JPH05505609A - 置換ピリミジン、ピリミジノンおよびピリドリミジン - Google Patents
置換ピリミジン、ピリミジノンおよびピリドリミジンInfo
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- C07F9/645—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07F9/6509—Six-membered rings
- C07F9/6512—Six-membered rings having the nitrogen atoms in positions 1 and 3
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
置換ピリミジン、ピリミジノンおよびピリドピリミジン発明の背景
レニンーアンギオテンシン系(RAS)は正常血圧の調整に中心的役割を演じ、
高血圧の発生および保持、並びに1血性心不全に大きく関与すると思われる。ア
ンギオテンシンIf(All)、すなわちオクタペプチドホルモンは主として肺
、腎臓および他の多くの器官の血管内皮に局在するアンギオテンシン変換酵素(
ACE)によるアンギオテンシン■の開裂に際し血液中で生産され、したがって
RASの最終生産物である。
Alrは強力な動脈血管収縮剤であって、細胞膜に存在する特定リセブタと相互
作用することにより作用を発揮する。RASの可能な調節方式の1つはアンギオ
テンシンIIリセブタ拮抗性である。ATTの数種のペプチド同族体はリセブタ
を競合的に封鎖することによりこのホルモンの作用を阻止することも知られてい
るが、その実験的および臨床的用途は、作用剤活性が部分的であることおよび口
腔内吸収がよくないために制限されるCM、Antonaccio、C11n、
Exp。
H7pertenS、第A4巻、第27−46頁(1982);D、H,P、5
treetenおよびG、H。
Anderson、 Jr、、Handbook ofHypertensio
n、C1inicalC11nicalPhar of
Antihypertensive Dru gs、A、E。
D o y 1 e 11 s第5巻、第246−271頁、Elsevier
5cience Publisher。
Amsterdam、:I’he Netherlands。
1984] 。
最近、数種の非ペプチド化合物がAII拮抗剤として記載されている。これら化
合物の例は米国特許第4.207.324号:第4.340,598号;第4,
576.958号:および第4,582.847号:ヨーロッパ特許出願束02
8.834号:纂245,637号:第253.310号;第291,969号
:第323,841号;および第324.377号:並びに文献[A、T、Ch
iu等、Eur。
J、Pharm、Exp、Therap、第157巻、第13−11頁(198
8)およびP、C,Wong等、J。
Pharm、Exp、Therap、*247巻、罵1−7頁(1988)]に
開示されたものである。これら米国特許のすべて、ヨーロッパ特許出願東028
.834号および第253.310号、並びに上記2種の論文は、低級アルキル
架橋を介し置換フェニルに一般に結合した置換イミダゾール化合物を開示してい
る。ヨーロッパ特許出願第245,637号は4.5.6.7−テトラヒドロ−
2H−イミダゾC4,5−c]−ピリジン−6−カルボン酸の誘導体およびその
同族体を抗高血圧剤として開示している。
発明の詳細な説明
本発明はアンギオテンシンII拮抗剤として抗高血圧剤として、および置皿性心
不全の治療に、並びに眼内圧上昇の治療に有用である、新規な置換ピリミジン、
ピリミジノンおよびピリドピリミジン化合物、並びにその誘導体に関するもので
ある。本発明の化合物は一般式(■)。
(I)
[式中、Kは−N(R8’)−C(=M) もしくは−N=Cb
(R)−であり、ここでMは0もしくはNR22である〕を有する。
すなわち、式■の化合物は次式(1a)、(rb)および7 8!
(Ic)(RおよびRを特定して)を有する化合物として現すこともできる:
(工C)
式中、
(c)−NHSO2(C1−C4−ポリフルオロアルキル)
(I) S O2N H−へテロアリール、(j)−CH2So2NH−ヘテo
71J−4、(0) N HS ON HCOR23、(p)−NHCONH3
O−R23、
N−N
(e) −CONHN)ISO2CF3 。
であり、ここでヘテロアリールはO,NおよびSよりなる群から選択される1〜
3個の異原子を有する未置換、1置換もしくは2置換の5員もしくは6員芳香族
環であり、さらに置換基は−OH,−3H,−C−C−アルキル、 CIC4−
アルコキシ、 CF 1CISB r−Fl 11 NO2、−Co H,−C
o2−C,−C4−アルキル、 N H2、NH(C−C−アルキル)および−
N (CC<−アルキル)2よりなる群から選択される基であり:R2mおよび
R2bはそれぞれ独立して(a) H。
(b)CI、Br、!もしくはFl
(i)CI−C,−アルキル、または
(j)C,−C4−アルコキシ
であり;
(1)C−C4−アルキルスルフィニル、(m)C1−C4−アルキルスルホニ
ルであり、ここでアリールはフェニルもしく1ヨナフチルでありて未置換または
CI,Br,?,F,CI−C4−アルキルキルチオ、OH,NH2、−NH
(CL−C4−アルキル−C −ポリフルオロシクロアル
ポリフルオロアルキル、C3 6
キル、−c o C IC 4−アルキルまた(言よりなる群から選択される1
個もしくは2個の置換基で置換され:
R4はH,C−C−アルキル、ベンジルもしくはフェニルEは単結合、−NR
(CH2)、−、−S(0)工(CH2)、− (ここで!は0〜2、8は0〜
5である)、−CH (OH)−、−0−、CO−t’あり;R6は
(a)C −C アルキル、C Csアルケニルもし1G 2
くはC 2 C sアルキニル(そのそれぞれはアリール、C3−C7−シクロ
アルキル、CI,Br。
−CF2CF3よりなる群から選択される置換基により置換できる)、
(b)C −C5−シクロアルキル、
(C)ポリフルオロ−c −C4−アルキル(c)ヘテロアリール、
(d)CI,Br,I、F。
(h) −NH (C −C −アルキル)、一〇 −アルキル、
(k)−NHSO2−C, 4
(o)−S (0)ニーアリール、
(p)−C −C −アルキルもしくは一〇 (CI−C −アルキル)もしく
は−S(C −C4−アL
ルキル)(そのそれぞれはアリール、ヘテロアリール、−OH,−NH 1−C
F SC3−C5一シクロアルキル、−NH (C1−C4−アルキはFにより
置換できる)、
(c)CI ’4ーアルキル(未置換またはアリール、ヘテロアリール、−OF
(、−NH2、−NHBr,IもしくはFにより置換)、
(a)c,−C,−アルキルアリール(未置換またはまたはR およびR81は
隣接原子におけるアルキル基であればそれらの結合した原子と一緒になって未置
換またはR26および/またはR2Tで置換しつるピリジン環を形成し、ここで
R26は(a)R7、
(b)−NHCO (C −C5−アルキル)、(C)−NHCO (C −C
6−シクロアルキル)、(d)−NHCO (アリール)
(e)−NHCO (ヘテロアリール)、(f) −N (C −C −アルキ
ル) Co (C −C5−アルキル)、
(g) −N (C −C −アルキル)Co (C3−C6ーシクロアルキル
)、
(h) −N (C −C,−アルキル)CO(アリール)、■
(1)−N(C −05−アルキル) Co (ヘテロアリR27はc −c
−アルキル、CI,Br,F,I、 C F !、アリールもしくはヘテロアリ
ールであり;(c)−NH(C1−C4−アルキル)、(d)−N (C−C4
−アルキル)2、(e)−NHCO2−C,−C4−アルキル、(f)−Nl(
Co−C,−C4−フルキル、(g> −NH3O−C−C4−アルキル、(h
) −N)ISO2−アリール、
(i)−NH802(C1−C4−ポIJフル、toフル+(m ) CON
HS O2−アリール、(n)−CONH3O2−ヘテロアリール、(0)−C
ONHSO2−C,−、C4−アルキル、(p)−CONH3O2(C,−C4
−ポリフルオロアルキル)、
(q)−CH20H。
(s) −0−C,−C4−フルキル(未置換マタハCo R’により置換)、
(1)づ(Q)、アリール(未置換またはCo2H4により置換)、
(u) −3(0) −C−C−アルキル(未置換まt l 4
たはCo R’により置換)、
(x)テトラゾール−5−イル
RはH1Cl −Cs−アルキル、フェニルもしくはベンジルであり;
RloはH,CC4−アルキルであり;[
R11は)(、C−C−アルキル、CC4アルケニル、l 6 2
c −C4−アルコキシアルキルまたは−CH2−C6H4R20であり;
R1t−CN、−No 、 −CozRもL<l!−CF3であR13はH,C
−C4−アルカノイル、C1−06−アルキルアリル、C−C シクロアルキル
、フェニルもしく警↓ベンジR14はI(、C−C −アルキル、c −C8−
ペルフルオロ1 B 1
アルキル、C−C シクロアルキル、フェニルもしく(ヨベンジルであり;
k はH 、 C I C 6−アルキルであり:R16はH,C −C −ア
ルキル、c −C6シクロアルキル1 も 3
フエニルモジ<はベンジルであり;
R はーNR9R10、−〇R10、−NHCON)(2、1丁
一N)ICSN)(2、
R およびR は独立してCl−04−アルキル+8 19
なって−(CH)−(ここでqは2もしく番±3である)でq
R”l*H、−No 、−NH2、−0Hもり,<tt−OCH3−?’あり;
R21は(a)−Co−アリール、
(d)−Go−へテロアリール、
(e)へテロアリール
R22はR81と同一またはーHであり;(d)C1−CG−アルキル(未置換
また1よアIノール、ヘテロアリール、−OH、−SH,CI−C4−アルキル
、−o < c − C <−アルキル)、一S(C −C −アルキル)、−
CF3、CI。
Br,Fもしくは■、−No 、−Co2H。
C −7J14ル) 、−PO,H2もしく番ヨ−PO(OH)(0−C1−C
4−フルキル)よりなる群から選択される置換基で置換される)Xは (a)炭
素−炭素単結合、
(j)−3CH2−1
(k)−CH2S−1
(1)−NHC(R”I (R”)−1(o) −C(R) (R10) NH
−1(y) II もしくは
C−
R180oR19
ZはO,NR’もしくはSである。さらにその医薬上許容しつる塩である。
「アルキル」、「アルケニル」、「アルキニル」などの用語は、これら種類にお
ける炭素原子の個数が許せば、これら一般的用語の直鎖および分枝鎖の両種頴を
包含する。特記しない限り、これら一般的用語の特定名称は直鎖の種類を意味す
る。たとえば「ブチル」と言う用語はノルマルブチル置換基、すなわちn−ブチ
ルを意味する。 新規な化合物の1員体例は、Kが−N=C(R8b)である式
rbの化合物である。
この具体例の種類において、
R1は
一8o NH−ヘテ071J−ルもu<はCH25o2NH−へテロアリール(
ここでヘテロアリ°−ルはOSNおよびSから選択される1〜3個の異原子を膏
する未置換、1置換もしくは2置換の5員もしくは6員芳香族環であり、さらに
置換基はOH。
