PL168617B1 - Sposób wytwarzania nowych pochodnych 4-pirymidynonów PL PL - Google Patents

Sposób wytwarzania nowych pochodnych 4-pirymidynonów PL PL

Info

Publication number
PL168617B1
PL168617B1 PL92293531A PL29353192A PL168617B1 PL 168617 B1 PL168617 B1 PL 168617B1 PL 92293531 A PL92293531 A PL 92293531A PL 29353192 A PL29353192 A PL 29353192A PL 168617 B1 PL168617 B1 PL 168617B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
alkyl
group
ring
optionally substituted
compound
Prior art date
Application number
PL92293531A
Other languages
English (en)
Other versions
PL293531A1 (en
Inventor
Christian Hoornaert
Marc Daumas
Michel Aletru
Jean-Claude Muller
Original Assignee
Synthelabo
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Synthelabo filed Critical Synthelabo
Publication of PL293531A1 publication Critical patent/PL293531A1/xx
Publication of PL168617B1 publication Critical patent/PL168617B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/34—One oxygen atom
    • C07D239/36—One oxygen atom as doubly bound oxygen atom or as unsubstituted hydroxy radical
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/52—Two oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Macromolecular Compounds Obtained By Forming Nitrogen-Containing Linkages In General (AREA)
  • Liquid Developers In Electrophotography (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Abstract

