JP2529798B2 - ４−ピリミジノン誘導体、その製造方法および治療への適用 - Google Patents
４−ピリミジノン誘導体、その製造方法および治療への適用Info
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Description
【０００１】本発明は新規な置換４−ピリミジノン化合
物、その誘導体、製造方法および治療への適用に関す
る。
物、その誘導体、製造方法および治療への適用に関す
る。
【課題を解決するための手段】本発明化合物は以下の式
（Ｉ）：
（Ｉ）：
【化７】 ［式中、Ｒ1は直鎖または分枝鎖状（Ｃ1-7）アルキル
基、直鎖または分枝鎖状（Ｃ3-9）アルケニル基、また
はシクロ（Ｃ3-7）アルキル（Ｃ1-6）アルキル基；Ｒ2
は水素原子、直鎖または分枝鎖状（Ｃ1-7）アルキル
基、シクロ（Ｃ3-7）アルキル（Ｃ1-3）アルキル基、環
上に置換基を有していてもよいアリール（Ｃ1-3）アル
キル基、環上に置換基を有していてもよいアリールオキ
シ（Ｃ1-3）アルキル基、環上に置換基を有していても
よいアリールチオ（Ｃ1-3）アルキル基、環上に置換基
を有していてもよいアリールスルホニル（Ｃ1-3）アル
キル基、または環上に置換基を有していてもよいヘテロ
アリール（Ｃ1-3）アルキル基；Ｒ3はＣＯ2Ｈ、１Ｈ−
テトラゾール−５−イル、ＮＨＣＯＲ11、ＮＨＳＯ2Ｒ
11、ＣＯＮＨＳＯ2Ｒ11、またはＣＯＮＨＯＲ12；Ｒ11
はメチル基、トリフルオロメチル基、または置換されて
いてもよいフェニル基；Ｒ12は水素原子、メチル基、ま
たは置換されていてもよいフェニル基を表す］で示され
る化合物に関する。
基、直鎖または分枝鎖状（Ｃ3-9）アルケニル基、また
はシクロ（Ｃ3-7）アルキル（Ｃ1-6）アルキル基；Ｒ2
は水素原子、直鎖または分枝鎖状（Ｃ1-7）アルキル
基、シクロ（Ｃ3-7）アルキル（Ｃ1-3）アルキル基、環
上に置換基を有していてもよいアリール（Ｃ1-3）アル
キル基、環上に置換基を有していてもよいアリールオキ
シ（Ｃ1-3）アルキル基、環上に置換基を有していても
よいアリールチオ（Ｃ1-3）アルキル基、環上に置換基
を有していてもよいアリールスルホニル（Ｃ1-3）アル
キル基、または環上に置換基を有していてもよいヘテロ
アリール（Ｃ1-3）アルキル基；Ｒ3はＣＯ2Ｈ、１Ｈ−
テトラゾール−５−イル、ＮＨＣＯＲ11、ＮＨＳＯ2Ｒ
11、ＣＯＮＨＳＯ2Ｒ11、またはＣＯＮＨＯＲ12；Ｒ11
はメチル基、トリフルオロメチル基、または置換されて
いてもよいフェニル基；Ｒ12は水素原子、メチル基、ま
たは置換されていてもよいフェニル基を表す］で示され
る化合物に関する。
【０００２】好ましい本発明化合物は式（Ｉ）におい
て、Ｒ1が直鎖または分枝鎖状（Ｃ1-7）アルキル基；Ｒ
2が直鎖または分枝鎖状（Ｃ1-7）アルキル基、シクロ
（Ｃ3-7）アルキル（Ｃ1-3）アルキル基、環上に置換基
を有していてもよいアリール（Ｃ1-3）アルキル基、ま
たは環上に置換基を有していてもよいヘテロアリール
（Ｃ1-3）アルキル基；Ｒ3がＣＯ2Ｈまたは１Ｈ−テト
ラゾール−５−イル基で表される化合物である。
て、Ｒ1が直鎖または分枝鎖状（Ｃ1-7）アルキル基；Ｒ
2が直鎖または分枝鎖状（Ｃ1-7）アルキル基、シクロ
（Ｃ3-7）アルキル（Ｃ1-3）アルキル基、環上に置換基
を有していてもよいアリール（Ｃ1-3）アルキル基、ま
たは環上に置換基を有していてもよいヘテロアリール
（Ｃ1-3）アルキル基；Ｒ3がＣＯ2Ｈまたは１Ｈ−テト
ラゾール−５−イル基で表される化合物である。
【０００３】上記の化合物の内、式（Ｉ）においてＲ1
が直鎖状プロピル、ブチルまたはペンチル基、Ｒ2が環
上に置換基を有していてもよいアリールメチル、アリー
ルエチルまたはヘテロアリールエチル基、Ｒ3がＣＯ2Ｈ
または１Ｈ−テトラゾール−５−イル基で表される化合
物がより好ましい。最も好ましい化合物は、式（Ｉ）に
おいて、Ｒ1が直鎖状ブチル基、Ｒ2が環上に置換基を有
していてもよいベンジル、フェネチル、ピリジルエチ
ル、チエニルエチルまたはチアゾリルエチル基、Ｒ3が
ＣＯ2Ｈまたは１Ｈ−テトラゾール−５−イル基で表さ
れる化合物である。
が直鎖状プロピル、ブチルまたはペンチル基、Ｒ2が環
上に置換基を有していてもよいアリールメチル、アリー
ルエチルまたはヘテロアリールエチル基、Ｒ3がＣＯ2Ｈ
または１Ｈ−テトラゾール−５−イル基で表される化合
物がより好ましい。最も好ましい化合物は、式（Ｉ）に
おいて、Ｒ1が直鎖状ブチル基、Ｒ2が環上に置換基を有
していてもよいベンジル、フェネチル、ピリジルエチ
ル、チエニルエチルまたはチアゾリルエチル基、Ｒ3が
ＣＯ2Ｈまたは１Ｈ−テトラゾール−５−イル基で表さ
れる化合物である。
【０００４】さらに好ましい化合物は、式（Ｉ）におい
て、Ｒ1が直鎖状ブチル基、Ｒ2がフェニルメチル基、４
−カルボキシフェニルメチル基、フェニルエチル基、４
−メトキシフェニルエチル基、４ーフルオロフェニルエ
チル基、３，４，５−トリメトキシフェニルエチル基、
３−フルオロ−４−メトキシフェニルエチル基、３−ピ
リジニルエチル基、４−ピリジニルエチル基、５−（４
−メチルチアゾール）−イルーエチル基または３−チエ
ニルエチル基、Ｒ3がＣＯ2Ｈまたは１Ｈ−テトラゾール
−５−イル基で表される化合物である。
て、Ｒ1が直鎖状ブチル基、Ｒ2がフェニルメチル基、４
−カルボキシフェニルメチル基、フェニルエチル基、４
−メトキシフェニルエチル基、４ーフルオロフェニルエ
チル基、３，４，５−トリメトキシフェニルエチル基、
３−フルオロ−４−メトキシフェニルエチル基、３−ピ
リジニルエチル基、４−ピリジニルエチル基、５−（４
−メチルチアゾール）−イルーエチル基または３−チエ
ニルエチル基、Ｒ3がＣＯ2Ｈまたは１Ｈ−テトラゾール
−５−イル基で表される化合物である。
【０００５】本発明化合物（Ｉ）は以下の式で示される
互変異性体として表すことができ、これらは本発明に包
含される。
互変異性体として表すことができ、これらは本発明に包
含される。
【化８】 本発明化合物は遊離形、または有機性または無機性の薬
学的に許容し得る塩のいずれの形でも存在し得る。本発
明化合物の製造方法は以下の反応式で示される。
学的に許容し得る塩のいずれの形でも存在し得る。本発
明化合物の製造方法は以下の反応式で示される。
【化９】
【０００６】第１工程では一般式（ＩＩ）（式中、Ｒ1
は上記定義に従い、Ｒ4はメチル基またはエチル基を表
す）で示されるβ−ケトエステルを一般式（ＩＩＩ）
（式中、Ｌはクロロ、ブロモ、ヨード、ｐ−トルエンス
ルホニルオキシまたはメタンスルホニルオキシ等の脱離
基、Ｒ5はＣＯ2Ｒ6カルボキシル基を表わし、ここにＲ6
はメチル基、エチル基、１，１−ジメチルエチル基、ベ
ンジル基、ニトロ基、またはトリフェニルメチル置換基