H,C,−C4−アルキル、C1−04−アルコキシ、CF3、C1,Br、F
、l5No2、Co2H,Co2−C−04−アルキル、NH2、NH(C,−
C4−アルキル)およびN(C1−C,−アルキル)2よりなる群から選択され
る);−9o NHCOR23; −CHSo NHCOR”’;−C0NH9
OR23ニーCHC0NH9OR23,−NH23、23
So2NHCOR、まタハN HCON HS O2RテありニルまたはCt
C4−アルコキシであり:R3!はH,Fもしくはciであり;
C4−アルコキシ、−COOCH3、−COOC2H5、S O2−CR3、N
H2、N (Ct −C4−アルキル)2しくは−NH−3o2CH3であり
;Eは単結合、−〇−も1ゝ6
しくはC2−C5−アルキニル(そのそれぞれはCF 、CF2CF3・−〇−
CH3・−〇C2H5、−3−CH3、−3−C2H5、ツーニルおよびC3C
s−シクロアルキルなる群から選択される置換基で置換することができる、(b
)C3−C5−シクロアルキル、
(c)ポリフルオロ−Ct C4−アルキルであり;
XはC−C単結合である。
この具体例のより好適なN類には、
Eが単結合であり:
2s 2b h
R、R、RおよびR3bがそれぞれHであり:Xが単結合である
ような化合物が存在する。
この具体例の例は表1に示した式IIを有する次の化合物である:
(M)
表1
化合物
No、 R’ R’ R’ R”
n−1テトラゾール−5−イル Bu Me −COOMell−2テトラゾ−
&−5−イk Bu Me −COOEtIf−3テトラゾール−5−イル B
u Me −COOHI[−4テトラゾール−5−イル B u M e −C
H0II−5テトラゾール−5−イル Bu Me −CHzOHU−8テトラ
ゾ−に−5−イル Bu Me NH30v CFsIf−7+トラシー1Lt
−5−イル Bu Me NH30z CFz CF311−8 テトラゾール
−5〜イル Bu Me −NH3O7Ph119 テト5シーに−5−イル
Bu Me −CONH3O,Phn−10yh5ゾール−’5−イk Bu
Me −8Ox NHCO”Prn−11テトラゾール−5−イル Bu Me
−3ot NH30i CFsn−12テトラゾール−5−イル Pr Me
−COOMeII−13テトラゾール−5−イル Pr Me −COOEt
n14+トラシー/I/−5−イk Pr Me −COOHII−15テトラ
ゾール−5−イル Pr Me −CHon−16テトラゾール−5−イル P
r Me −CH20Hト17テトラゾー/L、−5−,1’ル Pr Me
−NHSOt CF3■−18テトラゾール−5−イル Pr Me −NHS
Ot CF2 CFin−19テトラゾール−5−イル P r ’M e N
HS Ot P h120テトラゾ−h−5−イk Pr Me −CONH3
O7Phn −2I fト5ソー/l/−5−イAt P t Me −5o7
NHCO”P rII 22 テトラゾール−54ル Pr Me −3O2N
H3Ot CFsll−23−NH3O,CF3 Bu Me −COOMef
f−24−NH3O7CFs Bu Me C00E tII −25−NHS
Ot CFs Bu Me −COOHIr 26−NH5(hCF3Bu M
e −CH0化合物
It−2フ−NH30tCF]BuMeCH20HII−30−NHSOt C
Fs Bu Me −NHSOt Phn−41−NHSOt CF3 Bu
Me C0NH30t Phn 32 NH3O2CF3 Bu Me 302
NHCO”Prn 33 −NH3Oh CF3 Bu Me −5ot N
H30: CFiII−34−NHSOt CF3 Pr Me −COOMe
II−35−NH3O7CFs Pr Me −COOEtIf−36NH30
r CF3 Pr Me −COOHII 3? NH30t CF3 P r
Me −CH0+1−38 −NH3O,CF、 Pr Me −CH,OH
X 39 NHSCh CF) Pr Me −NHSOr CFiII−10
NH30i CF) Pr Me −NHSOt CF2 CFiII 41
NHSCh CFs P r Me −NHSCh P hIt 42 NH3
0t CFs Pr Me C0NH5Ch Phn 43 −NH3OtCF
i Pr Me −5OtNHCO′yPrU−44−NH3O7CFs Pr
Me −5o2 NH3(h CFsI[+5 −3ChNHCO”Pr B
u Me −COOMeII−46−so、++ NHCO″’Pr Bu M
e −COOEt■−17−5(hNHco”Pr Bu Me −COOHn
48 −3ot NHCO″デPrBu Me −C)10II−49−5o
t NHCO″TPr Bu Me −CHx○H11−5ft −5Or N
HCO”P r B u Me −NHSOt CFsn−51−502NHC
O”Pr Bu Me −NHSO,CF2 CFiII −52−3O7NH
CO”Pr Bu Me −NH3O7CFs −53S (h NHCO″’
Pr Bu Me 、−CONH5(h PhIf−54−5OtNHCO”P
r Bu Me −3OtNHCO”Pr化合物
No、 R’ R’ R’ R”ゝ
II 55 502 NHCO”P r Eu Me SO2NHSOt CF
iII−56−3o、NHCO”Pr Pr Me −COOMeII−57−
3OtNHCO”Pr Pr Me −COOEtIf−58−3O7NHCO
”Pr Pr Me −COC)HTI−59−3o、NHCO”Pr Pr
Me −CHoIf−60−3ot NHCO″”Pr Pr Me −CH,
0HII−61−3Oh NHCO″′vP r P r Me −NHSCh
CFiII−62−3(h NHCO”P r P r Me −NHSOt
CFz CF31l−63−5OtNHCO”Pr Pr Me −NHSO
,Phn−64−3ChNHCO”Pr Pr Me −CONH3OxPhI
I−65−502NHCO”Pr Pr Me −5(hNHco”Prll−
66SOh NHCOtlP r P r Me −3ot NHSOt CF
xU−57+トラシー)k−5−イk Pr −CFx CFs −COOMe
II −689−トラゾール−5−イルP r −CF2 CF3 −COOE
tI[69fト5シーに−5−イル Pr −CFtCFz −COOHTI
−70fト5シーh−5−イk Pr −CF2 CF、−CHon −73
+トラシー/l/−5−イh Pr −CFz CF3−NH9O,CFx C
FiII −74+トラシーに−5−イJIt Pr −CF2CFs −NH
5Ok Phff−75テトラゾ−に−5−イk Pr CFyCF3 −CO
NH5OxPh■−76テトラゾール−5−イル Pr CF* CF) −3
O2NHCO”PrII 77 +トラゾール s−イル Pr CFtCFx
−5offNHsoffcF3■−78−NH5O2CF) Pr CFtC
Fx −COOMeII−79−NHSOt CFi Pr −CFt CF)
−COOEtn H−NH3OtCFi Pr CFtCFx −COOHn
−81−NHSOt CFi Pr CFi CF3 −CHoII 82 −
NH3O7CFs Pr CFtCFt −CH70H化合物
N口 RI R6R? Rfi−
II Ill −NH302cFs Pr −CFzCF) −NH30tCF
tII 84 −NH302cFs Pr −CFtCFs −NH3ChCF
zCFxn 85 NH30tCF、 Pr CFzCFi −NH3ChPh
II−86NH30t CF) Pr −CFy CFs −C0NH30h
Phll−87NHSCh CF) Pr −CFi CFi −3Ch NH
CO”PrIt 8g −NH3Ot CF3 Pr CFi CFi SCh
NHSCh CFiTl 89 5OtNHCO”Pr Pr −CF2Cr
t −COOMeII−903o□NHCO”Pr Pr CFz CFx −
COOEtII 91 5OhNHCO”Pr Pr CFzCFi C00H
II 92 SCh NHCO”Pr Pr CFt CFs CHOn 93
SOr NHCO″”P r P r −CF、CF、 −CHl ○HII
94 5ChNHCO”Pr Pr CFtCFt −NH302cFsff
−95−3o、NHCO”Pr Pr −CF、CF、−NH3O,CF、CF
。
ll−96−So2 NHCO”Pr Pr CF2 CF3 NH30i P
hll−97−So、NHCO”Pr Pr CFt CFx C0NH5(h
Phll−98−3Ch NHCO”P r Pr CFt CFx −3o
t NHCO”PrII 99 Sow NHCO”Pr Pr CFi CF
s −3ot NHSCh CF。
Tl−100−3ot NHCOPh Pr Me −COOMen 101
−3ot NHCOPh Pr −CFffCF3 COOMeII−102−
302NHco−Pr Me −COOMe(CHi )、NH。
I[−103−3ot NHCO−Pr −CF、CF3 −COOMe(CH
7)s NH7
I[101−5OtNHCOPh Pr Me −NH3○t CF3II l
os 5off NHCOPh Pr CFt CFi −3ot NHCO”
Prll−106−3Off NHCO−Pr Me NH30i CF)(C
H2)s NH7
II 1G7 Sot NHCOPr CFi CFs S(h NHCO′T
Pr(CH,) 、 NHff
他の新規な化合物の具体例には、Kが−N (R”)−CO−である式1 a
(M=O)の化合物がある。
この具体例の種類において、
一8○2NH−へテロアリールもしくはCH2502NH−へテロアリール(こ
こでヘテロアリールは01NおよびSから選択される1〜3個の異原子を有する
未置換、1置換もしくは2置換の5員もしくは6員芳香族環であり、さらに置換
基はOH。
SH,C−C4−アルキル、Ct C4−アルコキシ、CF3、C1%Br、F
、I、No2、Co2H,Co2−Ct C4−アルキル、NH2、NH(C1
−04−アルキル)および−N (C,−C4−アルキル)2よりなる群から選
択さfiる);−3o NHCOR23,−CHSo NHCOR23゜−C0
NH30R23;−CHC0NH30R23;−NH9ONHCOR23,およ
び−NHCONH3OR23ルまたはC,−C4−アルコキシであり:R3xは
H,FもしくはCIであり。
b
RはH,F、CI、CF3、C,−C4−アルキル、c、−C4−アルコキシ、
−COoCH3、−COoC2H5、s o CH3、N H2、N (c I
C4−アルキル)2もしくは−NH−3o、、CH3であり、Eは単結合、−〇
−もしくは=$−であり;
R6は
(a) C−(、アルキル、C2Cs −アルケニルもlコ
しくはC2Cs−アルキニル(そのそれぞれはC1、CF 、CF CF 、C
CI 、 −0−CH3、−QC2H5、−3−CH3、−5−C2H5、フェ
ニルおよびC3Cs−シクロアルキルよりなる群から選択される置換基で置換で
きる)、
(b)C3−05−シクロアルキル、
(C)ポリフルオロ−Ct C4−アルキルであり;
R7およびR8!は上記の意味を有し、またはこれらが結合する原子と一緒にな
ってRおよびR27で置換しつるピリジン環を形成し、
XはC−C単結合である。
より好適なこの具体例の種類には
Eが単結合であり:
2s 2b 3!
