JP3169413B2 - イミダゾール誘導体 - Google Patents
イミダゾール誘導体Info
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Landscapes
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
する。さらに詳しくは、医薬として有用なイミダゾール
誘導体に関する。
化する社会構造を背景に、血栓症などの循環器系成人病
患者の数は増加の一途をたどっている。それに伴い、毎
年かなりの数の新薬が開発され、世に送り出されている
が、薬剤に反応しない患者や合併症を持つ患者など様々
なタイプの患者に対応するためには未だ十分とは言え
ず、異なったタイプの薬剤が尚渇望されている。
改善作用について研究を開始し、プロスタグランジンI
2 (以下PGI2 と略す)受容体アゴニスト作用に着目
するに至った。PGI2 は現在では広く知られている
が、簡単に説明すれば、オータコイドの1つであり、血
小板や血管壁にその受容体が存在し、血管拡張や血小板
凝集阻害に関与するものである。本発明者等はこのPG
I2 受容体アゴニスト作用を持つ化合物の探索研究に着
手し、その結果以下に示すイミダゾール誘導体が所期の
目的を達成することを見出し、本発明を完成した。
ては、特開昭60−45563号、特開昭59−512
69号、西独特許第3504677号、西独特許第35
04678号、西独特許第3504679号、西独特許
第3504680号などを挙げることができるが、いず
れも本発明化合物とは構造が異なる。
れるイミダゾール誘導体およびその薬理学的に許容でき
る塩である。
原子、水酸基、低級アルキル基、ハロゲン原子、低級ア
ルコキシ基、ニトロ基、アシル基、アミノ基、アシルア
ミノ基またはアルキルスルホニルアミノ基を意味する。
R3は水素原子、水酸基、低級アルキル基、ハロゲン原
子、低級アルコキシ基、ニトロ基、アミノ基、アシル
基、アシルアミノ基、アルキルスルホニルアミノ基、
ル基、ハロゲン原子、低級アルコキシ基、ニトロ基、ア
シル基、アミノ基、アシルアミノ基またはアルキルスル
ホニルアミノ基を意味する。)で示される基、または
ル基、ハロゲン原子、低級アルコキシ基、ニトロ基、ア
シル基、アミノ基、アシルアミノ基またはアルキルスル
ホニルアミノ基を意味する。)で示される基を意味す
る。Xは式−CH2−で示される基、式−O−で示される
基、または
る。)で示される基を意味する。Yは式−CH2−で示され
る基、式−O−で示される基または式−S−で示される基
を意味する。Zはカルボキシル基または保護されていて
もよいカルボキシル基を意味する。nは2〜9の整数を
意味する。
る基であって、かつ Yが式−CH2−で示される基である
場合は、R3は
れる基は除くものとする。}上記一般式(I)の定義に
おいて、 R1,R2,R3,R4およびR5にみられる低級アルキル
基とは、炭素数1〜6の直鎖もしくは分枝状のアルキル
基、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロ
ピル基、ブチル基、イソブチル基、 sec−ブチル基、te
rt−ブチル基、ペンチル基(アミル基)、イソペンチル
基、ネオペンチル基、tert−ペンチル基、1−メチルブ
チル基、2−メチルブチル基、3−メチルブチル基、
1,2−ジメチルプロピル基、ヘキシル基、イソヘキシ
ル基、1−メチルペンチル基、2−メチルペンチル基、
3−メチルペンチル基、1,1−ジメチルブチル基、
1,2−ジメチルブチル基、2,2−ジメチルブチル
基、1,3−ジメチルブチル基、2,3−ジメチルブチ
ル基、3,3−ジメチルブチル基、1−エチルブチル
基、2−エチルブチル基、1,1,2−トリメチルプロ
ピル基、1,2,2−トリメチルプロピル基、1−エチ
ル−1−メチルプロピル基、1−エチル−2−メチルプ
ロピル基などを意味する。これらのうち好ましい基とし
ては、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル
基などを挙げることができる。
コキシ基とは、炭素数1〜6の直鎖もしくは分枝状のア
ルコキシ基、例えばメトキシ基、エトキシ基、n−プロ
ポキシ基、イソプロポキシ基、n−ブトキシ基、イソブ
トキシ基、 sec−ブトキシ基、tert−ブトキシ基、1−
メチルブトキシ基、2−メチルブトキシ基、1,2−ジ
メチルプロポキシ基、ヘキシルオキシ基などを意味す
る。これらのうち好ましい基としては、メトキシ基、エ
トキシ基などを挙げることができる。
とは、脂肪族、芳香族あるいは複素環から誘導されたア
シル基のいずれでもよいが、これらのうち好ましいアシ
ル基としては、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブ
チリル、バレリル、イソバレリル、ピバロイルなどの低
級アルカノイル基、ベンゾイル、トルオイル、ナフトイ
ルなどのアロイル基、フロイル、ニコチノイル、イソニ
コチノイルなどのヘテロアロイル基などを挙げることが
できる。
シルアミノ基とは、上記アシル基がアミノ基にモノ−ま
たはジ−置換しているものを指すが、好ましくはモノ置
換のものである。R1,R2,R3,R4およびR5の定義にみられ
るアルキルスルホニルアミノ基とは、上記低級アルキル
基から誘導される基を意味する。
カルボキシル基において、カルボキシル基の保護基と
は、メチル、エチル、t−ブチルなどの低級アルキル
基;p−メトキシベンジル、p−ニトロベンジル、3,
4−ジメトキシベンジル、ジフェニルメチル、トリチ
ル、フェネチルなどの置換基を有していても良いフェニ
ル基で置換された低級アルキル基;2,2,2−トリク
ロロエチル、2−ヨードエチルなどのハロゲン化低級ア
ルキル基;ピバロイルオキシメチル、アセトキシメチ
ル、プロピオニルオキシメチル、ブチリルオキシメチ
ル、バレリルオキシメチル、1−アセトキシエチル、2
−アセトキシエチル、1−ピバロイルオキシエチル、2
−ピバロイルオキシエチルなどの低級アルカノイルオキ
シ低級アルキル基;パルミトイルオキシエチル、ヘプタ
デカノイルオキシメチル、1−パルミトイルオキシエチ
ルなどの高級アルカノイルオキシ低級アルキル基;メト
キシカルボニルオキシメチル、1−ブトキシカルボニル
オキシエチル、1−(イソプロポキシカルボニルオキ
シ)エチル等の低級アルコキシカルボニルオキシ低級ア
ルキル基;カルボキシメチル、2−カルボキシエチル等
のカルボキシ低級アルキル基;3−フタリジル等の複素
環基;4−グリシルオキシベンゾイルオキシメチル、4
−〔N−(t−ブトキシカルボニル)グリシルオキシ〕
ベンゾイルオキシメチル等の置換基を有していても良い
ベンゾイルオキシ低級アルキル基;(5−メチル−2−
オキソ−1,3−ジオキソレン−4−イル)メチル等の
(置換ジオキソレン)低級アルキル基;1−シクロヘキ
シルアセチルオキシエチル等のシクロアルキル置換低級
アルカノイルオキシ低級アルキル基、1−シクロヘキシ
ルオキシカルボニルオキシエチル等のシクロアルキルオ
キシカルボニルオキシ低級アルキル基などが挙げられ
る。更に、種々の酸アミドとなっていてもよい。要する
に、生体内で何らかの手段で分解されて、カルボン酸と
なり得る保護基であればいかなる基でもよい。
ロゲン原子とは、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素などを意
味する。また、薬理学的に許容できる塩とは、例えば、
塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、燐酸塩等の無機酸塩、
例えば酢酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、メタンスルホ
ン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩
等の有機酸塩、または例えばアルギニン、アスパラギン
酸、グルタミン酸等のアミノ酸との塩などを挙げること
ができる。更に化合物によっては、Na,K,Ca,M
g等の金属塩をとることがあり、本発明の薬理学的に許
容できる塩に包含される。
示す。製造方法1 一般式(I)において、 Xが式−CH2−で示される基の
とき、以下の方法で製造することができる。