または１，１−ジメチルエチル置換基等で保護された１
Ｈ−テトラゾール−５−イル基である）で示される誘導
体と縮合させて一般式（ＩＶ）のβ−ケトエステル誘導
体（式中、Ｒ1、Ｒ4およびＲ5は上記と同意義である）
を得る。一般式（ＩＩＩ）の誘導体は様々な欧州特許出
願に記載されている（２５３３１０、２９１９６９、３
２３８４１、４００８３５、４００９７４、４０１０３
０）。反応は メタノール、エタノール、１，１−ジメ
チルエタノールまたはジメチルホルムアミド等の溶媒
中、水素化ナトリウム等の塩基、またはナトリウムメチ
ラートまたはカリウム１,１−ジメチルエチラートの存
在下、所望によりリチウム、マグネシウム、臭化亜鉛ま
たは臭化硫黄等の触媒の存在下で−２０から−８０℃の
温度範囲で行う。
は上記定義に従い、Ｒ4はメチル基またはエチル基を表
す）で示されるβ−ケトエステルを一般式（ＩＩＩ）
（式中、Ｌはクロロ、ブロモ、ヨード、ｐ−トルエンス
ルホニルオキシまたはメタンスルホニルオキシ等の脱離
基、Ｒ5はＣＯ2Ｒ6カルボキシル基を表わし、ここにＲ6
はメチル基、エチル基、１，１−ジメチルエチル基、ベ
ンジル基、ニトロ基、またはトリフェニルメチル置換基
または１，１−ジメチルエチル置換基等で保護された１
Ｈ−テトラゾール−５−イル基である）で示される誘導
体と縮合させて一般式（ＩＶ）のβ−ケトエステル誘導
体（式中、Ｒ1、Ｒ4およびＲ5は上記と同意義である）
を得る。一般式（ＩＩＩ）の誘導体は様々な欧州特許出
願に記載されている（２５３３１０、２９１９６９、３
２３８４１、４００８３５、４００９７４、４０１０３
０）。反応は メタノール、エタノール、１，１−ジメ
チルエタノールまたはジメチルホルムアミド等の溶媒
中、水素化ナトリウム等の塩基、またはナトリウムメチ
ラートまたはカリウム１,１−ジメチルエチラートの存
在下、所望によりリチウム、マグネシウム、臭化亜鉛ま
たは臭化硫黄等の触媒の存在下で−２０から−８０℃の
温度範囲で行う。
【０００７】第２工程では、一般式（ＩＶ）のβ−ケト
エステルを一般式（Ｖ）のアミジンと縮合させて一般式
（ＶＩ）（式中、Ｒ1、Ｒ2およびＲ5は上記定義に従
う）で示されるピリミジノンを得る。反応は、２つの化
合物の混合物を、所望によりメタノール、エタノール、
ブタノールまたはトルエン等の溶媒中、および所望によ
り、ナトリウムメチラート、炭酸カリウム、酢酸ナトリ
ウム、ピリジン、トリエチルアミン、または４−ジメチ
ルアミノピリジン等の塩基の存在下、４０℃から１２０
℃の温度範囲に加熱して行う。
エステルを一般式（Ｖ）のアミジンと縮合させて一般式
（ＶＩ）（式中、Ｒ1、Ｒ2およびＲ5は上記定義に従
う）で示されるピリミジノンを得る。反応は、２つの化
合物の混合物を、所望によりメタノール、エタノール、
ブタノールまたはトルエン等の溶媒中、および所望によ
り、ナトリウムメチラート、炭酸カリウム、酢酸ナトリ
ウム、ピリジン、トリエチルアミン、または４−ジメチ
ルアミノピリジン等の塩基の存在下、４０℃から１２０
℃の温度範囲に加熱して行う。
【０００８】第３工程では、基Ｒ5を、その性質に応じ
て脱保護および／または転換し、基Ｒ3とする。Ｒ5がカ
ルボン酸エステルである場合、一般式（ＶＩ）の化合物
を酸性または塩基性加水分解によって変換し、一般式
（Ｉ）（式中、Ｒ1およびＲ2は上記の定義に従い、Ｒ3
はＣＯ2Ｈ基である）で示される化合物を得；古典的な
条件下、ＣＯ2Ｈ基を種々の試薬を用いて活性化するこ
とにより、そしてアミン類またはスルホンアミド類と反
応させることにより変換し、一般式（Ｉ）においてＲ3
がＣＯＮＨＳＯ2Ｒ11またはＣＯＮＨＯＲ12基であり、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ11およびＲ12が上記と同意義である化合物
を得る。
て脱保護および／または転換し、基Ｒ3とする。Ｒ5がカ
ルボン酸エステルである場合、一般式（ＶＩ）の化合物
を酸性または塩基性加水分解によって変換し、一般式
（Ｉ）（式中、Ｒ1およびＲ2は上記の定義に従い、Ｒ3
はＣＯ2Ｈ基である）で示される化合物を得；古典的な
条件下、ＣＯ2Ｈ基を種々の試薬を用いて活性化するこ
とにより、そしてアミン類またはスルホンアミド類と反
応させることにより変換し、一般式（Ｉ）においてＲ3
がＣＯＮＨＳＯ2Ｒ11またはＣＯＮＨＯＲ12基であり、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ11およびＲ12が上記と同意義である化合物
を得る。
【０００９】Ｒ5がトリフェニルメチル−１Ｈ−テトラ
ゾール−５−イル基または１，１−ジメチルエチル−１
Ｈ−テトラゾール−５−イル基である場合、酸性溶媒
中、古典的な条件下で脱保護し、一般式（Ｉ）において
Ｒ3が１Ｈ−テトラゾール−５−イル基であり、Ｒ1およ
びＲ2が上記定義と同意義である化合物を得る。Ｒ5がニ
トロ基である場合、還元してアミノ基に変換して一般式
（ＶＩ）の化合物を得、これを古典的な条件下、アシル
化またはスルホニル化して一般式（Ｉ）においてＲ3が
ＮＨＣＯＲ11またはＮＨＳＯ2Ｒ11基（ここに、Ｒ1、Ｒ
2およびＲ11は上記定義と同意義である）である化合物
に変換する。以下に実施例を挙げ本発明の一般式（Ｉ）
で示される化合物の製造を説明する。分析によって構造
を確認した。
ゾール−５−イル基または１，１−ジメチルエチル−１
Ｈ−テトラゾール−５−イル基である場合、酸性溶媒
中、古典的な条件下で脱保護し、一般式（Ｉ）において
Ｒ3が１Ｈ−テトラゾール−５−イル基であり、Ｒ1およ
びＲ2が上記定義と同意義である化合物を得る。Ｒ5がニ
トロ基である場合、還元してアミノ基に変換して一般式
（ＶＩ）の化合物を得、これを古典的な条件下、アシル
化またはスルホニル化して一般式（Ｉ）においてＲ3が
ＮＨＣＯＲ11またはＮＨＳＯ2Ｒ11基（ここに、Ｒ1、Ｒ
2およびＲ11は上記定義と同意義である）である化合物
に変換する。以下に実施例を挙げ本発明の一般式（Ｉ）
で示される化合物の製造を説明する。分析によって構造
を確認した。
【００１０】
【実施例】実施例１ ４'−［（６−ブチル−２−エチ
ル−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−ピリミジン−５−
イル）メチル］［１,１'−ビフェニル］−２−カルボン
酸１.１. ４'−［（２−メトキシカルボニル）−３−
オキソヘプチル］［１,１'−ビフェニル］−２−カルボ
ン酸メチル 氷浴上で冷却したメタノール１４５ml中の３−オキソ−
ヘプタノアート１６ｇの撹拌溶液にナトリウムメチラー
ト溶液５.５７ｇ（ナトリウム２.３６ｇをメタノール６
０mlに溶解して調製）を加える。混合物を室温で１時間
撹拌した後、氷溶で冷却する。４'−（ブロモメチル）
［１,１'−ビフェニル］−２−カルボキシラート４０.