R、R、RおよびR3bがそれぞれHであり;Xが単結合である
ような化合物が存在する。
この具体例の例は表2に示した式IIIの次の化合物である二表2
化合物
化合物
No、 R’ R’ R’ R”
m−s テトラゾール−5−イル Pr Me CFxCFslll−9−NH
302CF3 Bu Me HIII 10 NH3O2CF5 P r Me
2−CF3−フェニルm II −NH3Ov CFx Pr Me 2−C
I−フェニルIII 12 NH307CFs P r Me 2. 6−ジC
1−フェニルl1l−13NH302CF3 Pr −CFtCF3 2 CF
3 7zニルm−14−NH3O,CFx Pr −CF、CF3 2−CI−
フェニルm−15NH30i CF3 Pr Me 2−COoH−フェニルf
[−16−NH3Ch CF3 Pr Me CF2 CFsm−17−5Oi
NHCO”Pr Pr Me 2−CFt−フェニルm−18−3OtNHCO
”Pr Pr Me 2−CI−フェニルm−19−3o7NHCO”Pr P
r Me 2.6−ジC1−フェニルm 2OSCh NHCO&’Pr Pr
−CFtCFi 2 CF3 7sニルll−21−3O2NHCO”Pr
Pr −CF2CF、2−CI−:7工:ルm−22−3o、NHCO”Pr
Pr Me 2−COoH−フェニルm−43−3o、NHCO”Pr Pr
Me −CFzCFtm−24−3O7NHCOPh Pr Me 2−CFi
−フェニルIn−25Sot NHCOP h P r Me 2−CI−フニ
ニJしnl 26 SCh NHCOP h P r Me 2. 6−ジC1
−フェニルn[−275OzNHCOPh Pr −CFzCFt 2 CF3
−フェニルm 28 5OtNHCOPh Pr CFtCFx 2 C17z
ニル11[295OtNHCOPh Pr Me CFtCF>m 3[I 5
OtNHCOPh Pr Me 2 C0OHフェニルm−31−3o、NHC
O−Pr Me 2−CF、−7z=ル(CHz)9 SH7
Tl 32 5OtNHCOPr CFyCFz 2 Cl−7s二k(CH2
)s NHt
さらに、この具体例の例は表3に示した式fVを冑する次の化合物である:
表3
化合物
化合物
No、R’R’R”R’フ
IV−14−NH302CF3 Pr H7N(Ba)COBuIV Is N
H30i CF3 Bu 8−C17SOtMerv−16−NH3O,CF3
Bu H8−CIIV−IT −3O2NHCO″’PrBu H7−MeI
V−18SCh NHCO″′YPr Bu H7−’PrIV−19−3O7
NHCO”PrPrH7−N(balcOPhrV 2G −3ot NHCO
&’Pr Pr H7−N(P6al Co(4−CI−PhiIV−21−3
ChNHCO”Pr Pr H7−N(P+)CO2−’Bu’rV−22−3
OtNHCO”Pr Pr H7−N(BII)COBurV 23 −3Ch
NHCO”Pr Bu 5−ct 7 So、MerV−24−3ChNHCO
”Pr Bu H8−CIIV−25−3o、NHCOPh Bu H7−Me
rV−26−3o、NHCOPh Bu H7−’ PrIV−27−3o、N
HCOPlI Pr H7−NfPenlCOPhfV−28−5OtNHCO
Ph Pr H7−NfPulCO(4−CI−PhiIV−29−3OxNH
COPh Pr H7−N(P+1COz−’BuTV−30−5Ch NHC
OPh Pr H7−N(BnlCOBuIV 31 5O7NHCOPh B
u 8 C17So、MerV−325OtNHCOPh Bu H8C1本発
明による新規な化合物の他の具体例には、Kが−N(R”) −C(=NR22
)−である式1a(MはNR22である)の化合物が存在する。
この具体例の種類において、
R1は
S O2’ N H−ヘア ロア ’J−ルもしくは−CH2So2NH−ヘテ
ロアリール(ここでヘテロアリールはOSNおよびSから選択される1〜3個の
異原子を有する未置換、1置換もしくは2置換の5員もしくは6員芳香族環であ
り、さらに置換基はOH,SH,C,−C4−フルキル、C1−C4−アルコキ
シ、CF3、CI、Br、F、1、No2、Co2H,Co2−c −c4−ア
ルキル、N H2、N H(c t C4−アルキル)■
およびN (C,−C4−アルキル)2よりなる群から選択される)、−9o
N)TCOR23,−CHSo NHCOR23゜−CONH3O2R23;−
CH2CONH5O2R23;−NH21 2b
RおよびRはHSF、CI、CF3、C1−04−アルキルまたはCt C4−
アルコキシであり:R31はH,FもしくはCIであり;
b
RitH,F、CI、CF3、C,−C4−フルキル、C5−C6−シクロアル
キル、−COOCH,、−COOC2H5、−9o2−CH3、NH2、−N
(C1−C4−アルキル)2もしくは−NH−3o2CH3であり;Eは単結合
、−〇−もしくは−S−であり;R6は
(a ) CCs−アルキル、C2Cs−アルケニルもしくはC2Cs−アルキ
ニル(そのそれぞれはCI、CF 、CCI 、−0−CH3、−QC2H5、
−3−CH3、−9−C2H5、フェニルおよびC3Cs−シクロアルキルなる
群から選択される置換基で置換することができる)、
(b)C −C5−シクロアルキル、
(C)ポリフルオロ−〇 IC 4−アルキルであり;
R およびR8tは上記の意味を有し、またはこれらが結合するG
原子と一緒になってR およびR27により置換しうるピリジン環を形成し;
Xは単結合である。
より好適なこの具体例の種類には
Eが単結合であり:
2t 2b 3よお
R 、R 、R 43よびR3bがそれぞれHであり:Xが単結合である
ような化合物が存在する。
この具体例の例は表4に示した式Vを有する次の化合物である・
■
表4
化合物
V−2 テトラゾール−5−イル P+ lie 2−CF,−フェニル 11
CV−3 テトラゾール−5−イル Pt To 2 Cl 、7zニル Wr
V−4 テトラゾール−5−イル P+ 輩e 2,6−ジCl−フェニル W
tV−S テトラゾール−5−イル Pr−Cb CF12 CF,−フェニル
MeV−6 7ト7ソールー5 <ルPT −CF2CF3 2−CI−フェ
ニjlz MeV−7 テトラゾール−5−イル pt Mt 2−COOH−
フェニル M!v−g テトラゾール−5−イル Pt lie −CF,CF
, 2−ピリジルV−9 N[ISOtCFI Bi 11s H 2−CFI
−フェニルV−to −N[lSO2 CFs Pt Me 2−CF3−7z
ニルMeV 11 NHSOzCFi Pt lls !ーClーフェニルMC
V−12 −NtlS02CF3 Pt Mt 2.6−ジC1−フェニル M
tV−13 −NHSO, CF, Pr−CF, CF, 2−CF,−フェ
ニル MeV 14 −NtlSOtCFi PT ChCFi 2 Cl−フ
ェニル lleV−Is −NESO,CFs Pr 11t 2−COO[I
−フェニル 11eV−16 −NHSO, CF, Pr Me −CF,
CF, 2−ピリジルV−17 −So,NHCO”P+ P+ To 2−C
F,−フェニル 勧V−18−SOiNHCO”PLPrMs 2 Cl 7z
ニル ifV−19 −So,NBCO”P+ b To 2.6−ジC1−フ
ェニル WeV−20 −So, NHCO′″’P+ P+ −CF, CF
, 2−CFi−フェニル MtV−21 −SO, NHCO”P+ Pt
−CF,CF3 2−Cl−フェニル M!V−22 −So, N[lCO’
γh Pt Ms 2−COO[1−フェニル lieV −23 −So,N
HCO”P+ P+ in−CF,CF12−ピリジルV−24 −SOt N
[lCOPb Pr Ms 2 Ch−フェニル MeV−25 −So,Nl
lCOPh Pt Me 2−CI−フェニル T。
V−26 −50,NtlCOPh P+ To 2.6−ジCl−フェニル
V!V−27 −SOi NllCOPh P+ −CF2CF3 2−Ch−
フェニル MeV−28−502 NtlCOPh P+ −CF2 CF.