る。Xa は式−CH2−で示される基を示す。)すなわち、
塩基存在下、一般式(II)で表されるアミンと一般式(II
I) で表されるカルボン酸またはその活性誘導体を反応
させて、一般式(IV)で表されるアミドを生成させる工程
である。塩基としてはあらゆるものが用いられるが、ト
リエチルアミン、ピリジンなどの有機塩基、炭酸ナトリ
ウム、水酸化ナトリウムなどの無機塩基が好ましい。反
応溶媒としては反応を阻害しないすべての溶媒が使用で
きるが、好ましい例として、テトラヒドロフラン、酢酸
エチル、N,N−ジメチルホルムアミド、クロロホルム
などを挙げることができる。
酸クロライド、酸無水物、混合酸無水物などを挙げるこ
とができる。さらに、場合によっては縮合剤を用いても
よく、その好例としてジシクロヘキシルカルボジイミド
などを挙げることができる。反応温度は約−20℃〜50℃
が好ましい。
の意味を有する。)すなわち、三塩化リンなどの活性化
剤存在下、一般式(V)で表されるアニリン誘導体と第
1工程で得た化合物(IV)を反応させて、イミダゾール環
を形成する反応である。反応温度は約50〜 200℃であ
る。
で、かつ Yが式−O−で示される基のとき、以下の方法
で得ることができる。
味を有する。 R6はカルボキシル基とエステル結合しう
るあらゆる基を意味する。)すなわち、一般式(VII) で
表されるエステルを還元して、相当するアルコール(VII
I)を得る反応である。還元剤は通常用いられるものであ
れば使用できるが、好ましくは水素化アルミニウム、水
素化ホウ素ナトリウムなどを挙げることができる。反応
溶媒は反応に関与しないあらゆる溶媒を使用できるが、
好ましくはテトラヒドロフラン、エチルエーテル、ジオ
キサンなどのエーテル系溶媒を挙げることができる。反
応温度は約−20℃〜 100℃が好ましい。
有する。)すなわち、第1工程で得られたアルコール(V
III)をアルキル化剤と塩基の存在下で酢酸化する反応で
ある。アルキル化剤としては、例えばモノクロル酢酸、
ブロモ酢酸エチルなどを挙げることができる。塩基とし
ては、例えばカリウムt−ブトキシド、水素化ナトリウ
ムなどの無機強塩基が好ましい。反応溶媒としては反応
に関与しないあらゆる溶媒が使用できるが、テトラヒド
ロフラン、N,N−ジメチルホルムアミド、t−ブタノ
ールが好ましく用いられる。反応温度は約0℃〜 140℃
が好ましい。また必要に応じて、通常用いられる方法で
脱保護、官能基変換、塩形成反応等を行うこともでき
る。
外の基のとき、以下の方法で製造することができる。
する。)すなわち、一般式(X)で示されるアミンと一
般式(XI)で示されるイソシアネートを反応させて、一般
式(XII) で表される化合物を得る反応である。アミンを
塩酸塩として用いる場合、これを遊離させる目的で塩基
を使用する。塩基は反応に関与しないあらゆる塩基が用
いられるが、トリエチルアミン、ピリジンなどの有機塩
基が主として用いられる。反応溶媒としては、反応を阻
害しないあらゆる溶媒が用いられるが、好ましくはテト
ラヒドロフラン、N,N−ジメチルホルムアミドを挙げ
ることができる。反応温度は約−20℃〜 100℃が好まし
い。
する。)すなわち、第1工程で得られた化合物(XII) を
触媒存在下環化して、化合物(XIII)を得る反応である。
触媒としては、通常用いられる塩基性触媒または酸性触
媒のあらゆるものが使用可能であるが、例をあげればナ
トリウムエトキシドなどやパラトルエンスルホン酸など
を挙げることができる。反応溶媒は反応に関与しないあ
らゆる溶媒が使用できるが、好ましくはエタノール、t
−ブタノール、テトラヒドロフラン、N,N−ジメチル
ホルムアミド、トルエンなどを挙げることができる。第
2工程で得られた化合物は、第3−1工程または第3−
2工程によって目的化合物(XV)または(XVIII) とするこ
とができる。
味を有する。 Lはハロゲン原子、パラトルエンスルホニ
ルオキシ基などの脱離基を意味する。)すなわち、第2
工程で得られた化合物(XIII)を直接アルキル化して、目
的化合物(XV)を得る反応である。反応溶媒としては、反
応に関与しないあらゆるものが使用できる。反応温度は
約20〜 150℃が好ましい。また必要に応じて、目的化合
物(XV)に脱保護、官能基変換、塩形成反応を加えること
ができる。
する。 Mは塩素原子、アルキルスルフィニル基またはア
ルキルスルホニル基を意味する。)すなわち、第2工程
で得られた化合物(XIII)を活性誘導体(XVI) とする反応
である。活性誘導体(XVI) としては、クロル体、アルキ
ルスルフィニル体、アルキルスルホニル体などが考えら
れる。クロル体はオキシ塩化リンと化合物(XIII)を反応
させることによって得られる。アルキルスルフィニル
体、アルキルスルホニル体は、化合物(XIII)に五硫化リ
ンなどを反応させチオンを得、さらに適当なアルキル化
剤と反応させてアルキルチオ基とし、最後に酸化して得
ることができる。アルキル化剤としては通常使用するあ
らゆるものが使用できる。反応溶媒としては反応に関与
しないあらゆる溶媒を使用できる。反応温度は約0〜 1
50℃が好ましい。
する。Xbは前記Xの定義から式−CH2−で示される基を除
いたものから選択される基を意味する。)すなわち、化
合物(XVII)と第3−2工程(i) で得られた化合物(XVI)
を反応させて、目的化合物(XVIII) を得る方法である。
反応溶媒は、テトラヒドロフランなど反応に関与しない
あらゆる溶媒を使用することができる。反応温度は約50
〜 200℃が好ましい。また、化合物(XVIII) は必要に応
じて通常用いられる方法で脱保護、官能基変換、塩形成
反応を加えることができる。
に薬理実験例を掲げる。実験例1 血小板凝集阻害作用の評価 検体は、50mMとなるようにジメチルスルホキシドに溶解
し、生理食塩液を用いて各種濃度に希釈した。血小板凝
集の測定は、Bornらの比濁法(Born, G.V.andM.J.Cros
s,(1968), J.Physiol. 168, 178)に準じ、アグリゴメー
ター(PAC−8S、二光バイオサイエンス)を用いて
以下の方法で行った。濁度測定の対照として生理食塩液
50μl と乏血小板血漿 200μl を入れた小試験管を用
い、血小板凝集測定として、生理食塩液(コントロー
ル)あるいは各種濃度に希釈した検体の溶液25μl およ
び多血小板血漿 200μl を凝集測定用小試験管に入れ、
3分間プレインキュベーションを行った。血小板凝集惹
起剤として、10〜50μM の濃度のADP溶液を25μl 添
加し、6分間インキュベートし、凝集反応を測定した。
インキュベーション時間に応じた、凝集強度に対応する
濁度の変化曲線より求められる面積値(A)を用いて、
凝集抑制率を算出した。また、比較実験例として、Octi
mibateを用いた実験も行った。
集抑制率の関係より、50%凝集を阻害する濃度(IC50
値) を求めた。実験結果を表1に示す。
酸・ブドウ糖溶液(ACD−A液、テルモ)を15%容加
え、室温下にて2000xgで10分間遠心操作を行い血小板沈
査を得た。この血小板沈査を、 0.1%のEDTAを含む
生理食塩液に浮遊させ、再度遠心操作を行った後、アッ
セイ緩衝液(Assay Buffer)(130mM NaCl,5.6mM KCl, 0.5
mM NaH2PO4, 2.5mM NaHCO3, 5mM MgCl2, 13mM スクロー
ス, 11mMグルコース, 10mM Hepes(pH7.4), 0.1%アルブ
ミン) に 3.0×108cells/ml の濃度に浮遊させ、洗浄血
小板浮遊液とした。
以上服用していない健常男子から前腕静脈より採血を行
い、3.8%クエン酸溶液を血液量に対し1/10容添加し
転倒混和した。この血液を、室温下で10分間100xg で遠
心を行い、上清を多血小板血漿として分取した。多血小
板血漿を分取した残りの血液をさらに、室温下で10分
間、2000xgで遠心を行い、上清を乏血小板血漿として分
取した。
は、放射性リガンドとして〔3H〕アイロプロスト(Amers
ham, England) を用い、生理食塩液で100nM に希釈し
た。各種濃度に希釈した検体溶液および〔3H〕アイロプ
ロスト溶液をポリプロピレン製試験管に100μlずつ入
れ、さらに洗浄血小板浮遊液を800μl添加し、室温下に
5分間インキュベーションを行った。Total Binding(T.
