RU2073675C1 - Производные 4-пиримидинонов или их органические или минеральные фармацевтические соли, способ их получения и фармацевтическая композиция на их основе - Google Patents

Производные 4-пиримидинонов или их органические или минеральные фармацевтические соли, способ их получения и фармацевтическая композиция на их основе Download PDF

Info

Publication number
RU2073675C1
RU2073675C1 SU925010817A SU5010817A RU2073675C1 RU 2073675 C1 RU2073675 C1 RU 2073675C1 SU 925010817 A SU925010817 A SU 925010817A SU 5010817 A SU5010817 A SU 5010817A RU 2073675 C1 RU2073675 C1 RU 2073675C1
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
alkyl
group
methyl
tetrazol
methanol
Prior art date
Application number
SU925010817A
Other languages
English (en)
Inventor
Оорнаерт Кристиан
Дома Марк
Алетрю Мишель
Мюллер Жан-Клод
Original Assignee
Синтелябо
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Синтелябо filed Critical Синтелябо
Application granted granted Critical
Publication of RU2073675C1 publication Critical patent/RU2073675C1/ru

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/34—One oxygen atom
    • C07D239/36—One oxygen atom as doubly bound oxygen atom or as unsubstituted hydroxy radical
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/52—Two oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Macromolecular Compounds Obtained By Forming Nitrogen-Containing Linkages In General (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Liquid Developers In Electrophotography (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Abstract

Назначение: в медицине. Сущность изобретения: производные 4-пиримидинонов или их органические или минеральные фармацевтические соли в виде трех таутомерных форм. Реагент 1: β - кетоэфир: R1-CH2-CO-CH2-CO-COR4. Реагент II: L-CH2 C6H4-C6H4R5, где L = галоид, R5 = СООR6, защищенная 1Н-тетразол-5-ильная группа; полученное соединение вводят во взаимодействие с амидином: НN = C(R2)NH2, целевой продукт выделяют в свободном виде или в виде органических или минеральных фрамацевтических солей, фармацевтическая композиция, препятствующая фиксации ангиотензина II на своих рецепторах в крови, содержащая наполнители и в качестве активного начала эффективное количество производного 4-пиримидинона. 3 с. и 1 з.п.ф-лы, 2 табл.

Description

Изобретение относится к области синтеза биологически активных соединений.
В частности, настоящее изобретение относится к производным 4-пиримидинонов, способу их получения и их применение в фармкомпозициях.
Соединения по изобретению находятся в виде трех таутомерных форм, отвечающих общим формулам I, I' и I'':
Figure 00000001

в которых: R1 представляет собой линейную или разветвленную (С1-7)-алкильную группу;
R2 представляет собой линейную (С1-7)-алкильную группу, либо цикло-(С3-7)-алкил-(С1-3)-алкильную группу, фенил-(С1-3)-алкильную группу, замещенную в случае необходимости в кольце галоидом, алкил- или алкокси- или алкилтиогруппой, алкил, алкилсульфенил- или алкилсульфонил группой, содержащей в алкильной части 1-4 атома углерода, трифторметилом, гидроксикарбонилом или метилендиоксигруппой в положении 3,4 кольца, нафтил (С1-C4) алкил, тиенил (С1-C4) алкил, метилтиазол-5-ил-(C1-C4)алкил, пиридинил-(С1-C4)алкил,
R3= -COOH, 1H-тетразол-5-ил.
Соединения могут находиться в свободном виде или в виде фармацевтически приемлемых органических или неорганических солей.
Известны производные пиримидинонов, общей формулы:
Figure 00000002

обладающие антагонистическую активность к ангиотензину II (см.заявку WO 91/15209).
Новые соединения проявляют аналогичную активность и позволяют расширить ассортимент соединений, обладающих указанной ценной активностью.
Изобретение относится также к способу получения производных 4-пиримидинонов, существующих в виде трех таутомерных форм, отвечающих общим формулам I, I', и I''.
Figure 00000003

в которых: R1 линейная или разветвленная (С1-C7) алкильная группа;
R2 линейная (С1-C7) алкильная группа, фенил-(С1-C3)-алкил, незамещенный или замещенный в кольце галоидом, алкил или алкокси или алкилтиогруппой, алкилсульфенил или алкилсульфонил группой, содержащей в алкильной части 1 4 атома углерода, трифторметилом, гидроксикарбонилом или метилендиоксигруппой в положении 3,4 кольца, нафтил (С1-C4) алкил, тиенил (С1-C4) алкил, метилтиазол-5-ил-(С1-C4)алкил, пиридинил-(С1-C4)-алкил;
R3 -СООН, 1Н-тетразол-5-ил, а также их органических или минеральных фармацевтических солей, который заключается в том, что β-кетоэфир общей формулы II:
Figure 00000004

значения R1 указаны выше, R4 метил или этил, вводят во взаимодействие с производным общей формулы III:
Figure 00000005

где L галоид; R5 СООR6, защищенная 1Н-тетразол-5-ильная группа, причем R6 метил, этил, 1,1-диметилэтил, бензил, полученное соединение общей формулы IV:
Figure 00000006

значения R1, R4 и R5 определены выше, вводят в реакцию с амидином формулы V:
Figure 00000007