１２ｇのメタノール６０ml中溶液を滴下する。混合物を
室温で２４時間撹拌する。減圧濃縮する。残留物をジク
ロロメタン中にとり１Ｎ塩酸水溶液、次いで水で洗浄す
る。硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を真空下で蒸発さ
せ、生成物４２.４ｇを得、そのまま次工程に用いる。
ル−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−ピリミジン−５−
イル）メチル］［１,１'−ビフェニル］−２−カルボン
酸１.１. ４'−［（２−メトキシカルボニル）−３−
オキソヘプチル］［１,１'−ビフェニル］−２−カルボ
ン酸メチル 氷浴上で冷却したメタノール１４５ml中の３−オキソ−
ヘプタノアート１６ｇの撹拌溶液にナトリウムメチラー
ト溶液５.５７ｇ（ナトリウム２.３６ｇをメタノール６
０mlに溶解して調製）を加える。混合物を室温で１時間
撹拌した後、氷溶で冷却する。４'−（ブロモメチル）
［１,１'−ビフェニル］−２−カルボキシラート４０.
１２ｇのメタノール６０ml中溶液を滴下する。混合物を
室温で２４時間撹拌する。減圧濃縮する。残留物をジク
ロロメタン中にとり１Ｎ塩酸水溶液、次いで水で洗浄す
る。硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を真空下で蒸発さ
せ、生成物４２.４ｇを得、そのまま次工程に用いる。
【００１１】１.２. ４'−［（６−ブチル−２−エチ
ル−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−ピリミジン−５−
イル）メチル］［１,１'−ビフェニル］−２−カルボン
酸メチルプロパンイミドアミド０.４８ｇと上で製造し
た化合物２.５ｇをアルゴン雰囲気下、９０℃で７時間
加熱する。化合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーにかけ、ジクロロメタンとメタノールの混合物で溶離
して精製しシロップ状生成物１.１ｇを得、これを次工
程に直接用いる。
ル−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−ピリミジン−５−
イル）メチル］［１,１'−ビフェニル］−２−カルボン
酸メチルプロパンイミドアミド０.４８ｇと上で製造し
た化合物２.５ｇをアルゴン雰囲気下、９０℃で７時間
加熱する。化合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーにかけ、ジクロロメタンとメタノールの混合物で溶離
して精製しシロップ状生成物１.１ｇを得、これを次工
程に直接用いる。
【００１２】１.３. ４'−［（６−ブチル−２−エチ
ル−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−ピリミジン−５−
イル）メチル］［１,１'−ビフェニル］−２−カルボン
酸上で製造した化合物１.１ｇと水酸化ナトリウム１.４
ｇとのメタノール３０mlおよび水３ml中溶液を２時間還
流する。減圧濃縮する。水層をエーテルで洗浄し、ろ過
し、３Ｎ塩酸水溶液で酸性にする。沈澱をろ過しメタノ
ールから再結晶して白色粉末状の生成物０.５５ｇを得
る。融点２０７℃。
ル−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−ピリミジン−５−
イル）メチル］［１,１'−ビフェニル］−２−カルボン
酸上で製造した化合物１.１ｇと水酸化ナトリウム１.４
ｇとのメタノール３０mlおよび水３ml中溶液を２時間還
流する。減圧濃縮する。水層をエーテルで洗浄し、ろ過
し、３Ｎ塩酸水溶液で酸性にする。沈澱をろ過しメタノ
ールから再結晶して白色粉末状の生成物０.５５ｇを得
る。融点２０７℃。
【００１３】実施例２ ４'−［（６−ブチル−２−フ
ェニルメチル−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−ピリミ
ジン−５−イル）メチル］［１,１'−ビフェニル］−２
−カルボン酸 実施例１に従い、ベンゼンエタンイミドアミド０.５６
ｇと４'−［（２−メトキシカルボニル）−３−オキソ
ヘプチル］［１,１'−ビフェニル］−２−カルボン酸メ
チル１.７ｇとの混合物をアルゴン雰囲気下、９５℃で
５時間加熱する。生成物をアルミナクロマトグラフィー
にかけ、ジクロロメタンとメタノールの混合物で溶離し
て精製し、生成物１.０ｇを得る。この生成物を水酸化
ナトリウム１.０ｇの存在下、メタノール３０mlと水３m
lに再溶解する。３時間還流し減圧濃縮する。残留物を
水にとる。水層をエーテルで洗浄し、ろ過し、３Ｎ塩酸
水溶液で酸性にする。沈澱をろ過しメタノールから再結
晶して白色粉末状の生成物０.６０ｇを得る。融点２１
９℃。
ェニルメチル−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−ピリミ
ジン−５−イル）メチル］［１,１'−ビフェニル］−２
−カルボン酸 実施例１に従い、ベンゼンエタンイミドアミド０.５６
ｇと４'−［（２−メトキシカルボニル）−３−オキソ
ヘプチル］［１,１'−ビフェニル］−２−カルボン酸メ
チル１.７ｇとの混合物をアルゴン雰囲気下、９５℃で
５時間加熱する。生成物をアルミナクロマトグラフィー
にかけ、ジクロロメタンとメタノールの混合物で溶離し
て精製し、生成物１.０ｇを得る。この生成物を水酸化
ナトリウム１.０ｇの存在下、メタノール３０mlと水３m
lに再溶解する。３時間還流し減圧濃縮する。残留物を
水にとる。水層をエーテルで洗浄し、ろ過し、３Ｎ塩酸
水溶液で酸性にする。沈澱をろ過しメタノールから再結
晶して白色粉末状の生成物０.６０ｇを得る。融点２１
９℃。
【００１４】実施例３ ４'−［（６−ブチル−２−
（２−フェニルエチル）−４−オキソ−１,４−ジヒド
ロ−ピリミジン−５−イル）メチル］［１,１'−ビフェ
ニル］−２−カルボン酸 実施例１に従い、ベンゼンプロパンイミドアミド１.０
ｇと４'−［（２−メトキシカルボニル）−３−オキソ
ヘプチル］［１,１'−ビフェニル］−２−カルボン酸メ
チル２.４ｇとの混合物を９５℃で６時間加熱する。生
成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにかけ、ジ
クロロメタンとメタノールの混合物で溶離して精製しシ
ロップ状生成物１.０ｇを得る。この生成物を水酸化ナ
トリウム１.１ｇの存在下、メタノール３０mlと水３ml
に再溶解する。３時間還流し減圧濃縮する。残留物を水
にとる。水層をエーテルで洗浄し、ろ過し、３Ｎ塩酸水
溶液で酸性にする。沈澱をろ過しメタノールから再結晶
して白色粉末状の生成物０.６０ｇを得る。融点１９４
℃。
（２−フェニルエチル）−４−オキソ−１,４−ジヒド
ロ−ピリミジン−５−イル）メチル］［１,１'−ビフェ
ニル］−２−カルボン酸 実施例１に従い、ベンゼンプロパンイミドアミド１.０
ｇと４'−［（２−メトキシカルボニル）−３−オキソ
ヘプチル］［１,１'−ビフェニル］−２−カルボン酸メ
チル２.４ｇとの混合物を９５℃で６時間加熱する。生
成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにかけ、ジ
クロロメタンとメタノールの混合物で溶離して精製しシ
ロップ状生成物１.０ｇを得る。この生成物を水酸化ナ
トリウム１.１ｇの存在下、メタノール３０mlと水３ml
に再溶解する。３時間還流し減圧濃縮する。残留物を水
にとる。水層をエーテルで洗浄し、ろ過し、３Ｎ塩酸水
溶液で酸性にする。沈澱をろ過しメタノールから再結晶
して白色粉末状の生成物０.６０ｇを得る。融点１９４
℃。
【００１５】実施例４ ６−ブチル−２−（２−フェニ
ルエチル）−５−［［２'−（１Ｈ−テトラゾール−５
−イル）［１,１'−ビフェニル］−４−イル］メチル］
−ピリミジン−４（１Ｈ）−オン ４.１. ３−オキソ−２−［［２'−（１トリフェニル
メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）［１,１'−ビ
フェニル］−４−イル］メチル］ヘプタン酸メチル アルゴン雰囲気下、氷浴上で冷却したジメチルホルムア
ミド１５ml中のカリウム１,１−ジメチルエチラート０.