B.) 、Non Specific Binding(N.S.B.)を求めるために、
検体溶液のかわりにそれぞれ生理食塩液、非放射性アイ
ロプロスト(100μM)を 100μl 入れた。
に結合した〔3H〕アイロプロストを吸引濾過によりガラ
スフィルター(GF/C, Whatman, England) 上に分離
し、0.1%アルブミンを含有する氷冷したリン酸緩衝液
(10mM, pH7.4) により緩衝化された生理食塩水で3回ガ
ラスフィルターを洗浄し、液体シンチレーションカウン
ターを用いて、ガラスフィルターの放射活性(dpm) を求
めた。検体のそれぞれの濃度における、血小板に対する
〔3H〕アイロプロストの特異的結合の抑制率(%)は、
以下の計算式により求めた。
抑制率曲線より、50%特異的結合を抑制する濃度(IC
50) を求めた。実験結果を表1に示す。
受容体アゴニストとして働くことがわかった。よって、
本発明化合物はPGI2 受容体アゴニストとして働くこ
とによる作用、すなわち、抗血小板作用、血管拡張作
用、細胞保護作用、胃酸分泌抑制作用または胃粘膜血流
増加作用が有効な疾患の予防・治療剤として有効であ
る。これらの作用が有効な疾患を例に挙げれば、慢性四
肢動脈閉塞症、レイノー症候群、バージャー病、血行再
建術後の血行維持、閉塞性動脈硬化症における四肢潰瘍
・壊死、体外循環、心筋梗塞における心筋壊死などを含
む虚血性心疾患、高血圧症、糖尿病性末梢神経障害、脳
血管痙縮、DIC、胃・十二指腸潰瘍等を挙げることが
できる。
剤として投与する場合、錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル
剤、シロップ剤、吸入剤として投与する。投与量は症状
の程度、年令、疾患の種類などにより著しく異なるが、
通常成人1日当たり約0.01mg〜1000mg、好ましくは 0.1
mg〜500mg を1日1〜数回にわけて投与する。注射の場
合は、通常1μg/kg〜3000μg/kgであり、好ましく
は約3μg/kg〜1000μg/kgである。
により製造する。すなわち、経口用固形製剤を調製する
場合は、主薬に賦形剤、さらに必要に応じて結合剤、崩
壊剤、滑沢剤、着色剤、矯味矯臭剤などを加えた後、常
法により錠剤、被覆錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤な
どとする。賦形剤としては、例えば乳糖、コーンスター
チ、白糖、ブドウ糖、ソルビット、結晶セルロース、二
酸化ケイ素などが、結合剤としては、例えばポリビニル
アルコール、ポリビニルエーテル、エチルセルロース、
メチルセルロース、アラビアゴム、トラガント、ゼラチ
ン、シュラック、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒド
ロキシプロピルメチルセルロース、クエン酸カルシウ
ム、デキストリン、ペクチン等が、滑沢剤としては、例
えばステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレン
グリコール、シリカ、硬化植物油等が、着色剤としては
医薬品に添加することが許可されているものが、矯味矯
臭剤としては、ココア末、ハッカ脳、芳香酸、ハッカ
油、龍脳、桂皮末等が用いられる。これらの錠剤、顆粒
剤には糖衣、ゼラチン衣、その他必要により適宜コーテ
ィングすることは勿論差し支えない。注射剤を調製する
場合には、主薬に必要によりpH調整剤、緩衝剤、安定化
剤、可溶化剤などを添加し、常法により皮下、筋肉内、
静脈内用注射剤とする。
れらのみに限定されることがないことはいうまでもな
い。尚、以下の実施例の中で、Meはメチル基、Etはエチ
ル基を意味する。
イル)ノナン酸
ボニル)ノナン酸アミド セバシン酸モノメチルエステル10.8gをベンゼン75mlに
溶解させ、氷冷下オキザリルクロライド10mlを滴下後室
温で2時間攪拌した。減圧濃縮後、乾燥テトラヒドロフ
ラン 200mlに溶解させ、2−アミノアセトフェノン塩酸
塩10gを加え、氷冷下トリエチルアミン30mlを滴下後2
時間攪拌し、氷水中に分散させた。酢酸エチルで抽出
し、1N−塩酸、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。シリカゲルクロマ
ト後、酢酸エチル−ヘキサンで再結晶し、標題化合物
6.9gを得た。
s), 1.55〜1.75(4H,m), 2.30(4H,t,J=9Hz), 3.66(3H,
s),4.78(2H,d,J=5Hz), 6.54(1H,br.s), 7.51(2H,t,J=9H
z),7.63(1H,t,J=9Hz), 7.99(2H,d,J=9Hz) b) 9−(1,5−ジフェニル−1H−イミダゾール−
2−イル)ノナン酸メチルエステル クロルベンゼン25ml中にアニリン 5.5ml、三塩化燐0.88
mlを加え、1時間還流後、a)で得られたアミド体 3.3g
を加え、3時間還流した。室温に冷却後、氷水、1N−
水酸化ナトリウム水溶液75mlを加え、酢酸エチルで抽出
し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥
し、減圧濃縮した。シリカゲルクロマトで精製し、標題
化合物 2.2gを得た。
1.50〜1.75(4H,m), 2.26(2H,t,J=9Hz), 2.57(2H,t,J=9H
z),3.63(3H,s), 7.01〜7.06(2H,m), 7.08〜7.20(6H,
m), 7.35〜7.43(3H,m) c) 9−(1,5−ジフェニル−1H−イミダゾール−
2−イル)ノナン酸
タノール50mlに溶解させ、1N−水酸化ナトリウム水溶
液5mlを加え、50℃1時間攪拌した。減圧濃縮し、得ら
れた残渣を水20mlに溶解させ、2N−塩酸でpH4に調整
した。析出した結晶を濾取し、水洗後、酢酸エチル−ヘ
キサンで再結晶し、標題化合物 780mgを得た。
1.72(4H,m), 2.35(2H,t,J=7Hz),2.62(2H,t,J=7Hz), 7.0
1〜7.07(2H,m), 7.13〜7.20(5H,m),7.23〜7.27(1H,m),
7.41〜7.46(3H,m)実施例2〜4 実施例1に記載した方法に準じて、実施例2〜4の化合
物を得た。実施例2 9−〔1−(4−メトキシフェニル)−5−フェニル−
1H−イミダゾール−2−イル〕ノナン酸
1.72(4H,m), 2.33(2H,t,J=7Hz),2.60(2H,t,J=7Hz), 3.8
5(3H,s), 6.90〜6.94(2H,m), 7.04〜7.10(4H,m),7.16
〜7.27(6H,m)実施例3 9−〔1−(4−メチルフェニル)−5−フェニル−1
H−イミダゾール−2−イル〕ノナン酸
1.72(4H,m), 2.34(2H,t,J=7Hz), 2.41(3H,s),2.64(2H,
