2 H a =b = H) R3

(a) 5- 1(2,3-diméthyl-6-nitrophényl)méthyl -2,4-imidazo-

lidinedione R1 = H, R2 = R3 = CH3).

Phase 1. Diéthyl 2-(acétylamino)-2- [(2,3-

diméthyl-6-nitrophényl)méthyl] propanedioate.- Du sodium (3,38 g, 0,15 g atomique) fut dissous dans de l'éthanol (600 mL) et de l'acétamidomalonate de diéthyle (29,04 g, 0,13 mole) fut ajouté en une fois. Le mélange fut agité pendant 10 minutes et une solution de chlorure de 2,3-diméthyl-6-nitrobenzyle (26,70 g, 0,13 mole) dans l'éthanol (30 mL) fut ajoutée. Le mélange fut chauffé sous reflux pendant 4 heures, agité à la température ambiante pendant 12 heures et ensuite concentré sous vide. Le résidu fut dilué avec de-l'eau et extrait avec du dichlorométhane. Les extraits combinés furent séchés sur du sulfate de sodium et le solvant fut évaporé pour laisser une huile visqueuse qui fut filtrée sur un tampon de silica gel 2,5 cm x 3,7 cm, en utilisant du diéthyléther comme éluant. Le résidu, après élimination du solvant fut dissous dans du dichlorométhane et dilué avec de

l'hexane pour donner du diéthyl-2-(acétylamino)-2-[(2,3-

diméthyl-6-nitrophényl)méthylj propanedioate (28,9 g, 56%). Une seconde récolte (2,3 g, 4%) fut recueillie par la suite, P.F. 112-113 C. Les données spectrales

étaient en accord avec la structure attribuée.

Analyse: Calculé pour C18H24N207 C, 56,84;

H, 6,36; N, 7,36. Trouvé: 56,79; H, 6,32; N, 7,30.

Phase 2. Chlorhydrate de DL-2,3-diméthyl-6-

nitrophénylalanine - Un mélange de diéthyl 2-(acétylamino)-

2- [(2,3-diméthyl-6-nitrophényl)méthyl 3propanedioate (28,75 g, 75 mmoles) ,d'une solution d'acide chlorhydrique concentré (150 mL) et d'eau (150 mL) fut chauffé sous reflux. Après 19 heures le solvant fut évaporé et le

résidu solide dissous dans le méthanol (environ 150 mL).

L'addition de diéthyléther (environ 800 mL) a provoqué

la précipitation de chlorhydrate de DL-2,3-diméthyl-6-

nitrophénylalanine hydraté (16,50 g, 79%), P.F. 215-217 C (décomposition) qui présentait des résultats de spectre

en accord avec la structure attribuée.

Analyse: Calculé pour C1lH14N204,HC1,0,25 H20: C, 47,32; H, 5,60; N, 10, 03; Cl, 12,70; H20, 1,61. Trouvé:

C, 46,98; H, 5,62; N, 10,28; Cl, 12,45; H20, 1,52.

Phase 3. DL-N-(aminocarbonyl)-2,3-diméthyl-6-

nitrophénylalanine.- Du cyanate de potassium (17,5 g, 0,21 mole) fut ajouté à une solution agitée de chlorhydrate de DL-2,3-diméthyl-6nitrophénylalanine (15 g, 0,05 mole) dans l'eau (125 mL). Le mélange fut chauffé sur un bain de vapeur pendant 30 minutes, refroidi et acidifié avec une solution d'acide chlorhydrique 2N. Le précipité fut recueilli par filtration, lavé avec de l'eau et séché

à l'air pour donner de la DL-N-(aminocarbonyl)-2,3-diméthyl-

6-nitrophénylalanine sous la forme d'un hydrate (16 g, 100%), P.F. 223224 C (décomposition). Les données spectrales

étaient en accord avec la structure attribuée.

Analyse: Calculé pour C12H15N305 0,2 H20: C, 50,60; H, 5,45; N, 14,75; H20, 1,27. Trouvé: C, 50,45;

H, 5,31; N, 15,15; H20, 1,28.

Phase 4. 5- L (2,3-diméthyl-6-nitrophényl)méthyll-

2,4-imidazolidinedione.- Un mélange de DL-N-(aminocarbonyl)- 2,3-diméthyl-6-nitrophénylalanine hydratée (15,5 g, mmoles) et d'acide chlorhydrique 10% dans l'éthanol (200 mL), fut chauffé au reflux pendant 19 heures. Le mélange réactionnel fut dilué avec du méthanol (100 mL)

et filtré pour donner de la 5- L (2,3-diméthyl-6-nitro-

phényl)méthyl 3-2,4-imidazolidinedione (3,35 g). La concen-

tration des liqueurs mère a donné un produit solide qui fut mis en suspension dans l'éthanol et filtré pour procurer une deuxième réacolte (3,76 g). Rendement total (7,20 g, 50%). La cristallisation d'un échantillon à partir du méthanol a donné l'intermédiaire du titre analytiquement pur sous la forme d'un matériau hydraté, P.F. 172-174 C, qui présentait des résultats de spectre

en accord avec la structure attribuée.

Analyse: Calculé pour C12H13N304 0,2H20: C, 54,01; H, 5,06; N, 15,75; H20, 1,35. Trouvé: C, 53,90;

H, 4,93; N, 15,84; H20, 1,32.

(b) 5- l (2-chloro-6-nitrophényl)méthyl J-2,4-imidazolidine-

dione (R1 = R2 = H, R3 = C1).

Un mélange de DL-N-(aminocarbonyl)-2-chloro-6-

nitrophénylalanine (6,15 g, 21 mmoles) préparé à partir du chlorure de 2chloro-6-nitrobenzyle selon les phases 1, 2 et 3 ci-dessus, d'acide chlorhydrique concentré (70 mL) et d'eau (70 mL) fut chauffé sur un bain de vapeur. Après 45 minutes, le mélange fut refroidi, filtré et le produit solide lavé à l'eau et séché à l'air pour donner de la - t (2chloro-6-nitrophényl)méthyl -2,4-imidazolidinedione

(4,90 g, 85%) qui fut utilisée sans purification ultérieure.

Un échantillon d'.analyse fut préparé par dissolution d'un échantillon du matériau brut (0,6 g) dans de l'éthanol bouillant (30 mL) et par addition d'éther pour précipiter

du matériau pur (0,48 g) P.F. 210-221 C (décomposition).

Les résultats des spectres étaient en accord avec la

structure attribuée.

Analyse: Calculé pour C10H8C1N304: C, 44,54; H, 2,99; N, 15,58; Cl, 13,15. Trouvé: C, 44,57; H, 3,07;

N. 15,42; Cl, 13,08.

(c) 5- U(5-fluoro-2-nitrophényl)méthyl1 -2-imidazolidine-

dione (R1 = R3 = H, R2 = F).- Ce composé fut préparé à partir de chlorure de 5-fluoro-2-nitrobenzyle selon le processus de la méthode A, P.F. 186188 C, à partir du méthanol. Analyse: Calculé pour C10H8FN304: C, 47,44;

H, 3,19; N, 16,60. Trouvé: C, 47,14; H, 3,20; N, 16,90.

(d) 5- [(2-méthyl-6-nitrophényl)méthyl Y-2,4-imidazoli-

dinedione (R1 = R2 = H, R3= CH3).- Ce composé fut préparé à partir du chlorure de 2-méthyl-6-nitrobenzyle selon le procédé de la méthode A, P.F. 225-226 C (décomposition),

à partir du méthanol.

Analyse: Calculé pour C11HlN304: C, 53,01;

H, 4,45; N, 16,86. Trouvé: C, 53,14; H, 4,56; N, 16,80.

(e) 5- l (5-méthyl-2-nitrophényl)méthyl] -2,4-imidazoli-

dinedione (R1 = R3 = H, R2 = CH3).- Ce composé fut préparé à partir de chlorure de 5-méthyl-2-nitrobenzyle selon le processus de la méthode A, P. F. 222-225 C (décomposition),

à partir d'éthanol.

Analyse: Calculé pour C11HlN304: C, 53,01;

H, 4,45; N, 16,86. Trouvé: C, 52,69; H, 4,54; N, 16,78.

(f) 5-C(5-chloro-2-nitrophényl)méthyll -2,4-imidazo-

lidinedione (R1 = R3 = H, R2 = Cl). - Ce composé fut préparé à partir du chlorure de 5-chloro-2-nitrobenzyle selon le processus de la méthode A, P. F. 184-186 C,

à partir de HC1 aqueux.

Analyse: Calculé pour C10H8CIN304: C, 44,54; H, 2,99; N, 15,58; Cl, 13,15. Trouvé: C, 44,35; H, 3,01;

N, 15,25; C1, 13,66.

(9) 5- t(4,5-diméthyl-2-nitrophényl)méthyl ?-2,4-

imidazolidinedione (R3 = H, R1 = R2 = CH3).- Ce composé

fut préparé à partir du chlorure de 4,5-diméthyl-2-nitro-

benzyle selon le processus de la méthode A, P.F. 248-249 C

(décomposition), à partir de l'éthanol.

Analyse: Calculé pour C12H13N304: C, 54,75; H, 4,98; N, 15,96. Trouvé: C, 54,48; H, 5,11; N, 15,64.

EXEMPLE 17

METHODE B. Préparation des intermédiaires d'hydantoine de formule II dans laquelle a et b sont l'hydrogène "

R1 2 0 0 N

" 1R02 0 II' (II; a = b = H)

R2 H

3

(a) 5- [(5-chloro-4-méthyl-2-nitrophényl)méthyl 1-2,4-

imidazolidinedione (R1 = CH3, R2 = Cl, R3 = H).

Phase 1. 4- [(5-chloro-4-méthyl-2-nitro-

phényl)méthyl' -2,5-dioxoimidazolidine-4-carboxylate déthyle-

Du 2,5-dioxoimidazolidine-4-carboxylate d'éthyle,sel de sodium (15,50 g, 80 mmoles) obtenu selon Garner et autres, J. Org. Chem., 20, 2003-2005 (1964), fut ajouté à une solution de chlorure de 5-chloro-2-nitrobenzyle (17,57 g, 80 mmoles) dans de l'éthanol (250 mL) et le mélange fut

soumis au reflux sous atmosphère d'argon pendant 16 heures.

Le solvant fut évaporé, le résidu fut dilué avec de l'eau et extrait avec du dichlorométhane. Les extraits combinés furent séchés sur du sulfate de sodium et concentrés sous vide pour donner un produit solide qui fut dissous dans du dichlorométhane. L'addition d'hexane a précipité le

4- (5-chloro-4-méthyl-2-nitrophényl)méthyl'J -2,5-dioxo-

imidazolidine-4-carboxylate d'éthyle (12,35 g, 43%), P.F. 176-178 C,qui présentait des résultats de spectre en

accord avec la structure attribuée.

