FI93957C - Menetelmä pyrimidiinien valmistamiseksi - Google Patents

Description

93957

Menetelmä pyrimidiinien valmistamiseksi -Förfarande för framställning av pyrimidiner

Keksinnön kohteena on menetelmä kaavan I

r4 n^n .,V-‘ r2 mukaisten pyrimidiini-yhdisteiden ja mahdollisesti niiden tautomeerien valmistamiseksi, kulloinkin vapaassa tai suolan muodossa, jossa kaavassa R3 merkitsee halogeenia, hyd-roksia, alempialkoksia, hydroksialempialkoksia, alempial-koksialempialkoksia, merkaptoa, alempialkyylitioa, aminoa, dialempialkyyliaminoa, karboksia, alempialkoksikarbonyyliä, karboksialempialkoksia, alempialkoksikarbonyylialempial-koksia, alempialkyyliaminokarbonyyliä tai dialempialkyyli-aminokarbonyyliä, R2 merkitsee kaavan Ia mukaista ryhmää, jossa Z2 on Cj-C2“alkyleeni, ja R5 on sitoutunut renkaaseen B asemassa 2 tai 3 ja merkitsee 5-tetratsolyyliä, R3 merkitsee alempialkyyliä tai alempi-alkenyyliä, R4 merkitsee vetyä tai alempialkyyliä, rengas . A on substituoimaton tai substituoitu halogeenilla, ja • · " rengas B on substituoimaton, ja rengas B on sitoutunut asemassa 3 tai 4 Z1:ksi renkaaseen A. Näitä yhdisteitä ja tautomeerejä voidaan käyttää farmaseuttisten valmisteiden valmistamiseksi, jotka sisältävät tällaista yhdistettä I tai sen tautomeeriä, kulloinkin vapaassa muodossa tai farmaseuttisesti käyttökelpoisen suolan muodossa.

2 93957

Yhdisteet I voivat esiintyä osittain protonitautomeereinä. Jos esim. yksi tähteistä R^, R2 ja R3 merkitsee hydroksia, vastaavat yhdisteet voivat olla tasapainossa tautomeeris-ten okso-johdannaisten, s.o. vastaavien pyrimid-4-onien, -5-onien tai -6-onien kanssa. Vastaavasti yhdisteillä I tarkoitetaan edellä ja seuraavassa mahdollisesti myös vastaavia tautomeerejä.

Kaavan I mukaiset yhdisteet ja mahdollisesti niiden tauto-meerit voivat esiintyä suoloina, etenkin farmaseuttisesti käyttökelpoisina suoloina. Jos yhdisteissä I on esim. vähintään yksi emäksinen keskus, ne voivat muodostaa happo-additiosuoloja. Nämä muodostetaan esimerkiksi vahvojen epäorgaanisten happojen, kuten mineraalihappojen, esim. rikkihapon, fosforihapon tai halogeenivetyhapon, vahvojen orgaanisten karboksyylihappojen, kuten mahdollisesti esim. halogeenilla substituoitujen C^-C^-alkaanikarboksyylihap-pojen, esim. etikkahapon, kuten mahdollisesti tyydyttymät-tömien dikarboksyylihappojen, esim. oksaali-, maloni-, meripihka-, fumaari-, ftaali- tai tereftaalihapon, kuten hydroksikarboksyylihappojen, esim. askorbiini-, glykoli-, maito-, omena-, viini- tai sitruunahapon, kuten aminohappojen, esim. asparagiini- tai glutamiinihapon, tai kuten bentsoehapon, tai orgaanisten sulfonihappojen, kuten mahdollisesti esim. halogeenilla substituoitujen C1-C4-alkaa-ni- tai aryyli-sulfonihappojen, esim. metaani- tai p-to-.. lueenisulfonihapon kanssa. Vastaavia happoadditiosuoloja voidaan muodostaa myös mahdollisesti lisäksi esiintyvän emäksisen keskuksen kanssa. Edelleen yhdisteet I, joissa on vähintään yksi hapan ryhmä (esimerkiksi COOH tai 5-tet- • · * ratsolyyli), voivat muodostaa suoloja emästen kanssa. So pivia emästen kanssa muodostettuja suoloja ovat esimerkiksi metallisuolat, kuten alkali- tai maa-alkalimetallisuo-lat, esim. natrium-, kalium- tai magnesiumsuolat, tai suolat, jotka on muodostettu ammoniakin tai orgaanisen amii-. nin, kuten morfoliinin, tiomorfoliinin, piperidiinin, pyr- 3 93957 rolidiinin, mono-, di- tai trialempialkyyliamiinin, esim. etyyli-, tert-butyyli-, dietyyli-, di-isopropyyli-, tri-etyyli-, tributyyli- tai dimetyyli-propyyli-amiinin, tai mono-, di- tai trihydroksialempialkyyliamiinin, esim. mono-, di- tai trietanoliamiinin kanssa. Edelleen voidaan muodostaa vastaavia sisäisiä suoloja. Keksintöön kuuluvat edelleen farmaseuttisiin tarkoituksiin sopimattomat suolat, joita käytetään esimerkiksi vapaiden yhdisteiden I tai niiden farmaseuttisesti käyttökelpoisten suolojen eristämiseen tai vast, puhdistamiseen.

Esteröity karboksi merkitsee esimerkiksi karboksia, joka on esteröity alifaattisella alkoholilla, joka johtuu ali-faattisesta hiilivetytähteestä, kuten alempialkyylistä, alempialkenyylistä tai toisella sijalla alempialkynyylis-tä, joka on mahdollisesti katkaistu hapella (O), kuten alempialkoksi-alempialkyylistä, -alempialkenyylistä tai -a1empialkynyy1istä.

Amino voi olla mono- tai disubstituoitu esimerkiksi alifaattisella tai aralifaattisella hiilivetytähteellä, kuten alempialkyylillä, alempialkenyylillä, alempialkynyylillä tai fenyyli-alempialkyylillä, -alempialkenyylillä tai -alempialkynyylillä tai disubstituoitu kaksiarvoisella > t < alifaattisella hiilivetytähteellä, joka on mahdollisesti katkaistu hapella (0), kuten alempialkyleenillä tai alem-pialkyleenioksialempialkyleenillä. Esimerkkeinä mainittakoon alempialkyyli-, alempialkenyyli-, alempialkynyyli-, fenyylialempialkyyli-, fenyylialempialkenyyli-, fenyyli-alempialkynyyli-, dialempialkyyli-, N-alempialkyyli-N- • · fenyylialempialkyyli- ja di(fenyylialempialkyyli)amino.

Alifaattinen hiilivetytähde on esimerkiksi alempialkyyli, alempialkenyyli tai toisella sijalla alempialkynyyli.

Alifaattinen hiilivetytähde, joka on katkaistu hapella ,·« (O), on etenkin alempialkoksi-alempialkyyli, -alempialke- 4 93957 nyyli tai -alempialkynyyli tai alempialkenyylioksi-alempi-alkyyli, -alempialkenyyli tai -alempialkynyyli.

Alifaattisella alkoholilla eetteröity hydroksi on etenkin alempialkoksi tai alempialkenyylioksi.

Alkyleeni on metyleeni tai alempialkyleeni.

Edellä ja seuraavassa tyydyttymättömät alifaattiset subs-tituentit eivät ole ensisijaisesti liittyneet aromaattiseen tähteeseen C-atomin kautta, josta moninkertaissidos lähtee.

Fenyyli merkitsee kulloinkin substituoimatonta tai yhden tai useamman kerran, esim. kaksi tai kolme kertaa esim. alempialkyyIillä, alempialkoksi11a, halogeenilla, trifluo-rimetyylillä ja hydroksilla substituoitua fenyyliä. Tämä koskee itse fenyylitähteitä ja fenyyliä fenyylin sisältävissä ryhmissä, kuten bentsoyylissä tai bentseenisulfonyy-lissä.

Renkaat A ja B muodostavat bifenylyylitähteen, jolloin etenkin edullinen on vastaava 4-bifenylyyli.

: Edellä ja seuraavassa käytetyillä yleiskäsitteillä on, mi käli toisin ei ole mainittu, seuraavat merkitykset: Käsite "alempi" merkitsee sitä, että vastaavat ryhmät ja yhdisteet sisältävät kulloinkin etenkin korkeintaan 7, edullisesti korkeintaan 4 hiiliatomia.

• c

Halogeeni on etenkin järjestysluvultaan korkeintaan 35 oleva halogeeni, s.o. fluori, kloori tai bromi ja se käsittää edelleen jodin.

Alempialkanoyyli merkitsee etenkin C^-C-j-alkanoyyliä ja se « on esim. formyyli, asetyyli, propionyyli, butyryyli, iso- 5 93957 butyryyli tai pivaloyyli. Etenkin se merkitsee C2-C5-alka-noyyliä.

Alempialkyyli on etenkin C1-C7~alkyyli/ s.o. metyyli, etyyli, n-propyyli, isopropyyli, n-butyyli, isobutyyli, sek-butyyli, tert-butwli tai vastaava pentyyli-, heksyy-li- tai heptyylitähde. Etenkin se merkitsee Cj-C^-alkyy-liä.

Alempialkenyyli merkitsee etenkin C3-C7-*alkenyyliä ja se on esim. propen-2-yyli, allyyli tai but-l-en-3-yyli, -1-en-4-yyli, -2-en-l-yyli tai -2-en-2-yyli. Etenkin se merkitsee C3-c5-alkenyyliä.

Alempialkynyyli on etenkin C3-C7-alkynyyli ja se merkitsee etenkin propargyyliä.

Alempialkoksi on etenkin C^-Cj-alkoksi, s.o. metoksi, etoksi, n-propyylioksi, isopropyylioksi, n-butyylioksi, isobutyylioksi, sek-butyyljoksi. tert-butyylioksi tai vastaava pentyylioksi, heksyylioksi tai heptyylioksi. Etenkin se merkitsee -alkoksia.

Alempialkoksialempialkyyli merkitsee etenkin C^-C^-alkok-··: si-C1-C4-alkyyliä, kuten 2-metoksietyyliä, 2-etoksietyy- liä, 2-(n-propyylioksi)etyyliä tai etoksimetyyliä.

Alempialkoksi-alempialkenyyli tai vast, -alempialkynyyli merkitsee etenkin C1-C4-alkoksi-C3-C5-alkenyyliä tai -al-kynyyliä.

• ·

Alempialkenyylioksi merkitsee etenkin C3-C7-alkenyylioksia ja se on esim. allyylioksi, but-2-en-l-yylioksi tai but- 3-en-l-yylioksi. Etenkin se merkitsee C3-C5-alkenyyliok-sia.

»·« 6 93957

Fenyylialempiälkyyli on etenkin fenyyli-C1-C4-alkyyli ja se merkitsee etenkin bentsyyliä tai 1- tai 2-fenetyyliä, kun taas fenyylialempialkenyyli tai vast, fenyylialempial-kynyyli merkitsevät etenkin fenyyli-C3-C5-alkenyyliä tai vast, -alkynyyliä, etenkin 3-fenyyliallyyliä tai 3-fenyy-1ipropargyy1iä.

Alempialkyleeni merkitsee etenkin C2-C7-alkyleeniä, se on suoraketjuinen tai haarautunut ja merkitsee etenkin ety-leeniä, 1,3-propyleeniä, 1,4-butyleeniä, 1,2-propyleeniä, 2-metyyli-l,3-propyleeniä tai 2,2-dimetyyli-l,3-propylee-niä. Etenkin se on C2-C5-alkyleeni.

Alempialkyleenioksialempialkyleeni merkitsee etenkin C2-C4-alkyleenioksi-C2-C4-alkyleeniä, etenkin etyleenioksiety-leeniä.

Alempialkyyliamino merkitsee etenkin C^-C-j-alkyyliaminoa ja se on esim. metyyli-, etyyli-, n-propyyli- tai isopro-pyyli-amino. Etenkin se on C1-C4-alkyyliamino.

Alempialkenyyliamino merkitsee etenkin C3-C5-alkenyyliami-noa, kuten allyyli- tai metallyyli-aminoa.

Alempialkynyyliamino merkitsee etenkin C3-C5-alkynyyliami-noa, kuten propargyyliaminoa.

Fenyylialeropialkyyliamino merkitsee etenkin fenyyli-C^-C4-alkyyliaminoa, etenkin bentsyyli- tai 1- tai 2-fenyyli-etyyli-aminoa.

* t

Fenyylialempialkenyyliamino merkitsee etenkin fenyyli-C3-C5-alkenyyliaminoa, etenkin fenyyliallyyliaminoa tai 3-f enyy1imetä1lyy1iaminoa.

j Fenyylialempialkynyyliamino merkitsee etenkin fenyyli- C3-C5-alkynyyliaminoa, etenkin fenyylipropargyyliaminoa.

7 93957

Dialempialkyyliamino merkitsee etenkin di-C1-C4-alkyyli-aminoa, kuten dimetyyli-, dietyyli-, di(n-propyyli)-, metyyli -pr opyy li-, metyyli-etyyli-, metyyli-butyyli- tai di-butyyli-aminoa.

N-alempialkyyli-N-fenyylialempialkyyli-amino merkitsee etenkin N-C1-C4-alkyyli-N-fenyyli-C1-C4-alkyyli-aminoa, etenkin metyyli-bentsyyli-aminoa tai etyyli-bentsyyli-ami-noa.

Di(fenyylialempialkyyli)amino merkitsee etenkin di(fenyy-li-Cj-C^-alkyyli) aminoa, etenkin dibentsyyliaminoa.

Alempialkenyylioksialempialkyyli merkitsee etenkin C3-C5-alkenyylioksi-C1-C4-alkyyliä, kuten 2-allyylioksietyyliä, ja alempialkenyylioksi-alempialkenyyli tai vast, -alempi-alkynyyli merkitsee etenkin C3-C5-alkenyylioksi-C3-C5-al-kenyyliä tai vast, -alkynyyliä.

Laajat farmakologiset tutkimukset ovat osoittaneet, että yhdisteillä I ja niiden tautomeereillä ja/tai niiden farmaseuttisesti käyttökelpoisilla suoloilla on esim. selviä angiotensiini-II:ta antagonisoivia ominaisuuksia.