для получения соединения общей формулы VI:
Figure 00000008

где R2 имеют значения, указанные в п.1 и затем снимают защиту и/или превращают группу R5 в зависимости от природы этой группы, чтобы после превращения получить соединение общей формулы I, причем, если R5 является трифенилметилен-1Н-тетразол-5-ильной группой или 1,1-диметил-этил-1Н-тетразол-5-ильной группой, снятие защиты проводят в кислой среде, если R5 является сложноэфирной группой карбоновой кислоты, а R1 и R2 являются такими как определено в п.1, подвергают кислотному или основному гидролизу, получая при этом соединения формулы 1, где R3 группа СООН и переводят, при желании, в соответствующую соль.
Реакцию соединения формулы II с соединением формулы III проводят в растворителе, таком как метанол, этанол, 1,1-диметилэтанол или диметилформамид, при температуре, заключенной между -20oC и +80oC, в присутствии основания, такого как метилат натрия, 1,1-диметилэтилат калия или гидрид натрия, и, в случае необходимости, в присутствии катализатора, такого как бромид или иодид лития, магния или цинка.
На второй стадии реакцию β -кетоэфира общей формулы (IV) с амидином общей формулы (V) проводят при нагревании между 40oC и 120oC смеси двух соединений, в случае необходимости, в растворителе, таком как метанол, этанол, бутанол или толуол и, в случае необходимости, в присутствии основания, такого как метилат натрия, ацетат натрия, карбонат калия, пиридин, триэтиламин или 4-диметиламинопиридин.
Последующие примеры иллюстрируют изобретение.
Анализы подтверждают структуру соединений.
Пример 1. 4'-[(6-бутил-2-этил-4-оксо-1,4-дигидро-пиримидин-5-ил)-метил] -[1,1'-бифенил]-2-карбоновая кислота.
1.1 4'-[(2-метоксикарбонил)-4-оксогептил)]-[1,1'-бифенил] -2-карбоксилат метила.
К раствору, содержащему 16 г 3-оксо-гептаноата метила в 145 мл метанола, охлажденному ледяной баней, прибавляют при перемешивании раствор, содержащий 5,57 г метилата натрия (приготовленный, исходя из 2,36 г натрия в 60 мл метанола). По окончании прибавления продолжают перемешивание при комнатной температуре в течение одного часа, затем охлаждают снова при помощи ледяной бани. Добавляют по капле раствор, содержащий 40,12 г 4'-(броммметил)-[1,1'-бифенил]-2-карбоксилата метила в 60 мл метанола. Оставляют реакционную смесь при комнатной температуре с перемешиванием в течение 24 часов. Концентрируют ее при пониженном давлении. Извлекают остаток дихлорметаном. Промывают его при помощи 1н водного раствора хлороводородной кислоты, а затем водой; сушат его на сульфате натрия и выпаривают его под вакуумом, в результате чего получают 42,4 г продукта, используемого в таком виде на следующей стадии.
1.2. 4'-[(6-этил-2-этил-4-оксо-1,4-дигидро-пиримидин-5-ил)-метил] -[1,1'-бифенил]-2-карбоксилат метила.
Нагревают при температуре 90oC в атмосфере аргона смесь, состоящую из 0,48 г пропанимидамида и 2,5 г предыдущего соединения, в течение 7 часов. Очищают полученный продукт методом хроматографии на колонке с силикагелем при элюировании смесью дихлорметана и метанола, в результате чего получают 1,1 г продукта в виде сиропа, используемого в таком виде на следующей стадии.
1.3. 4'-[(6-бутил-2-этил-4-оксо-1,4-дигоидро-пиримидин-5-ил)-метил] -[1,1-бифенил]-2-карбоновая кислота.
Нагревают до образования флегмы в течение 2 часов раствор, содержащий 1,1 г предыдущего соединения и 1,4 г гидроксида натрия в смеси 30 мл метанола и 3 мл воды. Концентрируют при пониженном давлении. Извлекают остаток водой. Промывают водную фазу эфиром, фильтруют ее и подкисляют ее при помощи 3н водного раствора хлороводородной кислоты. Отфильтровывают осадок и перекристаллизовывают его в метаноле, в результате чего получают 0,55 г соединения в виде порошка белого цвета. Температура плавления (Тпл 207oC.
Пример 2. 4'-[6-бутил-2-фенилметил-4-оксо-1,4-дигидро-пиримидин-5-ил)-метил] -[1.1'-бифенил]-2-карбоновая кислота.
В соответствии с примером 1 нагревают при температуре 95oC в атмосфере аргона в течение 4 часов смесь, состоящую из 0,56 г бензолэтанимидамида и 1,7 г 4'-[(2-метоксикарбонил)-3-оксогептил] -[1.1'-фенил]-карбоксилата метила. Полученный продукт очищают методом хроматографии на глиноземе при элюировании смесью дихлорметана и метанола, в результате чего получают 1,0 г продукта. Снова растворяют этот продукт в смеси, состоящей из 30 мл метанола и 3 мл воды в присутствии 1,0 г гидроксида натрия. Нагревают до образования флегмы в течение 3 часов, затем концентрируют при пониженном давлении. Извлекают остаток водой. Промывают водную фазу эфиром, фильтруют ее и подкисляют ее при помощи 3 н водного раствора хлороводородной кислоты. Отфильтровывают осадок и перекристаллизовывают его в метаноле, в результате чего получают 0,60 г соединения в виде порошка белого цвета. Тпл 219oC.
Пример 3. 4'-{[6-бутил-2-(2-фенилэтил)-4-оксо-1,4-дигидро-пиримидин-5-ил] -метил}-[1,1'-бифенил]-2-карбоновая кислота.
В соответствии с примером 1 нагревают при температуре 95oC в течение 6 часов смесь, состоящую из 1,0 г бензолпропанимидамида и 2,4 г 4'-(2-метоксикарбонил-3-оксогептил)-[1,1'-бифенил]-2-карбоксилата метила.
Полученный продукт очищают методом хроматографии на колонке с силикагелем при элюировании смесью дихлорметана и метанола, в результате чего получают 1,0 г продукта в виде сиропа. Снова растворяют этот продукт в смеси, состоящей из 30 мл метанола и 3 мл воды, которая содержит 1,1 г гидроксида натрия. Нагревают до образования флегмы в течение 3 часов, затем концентрируют при пониженном давлении. Извлекают осадок водой. Промывают водную фазу эфиром, потом подкисляют ее при помощи 3н водного раствора хлороводородной кислоты. Отфильтровывают осадок и перекристаллизовывают его в метаноле, в результате чего получают 0,6 г соединения в виде порошка белого цвета. Tпл 194oC.