９７ｇの溶液に３−オキソ−ヘプタン酸メチル１.３ｇ
のジメチルホルムアミド１３ml中溶液を加えた後、臭化
リチウム１.６７ｇおよび５−［４'−（ブロモメチル）
［１,１'−ビフェニル］−２−イル］−１−トリフェニ
ルメチル−１Ｈ−テトラゾール５ｇのジメチルホルムア
ミド２５ml中溶液を加える。反応混合物を室温で５時間
撹拌した後、エーテル３００mlで希釈する。混合物を水
１００mlで２回洗浄した後、飽和塩化アンモニウム水溶
液１００mlで洗浄する。硫酸マグネシウムで乾燥し、溶
媒を減圧下に蒸発させ黄色油状生成物４.６ｇを得、そ
のまま次工程に用いる。
ルエチル）−５−［［２'−（１Ｈ−テトラゾール−５
−イル）［１,１'−ビフェニル］−４−イル］メチル］
−ピリミジン−４（１Ｈ）−オン ４.１. ３−オキソ−２−［［２'−（１トリフェニル
メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）［１,１'−ビ
フェニル］−４−イル］メチル］ヘプタン酸メチル アルゴン雰囲気下、氷浴上で冷却したジメチルホルムア
ミド１５ml中のカリウム１,１−ジメチルエチラート０.
９７ｇの溶液に３−オキソ−ヘプタン酸メチル１.３ｇ
のジメチルホルムアミド１３ml中溶液を加えた後、臭化
リチウム１.６７ｇおよび５−［４'−（ブロモメチル）
［１,１'−ビフェニル］−２−イル］−１−トリフェニ
ルメチル−１Ｈ−テトラゾール５ｇのジメチルホルムア
ミド２５ml中溶液を加える。反応混合物を室温で５時間
撹拌した後、エーテル３００mlで希釈する。混合物を水
１００mlで２回洗浄した後、飽和塩化アンモニウム水溶
液１００mlで洗浄する。硫酸マグネシウムで乾燥し、溶
媒を減圧下に蒸発させ黄色油状生成物４.６ｇを得、そ
のまま次工程に用いる。
【００１６】４.２. ６−ブチル−２−（２−フェニル
エチル）−５−［［２’−（１−トリフェニルメチル−
１Ｈ−テトラゾール−５−イル）［１,１'−ビフェニ
ル］−４−イル］メチル］−ピリミジン−４（１Ｈ）−
オン ベンゼンプロパンイミドアミド０.７ｇと上で得た化合
物３ｇとの混合物をアルゴン雰囲気下、９０℃で２時間
加熱する。残留物をジクロロメタン１２０mlにとり、混
合物を１Ｍ炭酸カリウム水溶液５０mlで２回、次いで
０.１Ｎ塩酸水溶液５０mlで洗浄する。硫酸マグネシウ
ムで乾燥し、溶媒を蒸発させる。残留物をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィーにかけ、ジクロロメタンとメタ
ノールの混合物で溶離して精製し、白色泡状の化合物
０.８５ｇを得る。
エチル）−５−［［２’−（１−トリフェニルメチル−
１Ｈ−テトラゾール−５−イル）［１,１'−ビフェニ
ル］−４−イル］メチル］−ピリミジン−４（１Ｈ）−
オン ベンゼンプロパンイミドアミド０.７ｇと上で得た化合
物３ｇとの混合物をアルゴン雰囲気下、９０℃で２時間
加熱する。残留物をジクロロメタン１２０mlにとり、混
合物を１Ｍ炭酸カリウム水溶液５０mlで２回、次いで
０.１Ｎ塩酸水溶液５０mlで洗浄する。硫酸マグネシウ
ムで乾燥し、溶媒を蒸発させる。残留物をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィーにかけ、ジクロロメタンとメタ
ノールの混合物で溶離して精製し、白色泡状の化合物
０.８５ｇを得る。
【００１７】４.３. ６−ブチル−２−（２−フェニル
エチル）−５−［［２'−（１Ｈ−テトラゾール−５−
イル）［１,１'−ビフェニル］−４−イル］メチル］−
ピリミジン−４（１Ｈ）−オン 上で製造した化合物０.６ｇをメタノール５mlおよびジ
エチルエーテ３mlの混合物に溶解する。ジエチルエーテ
ル中１.５７Ｍ塩酸溶液２.７mlを加える。室温で２時間
放置した後、溶媒を蒸発させる。残留物を水酸化ナトリ
ウム水溶液７０mlにとる。エーテル３０mlで３回洗浄
し、塩酸で酸性にする。沈澱をろ過し、メタノールから
再結晶し白色粉末状の化合物０.２２ｇを得る。融点２
２６−２２８℃。
エチル）−５−［［２'−（１Ｈ−テトラゾール−５−
イル）［１,１'−ビフェニル］−４−イル］メチル］−
ピリミジン−４（１Ｈ）−オン 上で製造した化合物０.６ｇをメタノール５mlおよびジ
エチルエーテ３mlの混合物に溶解する。ジエチルエーテ
ル中１.５７Ｍ塩酸溶液２.７mlを加える。室温で２時間
放置した後、溶媒を蒸発させる。残留物を水酸化ナトリ
ウム水溶液７０mlにとる。エーテル３０mlで３回洗浄
し、塩酸で酸性にする。沈澱をろ過し、メタノールから
再結晶し白色粉末状の化合物０.２２ｇを得る。融点２
２６−２２８℃。
【００１８】実施例５ ４'−［（２,６−ジブチル−４
−オキソ−１,４−ジヒドロ−ピリミジン−５−イル）
メチル］［１,１'−ビフェニル］−２−カルボン酸 実施例１に従い、ペンタンイミドアミド１.１ｇと４'−
［（２−メトキシカルボニル）−３−オキソヘプチル］
［１,１'−ビフェニル］−２−カルボン酸メチル２.５
ｇとの混合物をアルゴン雰囲気下、９０℃で１０時間加
熱する。生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
にかけ、ジクロロメタンとメタノールの混合物で溶離し
て精製し、生成物１.２ｇを得る。この生成物１.０ｇを
水酸化ナトリウム１.２ｇの存在下、メタノール３０ml
と水１mlの混合物に溶解する。４時間還流した後、減圧
濃縮する。残留物を水にとる。水層をエーテルで洗浄
し、ろ過し、３Ｎ塩酸水溶液で酸性にする。沈澱をろ過
しメタノールから再結晶して白色粉末状の生成物０.４
５ｇを得る。融点１１９℃。
−オキソ−１,４−ジヒドロ−ピリミジン−５−イル）
メチル］［１,１'−ビフェニル］−２−カルボン酸 実施例１に従い、ペンタンイミドアミド１.１ｇと４'−
［（２−メトキシカルボニル）−３−オキソヘプチル］
［１,１'−ビフェニル］−２−カルボン酸メチル２.５
ｇとの混合物をアルゴン雰囲気下、９０℃で１０時間加
熱する。生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
にかけ、ジクロロメタンとメタノールの混合物で溶離し
て精製し、生成物１.２ｇを得る。この生成物１.０ｇを
水酸化ナトリウム１.２ｇの存在下、メタノール３０ml
と水１mlの混合物に溶解する。４時間還流した後、減圧
濃縮する。残留物を水にとる。水層をエーテルで洗浄
し、ろ過し、３Ｎ塩酸水溶液で酸性にする。沈澱をろ過
しメタノールから再結晶して白色粉末状の生成物０.４
５ｇを得る。融点１１９℃。
【００１９】実施例６ ４'−［［６−ブチル−２−
（３,３'−ジメチル）ブチル−４−オキソ−１,４−ジ
ヒドロ−ピリミジン−５−イル］メチル］［１,１'−ビ
フェニル］−２−カルボン酸 実施例１に従い、４,４'−ジメチル−ペンタンイミドア
ミド１.３ｇと４'−［（２−メトキシカルボニル）−３
−オキソヘプチル］［１,１'−ビフェニル］−２−カル
ボン酸メチル２ｇとの混合物をアルゴン雰囲気下、１０