Analyse: Calculé pour C14H14ClN306: C, 47,27; H, 3,97; N, 11,81; Cl, 9,97. Trouvé: C, 46,95; H, 3,90; c4lo

2581065

N. 11,79; Cl, 10,38.

Phase 2. 5- [(5-chloro-4-méthyl-2-nitrophényl)-

méthyl31-2,4-imidazolidinedione - Un mélange de

4- [ (5-chloro-4-méthyl-2-nitrophényl)méthyl 1-2,5-dioxo-

imidazolidine 4-carboxylate d'éthyle (11,85 9, 33 mmoles), d'acide chlorhydrique concentré (175 mL) et d'eau (175 mL)

fut chauffé sous reflux pendant 2 heures. Après refroidis-

sement, le précipité fut recueilli par filtration, lavé à l'eau et séché sous vide à 780C pour donner de la

5- C(5-chloro-4-méthyl-2-nitrophényl)méthylj -2,4-

imidazolidinedione (8,76 9, 95%), P.F. 211-214 C, qui montrait des résultats de spectre en accord avec la

structure attribuée.

Analyse: Calculé pour C1lHloC1N304: C, 46,58; H, 3,55; N, 14,81; Cl, 12, 50. Trouvé: C, 46,68; H, 3,47;

N, 14,88; Cl, 12,72.

(b) 5- L(2-méthoxy-6-nitrophényl)méthyl I -2,4-imidazoli-

dinedione (R1=R2=H, R3=CH30) - Ce composé fut préparé à partir du bromure de 2-méthoxy-6-nitrobenzyle selon le

processus de la méthode B, P.F. 193-194 C.

Analyse: Calculé pour C11H11N305: C, 49,82;

H, 4,18; N, 15,84. Trouvé. C, 49,78; H, 4,15; N, 15,91.

(c) 5-. (6-chloro-5-méthyl-2-nitrophényl)méthyl] -2,4-

imidazolidinedione (R1=H, R2=CH3, R3=Cl) - Ce composé fut

préparé à partir de bromure de 2-chloro-3-méthyl-6-nitro-

benzyle selon le processus de la méthode B, P.F. 203-205 C.

Analyse: Calculé pour C1lHloClN304: C, 46,58;

H, 3,55; N, 14,81. Trouvé: C, 46,31; H, 3,53; N. 14,80.

(d) 5- [(2,4-diméthyl-3-chloro-6-nitrophény1)méthyl -2,4-

imidazolidinedione (Ri =R3=CH3, R2=Cl) - Ce composé fut

préparé à partir de bromure de 2,4-diméthyl-3-chloro-6-

nitrobenzyle selon le processus de la méthode B, P.F.

-201,5 C.

(e) 5- ú (4,5-diméthoxy-2-nitrophényl)méthyl -2,4-

imidazolidinedione (R1=R2=CH3O, R3=H) - Ce composé fut préparé à partir du bromure de 4,5-diméthoxy-2-nitrobenzyle

selon le processus de la méthode B, P.F. 207-208 C.

Analyse: Calculé pour C12H13N306: C, 48,82;

H, 4,44; N, 14,23. Trouvé: C, 48,72; H, 4,40; N, 14,31.

(f) 5- 1(2,4-diméthyl-4-bromo-6-nitrophényl)méthyl3-2,4-

imidazolidinedione (R1=R3=CH3, R2=Br) - Ce composé fut préparé à partir de chlorure de 2,4-diméthyl-3-chloro-6- nitrobenzyle selon le processus de la méthode B,

P.F. 199-201 C.

EXEMPLE 18

METHODE C - Préparation des intermédiaires d'hydantoine de formule II dans laquelle a et b ensemble forment une liaison covalente, par adaptation

de la méthode de Billek (cf. supra).

H

N (II, 6-R1, 7-R2, 8-R3

R2 N a+b = liaison covalente)

2 H

R3

(a) 5- (2-nitro-5-méthoxyphényl)méthylène -2,4-imidazoli-

dinedione (R1 = R3 = H, R2 = CH30).- Un mélange de -méthoxy-2nitrobenzaldéhyde (10 g, 55 mmoles), de imidazolidine-2,4-dione (5,52 g, 55 mmoles), d'acétate de sodium fondu (4,53 g, 55 mmoles) et d'anhydride acétique (75 mL) fut chauffé sous reflux pendant 1 heure. Le mélange fut refroidi et de l'eau (30 mL) fut ajoutée pour produire une réaction exothermique. Le mélange fut en outre dilué avec de l'eau (270 mL) ajoutée-par fractions pendant 15 minutes, et ensuite le mélange fut extrait avec du dichlorométhane (2 x 100 mL). Les extraits combinés furent séchés sur du sulfate de sodium et concentrés pour donner

la 5- I (2-nitro-5-méthoxyphényl)méthylèneJ -2,4-imidazoli-

dinedione acylée sous la forme d'une huile qui est utilisée comme suit sans purification ultérieure. L'huile fut dissoute dans du méthanol (150 mL) et une solution d'hydroxyde de sodium 4N (150 mL) ajoutée. Le mélange réactionnel fut agité pendant i heure, acidifié à pH=2 avec du HCl'2N, et un précipité de couleur du tan fut

recueilli par filtration, lavé à l'eau et séché à l'air.

Ce matériau en suspension dans le méthanol et filtré a donné de la 5-1(2nitro-5-méthoxyphényl)méthylène']-2,4-

imidazolidinedione (8 g, 55%), P.F. 294-295 C (décomposi-

tion) qui présentait des résultats spectraux en accord

avec la structure attribuée.

Analyse: Calculé pour C11H9N305: C, 50,20;

H, 3,45; N, 15,96. Trouvé: C, 49,94; H, 3,51: N, 15,64.

EXEMPLE 19

Préparation de composés de formule IIA dans laquelle a et b sont l'hydrogène

Méthode générale - Une solution de nitro-

hydantoine de formule II (8 mmoles) dans du diméthyl-

formamide (60 mL) est hydrogénée sur du palladium sur charbon 10% (0,4 g) à 4,2 kg/cm. Après que l'absorption d'hydrogène a cessé, le mélange est filtré sur de la terre d'infusoires et le solvant est évaporé sous pression réduite. le matériau résiduel comprend l'amino-hydantoine de formule IIA qui peut être utilisée pour obtenir des composés de formule IIB sans purification ultérieure. Si désiré, le matériau résiduel peut être purifié par la suite par des méthodes conventionnelles telles que la trituration ou la cristallisation à partir d'un solvant approprié. Les composés indiqués sur le tableau ci-après peuvent être préparés selon cette méthode à partir de

la nitro-hydantoîne correspondante de formule II.

TABLEAU III

R1 3 H

R2 H N.0 IIA (a=b=H)

R N'

R3 6 bH a Exemple R1 R2 R3 19-1 H H 6-Cl

19-2 H 5-F H

19-3 H H 6-CH3

Trituré à partir du diéthyléther, rendement 90%, P.F. 308-310 C (déc.). Les spectres RMN indiquent

un solvat de diméthylformamide partiel.-

Analyse: Calculé pour C 1lH 13N302.,2 C3H 7NO: C, 59,58; H, 6,21; N, 19, 17. Trouvé: C, 59,30;

H, 6,17; N, 18,75.

19-4 H 5-CH3 H

19-5 H 5-Cl H

19-6 4-CH3 5-CH3 H

19-7 H 5-CH3 6-CH3

19-8 4-CH3 5-Cl H

19-9 H H 6-CH30

19-10 H 5-CH3 6-Cl 19-11 4-CH3 5-Cl 6-CH3

19-12 H 5-CH30 H

19-13 H-CH30 5-CH30 H

19-14 4-CH3 5-Br 6-CH3

2581Q65

EXEMPLE 20

Préparation des produits intermédiaires de

1,3,9,9a-tétrahydro-2H-imidazo [4,5-bl quinolin-

2-one de formule IIB Méthode générale - Un mélange d'amino-hydantoine de formule IIa dans laquelle a et b sont l'hydrogène (16 mmoles) et de monohydrate d'acide p-toluènesulfonique (0,25 g) dans le méthanol (180 mL) est chauffé au reflux sous une atmosphère inerte (par exemple argon) pendant une période de 1,25 heure.L'élimination du solvant sous pression réduite donne la tétrahydroquinoline de formule

IIB.Une purification est réalisée par des méthodes classi-

ques telles que la cristallisation ou la trituration du matériau résiduel à partir de solvants tels que le méthanol, l'éther ou analogues. Si on le désire, des sels d'addition d'acide de la tétrahydroquinoline de formule IIB peuvent être préparés par acidification du matériau résiduel dans

un solvant approprié.

Les composés indiqués dans le tableau ci-après peuvent être préparés selon cette méthode à partir des amino-hydantoines correspondantes de formule IIA, dans

laquelle a et b sont l'hydrogène.

TABLEAU IV

R2

8 HH

Exemple R1 R2 R3 20-1 H H 8-Cl

-2 H 7-F H

-3 H H 8-CH3

L'acidification du matériau résiduel. avec de l'acide chlorhydrique en milieu méthanol et la précipitation avec du diéthyléther a donné un

rendement de 62% de chlorhydrate de 8-méthyl-

1,3,9,9a-tétrahydro-2H-imidazo 14,5-b 3quinolin-

2-one hydraté, P.F. 220-225 C (déc.).

Analyse: Calculé pour C11HlN30.HCl. 0,55 H20: C, 53,36; H, 5,33; N, 16,97; H20, 4,00. Trouvé:

C, 53,03; H, 5,44; N, 16,74; H20, 3,49.

* RMN (DMSO-d6): 2,29 (3,s); 2,78 (1,t, J =15Hz), 3,30 (1,dd, J = 15 Hz, J' = 8 Hz); 4,92 (1,dd, J = 15 Hz, J' = 8 Hz); 7,15 à 7,60 (3,m);

9,20 (1,bs); 9,80 (2,bs).