2−CI−)sニル 勤V−29 −502 NHCOPb P+ Mt −C
F2 CF, T。
V−30 −So,NHCOPh P+ Mt 2−COO[I−フェニル i
lcさらに、この具体例の例は表5に示した式v■を有する次の化合物である:
表5
化合物
No. RI R6 R27Rff4 R2?VT−1 テトラゾール−5−イ
ル Bu ’γPrH7ーMeVT−2 テトラゾール−5−イル Bu ’P
rH7−’PrVT−3 テトラゾール−5−イル Pr Me H 7−N(
Peal COPh化合物
No、RIR6R2ffR26R2テ
VI−4テトラゾール−5−イル pr Me H?−N(Fenl Co −
(4−CI−Ph)
VI−5テトラゾール−5−イル Pr Me H7−N(P+1COt−’B
uVT−6テトラゾール−5−イル Pr Me H7−NfBnlCOBuV
T−7テトラゾール−5−イル B u ”P r 8 Cl 7−3Ch M
eVl−8テトラゾール−5−イル Bu ″”PrH8−Cl■−9−NH3
OtCFx Bu ”Pr H7−MeVl−10−NH3Ot CF3 Bu
”Pr H7−’ PrVI−II −NH3Oz CFs Pr Me H
7−N(Pul C0PhVl−12−NH3O,CFs Pr Me H7−
NfPtnl Co −(4−CI−Ph)
Vl−13−NH3(h CFs Pr Me H7−N(P+1COt −’
BuVl−It −NH8ChCFs Pr Me H7−N(BalCOB
uVT−Is −NH3O,CF> Bu ”Pr 8−C17−3OtMe7
−3Ot −NH3Oi CF、 Bu ’マPrH8−CIVl 17 5o
7NHCO”Pr Bu ’PrH7−MeV[18Sow NHCO”P r
B u ’PrH7−’PrVI−19−3O7NHCO”Pr Pr Me
H7−N(Fell)COPhVl−20−3ot NHCO”Pr Pr
Me H7−N(Pen)Co−(4−CI−Ph)
VI−21−3OtNHCO”Pr Pr Me H7−N(P+1COt −
’ BuVT 22 5o2NHCO″’Pr Pr Me H7−N(Bnl
COBuVT−23−3O2NHCO”Pr Bu ”Pr g C17SOi
MeVT−24−3○1 NHCO”P r B u ”P r H8−CIV
l−25−5OtNHCOPh Bu ”Pr H7−MeVI−26−3Ot
NHCOPh Bu ”Pr H7−’ PrVl−2) −Sow NHCO
Ph P r Me H7−N(Ful C0PhVl−28−5Oz NHC
OPh Pr Me H7−N(F!a) Co −(4−CI−Ph)
化合物
No、 R’ R’ R” Rフロ R2テVI−29−3OtNHCOPh
Pr Me H7−N(P+)Cot−’BuVI 30 −3OtNHCOP
h Pr Me H7N(BalCOBuVI−31−3OtNHCOPh B
u ”Pr 8−C17SOzMeVl 32 5OiNHCOPh Bu ”
Pr H8CIVI 33 −3Ch NHCO−Bu”Pr H7−ムPr(
CH2) 5NH2
Vf−34−3o、NHCO−Bu ”Pr 8−CI 7−3o:Me(CH
2) 5NHx
VT−355(hNHco Bu ′yPr H8C1(CH2)s NHx
VT−36−3ot NHCO−Pr Me H7−NfP!n] Co −(
CH2) s NH2(4Cl −P h)Vl−37−3ChNHCO−Pr
Me H7−N(PrlC○t’Bu(CH2)s NH2
Vl−38−3(hNHco−Pr ”Pr H7−’ Pr(CH2) s
NHff
VI 39 −5o2N)fco−Pr ”Pr H7SOiMe(cHff
) 5 NHt
本発明による化合物の数種の製造方法を以下の反応式に例示NBS N−ブロモ
スクシンイミド
AIBN アゾ(ビス)イソブチロニトリルDDQ ジクロルジシアノキノン
A C20無水酢酸
TEA hリエチルアミン
DMAP 4−ジメチルアミノピリジンPPh3 トリフェニルホスフィン
TEA トリフルオロ酢酸
TMS−CI )リメチルシリルクロライドTm イミダゾール
Ac5K チオ酢酸カリウム
p−TsOHp−トルエンスルホン酸
溶剤:
DMF ジメチルホルムアミド
HOAc 酢酸
(A c 0H)
EtOAc 酢酸エチル
(EtAc)
Hex ヘキサン
THF テトラヒドロフラン
DMSOジメチルスルホキシド
M e OHメタノール
1PrOHイソプロパツール
TBDMS t−ブチルジメチルシリルOTf o8020F3
0 T S OS O2−(4−j + k ) 7 エニAt OM SFA
B−MS 急速原子衝突質量分析法(FABMS)
NOE ヌクレア・オーバーハウザー・効果S r O2シリカゲル
trityl トリフェニルメチル
2.4.5および6位置で置換されたピリミジノンは、反応式1に示したように
製造することができる。マロン酸水素エチルのジアニオンは、2当量のブチルリ
チウムをTHF中にて一78℃で用いて作成される。次いで、反応を塩化アシル
で停止し、次いで酸性化させて示したように必要なβ−ケトエステルを生成させ
る1゜次いで、β−ケトエステルをDMSO中で水素化ナトリウムを用いて(或
いは適する溶剤中で他の適する塩基を用いて)適する側鎖でアルキル化して中間
体1を生ぜしめる。次いで、中間体1を週するR7−アミジン、グアニジン、0
−アルキルもしくはアリールイソ尿素またはS−アルキルもしくはアリールイソ
チオ尿素で処理して2.5.6−三置換ピリミジン−4(3H)−オン2を得る
2゜ピリミジン−4(3H)−オン主自身もA−11拮抗剤とじつるが、これを
反応式2に示したように2.3.5.6−四置換ピリミジン−4(3H)−オン
の製造の中間体として使用することもできる。中間体2をDMF中で水素化ナト
リウムにより(または他の適する溶剤および塩基により)脱プロトン化すると共
に、請求電子物賀でアルキル化してピリミジン−4反応式3はピリミジノン且の
代案製造法を示す。R7ニトリルをイミデートまで変換させ、次いでR81アミ
ンによりアミジンまで変換することができる。次いで、これをβ−ケトエステル
1と縮合させて化合物且を得ることができる。さらにイソ尿素、イソチウロニウ
ム塩およびグアニジンの製造についても同様な手順が存在する4゜さらに、ピリ
ミジンの2−位置に置換基を導入するには他の方法も用いうる5゜反応式4は、
どのようにピリミジノン旦を他の4−置換ビリミジンの製造に有用な中間体であ
る4−クロロピリミジン4まで変換しうるかを示している。さらに、無水トリフ
リック酸と適当に障害されたアミン塩基とを用いて対応のトリフリック酸ピリミ
ジンを生成させ、これを4−クロルピリミジンと同様に使用することもできる6
゜
反応式5は、アミン、アルコール、チオールもしくは炭素求b
核物質とじうる請求核物質を用いN i ”%しくはPd’触媒の存在下または
不存在下にどのように核性置換を行なって2゜4.5.6−四置換ピリミジン互
を生成しうるかを示している7゜
反応式6は有用な中間体β−ケトニトリル旦への経路を示す。
シアノ酢酸をR6塩化アシルと縮合させて、α−未置換のR6β−ケトニトリル
を得ることができる8゜次いで、これをDMSO中でNaHを用い(または他の
適する塩基および溶剤を用い)さらに適する側鎖求電子物質を用いてα−アルキ
ル化し、に亜硝酸でジアゾニウム化することによりピリミジン−4−(3H)−
オンまで変換させることができる9゜反応式8は、中間イソキサゾールを介する
代案のビリミジノ換された2−アミノピリジンを反応式9に示したようにβ−ケ
反応式10は4−カルボキンもしくは4−カルボアルコキシピリミジンの製造を
示している。2当量のブチルリチウムを用いてマロン酸水素エチルを二重に脱プ
ロトン化することができる。次いで、ジアニオンを核性物置として使用し、これ
に電子側鎖を付加させてエチルエステル■1を生成させることができる。次いで
、このエステルを脱プロトン化すると共に修酸ジエチルに付加させて、ジエチル
オキサルアセテート誘導体12を得ることができる12゜この物質とR了アミジ
ンもしくはイソ尿素との縮合は6−カルボ−二トキシピリミジンー4(3H)−
オン上ユを与える13゜この物質から4−クロル(もしくは4−トリフルオロメ
タン−スルホナート)誘導体への変換に続くたとえばアミン、アルコキシドもし
くはチオールのような請求核性物質による核性置換は2,5.6−三置換−4−
カルボエトキシピリミジンLAを与える。このエステルの加水分解は対応の4−
カルボキシピリミジンを与える。
4−カルボキシピリミジンから4−アセチル誘導体への変換に続く過酸による陵
化および加水分解は、反応式11に示したピリミジノン−L」−から製造しつる
かを示している。反応式13ている。或いは、POCl3の代りに無水トリフリ
ック酸および障害アミン塩基を用いることもできる。
反応式14は、どのようにピリミジン環系を5−I!鎖となりうるような化合物