０℃で８時間加熱する。生成物をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィーにかけ、ジクロロメタンとメタノールの
混合物で溶離して精製し、生成物１.４８ｇを得る。こ
の生成物を水酸化ナトリウム１.６７ｇの存在下、メタ
ノール６０mlと水６mlの混合物に溶解する。混合物を６
時間還流した後、減圧濃縮する。残留物を水２５mlにと
る。水層をエーテル２５mlで洗浄し、ろ過し、２Ｎ塩酸
水溶液で酸性にする。沈澱をろ過し、水洗し、メタノー
ルから再結晶して白色粉末状の生成物０.６ｇを得る。
融点２２２℃。
（３,３'−ジメチル）ブチル−４−オキソ−１,４−ジ
ヒドロ−ピリミジン−５−イル］メチル］［１,１'−ビ
フェニル］−２−カルボン酸 実施例１に従い、４,４'−ジメチル−ペンタンイミドア
ミド１.３ｇと４'−［（２−メトキシカルボニル）−３
−オキソヘプチル］［１,１'−ビフェニル］−２−カル
ボン酸メチル２ｇとの混合物をアルゴン雰囲気下、１０
０℃で８時間加熱する。生成物をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィーにかけ、ジクロロメタンとメタノールの
混合物で溶離して精製し、生成物１.４８ｇを得る。こ
の生成物を水酸化ナトリウム１.６７ｇの存在下、メタ
ノール６０mlと水６mlの混合物に溶解する。混合物を６
時間還流した後、減圧濃縮する。残留物を水２５mlにと
る。水層をエーテル２５mlで洗浄し、ろ過し、２Ｎ塩酸
水溶液で酸性にする。沈澱をろ過し、水洗し、メタノー
ルから再結晶して白色粉末状の生成物０.６ｇを得る。
融点２２２℃。
【００２０】実施例７ ４'−［［６−ブチル−２−
［２−（チオフェン−３−イル）エチル］−４−オキソ
−１,４−ジヒドロ−ピリミジン−５−イル］メチル］
［１,１'−ビフェニル］−２−カルボン酸 実施例１に従い、３−チオフェンプロパンイミドアミド
１.２ｇと４'−［（２−メトキシカルボニル）−３−オ
キソヘプチル］［１,１'−ビフェニル］−２−カルボン
酸メチル２.２ｇとの混合物をアルゴン雰囲気下、１１
０℃で３.５時間加熱する。生成物をシリカゲルカラム
クロマトグラフィーにかけ、ジクロロメタンとメタノー
ルの混合物で溶離して精製し、生成物０.８７ｇを得
る。この生成物をメタノール２０mlと２Ｎ水酸化ナトリ
ウム水溶液２mlの混合物に溶解する。混合物を３時間還
流した後、減圧濃縮する。残留物を水１２０mlにとる。
水層をエーテル４０mlで３回洗浄し、ろ過し、６Ｎ塩酸
水溶液で酸性にする。沈澱をろ過し、水洗し、メタノー
ルから再結晶して化合物０.４１ｇを得る。融点１８４
−１８５℃。
［２−（チオフェン−３−イル）エチル］−４−オキソ
−１,４−ジヒドロ−ピリミジン−５−イル］メチル］
［１,１'−ビフェニル］−２−カルボン酸 実施例１に従い、３−チオフェンプロパンイミドアミド
１.２ｇと４'−［（２−メトキシカルボニル）−３−オ
キソヘプチル］［１,１'−ビフェニル］−２−カルボン
酸メチル２.２ｇとの混合物をアルゴン雰囲気下、１１
０℃で３.５時間加熱する。生成物をシリカゲルカラム
クロマトグラフィーにかけ、ジクロロメタンとメタノー
ルの混合物で溶離して精製し、生成物０.８７ｇを得
る。この生成物をメタノール２０mlと２Ｎ水酸化ナトリ
ウム水溶液２mlの混合物に溶解する。混合物を３時間還
流した後、減圧濃縮する。残留物を水１２０mlにとる。
水層をエーテル４０mlで３回洗浄し、ろ過し、６Ｎ塩酸
水溶液で酸性にする。沈澱をろ過し、水洗し、メタノー
ルから再結晶して化合物０.４１ｇを得る。融点１８４
−１８５℃。
【００２１】実施例８ ４'−［［６−ブチル−２−
（フェニルスルホニル）メチル−４−オキソ−１,４−
ジヒドロ−ピリミジン−５−イル］メチル］［１,１'−
ビフェニル］−２−カルボン酸 実施例１に従い、２−フェニルスルホニル−エタンイミ
ドアミド２.６ｇと４'−［（２−メトキシカルボニル）
−３−オキソヘプチル］［１,１'−ビフェニル］−２−
カルボン酸メチル２ｇとの混合物をアルゴン雰囲気下、
８０℃で６時間加熱する。生成物をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィーにかけ、ジクロロメタンとメタノール
の混合物で溶離して精製し、生成物０.５ｇを得る。こ
の生成物を水酸化ナトリウム０.５ｇを含有する、メタ
ノール１５mlと水１.５mlの混合物に溶解する。混合物
を３.５時間還流した後、減圧濃縮する。残留物を水１
５０mlにとる。水層をエーテル８０mlで３回洗浄し、ろ
過し、３Ｎ塩酸水溶液で酸性にする。沈澱をろ過し、水
洗し、エタノールから再結晶して化合物０.１９ｇを得
る。融点２１０−２１２℃。
（フェニルスルホニル）メチル−４−オキソ−１,４−
ジヒドロ−ピリミジン−５−イル］メチル］［１,１'−
ビフェニル］−２−カルボン酸 実施例１に従い、２−フェニルスルホニル−エタンイミ
ドアミド２.６ｇと４'−［（２−メトキシカルボニル）
−３−オキソヘプチル］［１,１'−ビフェニル］−２−
カルボン酸メチル２ｇとの混合物をアルゴン雰囲気下、
８０℃で６時間加熱する。生成物をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィーにかけ、ジクロロメタンとメタノール
の混合物で溶離して精製し、生成物０.５ｇを得る。こ
の生成物を水酸化ナトリウム０.５ｇを含有する、メタ
ノール１５mlと水１.５mlの混合物に溶解する。混合物
を３.５時間還流した後、減圧濃縮する。残留物を水１
５０mlにとる。水層をエーテル８０mlで３回洗浄し、ろ
過し、３Ｎ塩酸水溶液で酸性にする。沈澱をろ過し、水
洗し、エタノールから再結晶して化合物０.１９ｇを得
る。融点２１０−２１２℃。
【００２２】実施例９ ４'−［［６−ブチル−２−
（２−クロロフェノキシ）メチル−４−オキソ−１,４
−ジヒドロ−ピリミジン−５−イル］メチル］［１,１'
−ビフェニル］−２−カルボン酸 実施例１に従い、２−（２−クロロフェノキシ）エタン
イミドアミド１.２ｇと４'−［（２−メトキシカルボニ
ル）−３−オキソヘプチル］［１,１'−ビフェニル］−
２−カルボン酸メチル２ｇとの混合物をアルゴン雰囲気
下、８０℃で４時間加熱する。反応開始から１時間およ
び２.５時間後に２回、２−（２−クロロフェノキシ）
エタンイミドアミド０.５ｇを加える。生成物をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィーにかけ、ジクロロメタン
とメタノールの混合物で溶離して精製し、生成物０.８
ｇを得る。この生成物を水酸化ナトリウム０.８ｇを含
有する、メタノール２０mlと水２mlの混合物に溶解す
る。混合物を４.５時間還流した後、減圧濃縮する。残
留物を水１５０mlにとる。水層をエーテル８０mlで３回
洗浄し、ろ過し、３Ｎ塩酸水溶液で酸性にする。沈澱を
ろ過し、水洗し、エタノールから再結晶して化合物０.