Tunnetusti angiotensiini-II:11a on vasokonstriktorisia (verisuonia supistavia) ominaisuuksia ja se stimuloi tämän lisäksi aldosteroni-eritystä ja saa siten aikaan selvän natrium/vesi-retention. Angiotensiini-II-aktiivisuuden seuraukset ilmenevät mm. verenpaineen kohoamisessa. Angio-. tensiini-II-antagonistien merkitys on se, että ne ehkäise- * vät estämällä ratkaisevasti angiotensiini-II:n sitoutumi sen reseptoreihin angiotensiini-II:n aikaansaamat vaso-konstriktoriset ja aldosteroni-eritystä stimuloivat vaikutukset.

• Kaavan I mukaisten yhdisteiden ja niiden tautomeerien ja/tai niiden terapeuttisesti käyttökelpoisten suolojen 8 93957 angiotensiini-II:ta antagonisoivat ominaisuudet voidaan osoittaa angiotensiini-II:n sitoutumistestissä. Tällöin käytetään homogenoidusta rotan aortasta peräisin olevia sileitä lihassoluja. Kiinteä sentrifugaatti suspendoidaan 50 mmooliin tris-puskuria (pH 7,4) käyttämällä peptidaasi-inhibiittoreita. Näytteitä inkuboidaan 60 minuutin ajan 25°C:ssa 125I-angiotensiini-II:n (0,175 nM) ja angiotensiini-II: n ja testiaineen vaihtelevien konsentraatioiden kanssa. Inkubaatio päätetään sitten lisäämällä jääkylmällä fosfaatilla puskuroitua keittosuolaa ja suodatetaan Whatman GF/F-suodattimen läpi. Suodokset lasketaan gamma-laskimella. Annos-vaikutus-käyrästä määritetään IC50-arvot. Kaavan I mukaisille yhdisteille ja niiden farmaseuttisesti käyttökelpoisille suoloille saadaan IC50-arvoja, jotka alkavat n. 10 nM:stä.

Angiotensiini-II:11a indusoidun vasokonstriktion määrittämiseksi voidaan käyttää tutkimuksia kaniinin eristetyllä aortarenkaalla. Tätä varten jokaisesta rinnasta preparoidaan aorttarenkaat ja kiinnitetään 2 yhdensuuntaisen puristimen väliin käyttämällä aluksi 2 g:n jännitystä. Tämän jälkeen renkaat upotetaan 37°C:ssa 20 ml:aan kudoskylpyä ja niitä kaasutetaan seoksella, jossa on 95 % 02:ta ja 5 % C02:ta. Mitataan isometriset reaktiot. 20 minuutin välein renkaita stimuloidaan vuorotellen 10 nM:llä angiotensiini-II: ta (Hypertensin-CIBA) ja 5 nM:llä noradrenaaliiniklori-dia. Tämän jälkeen renkaita inkuboidaan testiaineiden valittujen konsentraatioiden kanssa ennen käsittelyä agonis-teilla. Arvot analysoidaan Buxco-digitaalitietokoneella. Konsentraatiot, jotka saavat aikaan alkukontrolliarvojen 50%:isen eston, esitetään IC50-arvoina. Kaavan I mukaisille yhdisteille ja niiden tautomeereille ja/tai niiden farmaseuttisesti käyttökelpoisille suoloille saadaan ICg0-arvoja, jotka alkavat n. 5 nM:stä.

: Normotensiivisten, narkotisoitujen rottien testimallissa

• I

voidaan osoittaa se, että kaavan I mukaiset yhdisteet ja 9 93957 niiden tautomeerit ja/tai niiden farmaseuttisesti käyttökelpoiset suolat voivat alentaa angiotensiini-II:11a aikaansaatua korkeaa verenpainetta. Preparaattien kalibroinnin jälkeen kulloinkin 0,9%:isella NaCl:llä (1 ml/kg i.v.), noradrenaliinilla (1 ^g/kg i.v.) tai vast. angiotensiini-II: 11a (0,3 ^g/kg i.v.) injektoidaan testiaineen kasvavia annoksia (3-6) intravenoosisesti lääkepulloin-jektiolla, minkä jälkeen jokaisen annoksen jälkeen annetaan 5 minuutin välein angiotensiini-II:ta tai vast, noradrenaliinia. Verenpaine mitataan suoraan kaulavaltimosta ja merkitään on-line-tietojenkoontijärjestelmällä (Buxco). Angiotensiini-II-antagonismin spesifisyys osoitetaan an-giotensiini-II:11a, mutta ei noradrenaliinilla aikaansaadun painevaikutuksen selektiivisellä estolla. Tässä testi-mallissa kaavan I mukaisilla yhdisteillä ja niiden tauto-meereillä ja/tai niiden farmaseuttisesti käyttökelpoisilla suoloilla on estävä vaikutus n. 0,3 mg/kg:n i.v.-annoksesta alkaen.

Myös renaalisen hypertensiivisen rotan testimallissa voidaan osoittaa kaavan I mukaisten yhdisteiden ja niiden tautomeerien ja/tai niiden farmaseuttisesti käyttökelpoisten suolojen antihypertensiivinen aktiivisuus. Koiraspuo-. lisissä rotissa tuotetaan korkea verenpaine kaventamalla renaalista valtimoa Goldblatt-menetelmän mukaisesti. Rotille annetaan mahasondin kautta testiaineen annoksia. Kontrollieläimet saavat ekvivalenttisen määrän liuotinta. Verenpaine ja syke mitataan epäsuorasti valveilla olevissa eläimissä häntäpuristusmenetelmän avulla (Gerold et ai., . Helv. Physiol. Acta 24 (1966), 58) ennen testiaineen tai vast, liuottimen antamista sekä aikavälein kokeiden kuluessa. Selvä antihypertensiivinen vaikutus voidaan osoittaa n. 30 mg/kg:n p.o.-annoksesta alkaen.

Siten kaavan I mukaisia yhdisteitä ja niiden tautomeerejä ja/tai niiden farmaseuttisesti käyttökelpoisia suoloja 10 93957 voidaan käyttää esim. vaikuttavina aineina antihyperten-siivisissä aineissa, joita käytetään esim. korkean verenpaineen sekä sydämen vajaatoiminnan hoitamiseksi. Kaavan I mukaisia yhdisteitä ja niiden tautomeerejä ja/tai farmaseuttisesti käyttökelpoisia suoloja voidaan siten käyttää vastaavien lääkeaineiden valmistamiseksi ja korkean verenpaineen sekä sydämen vajaatoiminnan hoitamiseksi terapeuttisesti. Lääkeaineiden valmistus käsittää myös vaikuttavien aineiden kaupallisen valmistuksen.

Keksinnön kohteena on nimenomaan menetelmä esimerkeissä mainittujen uusien kaavan I mukaisten yhdisteiden ja mahdollisesti niiden tautomeerien valmistamiseksi, kulloinkin vapaassa tai suolan muodossa.

Keksinnön kohteena on siten menetelmä kaavan I mukaisten yhdisteiden ja mahdollisesti niiden tautomeerien valmistamiseksi kulloinkin vapaassa tai suolan muodossa, joka menetelmä on esim. tunnettu siitä, että kaavan Ha R4 JL Jl <na) r-2 mukainen yhdiste tai sen tautomeeri ja/tai suola, jossa tähteellä R-.' on tähteelle R, esitetyt merkitykset, täh-

»·« X X

“ teellä R3' on tähteelle R3 esitetyt merkitykset ja tähde R2' merkitsee kaavan Hb 11 93957 χι mukaista ryhmää, a) jossa merkitsee syanoa, saatetaan reagoimaan hapon kanssa, tai b) kaavan Ha mukaisessa yhdisteessä, jossa merkitsee N-suojattua lH-tetratsol-5-yyliä, poistetaan suojaryhmä, ja erotetaan menetelmän mukaisesti saatava isomeerien seos ja eristetään haluttu isomeeri ja/tai muunnetaan menetelmän mukaisesti saatava vapaa kaavan I mukainen yhdiste tai sen tautomeeri suolaksi tai muunnetaan kaavan I mukaisen yhdisteen tai sen tau-tomeerin menetelmän mukaisesti saatava suola vapaaksi kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi tai sen tautomeeriksi tai joksikin toiseksi suolaksi.

Lähtöaineiden tautomeereille tai vast, suoloille pätee edellä yhdisteiden I tautomeereille tai vast, suoloille esitetty vastaavalla tavalla.

Tähteeksi R5 muunnettavia tähteitä X^ ovat esimerkiksi syano, merkapto, halogeeni, ryhmä -N2+A~, jossa A” mer-. kitsee haposta muodostettua anionia, amino, ryhmien COOH, SO3H, P03H2 ja P02H2 funktionaaliset johdannaiset ja N-suojattu 5-tetratsolyyli.

Funktionaalisesti muunnettu karboksi merkitsee esimerkiksi syanoa tai esteröityä tai amidoitua karboksia.

•

Edellä ja seuraavissa muunnelmissa esitetyt reaktiot suoritetaan sinänsä tunnetulla tavalla, esim. sopivan liuottimen tai laimentimen tai niiden seoksen puuttuessa tai tavanomaisesti läsnäollessa, jolloin tarvittaessa työsken-nällään jäähdyttäen, huoneen lämpötilassa tai lämmittäen, : esim. n. -80eC:n - reaktioväliaineen kiehumislämpötilan 12 93957 välisellä lämpötila-alueella, etenkin n. -10° - n. +200°C:ssa ja tarvittaessa suljetussa astiassa, paineessa, inertin kaasun atmosfäärissä ja/tai vedettömissä olosuhteissa.

Muunnelma a^: 5-tetratsolyyliksi R5 muunnettavia tähteitä X1 ovat esimerkiksi syano ja N-suojattu 5-tetratsolyyli.

Kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joissa R5 merkitsee 5-tetratsolyyliä, lähdetään esimerkiksi kaavan Ha mukaisesta lähtöaineesta, jossa merkitsee syanoa, ja saatetaan tämä reagoimaan atsidin, esim. HN^:n tai etenkin sen suolan, kuten alkalimetallisuolan, tai organo-tina-atsidin, kuten trialempialkyyli- tai triaryylitina-atsidin kanssa. Edullisia atsideja ovat esimerkiksi natrium- tai kaliumatsidi, kuten tri-Cj-C^-alkyyli-, esim. trietyyli- tai tributyyli-tina-atsidi, ja trifenyylitina-atsidi.

N-suojatun 5-tetratsolyylin suojaryhminä tulevat kysymykseen tavanomaisesti tetratsolikemiassa käytetyt suojaryh-mät, etenkin trifenyylimetyyli, mahdollisesti esim. nit-rolla substituoitu bentsyyli, kuten 4-nitrobentsyyli, alempialkoksimetyyli, kuten metoksi- tai etoksimetyyli, alempialkyylitiometyyli, kuten metyylitiometyyli, sekä 2-syanoetyyli, edelleen alempialkoksialempialkoksimetyyli, kuten 2-metoksietoksimetyyli, bentsyylioksimetyyli sekä fenasyyli. Suojaryhmien lohkaisu tapahtuu tunnettujen menetelmien mukaisesti. Siten esim. trifenyylimetyyli lohkaistaan tavanomaisesti hydrolyysillä, etenkin hapon läsnäollessa, tai hydraamalla hydrauskatalysaattorin läsnäollessa, 4-nitrobentsyyli esim. hydraamalla hydrauskatalysaattorin läsnäollessa, metoksi- tai etoksi-metyyli esim.

: käsittelemällä trialempialkyyli-, kuten trietyyli- tai 13 93957 tributyyli-tina-bromidilla, metyylitiometyyli esim. käsittelemällä trifluorietikkahapolla, 2-syanoetyyli esim. hyd-rolyysillä, esimerkiksi natriumhydroksidilla, 2-metoksi-etoksimetyyli esim. hydrolyysillä, esim. suolahapolla, ja bentsyylioksimetyyli ja fenasyyli esim. hydraamalla hyd-rauskatalysaattorin läsnäollessa.

Eräs edullinen funktionaalisesti muunnettu karboksi on esimerkiksi alempialkoksikarbonyyli, kuten metoksi- tai etoksikarbonyyli.

Etenkin muunnelma a) sopii sellaisten kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joissa muuttujilla on merkitykset, jotka poikkeavat tyydyttymättömistä tähteistä.

Kaavan Ha mukainen lähtöaine voidaan saada esimerkiksi siten, että muunnelman b) mukaisesti lähdetään kaavan Ile o r.3_c_ch-x2 (IIc) R‘2 mukaisesta yhdisteestä, jonka valmistus tapahtuu puolestaan sinänsä tunnetulla tavalla, ja tämä saatetaan reagoi- < · * maan kaavan Illb

NH

r„-c-nh2 <nIb> « mukaisen yhdisteen kanssa. Näin saaduissa lähtöyhdisteissä Ha on mahdollista suorittaa vielä muita muuntoja ennen tähteen muuntamista tähteeksi R5, esim. halogeeniatomin Rlf etenkin klooriatomin Rj^ myöhemmin esitettävät muunnot.

• 14 93957

Muunnelma bi:

Reaktio suoritetaan tarvittaessa emäksen läsnäollessa.

Emäksinä tulevat kysymykseen esimerkiksi alkalimetalli-hydroksidit, -hydridit, -amidit, -alkanolaatit, -karbonaatit, -trifenyylimetylidit, -dialempialkyyliamidit, -amino-alkyyliamidit tai -alempialkyylisilyyliamidit, naftaleeni-amiinit, alempialkyyliamiinit, emäksiset heterosyklit, am-moniumhydroksidit sekä karbosykliset amiinit. Esimerkkeinä mainittakoon natriumhydroksidi, -hydridi, -amidi, kalium-tert-butvlaatti. -karbonaatti, litium-trifenyylimetylidi, -di-isopropyyliamidi, kalium-3-(aminopropyyli)-amidi, -bis-(trimetyylisilyyli)-amidi, dimetyyliaminonaftaleeni, di- tai trietyyliamiini, tai etyyli-di-isopropyyliamiini, N-metyyli-piperidiini, pyridiini, bentsyylitrimetyyli-am-moniumhydroksidi, 1,5-diatsabisyklo[4.3.0]non-5-eeni (DBN) sekä l,8-diatsa-bisyklo(5.4.0]undek-7-eeni (DBU).