1 Sposób wytwarzania nowych pochodnych 4-pirymidyno- nów, istniejacych w trzech formach tautomerycznych, odpowiada- jacych wzorom ogólnym 1, 1', 1", w których R 1 oznacza prosta lub rozgaleziona grupe /C 1 - 7 /-alkilowa, prosta lub rozgaleziona grupe /C3 -9 /alkenylowa lub grupe cyklo/C37 /alkilo/C1 - 6 /aIkilo- w a,R2 oznacza atom wodoru, prosta lub rozgaleziona grupe /C1 - 7/-alkilowa, grupe cyklo/C1 - 7/alkilo/C1 -3 /alkilowa, grupe ary- lo/C1 -3 /alkilowa ewentualnie podstawiona w pierscieniu, grupe aryloksy/C1 -3 /alkilow a ewentualnie podstaw iona w pierscieniu, grupe arylotio/C1 -3 /alkilowa ewentualnie podstaw iona w pierscie- niu, grupe arylosulfonylo/C13/alkilowa ewentualnie podstawiona w pierscieniu lub grupe heteroarylo/C13/alkilow a ewentualnie podstawiona w pierscieniu, R3 oznacza grupe 1H-tetrazol-5-ilo- wa, oraz ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli organicznych lub nieorganicznych, znam ienny tym, ze ß -ketoester o wzorze ogólnym 2, w którym R, ma wyzej podane znaczenie, a R4 ozna- cza grupe metylowa lub etylowa, poddaje sie reakcji z pochodna o wzorze ogólnym 3, w którym L oznacza grupe odchodzaca, a R5 oznacza zabezpieczona grupe 1 H-tetrazol-5-ilow a 1 uzyskany zwiazek o wzorze ogólnym 4, w którym R 1 , R4 1 R 5 m aja wyzej podane znaczenie poddaje sie reakcji z am idyna o wzorze ogól- nym 5, w którym R2 ma wyzej podane znaczenie, po czym z uzyskanego zwiazku o wzorze ogólnym 6, w którym R 1 , R2 i R 5 m aja wyzej podane znaczenie, usuwa sie z podstawnika R5 grupe zabezpieczajaca Wzór 1 Wzó r1 ' Wzór 1 '' PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych 4-pirymidynonów. Związki te znajdują zastosowanie w lecznictwie.
Związki wytwarzane sposobem według wynalazku występują w trzech formach tautomerycznych, odpowiadających wzorom ogólnym 1, 1' i 1, w których R, oznacza prostą lub rozgałęzioną grupę /C „/alkilową, prostą lub rozgałęzioną grupę /C1//alkenylową, grupę cyklo/C3 7/alkilo/C]6klk^ilową, R, oznacza atom wodoru, prostą lub rozgałęzioną grupę /C^/alkilową, grupę cyklo/C3.7/alkilo/C1_3/alkilową, grupę arylo/C).3ailk^ilową ewentualnie podstawioną w pierścieniu, grupę aryloksy/C,3/alkilową ewentualnie podstawioną w pierścieniu, grupę arylotio/C13ailk^ilową ewentualnie podstawioną w pierścieniu, grupę arylosulfonylo/C,3/alkilową ewentualnie podstawioną w pierścieniu, bądź grupę heteroarylo3C13/alkilową ewentualnie podstawioną w pierścieniu, a Rj oznacza grupę lH-tetrazol-5-ilową, oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole organiczne lub nieorganiczne.
Korzystne związki wytwarzane sposobem według wynalazku odpowiadają wzorowi ogólnemu 1, w którym R1 oznacza prostą lub rozgałęzioną grupę /Cj ./Alkilową, R, oznacza prostą lub rozgałęzioną grupę 3Cp7/akάlową, grupę cyklo/Cp3/alkilo3C13/alkilową, grupę arylo3Cp3/alkilową ewentualnie podstawioną w pierścieniu lub grupę heteroarylo/Cp3/alkilową ewentualnie podstawioną w pierścieniu, a R3 oznacza grupę 1H-tetrazol-5-ilową.
Spośród tych związków można wymienić pochodne odpowiadające wzorowi ogólnemu 1, w którym R, oznacza prostą grupę propylową, butylową lub pentylową, R, oznacza grupę arylometylową, aryloetylową lub heteroaryloetylową ewentualnie podstawioną w pierścieniu, a R3 oznacza grupę 1H-tetrazol-5-ilową.
Szczególnie korzystne są związki o wzorze 1, w którym R, oznacza prostą grupę butylową, R, oznacza grupę benzylową, fenyloetylową, pirydyloetylowa, tienyloetylową lub tiazolioetylową ewentualnie podstawioną w pierścieniu, a R3 oznacza grupę 1H-tetrazol-5-ilową.
l wreszcie, najlepszymi związkami są pochodne o wzorze 1, w którym R1 oznacza prostą grupę butylową, R oznacza grupę fenylometylową, 4-karboksyfenylornetylową, fenyloetylową, 4-metoksyfenyloetylową, 4-fluorofenyloetylową, 3,4,5-trimetoksyfenyloetylową, 3-fluoro-4-metoksyfenyloetylową, 3-pirydynyloetylową, 4-pirydynyloetylową, 5-34-metylotiazol3iloetylowąlub 3-tienyloetylową, a R3 oznacza grupę 1H-tetrazol-5-ilową.
Związki wytwarzane sposobem według wynalazku mogą występować w trzech formach tautomerycznych o wzorach 1, 1' i 1, których wytwarzanie objęte jest sposobem według wynalazku.
Związki mogą występować w postaci wolnej lub w formie farmaceutycznie dopuszczalnych soli organicznych bądź nieorganicznych.
Sposób wytwarzania nowych pochodnych 4-pirymidynonów o wzorach ogólnych 11’ i 1, w których wszystkie podstawniki mają wyżej podane znaczenie oraz ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli organicznych lub nieorganicznych, według wynalazku polega na tym, że β-ketoester o wzorze ogólnym 2, w którym R1 ma wyżej podane znaczenie, a R4 oznacza gru4
168 617 pę metylową lub etylową, poddaje się reakcji z pochodną o wzorze ogólnym 3, w którym L oznacza grupę odchodzącą, a R5 oznacza zabezpieczoną grupę 1IH-tetrazol-5-iiowąi uzyskany związek o wzorze ogólnym 4, w którym R,, R4 i R5 mają wyżej podane znaczenie poddaje się reakcji z amidyną o wzorze ogólnym 5, w którym R, ma wyżej podane znaczenie, po czym z uzyskanego związku o wzorze ogólnym 6, w którym R,, R, i R5 mają wyżej podane znaczenie usuwa się z podstawnika R5 grupę zabezpieczającą.