２９ｇを得る。融点１５９−１６４℃。
（２−クロロフェノキシ）メチル−４−オキソ−１,４
−ジヒドロ−ピリミジン−５−イル］メチル］［１,１'
−ビフェニル］−２−カルボン酸 実施例１に従い、２−（２−クロロフェノキシ）エタン
イミドアミド１.２ｇと４'−［（２−メトキシカルボニ
ル）−３−オキソヘプチル］［１,１'−ビフェニル］−
２−カルボン酸メチル２ｇとの混合物をアルゴン雰囲気
下、８０℃で４時間加熱する。反応開始から１時間およ
び２.５時間後に２回、２−（２−クロロフェノキシ）
エタンイミドアミド０.５ｇを加える。生成物をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィーにかけ、ジクロロメタン
とメタノールの混合物で溶離して精製し、生成物０.８
ｇを得る。この生成物を水酸化ナトリウム０.８ｇを含
有する、メタノール２０mlと水２mlの混合物に溶解す
る。混合物を４.５時間還流した後、減圧濃縮する。残
留物を水１５０mlにとる。水層をエーテル８０mlで３回
洗浄し、ろ過し、３Ｎ塩酸水溶液で酸性にする。沈澱を
ろ過し、水洗し、エタノールから再結晶して化合物０.
２９ｇを得る。融点１５９−１６４℃。
【００２３】実施例１０ ４'−［［６−ブチル−２−
［２−（４−カルボキシフェニル）エチル］−４−オキ
ソ−１,４−ジヒドロ−ピリミジン−５−イル］メチ
ル］［１,１'−ビフェニル］−２−カルボン酸 実施例１に従い、４−メトキシカルボニル−ベンゼンプ
ロパンイミドアミド１.４ｇと４'−［（２−メトキシカ
ルボニル）−３−オキソヘプチル］［１,１'−ビフェニ
ル］−２−カルボン酸メチル２ｇとの混合物をアルゴン
雰囲気下、９０℃で３時間加熱する。生成物をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーにかけ、ジクロロメタンと
メタノールの混合物で溶離して精製し、生成物１.３ｇ
を得る。この生成物１.１ｇをメタノール２５mlと１０
Ｎ水酸化ナトリウム水溶液２mlの混合物に溶解する。混
合物を３時間還流した後、減圧濃縮する。残留物を水に
とる。水層をエーテル、次いで酢酸エチルで洗浄する。
塩酸水溶液で酸性にする。油相をジクロロメタンで抽出
し抽出液を濃縮する。残留物を数滴のジイソプロピルエ
ーテルを含有するメタノールで再結晶して化合物０.３
７ｇを得る。融点２２７℃。
［２−（４−カルボキシフェニル）エチル］−４−オキ
ソ−１,４−ジヒドロ−ピリミジン−５−イル］メチ
ル］［１,１'−ビフェニル］−２−カルボン酸 実施例１に従い、４−メトキシカルボニル−ベンゼンプ
ロパンイミドアミド１.４ｇと４'−［（２−メトキシカ
ルボニル）−３−オキソヘプチル］［１,１'−ビフェニ
ル］−２−カルボン酸メチル２ｇとの混合物をアルゴン
雰囲気下、９０℃で３時間加熱する。生成物をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーにかけ、ジクロロメタンと
メタノールの混合物で溶離して精製し、生成物１.３ｇ
を得る。この生成物１.１ｇをメタノール２５mlと１０
Ｎ水酸化ナトリウム水溶液２mlの混合物に溶解する。混
合物を３時間還流した後、減圧濃縮する。残留物を水に
とる。水層をエーテル、次いで酢酸エチルで洗浄する。
塩酸水溶液で酸性にする。油相をジクロロメタンで抽出
し抽出液を濃縮する。残留物を数滴のジイソプロピルエ
ーテルを含有するメタノールで再結晶して化合物０.３
７ｇを得る。融点２２７℃。
【００２４】実施例１１ ６−ブチル−２−［２−
（３,４−メチレンジオキシフェニル）エチル］−５−
［［２'−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）［１,１'
−ビフェニル］−４−イル］メチル］−ピリミジン−４
（１Ｈ）−オン 実施例４、２.に従い、３,４−メチレンジオキシベンゼ
ンプロパンイミドアミド１.４ｇおよび３−オキソ−２
−［［２'−（１−トリフェニルメチル−１Ｈ−テトラ
ゾール−５−イル）［１,１'−ビフェニル］−４−イ
ル］メチル］ヘプタン酸メチル２.６ｇのトルエン３ml
中混合物を４時間還流する。減圧下で溶媒を蒸発させ、
生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにかけ、
ジクロロメタンとメタノールの混合物で溶離して精製
し、生成物１ｇを得る。この生成物を酢酸１mlを含有す
るメタノール１５mlおよびテトラヒドロフラン５mlの混
合物に溶解する。溶液を５時間還流し減圧蒸留する。残
留物をエーテルで処理する。沈澱をろ過しエーテル３０
mlで３回洗浄し、化合物０.４５ｇを得る。融点２３０
−２３２℃。
（３,４−メチレンジオキシフェニル）エチル］−５−
［［２'−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）［１,１'
−ビフェニル］−４−イル］メチル］−ピリミジン−４
（１Ｈ）−オン 実施例４、２.に従い、３,４−メチレンジオキシベンゼ
ンプロパンイミドアミド１.４ｇおよび３−オキソ−２
−［［２'−（１−トリフェニルメチル−１Ｈ−テトラ
ゾール−５−イル）［１,１'−ビフェニル］−４−イ
ル］メチル］ヘプタン酸メチル２.６ｇのトルエン３ml
中混合物を４時間還流する。減圧下で溶媒を蒸発させ、
生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにかけ、
ジクロロメタンとメタノールの混合物で溶離して精製
し、生成物１ｇを得る。この生成物を酢酸１mlを含有す
るメタノール１５mlおよびテトラヒドロフラン５mlの混
合物に溶解する。溶液を５時間還流し減圧蒸留する。残
留物をエーテルで処理する。沈澱をろ過しエーテル３０
mlで３回洗浄し、化合物０.４５ｇを得る。融点２３０
−２３２℃。
【００２５】実施例１２ ６−ブチル−２−［２−（ナ
フタ−２−イル）エチル］−５−［［２'−（１Ｈ−テ
トラゾール−５−イル）［１,１'−ビフェニル］−４−
イル］メチル］−ピリミジン−４（１Ｈ）−オン 実施例４、２.に従い、３−（ナフタ−２−イル）プロ
パンイミドアミド１.７５ｇおよび３−オキソ−２−
［［２'−（１−（１,１−ジメチルエチル］−１Ｈ−テ
トラゾール−５−イル）［１,１'−ビフェニル］−４−
イル］メチル］ヘプタン酸メチル３.３ｇの混合物を１
００℃で３.５０時間加熱する。生成物をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィーにかけ、ジクロロメタンとメタ
ノールの混合物で溶離して精製し、薄黄色ペースト状生
成物２.９ｇを得る。この生成物１.５ｇを３０％臭化水
素酸の酢酸溶液に溶かす。溶液を９０℃で５時間加熱し
減圧下で蒸発させる。残留物をジクロロメタンにとる。
有機相を水にとり硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒を留
去しベージュ色の粉末状生成物１.１ｇを得る。この粗
生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにかけ、
ジクロロメタンとメタノールの混合物で溶離して精製
し、白色粉末状生成物０.６３ｇを得る。融点１６３−
１６６℃。
フタ−２−イル）エチル］−５−［［２'−（１Ｈ−テ
トラゾール−５−イル）［１,１'−ビフェニル］−４−
イル］メチル］−ピリミジン−４（１Ｈ）−オン 実施例４、２.に従い、３−（ナフタ−２−イル）プロ
パンイミドアミド１.７５ｇおよび３−オキソ−２−
［［２'−（１−（１,１−ジメチルエチル］−１Ｈ−テ
トラゾール−５−イル）［１,１'−ビフェニル］−４−
イル］メチル］ヘプタン酸メチル３.３ｇの混合物を１
００℃で３.５０時間加熱する。生成物をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィーにかけ、ジクロロメタンとメタ
ノールの混合物で溶離して精製し、薄黄色ペースト状生
成物２.９ｇを得る。この生成物１.５ｇを３０％臭化水
素酸の酢酸溶液に溶かす。溶液を９０℃で５時間加熱し
減圧下で蒸発させる。残留物をジクロロメタンにとる。
有機相を水にとり硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒を留
去しベージュ色の粉末状生成物１.１ｇを得る。この粗
生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにかけ、