に構築しつるかを示している。臭化物18からグリニヤール試薬、有機亜鉛試薬
、有機リチウム試薬または他の関連する有機金属試薬への変換に続く修酸ジエチ
ルの付加はピルビン酸誘導体19を与える。メトキシ−もしくはエトキシ−メチ
レントリフェニル−ホスホランまたは関連試薬の添加リニャール試薬もしくはア
ルキルリチウムの添加およびジクロルジシアノキノンでの酸化は2.5.6−三
置換−4−メトキ造を示し、これを核性勧賞まで変換すると共に請求電子性側鎖
に反応式16で示したように付加するか、或いは反応式17に示したように電子
性物質として使用することができる。β−エトキシアクリレートとR7−アミジ
ンもしくはイソ尿素と反応式16において、5−ブロモピリミジンはグリニヤー
ル試薬、有機リチウム試薬もしくは関連試薬まで変換され、次いで電子性側鎖に
付加して(たとえばCuCNのような触媒もしくは化学量論的試薬を添加して必
要に応じ核性もしくは選択性を増大させることもできる)ピリミジン22を生成
させ、これを前記したように使用することができる。
反応式17は、臭化物L1から有機金属試薬への変換に続く電子性5−ブロモピ
リミジン25への付加による同じ中間体22への経路を与える。
反応式21は、表1における一層好適な化合物の2種を製造するため用いた1つ
の特定方法を示している。反応式22は、表3における好運化合物を製造するた
め使用した他の特定方法を示している。
反応式に挙げた引例
Nagata、 コニ1≦heL(1985) n 166゜T、 Takah
ashi、、 S、 Hirokami、 M、 Nagata、 T。
E、 Antaki、 V、 Petrow、 ’ 、 (1951) 551
12M、W、Goldberg、 ’E’、 Hunziker、 J、R,B
111eter、 EE、R。
Rosenberg、 v ’ (1947)凹200゜13W、に、 Hag
mann、 F、Z、 Ba5ha、 M、 Hashimoto、 R,B。
Frye、 S、 Kojo、S、M、 IIecht、 y (1981)鎚
1413 。
τ、A、 R11ey、 W、J、 Hennen、 N、に、 Dalley
、 B、E。
WilSon、R,に、Robins、S、B、Larson、 、二上剋L(
1987) 2A95.5゜
Y、Muraoka、T、Takita、に、Maeda、E、Umezawa
、、Lん江工jシニムh (1970)u 253゜M、0tsuka、S、
Kobayashi、 M、 0hno、 Y、 Umezaua’、 HMo
rishima、H,Umezawa、 、(1985)ユニ515゜
G、D、Davies、Jr、、R,Ba1occhi、R,に、Robins
、C,C。
Cheng、 t、 (1961) lfz 2755゜14E、 0chia
i、 E、 Yamanaka、= (1955)ユ173゜
反応式1
反応式2
反応式3
反応式4
反応式5
反応式6
NaH,D圧0
反応式7
反応式8
反応式9
反応式10
ズくいて゛ 力U!5゜
反応式10(続き)
反応式11
%式%)
反応式12
反応式13
反応式14
反応式14(続き)
反応式15
反応式16
反応式18
反応式19は、アシルスルホナミド27の製造に関する経路を与える。カルボン
酸は、還流する塩化チオニルでのまたは好ましくは塩化オキサリルおよび触媒量
のDMFによる低温度での処理を含む各種の方法により酸塩化物まで変換して活
性化することができる15゜アシルイミダゾールへの変換による活性化は、カル
ボニルジイミダゾールでの酸26の処理に際し達成することができる。無水N、
N−ジフェニルカルバモイル中間体は活性化されたカルボニルとして製造するこ
とができる16゜アルキルもしくはアリールスルホナミドのアルカリ金属塩によ
る或いはスルホナミドおよびDBUによる活性化カルボニルの処理は予想のアシ
ルスルホナミド且を与える17゜または炭酸アンモニウムでの処理により対応の
スルホナミドまで変換させることができる。トリフェニルメチル基での保護はス
ルホナミド29を与える。パラジウム触媒の架橋はビアリール30を与える18
゜この物質のN−ブロモスクシンイミドおよび触媒AIBNによる還流CC14
中での処理はアルキル化剤±1を与える。臭化物11を次いで上記反応式に示し
たように反応式19
$ a、SOClx 、還流
す、(COCI) 、DMF、−2f1℃C,N (N、N−ジフェニルカルボ
ニル)ピリジニウムクロライド/水性。Na0H
d、カルボニルジイミダゾール
ネ寥 塩基はNaH,KH,DBUとすることができる。
反応式20
反応式20(続き)
反応式21
反応式21(続き)
還釆、44蘭
反応式22
本発明の化合物は各種の無機酸および有機酸並びに塩基との塩を形成し、これら
も本発明の範囲内である。この種の塩はアンモニウム塩、アルカリ金属塩(たと
えばナトリウムおよびカリウム塩)、アルカリ土類金属塩(たとえばカルシウム
およびマグネシウム塩)、有機塩基との塩(たとえばジシクロヘキシルアミン塩
、N−メチル−〇−グルカミン)、アミノ酸(たとえばアルギニン、リジンなど
)との塩を包含する。さらに、有機酸および無機酸との塩、たとえばHCl、H
B r。
H2SO4、H2PO4、メタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、マレイン酸
、フマル酸、カンファースルホン酸との塩も作成することができる。無毒性の生
理学上許容しつる塩が好適であるが、他の塩もたとえば生成物を単離し或いは精
製する際に有用である。
これらの塩は、たとえば遊離酸型もしくは遊離塩基型の生成物を1当量もしくは
それ以上の適する塩基もしくは酸と塩が溶解しない溶媒もしくは媒体にて或いは
たとえば水のような溶媒中で反応させ、次いで溶媒を減圧除去し或いは凍結乾燥
し或いは存在する塩の陽イオンを適するイオン交換樹脂で他の陽イオンに交換す
ることにより除去するなどの慣用の手段によって形成することができる。
アンギオテンシンII(All)は強力な動臓血管収縮剤であり、細胞属上に存
在する特定リセブタとの相互作用によりその作用を発揮する。本発明に記載した
化合物は、リセプタにおけるAIrの競合性拮抗剤として作用する。All拮抗
剤を同定すると共にインビトロにおけるその効能を決定するため、次の2種のり
ガンドーリセブタ結合分析を確立した。
ウサギ犬動蕨膜贋製物を用いるリセプタ結合分析:3匹分の凍結されたウサギ大
動脈(ペルーフリーズ・バイオロジカルス社から入手)を5■uトリス−0,2
5M蔗糖(pH7,4)緩衝i(50m+)に懸濁させ、ホモゲナイズし、次い
で遠心分離した。この混合物をチーズ布で濾過し、上澄液を20、OOO+pm
にて4℃で30分間遠心分離した。この上うに得られたペレットを、0.2%の
牛血清アルブミンと0.2mt/11のバシトラシンとを含宵する301の50
dトリス−5dM g C12緩衝液に再懸濁し、この懸濁物を100本の分析
用試験管に使用した。スクリーニングにつき試験した試料は2反復で用いた。膜
贋製物(0,25m1)に +25■ 5arlTie8−アンギオテンシンI
I(二ニー・イングランド・ヌフレア社から入手コ (Loaf :20,0O
Ocps)を試験試料と共にまたは試験試料なしに添加し、混合物を37℃にて
90分間培養した。次いで混合物を水冷501Mトリス−0,9%NaC1(p
H7,4)(4ml)で希釈し、ガラス繊維フィルタ(GF/Bワブトマン、直
径2.4インチ)で濾過した。
フィルタをシンチレーションカクテル(10ml)に浸漬し、パブカード266
0 トリカルブ型液体シンチレーシジンカウンタを用いて放射能をカウントした
。特異的に結合した全125I−3ar’−IIs8−アンギオテンシンTIの
50%排除を与えるAll拮抗剤候補の阻止濃度(I C、。)を、All拮抗
剤としてのこの種の化合物の効果の尺度として示した。
ウシ副腎皮賀賀調製物を用いるリセブタ分析つシ副腎皮買をAIIリセプタの原
料として選択した。秤量した組織(0,1gを100本の分析用試験管につき必
要)をトリス・HCI (50mil)pH7,7の緩衝液に懸濁し、ホモゲナ
イズした。ホルゲナイズ物を20.OOolpmにて15分間にわたり遠心分離
した。上澄液を捨て、ベレットを緩衝液[フェニルメタンスルホニルフルオライ
ド(PMSF)(0、1ail)を含有するNa2HPO,(10mil)−N
aC1(120d)−二ナトリウムEDTA (5d)]に再懸濁した〔化合物
をスクリーニングするには、一般に2反復の試験管を使用した]。膜調製物(0
、5if)に3H−アンギオテンシンI I (50d)(10μm)を試験試
料と共にまたは試験試料なしに添加し、混合物を37℃にて1時間培養した。次
いで混合物をトリス緩衝液(41)で希釈し、ガラス繊維フィルタ(GF/Bワ
ットマン、直径2.4インチ)で濾過した。このフィルタをシンチレーションカ
クテル(Loaf)に浸漬し、パラカード2660トリカルブ型液体シンチレー