-4 H 7-CH3 H

-5 H 7-C1 H

20-6 6-CH3 7-CH3 H

-7 H 7-CH3 8-CH3

-8 6-CH3 7-Cl H

-9 H H 8-CH30

-10 H 7-CH3 8-Cl 20-11 6-CH3 7-Cl 8-CH3

-12 H 7-CH30 H

-13 6-CH30 7-CH30 H

-14 6-CH3 7-Br 8-CH3

EXEMPLE 21

Préparation des 1,3-dihydro-2H-imidazo |4,5-b1 -

quinolin-2-ones de formule I à partir des

intermédiaires de 1,3,9,9a-tétrahydro-2H-

imidazo [4,5-b\ quinolin-2-one de formule IIB

Méthode générale -

De l'iode (0,63 g, 2,5 mmoles) est ajouté par fractions pendant 30 secondes à une suspension d'une 1,3,9,9a-tétrahydro-2H-imidazo[4,5-b3 quinolin-2-one de formule IIB (2,5 mmoles) en chauffant au reflux du méthanol (20 mL). Le mélange est chauffé sous reflux pendant 15 minutes, refroidi, concentré à approximativement mL et traité avec une solution de thiosulfate de sodium (1 g) et de carbonate de sodium (1 g) dans l'eau (20 mL) avec agitation vigoureuse. Le produit insoluble est recueilli, lavé à l'eau et séché. D'autres méthodes de purification classiques peuvent être utilisées telles que la concentration du mélange réactionnel sous pression réduite et la trituration du matériau résiduel avec un solvant approprié tel que l'eau, les alcanols inférieurs etc.. Si on le désire, des sels d'addition d'acide des produits de formule I peuvent être préparés en acidifiant le matériau résiduel dans un solvant approprié. Par

exemple, le traitement de la 8-méthyl-1,3,9,9a-tétrahydro-

2H-imidazo 4,5-bI quinolin-2-one avec de l'iode comme ci-dessus et la dissolution du produit insoluble dans une solution d'acide chlorhydrique méthanolique 10% suivie par une addition de diéthyléther,ont donné, suivant un

rendement de 72%, du chlorhydrate de 8-méthyl-1,3-dihydro-

2H-imidazo L4,5-bl quinolin-2-one, P.F. 360-363 C.

Analyse: Calculé pour C1 H9N30.HCl: C, 56,06;

H, 4,28; N, 17,83. Trouvé: C, 55,95; H, 4,24; N, 17,65.

RMN (DMSO-d6): 2,63 (3,s); 7,33 (1,d, J = 8 Hz); 7,50 (1,t, J =Hz); 7,76 (1,s); 7,82 (1,d, J = 8Hz);

11,60 (1,s); 11,90 (2,bs).

On fera maintenant une description encore plus

détaillée de la présente invention.

La formule XII ci-dessous redéfinit la portée de cette invention qui englobe des composés de formule I et des composés supplémentaires similaires. En particulier, la formule XII englobe des composés dans lesquels la portion "hétérocycle imidazo-2-one" de formule I est substituée par un groupe alcoyle inférieur (préférablement méthyle) à la position 1 en plus de l'hydrogène. En outre, le substituant R a été élargi pour comprendre le trifluorométhyle. Ainsi, la présente invention a pour objet un composé de formule XII,

R1 60 N (XII)

R3 8 8

R4 dans laquelle R1 est halogène, alcoyle inférieur, alcoxy inférieur, trifluorométhyle;

R2 est l'hydrogène, un halogène, alcoyle infé-

rieur, alcoxy inférieur; R3 est l'hydrogène, un halogène, alcoyle inférieur, alcoxy inférieur; R4 est l'hydrogène, alcoyle inférieur,

ou un sel pharmaceutiquement acceptable de ce composé.

Il doit être considéré que les références précé- -

demment mentionnées à la formule I doivent être interpré-

tées ici comme comprenant des composés de formule XII.

Un groupe préféré de composés sont ceux de formule XII dans laquelle R1, R2 et R3 sont attachés aux positions 6, 7 et 8 respectivement, et un groupe plus préféré est constitué par les composés dans lesquels R1, R2 et R3 sont reliés de manière similaire et R4 est l'hydrogène. Les composés de formule XII sont obtenus selon le procédé donné pour les composés de formule I. Ainsi, les composés caractérisés par la formule XII

H

R1 N H

R2 \ (XII)

R3 R4 dans laquelle R1 est un halogène, alcoyle inférieur, alcoxy inférieur, trifluorométhyle; R2 est l'hydrogène, un halogène, alcoyle inférieur, alcoxy inférieur; R3 est l'hydrogène, un halogène, alcoyle inférieur, alcoxy inférieur; et R4 est l'hydrogène, alcoyle inférieur, sont obtenus par un procédé consistant à: (a) réduire une hydantoine substituée de formule XIII

R1, 02 H>

R2 "/ -' v(XIII) R3 b R4 a dans laquelle a et b sont l'hydrogène ou sont ensemble une liaison covalente, R1, R2, R3 et R4 sont définis comme cidessus; et (b) à traiter le matériau réduit avec un oxydant

tel que l'iode si cela est requis.

Le procédé ci-dessus est analogue au procédé décrit précédemment pour réduire une hydantoine de formule II et traiter le matériau réduit avec un oxydant tel que l'iode si nécessaire. Par conséquent, la réduction des intermédiaires d'hydantoine de formule XIII est

49 2581065

réalisée par des méthodes catalytiques ou chimiques classiques. Par exemple, les hydantoines de formule XIII peuvent être chimiquement réduites par traitement avec de l'acide iodhydrique et du phosphore rouge selon la méthode de Kozak et autres (cf. supra). L'hydrogénation catalytique

est particulièrement préférée et accomplie avec un cataly-

seur de métal de transition, préférablement palladium sur carbone, dans un solvant réactionnel inerte approprié tel que le diméthylformamide. La réduction est réalisée à la température ambiante et lorsque l'absorption d'hydrogène est essentiellement achevée, le mélange réactionnel est réchauffé et filtré ou facultativement chauffé jusqu'à environ 100 C pendant une période de 1 à 4 heures avant filtration. Dans certains cas, le matériau résiduel obtenu

par concentration du filtrat comprend d'une manière pré-

dominante le produit désiré de formule XII obtenu par aratomisation et cyclisation facile conduisant au système ou noyau quinoline. Dans d'autres cas, le matériau

résiduel comprend d'une manière prédominante l'amino-

hydantoine non cyclisée de formule XIIIA (dans laquelle a et b, R1, R2 R3 et R4 sont comme définis ci-dessus) résultant de la réduction de la nitrohydantoine de formule XIII ou de l'intermédiaire de 1,3,9,9Atetrahydroquinoline de formule XIIIB(dans laquelle R1, R2, R3 et R4 sont comme définis ci-dessus). Dans d'autres cas, le matériau résiduel comprend d'une manière prédominante un mélange de produits intermédiaires de formule IIIA, XIIIB avec le produit désiré de formule XII. Sans parler de théorie, la transformation d'une nitro-hydantoine de formule XIII en le produit de formule XII est estimée comme impliquant la réduction du groupe nitro et de la double liaison oléfinique en l'amine correspondante de formule XIIIA (dans laquelle a et b sont l'hydrogène). La cyclisation suit ou se produit simultanément pour le produit de

formule XII ou l'intermédiaire de 1,3,9,9a-tétrahydro-

quinoline de formule XIIIB qui est aromatisé par déhydrogénation.

R2.H H

R1 t XLH2 N R NR

R2 N R2 N

R3 E R3

R4 H H R4

a

XIIIA XIIIB

Dans les cas o la réaction est incomplète, le matériau résiduel est traité avec un oxydant tel que l'iode dans un solvant d'alcanol tel que le méthanol ou le diméthylformamide ou analogue à la température de reflux. Dans ces conditions, la cyclisation des amines de formule XIIIA en les produits de formule XII ou en les intermédiaires de tétrahydroquinoline de formule XIIIB

avec oxydation de ces derniers en les 1,3-dihydro-2H-

imidazo ú4,5-b3 quinolin-2-ones de formule XII, est effectuée. Les composés de formules XIIIA et XIIIB sont

considérés comme faisant partie de la présente invention.

Lorsque l'iode est utilisé, le produit de formule XII est isolé sous forme de base par traitement séquentiel du mélange réactionnel avec du thiosulfate de sodium aqueux et du carbonate de métal alcalin tel que le carbonate de

sodium. La transformation de la forme base en sels d'addi-

tion d'acide pharmaceutiquement acceptables est réalisée

par des moyens classiques.

Un autre procédé pour préparer les composés de formule XII consiste à: (a) alcoyler un composé thio de formule XIV

R1 N

R N> S (XIV)

R

3 R4

R4 dans laquelle R1, R2, R3 et R4 sont comme définis ci-dessus, avec R5X, dans laquelle R5 est alcoyle inférieur et X représente un groupe qui s'élimine tel que mésylate, tosylate, phosphate, sulfate et halogène, de préférence le chlore ou le brome, pour donner un composé thio alcoylé de formule XV

R1, N N

R2E - NS -R5 (XV)

R3j

R4

(b) et à hydrolyser ensuite le composé de formule XV, de préférence dans des conditions acides,

pour obtenir le composé de formule XII.

En ce qui concerne la préparation des hydantoines de formule XIII dans laquelle a et b représentent une liaison covalente, la méthode décrite par Billeck (cf.supra), peut être utilisée. En outre, des hydantoines de formule

XIII peuvent être obtenues par réaction d'un hydantoine-5-

phosphonate de formule XVI dans laquelle R4 est l'hydrogène ou un groupe alcoyle inférieur, avec un 2-nitrobenzaldéhyde de formule IX' (dans laquelle R1, R2 et R3 sont comme définis pour la formule XII), comme illustré par le

schéma réactionnel suivant.

52 2581065

METHODE D

H

R 02N

R. + O t XIII R3 CHO (EtO)2P (a+b-liaison R3 R4 covalente)

(IX') (XVI)

La réaction est commodément réalisée à la tempé-

rature ambiante en ajoutant le phosphonate (XVI) à un équivalent molaire de sodium dissous dans un solvant d'alcanol tel que l'éthanol, ce après quoi on ajoute du benzaldéhyde (IX'), dans laquelle R1,, R R3 sont comme définis pour XIII). Une période de temps relativement courte est nécessaire pour achever la réaction (par

exemple 0,5 à 2 heures) et l'hydantoine (XIII dans la-

quelle a + b = liaison covalente) est isolée par concen-

tration du mélange réactionnel et lavage du résidu avec l'eau. Les dérivés d'hydantoine (XIII dans laquelle

a + b = liaison covalente) ainsi obtenus comprennent fré-

quemment un mélange d'isomères géométriques dans lesquels l'isomère prédominant comporte un proton vinyle (s'il est présent) qui résonne à une valeur de champ plus faible dans le spectre RMN. Dans le présent procédé pour préparer des composés de formule XII à partir des hydantoines (XIII, dans laquelle a + b = liaison covalente), peu importe l'isomère qui est utilisé étant donné que la

double liaison est réduite.

Pour ce qui concerne la préparation des 1,3-dihydro-2H-imidazo [4,5-b] quinoline-2-thiones de

formule XIV, la série suivante de réactions est utilisée.