Пример 4. 6-бутил-2-(2-фенилэтил)-5-{[2'-(1H-тетразол-5-ил)-[1,1'-бифенил] -4-ил]-метил}-пиримидин-4(1Н)-он.
4.1. 3-оксо-2-{[2'-(1-трифенилметил-1Н-тетразол-5-ил) -[1,1'-бифенил]-4-ил]-метил}-гептаноат метила.
К раствору, содержащему 0,97 г 1.1-диметилэтилата калия в 15 мл диметилформамида, охлажденному ледяной баней, в атмосфере аргона прибавляют раствор, содержащий 1,3 г 3-оксогептаноата метила в 13 мл диметилформамида, затем 1,67 г бромида лития, а потом раствор, содержащий 5 г 5-[4'-(бромметил)-[1,1'-бифенил] -2-ил] -1-трифенилметил-1Н-тетразола в 25 мл диметилформамида. Перемешивают реакционную смесь в течение 5 часов при комнатной температуре, затем разбавляют ее в 300 мл эфира. Промывают ее два раза по 100 мл воды, затем при помощи 100 мл насыщенного водного раствора хлорида аммония, сушат ее на сульфате магния и выпаривают ее под вакуумом, в результате чего получают 4,60 г продукта в виде жидкого масла желтого цвета, используемого в таком виде на следующей стадии.
4.2. 6-бутил-2-(2-фенилэтил)-5-{[2'-(1-трифенил метил-1Н- тетразол-5-ил)-[1,1'-бифенил]-4-ил]-метил} -пиримидин-4(1Н)-он.
Нагревают при температуре 90oC в атмосфере аргона в течение 2 часов смесь, состоящую из 0,7 г бензолпропанимидамида и 3 г предыдущего соединения. Извлекают при помощи 120 мл дихлорметана и промывают два раза по 50 мл 1М водного раствора карбоната калия, потом при помощи 50 мл 0,1 н водного раствора хлороводородной кислоты. Сушат на сульфате магния и выпаривают. Очищают остаток методом хроматографии на колонке с силикагелем при элюировании смесью дихлорметана и метанола, в результате чего получают 0,85 г соединения в виде беловатого пенообразного вещества.
4.3. 6-бутил-2-(2-фенилэтил)-5-{ [2'-(1H-тетразол-5-ил)-[1,1' -бифенил] -4-ил]-метил}-пиримидин-4-(1Н)-он.
Растворяют 0,6 г предыдущего соединения в смеси, состоящей из 5 мл метанола и 3 мл диэтилового эфира. Прибавляют 2,7 мл 1,57 М раствора хлороводородной кислоты в диэтиловом эфире. Оставляют на два часа при комнатной температуре, потом выпаривают досуха. Извлекают остаток посредством 70 мл 0,5 н водного раствора гидроксида натрия. Промывают три раза по 30 мл эфира, затем подкисляют при помощи раствора хлороводородной кислоты. Отфильтровывают образованный осадок и перекристаллизовывают в его метаноле, в результате чего получают 0,22 г соединения в виде порошка белого цвета. Тпл 226 228oC.
Пример 5. 4'-[(2,6-дибутил-4-оксо-1,4-дигидро-пиримидин-5-ил) -метил]-[1,1'-бифенил]-2-карбоновая кислота.
В соответствии с примером 1 нагревают при температуре 90oC в атмосфере аргона в течение 10 часов смесь, состоящую из 1,1 г пентанимидамида и 1,5 г 4'-[(2-метоксикарбонил)-3-оксогептил]-[1,1'-бифенил]-2-карбоксилата метила.
Очищают продукт методом хроматографии на колонке с силикагелем при элюировании смесью дихлорметана и метанола, в результате чего получают 1,2 г продукта.
Растворяют 1 г этого продукта в смеси, состоящей из 30 мл метанола и 1 мл воды, в присутствии 1,2 г гидроксида натрия. Нагревают при температуре образования флегмы в течение 4 часов, затем концентрируют при пониженном давлении. Извлекают остаток водой. Промывают водную фазу эфиром и подкисляют ее при помощи 3н водного раствора хлороводородной кислоты. Отфильтровывают полученный осадок и перекристаллизовывают его в смеси метанол/диизопропиловый эфир, в результате чего получают 0,45 г соединения в виде порошка белого цвета. Тпл 119oC.
Пример 6. 4'-{[6-бутил-2-(3,3'-диметил)-бутил-4-оксо-1,4-дигидропирими дин-5-ил]-метил}-[1,1'-бифенил]-2-карбоновая кислота.
В соответствии с примером 1 нагревают при температуре 100oC в атмосфере аргона в течение 8 часов смесь, состоящую из 1,3 г 4,4-диметилпентанимидамида и 2 г 4'-[(2-метоксикар бонил)-3-оксогептил]-[1,1'-бифенил]-2-карбоксилата метила.
Очищают полученный продукт методом хроматографии на колонке с силикагелем при элюировании смесью дихлорметана и метанола, в результате чего получают 1,48 г продукта.
Растворяют этот продукт в смеси, состоящей из 60 мл метанола и 6 мл воды, которая содержит 1,67 г гидроксида натрия. Нагревают при температуре образования флегмы в течение 6 часов, затем концентрируют при пониженном давлении. Извлекают остаток посредством 25 мл воды. Промывают волную фазу при помощи 25 мл эфира и подкисляют ее при помощи 2н водного раствора хлороводородной кислоты. Отфильтровывают полученный осадок, споласкивают его водой и перекристаллизовывают его в метаноле, в результате чего получают 0,6 г соединения. Тпл 222oC.
Пример 7. 4'-{[6-бутил-2-(2-тиофен-3-ил)-этил)-4-оксо-1,4-дигидропиримидин- 5-ил]-метил}-[1,1'-бифенил]-2-карбоновая кислота.
В соответствии с примером 1 нагревают при температуре 110oC в атмосфере аргона в течение 3 часов 30 минут смесь, состоящую из 1,2 г 3-тиофенпронимидамида и 2,2 г 4'-[(2-метоксикарбонил)-3-оксо-гептил]-[1,1'-бифенил]-2-карбоксилата метила.
Очищают полученный продукт методом хроматографии на колонке с силикагелем при элюировании смесью дихлорметана и метанола, в результате чего получают 0,87 г продукта.
Растворяют этот продукт в смеси, состоящей из 20 мл метанола и 2 мл 10 н водного раствора гидроксида натрия. Нагревают при температуре образования флегмы в течение 3 часов, затем концентрируют при пониженном давлении. Извлекают остаток посредством 120 мл воды. Промывают водную фазу 3 раза по 40 мл эфира и подкисляют ее при помощи 6н водного раствора хлороводородной кислоты. Отфильтровывают полученный осадок и перекристаллизовывают его в метаноле, в результате чего получают 0,41 г соединения. Тпл=184 - 185oC.