Korzystnie, stosuje się związek o wzorze 2, w których R, oznacza prostą lub rozgałęzioną grupę /C,_7/alkilową, a R4 oznacza grupę metylową lub etylową oraz związek o wzorze 5, w którym R, oznacza prostą lub rozgałęzioną grupę /C^/alkilową, grupę cyklo/C^/alkilo/C,_3/alkilową, grupę arylo/C,_3/alkilową ewentualnie podstawioną w pierścieniu, bądź grupę heteroarylo/Cj-j/alkilową ewentualnie podstawioną w pierścieniu, a zwłaszcza związek o wzorze 2, w którym R, oznacza prostą grupę propylowa, butylową lub pentylową, a R4 oznacza grupę metylową lub etylową oraz związek o wzorze 5, w którym R, oznacza grupę arylometylową lub aryloetylową lub grupę heteroruyloetylową ewentualnie podstawioną w pierścieniu.
Ponadto, korzystnie stosuje się związek o wzorze 2, w którym R, oznacza prostą grupę butylową, a R4 oznacza grupę metylową lub etylową oraz związek o wzorze 5, w którym R, oznacza grupę benzylową, fenyloetylową, pirydyloetylową, tienyloetylową lub tiazoliloetylową ewentualnie podstawioną w pierścieniu, a zwłaszcza związek o wzorze 2, w którym R, oznacza prostą grupę butylową, a R4 oznacza grupę metylową lub etylową oraz związek o wzorze 5, w którym R, oznacza grupę fenylometylową, 4-karboksyfenylometylową, fenyloetylową, 4-metoksyfenyloetylową, 4-fluorofenyloetylową, 3,4,5-trimetoksyfenyloetylową, 3-fluro-4-metoksyfenyloetylową, 3-pirydynyloetylową, 4-pirydynyloetylową, 5-/4-metylotiazol/iloetylową lub 3-tienyloetylową.
W otrzymanym związku o wzorze ogólnym 6, w którym R, oznacza prostą lub rozgałęzioną grupę /C,7/alkilową, prostą lub rozgałęzioną grupę /C3_9/alkenylową lub grupę cyklo/C3_7/alkilo/C,_6/alkilową, R, oznacza atom wodoru, prostą lub rozgałęzioną grupę /C,-/alkilową, grupę cyklo/C3_7/alkilo/C,_3/aIkiIową, grupę arylo/C,3/alkilową ewentualnie podstawioną w pierścieniu, grupę aryloksy/C,_3/alkilową ewentualnie podstawioną w pierścieniu, grupę arylotio/C,3/alkilową ewentualnie podstawioną w pierścieniu, grupę arylosulfonylo/C, 3/alkilową ewentualnie podstawioną w pierścieniu lub grupę heteroarylo/C^/alkilową ewentualnie podstawioną w pierścieniu, a R5 oznacza grupę trifenylometylo-1H-tetrazol-5-ilową lub grupę
1.1- dimetyloetylo-1H-tetrazol-5-ilową, korzystnie usuwa się grupę zabezpieczającą w środowisku kwaśnym.
Sposób według wynalazku zilustrowano na schemacie przedstawiającym kolejne etapy sposobu według wynalazku.
W pierwszym stapie prowadzi się reakcję β-ketoestru o wzorze ogólnym ,, w którym R, ma znaczenie podane poprzednio, a R4 oznacza grupę metylową lub etylową, z pochodną o wzorze ogólnym 3, w którym L oznacza giupę oc^<^ł^o<d:^^cą^ taką jak atom chloru, bromu, jodu, p-toluenosulfonyloksy lub metanosulfonyloksy, a R5 oznacza grupę 1H-tetrazol-5-ilową zabezpieczoną, na przykład, podstawnikiem trifenylometylowym lub fj-dimetyloetylowym, uzyskując pochodne β-ketoestru o wzorze ogólnym 4, w którym R,, R4 i R5 mają znaczenie podane poprzednio. Pochodne o wzorze ogólnym 3 są opisane w różnych zgłoszeniach patentów europejskich (753 3W, ,9, 969, 3,3 84R 400 835, 400 974, 4d 030). Reakcję prowadzi się w rozpuszczalniku, takim jak metanol, etanol, 1,1-dimetyloetanol lub dimetyloformamid, w temperaturze zawartej między -,0°C i +80°C, w obecności zasady, takiej jak metylan sodu,
1.1- dimetyloetylan potasu lub wodorek sodu i ewentualnie w obecności katalizatora, takiego jak bromek lub jodek litu, magnezu bądź cynku.
168 617
W drugim etapie prowadzi się reakcję β-ketoestru o wzorze ogólnym 4 z amidyną o wzorze ogólnym 5, dla uzyskania pirymidynonu o wzorze ogólnym 6, w którym R(, R2 i R5 mają znaczenie podane poprzednio. Reakcję prowadzi się przez ogrzewanie w temperaturze 40 - 120°C mieszaniny obu związków, ewentualnie w rozpuszczalniku, takim jak metanol, etanol, butanol lub toluen i ewentualnie w obecności zasady, takiej jak metylan sodu, octan sodu, węglan potasu, pirydyna, trietyloamina lub 4-dimetyloaminopirydyna.
W trzecim etapie prowadzi się odbezpieczanie i przekształcanie grupy R5 w grupę R..
Jeśli R5 jest grupątrifenylometylo-1H-tetrazol-5-ilową lub grupą 1,1-dimetyloetylo-1H-tetrazol-5-ilową, związki o wzorze ogólnym 6 poddaje się reakcji odbezpieczania w środowisku kwaśnym, w klasycznych warunkach, dla otrzymania związków o wzorze ogólnym 1, w którym R3jest grupą 1H-tetrazol-5-ilową, a R,i R, mają znaczenie podane poprzednio.
Związki wytwarzane sposobem według wynalazku były przedmiotem badań farmakologicznych, które wykazały ich działanie jako antagonistów angiotensyny II.
Próba wiązania (binding) [3H]-angiotensyny II do kory nadnerczy królika.
Stosowano samce królików Fauves de Bourgogne o wadze 2 do 3 kg. Po uśmierceniu zwierząt metodą zwichnięcia szyjnego wycięto gruczoły nadnercze i preparowano korę w 4°C. Tkankę homogenizowano w 10 ml zamrożonego roztworu buforowego tris/hydroksymetylo/aminometanu o stężeniu 10 mM, zawierającego sacharozę 0,33 M oraz kwas etylenodiaminotetraoctowy 1 mM i którego pH zostało doprowadzone do 7,4 za pomocą kwasu solnego. Zastosowano elektryczny aparat Pottera o szybkości 1200 obrotów na minutę. Objętość preparatu doprowadzono do 25 ml za pomocą buforu tris-sacharoza, po czym wirowano w ciągu 15 minut przy 1075 x g. Nadsącz zachowano, osad homogenizowano ponownie w 10 ml buforu tris-sacharoza, po czym wirowano jak poprzednio. Połączono oba nadsącze i wirowano je w ciągu 30 minut przy 47 800 x g. Osad rozpuszczono w 150 objętościach (czyli 100 mg tkanki w 15 ml buforu) inkubacyjnego roztworu buforowego, zawierającego: Tris-HCl 50 mM, NaCl 150 mM, kwas etylenodiaminotetraoctowy 5 mM, 1,25 gg na ml bacitracyny, fluorek fenylometylosulfonylo 100 gM i 0,2% surowicy albuminy bydlęcej (pH = 7,4 w 25°C).