t,J=7Hz), 7.02〜7.08(4H,m), 7.16〜7.27(6H,m)実施例4 9−〔1−(4−メチルフェニル)−5−(3−メトキ
シフェニル)−1H−イミダゾール−2−イル〕ノナン
酸
1.73(4H,m), 2.34(2H,t,J=7Hz), 2.40(3H,s),2.61(2H,
t,J=7Hz), 3.61(3H,s), 6.55〜6.58(1H,m), 6.63〜6.67
(1H,m),6.70〜6.74(1H,m), 7.03〜7.12(3H,m), 7.20〜
7.27(3H,m)実施例5 9−〔1−(4−メチルフェニル)−5−(3−ヒドロ
キシフェニル)−1H−イミダゾール−2−イル〕ノナ
ン酸
クロルメタン50mlに溶解させ、氷冷下 1.0M−三臭化ホ
ウ素ジクロルメタン溶液 7.5mlを滴下し、氷冷下1時間
攪拌した。氷冷下1N−水酸化ナトリウム水溶液25mlを
加え30分、1N−塩酸5mlを加え10分間攪拌後、クロロ
ホルムで抽出、水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥
後、減圧濃縮した。シリカゲルクロマトで精製し、標題
化合物 600mgを得た。
1.40〜1.60(4H,m), 2.18(2H,t,J=7Hz),2.38(3H,s), 2.4
5(2H,t,J=7Hz), 6.40〜6.60(3H,m), 6.95〜7.35(6H,
m),9.38(1H,s), 12.0(1H,s)実施例6 6−〔1−(4−メチルフェニル)−5−(3−メトキ
シフェニル)−1H−イミダゾール−2−イル〕ヘキシ
ルオキシ酢酸
5−(3−メトキシフェニル)−1H−イミダゾール−
2−イル〕ヘキサン酸エチルエステル 実施例1−a)及びb)に記載した方法に準じて、標題化合
物を得た。 ・ 1H−NMR(CDCl3) δ;1.23(3H,t,J=7Hz), 1.26〜
1.36(2H,m), 1.52〜1.62(2H,m),1.65〜1.75(2H,m), 2.2
3(2H,t,J=8Hz), 2.40(3H,s), 2.55(2H,t,J=8Hz),3.60
(3H,s), 4.10(2H,q,J=7Hz), 6.55〜6.71(3H,m), 7.03〜
7.37(6H,m) b) 6−〔1−(4−メチルフェニル)−5−(3−メ
トキシフェニル)−1H−イミダゾール−2−イル〕ヘ
キサノール a)で得られたエステル体 1.9gを乾燥テトラヒドロフラ
ン50mlに溶解させ、氷冷下水素化リチウムアルミニウム
0.19gを加え、同温で1時間攪拌した。水 0.2ml、15%
水酸化ナトリウム水溶液 0.2ml、水 0.6mlを順次滴下
後、不溶物を濾去し、濾液を減圧濃縮した。残渣をシリ
カゲルクロマトで精製し、標題化合物1.61gを得た。
H,m), 1.47〜1.58(2H,m), 1.62〜1.72(2H,m),1.84(1H,b
r.s), 2.40(3H,s), 2.60(2H,t,J=8Hz), 3.60(3H,s),3.6
1(2H,t,J=8Hz), 6.56〜6.73(3H,m), 7.04〜7.27(6H,m) c) 6−〔1−(4−メチルフェニル)−5−(3−メ
トキシフェニル)−1H−イミダゾール−2−イル〕ヘ
キシルオキシ酢酸
タノール35mlに溶解させ、カリウムt−ブトキシド 2.5
gを加え、80℃に加熱攪拌下、モノクロロ酢酸0.84gを
t−ブタノール10mlに溶解させた溶液を滴下した。その
後5時間加熱還流し、氷水中に分散させた。塩酸酸性と
した後、酢酸エチルで抽出し、水、飽和炭酸水素ナトリ
ウム水溶液、水、1N−塩酸、水で順次洗浄後、無水硫
酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカ
ゲルクロマトで精製し、標題化合物 510mgを得た。
〜1.46(2H,m), 1.46〜1.58(2H,m), 2.36(3H,s),2.44(2
H,t,J=7Hz), 3.37(2H,t,J=7Hz), 3.56(3H,s), 3.67(2H,
s),6.53〜6.57(1H,m), 6.63〜6.74(2H,m), 7.08〜7.20
(4H,m),7.25〜7.33(2H,m)実施例7 6−〔1−(4−メチルフェニル)−5−(3−ヒドロ
キシフェニル)−1H−イミダゾール−2−イル〕ヘキ
シルオキシ酢酸
5−(3−ヒドロキシフェニル)−1H−イミダゾール
−2−イル〕ヘキサン酸エチルエステル 実施例6−a)で得られた化合物 8.8gを乾燥ジクロルメ
タン 200mlに溶解させ、氷冷下 1.0M三臭化ホウ素ジク
ロルメタン溶液65mlを滴下し、氷冷下1時間攪拌した。
氷冷下飽和炭酸水素ナトリウム水溶液50mlを滴下後、1
時間攪拌し、クロロホルムで抽出した。水洗後無水硫酸
マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲ
ルクロマト精製し、標題化合物 6.6gを得た。
J=7Hz), 1.15〜1.25(2H,m), 1.35〜1.47(2H,m),1.47〜
1.57(2H,m), 2.18(2H,t,J=8Hz), 2.36(3H,s), 2.44(2H,
t,J=8Hz),4.02(2H,q,J=7Hz), 6.42〜6.60(6H,m), 9.37
(1H,s) b) 6−〔1−(4−メチルフェニル)−5−(3−ベ
ンジルオキシフェニル)−1H−イミダゾール−2−イ
ル〕ヘキサン酸エチルエステル a)で得られたフェノール体 5.8g、無水炭酸カリウム
4.1gを乾燥N,N−ジメチルホルムアミド50ml中に懸
濁させ、室温で臭化ベンジル 2.7mlを滴下後、室温で一
晩攪拌した。氷水中に分散し、酢酸エチルで抽出し、水
洗後無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残
渣をシリカゲルクロマト精製し、標題化合物 4.9gを得
た。
7Hz), 1.27〜1.37(2H,m), 1.52〜1.63(2H,m),1.64〜1.7
5(2H,m), 2.24(2H,t,J=8Hz), 2.40(3H,s), 2.56(2H,t,J
=8Hz),4.10(2H,q,J=7Hz), 4.80(2H,s), 6.64〜6.80(3
H,m),7.02〜7.40(11H,m) c) 6−〔1−(4−メチルフェニル)−5−(3−ベ
ンジルオキシフェニル)−1H−イミダゾール−2−イ
ル〕ヘキサノール b)で得られた化合物を実施例6−b)と同様の操作を行い
標題化合物を得た。
H,m), 1.42〜1.57(2H,m), 1.58(2H,m), 1.80(1H,br.s),
2.41(3H,s), 2.58(2H,t,J=8Hz), 3.60(2H,t,J=8Hz), 4.