Пример 8. 4'-{[6-бутил-2-(фенилсульфонил)-метил-4-оксо-1,4-дигидропирими дин-5-ил]-метил}-[1,1'-бифенил]-2-карбоновая кислота.
В соответствии с примером 1 нагревают при температуре 80oC в атмосфере аргона в течение 6 часов смесь, состоящую из 2,6 г 2-фенилсульфонилэтанимидамида и 2 г, 4'-[(2-метоксикарбонил)-3-оксогептил]-[1,1'-бифенил]-2-карбоксилата метила.
Очищают полученный продукт методом хроматографии на колонке с силикагелем при элюировании смесью дихлорметана и метанола, в результате чего получают 0,5 г продукта.
Растворяют этот продукт в смеси, состоящей из 15 мл метанола и 1,5 мл воды, которая содержит 0,5 г гидроксида натрия. Нагревают при температуре образования флегмы в течение 3,5 часов, потом концентрируют при пониженном давлении. Извлекают остаток посредством 150 мл воды. Промывают водную фазу 3 раза по 80 мл эфира, фильтруют ее и подкисляют ее при помощи 3 н водного раствора хлороводородной кислоты. Отфильтровывают полученный осадок, споласкивают его водой и перекристаллизовывают его в этаноле, в результате чего получают 0,19 г соединения. Тпл 210 212oC.
Пример 9. 4'-{[6-бутил-2-(2-хлорфенокси)-метил-4-оксо-1,4-дигидропирими дин-5-ил]-метил}-[1,1'-бифенил]-2-карбоновая кислота.
В соответствии с примером 1 нагревают при температуре 80oC в атмосфере аргона в течение 4 часов смесь, состоящую из 1,2 г 2-(2-хлорфенокси)-этанимидамида и 2 г 4'-[(2-метоксикарбонил)-3-оксогептил]-[1,1'-бифенил]-2-2карбоксилата метила. Добавляют еще 0,5 г 2-(2-хлорфенокси)-этанимидамида, спустя 1 час и спустя 2,5 часа после реакции.
Очищают полученный продукт методом хроматографии на колонке с силикагелем при элюировании смесью дихлорметана и метанола, в результате чего получают 0,8 г продукта.
Растворяют этот продукт в смеси, состоящей из 20 мл метанола и 2 мл воды, которая содержит 0,8 г гидроксида натрия. Нагревают при температуре образования флегмы в течение 4,5 часов, потом концентрируют при пониженном давлении. Извлекают остаток посредством 150 мл воды. Промывают водную фазу 3 раза по 80 мл эфира, фильтруют ее и подкисляют ее при помощи 3 н водного раствора хлороводородной кислоты. Отфильтровывают полученный осадок, споласкивают его водой и перекристаллизовывают его в этаноле, в результате чего получают 0,29 г соединения. Тпл 159 164oC.
Пример 10. 4'-{[6-бутил-2-(2-(4-карбоксифенил)-этил)-4-оксо-1,4-ди гидро-пиримидин-5-ил]-метил}-[1,1'-бифенил]-2-карбоновая кислота.
В соответствии с примером 1 нагревают при температуре 90oC в атмосфере аргона в течение 3 часов смесь, состоящую из 1,4 г 4-метоксикарбонилбензолпропанимидамида и 2 г 4'-[(-2-метоксикарбонил)-3-оксогептил]-[1,1'-бифенил]-2-карбоксилата метила.
Очищают полученный продукт методом хроматографии на колонке с силикагелем при элюировании смесью дихлорметана и метанола, в результате чего получают 1,3 г продукта.
Растворяют 1,1 г этого продукта в смеси, состоящей из 25 мл метанола и 2 мл 10 н водного раствора гидроксида натрия. Нагревают при температуре образования флегмы в течение 3 часов, потом концентрируют при пониженном давлении. Извлекают остаток водой. Промывают водную фазу эфиром и этилацетатом. Подкисляют ее водным раствором хлороводородднодй кислоты. Экстрагируют полученное жидкое масло дихлорметаном и концентрируют вытяжки. Перекристаллизовывают в метаноле в присутствии нескольких капель идизопропилового эфира, в результате чего получают 0,37 г соединения. Тпл 227oC.
Пример 11. 6-бутил-2-[2-(3,4-метилендиоксифенил)-этил]-5-{[2'-(1H-тетра зол-5-ил)-[1,1'-бифенил]-4-ил]-метил}-пиримидин-4(1Н)-он.
В соответствии с примером 4,1 нагревают при температуре образования флегмы в течение 4 часов раствор, содержащий 1,4 г 3,4-метилендиоксибензолпропанимидамида и 2,6 г 3-оксо-2-{[2'-(1-трифенилметил-1Н-тетразол-5-ил)-[1,1'-бифе нил] - 4-ил]-метил}-гептаноата метила в 3 мл толуола. Выпаривают под вакуумом и очищают продукт методом хроматографии на колонке с силикагелем при элюировании смесью дихлорметан-метанол, в результате чего получают 1 г продукта.
Растворяют этот продукт в смеси, состоящей из 15 мл метанола и 5 мл тетрагидрофурана в присутствии 1 мл уксусной кислоты. Нагревают при температуре образования флегмы в течение 5 часов и выпаривают под вакуумом. Извлекают остаток эфиром. Отфильтровывают осадок и споласкивают его 3 раза по 30 мл эфира, в результате чего получают 0,45 г соединения. Тпл 230 - 232oC
Пример 12. 6-бутил-2-[2-(нафт-2-ил)-этил]-5-{[2'-(1Н-тетразол-5-ил) -[1,1'-бифенил]-4-ил]-метил}-пиримидин-4(1Н)-он.
В соответствии с примером 4.2 нагревают при температуре 100oC в течение 3 часов 30 минут смесь, состоящую из 1,75 г 3-(нафт-2-ил)-пропанимидамида и 3,3 г 3-оксо-2-{ [2'-(1-(1,1-диметилэтил)-1Н-тетразол-5-ил)-[1,1'-бифенил] -4-ил]-метил}-гептаноата метила. Очищают сырой продукт методом фроматографии на колонке с силикагелем при элюировании смесью дихлорметан/метанол, в результате чего получают 2,9 г продукта в виде пастообразного вещества бледно-желтого цвета. Растворяют 1,5 г этого продукта в 30% растворе бромоводородной кислоты в уксусной кислоте. Нагревают при температуре 90oC в течение 5 часов и выпаривают уксусную кислоту. Извлекают остаток дихлорметаном. Промывают органическую фазу водой и сушат ее на сульфате натрия. Выпаривают растворитель, в результате чего получают 1,1 г порошка бежевого цвета. Сырой продукт очищается методом хроматографии на колонке с силикагелем при элюировании смесью дихлорметан/метанол. Получают 0,63 г продукта в виде порошка белого цвета. Tпл 163 166oC.