Następnie inkubowano współmiernie 100 gl frakcje zawiesiny zawierającej mikrosomy kory nadnerczy, w obecności [3H]-angiotensyny II 2 nM (New England Nuclear, aktywność właściwa 61 Ci(mmol), w objętości końcowej 0,5 ml buforu inkubacyjnego, w ciągu 30 minut w temperaturze 25°C. Po inkubacji odzyskano mikrosomy przez filtrację na filtrach z azotanu celulozy Millipore HAWP™ 0,45 gm, potraktowanych uprzednio surowicą albuminy bydlęcej 0 stężeniu 1% i przemytych po filtracji 3 razy 5 ml zamrozonego buforu Tris-HCl. Zmierzono ilość radioaktywności związanej z tkanką i zatrzymanej na filtrach, stosując spektrometrię scyntylacyjną.
Wiązanie swoiste [3H]-angiotensyny II określa się jako ilość radioaktywności związanej z filtrem, która może być hamowana przez inkubację w obecności angiotensyny II nie radioaktywnej 1 gM. Takie wiązanie swoiste stanowi 90 - 95% całkowitej aktywności związanej z filtrem.
Mierzy się wiązanie swoiste [3H]-angiotensyny II w obecności różnych stężeń badanego związku i oznacza się graficznie Cl50, stężenie badanego związku hamujące o 50% wiązanie swoiste [3H]-angiotensyny II.
Wartości Οζθ związków wytworzonych sposobem według wynalazku mieszczą się w zakresie 5 nM - 10 gM.
Hamowanie oddziaływania angiotensyny II na ciśnienie tętnicze krwi u szczura.
Użyto samce szczurów (Sprague-Dawlej, Charles River France) o wadze 250 - 280g, które uśpiono pentobarbitalem sodowym (655 mg) i.p.) i które utrzymywano pod sztucznym oddechem (respirator Harvard™ - częstotliwość oddechu 70 ml na minutę, objętość powietrza 1 ml na 100g ciężaru ciała). Zwierzętom usunięto rdzeń za pomocą metalowego pręta wprowadzanego przez prawy oczodół i schodzącego wzdłuż kręgosłupa. Rozdzielono nerwy błędne prawy i lewy (biwagotomia), podwiązano prawą tętnicę, zaś lewą tętnicę szyjną katetery6
168 617 zowano w celu zmierzenia ciśnienia tętniczego krwi za pomocą czujnika ciśnienia (typ Statham™ P23Db). Kateteryzowano żyłę udową w celu podania różnych związków.
Mierzono zmiany średniego ciśnienia tętniczego krwi wywołanego przez angiotensynę II podaną drogą dożylną w dawce 0,5 jj.g/kig. Związki wytworzone sposobem według wynalazku lub nośnik podano na 5 minut (dla badań drogą dożylną) lub na 60 minut (dla badań drogą doustną) przed podaniem angiotensyny II. Związki wytworzone sposobem według wynalazku podano w dawkach od 0,01 do 100 mg/kg.
Procent hamowania odziaływania angiotensyny II został użyty do oceny możliwości antagonizowania angiotensyny II przez związki wytworzone sposobem według wynalazku.
Związki wytwarzane sposobem według wynalazku mogą być stosowane do leczenia różnych form patologii związanych z nadciśnieniem i niewydolnością wieńcową, sercową, nerkową lub płucną, a także do leczenia jaskry.
Związki wytwarzane sposobem według wynalazku mogą być również stosowane w połączeniu z innymi substancjami o działaniu nasercowym i naczyniowym, takimi jak diuretyki, α-blokery, β-blokery, antagoniści wapnia lub inhibitory enzymu konwersji angiotensyny I.
Związki wytwarzane sposobem według wynalazku mogą występować we wszystkich formach farmaceutycznych, nadających się do podawania drogą doustną, pozajelitową, śródmięśniową lub doodbytniczą: w formie tabletek, kapsułek, kapsułek żelatynowych, sterylnych roztworów lub zawiesin, czopków, itp.
Do leczenia jaskry związki wytworzone sposobem według wynalazku mogą występować w postaci tabletek, kapsułek żelatynowych, roztworów do wstrzyknięć lub preparatów ocznych do stosowania miejscowego.
Związki wytwarzane sposobem według wynalazku mogą być podawane pacjentom w ilości od 1 do 1000 mg na dobę i na pacjenta, w jednej lub kilku dawkach.
Poniższe przykłady ilustrują wynalazek. Analizy potwierdzają strukturę związków.
Przykład I. 6-butylo-2-(2-fenyloetylo)-5-{[2'-(1H-tetrazol-5-ilo)-1,r-bifenyl-4-ilo]metylo}pirymidyn-4( 1 H)-on.
1.1. 3-okso-2- {[2'-(1 -trifenylometylo-1 H-tetrazol-5illo--1,1bifenyl-4-ilo]metylo} heptanian metylu.
Do roztworu 0,97g 1,1-dimetyloetylanu potasu w 15 ml dimetyloformamidu, oziębionego w łaźni z lodem i w atmosferze argonu, dodano roztwór 1,3g 3-oksoheptanianu metylu w 13 ml dimetyloformamidu, a następnie 1,67g bromku litu, a potem roztwór 5g 5-[4'-(bromometylo)-1,Γ-bifenyl-2-ilo]-1-trifenylomttylo-1H-tetrazolu w 25 ml dimetyloformamidu. Mieszaninę reakcyjną mieszano w ciągu 5 godzin w temperaturze pokojowej, po czym rozcieńczono 300 ml eteru, przemyto dwa razy 100 ml wody, następnie 100 ml wodnego nasyconego roztworu chlorku amonu, osuszono nad siarczanem magnezu i odparowano pod próżnią. Otrzymaną 4,60g produktu w postaci żółtego oleju, który użyto w tej postaci w następnym etapie.