Menetelmän mukaisesti tai jollakin muulla tavalla saatava kaavan I mukainen yhdiste tai sen tautomeeri voidaan muuntaa sinänsä tunnetulla tavalla joksikin toiseksi kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi.

* ·

Hydroksin sisältävä kaavan I mukainen yhdiste voidaan eet-teröidä sinänsä tunnettujen menetelmien mukaisesti. Eet-teröinti voi tapahtua esim. alkoholilla, kuten mahdollisesti substituoidulla alempialkanolilla tai sen reaktiokyky isellä esterillä. Haluttujen alkoholien reaktiokykyisinä estereinä tulevat kysymykseen esimerkiksi epäorgaanisten • · tai orgaanisten happojen kanssa muodostetut esterit, kuten vastaavat halogenidit, sulfaatit, alempialkaanisulfonaatit tai mahdollisesti substituoidut bentseenisulfonaatit, esim. kloridit, bromidit, jodidit tai metaani-, bentseeni-tai p-tolueeni-sulfonaatit. Eetteröinti voi tapahtua esim. . emäksen, esim. alkalimetalli-hydridin, -hydroksidin tai * i 15 93957 -karbonaatin tai emäksisen amiinin läsnäollessa. Päinvastoin vastaavat eetterit, kuten alempialkoksiyhdisteet voidaan lohkaista esim. vahvoilla hapoilla, kuten mineraali-hapoilla, esim. bromi- tai jodivetyhapolla, jotka voivat esiintyä edullisesti pyridiniumhalogenidien muodossa, tai Lewis-hapoilla, esim. III. pääryhmän tai vastaavien sivu-ryhmien alkuaineiden halogenideilla. Nämä reaktiot voidaan suorittaa tarvittaessa jäähdyttäen tai lämmittäen, esim. n. -20° - n. +100°C:n lämpötila-alueella liuottimen tai laimentimen läsnäollessa tai puuttuessa, inertin kaasun atmosfäärissä ja/tai paineessa ja mahdollisesti suljetussa astiassa.

Jos jossakin muuttujassa esiintyy amino, vastaavat yhdisteet I voidaan N-(ar)alkyloida sinänsä tunnetulla tavalla. Samoin karbamoyyli tai vast, karbamoyylin sisältävät tähteet voidaan N-(ar)alkyloida. (Ar)alkylointi tapahtuu esim. (aryyli-)C1-C7-alkyyli-halogenidilla, esim. -bromi-dilla tai -jodidilla, (aryyli-)Cj-Cy-alkaanisulfonaatilla, esim. metaanisulfonaatilla tai p-tolueenisulfonaatilla, tai di-C^-Cy-alkyylisulfaatilla, esim. dimetyylisulfaatil-la, edullisesti emäksisissä olosuhteissa, kuten natrium-hydroksidin tai kaliumhydroksidin läsnäollessa, ja edullisesti faasinsiirtokatalysaattorin, kuten tetrabutyyliammo-• : niumbromidin tai bentsyylitrimetyyliammoniumkloridin läs näollessa, jolloin voidaan lisäksi tarvita emäksisempiä kondensaatioaineita, kuten alkalimetalli-amideja, -hydri-dejä tai -alkoholaatteja, esim. natriumamidia, natriumhyd-ridiä tai natriumetanolaattia.

Kaavan I mukaisissa yhdisteissä, jotka sisältävät substi-tuenttina esteröidyn tai amidoidun karboksiryhmän, tällainen ryhmä voidaan muuntaa vapaaksi karboksiryhmäksi esim. hydrolyysillä, esim. emäksisen aineen tai happaman aineen, kuten mineraalihapon läsnäollessa.

16 93957

Edelleen kaavan I mukaisissa yhdisteissä, jotka sisältävät substituenttina karboksiryhmän, tämä voidaan muuntaa este-röidyksi karboksiryhmäksi esim. käsittelemällä alkoholilla, kuten alempialkanolilla, sopivan esteröintiaineen, kuten happaman reagenssin, esim. epäorgaanisen tai orgaanisen hapon tai Lewis-hapon, esim. sinkkikloridin, tai vettä sitovan kondensaatioaineen, esim. karbodi-imidin, kuten Ν,Ν'-disykloheksyylikarbodi-imidin läsnäollessa tai käsittelemällä diatsoreagenssilla, kuten diatsoalempialkaanil-la, esim. diatsometaanilla. Esteröity karboksiryhmä voidaan saada myös, jos kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa karboksiryhmä esiintyy vapaassa tai suolan, kuten ammonium- tai metalli-, esim. alkalimetalli-, kuten natrium-tai kalium-suolan muodossa, käsitellään C^-C-j-alkyylihalo-genidilla, esim. metyyli- tai etyylibromidilla tai -jodi-dilla, tai orgaanisella sulfonihappoesterillä, kuten vastaavalla C-^-Cy-alkyyliesterillä, esim. metaanisulfonihap-po- tai p-tolueenisulfonihappo-metyyliesterillä tai -etyy-liesterillä.

Kaavan I mukaiset yhdisteet, jotka sisältävät substituenttina esteröidyn karboksiryhmän, voidaan muuntaa toisiksi kaavan I mukaisiksi esteriyhdisteiksi uudelleenesteröimäl-lä, esim. käsittelemällä alkoholilla, tavanomaisesti korkeammalla kuin lähtöaineen esteröidyn karboksiryhmän alkoholia vastaavalla alkoholilla sopivan uudelleensteröinti-aineen, kuten emäksisen aineen, esim. alkalimetalli-C-^-C-y-alkanoaatin, -C^-Cy-alkanolaatin tai -syanidin, kuten nat-rium-asetaatin, -metanolaatin, -etanolaatin, -tert-buta-nolaatin tai -syanidin tai sopivan happaman aineen läsnäollessa, mahdollisesti poistamalla samalla muodostuva alkoholi, esim. tislaamalla. Voidaan lähteä myös vastaavista, niin kutsutuista aktivoiduista kaavan I mukaisista estereistä, jotka sisältävät substituenttina aktivoidun esteröidyn karboksiryhmän (ks. alla), ja muuntaa nämä joksikin toiseksi esteriksi käsittelemällä C^-C-j-alkanolilla.

17 93957

Kaavan I mukaisissa yhdisteissä, jotka sisältävät substituenttina karboksiryhmän, tämä voidaan muuntaa myös ensin reaktiokykyiseksi johdannaiseksi, kuten anhydridiksi (myös seka-anhydridiksi), happo-halogenidiksi, esim. -kloridiksi (esim. käsittelemällä tionyyli-halogenidilla, esim. -kloridilla) , muurahaishappoesterin, esim. -C1-C?-alkyylieste-rin kanssa muodostetuksi anhydridiksi (esim. käsittelemällä suola, kuten ammonium- tai aikaiimetällisuola halogeeni-, kuten kloori-muurahaishappoesterillä, kuten “Cj-C-y-alkyyliesterillä) tai aktivoiduksi esteriksi, kuten syaa-nimetyyli-, nitrofenyyli-, esim. 4-nitro-fenyyli- tai po-lyhalogeenifenyyli-, esim. pentakloorifenyyli-esteriksi (esim. käsittelemällä vastaavalla hydroksiyhdisteellä sopivan kondensaatioaineen, kuten N,N'-disykloheksyylikarbo-di-imidin läsnäollessa) ja saattaa tällainen reaktiokykyi-nen johdannainen sitten reagoimaan amiinin kanssa ja saada näin kaavan I mukaisia amidi-yhdisteitä, jotka sisältävät substituenttina aroidoidun karboksiryhmän. Tällöin nämä voidaan saada suoraan tai väliyhdisteiden kautta. Siten esim. kaavan I mukaisen, karboksiryhmän sisältävän yhdisteen aktivoitu esteri, kuten 4-nitrofenyyliesteri voidaan saattaa ensin reagoimaan 1-substituoimattoman imidatsolin kanssa ja saattaa näin muodostunut 1-imidatsolyylikarbo-nyyli-yhdiste reagoimaan amiinin kanssa. Kuitenkin myös muita kaavan I mukaisten yhdisteiden ei-aktivoituja este-reitä, kuten C1-C7-alkyyliestereitä voidaan saattaa reagoimaan amiinien kanssa.

Jos aromaattisessa renkaassa on substituenttina vetyatomi, niin tämä voidaan korvata halogeeniatomilla tavanomaisella tavalla halogenointiaineen avulla, esim. bromilla käsittelemällä hypobromihapolla, asyylihypobromiitilla tai jollakin muulla orgaanisella bromiyhdisteellä, esim. N-bromi-sukkinimidillä, N-bromiasetamidilla, N-bromiftaali-imidil-lä, pyridiniumperbromidilla, dioksaanidibromidilla, 1,3-.. dibromi-5,5-dimetyylihydantoiinilla tai 2,4,4,6-tetrabro- 18 93957 mi-2,5-sykloheksadien-l-onilla, tai kloorilla käsittelemällä alkuainekloorilla, esim. halogenoidussa hiilivedyssä, kuten kloroformissa ja jäähdyttäen, esim. n.

-10°C:seen.

Jos aromaattinen rengas sisältää aminoryhmän, niin tämä voidaan diatsotoida tavanomaisella tavalla, esim. käsittelemällä nitriitillä, esim. natriumnitriitillä sopivan pro-tonihapon, esim. mineraalihapon läsnäollessa, jolloin reaktiolämpötila pidetään edullisesti alle n. 5°C:ssa.

Näin saatava, suolan muodossa esiintyvä diatsonium-ryhmä voidaan substituoida tavanomaisten menetelmien mukaisesti esimerkiksi seuraavasti: hydroksiryhmällä keittämällä suoritetun fenolihaihdutuksen mukaisesti veden läsnäollessa, alkoksiryhmällä käsittelemällä vastaavalla alkoholilla, jolloin energiaa on lisättävä, fluorlatomilla Schiemann-reaktion mukaisesti vastaavien diatsoniumtetrafluori-bo-raattien termolyysissä, tai kloorilla, bromilla, jodilla tai syano-ryhmällä Sandmeyer-reaktion mukaisesti saattamalla reagoimaan vastaavien Cu(I)-suolojen kanssa, ensin jäähdyttäen, esim. alle n. 5°C:seen ja tämän jälkeen kuumentaen, esim. n. 60° - n. 150°C:seen.

Jos kaavan I mukaiset yhdisteet sisältävät tyydyttymättö- - miä ryhmiä, kuten alempialkenyyli- tai alempialkynyyli- ryhmittymiä, niin nämä voidaan muuntaa sinänsä tunnetulla tavalla tyydyttyneiksi tähteiksi. Siten esimerkiksi moninkertaisten sidosten hydraus suoritetaan katalyyttisen hyd-rauksen avulla hydrauskatalysaattoreiden läsnäollessa, jolloin tähän tarkoitukseen soveltuvat esim. nikkeli, kuten Raney-nikkeli, sekä jalometallit ja niiden johdannaiset, esim. oksidit, kuten palladium tai platinaoksidi, jotka voi olla levitetty mahdollisesti kantoaineiden, esim. hiilen tai kalsiumkarbonaatin päälle. Hydraus voidaan suorittaa etenkin n. 1 - n. 100 at:n paineissa ja n. -80° - n. +200°C:n lämpötiloissa, ennen kaikkea huoneen lämpötilan ja n. 100°C:n vä- « 19 93957

Iillä. Reaktio suoritetaan tarkoituksenmukaisesti liuotti-messa, kuten vedessä, alempialkanolissa, esim. etanolissa, isopropanolissa tai n-butanolissa, eetterissä, esim. diok-saanissa, tai alempialkaanikarboksyylihapossa, esim. etikka-hapossa .

Edelleen kaavan I mukaisissa yhdisteissä, joissa esim. yksi tähteistä R1# R2, R3 ja R4 merkitsee halogeenia, kuten klooria, halogeeni voidaan vaihtaa saattamalla reagoimaan mahdollisesti substituoidun amiinin, alkoholin tai merkap-taanin kanssa. Halogeeniatomi R^, etenkin klooriatomi R^, voidaan vaihtaa vastaaviin alempialk-l-en-l-yyli- tai vast, alempialk-l-yn-l-yyli-tähteisiin myös saattamalla reagoimaan kaavan Alk3SnR6 (Alk = alempialkyyli, Rg = mahdollisesti substituoitu alempialk-l-en-l-yyli tai mahdollisesti substituoitu alempialk-l-yn-l-yyli) mukaisen rea-genssin kanssa, esim. metallikatalysaattorin, kuten (P(C6H5)3)2PdCl2:n läsnäollessa, jotka tähteet ovat sitten käytettävissä muissa reaktioissa, esim. otsonolyysissä tai pelkistyksessä, jotka voivat johtaa esim. aldehydifunktion muodostumiseen, joka voidaan puolestaan muuntaa esimerkiksi karboksiksi, tai alempialkyyliryhmän muodostumiseen. Vastaava klooriatomi R^^ voidaan myös vaihtaa esim. saattamalla reagoimaan CsF:n kanssa fluoriin, joka on helposti käytettävissä toisessa nukleofiilisessä substituutiossa, esim. syanolla.

Keksinnön kohteena ovat etenkin esimerkeissä selitetyt menetelmät.

Kaavan I mukaisten yhdisteiden suolat voidaan valmistaa sinänsä tunnetulla tavalla. Siten esimerkiksi saadaan kaavan I mukaisten yhdisteiden happoadditiosuoloja käsittelemällä sopivalla hapolla tai sopivalla ioninvaihdinreagens-silla. Yhdisteiden I suolat voidaan muuntaa tavanomaisella tavalla vapaiksi yhdisteiksi I, happoadditiosuolat esim.

20 93957 käsittelemällä sopivalla emäksisellä aineella tai sopivalla ioninvaihdinreagenssilla.