Следующая табл.1 и 2 иллюстрирует структуру и физические свойства некоторых соединений по изобретению.
Пример 67. 2-аминоэтаноловая соль 6-бутил-2-(2-фенилэтил)-5-[[2'-(1H-тетразол-5-ил)[1,1'-бифенил]-4] -метил]пиримидин-4-(1Н)-она.
К суспензии 1,47 н (3 ммол) 6-бутил-2-(2-фенилэтил)-5-[[2'-(1H-тетразол-5-ил) [1,1'-бифенил]-4]-метил]-пиримидин-4(1Н)-она в 10 мл метанола добавляют 0,191 г (3,12 ммол) 2-аминоэтанола в растворе в 5 мл метанола. Оставляют при перемешивании при комнатной температуре в течение нескольких минут, фильтруют через хлопок и выпаривают в вакууме. Растворяют полученную пену в 25 мл дихлорметана и постепенно добавляют при интенсивном перемешивании 20 мл простого диизопропилового эфира. Оставляют реакционную смесь на ночь при комнатной температуре. Фильтруют образованный осадок, прополаскивают 10 мл простого диизопропилового эфира и сушат его в вакууме, при 50oC в присутствии пятиокиси фосфора. Получают 1,6 г продукта. Точка плавления 127 130oC.
Пример 68. 2,2'-иминобисэтаноловая соль 6-бутил-2-(2-фенилэтил)-5-[[2'-(1H-тетразол-5-ил)[[1,1'-би фенил]-4-ил]метил]пиримидин-4-(1Н)-она.
К 1.96 г (4 ммол) 6-бутил-2-(2-фенилэтил)-5-[[2'-(1Н-тетразол-5-ил)[1,1'-би фенил]-4-ил]метил]пиримидин-4(1Н)-она добавляют 0,42 г (4 ммол) 2,2'-иминобисэтанола в растворе в 30 мл метанола. Оставляют при перемешивании при комнатной температуре вс течение нескольких минут, фильтруют через бумагу, прополаскивают 10 мл метанола и выпаривают в вакууме. Снова растворяют в горячем виде остаточную пену в 20 мл изопропанола, затем постепенно добавляют при интенсивном перемешивании 20 мл простого диизопропилового эфира. Фильтруют образованный белый осадок, прополаскивают его 20 мл простого диизопропилового эфира, сушат в вакууме при 55oC в присутствии пятиокиси фосфора. Получают 2,15 г продукта. Точка плавления 124 126oC.
Пример 69. L-(+)-лизиновая соль 6-бутил-2-(2-фееилэтил)-5-[[2'-(1H)-тетразол-5-ил)[1,1'-бифенил] -4-метил]пиримидин-4-(1Н)-она.
К 0,962 г (1,96 ммоль) 6-бутил-2-(2-фенилэтил)-5-[[2'-(1H-тетразол-5-ил)[1,1'-бифенил] -4-ил] метил]пиримидин-4(1Н(-она добавляют 0,287 г (1,96 ммол) L-(+)-лизина в растворе в 15 мл метанола. Оставляют при перемешивании при комнатной температуре в течение нескольких минут, фильтруют через хлопок, прополаскивают 5 мл метанола и выпаривают в вакууме. Снова растворяют в горячем виде остаточный белый порошок в 15 мл дихлорметана и добавляют постепенно, при интенсивном перемешивании, 30 мл простого диизопропилового эфира. Оставляют при комнатной температуре в течение 3 дней, затем фильтруют образованный осадок. Выпаривают маточные растворы, снова растворяют остаточный белый порошок в 5 мл дихлорметана и постепенно добавляют при интенсивном перемешивании 10 мл простого диизопропилового эфира. Фильтруют образованный осадок. Соединяют два осадка, сушат их в вакууме, при 50oC, в присутствии пятиокиси фосфора. Получают 0,7 г продукта. Точка плавления 80 120oC (разложение).
[α] 20 D + 5,1 (с 1% метанол).
Пример 70. L-(+)-аргининовая соль 6-бутил-2-(2-фенилэтил)-5-[[2'-(1H-тетразол-5-ил) [1,1'-бифенил]-4-ил]-метил]пиримидин-4(1Н)-она
Перемешивают при комнатной температуре до растворения суспензию 3,63 г (7,4 ммол) 6-бутил-2-(2-фенилэтил)-5-[[2'-(1Н-тетразол-5-ил) [1,1'-бифенил] -4-ил] метил] -пиримидин-4-(1Н)-она и 1,29 г (7,4 ммоль) L-(+)-аргинина в 75 мл метанола. Концентрируют в вакууме, поглощают остаточную пену в 80 мл горячего дихлорметана, фильтруют через бумагу и прополаскивают 10 мл горячего дихлорметана. Добавляют постепенно при интенсивном перемешивании 120 мл простого диизопропилового эфира. Оставляют при комнатной температуре в течение 3 дней, затем фильтруют полученный белый осадок и сушат его в вакууме, при 50oC, в присутствии пятиокиси фосфора. Получают 1,2 г продукта. Точка плавления 120 200oC (разложение).
[α] 20 D + 6,1 (с 1% метанол).
Пример 71 DL-лизиновая соль 6-бутил-2(2-фенилэтил)-5-[[2'-(1H-тетразол-5-ил)[1,1'-бифенил]-4 -ил]метил]пиримидин-4-(1Н)-она.
Перемешивают до растворения, при нагревании, суспензию 0,980 г (2 ммол) 6-бутил-2-(2-фенилэтил)-5-[[2'-(1H-тетразол-5-ил)[1,1'-бифенил] -4-ил]метил] пиримидин-4-(1Н)-она и 0,292 г (2 ммол) DL-лизина в 10 мл метанола. Фильтруют через бумагу и прополаскивают 5 мл горячего метанола. Затем постепенно добавляют, при интенсивном перемешивании, 17 мл простого диизопропилового эфира. Оставляют при комнатной температуре в течение ночи, затем фильтруют полученный белый осадок. Прополаскивают последовательно 10 мл смеси метанола: простого диизопропилового эфира (1:1, затем 10 мл простого диизопропилового эфира, и сушат в вакууме, при 60oC, в присутствии пятиокиси фосфора. Получают 0,95 г продукта.
Точка плавления 200 204oC (разложение).
Соединения по изобретению были предметом фармакологических исследований, которые выявили их антагонистические свойства по отношению к ангиотензину II.
Изучение связывания (3H)-ангиотензина II на кордикост ероидном гормоне надпочечника кролика