80(2H,s),6.64〜6.80(3H,m),7.02〜7.40(11H,m) d) 6−〔1−(4−メチルフェニル)−5−(3−ベ
ンジルオキシフェニル)−1H−イミダゾール−2−イ
ル〕ヘキシルオキシ酢酸 c)で得られたアルコール体を実施例6−c)と同様の操作
を行い標題化合物を得た。
H,m), 1.45〜1.65(2H,m), 2.35(3H,s), 2.48〜2.58(2H,
m),3.55〜3.65(2H,m), 3.95(2H,s), 4.76(2H,s), 6.59
〜6.77(3H,m),6.95〜7.37(11H,m) (e) 6−〔1−(4−メチルフェニル)−5−(3−ヒ
ドロキシフェニル)−1H−イミダゾール−2−イル〕
ヘキシルオキシ酢酸
mlに溶解させ、10%パラジウム/カーボン50mgを加え、
室温で一晩加水素分解した。触媒を濾去後、濾液を減圧
濃縮し、標題化合物 370mgを得た。
〜1.50(2H,m), 1.50〜1.64(2H,m), 2.4(3H,s),2.48(2H,
t,J=7Hz), 3.30〜3.60(3H,m), 3.74(2H,s), 6.48(1H,d,
J=8Hz),6.57(1H,s), 6.64(1H,d,J=8Hz), 7.02(t,J=8H
z), 7.10(1H,s),7.18(2H,d,J=8Hz), 7.33(2H,d,J=8Hz)実施例8 8−(1,5−ジフェニル−1H−イミダゾール−2−
イル)オキシオクタン酸
ア 2−アミノアセトフェノン塩酸塩5gをジメチルホルム
アミド 100ml中に懸濁し、フェニルイソシアネート 3.5
gを加え、次いでトリエチルアミン 4.1mlを滴下する。
一晩攪拌した後、水を加え、析出した結晶を濾取し、水
洗後、酢酸エチルで洗い、乾燥して、標題化合物 5.1g
を得た。
ダゾロン a)で得られたN−フェナシル−N’−フェニルウレア
4.0gを、キシレン 100ml中触媒量のパラトルエンスル
ホン酸一水和物と共に水抜きしながら加熱還流した。冷
後、析出した結晶を濾取し、ベンゼンで洗い、乾燥し
て、標題化合物 3.3gを得た。
ミダゾール−2−イル)オキシオクタン酸エチルエステ
ル b)で得られた1,5−ジフェニル−3H−2−イミダゾ
ロン470mg をジメチルホルムアミド15mlに溶解し、室温
で水素化ナトリウム90mgを加え、発泡が収まったら 140
℃のオイルバスで加熱し、10分後8−ブロモオクタン酸
エチルエステル550mgを加え、同温で30分反応させる。
冷後水を加え、酢酸エチルで抽出し、N−アルキル体と
分離するために7〜30%酢酸エチル−ヘキサンでシリカ
ゲルカラムクロマトに付し、標題化合物54mgを得る。
ミダゾール−2−イル)オキシオクタン酸
5ml、水2mlの混合溶媒中、水酸化ナトリウム50mgを加
え、3時間加熱還流する。反応液を冷却後、水を加え、
濃塩酸で酸性にして酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル−
ヘキサンで再結晶して、標題化合物43mgを得た。
r.quintet,J=7Hz),1.74(2H,br.quintet,J=7Hz), 2.34(2
H,t,J=7.5Hz), 4.41(2H,t,J=6.8Hz),6.91(1H,s), 7.0〜
7.4(10H,m)実施例9〜26 実施例8に記載した方法に準じて、実施例9〜26の化
合物を得た。実施例9 8−〔1−(4−(メトキシフェニル)−5−フェニル
−1H−イミダゾール−2−イル〕オキシオクタン酸
r.quintet,J=7Hz),1.74(2H,br.quintet,J=7Hz), 2.34(2
H,t,J=7.3Hz), 3.83(3H,s),4.42(2H,br.t,J=6.2Hz), 6.