Yhdisteiden I suolat voidaan muuntaa sinänsä tunnetulla tavalla toisiksi yhdisteiden I suoloiksi.

Riippuen menetelmätavasta tai vast, reaktio-olosuhteista suolan muodostavia, etenkin emäksisiä ominaisuuksia omaavat yhdisteet I voidaan saada vapaassa muodossa tai suolojen muodossa.

Johtuen vapaassa muodossa ja suolojensa muodossa esiintyvän yhdisteen I läheisestä suhteesta tarkoitetaan edellä ja seuraavassa vapaalla yhdisteellä I tai vast, sen suoloilla merkityksen- ja tarkoituksenmukaisesti mahdollisesti myös vastaavia suoloja tai vast, vapaata yhdistettä.

Kaavan I mukaiset yhdisteet, mukaanlukien niiden suolat, voidaan saada myös niiden hydraattien muodossa tai ne voivat sisältää muita, esim. kiteytykseen käytettyjä liuottimia .

Yhdisteet I ja niiden suolat voidaan saada riippuen lähtöaineiden valinnasta ja työtavoista jonkin mahdollisen iso-·' meerin tai niiden seoksen muodossa, esim. riippuen asym metristen hiiliatomien määrästä, absoluuttisesta ja suhteellisesta konfiguraatiosta puhtaina isomeereinä, kuten antipodeina ja/tai diastereomeereinä, tai isomeeriseoksina, kuten enantiomeeriseoksina, esim. rasemaatteina, dia-stereomeeriseoksina tai rasemaattiseoksina.

Saadut diastereomeeriseokset ja rasemaattiseokset voidaan erottaa aineosien fysikaalis-kemiallisten erojen perusteella tunnetulla tavalla puhtaiksi diastereomeereiksi tai rasemaateiksi, esimerkiksi jakokiteytyksen avulla. Saadut enantiomeeriseokset, kuten rasemaatit voidaan hajottaa 21 93957 tunnettujen menetelmien mukaisesti optisiksi antipodeiksi, esimerkiksi kiteyttämällä uudelleen optisesti aktiivisesta liuottimesta, kromatografoimalla kiraalisissa adsorben-teissa, sopivien mikro-organismien avulla, lohkaisemalla spesifisillä, immobilisoiduilla entsyymeillä, muodostamalla sulkeumayhdisteitä, esim. käyttämällä kiraalisia kruu-nueettereitä, jolloin ainoastaan yksi enantiomeeri komp-leksoituu, tai muuntamalla diastereomeerisiksi suoloiksi, esim. saattamalla emäksinen lopputuoterasemaatti reagoimaan optisesti aktiivisen hapon, kuten karboksyylihapon, esim. viini- tai omenahapon, tai sulfonihapon, esim. kam-ferisulfonihapon kanssa ja erottamalla tällä tavalla saatu diastereomeeriseos, esim. erilaisten liukenevuuksien perusteella, diastereomeereiksi, joista haluttu enantio-meeri voidaan vapauttaa sopivien aineiden vaikutuksella. Edullisesti eristetään tehokkaampi enantiomeeri.

Keksinnön kohteena ovat myös menetelmän ne sovellutusmuo-dot, joiden mukaisesti lähdetään menetelmän jossakin vaiheessa välituotteena saatavasta yhdisteestä ja suoritetaan puuttuvat vaiheet tai lähtöaine käytetään johdannaisen, esim. suolan ja/tai rasemaatin tai vast, antipodin muodossa tai se muodostetaan etenkin reaktio-olosuhteissa.

Tämän keksinnön mukaisessa menetelmässä käytetään mieluummin sellaisia lähtöaineita ja välituotteita, jotka johtavat edellä erittäin arvokkaiksi esitettyihin yhdisteisiin I. Uudet lähtöaineet ja välituotteet yhdisteiden I valmistamiseksi, niiden käyttö ja menetelmä niiden valmistamiseksi muodostavat samoin tämän keksinnön kohteen, jolloin muuttujilla Rlf R2, R3 ja R4 on yhdisteiden I yhteydessä esitetyt merkitykset.

Kaavan I mukaisia yhdisteitä ja niiden farmaseuttisesti käyttökelpoisia suoloja voidaan käyttää etenkin farmaseuttisesti käyttökelpoisten valmisteiden muodossa eläimen tai 22 93957 ihmisen profylaktisessa ja/tai terapeuttisessa hoitomenetelmässä, etenkin antihypertensiivisinä aineina.

Keksinnön mukaisesti valmistetuista yhdisteistä voidaan siten valmistaa farmaseuttisia valmisteita, jotka sisältävät vaikuttavana aineena yhdistettä I vapaassa muodossa tai farmaseuttisesti käyttökelpoisen suolan muodossa. Nämä farmaseuttiset valmisteet on tarkoitettu enteraaliseen, kuten oraaliseen, edelleen rektaaliseen tai parenteraali-seen käyttöön lämminverisille, jolloin farmakologinen vaikuttava aine sisältyy valmisteisiin yksinään tai yhdessä tavanomaisten apuaineiden kanssa. Farmaseuttiset valmisteet sisältävät esim. n. 0,1 - 100 %, etenkin n. 1 - n. 60 % vaikuttavaa ainetta. Enteraaliseen tai parenteraali-seen käyttöön tarkoitetut farmaseuttiset valmisteet ovat esim. annosyksikkömuodoissa, kuten rakeina, tabletteina, kapseleina tai suppositorioina, edelleen ampulleina. Nämä valmistetaan sinänsä tunnetulla tavalla, esim. tavanomaisten sekoitus-, granulointi-, rakeistus-, liuotus- tai lyo-filisointimenetelmien avulla. Näin voidaan saada oraaliseen käyttöön tarkoitettuja farmaseuttisia valmisteita siten, että vaikuttava aine yhdistetään kantoaineiden kanssa, saatu seos granuloidaan mahdollisesti ja seos tai vast, granulaatti, haluttaessa tai tarvittaessa sopivien ·’ apuaineiden lisäyksen jälkeen, käsitellään tableteiksi tai raeytimiksi.

Sopivia kantoaineita ovat etenkin täyteaineet, kuten sokeri, esim. laktoosi, sakkaroosi, manniitti tai sorbiitti, selluloosavalmisteet ja/tai kalsiumfosfaatit, esim. tri-kalsiumfosfaatti tai kalsiumvetyfosfaatti, edelleen sideaineet, kuten tärkkelysliisteri, jolloin käytetään maissi-, vehnä-, riisi- tai perunatärkkelystä, gelatiini, tra-ganttikumi, metyyliselluloosa ja/tai polyvinyylipyrrolido-ni, ja haluttaessa hajotusaineet, kuten yllä mainitut tärkkelykset, edelleen karboksimetyylitärkkelys, silloi- 23 93957 tettu polyvinyylipyrrolidoni, agar, algiinihappo tai sen suola, kuten natriumalginaatti. Apuaineita ovat ensisijaisesti juoksevuudensMätö- ja voiteluaineet, esim. piihappo, talkki, steariinihappo tai sen suolat, kuten magnesium-tai kalsiumstearaatti ja/tai polyeteeniglykoli. Raeytimet voidaan varustaa sopivilla, mahdollisesti mahanestettä kestävillä päällysteillä, jolloin käytetään mm. konsentroituja sokeriliuoksia, jotka sisältävät mahdollisesti arabikumia, talkkia, polyvinyylipyrrolidonia, polyetylee-niglykolia ja/tai titaanidioksidia, tai sopivissa orgaanisissa liuottimissa tai liuotinseoksissa olevia lakkaliuok-sia, tai mahanestettä kestävien päällysteiden valmistamiseksi sopivien selluloosavalmisteiden, kuten asetyylisel-luloosaftalaatin tai hydroksipropyylimetyyliselluloosafta-laatin liuoksia. Tabletteihin tai raepäällysteisiin voidaan lisätä väriaineita tai pigmenttejä esim. erilaisten vaikuttavan aineen annosten tunnistamiseksi tai merkitsemiseksi .

Muita oraalisesti käytettäviä farmaseuttisia valmisteita ovat pistokapselit, jotka on valmistettu gelatiinista, sekä pehmeät, suljetut kapselit, jotka on valmistettu gelatiinista ja pehmentimestä, kuten glyserolista tai sorbitolista. Pistokapselit voivat sisältää vaikuttavan ai- • neen granulaatin muodossa, esim. sekoitettuna täyteainei den, kuten laktoosin, sideaineiden, kuten tärkkelysten ja/tai 1lukuaineiden, kuten talkin tai magnesiumstearaatin ja mahdollisesti stabilisaattoreiden kanssa. Pehmeissä kapseleissa vaikuttava aine on liuotettu tai suspendoitu edullisesti sopiviin nesteisiin, kuten rasvaisiin öljyihin, parafiiniöljyyn tai nestemäisiin polyetyleeniglyko-leihin, jolloin voi olla lisätty myös stabilisaattoreita.

Rektaalisesti käytettävinä farmaseuttisina valmisteina tulevat kysymykseen esim. suppositoriot, jotka koostuvat vaikuttavan aineen ja suppositorioperusmassan yhdistelmäs- m 24 93957 tä. Suppositorioperusmassaksi soveltuvat esim. luonnolliset tai synteettiset triglyseridit, parafiinihiilivedyt, polyetyleeniglykolit tai korkeammat alkanolit. Edelleen voidaan käyttää myös gelatiinista valmistettuja rektaali-kapseleita, jotka sisältävät vaikuttavan aineen ja perus-massan yhdistelmän. Perusmassa-aineina tulevat kysymykseen esim. nestemäiset triglyseridit, polyetyleeniglykolit tai parafiinihiilivedyt.

Parenteraaliseen käyttöön soveltuvat ensisijassa vesiliukoisessa muodossa esiintyvän vaikuttavan aineen, esim. vesiliukoisen suolan vesiliuokset, edelleen vaikuttavan aineen suspensiot, kuten vastaavat öljyiset injektiosuspen-siot, jolloin käytetään sopivia lipofiilisiä liuottimia tai apuaineita, kuten rasvaisia öljyjä, esim. seesamiöl-jyä, tai synteettisiä rasvahappoestereitä, esim. etyyli-oleaattia, tai triglyseridejä, tai vesipitoiset injektio-suspensiot, jotka sisältävät viskositeettiä parantavia aineita, esim. natriumkarboksimetyyliselluloosaa, sorbiittia ja/tai dekstraania ja mahdollisesti myös stabilisaattorei-ta.

Vaikuttavan aineen annostus voi riippua eri tekijöistä, kuten antotavasta, lämminverisen lajista, iästä ja/tai yk-,* silöllisestä tilasta. Normaalitapauksessa n. 75 kg paina valle potilaalle ehdotetaan oraaliseen käyttöön n. 10 mg:n - n. 250 mg:n likimääräistä päivittäisannosta.

Seuraavat esimerkit havainnollistavat edellä selitettyä keksintöä rajoittamatta kuitenkaan millään tavalla sen laajuutta. Lämpötilat on esitetty celsius-asteina. "THF” tarkoittaa tetrahydrofuraania.

Esimerkki 1: 910 mg (2,54 mmoolia) 6-(n-butyyli)-5-(2'-syanob i f eny1-4-yy1imetyy1i)-4-hydroksi-2-metyy1i-pyrimi-diiniä ja 1,68 g (5,08 mmoolia) tributyylitina-atsidia se- i • 4 4 25 93957 koitetaan o-ksyleenissä (30 ml) 24 tunnin ajan palautus-jäähdyttäen. Reaktioseos haihdutetaan tyhjössä, jäännökseen lisätään CH2Cl2:n, CH3OH:n ja NH3:n seosta (5:3:1, 50 ml) ja seosta sekoitetaan 30 minuutin ajan. Haihdutetaan uudelleen tyhjössä ja sitten jäännös erotetaan pikakroma-tografiällä (Flash-Chromatographie, Kieselgel 60, 40 - 63 μΐη, CH2C12/CH30H/NH3 = 160:10:1). Näin saadaan 6-(n-butyy-li)-4-hydroksi-2-metyyli-5-[2'-(lH-tetratsol-5-yyli)bife-nyl-4-yylimetyyli]-pyrimidiini amorfisena kiintokappalee-na, joka kiteytyy etikkaesteristä, sp. 236°C (haj.).

Lähtöaine voidaan valmistaa seuraavasti: a) Liuokseen, jossa on 9,5 g (55,1 mmoolia) 3-oksoheptaa-nihappoetyyliesteriä absoluuttisessa THF:ssä (100 ml), lisätään annoksittain huoneen lämpötilassa NaH:ta (80%:ista valkoöljyssä, 2,4 g, 55,1 mmoolia). Lisäyksen päätyttyä sekoitetaan 30 minuutin ajan ja sitten lisätään tipoittain liuos, jossa on 15,0 g (55,1 mmoolia) 4-bromimetyyli-2'-syano-bifenyyliä absoluuttisessa THF:ssä (150 ml). Reak-tioseosta sekoitetaan huoneen lämpötilassa 12 tunnin ajan ja sitten se haihdutetaan tyhjössä. Jäännös jaetaan etik-kaesterin ja H20:n välillä ja orgaaninen faasi pestään H20:lla ja kyllästetyllä NaCl-liuoksella, kuivatetaan (Na2S04) ja haihdutetaan tyhjössä. Pikakromatografia (Kieselgel 60, 40 - 63 /un, heksaani/etikkaesteri = 9:1) tuottaa 2-(27-syanobifenyl-4-yylimetyyli)-3-oksoheptaanihappo-etyyliesterin öljynä, joka käsitellään suoraan edelleen.

b) Liuokseen, jossa on 3,22 g (57,8 mmoolia) natriummeta-nolaattia absoluuttisessa metanolissa (45 ml), lisätään huoneen lämpötilassa 3,64 g (38,5 mmoolia) asetamidiini-hydrokloridia. 10 minuutin kuluttua lisätään tipoittain liuos, jossa on 7,0 g (19,26 mmoolia) 2-(2'-syanobifenyl- 4-yylimetyyli)-3-okso-heptaanihappoetyyliesteriä absoluuttisessa metanolissa (30 ml). Keltaista suspensiota sekoi- 26 93957 tetaan 24 tunnin ajan 50°C:ssa ja sitten se haihdutetaan tyhjössä. Jäännös suspendoidaan H20:hon ja suspensio tehdään happamaksi IN suolahapolla pH-arvoon 5 ja uutetaan sitten etikkaesterillä. Orgaaninen faasi pestään kyllästetyllä NaCl-liuoksella, kuivatetaan (Na2S04) ja haihdutetaan. Pikakromatografia (Kieselgel 60, 40 - 63 μΐη, CH2Cl2/CH3OH = 98:2) tuottaa 6-(n-butyyli)-5-(2'-syanobi-fenyl-4-yylimetyyli)-4-hydroksi-2-metyyli-pyrimidiinin, joka kiteytyy dietyylieetteristä ja käsitellään suoraan edelleen.