METHODE E

on

0 -O-C

N Hil+ R

R1 NCO+ H RH

I I

R3< HO + F s 2 tS

R3 R3 NH"

R4 R4

(XVII) (XVIII) (XIX)

anisole/ R1, NH2 H

CF3CO2H R N

Phase 2 \ s (XI) R4 (XX) Dans la phase 1 de la méthode E, l'aldéhyde (XVII, dans laquelle R1, R2 et R3 sont comme définis pour XIV) est condensé avec la R4-2-thiohydantoine (XVIII, dans laquelle R4 est hydrogène ou alcoyle inférieur) dans l'éthanol aqueux et la morpholine ou la pipéridine à la température du bain de vapeur. Dans la phase 2, la fonction amine de (XIX) est rendue non protégée ou débloquée par dissolution du matériau dans de l'acide trifluoroacétique homogène en présence d'anisole pour donner l'intermédiaire d'aniline-(XX). La cyclisation de (XIX) fut effectuée par exposition au tosylate de pyridinium dans du diphényléther

à 180 C, pour dohner une thione (XIV).

Une variation de la méthode E peut être effectuée en substituant une hydantoine appropriée pour la R4-thiohydantoine dans la phase 1 et en condensant avec du phosphonate (XVI). L'hydrolyse subséquente (phase 2) et la cyclisation (phase 3) procurent les composés de

258 10'65

formule XII selon l'invention. Par exemple, la série

suivante de réactions permet de produire la 1,3-dihydro-

7,8-diméthyl-2H-imidazo [4,5-b] quinolin-2-one.

0

I+I -j- H -j-O-C \ H

X NH 0 N

2+IH 0

13 H0 Phase 1 3 H-

C H3 H c H CH3

2 0 N 2

C

H NH

Phsur du 0aldu Pu haro 10 (39. Aès7heurs Htu0

CH3 CH3

EXEMPLE 22

7-bromo-1,3-dihydro-2H-imidazo [4,5-b Jquinolin-2-one H

N N

-'sN/-

Br H

Phase 1 - Hydrate de N-. 2 ú(2,4-dioxo-5-

imidazolidinyl)méthyl -phénylT acétamide. - Du

N-t 2-L(2,4-dioxoimidazolidin-5-ylidène)méthyl phényl1-

acétamide obtenu par condensation du 2-acétamidobenz-

aldéhyde avec du phosphonate (XVI) (47 g, 0,19 mole) dans du diméthylformamide (400 mL), fut hydrogéné à 3,5 kg/cm2 sur du palladium sur charbon 10% (3 g). Après 7 heures, le mélange fut filtré sur du kieselguhr, le solvant fut

évaporé et le résidu trituré avec de l'eau (100 mL).

Après repos pendant une nuit à 5 C, le produit solide fut recueilli par filtration, lavé avec de l'eau froide et

séché sous vide à 80 C pour donner le N-. 2-[(2,4-dioxo-5-

imidazolidinyl)méthyl] -phényli acétamide (47,15 g, 100%)

qui fut utilisé dans la phase 2 sans purification ulté-

rieure. Un échantillon d'analyse hydraté purifié par cristallisation à partir d'éthanol aqueux avait un point

de fusion de 200-202 C.

Analyse: Calculé pour C12H13N303.0,09 H20: C, 57,92; H, 5,34; N, 16,89; H20, 0,65. Trouvé: C, 57,59;

H, 5,38; N, 16,91; H20, 0,63.

Phase 2. N- [4-bromo- t (2,4-dioxo-5-imidazolidinyl)-

méthyl l phényl] acétamide.- Du brome (23,26 g, 0,146 mole) dans de l'acide acétique (10 mL) fut ajouté goutte à

goutte à une solution agitée de N- [2- [ (2,4-dioxo-5-

imidazolidinyl)méthyl] phényl J acétamide (34,24 g, 0,139 mole) et d'acétate de sodium (12,54 g, 0,153 mole) dans de l'acide acétique (300 mL) maintenu à 65 C. Le mélange fut agité à 65 C pendant 18 heures pendant lequel temps un précipité lourd s'est développé. Le mélange fut refroidi, dilué avec de l'eau (1 L) et une solution de sulfite de sodium (ajoutée jusqu'à ce que la couleur du brome disparaisse) et filtré pour donner un produit solide blanc (environ 17 g). Le filtrat fut concentré sous vide pour donner un produit solide blanc qui fut trituré avec de l'eau (100 mL) et filtré pour donner 17 g supplémentaires de produit. Les produits solides combinés furent lavés avec du diéthyléther et séchés sous vide à 50 C pour donner du

N- 4-bromo-2- [ 2,4-dioxo-5-imidazolidinyl)méthyl] phényll-

acétamide (30,78 g, 94%) qui fut utilisé dans la phase 3 sans purification supplémentaire. Un échantillon pour analyse préparé par cristallisation à partir de l'éthanol

avait un point de fusion de 216-220 C. Analyse: Calculé pour C12H12BrN303: C, 44,19;

H, 3,71; N, 12,88. Trouvé: C,44,30; H, 3,79; N, 12,84.

56 2581065

Phase 3. 5- h(2-amino-5-bromophényl)méthylJ -

2,4-imidazolidinedione.- Un mélange de N- l 4-bromo-2-

(2,4-dioxo-5-imidazolidinyl)méthyl] phényl] acétamide (30,78 g, 94 mmoles) , d'éthanol (375 mL) et d'une solution d'acide chlorhydrique 10% (190 mL) fut soumis au reflux pendant 2,5 heures. Le mélange fut refroidi à 5 C et le produit solide (18,58 g) recueilli par filtration. Le filtrat fut concentré sous vide, neutralisé avec une solution de bicarbonate de sodium, le précipité fut recueilli par filtration et combiné avec de l'éthanol

(15 mL) et une solution d'acide chlorhydrique 10% (10 mL).

Après reflux pendant 1,5 heure, le mélange fut refroidi et filtré pour donner 1,95 g supplémentaire de matériau qui fut combiné avec le matériau précédemment isolé pour

donner de la 5- [ (2-amino-5-bromophényl)méthyl- -2,4-

imidazolidinedione (20,53 g, 77%), P.F. > 310 C.

Analyse: Calculé pour C10H108BrN302: C, 42,28;

H, 3,55; N, 14,79. Trouvé: C, 42,10; H, 3,57; N, 14,70.

Phase 4. 7-bromo-1,3-dihydro-2H-imidazo t 4,5-b]-

quinolin-2-one.- De l'iode (8,93 g, 0,35 mmole) fut

ajouté en une seule fraction à une solution de 5- U(2-amino-

-bromophényl)méthyl] -2,4-imidazolidinedione (10 g, mmoles) dans du diméthylformamide (150 mL) maintenue au reflux. Après 5 minutes, le mélange fut refroidi à la température ambiante, dilué avec de l'eau (300 mL) et une solution de sulfite de sodium ajoutée jusqu'à l'absence de coloration. Une solution de carbonate de sodium (10%) fut ensuite ajoutée jusqu'à pH=9, et le produit solide fut enlevé par filtration, lavé à l'eau et l'éthanol, et séché sous vide à 78 C pendant toute la nuit pour donner de la 7-bromo-1,3-dihydro-2H-imidazo [4,5-b] quinolin-2-one

(8,45 g, 90%), P.F. ' 310 C.

Analyse: Calculé pour C10H6BrN30: C, 45,49;

H, 2,30; N, 15,92. Trouvé: C, 45,69; H, 2,42; N, 15,85.

RMN (DMSO-d6): delta 7,61 (1H, dd, J=9Hz, J'=2Hz, H aromatique), 7,62 (1H, s); 7,71 (1H, d, J=9Hz);

8,15 (1H, d, J=2Hz).

57 2581065

EXEMPLE 23

1,3-dihydro-7-(1-méthyléthoxy)-

2H-imidazo[ 4,5-bJ quinolin-2-one

H

jf-N

< CH-O H

CH3 Ce composé (précédemment décrit dans l'Exemple -6) fut préparé d'une façon analogue à l'Exemple 12 à

partir de 5- t[5-(1-méthyléthoxy)-2-nitro] méthylène] -

2,4-imidazolidinedione (39%), P.F. 320 C.

Analyse: Calculé pour C13H13N30: C, 64,19;

H, 5,39; N, 17,27. Trouvé: C, 64,31; H, 5,40; N, 17,11.

CH3 RMN (DMSO-d6)): delta 1,34 (6H, d, J=5Hz, C 3)

CH3

4,68 (1H, m, OCH), 7,16 (1H, d, J=9Hz,H aromatique avec -O-

en ortho), 7,35 (1H, s), 7,59 (1H, s, H aromatique avec NCO en ortho), 7, 76 (1H, d, J=9Hz, H aromatique avec -0- en ortho

11,04 (1H, bs, NH), 11,45 (1H, bs, NH).

EXEMPLE 24

1,3-dihydro-6,7,8-triméthoxy-2H-

imidazo [4,5-bl quinolin-2-one H

CH30 N N

CH ---N

3 H

CH30 Ce composé fut préparé d'une manière analogue à

l'Exemple XII à partir de 5- 4,5,6-triméthoxy-2-nitro-

phényl)méthylènel -2,4-imidazolidinedione (rendement 61%),

58 2581065

P.F. > 320 C.

Analyse: Calculé pour C13H13N304: C, 56,73;

H, 4,76; N, 15,27. Trouvé: C, 56,90; H, 4,73; N, 15,20.

RMN (DMSO-d6): delta 3,83 (3H, s, OCH3), 3,90 (3H, s, OCH3), 3,95 (3H, s, OCH3), 7,08 (1H, s, H aromatique avec OCH3 en ortho), 7,51 (1H, s, H aromatique avec NCO en ortho);

,89 (1H, s, NH) 11,42 (1H, s, NH).

EXEMPLE 25

1,3-dihydro-6-(trifluorométhyl)-2H-

imidazo t4,5-b- quinolin-2-ones CH

CF3 N N

N

H

(a) 2-(méthylthio)-6-(trifluorométhyl)-lH-

imidazo -4,5-b-Jquinoline.- Une suspension de

1,3-dihydro-6-(trifluorométhyl)-2H-imidazo E4,5-blquinoline-

2-thione (0,53 g, 2 mmoles) dans le méthanol (5 mL) fut traitée avec de l'hydroxyde de sodium aqueux 50% (0,18 g) pour donner une solution qui fut refroidie dans un bain de glace. De l'iodure de méthyle (0,3 g, 0,13 mL, 2,1 mmoles) fut ajouté et le mélange fut agité pendant 90 minutes avant d'être filtré. Le produit solide fut lavé avec du méthanol

et séché à l'air pour donner de la 2-(méthylthio)-6-(tri-

fluorométhyl)-lH-imidazo [4,5-b] quinoline (0,34 g, 61%),

P.F. >270 C.

Analyse: Calculé pour C12H8F3N3S: C, 50,88,

H, 2,85; N, 14,83. Trouvé: C, 50,50; H, 2,83; N, 15,01.