Используют самцов диких бургундских кроликов весом от 2 до 3 кг. После умерщвления животных путем раздробления (вывиха) шейного позвонка удаляют напочечные железы и быстро препарируют кору надпочечников при температуре 4oC. Гомогенизируют ткань в 10 мл ледяного буферного раствора трис-(гидроксилметил)-аминометана с концентрацией 10 мМ, содержащего 0,33 М сахарозы и 1 мМ этилендиаминтетрауксусной кислоты, рН которого поддерживали при значении 7,4 посредством хлороводородной кислоты, при помощи электрического устройства Поттера со скоростью 1200 оборотов и минуту. Доводят объем препарата до 25 мл при помощи трис-сахарозного буферного раствора перед центрифугированием в течение 15 минут с ускорением 1075 g. Сохраняют всплывшую фазу, снова гомогенизируют остаток после центрифугирования в 10 мл трис-сахарозного буферного раствора, затем центрифугируют, как описано перед этим. Объединяют обе всплывшие фазы и центрифугируют в течение 30 минут с ускорением 47,800 g. Извлекают остаток после центрифегирования посредством 150 объемов/т. е. 100 мг ткани в 15 мл буферного раствора (инкубационного буферного раствора, содержащего 50 мМ Трис-НСl, 150 мМ NaCl, 5 мМ этилендиаминтетрауксусной кислоты, 1,25 мкг на мл бацитрацина, 100 мкМ фенилметилсульфонилфторида и 0,2% бычьей альбуминовой сыворотки (рН 7,4 при 25oC).
Затем проводят инкубирование аликвотный фракций по 100 мкл суспензии, содержащей микросомы кортикостероидов надпочечников в присутствии 2 нМ (3H)-ангиотензина II (New England Nuclear, удельная активность 61 Ки/ммоль), в конечном объеме инкубационного буферного раствора в течение 30 минут при температуре 25oC. После инкубирования извлекают микросомы путем фильтрации на фильтрах из нитрата целлюлозы Миллипор HAWPTM 0,45 мкм, предварительно обработанный 1% бычьей альбуминовой сывороткой, и промывают их три раза по 5 мл ледяного буферного раствора Трис-СНl. Измеряют количество радиоактивности, связанной тканью и задержанной на фильтрах, методом сцинтилляционной спектрометрии.
Удельное связывание (3H)-ангиотензина II определяется как количество радиоактивности, фиксированной на фильтре, которое может быть ингибировано путем инкубирования в присутствии 1 мкМ нерадиоактивного ангиотензина II. Это удельное связывание составляет от 90 до 95% общего количества радиоактивности, фиксированной на фильтре.
Измеряют удельное связывание (3H)-ангиотензина II в присутствии различных концентраций исследуемых соединений и определяют графически Сl50, т.е. концентрацию исследуемого соединения, которая на 50% ингибирует удельное связывание (3H)-ангиотензина II.
Значения Сl50 соединений по изобретению находятся между 5 нМ и 10 мкМ.
Ингибирование ответной реакции влияния ангиотензина II на артериальное давление крысы.
Используют самцов крыс (Sprague-Dawleg, Charles River Франция), весящих от 250 до 280 г, которых анестезируют пентобарбиталом натрия (55 мг/кг внутрибpюшинным путем) и которым поддерживают искусственное дыхание (респиратор ГарвардаTM: частота дыхания 70 мл в минуту, объем воздуха 1 мл на 100 г веса тела). Удаляют спинной мозг животных при помощи металлического стержня: введенного через орбиту правого глаза и пропущенного вдоль позвоночного столба. Рассекают правый и левый блуждающие нервы (биваготомия), перевязывают правую сонную артерию, причем левая сонная артерия подвергается катетеризации с целью измерения артериального давления при помощи камеры (ячейки) давления (типа StathamTM Р23Дв). Вводят катетер в бедренную вену для введения различных соединений.
Измеряют вариации среднего артериального давления, обусловленного ангоиотензином II, введенным внутривенным путем с дозой 0,5 мкг/кг. Соединения по изобретению или растворитель вводятся за 5 минут (при исследованиях внутривенным путем) или за 60 минут (при исследованиях оральным путем) до введения ангиотензина II. Соединения по изобретению вводятся с дозами, изменяющимися от 0,01 до 100 мг/кг.
Степень ингибирования ответной реакции, контролируемой ангиотензином II, используется для оценки антагонистической способности соединений по изобретению по отношению к ангиотензину II.
Соединения по изобретению могут использоваться для лечения различных форм гипертензивных патологий и коронарной, сердечной, почечной или легочной недостаточности, а также для лечения глаукомы.
Соединения по изобретению могут также использоваться в комбинации с другими веществами, обладающими сердечно-сосудистой активностью, такими как диуретики, α-блокаторы, b-блокаторы, антагонисты кальция или ингибиторы фермента превращения ангиотензина I.
Соединения по изобретению могут находиться в любых фармацевтических формах, пригодных при лечении путем орального, парентерального, внутримышечного или ректального введения: таблетки, капсулы, желатиновые капсулы, стерильные суспензии или растворы, свечи и т.д.
Для лечения глаукомы соединения изобретению могут находиться в виде таблеток, желатиновых капсул, впрыскиваемых растворов или топических (местных) глазных рецептур (капель).
Соединения по изобретению могут вводиться пациентам в количестве, которое может изменяться от 1 до 1000 мг в день для пациента за одну или несколько доз.
Соединения согласно изобретению относятся к малотоксичным.
Так, спустя 1 месяц после лечения перорально соединениями изобретения, доза без токсического эффекта составляет 500 мг/кг/день в случае крысы и 50 мг/кг/день в случае обезъяны.
Ниже даны примеры галогеновых рецептур фармакомпозиций:
Суспензия для приема внутрь
Активное вещество 1 30%
Монопальмитат сахарозы 5%
Cахароза до 100%
Диапазон доз может составлять 1 250 мг продукта в форме основания на флакон пригодной для питья суспензии.
Желатиновые капсулы
Активное вещество 5 25%
Эксципиент до 100%
Диапазон доз может составлять 4 62 мг продукта в форме основания на взятую единичную дозу.
В нижеприведенной таблице даны показатели активности некоторых соединений согласно изобретению. Средний процент ингибирования артериального давления представляет собой результат, полученный во втором тесте описания.