ションカウンタを用いて放射能をカウントした。特異的に結合した全3H−アン
ギオテンシンIIの50%排除を与えるAll拮抗剤候補の阻止濃度(IC5゜
)を、Alt拮抗剤としてのこの種の化合物の効能の尺度として示した。
本発明に記載した化合物の抗高血圧作用の可能性は下記する方法により評価する
ことができる。
雄チャールス・リバー・スプラグ−ドーリ一種ラットC300−375g>をメ
トヘキシタール(ブレビタール;50mg/ks t、り、 )で麻酔した。気
管支にPE205チユーブを挿管した。ステンレス鋼ピッチングロッド(太さ1
.51m、長さ150 ms)を右目の眼窩に挿入し、を椎に沿って下降させた
。これらラットを直ちにバーバード・ロープント・ベンチレータに載せた(速度
:毎分60スクトーク、容積=1.1ml/体重100g)。右側頚動脈を縛り
、左側および右側の両迷走神経を切断し、左側頚動脈にPE50チユーブを薬物
投与のため挿管し、体温を恒温制御された加熱パッドにより37℃に維持し、こ
の加熱パッドには直腸温度プローブから入力した。次いでアトロビン(1■!/
kK i、v、 )を投与し、15分間後にプロプラノロール(1mg/kg
i、v、 )を投与した。
30分後からアンギオテンシン!!もしくは他の作用剤を30分の間隔で静脈投
与し、拡張期の血圧上昇を薬剤もしくはベヒ上記方法を用い本発明の代表的化合
物を評価して少なくとも■c so < 50μyの活性を示すことが判明し、
これにより効果的なAll拮抗剤としての本発明による化合物の有用性を示すこ
とを確認した。
したがって、本発明の化合物は高血圧症を処置するのに有用である。さらに、こ
れらは急性および慢性の雪皿性心不全の処置、二次高アルドステロン症、−次お
よび二次肺高血圧症、腎不全、たとえば糖尿性ネフロパシー、糸球体腎炎、硬皮
症、腎臓血管高血圧症、左心室機能不全、糖尿性網Meの処置、並びに血管障害
、たとえば偏頭痛またはレイノーズ氏病のような血管障害の処置にも価値がある
。これらおよび同様な障害に対する本発明の化合物の用途は当業者に明らかであ
る。
さらに本発明の化合物は眼内圧上昇を処置するにも有用であり、この覆の処置を
必要とする患者にたとえば錠剤、カプセル、注射などの典型的な医薬組成物、並
びに溶液、軟膏、挿入物、ゲルなどとしての局部眼科用組成物として投与するこ
とができる。眼内圧を処置すべく作成する医薬組成物は典型的には約0゜1〜1
5重量%、好ましくは0.5〜2重量%の本発明による化合物を含有する。
上記高血圧症および臨床状態の処置には、本発明の化合物を経口投与用のたとえ
ば錠剤、カプセルまたはエリキシル、経腸投与用の座薬、非経口もしくは肪肉内
投与用の無菌溶液もしくは懸濁液などの組成物で使用することができる。本発明
の化合物は、この種の処置を必要とする患者(動物およびヒト)に対し最適な医
薬効能を与える投与量で投与することができる。投与量は病気の種類および程度
、患者の体重、患者が従うべき特殊な食餌、同時の薬物投与および当業者が認識
する他の因子に応じて患者毎に変化するが、一般に投与量範囲は1日当り患者−
人につき約1〜1000■πであり、これを1回もしくは複数回の投与で投与す
ることができる。好ましくは、投与量範囲は1日当り患者−人につき約2.5〜
250厘g1より好ましくは約2.5〜75■gである。
さらに本発明の化合物は他の抗高血圧剤、たとえば利尿剤、アンギオテンシン変
換酵素阻止剤、カルシウムチャンネル封鎖剤またはβ−封鎖剤と組合せて投与す
ることもできる。たとえば本発明の化合物は次のような化合物と組合せて投与す
ることができるニ
アミロリド、アテノロール、ペンドロフルメチアジド、クロロタリドン、クロロ
チアジド、クロニジン、クリブテナミン酢酸塩およびクリブテナミンタンニン酸
塩、デセルピジン、ジアゾキシド、グアネチデン硫酸塩、ヒドララジン塩酸塩、
ヒドロクロロチアジド、メトラゾン、メトプロロール酒石酸塩、メチクロチアノ
ド、メチルドーパ、メチルドーペート塩酸塩、ミノキンジル、パルギリン塩酸塩
、ポリチアジド、プラゾシン、ブロミン、レセルピン、ナトリウムニトロプルシ
ド、スピロノラクトン、チモロールマレイン酸塩、トリクロルメチアジド、トリ
メトファンカムシレート、ベンズチアジド、キネサゾン、チクリナファン、トリ
アムテレン、アセタゾラミド、アミノフィリン、シクロチアジド、エタクリン酸
、フロセミド、メレトキシリン ブロ力イン、ナトリウムエタクリネート、カプ
トプリル、デラブリル塩酸塩、エナラプリル、エナラプリラート、ホシノブリル
ナトリウム、リシノブリル、ペントプリル、キナプリル塩酸塩、ラマブリル、テ
ブロチド、ゾフェノプリルカルシウム、ジフルシナール、ジルチアゼム、フェロ
ジピン、ニカルジピン、ニフェジピン、ニルジピン、ニモジピン、ニソルジピン
、ニトレンジピンなど、並びにその混合物および組合物。
典型的には、これら組合せ物の個々の1日投与量は、単一投与する場合について
の最少の推奨臨床投与量の約115から最大推奨レベルまでの範囲とすることが
できる。
これら組合せ物を例示するため、1日当り2.5〜250mgの範囲で臨床上有
効とされている本発明のアンギオテンシンI!拮抗剤の1種を、1日当り0.5
〜250膳gの範囲のレベルにて1日当りの示した投与範囲における次の化合物
と効果的に組合せることができる:ヒドロクロロチアジド(15〜2001g)
、クロロチアジド(125〜2000■g)、エタクリン酸(15〜200mg
)、アミロリド(5〜201g)、フロセミド(5〜802g)、プロプラノロ
ール(20〜480+ag)、チモロールマレイン酸塩(5〜60mg)、メチ
ルドーパ(65〜2000mg)、フェロジピン(5〜60B)、ニフェジピン
(5〜60鳳g)およびニトレンジピン(5〜60mg)。さら1こ、ヒドロク
ロロチアジド(15〜200 mg)とアミロリド(5〜20ig)一本発明の
アンギオテンシンII拮抗剤(3〜200膳り、或いはヒドロクロロチアジド(
15〜200 mg)とチモロールマレイン酸塩(5〜Solりと本発明のアン
ギオテンンンIr拮抗剤(0,5〜250 mg)との、或いはヒドロクロロチ
アジド(15〜200mg)とニフェジピン(5−60mg)と本発明のアンギ
オテンシンII拮抗剤(0,5〜250mg)との3Nの薬剤組合せ物も高血圧
症の患者における血圧をlI!1iffするのに有効な組合せ物である。勿論、
これら投与量範囲は必要に応じ単位基準を調整し分割して1日投与量とすること
ができ、さらに上記したように投与量は病気の種層および程度、患者の体重、特
殊な食餌および他の因子に依存して変化する。
典型的には、これら組合せ物は下記するような医薬組成物に処方することができ
る。
約1〜100mgの化合物または式Iの化合物の混合物またはその生理学上許容
しつる塩を生理学上許容しつるベヒクル、キャリヤ、賦形薬、結合剤、保存料、
安定剤、香料などと、認められた医、1IIj例により要求される単位投与形態
物として配合する。これら組成物もしくは製剤における活性物質の量は、示した
範囲における適する投与量が得られるような量である。
錠剤、カプセルなどに配合しつるアジュバントの例は次の通りである:結合剤、
たとえばトラガカントガム、アカシアゴム、コーンスターチもしくはゼラチン;
賦形薬、たとえばマイクロクリスタリンセルロース;崩壊剤、たとえばコーンス
ターチ、前ゼラチン化スターチ、アルギン陵など:滑剤、たとえばステアリン酸
マグネシウム;甘味料、たとえば蔗糖、乳糖もしくはサッカリン:香料、たとえ
ばペパーミント、ヒメコウジもしくはチェリーの油。投与単位形態物がカプセル
であれば、これは上記種類の物質の他にたとえば脂肪油のような液体キャリヤを
含有することができる。他の種々の物質をコーチングとして或いは投与単位の物
理形態を改変するため存在させることができる。たとえば、錠剤をシェラツク、
砂糖またはその両者で被覆することができる。シラツブもしくはエリキシルは活
性化合物と甘味料としてのl糖と保存量としてのメチルおよびプロピルパラベン
と着色料および香料、たとえばチェリーもしくはオレンジ香料とを含有する。
注射用の無菌組成物は、活性物置をたとえば水のような注射用のベヒクル、天然
のゴマ油、ココナツツ油、落花生油、綿実油などの植物油、或いはオレイン酸エ
チルなどの合成脂肪ベヒクルなどに溶解または懸濁させることにより慣用の医薬
慣例にしたがって処方することができる。緩衝液、保存料、酸化防止剤なども所
要に応じて混入することができる。
以下の実施例は式(1)の化合物の製造およびそれを医薬組成物に贋金する方法
につき例示するが、決して本発明を限定すす
るものと考えてはならない。 H−NMRスペクトルは全てパリアンXL−30
0フーリエ変換スペクトロメータ或いはプルカー250MHzスペクトロメータ
で記録した。化学シフトはテトラメチルシランから低磁場への(ppm)として
記録した。
質量スペクトルはメルク・アンド・カンパニー質量スペクトル施設(ローウェイ
、N、J)から得た。分FrTLCはUV可視化を伴いE、メルク予備被覆シリ