RMN (DMSO-d6): delta 2,81 (3H, s, S-CH3), 7,70 (1H, dd, J=8,5Hz, J'=2Hz,H aromatique avec CF3 en ortho); 8,29 (2H, m, H aromatique), 8,46 (1H, s, H aromatique avec

N-C-SME enortho) et 13,30 (1H, bs, NH).

59 2581065

(b) 1,3-dihydro-6(trifluorométhyl)-2H-imidazo-

L4,5-bjquinolin-2-one.- Un mélange de 2-(méthylthio)-

6-trifluorométhyl)-lH-imidazo [4,5-b]quinoline (1,77 g, 6 mmoles), d'acide acétique (25 mL) et d'une solution d'acide chlorhydrique 3N (25 mL) fut chauffé sur un bain de vapeur pendant 4 heures. La solution fut diluée avec de l'eau chaude (250 mL), refroidie et filtrée. Le filtrat

fut concentré pour donner une deuxième récolte.Les produits soli-

des furent combinés avec de l'acide acétique (25 mL) et une solution d'acide chlorhydrique 3N (25 mL) et le mélange fut chauffé sur un bain de vapeur pendant toute une nuit. Le mélange fut dilué avec de l'eau chaude (250 mL), refroidi, le solide fut recueilli et séché sous vide pour donner

de la 1,3-dihydro-6-(trifluorométhyl)-2H-imidazot 4,5-bj -

quinolin-2-one (1,38 g, 83%), P.F. > 250 C.

Analyse: Calculé pour C1lH6F3N30: C, 52,18;

H, 2,39; N, 16,60. Trouvé: C, 52,04; H, 2,43; N, 16,64.

EXEMPLE 26

1,3-dihydro-1,8-diméthyl-2H-

imidazo [4,5-b] quinolin-2-one H

N N

C CH3

* Ce composé obtenu sous forme d'un sel de chlorhydrate partiellement hydraté fut préparé d'une manière analogue à celle de l'Exemple 7b à partir de la

1-méthyl-5- [ (2-méthyl-6-nitrophényl)méthylène -2,4-

imidazolidinedione (rendement 49%), P.F. 340-341 C (décom-

position). Analyse: Calculé pour C12H11N30.HC1.0,1H20: C, 57,31; H, 4,89; N, 16,71. Trouvé: C, 57,11; H, 4,75;

N, 16,57.

RMN (DMSO-d6): delta 2,66 (3H, s, CH3 aromatique),

2581065

3,41 (3H, s, N-CH3), 7,29 (1H, d, J=7Hz, H aromatique avec CH3 en ortho), 7,45 (1H; t, J=7Hz, H aromatique avec CH3 en méta), 7,71 (1H, d, J=7Hz, H aromatique avec CH3 en para),

7,87 (1H, s, H aronatique avec NHCO en ortho).

EXEMPLE 27

1,3-dihydro-1,7-diméthyl-2H-imidazo\4,5-blquinolin-2-one H N

N

CH3 f CH3 Ce composé a été préparé d'une manière analogue

à celle de l'Exemple 7b à partir de la 1-méthyl-5- ú(5-

méthyl-2-nitrophényl)méthylènel -2,4-imidazolidinedione,

(rendement 46%), P.F. > 320 C.

Analyse: Calculé pour C12HilN30. 0,04H20: C, 67,36; H. 5,22; N, 19,63. Trouvé: C, 67,04; H, 5,21;

N, 19,64.

RMN (DMSO-d6): delta 2,46 (3H, CH3 aromatique), 3,35 (3H, s, N-CH3), 7,35 (1H, d, J=7Hz, H aromatique avec CH3 en ortho); 7,62 (1H, s, H aromatique) , 7,65 (1H, s, H aromatique), 7,70 (1H, J=7Hz, H aromatique avec CH3 en méta).

EXEMPLE 28

1,3-dihydro-7-méthoxy-1-méthyl-2H-

imidazo- [ 4,5-bl quinolin-2-one H

N N

CH3 1

CH3 Ce composé obtenu sous la forme d'un hydrate partiel fut préparé d'une manière analogue à celle de

l'Exemple 7b à partir de la 5- [ (5-méthoxy-2-nitrophényl)-

méthylène j -1-méthyl-2,4-imidazolidinedione,(rendement 54%),

61 2581065

P.F. 310 C.

Analyse: Calculé pour C12H11N3020,02H20: C, 62,77, H, 4,85; N, 18,30; H20, 0,157. Trouvé:

C, 62,43; H, 4,85; N, 18,14, H20, 0,094.

RMN (DMSO-d6): delta 3,34 (3H, s, NCH3), 3,86 (3H, s, OCH3), 7,18 (1H, d, J=9Hz,H aromatique avec OCH3 en ortho),7,30 (1H, s, H aromatique avec OCH3 en ortho); 7,66 (1H, s, H aromatique, s, ortho avec NHCO) 7,71 (1H,

d, J=9Hz, H aromatique avec OCH3 en méta).

EXEMPLE 29

1,3-dihydro-1,7,8-triméthyl-2H-

imidazo ú4,5-b lquinolin-2-one H N

>O

N N CH3 CH

CH3 3

Ce composé fut préparé d'une manière analogue à

l'Exemple 7b à partir de la 5- (2,3-diméthyl-6-nitro-

phényl)méthylènel -2,4-imidazolidinedione(rendement 73%),

P.F. > 300 C (cristallisé à partir du diméthylacétamide).

Analyse: Calculé pour C13H13N30: C, 68,70;

H, 5,77; N, 18,49. Trouvé: C, 68,36; H, 5,78; N, 18,46.

RMN (DMSO-d6): delta 2,42 (3H, s, CH3); 2,55 (3H, s, CH3), 3,39 (3H, s, NCH3), 7,34 (1H, d, J=8,5Hz,H aromatique avec CH3 en ortho); 7,57 (1H, d, J=8Hz, H aromatique avec CH en méta.);7,86 (1H, s,H aromatique avec

NCO en ortho); 11,62 (1H, s NH).

NCO en ortho); 11,62 (1H, s, NH).

62 2581065

EXEMPLE 30

METHODE D.- Préparation d'un intermédiaire d'hydantoine de formule XIII dans laquelle a et b ensemble forment une liaison covalente par réaction de 2-nitrobenzaldéhydes substitués de formule IX' (IX; 4-R1, 5-R2, 6-R3) avec

un hydantoine-5-phosphonate.

1R1 H0\N XIII' (XIII; 6-R1,7-R2

x 2 >z0 8-R3 y N aia+b= liaison R2 R covalente)

R 4

R3

(a) 5-U (2,3-diméthyl-6-nitrophényl)méthylène -

2,3-imidazolidinedione (R 1=R4=H, R2=R3=CH3). - Du sodium (0,41 g, 0,018 g atomique) fut dissous dans de l'éthanol (40 mL) et du 2,4dioxoimidazolidine-5-phosphonate de diéthyle (4,21 g, 18 mmoles) ajouté. Après 5 minutes, du 2,3-diméthyl-6-nitro-benzaldéhyde (2,66 g, 15 mmoles), fut ajouté en une seule fraction et le mélange fut agité à la température ambiante pendant 90 minutes. Le mélange fut dilué avec de l'eau, filtré et le produit solide lavé avec de l'eau et séché à l'air pour donner de la [(2,3-diméthyl-6-nitrophényl)méthylène -2,4-imidazo- lidinedione sous la forme d'un isomère géométrique unique (3,35 g, 86%). Un échantillon pour analyse préparé par cristallisation à partir du méthanol avait un point de

fusion de 293-295 C.

Analyse: Calculé pour C12H11N304: C, 55,17;

H, 4,24; N, 16,09. Trouvé: C, 54,97; H, 4,27; N, 16,09.

RMN (DMSO-d6): delta 2,20 (3H, s, CH3), 2,37 (3H, s, CH3), 6,62 (1H,s, H vinyle), 7,39 (1H, d, J=9Hz,

H aromatique).

Après repos pendant toute la nuit, une deuxième

63 2581065

récolte comprenant un mélange 1:1 d'isomères géométriques fut recuillie à partir de la couche aqueuse (0,5 9, 12%),

P.F. 267-270 C (décomposition).

RMN (DMSO-d6); delta 2,20 (6H, s), 2,33 (3H, s), 2,37 (3H, s), 6,45 (1H, s, H vinyle trans par rapport à C=O), 6,62 (1H, H vinyle cis par rapport à C=0), 7,31 (1H, d, J=8Hz), 7,38 (1H, d, J=8Hz), 7,73 (1H, d, J=8Hz), 7, 81 (1H, d, J=8Hz).

(b) 5- [(2-méthyl-6-nitrophényl)méthylène -

2,4-imidazolidinedione (R1=R2=R4=H; R3=CH3).- La réaction

du 2-méthyl-6-nitrobenzaldéhyde avec du 2,4-dioxoimidazo-

lidine-5-phosphate de diéthyle, selon le processus de la méthode D a donné le composé du titre sous la forme d'un isomère géométrique unique, P.F. 238-239 C (décomposition),

rendement 81%.

Analyse: Calculé pour C11H9N304: C, 53,45,

H, 3,67; N, 17,00. Trouvé: C, 53,44; H, 3,66; N, 16,92.

(c) 5- L(2,3-diméthyl-6-nitrophényl)méthylène 3 -

1-méthyl-2,4-imidazolidinedione (R1=H; R2=R3=R4=CH3).-

La réaction du 2,3-diméthyl-6-nitrobenzaldéhyde avec du 1-méthyl-2,4dioxoimidazolidine-5-phosphonate de diéthyle selon le processus de la méthode D a donné le composé du titre (hydrate partiel) sous la forme d'un mélange d'isomères géométriques, P.F. 195-198 C, avec un rendement

de 88%.

Analysç: Calculé pour C13H13N304. 0,1 H20: C, 56,36; H, 4,81; N, 15,17; H20, 0,65. Trouvé: C, 56,38;

H, 4,87; N, 14,54, H20, 0,16.

(d) 5- L (5-méthoxy-2-nitrophényl)méthylène -

1-méthyl-2,4-imidazolidinedione (R1=R3=H; R2=OCH3; R4=CH3).-

La réaction du 3-méthoxy-6-nitrobenzaldéhyde avec du 1-méthyl-2,4dioxoimidazolidine-5-phosphonate de diéthyle selon le processus de la méthode D a donné le composé du titre sous la forme d'un mélange d'isomères géométriques

P.F. 257-260 C, avec un rendement de 93%.

Analyse: Calculé pour C12H1lN305: C, 51,99;

H, 4,00; N, 15,16. Trouvé: C, 51,87; H, 4,01; N, 14,90.