12. 6-butylOl2-(2lftnylottylo)-5-{[2,-(1-triftnylomttylo-1Hltttrtzol-5-ilo)-1,Γ-biftnyll4lilo] metylo} pitymidynl4(1H)lOn.
Mieszaninę 0,7g benzenopropanoimidoamidu i 3g związku otrzymanego poprzednio ogrzewano w temperaturze 90°C, w atmosferze argonu, w ciągu 2 godzin. Dodano 120 ml dichlorometanu i przemyto 2 razy 50 ml wodnego 1M roztworu węglanu potasu, a następnie 50 ml wodnego 0,1 N roztworu kwasu solnego, osuszono nad siarczanem magnezu i odparowano. Pozostałość oczyszczono za pomocą chromatografii na kolumnie z żelem krzemionkowym, eluując mieszaniną dichlorometanu i metanolu. Otrzymano 0,85g związku w postaci białawej pianki.
1.3. 6-butylo-2-/2-fenyloetylo/-5-{[2'-/1H-tttrazol-5-ilo/-1,Γ-bifenyl-4-ilo]metylo}pirymidyn-4/1H/-on.
0,6g związku otrzymanego poprzednio rozpuszczono w mieszaninie 5 ml metanolu i 3 ml eeeru dietylowego. D<^<d^i^o 2,7 ml 1,5Ί M roztworu kwasu w eterze dietylowym. Utrzymywano 2 godziny w temperaturze pokojowej, po czym odparowano do sucha. Pozostałość rozpuszczono w 70 ml wodnego 0,5 N roztworu wodorotlenku sodu,
168 617 przemyto 3 razy 30 ml eteru, po czym zakwaszono roztworem kwasu solnego. Odsączono utworzony osad i przekrystalizowano go z metanolu, otrzymując 0,22g związku w postaci białego proszku. Temperatura topnienia: 226 - 228°C.
Przykładil. 6-butylo-2-[2-]3,4-metylenodioksyfenylo/etylo]-5-{[2'-/1H-tetrazol-5-ilo/-1,r-bifenylo-4-ilo]metylo}pirymidyn-4/1H/-on.
Postępując według przykładu 1.2. ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną w ciągu 4 godzin roztwór 1,4g 3,4-metylenodioksybenzenopropanoimidoamidu i 2,6g 3 -okso-2- {[2'-/1-trifenylometylo-1 H-tetrazol-5-ilo/-1,1 '-bifenyl-4-ilo]metylo } heptaninu metylu w 3 ml toluenu. Roztwór odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, a produkt oczyszczono za pomocą chromatografii na kolumnie z żelem krzemionkowym, eluując mieszaniną dichlorometan/metanol. Otrzymano 1g produktu, który rozpuszczono w mieszaninie 15 ml metanolu i 5 ml tetrahydrofuranu z dodatkiem 1 ml kwasu octowego. Roztwór ogrzewano w temperaturze refluksu w ciągu 5 godzin i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Do pozostałości dodano eter, odsączono osad i przemyto go 3 razy 30 ml eteru, otrzymując 0,45g związku. Temperatura topnienia: 230 - 232°C.
Przykład III. 6-butylo-2-[2-/naft-2-ylo/etylo]-5-{[2'-/1H-tetrazol-5-ilo/-1,r-bifenyl-4-ilo]metylo} pirymidyn-4/1 H/-on.
Postępując według przykładu 1,2 ogrzewano w temperaturze 100°C, w ciągu 3,5 godzin, mieszaninę 1,75g 3-/naft-2-ylo/propanoimidoamidu i 3,3g 3-okso-{[2'-[1-/1,1-dimetyloetylo/-1H-tetrazol-5-ilo]-1,r-bifenyl-4-ilo]metylo} heptanianu metylu. Surowy produkt oczyszczono za pomocą chromatografii na kolumnie z żelem krzemionkowym, eluując mieszaniną dichlorometan/metanol. Otrzymano 2,9g produktu w postaci jasnożółtej pasty. 1,5g tego produktu rozpuszczono w 30% roztworze kwasu bromowodorowego w kwasie octowym. Roztwór ogrzewano w temperaturze 90°C w ciągu 5 godzin i odparowano kwas octowy. Pozostałość rozpuszczono w dichlorometanie. Fazę organiczną przemyto wodą i osuszono nad siarczanem sodu. Odparowano rozpuszczalnik, uzyskując 1,1 g beżowego proszku. Surowy produkt oczyszczono za pomocą chromatografii na kolumnie z żelem krzemionkowym, eluując mieszaniną dichlorometan/metanol. Otrzymano 0,63 g produktu w postaci białego proszku. Temperatura topnienia: 163 - 166°C.
Poniższa tebela ilustruje struktury i własności fizyczne niektórych związków o wzorze 1 wytworzonych sposobem według wynalazku.
Tabela
Związek R R R Temperatura topnienia (°C)
1 2 3 4 5
1 CA C6H5-/CH2/2- 1H-tetrazol-5-il 226 - 228
2 CA C6H5-ch2- 1H-tetrazol-5-il 226 - 228
3 CA 4-CH30-C6H4-/CH2/2- 1 H-tetrazol-5-il 194-198
4 CA 3,4-0^20-^-/^2/2 1H-tetrazol-5-il 230 - 232
5 CA 4-F-C6H4-/CH,/-- 1H-tetrazol-5-il 198-203
6 CA 3-F-C6H4-/CH,/2- 1H-tetrazol-5-il 234-236
7 CA 3,4^2^6^-/^2/2- 1H-tetrazol-5-il 228 - 230
8 CA 4-CH3S-CćH4-/CH,/2- 1 H-tetrazol-5-il 190- 194
9 CA 3,4-/CH3O/,-C6H3-/CH2/2- 1H-tetrazol-5-il 178- 180
10 CA 3-CH3O-CA-/CHR- 1H-tetrazol-5-il 226 - 229
11 CA 3 ^^-/CH^^lty/CH,/,- 1 H-tetrazol-5-il 198-200
168 617
1 2 3 4 5
12 C..K. 3-CF3-C6H4-/CH2/-- 1H-tetra2ol-5-il 209-210
13 CA 4-Cl-C6H4-/CH2/2- 1H-tetraol-5-il 217-218
14 CA 4-CFj-C6H4-/CH2/2- 1H-tetnazol-5-il 230-231
15 CA 2)4-/CH2O/2-C6H3-/CH,/2- 1H-tetriozol-5-il 205 - 208
16 CA 3-Cl-C6H4-/CH2/2- 1H-tetrazol-5-il 225 - 226
17 CA pirydynyl-3-/CH,/2- 1H-tetr;&zol-5-il 174-178
18 CA pirydynyl~4-/CH2/2- 1H-tetrazol-5-il 239-241
19 CA 3-F,4-CH3O-C6H3-/CH,/,- 1H-tetrazol-5-il 213-214
20 CA 4-HO,C-C6H4-CH,- 1H-tetriaol-5-il 272 - 275
21 CA 3-HO2C-C6H4-CH22 1H-tetrazol-5-il 232 -233
22 CA 4-CH3SO-C6H4-/CH,/,- 1H-tetrazol-5-il 195-196
23 CA 4-CH,SO,-CsH4-/CH,/,- lH-tetrazol-5-il 205-215
24 CA 3,5-/CH3O/,-C6H3-/CH,/22 1H-tetrazol-5-il 205-215
25 CA /4-metylotiazol/-5-il-/CH,/,2 1 H-tetrazol-5-il 171 - 174
26 CA c6h5-/ch2/3- 1H-tetrazol-5-il 185-190
27 CA CHr 1H-tetrazol25-il 236 - 237
28 CA naftyl-2-/CH,/2- 1H-tetnaęyl-5-il 163-166
168 617
168 617 ο Ο
Schemat
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz. Cena 1,50 zł