カ板(0,25mm、ガラス、キーゼルゲル60F254)で行なった。クロマ
トグラフィーは全てE、メルク・シリカゲルで行なった。反応は全て乾燥窒素の
雰囲気下で当業者に標準的な条件下に行なった。
本発明による化合物の有用な中枢神経系(CNS)活性を以下の分析により例示
する。
認識機能分析
認識機能を向上させるためのこれら化合物の効能は、たとえばフィソスチグミン
およびツートロピック(aaot+opie )剤のようなコリン様作用剤が活
性であることが知られたラット受動回避分析で示すことができる。この分析にお
いては、ラットを暗所区域に入るその自然傾向を阻止するよう訓練する。用いる
試験装置は2個のチャンバよりなり、その一方を明るく照明すると共に他方を暗
くする。ラットを照明されたチャンバに入れ、暗いチャンバに入るのに要する経
過時間を記録する。暗いチャンバに入ると、ラットは足に短時間の電気ショック
を受ける。
試験動物を0 、 2 at/ kgのマスカリン拮抗剤スフポラミンで予備処
理して学習を破壊し、或いはスコポラミンおよびスコポラミン効果の逆転を起こ
しうる試験すべき化合物で処理する。
24時間後、ラットを照明されたチャンバに戻す。照明されたチャンバに戻すと
、この訓練を受けると共に比較ベヒクルのみで処理された正常な若いラットは、
装置に露呈されたがショックを受けなかった試験動物よりも長い時間を暗いチャ
ンバに入るのに要する。訓練の前にスコポラミンで処理されたラットは、24時
間後に試験した際に、この躊躇行動を示さない。効能を有する試験化合物は、ス
コポラミンがもたらす学習に対する破壊作用を解消する。典型的には、本発明の
化合物は約0.11/4t〜約100mg/kgの投与量範囲にてこの受動回避
分析で効能を有する。
不安緩解分析
本発明による化合物の不安緩解活性は、状態調節された感情反応(CER)分析
で示すことができる。ジアゼパムはこの分析に活性を示す臨床上有用な不安緩解
剤である。CER法においては、雄スプラグ・ドーリ一種のラット(250〜3
50g)を、変動間隔(Vl)60秒スケジュールで標準的な操作室内で毎週(
1週間当り5日間)レバーを押せば食物が与えられるよう訓練する。次いで、全
動物は毎日20分間の状態調節期間を受け、各期間を交互に5分間の光(L)お
よび2分間の暗所(D)の期間に一定のLLDLL2D2L3の順序で分ける。
雨期間(LもしくはD)に際し、レバーを押せば食物ペレツトがVI5Q秒シケ
ジュールで供給される。暗所(D)にてレバーを押せば同様に緩和な足ショック
(0,8mA、0.5秒間)をVI 20秒の独立したショック発生スケジュー
ルで与える。
レバーの押圧は暗い期間で抑圧されて、状態調節された感情反応(CE R)の
形成を反映する。
この方式における薬物試験を消灯条件下で行なう。消灯の期間中、動物は暗所内
での食物に対し反応してももはやショックにより罰せられないことを学習する。
したがって、反応速度は徐々に暗い期間中で増大し、不安緩解剤で処理された動
物はベヒクルのみで処理された動物よりも迅速な反応速度の増大を示す。本発明
ノ化合物+!、約0. 1mg/kt 〜約100mg/kg+lD[囲にてこ
の試験手順で効能を示す。
抑留分析
本発明による化合物の抗抑奮活性は、ネズミを用いる尾部懸垂試験で示すことが
できる。この分析に有効とされ比較とする臨床上有用な抗抑奮剤はデシブラミン
である。この方法は、尾部により懸垂したネズミが反抗行動と沈静とを交互に繰
返すが、抗抑留剤がこれら2種の挙動の間のバランスを行動側に変えると言う観
察に基づいている。5分間の試験時間における沈静の時間をマイクロコンピュー
タに連結されたキーバッドを用いて記録し、試験員が各動物に確認コードを付与
して沈静期間の潜伏時間、持続時間および頻度を測定しうるようにする。本発明
の化合物は、この試験法にて約0 、 1 at/ kg〜約100mg/kg
の範囲で効能を有する。
精神分裂分析
本発明による化合物の抗ドーパミン様活性は、アポモルフイン誘発の常開症モデ
ルで示すことができる。この分析で有効とされ比較とする臨床上有用な抗精神病
剤はハロペリドールである。分析法は、ラットにおけるドーパミン発生系の刺激
が常開症の型運動性挙動を示すと言う観察に基づいている。従来の神経弛緩剤が
アポモルフイン誘発の常開症を阻止する効果と精神分裂徴候を防止する効果との
間には強方な相関関係が存在する。
アポモルフインにより誘発される常開症型挙動を、試験化合物での予備処理を用
い或いは用いずに、マイクロコンピュータに連結されたキーバッドを用いて記録
する。本発明の化合物は、この分析にて約0.lu/kg〜約100 mg/
kgの範囲で効能を有する。
上tE臨床状態の処置において、本発明の化合物は経口投与のための錠剤、カプ
セルもしくはエリキシル;経腸投与の座薬;非経口もしくは筋肉内投与のための
無菌溶液もしくは!!濁液などの組成物で使用することができる。本発明の化合
物は、この種の処置を要する患者(動物およびヒト)に最適医薬効能を示す投与
量で投与することができる。投与量は患者毎に病気の種類および程度、患者の体
重、患者が従うべき特殊な食事、薬物の併用および当業者が認識する他の因子に
応じて変化するが、投与量範囲は一般に1日当り患者−人につき約5〜6000
mgであり、これは1回または複数回の投与で投与することができる。好ましく
は、投与量範囲は1日当り患者−人につき約10〜4000mg、より好ましく
は1日当り患者−人につき約20〜2000mgである。
認識機能の最大増進を得るためには、本発明の化合物は他の認識増進薬剤と組合
せることができる。これらはアセチルコリンエステラーゼ阻止剤、たとえばヘブ
チルフィンスチグミンおよびテトラヒドロアクリジン(THA;メタシン);ム
スカリン拮抗剤、たとえばオキソトレモリン;アンギオテンシン変換酵素の阻止
剤、たとえばオクチルラミプリル、カプトプリル、セラナプリル、エナラプリル
、リシノブリル、ホシノプリルおよびゾフェノプリル:中枢作用カルシウムチャ
ンネル阻止剤、たとえばニモジピン、並びにツートロピック剤、たとえばピラセ
タムを包含する。
最適な不安緩解活性を得るには、本発明の化合物をたとえばアルブラシラム、ロ
ラゼパム、ジアゼパムおよびブシピロンのように他の不安緩解剤と組合せること
ができる。
最適な抗抑W活性を得るには、本発明の化合物と他の抗抑奮剤との組合せ物が有
用である。これらはたとえばノルトリブチリン、アミトリブチリンおよびトラゾ
ドンのような三環式抗抑奮剤、並びにたとえばトラニルサイプロミンのようなモ
ノアミンオキシダーゼ阻止剤を包含する。
最大の抗精神分裂症活性を得るには、本発明の化合物をたとえばプロメタシン、
フルフェナジンおよびハロペリドールのような他の抗精神病剤と組合せることが
できる。
−78℃の乾燥エーテル(150i1)におけるp−ブロモトルエン(30g)
の溶液に、ペンタン(210ml)におけるt−BuLiの溶液(1,7M)を
滴下漏斗により1.5時間かけてゆっくり添加した。次いで浴を外し、混合物を
室温にてさらに2時間攪拌した。フラスコの内容物を次いで徐々に(カニユーレ
を用い)室温にてエーテル(LM、 1.80m1)および乾燥THF (36
01)におけるZ n Cl 2の予備混合溶液にゅつくり添加した。この混合
物をその温度で2時間攪拌し、次いでスラリーを(カニユーレを用いて)乾燥T
HF (360m1)における2−t−ブトキシカルボニルヨードベンゼン(3
5゜6g)およびN r CI (P J P) 2 (2,It )の溶液に
添加した。混合物を室温にて1晩(18時間)攪拌した後、攪拌下に水冷0.5
N HCI (1500ml)にゆっくり注ぎ入れた。有機層を分離し、水相を
エーテル(3x 300m1)で抽出した。有機層を合して水とブラインとで洗
浄し、次いでMgSO4で脱水した。溶剤を除去して粗製物を油状物(32g)
として得た。この物質を酢酸エチル−へ牛サン(1: 12)を用いるシリカゲ
ルフラッシュカラムで精製して、標記化合物を油状物(24g、76%)として
得た。
42 (s、3H) 、7. 2−7. 8 (m、8H) ;FAB−MS
:m/a269 (M+H) 。
4−ブロモメチル−2′−t−ブトキシカルボニル−ビフェニル
CCl 4(200ml)における2−t−ブトキシカルボニル−4′−メチル
ビフェニル(25,3g 、95ミリモル)の溶液に、新たに開封したN−ブロ
モスクシンイミド(17,6g。
0.099モル)および過酸化ジベンゾイル(2,213g。
0.0094モル)を添加した。この混合物を4時間にわたり還流させ、室温ま
で冷却して濾過した。濾液を飽和NaH3O(I X 50m1) 、飽和N
a HCO2(IX501)、水(I X 50m1) 、飽和NaC1(IX
50ml)で順次に洗浄し、MgSO4で脱水した。溶液を濾過して減圧濃縮し
た。残留物を100m1の熱ヘキサンに溶解させた。溶液を冷却すると、結晶化
が徐々に生じた。フラスコを最終的に一20℃まで冷却し、沈澱を濾過によって