ジクロロメタンとメタノールの混合物で溶離して精製
し、白色粉末状生成物０.６３ｇを得る。融点１６３−
１６６℃。
【００２６】以下の表１に本発明化合物の物性を示す。
【表１】
【表２】
【表３】
【表４】
【表５】
【００２７】本発明化合物の薬理学的研究により、アン
ギオテンシンＩＩ拮抗作用が明らかになった。［3Ｈ］−アンギオテンシンＩＩのウサギ副腎皮質への
結合試験 フォーヴ・ドゥ・ブルゴーニュ種の雄性ウサギ（２−３
kg）を用いる。脳脱臼でウサギを殺し、４℃で迅速に副
腎を摘出し、皮質を切除する。組織を０.３３Ｍスクロ
ースと１mＭエチレンジアミン四酢酸を含有し、塩酸で
ｐＨ７.４に調節した氷冷１０mＭトリス（ヒドロキシメ
チル）アミノメタン緩衝液１０ml中で、電気ポター（Po
tter)装置を用い、回転数１２００回／分でホモジネー
トする。トリス−スクロースバッファーで製品の容量を
２５mlに調節した後、１０７５ｇで１５分間遠心する。
上清を保存し、ペレットをトリス−スクロースバッファ
ー１０ml中で、上記と同様に再度ホモジネートし、上記
と同様に遠心する。両上清をプールし、４７８００ｇで
３０分間遠心する。得られたペレットを１５０容量（即
ち、組織１００mg／１５mlバッファー）の５０mＭＴris
−ＨＣl、１５０mＭＮaＣl、５mＭエチレンジアミン四
酢酸、１.２５μｇ／ml緩衝液、１００μＭフェニルメ
チルスルホニルフルオリドおよび０.２％ウシ血清アル
ブミンからなるインキュベーションバッファー（pＨ＝
７.４、２５℃）に再懸濁する。
ギオテンシンＩＩ拮抗作用が明らかになった。［3Ｈ］−アンギオテンシンＩＩのウサギ副腎皮質への
結合試験 フォーヴ・ドゥ・ブルゴーニュ種の雄性ウサギ（２−３
kg）を用いる。脳脱臼でウサギを殺し、４℃で迅速に副
腎を摘出し、皮質を切除する。組織を０.３３Ｍスクロ
ースと１mＭエチレンジアミン四酢酸を含有し、塩酸で
ｐＨ７.４に調節した氷冷１０mＭトリス（ヒドロキシメ
チル）アミノメタン緩衝液１０ml中で、電気ポター（Po
tter)装置を用い、回転数１２００回／分でホモジネー
トする。トリス−スクロースバッファーで製品の容量を
２５mlに調節した後、１０７５ｇで１５分間遠心する。
上清を保存し、ペレットをトリス−スクロースバッファ
ー１０ml中で、上記と同様に再度ホモジネートし、上記
と同様に遠心する。両上清をプールし、４７８００ｇで
３０分間遠心する。得られたペレットを１５０容量（即
ち、組織１００mg／１５mlバッファー）の５０mＭＴris
−ＨＣl、１５０mＭＮaＣl、５mＭエチレンジアミン四
酢酸、１.２５μｇ／ml緩衝液、１００μＭフェニルメ
チルスルホニルフルオリドおよび０.２％ウシ血清アル
ブミンからなるインキュベーションバッファー（pＨ＝
７.４、２５℃）に再懸濁する。
【００２８】副腎皮質ミクロソーム（１００μl懸濁
液）をインキュベーションバッファー中、最終容量０.
５mlで２ｎＭ［3Ｈ］−アンギオテンシン−ＩＩ（New E
nglandNuclear, 比活性６１Ｃｉ／ｍｍｏｌ）の存在
下、２５℃で３０分間インキュベーションする。インキ
ュベーションの後、ウシ血清アルブミンで前処理した
０.４５μm Ｍillipore ＨＡＷＰTM硝酸セルロースフ
ィルターでろ過して収穫し、氷冷トリス−ＨＣｌバッフ
ァー各５mlで３回洗浄する。フィルターに保持された膜
結合放射能を液体シンチレーション分光光度計で定量す
る。１μＭ非標識アンギオテンシン−ＩＩの存在下での
インキュベーションにより阻害され得るフィルター−保
持放射能量を、特異的［3Ｈ］−アンギオテンシン−Ｉ
Ｉ結合と定義する。それはフィルター保持放射能総量の
９０−９５％を示す。特異的［3Ｈ］−アンギオテンシ
ン−ＩＩ結合を種々の濃度の被検化合物の存在下で測定
し、特異的［3Ｈ］−アンギオテンシン−ＩＩ結合を５
０％阻害する被検化合物の濃度、ＩＣ50値を図式的に求
める。本発明化合物のＩＣ50値は５ｎＭから１０μＭの
間である。
液）をインキュベーションバッファー中、最終容量０.
５mlで２ｎＭ［3Ｈ］−アンギオテンシン−ＩＩ（New E
nglandNuclear, 比活性６１Ｃｉ／ｍｍｏｌ）の存在
下、２５℃で３０分間インキュベーションする。インキ
ュベーションの後、ウシ血清アルブミンで前処理した
０.４５μm Ｍillipore ＨＡＷＰTM硝酸セルロースフ
ィルターでろ過して収穫し、氷冷トリス−ＨＣｌバッフ
ァー各５mlで３回洗浄する。フィルターに保持された膜
結合放射能を液体シンチレーション分光光度計で定量す
る。１μＭ非標識アンギオテンシン−ＩＩの存在下での
インキュベーションにより阻害され得るフィルター−保
持放射能量を、特異的［3Ｈ］−アンギオテンシン−Ｉ
Ｉ結合と定義する。それはフィルター保持放射能総量の
９０−９５％を示す。特異的［3Ｈ］−アンギオテンシ
ン−ＩＩ結合を種々の濃度の被検化合物の存在下で測定
し、特異的［3Ｈ］−アンギオテンシン−ＩＩ結合を５
０％阻害する被検化合物の濃度、ＩＣ50値を図式的に求
める。本発明化合物のＩＣ50値は５ｎＭから１０μＭの
間である。
【００２９】ラットにおけるアンギオテンシン−ＩＩへ
の昇圧応答の阻害 スプラーグ−ドーレィ種の雄性ラット（体重２５０−２
８０ｇ；チャールスリバー、フランス）をペントバルビ
タールナトリウム（５５mg／kg、腹腔内）で麻酔し、人
工呼吸（HarvardTM respirator；７０ml／分、空気１ml
／体重１００ｇ）によって維持する。金属棒で右眼の眼
窩を通して動物を穿刺する。右および左の迷走神経を切
断（ビバゴトミー：両迷走神経切断）し；右頸動脈を結
紮し、左頸動脈にカテーテルを挿入し、プレッシャーセ
ル（pressure cell)(StathamTMP23Db 型）を用いる血圧
測定に備える。薬物の静脈内投与のために大腿静脈にカ
テーテルを挿入する。アンギオテンシン−ＩＩ、０.５
μｇ／kg投与の後、血圧を測定する。本発明化合物また
は食塩水溶媒を５分（静注研究のため）および６０分
（経口研究のため）後に投与した後、アンギオテンシン
−ＩＩを注入する。本発明化合物の投与量は０.０１−
１００mg／kgの範囲とする。本発明化合物のアンギオテ
ンシン−ＩＩ拮抗作用を、対照におけるアンギオテンシ
ン−ＩＩ応答の阻害％を用いて評価する。
の昇圧応答の阻害 スプラーグ−ドーレィ種の雄性ラット（体重２５０−２
８０ｇ；チャールスリバー、フランス）をペントバルビ
タールナトリウム（５５mg／kg、腹腔内）で麻酔し、人
工呼吸（HarvardTM respirator；７０ml／分、空気１ml
／体重１００ｇ）によって維持する。金属棒で右眼の眼
窩を通して動物を穿刺する。右および左の迷走神経を切
断（ビバゴトミー：両迷走神経切断）し；右頸動脈を結
紮し、左頸動脈にカテーテルを挿入し、プレッシャーセ
ル（pressure cell)(StathamTMP23Db 型）を用いる血圧
測定に備える。薬物の静脈内投与のために大腿静脈にカ
テーテルを挿入する。アンギオテンシン−ＩＩ、０.５
μｇ／kg投与の後、血圧を測定する。本発明化合物また
は食塩水溶媒を５分（静注研究のため）および６０分
（経口研究のため）後に投与した後、アンギオテンシン
−ＩＩを注入する。本発明化合物の投与量は０.０１−
１００mg／kgの範囲とする。本発明化合物のアンギオテ
ンシン−ＩＩ拮抗作用を、対照におけるアンギオテンシ
ン−ＩＩ応答の阻害％を用いて評価する。
【００３０】本発明化合物またはその適当な塩は様々な
形の高血圧性疾患、並びに冠状、心臓、腎臓または肺機
能不全症ならびに緑内症の治療に用いることができる。
本発明化合物またはその適当な塩を心血管系作用を有す
る他の物質、例えば利尿剤、α−遮断剤、β−遮断剤，
カルシウム拮抗剤、またはアンギオテンシンＩ変換酵素
阻害剤等、と一緒に用いることができる。本発明化合物
またはその適当な塩は、錠剤、カプセル剤、ゼラチン硬
カプセル、滅菌溶液または滅菌懸濁液、坐薬等の、経
口、非経口、筋肉内または直腸内投与等に適したあらゆ
る剤形で与えることができる。緑内症の治療のために
は、本発明化合物またはその適当な塩を錠剤、ゼラチン
硬カプセル、注射用溶液または点眼剤等の剤形で適用す
るとよい。本発明組成物の投与量は患者にあたり、１−
１０００ｍｇ／日の範囲の量を１回で、または分割し
て、投与することができる。
形の高血圧性疾患、並びに冠状、心臓、腎臓または肺機
能不全症ならびに緑内症の治療に用いることができる。
本発明化合物またはその適当な塩を心血管系作用を有す
る他の物質、例えば利尿剤、α−遮断剤、β−遮断剤，
カルシウム拮抗剤、またはアンギオテンシンＩ変換酵素