Claims (6)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych 4-pirymidynonów, istniejących w trzech formach tautomerycznych, odpowiadających wzorom ogólnym 1, 1', 1, w których R, oznacza prostą lub rozgałęzioną grupę /C,_/-alkilową, prostą lub rozgałęzioną grupę /C3_9/alkenylową lub grupę cyklo/C3_7/alkilo/C,_6/alkilową,R2 oznacza atom wodoru, prostą lub rozgałęzioną grupę /C^Ealkilową, grupę cyklo^yalkilo/C^/alkilową, grupę ar/lo/C^/alkilową ewentualnie podstawioną w pierścieniu, grupę aryloksy/C^/alkilową ewentualnie podstawioną w pierścieniu, grupę arylotio/C,_3/alkilową ewentualnie podstawioną w pierścieniu, grupę arylosulfonylo/C,_3/alkilową ewentualnie podstawioną w pierścieniu lub grupę heteroaryio/C,_3/alkilową ewentualnie podstawioną w pierścieniu, R3 oznacza grupę 1H-tetrazol-5-ilową, oraz ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli organicznych lub nieorganicznych, znamienny tym, że β-ketoester o wzorze ogólnym 2, w którym R, ma wyżej podane znaczenie, a R4 oznacza grupę metylową lub etylową, poddaje się reakcji z pochodną o wzorze ogólnym 3, w którym L oznacza grupę odchodzącą, a R5 oznacza zabezpieczoną grupę 1H-tetrazol-5-iiowąi uzyskany związek o wzorze ogólnym 4, w którym R,, R4 i R5 mają wyżej podane znaczenie poddaje się reakcji z amidyną o wzorze ogólnym 5, w którym R, ma wyżej podane znaczenie, po czym z uzyskanego związku o wzorze ogólnym 6, w którym Rp R, i R5 mają wyżej podane znaczenie, usuwa się z podstawnika R5 grupę zabezpieczającą.
  2. 2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że stosuje się związek o wzorze 2, w którym R1 oznacza prostą lub rozgałęzioną grupę /C^/alkilową a R4 oznacza grupę metylową lub etylową, oraz związek o wzorze 5, w którym R oznacza prostą lub rozgałęzioną grupę /C^/alkilową, grupę cyklo/C3_7/aikiio/C,_3/aikilową, grupę arylo/Cyalkilową ewentualnie podstawioną w pierścieniu, bądź grupę heteroarylo/Cyalkilową ewentualnie podstawioną w pierścieniu.
  3. 3. Sposób według zastrz. 2, znamienny tym, że stosuje się związek o wzorze 2, w którym R oznacza prostą grupę propylową, butylową lub pentylową, a R4 oznacza grupę metylową lub etylową oraz związek o wzorze 5, w którym R? oznacza grupę arylometylową lub aryloetylową lub grupę heteroaryloetylową ewentualnie podstawioną w pierścieniu.
  4. 4. Sposób według zastrz. 3, znamienny tym, że stosuje się związek o wzorze 2, w którym R1 oznacza prostą grupę butylową, a R4 oznacza grupę metylową lub etylową, oraz związek o wzorze 5, w którym R oznacza grupę benzylową, fenyloetylową, pirydyloetylową, tienyloetylową lub tiazoliloetylową ewentualnie podstawioną w pierścieniu.
  5. 5. Sposób według zastrz. 4, znamienny tym, że stosuje się związek o wzorze 2, w którym R oznacza prostą grupę butylową, a R4 oznacza grupę metylową lub etylową, oraz związek o wzorze 5, w którym R oznacza grupę fenylometylową, 4-karboksyfenylometylową, fenyloetylową, 4-metoksyfenyloetyiową, 4-flurofenyloetylową, 3,4,5-trimetoksyfenyloetylową, 3-fluoro-4-metoksyfenyloetylową, 3-pirydynyloetylową, 4-pirydynyloetylową, 5-/4-metylotiazol/iloetylową lub 3-tienyloetylową.
  6. 6. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że ze związku o wzorze ogólnym 6, w którym Rt oznacza prostą lub rozgałęzioną grupę /C^/alkilową, prostą lub rozgałęzioną grupę /C3 9/alkenylową lub grupę cyklo^^/alkilo/C^/alkilową, R? oznacza atom wodoru, prostą lub rozgałęzioną grupę /C^/alkilową, grupę cyklo^yalkilo/Cyalkilową, grupę arylo/Cyalki168 617 lową ewentualnie podstawioną w pierścieniu, grupę aryloksy/C^/alkilową ewentualnie podstawioną w pierścieniu, grupę arylotio/C,_3/alkilową ewentualnie podstawioną w pierścieniu, grupę arylosulfonylo/C^/alkilową ewentualnie podstawioną w pierścieniu lub grupę heteroarylo/C, 3/alkilową ewentualnie podstawioną w pierścieniu, a Rs oznacza grupę trifenylometylo-1H-tetrazol-5-ilową lub grupę 1,1-dimetyloetylo-1H-tetrazol-5-ilową, usuwa się grupę zabezpieczającą w środowisku kwaśnym.
PL92293531A 1991-02-20 1992-02-19 Sposób wytwarzania nowych pochodnych 4-pirymidynonów PL PL PL168617B1 (pl)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR9102032A FR2672892B1 (fr) 1991-02-20 1991-02-20 Derives de 4-pyrimidinones, leur preparation et leur application en therapeutique.