64 2581065

(e) 1-méthyl-5- L(5-méthyl-2-nitrophényl)-

méthylène J -2,4-imidazolidinedione (RI=R3=H; R2=R4=CH3).-

La réaction du 2-méthyl-6-nitrobenzaldéhyde avec du 1-méthyl-2,4dioxoimidazolidine-5-phosphonate de diéthyle selon le proccessus de la méthode D a permis de produire le composé du titre (hydrate partiel) sous la forme d'un mélange d'isomères géométriques, P.F. 261-262 C, avec

un rendement de 66%.

Analyse: Calculé pour C12H11N304, 0,1H20: C, 54,97; H, 4,29; N, 15,97; H20, 0,68. Calculé:

C, 54,73; H, 4,30; N, 15,62; H20, 0,24.

(f) 5- E(4,5,6-triméthoxy-2-nitrophényl)méthylèneJ-

2,4-imidazolidinedione (R1=R2=R3=OCH3; R4=H).- La réac-

tion du 2,3,4-triméthoxy-6-nitrobenzaldéhyde avec du 2,4dioxoimidazolidine-5-phosphonate de diéthyle selon la méthode D à permis d'obtenir le composé du titre sous la forme d'un isomère géométrique unique, P.F. 206-208 C,

avec un rendement de 91%.

Analyse: Calculé pour C13H13N307: C, 48,30;

H, 4,05; N, 13,00. Trouvé: C, 48,38; H, 4,02; N, 13,00.

(g) 1-méthyl-5- C (2-méthyl-6-nitrophényl)-

méthylène 3-2,4-imidazolidinedione (R1=R2=H; R3=R4=CH3).-

La réaction du 2-méthyl-6-nitrobenzaldéhyde avec du 1-méthyl-2,4dioxoimidazolidine-5-phosphonate de diéthyle selon la méthode D a donné le composé du titre sous la forme d'un mélange d'isomères géométriques, P. F. 194-197 C,

avec un rendement de 80%.

Analyse: Calculé pour C12H11N304: C, 55,18;

H, 4,25; N, 16,09. Trouvé: C, 54,94; H, 4,24; N, 15,82.

EXEMPLE 31

METHODE E - Préparation des imidazo [4,5-bl quinoline-2-

thiones de formule XIV

R N H

R1 N N

3R2 >0 (XIV)

R3 N

R4

2581065

(a) 1,3-dihydro-6-(trifluorométhyl)-2H-imidazo[4,5-bI -

quinoline-2-thione (XIV, R1 = 6-CF3, R2=R3=R4=H).-

Phase 1. 1,1-diméthyléthyl-E2 [ (5-oxo-2-thioxo-4-

imidazolidinylidène)méthyl] -5-(trifluorométhyl 3 phényl -

carbamate.- Un mélange de 1,1-diméthyléthyl [2-formyl-5- (trifluorométhyl3 phényl carbamate (20 g, 60 mmoles) et de 2- thiohydantoine (8,02 9, 60 mmoles), d'éthanol (60 mL), d'eau (60 mL) et de morpholine (6 mL) fut chauffé sur un bain de vapeur. Après 90 minutes, le mélange fut refroidi, a été laissé au repos pendant toute la nuit et le précipité fut obtenu par filtration et séché sous vide pour donner du 1,1-diméthyléthyl[2t(5-oxo-2-thioxo-4-imidazolidinylidène) méthyl -5- (trifluorométhyl) phényl] carbamate (20,65 9,

77%), P.F. 216 C (décomposition).

Analyse: Calculé pour C16H16F3N303S: C, 49,60; H, 4,16; N, 10,85; S, 8,27. Trouvé: C, 49,56; H, 4,10;

N, 10,92; S, 7,96.

Phase 2. 54[2-amino-4-(trifluorométhyl)phényl3-

méthylène-2-thioxo-4-imidazolidinone.- De l'acide trifluoroacétique (90 mL) fut ajouté à un mélange de

1, 1-diméthyléthyl | 2- (5-oxo-2-thioxo-4-imidazolidinylidène)-

méthyl] -5-(trifluorométhyl3 phénylcarbamate (18 g, 46 mmoles) et d'anisole (36 g, 0,3 mole). Quand la solution est venue, le solvant fut évaporé et le résidu cristallisé à partir d'un mélange d'éthanol (65 mL) et de chloroforme

(135 mL) pour donner de la 5- C t 2-amino-4-(trifluoro-

méthyl)phényl3 méthylène-2-thioxo-4-imidazolidinone (9,85 g,

73%), P.F. 240 C.

Analyse: Calculé pour C1lH18F3N30S: C, 45,99;

H, 2,81; N, 14,63. Trouvé: C, 46,00; H, 2,81; N, 14,54.

Phase 3. 1,3-dihydro-6-(trifluorométhyl)-2H-

imidazo C4,5-b quinoline-2-thione.- Un mélange de - t [2-amino-4(trifluorométhyl)phényll méthylène] -2-thioxo- 4-imidazolidinone (3,63 g, 12 mmoles) de tosylate de pyridinium (1,8 g) et de diphényléther (5,4 g) fut chauffé à 180 C sous atmosphère d'argon. Après 18 minutes, le mélange fut refroidi, du chloroforme (60 mL) fut ajouté

66 2581065

et le mélange fut soumis au reflux. Après 30 minutes, le produit solide fut recueilli par filtration et dissous dans un mélange d'eau (80 mL) et d'une solution d'hydroxyde de sodium 10% (5 mL), avec réchauffage. L'addition d'acide acétique a donné un précipité lourd qui fut recueilli par filtration, lavé à l'eau et séché sous vide pour donner

de la 1,3-dihydro-6-(trifluorométhyl)-2H-imidazo [4,5-b3 -

quinoline-2-thione (1,79 g, 52 %), P.F. > 320 C.

Analyse: Calculé pour C11lH6F3N3S: C, 49,07;

H, 2,25; N, 15,61. Trouvé: C, 48,92; H, 2,23; N, 15,58.

(b) 1,3-dihydro-7,8-diméthyl-2H-imidazo [4,5-blquinoline-

2-thione (XIV, R1=R4=H; R2=7-CH3, R3=8-CH3).- Ce composé

fut préparé selon la méthode E en substituant le 2-amino-

,6-diméthyl-benzaldéhyde au 2-amino-4-trifluorobenzaldéhyde comme décrit ci-dessus dans la préparation de l'Exemple 31(a).

EXEMPLE 32

2,3-diméthyl-6-nitrobenzaldéhyde

Phase 1. 2,3-diméthyl-6-nitrobenzylamine.-

Une solution d'un complexe tétrahydrofuranne-borane (94,6 g, 1,1 mole) dans le tétrahydrofuranne (1100 mL) fut ajoutée

goutte à goutte à une solution agitée de 2,3-diméthyl-6-

nitrobenzonitrile (96 g, 0,55 mole) dans du tétrahydro-

furanne sec (650 mL) maintenu sous une atmosphère d'argon.

Après agitation toute la nuit, une solution d'acide chlorhydrique 10% (1300 mL) fut ajoutée goutte à goutte et le mélange fut chauffé au reflux. Après 30 minutes, le tétrahydrofuranne fut enlevé par distillation, le résidu fut filtré pour enlever le matériau insoluble et le filtrat fut rendu basique avec une solution d'hydroxyde d'ammonium concentrée (350 mL) . Le mélange fut extrait avec du diéthyléther (2 x 100 mL), les extraits combinés furent lavés à l'eau (2 x 400 mL), séchés sur du carbonate de

potassium et concentrés pour donner de la 2,3-diméthyl-6-

nitrobenzyl amine (93,85 g, 95%) sous la forme d'une huile

utilisée sans purification ultérieure comme suit.

67 2581065

Phase 2. 2,3-diméthyl-6-nitrobenzèneméthanol.-

Du nitrite de sodium (36,5 9, 0,53 mole) dans l'eau (125 mL)

fut ajouté goutte à goutte à un mélange agité de 2,3-

diméthyl-6-nitrobenzylamine (63,5 g, 0,35 mole), d'acide acétique (165 mL) et d'eau (165 mL) refroidie dans un bain de glace. Après achèvement de l'addition, le mélange fut agité pendant 10 minutes, réchauffé à la température ambiante et agité pendant 10 minutes supplémentaires avant d'être dilué avec de l'eau (1000 mL). Le mélange fut extrait avec du dichlorométhane (3 x 500 mL), les extraits combinés furent séchés sur du sulfate de magnésium et concentrés pour donner une huile qui fut dissoute dans du méthanol (400 mL). Une solution d'hydroxyde de sodium 1N

(400 mL) fut ajoutée goutte à goutte pendant 20 minutes.

Le méthanol fut enlevé sous pression réduite, et le résidu

dilué avec de l'eau (1200 mL) et extrait avec du dichloro-

méthane (3 x 700 mL). Les extraits combinés furent séchés sur du sulfate de magnésium et le solvant fut évaporé pour donner de l'alcool de 2,3diméthyl-6-nitrobenzyle (59,3 g, 93%) sous la forme d'un produit solide brun utilisé dans la phase 3 ci-dessous sans purification ultérieure. Un échantillon d'analyse fut préparé par cristallisation à partir d'un mélange hexane/diéthyléther,

P.F. 48-51 Q.

Analyse: Calculé pour C9H11l NO3: C, 59,66;

H, 6,12; N, 7,73. Trouvé: C, 59,72; H, 6,14; N, 7,67.

Phase 3. 2,3-diméthyl-6-nitrobenzaldéhyde.-

Une solution de 2,3-diméthyl-6-nitrobenzèneméthanol (34,88 g, 0,192 mole) dans du dichlorométhane (150 mL) fut ajoutée à un mélange agité de chlorochromate de pyridinium (62,2 g, 0,288 mole) dans du dichlorométhane (250 mL). Le mélange fut agité vigoureusement pendant 4 heures, dilué avec du diéthyléther (500 mL) et la couche organique fut décantée. Le résidu fut lavé avec du diéthyléther (500 mL) et la solution organique combinée fut filtrée au travers d'un tampon de silica gel (15,2 cm x 3,7 cm). L'évaporation du solvant a donné du

68 2581065

2,3-diméthyl-6-nitrobenzaldéhyde (32,08 g, 93%). Un échantillon d'analyse fut préparé par cristallisation à partir du diisopropyléther, et avait un point de fusion

de 66-68 C.

Analyse: Calculé pour C9H9N03: C, 60,33,

H, 5,06, N, 7,82. Trouvé: C, 60,19; H, 5,27; N. 8,27.