86〜6.92(3H,m), 7.03〜7.10(4H,m),7.16〜7.23(3H,m)実施例10 8−〔1−(4−フルオロフェニル)−5−フェニル−
1H−イミダゾール−2−イル〕オキシオクタン酸
r.quintet,J=7Hz),1.73(2H,br.quintet,J=7Hz), 2.34(2
H,t,J=7.5Hz), 4.38(2H,t,J=6.8Hz),6.88(1H,s), 7.0〜
7.24(9H,m)実施例11 8−〔1−(4−メチルフェニル)−5−フェニル−1
H−イミダゾール−2−イル〕オキシオクタン酸
r.quintet,J=7Hz),1.73(2H,br.quintet,J=7Hz), 2.34(2
H,t,J=7.5Hz), 2.37(3H,s),4.36(2H,t,J=6.8Hz), 6.88
(1H,s), 7.0〜7.24(9H,m)実施例12 8−〔1−(4−クロロフェニル)−5−フェニル−1
H−イミダゾール−2−イル〕オキシオクタン酸
r.quintet,J=7Hz),1.74(2H,br.quintet,J=7Hz), 2.34(2
H,t,J=7.3Hz), 4.38(2H,t,J=6.8Hz),6.87(1H,s), 7.02
〜7.06(2H,m), 7.10(2H,d,J=8.6Hz),7.15〜7.25
(3H,m), 7.33(2H,d,J=8.6H
z)実施例13 8−〔1−(4−ブチルオキシフェニル)−5−フェニ
ル−1H−イミダゾール−2−イル〕オキシオクタン酸
(6H,br.s), 1.50(2H,sexlet,J=7.5Hz),1.63(2H,br.quin
tet,J=7Hz), 1.68〜1.82(4H,m), 2.34(2H,t,J=7.5Hz),
3.96(2H,t,J=6.6Hz), 4.36(2H,t,J=6.8Hz), 6.86(2H,d,
J=8.6Hz),6.87(1H,s), 7.03〜7.08(3H,m), 7.12〜7.22
(3H,m)実施例14 8−〔1−(4−ブチルフェニル)−5−フェニル−1
H−イミダゾール−2−イル〕オキシオクタン酸
〜1.40(8H,m), 1.55〜1.70(4H,m),1.74(2H,br.quintet,
J=7Hz), 2.34(2H,t,J=7.5Hz), 2.62(2H,t,J=7.8Hz),4.3
6(2H,t,J=6.9Hz), 6.88(1H,s), 7.02〜7.06(4H,m),7.13
〜7.20(5H,m)実施例15 8−〔1−フェニル−5−(3−メトキシフェニル)−
1H−イミダゾール−2−イル〕オキシオクタン酸
1.63(2H,m), 1.73〜1.76(2H,m),2.33(2H,t,J=7Hz), 3.6
0(3H,s), 4.46(2H,t,J=6Hz), 6.54(1H,s),6.64(1H,d,J=
8Hz), 6.73(1H,d,J=8Hz), 6.95(1H,s), 7.11(1H,t,J=8H
z),7.17(2H,d,J=7Hz), 7.30〜7.42(3H,m)実施例16 8−〔1−(4−メチルフェニル)−5−(3−メトキ
シフェニル)−1H−イミダゾール−2−イル〕オキシ
オクタン酸
1.64(2H,m), 1.70〜1.75(2H,m),2.33(2H,t,J=8Hz), 2.3
7(3H,s), 3.61(3H,s), 4.40(2H,t,J=7Hz),6.57(1H,s),
6.64(1H,d,J=8Hz), 6.72(1H,d,J=8Hz), 6.91(1H,s),7.0
5〜7.12(3H,m), 7.17(2H,d,J=8Hz)実施例17 8−〔1−(4−メチルフェニル)−5−(3−ニトロ
フェニル)−1H−イミダゾール−2−イル〕オキシオ
クタン酸
s), 1.79(2H,br.s), 2.35(2H,t,J=7.2Hz),2.40(3H,s),
4.64(2H,br.s), 7.07〜7.50(7H,m), 7.
90(1H,s),8.08(1H,d,J=7.6H
z)実施例18 8−〔1−(4−メチルフェニル)−5−(3−クロロ
フェニル)−1H−イミダゾール−2−イル〕オキシオ
クタン酸
1.80(2H,m), 2.35(2H,t,J=7.2Hz),2.41(3H,s), 4.80(2
H,t,J=6.4Hz), 6.89(1H,d,J=7.6Hz), 7.06(3H,m),7.13
(1H,s), 7.18(1H,t,J=8.0Hz), 7.27(3H,m)実施例19 8−〔1−(4−メチルフェニル)−5−(3−メチル
フェニル)−1H−イミダゾール−2−イル〕オキシオ
クタン酸
1.82(2H,m), 2.25(3H,s),2.35(2H,t,J=7.6Hz), 2.40(3
H,s), 4.90(2H,t,J=6.4Hz),6.77(1H,m), 6.93(1H,s),
7.05(2H,d,J=8.0Hz), 7.13(3H,m),7.25(2H,d,J=8.0Hz)実施例20 8−(1,5−ジフェニル−4−メチル−1H−イミダ
ゾール−2−イル〕オキシオクタン酸
r.quintet,J=7Hz),1.72(2H,br.quintet,J=7Hz), 2.27(3
H,s), 2.34(2H,t,J=7.5Hz),4.37(2H,t,J=7.0Hz), 6.99
〜7.09(4H,m), 7.13〜7.31(6H,m)実施例21 8−〔1−(4−メチルフェニル)−4−メチル−5−
フェニル−1H−イミダゾール−2−イル〕オキシオク
タン酸
r.quintet,J=7Hz),1.72(2H,br.quintet,J=7Hz), 2.26(3
H,s), 2.32(3H,s),2.34(2H,t,J=7.5Hz), 4.36(2H,t,J=
6.8Hz), 6.94(2H,d,J=8.4Hz),7.0〜7.03(2H,m), 7.08(2
H,d,J=8.4Hz), 7.13〜7.24(3H,m)実施例22 8−〔1−(4−メトキシフェニル)−4−メチル−5
−フェニル−1H−イミダゾール−2−イル〕オキシオ
クタン酸
r.quintet,J=7Hz),1.72(2H,br.quintet,J=7Hz), 2.27(3
H,s), 2.34(2H,t,J=7.3Hz),3.78(3H,s), 4.35(2H,t,J=
6.9Hz), 6.80(2H,d,J=8.6Hz),6.96〜7.04(4H,m), 7.13
〜7.24(3H,m)実施例23 8−〔1−(4−メチルフェニル)−4−エチル−5−
フェニル−1H−イミダゾール−2−イル〕オキシオク
タン酸
(6H,m), 1.63(2H,m), 1.72(2H,m),2.32(3H,s), 2.34(2
H,t,J=7.2Hz), 2.60(2H,q,J=7.6Hz),4.39(2H,t,J=6.8H
z), 6.94(2H,d,J=8.4Hz), 7.03(2H,m),7.07(2H,d,J=8.4
Hz), 7.17〜7.27(3H,m)実施例24 8−〔1−(4−メチルフェニル)−4−プロピル−5
−フェニル−1H−イミダゾール−2−イル〕オキシオ
クタン酸
(6H,m), 1.63(2H,m), 1.69(4H,m),2.31(3H,s), 2.33(2
H,t,J=7.2Hz), 2.55(2H,t,J=8.0Hz),4.40(2H,t,J=6.8H
z), 6.94(2H,d,J=8.0Hz), 7.03(2H,m),7.07(2H,d,J=8.0
Hz), 7.17〜7.26(3H,m)実施例25 8−〔1−(4−メチルフェニル)−4−(2−ピリジ
ル)−5−フェニル−1H−イミダゾール−2−イル〕
オキシオクタン酸
1.85(2H,m), 2.32(3H,s),2.41(2H,t,J=6.4Hz), 4.54(2
H,t,J=7.6Hz), 6.96(2H,d,J=8.4Hz),7.08〜7.27(9H,m),
7.42(1H,m), 7.80(1H,m)実施例26 8−〔1−フェニル−5−(3−ヒドロキシフェニル)
−1H−イミダゾール−2−イル〕オキシオクタン酸
同様の操作で脱メチル化して標題化合物を得た。 ・融 点 ;163〜165 ℃(分解) ・Mass M/Z;395(M+1) ・分子式 ;C23H26N2O4 ・ 1H−NMR(CD3OD) δ;1.25〜1.38(6H,m), 1.50〜
1.58(2H,m), 1.66〜1.75(2H,m),2.24(2H,t,J=8Hz), 4.3
4(2H,t,J=6Hz), 6.54(1H,s), 6.60(1H,d,J=8Hz),6.68
(1H,d,J=8Hz), 6.90(1H,s), 7.15(1H,t,J=8Hz), 7.17(2
H,d,J=7Hz),7.30〜7.48(3H,m)実施例27 8−〔1−(4−メチルフェニル)−5−(3−ヒドロ
キシフェニル)−1H−イミダゾール−2−イル〕オキ
シオクタン酸
同様の操作で脱メチル化して標題化合物を得た。 ・融 点 ;157〜160 ℃(分解) ・Mass M/Z;409(M+1) ・分子式 ;C24H28N2O4 ・ 1H−NMR(DMSO-d6) δ;1.20〜1.30(6H,m), 1.45
(2H,quintet,J=7Hz), 1.63(2H,quintet,J=6Hz),2.18(2
H,t,J=7Hz), 2.34(3H,s), 4.03(2H,t,J=6Hz), 6.44(1H,
d,J=8Hz),6.47(d,J=2Hz), 6.58(1H,dd,J=8Hz,2Hz), 6.