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL293531A1 PL293531A1 (en) 1992-08-24
PL168617B1 true PL168617B1 (pl) 1996-03-29

Family

ID=9409925

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL92293531A PL168617B1 (pl) 1991-02-20 1992-02-19 Sposób wytwarzania nowych pochodnych 4-pirymidynonów PL PL

Country Status (23)

Country Link
EP (1) EP0500409B1 (pl)
JP (1) JP2529798B2 (pl)
KR (1) KR920016434A (pl)
CN (1) CN1034171C (pl)
AT (1) ATE135695T1 (pl)
AU (1) AU650319B2 (pl)
CA (1) CA2061456A1 (pl)
CS (1) CS49092A3 (pl)
DE (1) DE69209113T2 (pl)
DK (1) DK0500409T3 (pl)
ES (1) ES2086090T3 (pl)
FI (1) FI920720A (pl)
FR (1) FR2672892B1 (pl)
GR (1) GR3019404T3 (pl)
HU (2) HUT60477A (pl)
IE (1) IE76145B1 (pl)
IL (1) IL101014A (pl)
MX (1) MX9200690A (pl)
NO (1) NO920648L (pl)
NZ (1) NZ241659A (pl)
PL (1) PL168617B1 (pl)
RU (1) RU2073675C1 (pl)
ZA (1) ZA921203B (pl)

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL102183A (en) * 1991-06-27 1999-11-30 Takeda Chemical Industries Ltd The heterocyclic compounds are converted into biphenyl groups, their production and the pharmaceutical compositions containing them
FR2700543B1 (fr) * 1993-01-15 1995-03-17 Synthelabo Sels de dérivés de 4-pyrimidinone, leur préparation et leur application en thérapeutique.
SE9903028D0 (sv) 1999-08-27 1999-08-27 Astra Ab New use
US8969514B2 (en) 2007-06-04 2015-03-03 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of hypercholesterolemia, atherosclerosis, coronary heart disease, gallstone, obesity and other cardiovascular diseases
CN101772513B (zh) 2007-06-04 2013-11-13 协同医药品公司 有效用于胃肠功能紊乱、炎症、癌症和其他疾病治疗的鸟苷酸环化酶激动剂
AU2009256157B2 (en) 2008-06-04 2014-12-18 Bausch Health Ireland Limited Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders
JP2011528375A (ja) 2008-07-16 2011-11-17 シナジー ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 胃腸障害、炎症、癌、およびその他の障害の治療のために有用なグアニル酸シクラーゼのアゴニスト
RS53012B (en) * 2009-01-30 2014-04-30 Takeda Pharmaceutical Company Limited CONDENSED RING UNIT AND ITS USE
US9616097B2 (en) 2010-09-15 2017-04-11 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Formulations of guanylate cyclase C agonists and methods of use
AU2014235209B2 (en) 2013-03-15 2018-06-14 Bausch Health Ireland Limited Guanylate cyclase receptor agonists combined with other drugs
WO2014151206A1 (en) 2013-03-15 2014-09-25 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase and their uses
CN113388007A (zh) 2013-06-05 2021-09-14 博士医疗爱尔兰有限公司 鸟苷酸环化酶c的超纯激动剂、制备和使用所述激动剂的方法