Claims (4)

1. Производные 4-пиримидинонов, существующие в виде трех таутомерных форм, отвечающих общим формулам I, I' и I"
Figure 00000009

Figure 00000010

Figure 00000011

где R1 линейная или разветвленная (С1-C7)-алкильная группа;
R2 линейная (С1-С7)-алкильная группа, фенил-(C1-C3)-алкил, незамещенный или замещенный в кольце галоидом, алкил, или алкокси, или алкилтиогруппой, алкилсульфенил или алкилсульфонилгруппой, содержащей в алкильной части 1-4 атома углерода, трифторметилом, гидроксикарбонилом или метилендиоксигруппой в положении 3,4 кольца, нафтил-(С1-С4)-алкил, тиенил(C1-C4)-алкил, метилтиазол-5-ил-(С1-С4)-алкил, пиридинил-(С1-С4)-алкил;
R3 -СООН, 1Н-тетразол-5-ил,
а также их органические или минеральные фармацевтические соли.
2. Производное 4-пиримидинона по п.1, представляющее собой 6-бутил-2-(2-фенилэтил)-5-[[2'-(1Н-тетразол-5-ил)- [1,1'-бифенил] -4-ил]-метил]-пиримидин-4(1Н)-он, а также его органические и минеральные фармацевтические соли.
3. Способ получения производных 4-пиримидинонов, существующих в виде трех таутомерных форм, отвечающих указанным общим формулам I, I' и I", заключающийся в том, что β - кетоэфиры общей формулы II
Figure 00000012

где R1 линейная или разветвленная (С1 - С7)-алкильная группа,
R4 метил или этил,
вводят во взаимодействие с производным общей формулы III
Figure 00000013

где L галоген;
R5 COOR6, защищенная 1Н-тетразол-5-ильная группа, причем R6 метил, этил, 1,1-диметилэтил, бензил,
полученное соединение общей формулы IV
Figure 00000014

где R1, R4 и R5 имеют указанные значения,
вводят в реакцию с амидином формулы V
Figure 00000015

для получения соединения общей формулы VI
Figure 00000016

где R2 имеет указанные значения,
и затем снимают защиту и/или превращают группу R5 в зависимости от природы этой группы, чтобы после превращения получить соединение общей формулы I, причем, если R5 -трифенилметил-1H -тетразол-5-ильная группа или 1,1-диметил-этил-1Н-тетразол-5-ильная группа, снятие защиты проводят в кислой среде, если R5 сложноэфирная группа карбоновой кислоты, а R1 и R2 имеют значения, указанные в п.1, подвергают кислотному или основному гидролизу, получая при этом соединения формулы II, где R3 группа СООН, и, при необходимости, полученный продукт переводят в соответствующую соль.
4. Фармацевтическая композиция, препятствующая фиксации ангиотензина II в крови к своим рецепторам, включающая активное начало и наполнители, отличающаяся тем, что в качестве активного начала она содержит эффективное количество производного 4-пиримидинона формул I, I' и I", в которых R1- линейная или разветвленная (С1-С7)-алкильная группа; R2 - линейная (С1-С7)-алкильная группа, фенил-(С1-С3)-алкил; R3 1Н-тетразол-5-ил.
SU925010817A 1991-02-20 1992-02-19 Производные 4-пиримидинонов или их органические или минеральные фармацевтические соли, способ их получения и фармацевтическая композиция на их основе RU2073675C1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR9102032A FR2672892B1 (fr) 1991-02-20 1991-02-20 Derives de 4-pyrimidinones, leur preparation et leur application en therapeutique.
FR9102032 1991-02-20

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RU2073675C1 true RU2073675C1 (ru) 1997-02-20

Family

ID=9409925

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SU925010817A RU2073675C1 (ru) 1991-02-20 1992-02-19 Производные 4-пиримидинонов или их органические или минеральные фармацевтические соли, способ их получения и фармацевтическая композиция на их основе

Country Status (23)

Country Link
EP (1) EP0500409B1 (ru)
JP (1) JP2529798B2 (ru)
KR (1) KR920016434A (ru)
CN (1) CN1034171C (ru)
AT (1) ATE135695T1 (ru)
AU (1) AU650319B2 (ru)
CA (1) CA2061456A1 (ru)
CS (1) CS49092A3 (ru)
DE (1) DE69209113T2 (ru)
DK (1) DK0500409T3 (ru)
ES (1) ES2086090T3 (ru)
FI (1) FI920720A (ru)
FR (1) FR2672892B1 (ru)
GR (1) GR3019404T3 (ru)
HU (2) HUT60477A (ru)
IE (1) IE76145B1 (ru)
IL (1) IL101014A (ru)
MX (1) MX9200690A (ru)
NO (1) NO920648L (ru)
NZ (1) NZ241659A (ru)
PL (1) PL168617B1 (ru)
RU (1) RU2073675C1 (ru)
ZA (1) ZA921203B (ru)

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL102183A (en) * 1991-06-27 1999-11-30 Takeda Chemical Industries Ltd The heterocyclic compounds are converted into biphenyl groups, their production and the pharmaceutical compositions containing them
FR2700543B1 (fr) * 1993-01-15 1995-03-17 Synthelabo Sels de dérivés de 4-pyrimidinone, leur préparation et leur application en thérapeutique.
SE9903028D0 (sv) 1999-08-27 1999-08-27 Astra Ab New use
US8969514B2 (en) 2007-06-04 2015-03-03 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of hypercholesterolemia, atherosclerosis, coronary heart disease, gallstone, obesity and other cardiovascular diseases
EA020466B1 (ru) 2007-06-04 2014-11-28 Синерджи Фармасьютикалз Инк. Агонисты гуанилатциклазы, пригодные для лечения желудочно-кишечных нарушений, воспаления, рака и других заболеваний
EP2810951B1 (en) 2008-06-04 2017-03-15 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders
ES2624828T3 (es) 2008-07-16 2017-07-17 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonistas de la guanilato ciclasa útiles para el tratamiento de trastornos gastrointestinales, inflamación, cáncer y otros
MA33071B1 (fr) * 2009-01-30 2012-02-01 Takeda Pharmaceutical Compose a noyau condenses et son utilisation
US9616097B2 (en) 2010-09-15 2017-04-11 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Formulations of guanylate cyclase C agonists and methods of use
CA2905438A1 (en) 2013-03-15 2014-09-25 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase and their uses
CA2905435A1 (en) 2013-03-15 2014-09-25 Synergy Pharmaceuticals Inc. Compositions useful for the treatment of gastrointestinal disorders
PT3004138T (pt) 2013-06-05 2024-06-18 Bausch Health Ireland Ltd Agonistas ultrapuros de guanilato ciclase c, método de produção e utilização dos mesmos