EXEMPLE 33

- L (6-amino-2,3-diméthylphényl)- méthylJ -2,4-imidazolidinedione

De la 5- [ (2,3-diméthyl-6-nitrophényl)méthylène]-

2,4-imidazolidinedione (2,40 g, 9,2 mmole) dans du diméthylformamide (40 mL) fut hydrogénée sur du palladium sur charbon 10% (0,24 g) à 4,2 kg/cm2 dans un appareil d'hydrogénation Parr. Après 18 heures, le mélange fut filtré sur de la terre d'infusoires et le solvant évaporé

sous vide à 40 C pour donner la 5- [ (6-amino-2,3-diméthyl-

phényl)méthyl J-2,4-imidazolidinedione précédemment décrite (Exemple 19-7) sous la forme d'un hydrate partiel (2,04 g,

%), produit solide couleur kaki, P.F. > 360 C.

Analyse: Calculé pour C12H15N302. 0,3 H20: C, 60,76; H, 6,60; N. 17,35; H20, 2,82. Trouvé: C, 60,39;

H, 6,59; N, 17,61; H20, 2,26.

EXEMPLE 34

1-méthyl-5- t (2-amino-6-méthylphényl)-

méthylL -2,4-imidazolidinedione

Ce composé fut préparé à partir de la 1-méthyl-

- [(2-méthyl-6-nitrophényl)méthylène] -2,4-imidazolidine-

dione selon le processus de l'Exemple 19.

EXEMPLE 35

7,8-diméthyl-1,3,9,9a-tétrahydro-

2H-imidazo [4,5-b] quinolin-2-one

N H

N

C3 H

CH3

69 2581065

69 ou

Un mélange de 5- E(6-amino-2,3-diméthylphényl)-

méthyll -2,4-imidazolidinedione (2,52 9, 10 mmoles), d'acide ptoluènesulfonique (0,25 9) et de méthanol (50 mL) fut soumis au reflux sous atmosphère d'argon pendant 1 heure. Le mélange fut refroidi et un produit solide gris fut recueilli après filtration et dissous dans de l'acide

chlorhydrique 10% dans le méthanol avec chauffage.

L'addition d'éther a donné la 7,8-diméthyl-1,3,9,9a-

tétrahydro-2H-imidazo [4,5-bl quinolin-2-one précédemment décrite (Exemple 20-7) sous la forme du chlorhydrate

(1,68 g, 87%), P.F.> 230 C.

Analyse: Calculé pour C12H13N30,HCl: C, 57,26;

H, 5,61; N, 16,70. Trouvé: C, 56,92; H, 5,48; N, 16,44.

RMN (DMSO-d6):delta 2,20(3H, s, CH3), 2,27 (3H, s, CH3), 2,80 (1H, t, J=14Hz, H benzylique), 3,34 (1H, dd,

__ 3

J=14Hz, J'=8Hz, H benzylique), 4,84 (1H, dd, J=14Hz, J'=8Hz, CH.CO), 7,18 (1H, d, J=9Hz, H aromatique), 7,31 (1H, d,

J=8Hz, H aromatique) et 9,22 (2H, s, NH).

EXEMPLE 36

1,3,9,9a-tétrahydro-1,8-diméthyl-

2H-imidazo L4,5-bI quinolin-2-one H

T N N\

,'

CH3 CH

CH3 3

Ce composé fut préparé à partir de la 1-méthyl-5-

L (2-amino-6-méthyl-phényl) méthyl]-2,4-imidazolidine selon le processus de l'Exemple 20, P.F. 340-345 C (décomposition). Analyse: Calculé pour C12H13N30.HCl: C, 57,27; H, 5,61; N, 16,70. Trouvé: C, 57,47; H, 5,55;

N, 16,64.

- 70 2581065

EXEMPLE 37

1,3-dihydro-7,8-diméthyl-2H-imidazo L4,5-b] quinolin-2-one H

<N

CH3 H

CH3

De la 5- ú (2,3-diméthyl-6-nitrophényl)méthylène]-

2,4-imidazolidinedione (19,95 g, 76 mmoles) dans du

diméthylformamide (350 mL) fut hydrogénée sur du palladium-

charbon 10% (3 g) à 4,2 kg/cm2 dans un appareil d'hydrogénation Parr. Après que l'absorption d'hydrogène

ait cessé, le mélange fut filtré sur de la terre d'infu-

soires et le solvant fut évaporé pour laisser un produit solide qui était en suspension dans du méthanol au reflux (1 L). De l'iode (19,4 g, 76 mmoles) fut ajouté par fractions pendant 5 minutes et le mélange fut soumis au reflux pendant 15 minutes avant d'être concentré sous vide jusqu'à environ 100 mL. Une solution de thiosulfate de sodium (21 g) et de carbonate de sodium (11g) dans l'eau (300 mL) fut ajoutée avec agitation vigoureuse pour donner un précipité beige qui fut recueilli, lavé à l'eau et séché à l'air pour donner 15,7 g. Celui-ci fut combiné avec du matériau brut venant des expériences réalisées sur g et 4,16 g de matériau de départ, mis en suspension dans l'eau chaude (80 C), filtré, mis en suspension dans du méthanol au reflux et filtré. La cristallisation à

partir de diméthylacétamide a donné de la 1,3-dihydro-7,8-

diméthyl-2H-imidazo C4,5-bl quinolin-2-one (53,4 g, 65%),

P.F. > 300 C.

Analyse: Calculé pour C12H11N30: C, 67,59;

H, 5,20, N, 19,71. Trouvé: C, 67,28; H, 5,20; N, 19,51.

71 2581 65

RMN (DMSO-d6: delta 2,41 (3H, s, CH3), 2,48 (3H, s, CH3), 7,31 (1H, d, J=8Hz, H aromatique), 7,55 (1H, d,

J=8Hz, H aromatique) et 7,61 (1H, s, H aromatique).

EXEMPLE 38

5- C(5-éthoxy-2-nitrophényl)méthylènej - 2,4-imidazolidinedione La réaction du 2-nitro-5-éthoxybenzaldéhyde avec de la imidazolidine-2-dione selon le processus de la méthode C (Exemple 18) a permis d'obtenir le composé du titre sous la forme d'un isomère géométrique unique,

P.F. 243-245 C, avec un rendement de 51%.

Analyse: Calculé pour C12H11N305: C, 51,99;

H, 4,00; N, 15,16. Trouvé: C, 51,78; H, 4,05; N, 14,91.

EXEMPLE 39

* 5-t[[ 5-(1-méthyléthoxy)-2-nitrol] -

méthylène) -2,4-imidazolidinedione

La réaction du 2-nitro-5-(1-méthyléthoxy)-2-

benzaldéhyde suivant le processus de la méthode C (Exemple 18) a donné le composé du titre sous la forme d'un isomère géométrique unique, p.F. 223230 C, avec un rendement de 69%. Analyse: Calculé pour C13H13N305: C, 53, 61;

H, 4,50; N, 14,43. Trouvé: C, 53,55; H, 4,43; N, 14,25.

EXEMPLE 40

1,3-dihydro-7-éthoxy-2H-imidazo [4,5-b3 quinolin-2-one H N '-

C2H5

Ce composé (précédemment décrit à propos de l'Exemple 15-7) fut préparé d'une manière analogue à

l'Exemple 12 à partir de la 5-[ (5-éthoxy-2-nitrophényl)-

méthylène]-2,4-imidazolidinedione (43%), P.F. > 320 C.

Analyse: Calculé pour C12H11N302: C, 62,88;

H, 4,84; N, 18,33. Trouvé: C, 62,68; H, 4,92; N, 18,16.

72 vlo

72 2581065

RMN (OMSO-d6): delta 1,36 (3H, t, J=7Hz, OCH2CH3), 4,04 (2H, q, OCH2CH3), 6,97 (1H, dd, J=9Hz, J'=2,6Hz, H aromatique avec OEt en ortho),7,08 (1H, d, J=2,6Hz, H aromatique avec OEt en ortho),7,26 (1H, s, H aromatique avec NCO en ortho), 7,64 (1H,d, J=9Hz,H aromatique avec OEt en méta).

EXEMPLE 41

1,1-diméthyléthyl- 2-formyl-5-

(trifluorométhyl)phényl1 carbamate

(a) 1,1-diméthyléthyl- [5-(trifluorométhyl)-

phényl) carbamate Un mélange de 3-aminobenzotrifluorure (16 g, 0,1 mole) et de di-tert-butyldicarbonate (32 g, 0,15 mole) et de tétrahydrofuranne (THF) (25 mL) fut agité à la température ambiante pendant 90 minutes et ensuite chauffé au reflux pendant 90 minutes. Le mélange fut dilué avec de l'eau (10 mL), laissé au repos pendant toute la nuit et concentré sous vide. Le résidu fut dissous dans l'hexane (100 mL) au reflux, traité avec du carbone activé, filtré et refroidi à 0 C pendant 16 heures. La

filtration a donné du 1,1-diméthyléthyl-t 5-(trifluoro-

méthyl)phényl] carbamate (rendement 75-80% sur plusieurs

essais), P.F. 75-76 C.

Analyse: Calculé pour C12H14F3N02: C, 55,17;

H, 5,40; N, 5,36. Trouvé: C, 55,13; H, 5,45; N, 5,33.

(b) 1,1-diméthyléthyl- [ 2-formyl-5-(trifluoro- méthyl)phényl3 carbamate.- Du s-butyllithium (15 mL) d'une solution 1,45M

dans le THF (22 mmoles), fut ajouté

goutte à goutte à une solution agitée de 1,1-diméthyl-

éthyl-[ 5-trifluorométhyl)phényl3 carbamate (2,61 g, mmoles) dans du THF sec (40 mL) maintenu à -40 C sous

atmosphère d'argon. Après 40 minutes, du N,N-diméthyl-

formamide (1,15 mL, 15 mmoles) fut ajouté et le mélange fut agité à -40 C pendant 10 minutes avant d'être dilué avec du diéthyléther (30 mL). Le mélange fut lavé avec une solution d'acide acétique 10% (30 mL) et une solution de chlorure de sodium saturée (30 mL), séché sur du sulfate de magnésium et concentré sous vide. Le résidu fut soumis à la chromatographie sur une colonne de silice

73 2581065

utilisant un mélange d'hexane et d'acétate d'éthyle

(95:5) comme éluant pour donner du 1,1-diméthyléthyl-L 2-

formyl-5-(trifluorométhyl)phényl] carbamate, rendement -84%. Analyse: Calculé pour C13H14F3N03: C, 53,98;

H, 4,87; N, 4,84. Trouvé: C, 53,67; H, 4,87; N, 4,85.