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA1334092C (en) * 1986-07-11 1995-01-24 David John Carini Angiotensin ii receptor blocking imidazoles
US5064825A (en) * 1989-06-01 1991-11-12 Merck & Co., Inc. Angiotensin ii antagonists
KR0163595B1 (ko) * 1989-06-30 1998-12-01 미리암디, 메코너헤이 치환된 이미다졸
EP0407342A3 (en) * 1989-07-06 1991-07-10 Ciba-Geigy Ag Pyrimidine derivatives
EP0424317A3 (en) * 1989-10-19 1991-09-25 Ciba-Geigy Ag Pyrimidines
EP0435827A3 (en) * 1989-12-28 1991-11-13 Ciba-Geigy Ag Diaza compounds
JPH05505609A (ja) * 1990-03-30 1993-08-19 メルク・エンド・カムパニー・インコーポレーテツド 置換ピリミジン、ピリミジノンおよびピリドリミジン
IE912114A1 (en) * 1990-07-02 1992-01-15 Union Pharma Scient Appl Novel pyrimidine derivatives which are angiotensin ii¹receptor antagonists, their methods of preparation and¹pharmaceutical compositions in which they are present

Also Published As

Publication number Publication date
EP0500409A1 (fr) 1992-08-26
DE69209113T2 (de) 1996-10-31
AU1105992A (en) 1992-08-27
IL101014A0 (en) 1992-11-15
HU9200532D0 (en) 1992-05-28
HU211886A9 (en) 1995-12-28
CN1034171C (zh) 1997-03-05
JPH04346980A (ja) 1992-12-02
ATE135695T1 (de) 1996-04-15
FI920720A (fi) 1992-08-21
CS49092A3 (en) 1992-09-16
EP0500409B1 (fr) 1996-03-20
AU650319B2 (en) 1994-06-16
ES2086090T3 (es) 1996-06-16
CA2061456A1 (en) 1992-08-21
NO920648D0 (no) 1992-02-19
IE920525A1 (en) 1992-08-26
KR920016434A (ko) 1992-09-24
NO920648L (no) 1992-08-21
CN1064269A (zh) 1992-09-09
HUT60477A (en) 1992-09-28
IL101014A (en) 1996-06-18
MX9200690A (es) 1992-08-01
FR2672892B1 (fr) 1994-01-14
JP2529798B2 (ja) 1996-09-04
NZ241659A (en) 1993-03-26
DK0500409T3 (da) 1996-07-15
GR3019404T3 (en) 1996-06-30
IE76145B1 (en) 1997-10-08
FI920720A0 (fi) 1992-02-19
ZA921203B (en) 1992-11-25
RU2073675C1 (ru) 1997-02-20
PL293531A1 (en) 1992-08-24
DE69209113D1 (de) 1996-04-25
FR2672892A1 (fr) 1992-08-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TW444013B (en) Quinoline and quinazoline compounds useful in treating benign prostatic hyperplasia
EP0516392B1 (en) Naphthyridine derivatives as angiotensin II inhibitors
EP0443568B1 (en) Fused thiophene derivatives, their production and use
KR930001411B1 (ko) 벤즈이미다졸 유도체의 제조방법
JP2003527394A (ja) 置換ベーターカルボリン
EP0693478A1 (en) Quinoline compounds
PL168617B1 (pl) Sposób wytwarzania nowych pochodnych 4-pirymidynonów PL PL
US5466692A (en) Substituted pyridopyrimidines and antihypertensives
CZ413991A3 (en) Bicyclic compounds, their salts, solvates, hydrates and esters
AU651740B2 (en) Quinoline derivatives, process for their preparation, and their therapeutic applications
US5317023A (en) Benzofuran derivatives
US5284661A (en) Fused thiophene derivatives, their production and use
SK46793A3 (en) Regenarative melting tank and method of working
US5472967A (en) 4-pyrimidinone derivatives their preparation and their application in therapy
JPH05186462A (ja) 複素環式化合物、その製造方法および該化合物を含有する高血圧症およびうつ血性心麻痺用の医薬調剤
US5387684A (en) Isoindazole compound
WO1994011365A1 (en) Substituted benzimidazoles and quinazolines as antihypertensives
US5432283A (en) Quinoline derivatives
SK99794A3 (en) Triazolopyrimidine derivatives as antiotensin ii receptor antagonists, method of their preparation, pharmaceutical agent and use
US5457112A (en) 3-(6-quinolylmethyl)-4H-imidazol-4-one derivatives, their preparation and their application in therapy
JPS6112662A (ja) ジヒドロピリジン誘導体及びその製法
JPH0625250A (ja) チエノ〔３，４−ｄ〕イミダゾール誘導体、その製造法およびそれを含有する循環器官用剤
JP3035745B2 (ja) 縮合チオフェン誘導体
JP3023691B2 (ja) ３―置換縮合トリアジン誘導体
RU2144022C1 (ru) Эфиры n-(бифенилметил)аминобензойной кислоты и способ их получения