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA1334092C (en) * 1986-07-11 1995-01-24 David John Carini Angiotensin ii receptor blocking imidazoles
US5064825A (en) * 1989-06-01 1991-11-12 Merck & Co., Inc. Angiotensin ii antagonists
RU2099330C1 (ru) * 1989-06-30 1997-12-20 Е.И.Дюпон Де Немур Энд Компани Замещенные имидазолы или их фармацевтически приемлемые соли и фармацевтическая композиция
EP0407342A3 (en) * 1989-07-06 1991-07-10 Ciba-Geigy Ag Pyrimidine derivatives
EP0424317A3 (en) * 1989-10-19 1991-09-25 Ciba-Geigy Ag Pyrimidines
EP0435827A3 (en) * 1989-12-28 1991-11-13 Ciba-Geigy Ag Diaza compounds
JPH05505609A (ja) * 1990-03-30 1993-08-19 メルク・エンド・カムパニー・インコーポレーテツド 置換ピリミジン、ピリミジノンおよびピリドリミジン
IE912114A1 (en) * 1990-07-02 1992-01-15 Union Pharma Scient Appl Novel pyrimidine derivatives which are angiotensin ii¹receptor antagonists, their methods of preparation and¹pharmaceutical compositions in which they are present

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Патент ФРГ N 2654095, кл. С О7 D 239/32, 1977. Европейский патент N 0153746, кл. С 07 D 239/34, 1985. Патент США N 4046889, кл. С 07 D 205/08, 1977. *

Also Published As

Publication number Publication date
CN1034171C (zh) 1997-03-05
PL168617B1 (pl) 1996-03-29
HU211886A9 (en) 1995-12-28
EP0500409B1 (fr) 1996-03-20
IE920525A1 (en) 1992-08-26
FI920720A (fi) 1992-08-21
CS49092A3 (en) 1992-09-16
FI920720A0 (fi) 1992-02-19
FR2672892B1 (fr) 1994-01-14
CA2061456A1 (en) 1992-08-21
DE69209113T2 (de) 1996-10-31
ATE135695T1 (de) 1996-04-15
CN1064269A (zh) 1992-09-09
ES2086090T3 (es) 1996-06-16
NO920648L (no) 1992-08-21
JP2529798B2 (ja) 1996-09-04
GR3019404T3 (en) 1996-06-30
DE69209113D1 (de) 1996-04-25
KR920016434A (ko) 1992-09-24
HU9200532D0 (en) 1992-05-28
NO920648D0 (no) 1992-02-19
AU650319B2 (en) 1994-06-16
PL293531A1 (en) 1992-08-24
IE76145B1 (en) 1997-10-08
HUT60477A (en) 1992-09-28
MX9200690A (es) 1992-08-01
IL101014A (en) 1996-06-18
ZA921203B (en) 1992-11-25
EP0500409A1 (fr) 1992-08-26
NZ241659A (en) 1993-03-26
AU1105992A (en) 1992-08-27
FR2672892A1 (fr) 1992-08-21
IL101014A0 (en) 1992-11-15
JPH04346980A (ja) 1992-12-02
DK0500409T3 (da) 1996-07-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI112217B (fi) Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten N-(4-pyrimidinyyli)bentseenisulfonamidijohdannaisten valmistamiseksi
RU2073675C1 (ru) Производные 4-пиримидинонов или их органические или минеральные фармацевтические соли, способ их получения и фармацевтическая композиция на их основе
BR112021010871A2 (pt) Composto agonista do receptor thrb e método de preparação e uso do mesmo
US4879301A (en) Antiallergic and antiinflammatory benzothiazolinone derivatives
PT95929A (pt) Processo para a prparacao de derivados de diazina e de composicoes farmaceuticas que os contem
EP0443568A1 (en) Fused thiophene derivatives, their production and use
CS9100906A2 (en) Substituted azoles, method of their production, preparations that contain these compounds and their application
EP3144303B1 (en) 6-substituted phenoxychroman carboxylic acid derivatives
EP0610439A1 (en) Pyrimidocycloalkanes as angiotensin ii antagonists
JPH05239053A (ja) キノリン誘導体ならびにその製造方法および治療への応用
FR2684672A1 (fr) Derives de pyrimidine, utiles pour le traitement d'etats tels que l'hypertension et l'insuffisance cardiaque, et procede pour leur preparation.
JPH09511238A (ja) α−拮抗活性を有するキナゾリニル−アミノ誘導体
US5284661A (en) Fused thiophene derivatives, their production and use
US5294633A (en) Imidazolyl-propenoic acid derivatives
HU187337B (en) Process for producing sbstituted oxo-carboxylic acids and pharmaceutical compositions containing them
US5472967A (en) 4-pyrimidinone derivatives their preparation and their application in therapy
FR2527608A1 (fr) Nouveaux composes heterocycliques, leur preparation et leur utilisation comme medicaments
PL184060B1 (pl) Podstawione związki fenylowe do zastosowania jako środki antagonistyczne endoteliny
EP0686631B1 (en) Pyrimidine derivatives and pharmaceutical compositions
PL129612B1 (en) Process for preparing novel derivatives of 2,3,6,7-tetrahydrothiazole/3,2-a/pirymidin-5-one
US5457112A (en) 3-(6-quinolylmethyl)-4H-imidazol-4-one derivatives, their preparation and their application in therapy
US6303608B1 (en) 2-{4-[4-(4,5-dichloro-2-methylimidazol-1-yl)butyl]-1-piperazinyl}-5-fluoropyrimidine, its preparation and its therapeutic use
JPS59219268A (ja) ウラシル誘導体
JP3059572B2 (ja) ピロロ［３，２−ｅ］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン誘導体及びこれを有効成分とする高血圧治療剤
JP2514812B2 (ja) ３−（１Ｈ−テトラゾ−ル−５− イル） チエノ〔２，３−ｄ〕 ピリミジン−４（３Ｈ）−オン類