92(1H,s),7.00(1H,t,J=8Hz), 7.12(2H,d,J=8Hz), 7.25
(2H,d,J=8Hz)実施例28 8−〔1−(4−メチルフェニル)−5−(3−アミノ
フェニル)−1H−イミダゾール−2−イル〕オキシオ
クタン酸
エタノール懸濁液にパラジウム/カーボン 280mgを加
え、水素を導入する。室温で20時間攪拌した後、セライ
ト濾過し、濾液を溶媒留去する。残渣をシリカゲルクロ
マトグラフィー(クロロホルム−メタノール)で精製
し、標題化合物 120mgを得た(収率:46%)。
1.79(2H,m), 2.33(2H,t,J=7.6Hz),2.37(3H,s), 4.35(2
H,t,J=7.6Hz), 6.38〜6.60(4H,m), 6.84(1H,s),6.95(1
H,m), 7.05(2H,d,J=8.0Hz), 7.11(1H,m), 7.16(2H,d,J=
8.0Hz)実施例29 〔5−(1,4,5−トリフェニル−1H−イミダゾー
ル−2−イル)オキシペンチル〕オキシ酢酸
1.8gのN,N−ジメチルホルムアミド 100ml溶液にカ
リウムt−ブトキシド3gを加え、 100℃に加熱して10
分後2−クロロ−1,4,5−トリフェニルイミダゾー
ル 3.3gを加え、さらに2時間同温で加熱する。冷後水
を加え、濃塩酸で酸性にして、酢酸エチルで抽出する。
濃縮残渣をヨウ化メチル−炭酸水素ナトリウム−N,N
−ジメチルホルムアミドでメチルエステルにして、酢酸
エチル−ヘキサン−シリカゲルクロマトで精製し、メチ
ルエステル 3.2gを得た。これを実施例8−d)と同様の
操作で加水分解し、標題化合物 2.4gを得た。
1.65(2H,quintet,J=7Hz),1.80(2H,quintet,J=7Hz), 3.5
4(2H,t,J=6.4Hz), 4.04(2H,s),4.53(2H,t,J=6.6Hz), 7.
06〜7.11(4H,m), 7.14〜7.32(9H,m),7.49(2H,d,J=7.5H
z)実施例30 〔5−〔1−(4−メチルフェニル)−4,5−ジフェ
ニル−1H−イミダゾール−2−イル〕オキシペンチ
ル〕オキシ酢酸
題化合物を得た。 ・融 点 ;133〜134 ℃ ・Mass M/Z;471(M+1) ・分子式 ;C29H30N2O4 ・ 1H−NMR(CDCl3) δ;1.46(2H,quintet,J=7Hz),
1.66(2H,quintet,J=7Hz),1.79(2H,quintet,J=7Hz), 2.3
2(3H,s), 3.54(2H,t,J=6.5Hz),4.04(2H,s), 4.48(2H,t,
J=6.7Hz), 6.96(2H,d,J=8.2Hz),7.06〜7.10(4H,m), 7.1
2〜7.24(6H,m), 7.45〜7.49(2H,m)実施例31 8−〔1−(4−クロロフェニル)−4−クロロ−5−
フェニル−1H−イミダゾール−2−イル〕オキシオク
タン酸
ル−1H−2−イミダゾロン 1.5gの50mlジオキサン溶
液にN−クロロスクシンイミド 777mgを加え20分還流す
る。反応液に水を加え、析出した結晶を濾取し、4−ク
ロロ−1−(4−クロロフェニル)−5−フェニル−3
H−2−イミダゾロン1.59gを得た(収率:94%)。実
施例8−c),d) と同様な操作で標題化合物を得た。
1.73(2H,m), 2.35(2H,t,J=7.6Hz),4.38(2H,t,J=6.8Hz),
7.04(2H,m), 7.14(2H,m), 7.22〜7.32(5H,m)実施例32 8−〔1−(4−クロロフェニル)−4−クロロ−5−
(3−メトキシフェニル)−1H−イミダゾール−2−
イル〕オキシオクタン酸
−5−フェニル−1H−2−イミダゾロンの代わりに1
−(4−クロロフェニル)−5−(3−メトキシフェニ
ル)−3H−2−イミダゾロンを用いて、以降実施例3
1と同様の操作で標題化合物を得た。
1.73(2H,m), 2.34(2H,t,J=7.6Hz),3.68(3H,s), 4.40(2
H,t,J=6.8Hz), 6.69(2H,m),6.77(1H,dd,J=8.0Hz,2.8H
z), 7.05(2H,m), 7.16(1H,t,J=8.0Hz),7.31(2H,m)実施例33 8−〔1−(4−(クロロフェニル)−4−クロロ−5
−(3−ヒドロキシフェニル)−1H−イミダゾール−
2−イル〕オキシオクタン酸
同様の操作で脱メチル化して標題化合物を得た。 ・融 点 ;75〜77℃ ・Mass M/Z;463(M+1) ・分子式 ;C23H24Cl2N2O4 ・ 1H−NMR(CDCl3) δ;1.31(6H,m), 1.60(2H,m),
1.70(2H,m), 2.33(2H,t,J=7.6Hz),4.36(2H,t,J=6.8Hz),
6.63〜6.73(3H,m), 7.05(2H,m),7.11(1H,t,J=8.0Hz),
7.29(2H,m)実施例34 8−〔1−(4−メチルフェニル)−5−(3−アセト
アミドフェニル)−1H−イミダゾール−2−イル〕オ
キシオクタン酸
(3−アミノフェニル)−1H−イミダゾール−2−イ
ル〕オキシオクタン酸エチルエステル 1.8gの20mlジク
ロルメタン、20mlテトラヒドロフラン溶液にトリエチル
アミン 628mgを加える。0℃にてアセチルクロライド 3
57mgを加え、室温で30時間攪拌する。反応液に水を加
え、酢酸エチルで2回抽出する。有機層を飽和食塩水で
洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒留去する。残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−
酢酸エチル)で精製し、標題化合物のエチルエステル 8
20mgを得た(収率:42%)。これを実施例8−d)と同様
の方法により加水分解し、標題化合物を得た。
1.72(2H,m), 2.14(3H,s),2.33(2H,t,J=7.6Hz), 2.37(3
H,s), 4.37(2H,t,J=6.8Hz),6.65(1H,d,J=8.0Hz), 6.87
(1H,s), 7.03(2H,d,J=8.0Hz),7.10(1H,t,J=8.0Hz), 7.1
6(2H,d,J=8.0Hz), 7.20(1H,s),7.36(1H,br.s), 7.48(1
H,d,J=8.0Hz)実施例35 8−〔1−(4−メチルフェニル)−5−(3−メタン
スルホンアミドフェニル)−1H−イミダゾール−2−
イル〕オキシオクタン酸
(3−アミノフェニル)−1H−イミダゾール−2−イ
ル〕オキシオクタン酸エチルエステル 1.2gの20mlジク
ロルメタン溶液にトリエチルアミン 419mgを加え、次い
で0℃にてメタンスルホニルクロライド 348mgを加え
る。室温で3日間攪拌した後、クロロホルム20mlを加え
1時間還流する。反応液に水を加え、クロロホルムで2
回抽出する。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネ
シウムで乾燥し、溶媒留去する。残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル)で精製
し、標題化合物のエチルエステル 321mgを得た(収率:
23%)。これを実施例8−d)と同様の方法により加水分
解し、標題化合物を得た。
m), 1.59(2H,m), 1.72(2H,
m), 2.28(2H,t,J=7.6Hz),2.