Esimerkki 2: Lähdettäessä 5-(2'-syanobifenyl-4-yylimetyy-!i)-4-hydroksi-2-metyyli-6-(n-propyyli)-pyrimidiinistä ja tributyylitina-atsidista saadaan esimerkissä 1 esitetyllä tavalla 4-hydroksi-2-metyyli-6-(n-propyyli)-5-[2'-(1H-tetratsol-5-yyli)bifenyl-4-yylimetyyli]-pyrimidiini. Valkoisia kiteitä etikkaesteristä, sp. 206°C (haj.).

Lähtöaine voidaan valmistaa esimerkiksi seuraavasti: a) Alkyloimalla 3-oksoheksaanihappoetyyliesteri 4-bromime-tyyli-2'-syano-bifenyylillä esimerkissä la) esitetyllä tavalla saadaan 2-(2'-syanobifenyl-4-yylimetyyli)-3-okso-heksaanihappoetyyliesteri, joka puhdistetaan pikakromatograf oimalla (Kieselgel 60, 40 - 63 μιη, heksaani/etikkaes-teri = 4:1), öljynä. Tämä käsitellään suoraan edelleen.

b) Saattamalla 2-(2'-syanobifenyl-4-yylimetyyli)-3-okso-heksaanihappoetyyliesteri reagoimaan asetamidiini-hydro-kloridin ja natriummetanolaatin kanssa metanolissa esimerkissä Ib) esitetyllä tavalla saadaan 5-(2'-syanobifenyl-4-yylimetyyli)-4-hydroksi-2-metyyli-6-(n-propyyli)-pyramidiini. Tämä käsitellään suoraan edelleen.

Esimerkki 3: Lähdettäessä 6-(n-butyyli)-5-(2'-syanobife- nyl-4-yylimetyyli)-4-hydroksi-2-(n-propyyli)-pyrimidiinis- 27 93957 tä ja tributyylitina-atsidista saadaan esimerkissä l esitetyllä tavalla 6-(n-butyyli)-4-hydroksi-2-(n-propyyli)- 5-[2'-(lH-tetratsol-5-yyli)bifenyl-4-yylimetyyli]-pyrimi-diini. Valkoisia kiteitä isopropanolin ja dietyylieetterin seoksesta, sp. 208 - 210°C.

Lähtöaine voidaan valmistaa esimerkiksi seuraavasti: a) Saattamalla 2-(2'-syanobifenyl-4-yylimetyyli)-3-okso-heptaanihappoetyyliesteri reagoimaan butyramidiini-hydro-kloridin ja natriummetanolaatin kanssa metanolissa esimerkissä Ib) esitetyllä tavalla saadaan 6-(n-butyyli)-5-(2'-syanobifenyl-4-yylimetyyli)-4-hydroksi-2-(n-propyyli)-py-rimidiini, joka puhdistetaan pikakromatografiällä (Kiesel-gel 60, 40 - 63 /m, CH2CI2/CH3OH = 98:2). Tämä käsitellään suoraan edelleen.

Esimerkki 4: Lähdettäessä 5-(2'-syanobifenyl-4-yylimetyy-li)-2,6-di-(n-butyyli)-4-hydroksi-pyrimidiinistä ja tributyylitina-atsidista saadaan esimerkissä 1 esitetyllä tavalla 2,6-di-(n-butyyli)-4-hydroksi-5-[2'-(lH-tetratsol- 5-yyli)bifenyl-4-yylimetyyli]-pyrimidiini. Valkoisia kiteitä etikkaesteristä, sp. 212 - 213°C.

·· Lähtöaine voidaan valmistaa esimerkiksi seuraavasti: a) Saattamalla 2-(2'-syanobifenyl-4-yylimetyyli)-3-okso-heptaanihappoetyyliesteri reagoimaan valeramidiini-hydro-kloridin ja natriummetanolaatin kanssa metanolissa esimerkissä Ib) esitetyllä tavalla saadaan 5-(2'-syanobifenyl- • · 4-yylimetyyli)-2,6-di-(n-butyyli)-4-hydroksi-pyrimidiini, joka puhdistetaan pikakromatografiällä (Kieselgel 60, 40 -63 μια, CHjClj/CI^OH = 98:2). Tämä käsitellään suoraan edelleen.

Esimerkki 5: Lähdettäessä 6-(n-butyyli)-4-kloori-5-(2'- syanobifenyl-4-yylimetyyli)-2-metyyli-pyrimidiinistä ja 28 93957 tributyylitina-atsidista saadaan esimerkissä 1 esitetyllä tavalla 6-(n-butyyli)-4-kloori-2-metyyli-5-[2·-(lH-tetrat-sol-5-yyli)bifenyl-4-yylimetyyli]-pyrimidiini amorfisena kiintokappaleena. Sp. 120 - 122°C.

Lähtöaine voidaan valmistaa esimerkiksi seuraavasti: a) 11 ml:aan POCl3:a lisätään 0°C:ssa sekoittaen ensin 1,67 ml (13,15 mmoolia) Ν,Ν-dimetyylianiliinia ja sitten 4,7 g (13,15 mmoolia) 6-(n-butyyli)-4-hydroksi-2-metyyli- 5-(2'-syanobifenyl-4-yylimetyyli)-pyrimidiiniä. Reaktio-seosta kuumennetaan hitaasti ja sekoitetaan 1,5 tunnin ajan palautusjäähdyttäen. Reaktioseos kaadetaan sitten veteen 20 - 25°C:n lämpötilassa. Annetaan seistä 30 minuutin ajan ja sitten uutetaan dietyylieetterillä. Orgaaninen faasi kuivatetaan (Na2S04) ja haihdutetaan ja jäännös puhdistetaan pikakromatografiällä (Kieselgel 60, 40 - 63 /m, CH2C12)· Näin saadaan 6-(n-butyyli)-4-kloori-5-(2'-syanobif enyl-4-yylimetyyli)-2-metyyli-pyrimidiini, joka käsitellään suoraan edelleen.

Esimerkki 6: Lähdettäessä 6-(n-butyyli)-5-(2'-syanobife-nyi-4-yyiimetyyli)-4-metoksi-2-metyyli-pyrimidiinistä ja tributyylitina-atsidista saadaan esimerkissä 1 esitetyllä tavalla 6-(n-butyyli)-4-metoksi-2-metyyli-5-[2·-(lH-tet-ratsol-5-yyli)bifenyl-4-yylimetyyli]-pyrimidiini. Valkoisia kiteitä etikkaesterin ja dietyylieetterin seoksesta, sp. 113 - 115°C.

Lähtöaine voidaan valmistaa esimerkiksi seuraavasti: a) Liuokseen, jossa on 355 mg (6,38 mmoolia) natriummeta-nolaattia absoluuttisessa metanolissa (5 ml), lisätään ti-poittain 1,0 g (2,66 mmoolia) 6-(n-butyyli)-4-kloori-5-(2'-syanobifeny1-4-yylimetyyli)-2-metyyli-pyrimidiiniä absoluuttisessa metanolissa (10 ml). Reaktioseosta sekoite- 29 93957 taan 24 tunnin ajan huoneen lämpötilassa ja sitten se haihdutetaan tyhjössä. Jäännös jaetaan etikkaesterin ja H20:n välillä ja orgaaninen faasi pestään H20:lla ja kyllästetyllä NaCl-liuoksella, kuivatetaan (Na2S04) ja haihdutetaan. Raakatuote puhdistetaan pikakromatografiällä (Kieselgel 60, 40 - 63 μΛ, CH2C12/CH30H = 98:2). Näin saadaan 6-(n-butyyli)-5-(2'-syanobifenyl-4-yylimetyyli)-4-metoksi-2-metyyli-pyrimidiini, joka käsitellään suoraan edelleen.

Esimerkki 7: Lähdettäessä 6-(n-butyyli)-5-(2'-syanobife-nyl-4-yylimetyyli)-4-(2-metoksietoksi)-2-metyyli-pyrimi-diinistä ja tributyylitina-atsidista saadaan esimerkissä 1 esitetyllä tavalla 6-(n-butyyli)-4-(2-metoksietoksi)-2-me-tyyli-5-[2'-(lH-tetratsol-5-yyli)bifenyl-4-yylimetyyli]-pyrimidiini. Valkoisia kiteitä etikkaesterin ja heksaanin seoksesta, sp. 133 - 135°C.

Lähtöaine voidaan valmistaa esimerkiksi seuraavasti: a) 122 mg (5,32 mrooolia) natriumia liuotetaan 10 ml:aan 2-metoksietanolia huoneen lämpötilassa. Tämän jälkeen lisätään tipoittain liuos, jossa on 1,0 g (2,66 mmoolia) 6-(n-butyyli)-4-kloori-5-(2'-syanobifenyl-4-yylimetyyli)-2-.. metyyli-pyrimidiiniä 5 ml:ssa 2-metoksietanolia. Reaktio- seosta sekoitetaan 24 tunnin ajan huoneen lämpötilassa ja sitten se haihdutetaan tyhjössä. Jäännös jaetaan etikkaesterin ja H20:n välillä ja orgaaninen faasi pestään H20:lla ja kyllästetyllä NaCl-liuoksella, kuivatetaan (Na2S04) ja haihdutetaan tyhjössä. Raakatuote puhdistetaan pikakroma-.: tografialla (Kieselgel 60, 40 - 63 μια, CH2C12/CH30H = 98:2). Näin saadaan 6-(n-butyyli)-5-(2'-syanobifenyl-4-yylimetyyli)-4-(2-metoksietoksi)-2-metyyli-pyrimidiini, joka käsitellään suoraan edelleen.

Esimerkki 8: Lähdettäessä 6-(n-butyyli)-5-(2'-syanobife- nyl-4-yylimetyyli)-4-dimetyyliamino-2-metyyli-pyrimidii- 30 93957 nistä ja tributyylitina-atsidista saadaan esimerkissä 1 esitetyllä tavalla 6-(n-butyyli)-4-dimetyyliamino-2-metyy-li-5-[2'-(lH-tetratsol-5-yyli)bifeny1-4-yy1imetyyli]-pyri-midiini. Valkoisia kiteitä asetonista, sp. 195 - 197°C.

Lähtöaine voidaan valmistaa esimerkiksi seuraavasti: a) Liuokseen, jossa on 1,0 g (2,66 mmoolia) 6-(n-butyyli)-4-kloori-5-(2'-syanobifenyl-4-yylimetyyli)-2-metyyli-pyri-midiiniä 10 ml:ssa etanolia, lisätään dimetyyliamiinia (33%:ista etanolissa, 1,9 ml). Reaktioseosta sekoitetaan 24 tunnin ajan palautusjäähdyttäen ja sitten se haihdutetaan tyhjössä. Jäännös jaetaan etikkaesterin ja Η2θ:η välillä ja orgaaninen faasi pestään H20:lla ja kyllästetyllä NaCl-liuoksella, kuivatetaan (Na2S04) ja haihdutetaan tyhjössä. Raakatuote puhdistetaan pikakromatografiällä (Kieselgel 60, 40 - 63 μη, CH2Cl2/CH3OH = 98:2). Näin saadaan 6-(n-butyyli)-5-(2'-syanobifeny1-4-yylimetyyli)-4-dimetyyliamino-2-metyyli-pyrimidiini, joka käsitellään suoraan edelleen.

Esimerkki 9: Lähdettäessä 6-(n-butyyli)-5-(2'-syanobife-nyl-4-yylimetyyli)-4-hydroksi-2-isopropyyli-pyrimidiinistä ja tributyylitina-atsidista saadaan esimerkissä 1 esitetyllä tavalla 6-(n-butyyli)-4-hydroksi-2-isopropyyli-5-[2'-(lH-tetratsol-5-yyli)bifeny1-4-yylimetyyli]-pyrimidii-ni. Sp. 234 - 236° (isopropanolin ja dietyylieetterin seoksesta, haj.).

Lähtöaine voidaan valmistaa esimerkiksi seuraavasti: a) Saattamalla 2-(2'-syanobifenyl-4-yylimetyyli)-3-okso-heptaanihappoetyyliesteri reagoimaan isobutyramidiini-hyd-rokloridin ja natriummetanolaatin kanssa metanolissa esimerkissä Ib) esitetyllä tavalla saadaan 6-(n-butyyli)-5-(2'-syanobifeny1-4-yylimetyyli)-4-hydroksi-2-isopropyyli- « 31 93957 pyrixnidiini, joka puhdistetaan pikakromatografiällä (Kie-selgel 60, 40 - 63 /un, CH2CI2/CH3OH = 98:2) ja käsitellään suoraan edelleen.

Esimerkki 10: Suspensioon, jossa on 1,2 g (2,7 mmoolia) 2,6-di-(n-butyyli)-4-hydroksi-5-[2'-(lH-tetratsol-5-yyli)-bifenyl-4-yylimetyyli]-pyrimidiiniä 60 ml:ssa etanolia, lisätään 2,7 ml KOH:n IN liuosta etanolissa. Muodostunut liuos haihdutetaan tyhjössä. Isopropanolin lisäykseen jälkeen tapahtuu kiteytyminen. Kiteet suodatetaan pois ja • kuivatetaan 100°C:ssa tyhjössä. Näin saadaan 2,6-di-(n-bu-tyyli)-4-hydroksi-5-[2'-(lH-tetratsol-5-yyli)bifenyl-4-yylimetyyli]-pyrimidiini-kaliumsuola. Sp. 276 - 278°C (haj.) .