阻害剤等、と一緒に用いることができる。本発明化合物
またはその適当な塩は、錠剤、カプセル剤、ゼラチン硬
カプセル、滅菌溶液または滅菌懸濁液、坐薬等の、経
口、非経口、筋肉内または直腸内投与等に適したあらゆ
る剤形で与えることができる。緑内症の治療のために
は、本発明化合物またはその適当な塩を錠剤、ゼラチン
硬カプセル、注射用溶液または点眼剤等の剤形で適用す
るとよい。本発明組成物の投与量は患者にあたり、１−
１０００ｍｇ／日の範囲の量を１回で、または分割し
て、投与することができる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/505 ＡＣＶ Ａ６１Ｋ 31/505 ＡＣＶ ＡＥＱ ＡＥＱ (72)発明者 ジャン−クロード・ミュラー フランス91390モルサン・シュール・オ ルジュ、アブニュー・ドゥ・レスペラン ス４番
Claims (6)
- 【請求項１】 一般式（Ｉ）、（Ｉ’）および
（Ｉ”）： 【化１】 ［式中、Ｒ1は直鎖状ブチル基；Ｒ2はフェニルエチル
基；Ｒ3は１Ｈ−テトラゾール−５−イル基を表す］で
示される３つの互変異性体の形の化合物、およびその薬
学的に許容し得る有機性および無機性の塩。 - 【請求項２】 請求項１の化合物の製造方法であって、
式（ＩＩ）： 【化２】 （式中、Ｒ1は直鎖状ブチル基であって、Ｒ4はメチル基
またはエチル基を表す）で示されるβ−ケトエステルを
式（ＩＩＩ）： 【化３】 （式中、Ｌは脱離基、Ｒ5は保護された１Ｈ−テトラゾ
ール−５−イル基を表す）で示される誘導体と反応させ
て式（ＩＶ）： 【化４】 （式中、Ｒ1、Ｒ4およびＲ5は上記定義と同意義であ
る）で示される化合物を得、該化合物を式（Ｖ）： 【化５】 （式中、Ｒ2はフェニルエチル基を表す）で示されるア
ミジンと反応させて式（ＶＩ）： 【化６】 （式中、Ｒ1、Ｒ2およびＲ5は上記定義と同意義であ
る）で示される化合物を得、該化合物の基Ｒ5を脱保護
し、転換後、式（Ｉ）の化合物を得ることを特徴とする
方法。 - 【請求項３】 式（ＶＩ）においてＲ5がトリフェニル
メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル基または１，１
−ジメチルエチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル基で
ある化合物を酸性溶媒中で脱保護することからなる請求
項２の方法。 - 【請求項４】 請求項１記載の化合物を含有することを
特徴とするアンギオテンシン−ＩＩ拮抗剤。 - 【請求項５】 請求項１記載の化合物を含有することを
特徴とする高血圧症の治療のための医薬組成物。 - 【請求項６】 請求項１記載の化合物を含有することを
特徴とする緑内症の治療のための医薬組成物。
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|---|---|---|---|
| FR9102032A FR2672892B1 (fr) | 1991-02-20 | 1991-02-20 | Derives de 4-pyrimidinones, leur preparation et leur application en therapeutique. |
| FR9102032 | 1991-02-20 |
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|---|---|
| JPH04346980A JPH04346980A (ja) | 1992-12-02 |
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| SE9903028D0 (sv) | 1999-08-27 | 1999-08-27 | Astra Ab | New use |
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| WO2009149279A2 (en) | 2008-06-04 | 2009-12-10 | Synergy Pharmaceuticals Inc. | Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders |
| WO2010009319A2 (en) | 2008-07-16 | 2010-01-21 | Synergy Pharmaceuticals Inc. | Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal, inflammation, cancer and other disorders |
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| US9616097B2 (en) | 2010-09-15 | 2017-04-11 | Synergy Pharmaceuticals, Inc. | Formulations of guanylate cyclase C agonists and methods of use |
| US9708367B2 (en) | 2013-03-15 | 2017-07-18 | Synergy Pharmaceuticals, Inc. | Agonists of guanylate cyclase and their uses |
| AU2014235209B2 (en) | 2013-03-15 | 2018-06-14 | Bausch Health Ireland Limited | Guanylate cyclase receptor agonists combined with other drugs |
| KR102272746B1 (ko) | 2013-06-05 | 2021-07-08 | 보슈 헬스 아일랜드 리미티드 | 구아닐레이트 사이클라제 c의 초순수 작용제, 및 이의 제조 및 사용 방법 |
Citations (3)
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|---|---|---|---|---|
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| JPH04230370A (ja) * | 1990-07-02 | 1992-08-19 | Lab Up Sa | アンギオテンシンｉｉ受容体拮抗剤である新規ピリミジン誘導体、それらの製造方法およびそれらを含む薬剤組成物 |
| JPH06199811A (ja) * | 1989-12-28 | 1994-07-19 | Ciba Geigy Ag | ジアザ化合物 |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA1334092C (en) * | 1986-07-11 | 1995-01-24 | David John Carini | Angiotensin ii receptor blocking imidazoles |
| US5064825A (en) * | 1989-06-01 | 1991-11-12 | Merck & Co., Inc. | Angiotensin ii antagonists |
| DK0479903T3 (da) * | 1989-06-30 | 1996-03-18 | Du Pont | Substituerede imidazoler og deres anvendelse som angiotensin II hæmmere |
| EP0407342A3 (en) * | 1989-07-06 | 1991-07-10 | Ciba-Geigy Ag | Pyrimidine derivatives |
| CA2079344A1 (en) * | 1990-03-30 | 1991-10-01 | Eric E. Allen | Substituted pyrimidines, pyrimidinones and pyridopyrimidines |
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1996
- 1996-03-21 GR GR960400758T patent/GR3019404T3/el unknown
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