EXEMPLE 42

1-méthyl-2,4-dioxoimidazolidine-5-phosphonate de diéthyle Un mélange de 1méthylimidazolidine-2,4-dione (202,5 g, 1,8 M) et d'acide acétique glacé (1 L) fut chauffé à 90 C dans un bain d'huile. Un entonnoir fut chargé de brome (311,5 g, 100 mL, 1,95 M) et une petite

quantité de brome fut introduite dans le mélange réac-

tionnel. Après dissipation de la couleur orange, le restant du brome fut ajouté goutte à goutte suivant une proportion telle qu'une décoloration s'est produite. Après achèvement de l'addition, le mélange fut agité à 90 C pendant 60 minutes,

refroidi à la température ambiante et agité pendant la nuit.

L'acide acétique fut décanté à partir d'un précipité blanc, concentré sous vide et le résidu fut combiné avec le précipité et mis en suspension dans le diéthyléther (approximativement 2 L). Du phosphite de triéthyle (295 g,

320 mL, 1,8 M) fut ajouté par fractions avec agitation.

Une réaction exothermique s'est produite et elle a été contrôlée par refroidissement de l'enceinte de réaction avec de l'eau du robinet. On a obtenu une solution qui,

avec agitation continue, a donné un précipité blanc.

Après mise au repos pendant 60 minutes, le mélange fut versé dans du diéthyléther (4 L) et laissé au repos

pendant la nuit.

La filtration a donné du diéthyl-2-méthyl-2,4-

dioxoimidazolidine-5-phosphonate (331,7 g, 75%), P.F.

-96 C. Un échantillon pour analyse cristallisé à partir

de MeOH/Et20 avait un point de fusion de 95-96 C.

Analyse: Calculé pour C8H15N205P: C, 38,41;

H, 6,04; N, 11,20. Trouvé: C, 38,22; H, 6,07; N, 11,04.

74 2581065

Les intermédiaires suivants de 5-phosphonate hydantoine peuvent être préparés de manière analogue en substituant l'imidazolidine-2,4-dione appropriée à la 1-méthylimidazolidine-2,4-dione dans la méthode cidessus: 2,4-dioxoimidazolidine-5-phosphonate de diéthyle, P.F. 161-163 C, cristallisé à partir de l'éthanol; 1-éthyl-2,4-dioxoimidazolidine-5phosphonate de diéthyle, 1-propyl-2,4-dioxoimidazolidine-5-phosphonate de diéthyle, 1-isopropyl-2,4-dioxoimidazolidine-5-phosphonate de diéthyle, 1butyl-2,4-dioxoimidazolidine-5-phosphonate de diéthyle, 1-iso-butyl-2,4dioxoimidazolidine-5-phosphonate de diéthyle, 1-tert-butyl-2,4dioxoimidazolidine-5-phosphonate

de diéthyle.

Bien entendu l'invention n'est nullement limitée aux exemples et modes de réalisation qui n'ont été donnés qu'à titre d'exemple et elle comprend tous les équivalents techniques des moyens décrits ainsi que leurs combinaisons

si celles-ci sont effectuées suivant son esprit.

2581065

Claims (9)

R E V E N D I C A T I 0 N S

1.- Composé de formule

R5 NX (XII)

R3 R4 caractérisé en ce que R1 est un halogène, alcoyle inférieur, alcoxy inférieur, trifluorométhyle; R2 est l'hydrogène, un halogène, alcoyle inférieur, alcoxy inférieur; R3 est l'hydrogène, un halogène, alcoyle inférieur, alcoxy inférieur; R4 est l'hydrogène, alcoyle inférieur; ou

sel pharmaceutiquement acceptable de ce composé.

2.- Composé suivant la revendication 1 de formule

R1 H

R N

R2 i HN> R3 caractérisé en ce que R1 est un halogène, alcoyle inférieur, alcoxy inférieur, trifluorométhyle; R2 est l'hydrogène, un halogène, alcoyle inférieur, alcoxy inférieur; R3 est l'hydrogène, un halogène, alcoyle inférieur, alcoxy inférieur; ou sel pharmaceutiquement acceptable de ce

composé.

3.- Composé suivant la revendication I ou sel pharmaceutiquement acceptable de ce composé, caractérisé en ce qu'il constitue:

- la 8-chloro-1,3-dihydro-2H-imidazo [4,5-b] -

quinolin-2-one,

- la 7-fluoro-1,3-dihydro-2H-imidazo 4,5-b]-

quinolin-2-one,

- la 8-méthyl-1,3-dihydro-2H-imidazo[ 4,5-b3 -

quinolin-2-one, - 1-a 7-méthyl-1,3-dihydro-2H-imidazo U4,5-b1- quinolin-2one,

- la 7-chloro-1,3-dihydro-2H-imidazo [4,5-b] -

quinolin-2-one,

- la 1,3-dihydro-6,7-diméthyl-2H-imidazo t4,5-bI -

quinolin-2-one,

- la 1,3-dihydro-7,8-diméthyl-2H-imidazo [4,5-bl -

quinolin-2-one,

- la 1,3-dihydro-7-chloro-6-méthyl-2H-imidazo-

4,5-b l quinolin-2-one,

- la 1,3-dihydro-8-méthoxy-2H-imidazo [4,5-bl -

quinolin-2-one,

- la 1,3-dihydro-8-chloro-7-méthyl-2H-imidazo-

[4,5-b] quinolin-2-one,

- la 7-chloro-1-,3-dihydro-6,8-diméthyl-2H-

imidazo [4,5-b] quinolin-2-one,

- la 7-méthoxy-1,3-dihydro-2H-imidazo [4,5-b] -

quinolin-2-one,

- la 1,3-dihydro-6,7-diméthoxy-2H-imidazo [ 4,5-b]-

quinolin-2-one,

- la 7-bromo-1,3-dihydro-6,8-diméthyl-2H-imidazo-

[4,5-bh quinolin-2-one

- la 7-bromo-1,3-dihydro-2H-imidazo [4,5-b] - -

quinolin-2-one,

- la 1,3-dihydro-7-(1-méthyléthoxy)-2H-imidazo-

[4,5-b] quinolin-2-one,

- la 1,3-dihydro-6,7,8-triméthoxy-2H-imidazo-

4,5-b] quinolin-2-one,

- la 1,3-dihydro-6-(trifluorométhyl)-2H-imidazo-

[4,5-b] quinolin-2-one,

- la 1,3-dihydro-1,8-diméthyl-2H-imidazo [4,5-b]-

quinolin-2-one,

77 2581065

- la 1,3-dihydro-1,7-diméthyl-2H-imidazo [4,5-b]-

quinolin-2-one,

- la 1,3-dihydro-7-méthoxy-1-méthyl-2H-imidazo-

4,5-b] quinolin-2-one, - la 1,3-dihydro-1,7,8-triméthyl-2H-imidazo- 4,5-b] quinolin-2-one,

- ou la 1,3-dihydro-7-éthoxy-2H-imidazo J4,5-b -

quinolin-2-one. 4.- Composé de formule

R2 I 0 (XIIIB)

R3'

HH R4

caractérisé en ce que R1 est un halogène, alcoyle inférieur, alcoxy inférieur, trifluorométhyle; R2 est l'hydrogène, un halogène, alcoyle inférieur, alcoxy inférieur; R3 est l'hydrogène, un halogène, alcoyle inférieur, alcoxy

inférieur; R4 est l'hydrogène, alcoyle inférieur.

5.- Composé suivant la revendication 4,

caractérisé en ce qu'il constitue la 8-méthyl-1,3,9,9a-

tétrahydro-2H-imidazoL 4,5-bh quinolin-2-one,ou la

7,8-diméthyl-1,3,9,9a-tétrahydro-2H-imidazo [4,5-bI -

quinolin-2-one, ou la 1,3,9,9a-tétrahydro-1,8-diméthyl-2H-

imidazo [ 4,5-bi quinolin-2-one.

6.- Composé de formule

R1 N

R2 -

R3 H (XIV)

caractérisé en ce que R1 est un halogène, alcoyle inférieur, alcoxy inférieur, trifluorométhyle; R2 est l'hydrogène,

78 2581065

un halogène, alcoyle inférieur, alcoxy inférieur; R3 est l'hydrogène, un halogène, alcoyle inférieur, alcoxy inférieur; R4 est l'hydrogène, alcoyle inférieur; ou

sel pharmaceutiquement acceptable de ce composé.

7.- Composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle comprend une quantité thérapeutiquement efficace d'un composé suivant la revendication 1

ou d'un sel d'addition d'acide pharmaceutique-

ment acceptable de ce composé, et un véhicule pharma-

ceutique.

8.- Procédé pour la préparation d'un composé de formule XII

R H

R1 N

R! N2 N (XII)

R

R3 I

R4 dans laquelle R1 est un halogène, alcoyle inférieur, alcoxy inférieur, trifluorométhyle; R2 est l'hydrogène, un halogène, alcoyle inférieur, alcoxy inférieur; R3 est l'hydrogène, un halogène, alcoyle inférieur, alcoxy inférieur; et R4 est l'hydrogène, alcoyle inférieur, ou d'un sel pharmaceutiquement acceptable de ce composé, ledit procédé étant caractérisé en ce qu'il consiste à: (a) réduire une hydantoine substituée de formule XIII

R1 0 H

2

R2 I j (XIII) I R R3 b R4 a dans laquelle a et b sont l'hydrogène ou sont ensemble une liaison covalente, R1,

79 2581065

R2, R3 et R4 sont comme définis ci-dessus; et (b) à traiter le matériau réduit avec un oxydant si nécessaire; ou (c) à déshydrogéner un composé de formule XIIIB

R1 N H3

R

H N1 (XIIIB)

R3

HH R4

dans laquelle R1, R2, R3 et R4 sont comme définis ci-dessus; ou (d) à alcoyler un composé thio de formule XIV H

R1_ N N

R2 S (XIV)

R3

R3 I

R4 dans laquelle R1, R2, R3 et R4 sont comme définis ci-dessus avec R5X, R5 étant un groupe alcoyle inférieur et X représentant un groupe qui s'élimine tel que mésylate, tosylate, phosphate, sulfate et halogène, de façon à produire un composé thio alcoylé de formule XV

R1 N H

R S-R5 (XV)

R3 R4 dans laquelle R1, R2, R3, R4 et R5 sont comme définis ci-dessus; et ensuite

2581065

(e) à transformer le composé de formule XV en le composé de formule XII; ou, si on le désire (f) à transformer un composé de formule XI en un sel pharmaceutiquement acceptable.

9.- Procédé caractérisé en ce qu'il consiste à réduire une hydantoine de formule XIII pour donner un composé de formule XIIIA H

R1 H2 0O

R2 (XIIIA)

R3b a dans laquelle a et b sont l'hydrogène et R1, R2, R3, R4 sont tels que définis pour la formule XIII selon la revendication 8, et ensuite on réalise la cyclisation du composé de formule XIIIA en un composé de formule XIIIB N

R 0

2 9

R3H H R4

dans laquelle R1, R2, R3 et R4 sont tels que définis ci-dessus.