Esimerkki 11: Lähdettäessä 2,6-di-(n-butyyli)-4-hydroksi- 5-[2'-(lH-tetratsol-5-yyli)bifenyl-4-yylimetyyli]-pyrimi-diinistä ja IN NaOH:sta etanolissa saadaan esimerkissä 10 esitetyllä tavalla 2,6-di-(n-butyyli)-4-hydroksi-5-[2'-(lH-tetratsol-5-yyli)bifenyl-4-yylimetyyli]-pyrimidiini-natriumsuola, joka kiteytetään asetonitriilistä, sp. 333 -335eC (haj.).

Esimerkki 12: Lähdettäessä 6-(but-l-en-4-yyli)-2-(n-butyyli) -5-(2'-syanobifenyl-4-yylimetyyli)-4-hydroksi-pyrimi-diinistä ja tributyylitina-atsidista saadaan esimerkissä 1 esitetyllä tavalla 6-(but-l-en-4-yyli)-2-(n-butyyli)-4-hydroksi-5-[2'-(lH-tetratsol-5-yyli)bifenyl-4-yylimetyy-li]-pyrimidiini, sp. 203 - 205°C (etikkaesterin ja H20:n seoksesta, haj.).

Lähtöaine voidaan valmistaa esimerkiksi seuraavasti: a) Alkyloimalla 3-oksohept-6-eenihappoetyyliesteri 4-bro-mimetyyli-2'-syano-bifenyylillä esimerkissä la) esitetyllä .. tavalla saadaan 2-(2'-syanobifenyl-4-yylimetyyli)-3-okso- 32 93957 hept-6-eenihappoetyyliesteri, joka puhdistetaan pikakroma-tografiällä (Kieselgel 60, 40 - 63 μια, heksaani/etikkaes-teri =9:1) ja käsitellään suoraan edelleen.

b) Saattamalla 2-(2'-syanobifenyl-4-yylimetyyli)-3-okso-hept-6-eenihappoetyyliesteri reagoimaan valeramidiini-hyd-rokloridin ja natriummetanolaatin kanssa metanolissa esimerkissä Ib) esitetyllä tavalla saadaan 6-(but-l-en-4-yy-li)-2-(n-butyyli)-5-(2'-syanobifenyl-4-yylimetyyli)-4-hyd-roksi-pyrimidiini, joka puhdistetaan pikakromatografiällä (Kieselgel 60, 40 - 63 μτα, etikkaesteri/heksaani = 1:1) ja käsitellään suoraan edelleen.

Esimerkki 13: Lähdettäessä 4-amino-6-(n-butyyli)-5-(2'-syanobifenyl-4-yylimetyyli)-2-metyyli-pyrimidiinistä ja tributyylitina-atsidista saadaan esimerkissä 1 esitetyllä tavalla 4-amino-6-(n-butyyli)-2-metyyli-5-[2'-(lH-tetrat-sol-5-yyli)bifenyl-4-yylimetyyli]-pyrimidiini. Sp. 177 -179°C (metanolista, haj.).

Lähtöaine voidaan valmistaa esimerkiksi seuraavasti: a) 0,2 g (0,53 mmoolia) 6-(n-butyyli)-4-kloori-5-(2'-sya-* nobifenyl-4-yylimetyyli)-2-metyyli-pyrimidiiniä ja 2 ml NH3:a 10 ml:ssa etanolia pidetään 4 päivän ajan pommiput-kessa 120°C:ssa. Haihdutetaan tyhjössä ja sitten jäännös puhdistetaan pikakromatografiällä (Kieselgel 60, 40 - 63 μια, CH2CI2/CH3OH = 95:5). Näin saadaan 4-amino-6-(n-bu-tyyli)-5-(2'-syanobifenyl-4-yylimetyyli)-2-metyyli-pyri-midiini, joka käsitellään suoraan edelleen.

Esimerkki 14: Lähdettäessä 6-(n-butyyli)-5-(2,-syanobife-nyl-4-yylimetyyli)-2-metyyli-4-metyylitio-pyrimidiinistä ja tributyylitina-atsidista saadaan esimerkissä 1 esitetyllä tavalla 6-(n-butyyli)-2-metyyli-4-metyylitio-5-[2/-(lH-tetratsol-5-yyli)bifenyl-4-yylimetyyli]-pyrimidiini, sp. 176 - 178°C (etikkaesteristä, haj.).

33 93957 Lähtöaine voidaan valmistaa esimerkiksi seuraavasti: a) 1,0 g (2,66 mmoolia) 6-(n-butyyli)-4-kloori-5-(27-sya-nobifenyl-4-yylimetyyli)-2-metyyli-pyrimidiiniä ja 0,21 g (2,92 mmoolia) natriummetanolaattia sekoitetaan 10 ml:ssa 1,3-dimetyyli-3,4,5,6-tetrahydro-2(1H)-pyrimidinonia 6 tunnin ajan huoneen lämpötilassa. Reaktioseos kaadetaan H20:hon ja uutetaan etikkaesterillä. Orgaaninen faasi pestään perusteellisesti H20:lla, kuivatetaan (Na2S04) ja haihdutetaan tyhjössä. Pikakromatografia (Kieselgel 60, 40 - 63 fim, heksaani/etikkaesteri = 4:1) tuottaa 6-(n-butyy-li)-5-(2 7-syahobifenyl-4-yylimetyyli)-2-metyyli-4-metyyli-tio-pyrimidiinin, joka käsitellään suoraan edelleen.

Esimerkki 15: Lähdettäessä 6-(n-butyyli)-5-(27-syanobife-nyl-4-yylimetyyli)-2-etyyli-4-hydroksi-pyrimidiinistä ja tributyylitina-atsidista saadaan esimerkissä 1 esitetyllä tavalla 6-(n-butyyli)-2-etyyli-4-hydroksi-5-[27-(lH-tet-ratsol-5-yyli)bifenyl-4-yylimetyyli]-pyramidiini. Sp. 235 ,- 237°C (isopropanolista, haj.).

Lähtöaine voidaan valmistaa esimerkiksi seuraavasti: a) Saattamalla 2-(27-syanobifenyl-4-yylimetyyli)-3-okso-* heptaanihappoetyyliesteri reagoimaan propionamidiini-hyd- rokloridin ja natriummetanolaatin kanssa metanolissa esimerkissä Ib) esitetyllä tavalla saadaan 6-(n-butyyli)-5-(27-syanobifenyl-4-yylimetyyli)-2-etyyli-4-hydroksi-pyri-midiini, joka puhdistetaan pikakromatografiällä (Kieselgel 60, 40 - 63 μΐη, CH2C12/CH30H = 98:2) ja käsitellään suoraan edelleen.

Esimerkki 16: Lähdettäessä 6-(n-butyyli)-5-(27-syanobife-nyl-4-yylimetyyli)-4-(2-hydroksletoksi)-2-metyyli-pyrimi-diinistä ja tributyylitina-atsidista saadaan esimerkissä l ·. esitetyllä tavalla 6-(n-butyyli)-4-(2-hydroksietoksi)-2- 34 93957 metyyli-5-[2'- (lH-tetratsol-5-yyli)bifenyl-4-yylimetyyli]-pyrimidiini, sp. 168 - 170°C (etikkaesteristä, haj.).

Lähtöaine voidaan valmistaa esimerkiksi seuraavasti: a) Liuokseen, jossa on 0,12 g (5,3 mmoolia) natriumia 20 ml:ssa etyleeniglykolia, lisätään 1,0 g (2,6 mmoolia) 6-(n-butyyli)-4-kloori-5-(2'-syanobifenyl-4-yylimetyyli)-2-metyyli-pyrimidiiniä. Reaktioseosta sekoitetaan 3 tunnin ajan 100°C:ssa. Haihdutetaan tyhjössä ja sitten jäännös jaetaan H20:n ja etikkaesterin välillä ja orgaaninen faasi kuivatetaan Na2S04:n päällä ja haihdutetaan tyhjössä. Pi-kakromatografia (Kieselgel 60, 40 - 63 μτα, CH2C12/CH30H = 95:5) tuottaa 6-(n-butyyli)-5-(2'-syanobifeny1-4-yylime-tyyli)—4—(2—hydroksietoksi)-2-metyyli-pyrimidiinin, joka käsitellään suoraan edelleen.

Esimerkki 17: Lähdettäessä 6-(n-butyyli)-5-(2'-syanobifeny 1-4-yylimetyy li) -4-etoksikarbonyylimetoksi2-metyyli-py-rimidiinistä ja tributyylitina-atsidista saadaan esimerkissä 1 esitetyllä tavalla 6-(n-butyyli)-4-etoksikarbonyy-1imetoksi-2-metyyli-5-[2'-(lH-tetratsol-5-yyli)bifeny1- 4- yylimetyyli)-pyrimidiini amorfisena kiintokappaleena.

" Lähtöaine voidaan valmistaa esimerkiksi seuraavasti: a) Liuokseen, jossa on 2,0 g (5,6 mmoolia) 6-(n-butyyli)- 5- (2'-syanobifenyl-4-yylimetyyli)-4-hydroksi—2-metyyli-py-rimidiiniä 50 ml:ssa Ν,Ν-dimetyyliformamidia, lisätään . 0,17 g (5,6 mmoolia, 80%:ista valkoöljyssä) NaH:ta. Reak tioseosta sekoitetaan 30 minuutin ajan huoneen lämpötilassa. Sitten lisätään 0,81 ml (7,3 mmoolia) bromietikkahap-poetyyliesteriä. 3 tunnin kuluttua haihdutetaan tyhjössä ja jäännös jaetaan etikkaesterin ja H20:n välillä. Orgaaninen faasi kuivatetaan Na2S04:llä ja haihdutetaan tyhjössä. Pikakromatografia (Kieselgel 60, 40 - 63 pm, heksaa- *« 35 93957 ni/etikkaesteri = 4:1) tuottaa 6-(n-butyyli)-5-(2'-syano-bif eny 1-4 -yylimetyy 1 i) -4 -etoks ikarbonyy 1 imetoks i -2 -metyy-li-pyrimidiinin, joka käsitellään suoraan edelleen.

Esimerkki 18: Lähdettäessä 5-[3-bromi-2'-syano-bifenyl-4-yylimetyyli]-2,6-di-(n-butyyli)-4-hydroksi-pyrimidiinistä ja tributyylitina-atsidista saadaan esimerkissä 1 esitetyllä tavalla 5-[3-bromi-2'-(lH-tetratsol-5-yyli)bifenyl-4-yylimetyyli]-2,6-di-(n-butyyli)-4-hydroksi-pyrimidiini, sp. 222 - 224°C (isopropanolin ja dietyylieetterin seoksesta, haj.).

Lähtöaine voidaan valmistaa esimerkiksi seuraavasti: a) Suspensioon, jossa on 21,0 g (0,157 moolia) AlCl3:a tetrakloorietaanissa, lisätään 4-metyyli-2'-syano-bifenyy-liä. Lämmitetään sekoittaen 60°C:seen. Muodostuneeseen liuokseen lisätään tipoittain 60°C:ssa liuos, jossa on 20,7 g (0,13 moolia) bromia 100 ml:ssa tetrakloorietaania ja reaktioseosta sekoitetaan 24 tunnin ajan. Lisätään vielä 6,2 g AlCl3:a ja lämmitetään 70°C:seen, minkä jälkeen ohutkerroskromatografisesti (tolueeni) ei voida enää havaita eduktia. Reaktioseos hajotetaan sitten jääjäähdytyksessä 200 ml:11a väkevää suolahappoa ja orgaaninen faasi erotetaan ja haihdutetaan tyhjössä. Jäännös liuotetaan etikkaesteriin ja liuos pestään H20:lla ja natriumkarbonaatti-liuoksella, kuivatetaan (MgS04) ja haihdutetaan tyhjössä. Pikakromatografia (Kieselgel 60, 40 - 63 #im, heksaani/etikkaesteri =4:1) tuottaa 3-bromi-2'-syano-4-metyyli-bifenyylin, joka kiteytetään uudelleen syklohek-saanista, sp. 104 - 106°C.

b) Liuokseen, jossa on 8,9 g (0,033 moolia) 3-bromi-2'-syano-4-metyyli-bifenyyliä 900 ml:ssa tetrakloorietaania, lisätään tipoittain bentsoyyliperoksidin (0,1 g) lisäyksen jälkeen UV-säteilytyksessä 100 - 110°C:ssa liuos, jossa on 36 93957 5,6 9 (0,035 moolia) bromia 20 ml:ssa tetrakloorietaania. 30 minuutin kuluttua reaktioseos jäähdytetään ja haihdutetaan tyhjössä. Jäännöksen uudelleenkiteytys etikkaesteris-tä tuottaa 3-bromi-4-bromimetyyli-2'-syano-bifenyylin, sp. 152 - 153°C.

c) Alkyloimalla 3-oksoheptaanihappoetyyliesteri 3-bromi-4-bromimetyyli-2/-syano-bifenyylillä esimerkissä la) esitetyllä tavalla saadaan 2-(3-bromi-2'-syano-bifenyl-4-yy-limetyyli)-3-okso-heptaanihappoetyyliesteri, joka puhdistetaan pikakromatografiällä (Kieselgel 60, 40 - 63 μηι, heksaani/etikkaesteri =9:1) ja käsitellään suoraan edelleen.

d) Saattamalla 2-(3-bromi-2'-syano-bifenyl-4-yylimetyyli)- 3-okso-heptaanihappoetyyliesteri reagoimaan valeramidiini-hydrokloridin ja natriummetanolaatin kanssa metanolissa esimerkissä Ib) esitetyllä tavalla saadaan 5-[3-bromi-2'-syano-bifenyl-4-yylimetyyli]-2,6-di-(n-butyyli)-4-hydrok-si-pyrimidiini, joka puhdistetaan pikakromatografiällä (Kieselgel 60, 40 - 63 μηι, CH2C12/CH30H = 98:2) ja käsitellään suoraan edelleen.