37(3H,s), 2.74(3H,s), 4.3
4(2H,t,J=6.8Hz), 6.85(2H,
m),6.91(1H,d,J=6.8Hz), 7.
05(3H,m), 7.18(3H,m)実施例36 〔5−〔1−(4−メチルフェニル)−5−(3−ヒド
ロキシフェニル)−1H−イミダゾール−2−イル〕オ
キシペンチル〕オキシ酢酸
(3−ベンジルオキシ)フェニル−3H−イミダゾロン 実施例8−a)の2−アミノアセトフェノン塩酸塩の代わ
りに2−アミノ−3'−ベンジルオキシアセトフェノン塩
酸塩を、フェニルイソシアネートの代わりに4−メチル
フェニルイソシアネートを用いて、同様の操作で標題化
合物を得た。
−5−(3−ベンジルオキシフェニル)−1H−イミダ
ゾール−2−イル〕オキシペンチル〕オキシ酢酸 実施例8−c)の1,5−ジフェニル−3H−2−イミダ
ゾロンの代わりに1−(4−メチルフェニル)−5−
(3−ベンジルオキシ)フェニル−3H−イミダゾロン
を、8−ブロモオクタン酸エチルエステルの代わりに
(5−ブロモペンチル)オキシ酢酸メチルエステルを用
い、以降実施例8と同様の操作で標題化合物を得た。
−5−(3−ヒドロキシフェニル)−1H−イミダゾー
ル−2−イル〕オキシペンチル〕オキシ酢酸
ェニル)−5−(3−ベンジルオキシフェニル)−1H
−イミダゾール−2−イル〕オキシペンチル〕オキシ酢
酸を、触媒量の10%パラジウム/カーボン存在下、エタ
ノール中室温1気圧の水素で加水分解して標題化合物を
得た。
1.59(2H,quintet,J=7Hz),1.84(2H,quintet,J=7Hz), 2.3
9(3H,s), 3.50(2H,t,J=6.0Hz),4.05(2H,s), 4.78(2H,t,
J=6.4Hz), 6.41(1H,d,J=7.7Hz),6.86(1H,dd,J=2.2Hz,8.
2Hz), 6.90〜7.09(4H,m),7.10(1H,s),7.22(2H,d,J=8.4
Hz)実施例37 〔5−〔1−(4−メトキシフェニル)−5−(3−ヒ
ドロキシフェニル)−1H−イミダゾール−2−イル〕
オキシペンチル〕オキシ酢酸
シアネートの代わりに4−メトキシフェニルイソシアネ
ートを用いて、以降実施例36と同様の操作で標題化合
物を得た。
Hz), 1.49(2H,br.quintet,J=7Hz),1.65(2H,br.quintet,
J=7Hz), 3.40(2H,t,J=6.4Hz), 3.78(3H,s),3.95(2H,s),
4.27(2H,t,J=6.5Hz), 6.4〜6.5(2H,m),6.
55(1H,dd,J=2.4Hz,8.1Hz),
6.79(1H,s), 6.98(2H,d,J=
8.8Hz),6.99(1H,t,J=8.1H
z), 7.12(2H,d,J=8.8Hz)
Claims (4)
- 【請求項1】 一般式(I) 【化1】 {式中、 R1,R2は同一または相異なる水素原子、水酸
基、低級アルキル基、ハロゲン原子、低級アルコキシ
基、ニトロ基、アシル基、アミノ基、アシルアミノ基ま
たはアルキルスルホニルアミノ基を意味する。R3は水素
原子、水酸基、低級アルキル基、ハロゲン原子、低級ア
ルコキシ基、ニトロ基、アミノ基、アシル基、アシルア
ミノ基、アルキルスルホニルアミノ基、 【化2】 (式中R4は水素原子、水酸基、低級アルキル基、ハロゲ
ン原子、低級アルコキシ基、ニトロ基、アシル基、アミ
ノ基、アシルアミノ基またはアルキルスルホニルアミノ
基を意味する。)で示される基、または 【化3】 (式中R5は水素原子、水酸基、低級アルキル基、ハロゲ
ン原子、低級アルコキシ基、ニトロ基、アシル基、アミ
ノ基、アシルアミノ基またはアルキルスルホニルアミノ
基を意味する。)で示される基を意味する。Xは式−CH2
−で示される基、式−O−で示される基、または 【化4】 (式中 mは0または1〜2の整数を意味する。)で示さ
れる基を意味する。Yは式−CH2−で示される基、式−O
−で示される基または式−S−で示される基を意味す
る。Zはカルボキシル基または保護されていてもよいカ
ルボキシル基を意味する。nは2〜9の整数を意味す
る。 【化5】 で示される基、若しくは式−O−で示される基であっ
て、かつYが式−CH2−で示される基である場合は、R3は 【化6】 (式中R4は前記の意味を有する。)で示される基は除く
ものとする。}で表されるイミダゾール誘導体またはそ
の薬理学的に許容できる塩。 - 【請求項2】 請求項1記載のイミダゾール誘導体また
はその薬理学的に許容できる塩を有効成分とするプロス
タグランジンI2 受容体作動薬としての作用が有効な疾
患の予防・治療剤。 - 【請求項3】 請求項1記載のイミダゾール誘導体また
はその薬理学的に許容できる塩を有効成分とする抗血小
板剤。 - 【請求項4】 請求項1記載のイミダゾール誘導体また
はその薬理学的に許容できる塩を有効成分とする血管拡
張治療剤。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP01621592A JP3169413B2 (ja) | 1992-01-31 | 1992-01-31 | イミダゾール誘導体 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP01621592A JP3169413B2 (ja) | 1992-01-31 | 1992-01-31 | イミダゾール誘導体 |
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---|---|
JPH05208961A JPH05208961A (ja) | 1993-08-20 |
JP3169413B2 true JP3169413B2 (ja) | 2001-05-28 |
Family
ID=11910307
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP01621592A Expired - Lifetime JP3169413B2 (ja) | 1992-01-31 | 1992-01-31 | イミダゾール誘導体 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JP3169413B2 (ja) |
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EP1951679B1 (en) | 2005-08-18 | 2015-02-18 | Synta Pharmaceuticals Corp. | Imidazole compounds that modulate hsp90 activity |
MD3570834T2 (ro) | 2017-01-11 | 2022-04-30 | Alkermes Inc | Inhibitori biciclici ai histon deacetilazei |
CN110619938B (zh) * | 2019-10-22 | 2023-05-30 | 常熟常江生物技术有限公司 | 基于血栓弹力图的血小板抑制率计算方法 |
-
1992
- 1992-01-31 JP JP01621592A patent/JP3169413B2/ja not_active Expired - Lifetime
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Publication number | Publication date |
---|---|
JPH05208961A (ja) | 1993-08-20 |
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