Esimerkki 19: Lähdettäessä 5-(3/-syanobifenyl-4-yylimetyy- • · li) -2,6-di-(n-butyyli)-4-hydroksi-pyrimidiinistä ja tri-butyylitina-atsidista saadaan esimerkissä 1 esitetyllä tavalla 2,6-di-(n-butyyli-4-hydroksi-5-(2'-(lH-tetratsol-5-yyli)bifenyl-4-yylimetyyli]-pyrimidiini amorfisena kiinto-kappaleena.

• · · Lähtöaine voidaan valmistaa esimerkiksi seuraavasti: a) 5,9 g (20 mmoolia) 4-metyylifenyyli-trimetyyli-tinaa, 5,0 g (22 mmoolia) 3-jodibentsonitriiliä ja 1,16 g (l mmoolia) tetrakis(trifenyylifosfaani)palladiumia 60 ml:ssa o-ksyleeniä sekoitetaan 12 tunnin ajan palautusjäähdyt- •« 37 93957 täen. Jäähdytetään huoneen lämpötilaan ja sitten musta suspensio suodatetaan ja suodos haihdutetaan tyhjössä. Jäännös liuotetaan etikkaesteriin ja liuos pestään kalium-fluoridin H20:ssa olevalla liuoksella (10%:ista), kuivatetaan Na2S04:llä ja haihdutetaan tyhjössä. Pikakromatogra-fia (Kieselgel 60, 40 - 63 μία, heksaani/etikkaesteri = 9:1) tuottaa 3'-syano-4-metyyli-bifenyylin, joka käsitellään suoraan edelleen.

b) 1,8 g (9,3 mmoolia) 3/-syano-4-metyyli-bifenyyliä, 1,66 g (9,3 mmoolia) N-bromisukkinimidiä ja 20 mg α,α'-atsoiso-butyronitriiliä 30 ml:ssa tetrakloorimetaania sekoitetaan 6 tunnin ajan palautusjäähdyttäen. Reaktioseos haihdutetaan tyhjössä ja sitten jäännös liuotetaan etikkaesteriin. Liuos pestään H20:lla, kuivatetaan (Na2S04) ja haihdutetaan tyhjössä. Kiteytys etikkaesteri/heksaanista tuottaa 4-bromimetyyli-3'-syano-bifenyylin, sp. 106 - 108°C.

c) A.lkyloimalla 3-oksoheptaanihappoetyyliesteri 4-bromi-metyyli-3'-syano-bifenyylillä esimerkissä la) esitetyllä tavalla saadaan 2-(3'-syanobifenyl-4-yylimetyyli)-3-ok-so-heptaanihappoetyyliesteri, joka puhdistetaan pikakroma-tografiällä (Kieselgel 60, 40 - 63 μιη, heksaani/etikkaesteri = 9:1) ja käsitellään suoraan edelleen.

d) Saattamalla 2-(3'-syano-bifenyl-4-yylimetyyli)-3-okso-heptaanihappoetyyliesteri reagoimaan valeramidiini-hydro-kloridin ja natriummetanolaatin kanssa metanolissa esimerkissä Ib) esitetyllä tavalla saadaan 5-(3'-syanobife-nyl-4-yylimetyyli)-2,6-di-(n-butyyli)-4-hydroksi-pyrimi-diini, joka puhdistetaan pikakromatografialla (Kieselgel 60, 40 - 63 /xm, CH2Cl2/CH3OH = 98:2) ja käsitellään suoraan edelleen.

Esimerkki 20: Lähdettäessä 5-(2'-syanobifenyl-3-yylimetyy-li)-2,6-di-(n-butyyli)-4-hydroksi-pyrimidiinistä ja tri- 38 93957 butyylitina-atsidista saadaan esimerkissä 1 esitetyllä tavalla 2,6-di-(n-butyyli)-4-hydroksi-5-[2'-(lH-tetratsol-5-yyli)bifenyl-3-yylimetyyli]-pyrimidiini, sp. 185 - 187°C (isopropanolin ja dietyylieetterin seoksesta, haj.)· Lähtöaine voidaan valmistaa esimerkiksi seuraavasti: a) Saattamalla 3-metyylifenyyli-trimetyyli-tina reagoimaan 2—jodibentsonitriilin kanssa esimerkissä 19a) esitetyllä tavalla saadaan 2/-syano-3-metyyli-bifenyyli, joka puhdistetaan pikakromatografiällä (Kieselgel 60, 40 - 63 μιη, heksaani/etikkaesteri =9:1) ja käsitellään suoraan edelleen.

b) Saattamalla 2'-syano-3-metyyli-bifenyyli reagoimaan N-bromisukkinimidin kanssa esimerkissä 19b) esitetyllä tavalla saadaan 3-bromimetyyli-2'-syano-bifenyyli, joka puhdistetaan pylväskromatografiällä (Kieselgel 60, 40 - 63 μιη, heksaani/etikkaesteri = 8:1) ja käsitellään suoraan edelleen.

c) Alkyloimalla 3-oksoheptaanihappoetyyliesteri 3-bromi-metyyli-2'-syano-bifenyylillä esimerkissä la) esitetyllä tavalla saadaan 2-(2'-syanobifenyl-3-yylimetyyli)-3-okso-heptaanihappoetyyliesteri, joka puhdistetaan pikakromatograf iällä (Kieselgel 60, 40 - 63 μτα, heksaani/etikkaesteri =9:1) ja käsitellään suoraan edelleen.

d) Saattamalla 2-(2'-syanobifenyl-3-yylimetyyli)-3-okso-heptaanihappoetyyliesteri reagoimaan valeramidiini-hydro- " kloridin ja natriummetanolaatin kanssa metanolissa esi merkissä Ib) esitetyllä tavalla saadaan 5-(2'-syanobife-nyl-3-yylimetyyli)-2,6-di-(n-butyyli)-4-hydroksi-pyrimi-diini, joka puhdistetaan pylväskromatografiällä (Kieselgel 60, 40 - 63 μια, CH2CI2/CH3OH = 98:2) ja käsitellään suoraan edelleen.

• l 39 93957

Esimerkki 21; Lähdettäessä 5-[2-(2'-syanobifenyl-4-yylime-tyyli)-2,6-di-(n-butyyli)-4-hydroksi-pyrimidiinistä ja tributyylitina-atsidista saadaan esimerkissä 1 esitetyllä tavalla 2,6-di-(n-butyyli)-4-hydroksi-5-[2-(2'-(lH-tetrat-sol-5-yyli)bifenyl-4-yyli)etyyli]-pyrimidiini, sp. 217 -218°C (isopropanolin ja etikkaesterin seoksesta, haj.)· Lähtöaine voidaan valmistaa esimerkiksi seuraavasti: a) Liuokseen, jossa on 2,57 g (7,5 mmoolia) metoksimetyy-li-trifenyyli-fosfoniumkloridia 25 ml:ssa vedetöntä tetra-hydrofuraania, lisätään tipoittain huoneen lämpötilassa 7,5 ml (7,5 mmoolia) litium-bis(trimetyylisilyyli)-amidin IM liuosta tetrahydrofuraanissa. 30 minuutin kuluttua lisätään tipoittain jääjäähdytyksessä liuos, jossa on 1,04 g (5 mmoolia) 2'-syano-4-formyyli-bifenyyliä 30 ml:ssa tetrahydrof uraania ja reaktioseosta sekoitetaan tämän jälkeen 30 minuutin ajan huoneen lämpötilassa. Reaktioseos kaadetaan 150 ml:aan jääkylmää kyllästettyä ammoniumkloridi-liuosta ja uutetaan dietyylieetterillä. Orgaaninen faasi pestään H20:lla, kuivatetaan (Na2S04) ja haihdutetaan tyhjössä. Jäännös puhdistetaan pikakromatografiällä (Kiesel-gel 60, 40 - 63 /xm, heksaani/etikkaesteri = 4:1). Näin saadaan 2'-syano-4-(2-metoksietenyyli)-bifenyyli, joka kä- * sitellään suoraan edelleen.

b) 8,2 g (34,9 mmoolia) 2'-syano-4-(2-metoksietenyyli)-bi-fenyyliä suspendoidaan 120 ml:aan muurahaishappoa (ostosta) ja suspensiota sekoitetaan 30 minuutin ajan huoneen lämpötilassa. Muodostunut liuos laimennetaan 1,5 1:11a • H20:ta ja seos uutetaan dietyylieetterillä. Orgaaninen faasi pestään kyllästetyllä NaHC03-liuoksella, kuivatetaan (MgS04) ja haihdutetaan tyhjössä. Jäännös puhdistetaan pikakromatograf iällä (Kieselgel 60, 40 - 63 μία, heksaani/-etikkaesteri = 2:1). Näin saadaan 2'-syano-4-(2-oksoetyy- . li)-bifenyyli, joka käsitellään suoraan edelleen.

40 93957 c) Liuokseen, jossa on 2,5 g (11,3 mmoolia) 2'-syano-4-(2-oksoetyyli)-bifenyyliä 50 ml:ssa metanolia, lisätään annoksittain sekoittaen jääjäähdytyksessä 0,86 g (22,62 mmoolia) NaBH4:ää. Sekoitetaan 30 minuutin ajan 0°C:ssa ja sitten reaktioseos haihdutetaan tyhjössä ja jäännös jaetaan dietyylieetterin ja H20:n välillä. Orgaaninen faasi pestään H20:lla, kuivatetaan (Na2S04) ja haihdutetaan tyhjössä. Pikakromatografia (Kieselgel 60, 40 - 63 pm, hek-saani/etikkaesteri = 1:1) tuottaa 2'-syano-4-(2-hydroksi-etyyli)bifenyylin, joka käsitellään suoraan edelleen.

d) Liuokseen, jossa on 2,23 g (10 mmoolia) 2'-syano-4-(2-hydroksietyyli)-bifenyyliä ja 2,9 g (11 mmoolia) trifenyy-lifosfaania 50 ml:ssa CH2Cl2:ta, lisätään sekoittaen 0°C:ssa 1,96 g (li mmoolia) N-bromisukkinimidiä. Reaktio-seosta sekoitetaan 12 tunnin ajan huoneen lämpötilassa ja sitten se haihdutetaan tyhjössä. Pikakromatografiän (Kieselgel 60, 40 - 63 μτα, heksaani/etikkaesteri = 4:1) jälkeen saadaan 4-(2-bromimetyyli)-2'-syano-bifenyyli, joka käsitellään suoraan edelleen.

e) Alkyloimalla 3-oksoheptaanihappoetyyliesteri 4-(2-bromimetyyli) -2 ' -syano-bifenyy Iillä esimerkissä la) esitetyllä tavalla saadaan 2-[2-(2'-syanobifenyl-4-yyli)etyyli]- ·" 3-okso-heptaanihappoetyyliesteri, joka puhdistetaan pika kromatograf iällä (Kieselgel 60, 40 - 63 μΐη, heksaani/etikkaesteri =6:1) ja käsitellään suoraan edelleen.

f) Saattamalla 2-[2-(2'-syanobifenyl-4-yyli)etyyli]-3-ok-so-heptaanihappoetyyliesteri reagoimaan valeramidiini- · hydrokloridin ja natriummetanolaatin kanssa metanolissa esimerkissä Ib) esitetyllä tavalla saadaan 5-[2-(2'-sya-nobifenyl-4-yyli)etyyli]-2,6-di-(n-butyyli)-4-hydroksi-pyrimidiini, joka puhdistetaan pikakromatografiällä (Kieselgel 60, 40 - 63 μια, CH2Cl2/CH3OH = 95:5). Sp. 166 -167 °C.

> 41 93957

Esimerkki 22: Lähdettäessä 6-(n-butyyli)-5-(2'-syanobife-nyl-4-yylimetyyli)-4-hydroksi-pyrimidiinistä ja tributyy-litina-atsidista saadaan esimerkissä 1 esitetyllä tavalla 6-(n-butyyli)-4-hydroksi-5-[2'-(lH-tetratsol-5-yyli)bife-nyl-4-yylimetyyli]-pyrimidiini, sp. 215 - 219°C (etanolista, haj.).

Lähtöaine voidaan valmistaa esimerkiksi seuraavasti:

Saattamalla 2-(2'-syanobifenyl-4-yylimetyyli)-3-okso-hep-taanihappoetyyliesteri reagoimaan formamidiini-hydroklo-ridin ja natriummetanolaatin kanssa metanolissa esimerkissä Ib) esitetyllä tavalla saadaan 6-(n-butyyli)-5-(2'-syanobifenyl-4-yylimetyyli)-4-hydroksi-pyrimidiini, sp.

169 - 171°C (etikkaesteristä).

Esimerkki 23: 3,0 g (7,5 mmoolia) 6-(n-butyyli)-5-(2'-sya-nobifenyl-4-yylimetyy1i)-4-metoks ikarbonyyli-2-metyyli-pyrimidiiniä ja 12,46 g (37,5 mmoolia) tributyylitina-at-sidia 75 ml:ssa o-ksyleeniä sekoitetaan 48 tunnin ajan 120°C:ssa. Reaktioseos haihdutetaan tyhjössä ja jäännös liuotetaan dietyylieetteriin ja liuokseen johdetaan kloorivetyä. Muodostunut sakka suodatetaan pois ja liuotetaan sitten IN kaliumhydroksidiin. Liuos uutetaan dietyylieet- ψ • terillä, tehdään happamaksi 2N suolahapolla ja uutetaan sitten etikkaesterillä. Orgaaninen faasi pestään kyllästetyllä NaCl-liuoksella, kuivatetaan (Na2S04) ja haihdutetaan tyhjössä. Pikakromatografia (Kieselgel 60, 40 - 63 /an, CH2CI2/CH3OH/NH3 = 40:10:1) tuottaa 6-(n-butyyli)-4-karboksi-2-metyyli-5-[2·-(lH-tetratsol-5-yyli)bifenyl-4-yylimetyylij-pyrimidiinin, sp. 120 - 122°C (isopropanolin ja veden seoksesta).

Lähtöaine voidaan valmistaa seuraavasti: a) 16,0 g (42,6 mmoolia) 6-(n-butyyli)-4-kloori-5-(2'-sya-'* nobifenyl-4-yylimetyyli)-2-metyyli-pyrimidiiniä, 14,9 ml 95957 42 (51,1 mmoolia) tributyyli-vinyyli-tinaa ja 0,57 g (0,82 mmoolia) bis(trifenyylifosfaani)palladium(II)-dikloridia 160 ml:ssa dimetyyliformamidia sekoitetaan 2 tunnin ajan 90°C:ssa. Jäähdytetään huoneen lämpötilaan ja sitten reaktloseos laimennetaan H20:lla ja uutetaan dietyylieet-terillä. Orgaaninen faasi pestään 3 kertaa kaliumflUoridi-lluoksella (10%:ista), kuivatetaan (Na2S04) ja haihdutetaan tyhjössä. Jäännös puhdistetaan pikakromatografiällä (Kieselgel 60, 40 - 63 μια, heksaani/etikkaesteri = 3:1) ja tuote kiteytetään tämän jälkeen uudelleen di-isopropyyli-eetterin ja heksaanin seoksesta. Näin saadaan 6-(n-butyy-li)-5—(2'—syanobifenyl-4-yylimetyyli)-2-metyyli-4-vinyy-li-pyrimidiini (sp. 115 - 117°C).

b) Liuokseen, jossa on 14,6 g (39,7 mmoolia) 6-(n-butyy-li)-5-(2'-syanobifenyl-4-yylimetyyli)-2-metyyli-4-vinyy-li-pyrimidiiniä CH2Cl2:ssa (275 ml) ja metanolissa (275 ml), johdetaan -70°C:ssa otsonia, kunnes sininen väri säilyy. Reaktioseosta sekoitetaan vielä 30 minuutin ajan -70°C:ssa ja sitten sen läpi johdetaan argonia, kunnes seos muuttuu värittömäksi. Tämän jälkeen lisätään 29 ml (0,4 moolia) dimetyylisulfidia ja 0,5 g NaHC03:a. Kylmähaude poistetaan ja reaktioseosta sekoitetaan 12 tunnin ajan huoneen lämpötilassa. Reaktioseos haihdutetaan tyh- • jössä ja jäännös pikakromatografoidaan (Kieselgel 60, 40 -63 μΐη, heksaani/etikkaesteri = 4:1), jolloin saadaan 6-(n-butyyli)-5-(2'-syanobifenyl-4-yylimetyyli)-4-formyyli-2-metyyli-pyrimidiini, sp. 114 - 115°C (di-isopropyylieet-teristä).

c) Liuokseen, jossa on 8,8 g (0,024 moolia) 6-(n-butyyli)- 5-(2'-syanobifenyl-4-yylimetyyli)-4-formyyli-2-metyyli-pyrimidiiniä 135 ml:ssa metanolia, lisätään 5,81 g (0,12 moolia) natriumsyanidia, aktivoitua mangaanidioksidia (0,474 moolia) ja 2,4 ml etikkahappoa, ja muodostunutta suspensiota sekoitetaan sitten 12 tunnin ajan huoneen läm- • .

95957 43

Potilassa. Reaktioseoksen suodattamisen jälkeen suodos haihdutetaan tyhjössä ja jäännös jaetaan etikkaesterin ja kyllästetyn NaHC03-liuoksen välillä. Orgaaninen faasi pestään kyllästetyllä NaCl-liuoksella, kuivatetaan (Na2S04) ja haihdutetaan tyhjössä. Pikakromatografia (Kieselgel 60, 40 - 63 μΐη, heksaani/etikkaesteri = 2:1) tuottaa 6-(n-bu-tyyli)-5-(2f-syanobifenyl-4-yylimetyyli)-4-metoksikarbo-nyyli-2-metyyli-pyrimidiinin, joka käsitellään suoraan edelleen.

Esimerkki 24: Vastaavalla, jossakin edellä olevassa esimerkissä esitetyllä tavalla voidaan valmistaa: 6-(n-butyyli)-4-etyyli-2-metyyli-5-[2'-(lH-tetrasol-5-yy-li)bifenyl-4-yylimetyyli]-pyrimidiini, 6-(n-butyyli)-4-etoksikarbonyyli-2-metyyli-5-[2'-(lH-tet-ratsol-5-yyli)bifenyl-4-yylimetyyli]-pyrimidiini, 6-(n-butyyli)-2-(tert-butyyli)-4-hydroksi-5-[2'-(lH-tet-ratsol-5-yyli)bifenyl-4-yylimetyyli]-pyrimidiini, 6-(n-butyyli)-4-merkapto-2-metyyli-5-[2'-(lH-tetratsol-5-yyli)bifenyl-4-yylimetyyli]-pyrimidiini, 6-(n-butyyli)-4-metaanisulfonyyli-2-metyyli-5-[2'-(lH-tet-ratsol-5-yyli)bifenyl-4-yylimetyyli]-pyrimidiini, 6-(n-butyyli)-2-metyyli-5-[2'-(lH-tetratsol-5-yyli)bife-nyl-4-yylimetyyli]-pyrimidiini-4-sulfonihappo, 6-(n-butyyli)-2-metyyli-4-sulfamoyyli-5-[2'-(lH-tetratsol- 5- yyli)bifenyl-4-yylimetyyli]-pyr imidi ini, 6- (n-butyyli)-2-metyyli-4-metyyliamino-5-[2'-(lH-tetrat-sol-5-yyli)bifenyl-4-yylimetyyli]-pyrimidiini, 6-(n-butyyli)-4-metaanisulfonyyliamino-2-metyyli-5-[2/-(lH-tetratsol-5-yyli)bifeny1-4-yylimetyyli]-pyrimidiini, 4-asetyyliamino-6-(n-butyyli)-2-metyyli-5-[2,-(lH-tetrat-sol-5-yyli)bifenyl-4-yylimetyyli]-pyrimidiini, 6-(n-butyyli)-4-etoksikarbonyylimetyyli-2-metyyli-5-[2’-(lH-tetratsol-5-yy1i)bifenyl-4-yylimetyyli]-pyrimidiini, 6-(n-butyyli)-4-karboksimetyyli-2-metyyli-5-[2#-(lH-tet-. ratsol-5-yyli)bifenyl-4-yylimetyyli]-pyrimidiini, 95957 44 6-(n-butyyli)-4-hydroksimetyyli-2-metyyli-5-[2 ' -(lH-tet-ratsol-5-yyli)bifenyl-4-yylimetyyli]-pyrimidiini, 6- (n-butyyli) -4-metoksimetyyli-2-metyyli-5- [ 2' - (lH-tetrat-sol—5—yyli)bifenyl—4—yylimetyyli]—pyrimidiini, 6-(n-butyyli)-2,4-dimetyyli-5-[2'-(lH-tetratsol-5-yyli)bi-fenyl-4-yylimetyyli]-pyrimidiini, 6-(n-butyyli)-2-metyyli-5-[2'-(lH-tetratsol-5-yyli)bife-nyl-4-yylimetyyli]-pyrimidiini-4-fosfonihappo, 6-(n-butyyli)-2-metyyli-4-(lH-tetratsol-5-yyli)-5-[2·-(1H-tetratsol-5-yyli)bifenyl-4-yylimetyyli]-pyrimidiini, 4-hydroksi-2-metyyli-5-[2/-(lH-tetratsol-5-yyli)bifenyl-4-yylioksi]-pyrimidiini, 4-hydroksi-2-metyyli-5-[2'-(lH-tetratsol-5-yyli)bifenyl-4-yylitio]-pyrimidiini, 6-(n-butyyli)-4-karboksimetoksi-2-metyyli-5-[2'-(lH-tet-ratsol-5-yyli)bifeny1-4-yylimetyyli]-pyrimidiini, 6-(n-butyyli)-4-etoksikarbonyylimetyyliamino-2-metyyli-5-[2'-(lH-tetratsol-5-yyli)bifeny1-4-yylimetyyli]-pyrimidiini, ja 6-(n-butyyli)-4-karboksimetyyliamino-2-metyyli-5-[2'-(1H-tetratsol-5-yyli)bifenyl-4-yylimetyyli]-pyrimidiini.

Esimerkki 25: Tabletit, jotka sisältävät 50 mg vaikuttavaa ainetta, esim. 2,6-di-(n-butyyli)-4-hydroksi-5-[2/-(lH-tetratsol-5-yyli)bifeny1-4-yylimetyyli]-pyrimidiiniä, voidaan valmistaa seuraavasti:

Koostumus (10.000 tablettia): vaikuttavaa ainetta 500,0 g laktoosia 500,0 g • · ·* perunatärkkelystä 352,0 g gelatiinia 8,0 g talkkia 60,0 g magnesiumstearaattia 10,0 g piidioksidia (korkeadisp.) 20,0 g etanolia g.s.

45 93957

Vaikuttava aine sekoitetaan laktoosin ja perunatärkkelyksen (292 g) kanssa, seos kostutetaan gelatiinin alkoholi-liuoksella ja granuloidaan seulan läpi. Kuivattamisen jälkeen lisätään sekoittaen loput tärkkelyksestä, talkki, magnesiumstearaatti ja korkeadisperssi piidioksidi. Seos puristetaan tableteiksi, jotka painavat 145,0 mg ja jotka sisältävät vaikuttavaa ainetta 50,0 mg ja jotka voi olla varustettu haluttaessa jakourilla annostelun hienompaa sovitusta varten.

Esimerkki 26: Lakkatabletit, jotka sisältävät 100 mg vaikuttavaa ainetta, esim. 2,6-di-(n-butyyli)-4-hydroksi-5-[2'-(lH-tetratsol-5-yyli)bifenyl-4-yylimetyyli]-pyrimidii-niä, voidaan valmistaa seuraavasti:

Koostumus (1000 tablettia): vaikuttavaa ainetta 100,00 g laktoosia 100,00 g maissitärkkelystä 70,00 g talkkia 8,50 g kalsiumstearaattia 1,50 g hydroksipropyylimetyyli-selluloosaa 2,36 g sellakkaa 0,64 g vettä q.s.

dikloorimetaania q.s.

Vaikuttava aine, laktoosi ja 40 g maissitärkkelystä sekoitetaan keskenään ja kostutetaan liisterillä, joka on valmistettu 15 g:sta maissitärkkelystä ja vedestä (lämmittäen) , ja granuloidaan. Granulaatti kuivatetaan, lisätään loput maissitärkkelyksestä, talkki ja kalsiumstearaatti ja sekoitetaan granulaatin kanssa. Seos puristetaan tableteiksi (paino: 280 mg) ja nämä lakataan hydroksipropyyli-metyyliselluloosan ja sellakan dikloorimetaanissa olevalla . liuoksella (lakkatabletin loppupaino: 283 mg).

m 46 93957

Esimerkki 27; Vastaavalla, esimerkeissä 25 ja 26 esitetyllä tavalla voidaan valmistaa myös tabletteja ja lakka-tabletteja, jotka sisältävät jotain toista, esim. jonkin esimerkin 1-24 mukaista kaavan I yhdistettä tai sen tau-tomeeriä ja/tai kaavan I mukaisen yhdisteen farmaseuttisesti käyttökelpoista suolaa.

' · * • 4 • 4 ’

Claims (3)

47 93957

1. Menetelmä kaavan I X JyK, r2 mukaisen yhdisteen tai mahdollisesti sen tautomeerin valmistamiseksi kulloinkin vapaassa tai suolan muodossa, jossa kaavassa merkitsee halogeenia, hydroksia, alempial-koksia, hydroksialempialkoksia, alempialkoksialempialkok-sia, merkaptoa, alempialkyylitioa, aminoa, dialempialkyy-liaminoa, karboksia, alempialkoksikarbonyyliä, karboksi-alempialkoksia, alempialkoksikarbonyylialempialkoksia, alempialkyyliaminokarbonyyliä tai dialempialkyyliaminokar-bonyyliä, R2 merkitsee kaavan Ia \=/ r5 mukaista ryhmää, jossa Z2 on C1-C2-alkyleeni, ja R5 on sitoutunut renkaaseen B asemassa 2 tai 3 ja merkitsee 5-tet-ratsolyyliä, R3 merkitsee alempialkyyliä tai alempialke-nyyliä, R4 merkitsee vetyä tai alempialkyyliä, rengas A on substituoimaton tai substituoitu halogeenilla, ja rengas B on substituoimaton, ja rengas B on sitoutunut asemassa 3 tai 4 Z^tksi renkaaseen A, tunnettu siitä, että kaavan Ha 48 93957 R4 n'^^n ..,V., R’2 mukainen yhdiste tai sen tautomeeri ja/tai suola, jossa tähteellä R3' on tähteelle R^ esitetyt merkitykset, tähteellä R3' on tähteelle R3 esitetyt merkitykset ja tähde R2' merkitsee kaavan Hb — (nb) mukaista ryhmää, a) jossa merkitsee syanoa, saatetaan reagoimaan hapon kanssa, tai b) kaavan Ha mukaisessa yhdisteessä, jossa X1 merkitsee N-suojattua lH-tetratsol-5-yyliä, poistetaan suojaryhmä, ja erotetaan menetelmän mukaisesti saatava isomeerien seos ja eristetään haluttu isomeeri ja/tai muunnetaan menetelmän mukaisesti saatava vapaa kaavan I mukainen yhdiste tai sen tautomeeri suolaksi tai muunnetaan kaavan I mukaisen yhdisteen tai sen tau- • · · tomeerin menetelmän mukaisesti saatava suola vapaaksi kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi tai sen tautomeeriksi tai joksikin toiseksi suolaksi.

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnet-t u siitä, että valmistetaan 6-(n-butyyli)-4-hydroksi-2- • · ·* metyyli-5-[2'-(lH-tetratsol-5-yyli)bifenyl-4-yylimetyyli]- pyrimidiini tai sen tautomeeri ja/tai suola.

3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnet-t u siitä, että valmistetaan 2,6-di-(n-butyyli)-4-hydrok-si-5-[2'-(lH-tetratsol-5-yyli)bifenyl-4-yylimetyyli]-pyri-midiini tai sen tautomeeri ja/tai suola. 49 93957