回収した。固体を水冷へキサンで洗浄し、減圧乾燥させて27g (88%)の
白色固体を得た。
’H−NMR(CDC13)・1.23(s、9H)、4.53 (s、2H)
、7. 2−7. 5 (m、7H) 、7. 68 (d。
−78℃の乾燥エーテル(150ml)におけるp−ブロモトルエン(30g)
の溶液に、ペンタン(210ml)におけるt−BuLiの溶液(1,7M)を
滴下漏斗により1.5時間かけて徐々に添加した。次いで浴を外し、混合物を室
温にてさらに2時間攪拌した。次いでフラスコの内容物をカニユーレを用イrエ
ーテル(I M) (180m1)および乾燥THF C36C56Oにおける
Z n CI 2の予備混合溶液にゆっくり添加した。
混合物をこの温度で2時間攪拌し、次いでスラリーをカニユーレにより乾燥TH
F(300ml)における2−ブロモベンゾニトリル(21,3g)およびN
t Cl (P h 3 P ) 2(2、Ig)の溶液に添加した。混合物を
室温にて1晩(18時間)攪拌した後、ゆっくり攪拌下に水冷IN HCI(1
500ml)に注ぎ入れた。有機層を分離し、水相をエーテル(3X 300m
1)で抽出した。有機層を合して水およびブラインで洗浄し、次いでMgSO4
で脱水した。溶剤を除去して粗生成物を半固体物質(34g)として得た。この
物質を酢酸エチル−ヘキサン(1: 12)を用いるシリカゲルフラッシュカラ
ムで精製して、所望のニトリルを低融点の固体(28g。
88%)として得た。
’ H−N M R(CD Cl 3 ) ’ 2 、42 (s、3)1)、
7.2+
−7,8(m、8H) 、FAB−MS :m/e194 (M +1)。
トリメチルスタニルアジド
水(3リツトル)におけるNaN3 (1,2kg−18,5モル)の濃厚溶液
に、ジオキサン(400ml)における塩化トリメチル錫(600g、3モル)
の溶液を3回に分けて激しく攪拌しながら添加した。沈澱が叩圧に生じた。この
混合物を室温にて1晩攪拌した後に濾過した。残留物を水洗し、吸引乾燥させ、
次いでP 20 sで減圧乾燥させた。収量541! (88%) 、mp12
0−122℃。
5− C2−(4’−メチルビフェニル)]コテトラゾールトルエン(2,3リ
ツトル)における2−シアノ−4′〜メチルビフエニル(390g、2.02モ
ル)の溶液にトリメチル錫アジド(525r、2.55モル)を室温にて添加し
た。この混合物を24時間にわたり還流させ、室温まで冷却し、濾過し、トルエ
ンで洗浄し、次いで漏斗内で吸引乾燥させた。沈殿物をトルエン(3,5リツト
ル)に再懸濁し、THF (250m1)を添加した。無水HCIを中庸な速度
で室温にて吹込んで透明溶液を得た(45分)。HCIガスの添加をさらに20
分間にわたり攪拌しながら継続し、白色沈殿物が形成した。この反応混合物を1
晩にわたり攪拌した。固体生成物を濾過し、トルエンに続きエーテルで洗浄し、
次いで減圧乾燥させた。これにより250g (収率53%)のテトラゾールが
得られた。m、p。
152−154℃:
’HNMR(CD C+3 ) ’ 2.40 (s−3)() 、7.19(
dd、LH) 、7.55 (m、2H) 、8.25 (dd1CH2CI2
(4リツトル)における5−C2−(4’ −メチルビフェニル)コテトラゾ
ール(250g、106モル)の濁った溶液にトリフェニルメチルクロライド(
310g。
1.11モル)を室温にて添加した。この反応混合物を攪拌し、トリエチルアミ
ン(190ml、138g、1.36モル)を少しずつ添加した。添加の後、混
合物を90分間にわたり還流下に攪拌した。溶液を室温まで冷却し、水(2X1
リツトル)で洗浄し、MgSO4で脱水し、シリカゲルプラグで濾過し、次いで
回転蒸発器により固体まで濃縮した。これをトルエンから%)として得た;m、
り、166−468℃、’H−NMR(CDCZ )’ 2.28 (s−3H
) 、6.9−7.05(m、1(IH) 、7.2−7.5 (m、12H)
、7.9(dd、LH)。
N−1−リフェニルメチル−5−[2−(4’ −ブロモメチルビフェニル)]
コテトラゾー
ルCl4 (4,0リツトル)におけるN−トリフェニルメチル−5−[2−(
4’−メチルビフェニル)コテトラゾール(425g 、0.89モル)の溶液
にN−ブロモスクシンイミド(159g、0.89モル)と過酸化ジベンゾイル
(22g。
0.089モル)とを添加した。この混合物を2時間にわたり還流させ、室温ま
で冷却し、次いで濾過した。濾液を減圧濃縮して濃厚油状物を得た。この油状物
にエーテル(2,0リツトル)を添加して透明溶液を得た。結晶化に続く濾過に
より白色固体(367g、74%)を得た。m、p、137−139.5℃;
’HNMR(CDCI )+4.38 (s、2H) 、6. 9−8. 0
(m、23H) 。
3−オキソヘプタン酸エチル
機械攪拌機を装着した2リツトルの三首丸底フラスコに50gのマロン酸水素エ
チルと8751の乾燥THFと数1gの指示薬としての1.10−フェナントロ
リンとを乾燥窒素下で充填した。攪拌混合物を一78℃まで冷却し、これにヘキ
サン中の2.5Mn−ブチルリチウム3081を30分間かけて褐色が数分間持
続するまで添加した。この混合物を0℃まで30分間にわたり加温し、次いで一
78℃まで再び冷却した。これに251のTHFにおける22.5mlの塩化バ
レロイルを15分間かけて添加した。次いで混合物を室温まで加温し、15分間
攪拌し、次いで〜1501の5%MCIで酸性化させた。混合物をエーテルで3
回抽出し、有機物を合して飽和N a HCO3溶液で2回およびブラインで2
回洗浄し、N a 2 S O4で脱水し、溶剤を減圧ストリッピングし、ざら
に〜15トールで蒸留して、標記化合物を80〜83℃で留出させた。標記化合
物が透明油状物(21,4g、収率66%)として単離された。
RfO,30,7%EtoAc/ヘキサン中、Uvおよびニンヒドリン染色によ
り可視化:
’ HN M R(250M Hz 、CD Cl 3 ) =64.19(q
、2H) 、3.44 (s、2H) 、2.54 (3ラインm。
2H) 、1.59 (m、2H) 、1.30 (m、2H)、1.28 (
t、3H) 、0.90 (t、3H)。
3−オキソヘプタンニトリル
一78℃の500+alのTHFにおける14.3gのM g S O4乾燥さ
れたシアノ酢酸および〜100mgの1.10=フニナントロリンの機械攪拌溶
液に、ヘキサン中の60m1の2.5Mn−ブチルリチウム(〜全体の半分)を
添加した。
この時点で指示薬の色は持続した。溶液を一5〜+5℃まで加温すると、指示薬
の色が消失した。さらに551のヘキサン中の2.5Mn−ブチルリチウムを指
示薬の色が再び持続するまで添加した。この混合物を一78℃まで冷却し、次い
でTHFlomlにおける10.0mlの塩化バレロイルを3分間かけて添加し
た。10分間の後、黄色となった溶液を室温まで加温し、1時間攪拌した。混合
物を300m1の水における501の濃塩酸の溶液に注ぎ入れた。この混合物を
エーテルで3回抽出し、有機物質を合して飽和N a HCO3溶液で2回、次
いでブラインで1回洗浄した。洗液を再びエーテルで逆抽出し、逆抽出物をブラ
インで洗浄した。逆抽出物を他方の有機物質と合し、次いでMgSO4で脱水し
た。有機物質から溶剤を減圧ストリッピングし、次いで〜1トールにて蒸留し、
標記化合物を87〜91℃で留出させた。標記化合物が透明油状物(6,32g
、収率60%)として単離された。この物質に1重量%のBHTを添加して重合
を防止した。この物質を再び0℃にて窒素下に冷凍し続けた。RfO,18,2
0%EtOAc/ヘキサン、ニンヒドリン染色により可視化:’HNMR(30
0MHz、 CDCI! ) :δ3.46 (s、2H) 、2.62 (3
ラインm、2H) 、1.61 (m。
2H) 、1.35 (m、2H) 、0.92 (t、l=、13−
7、3Hz、 3H) 、 CNMRげ5.4MHz。
CDCl5): δ197.6.113.8.41.9.31.9.25.3.
22.0.13,7゜1011のDMS○における370mgの3−オキソヘプ
タン酸エチルの溶液に、油中の861の60%N a Hを添加した。
2分間の後、600mgのN−トリフェニルメチル−5−口2−(4′−ブロモ
メチルビフェニル)]テトラゾールを溶液に1度に全部添加した。20分間の後
、溶液をブラインに注ぎ込み、エーテルで3回抽出した。有機物質をMgSO4
で脱水し、溶剤を減圧ストリッピングし、M P L Cを10%EtOAc/
ヘキサンで行なった。標記化合物が白色フオームとして単離された。R,0,3
0,20%EtoAc/ヘキサン、Uvおよびモリブデン酸アンモニウム/硫酸
セリウム染色により可視化;ジアルキル化物質がRo、21で観察された。’H
−NMR(300M Hz −CD Cl 3 ) :δ8.19 (4ライン
m11H) 、7.57 (11ラインm、2H) 、7.40 (4ラインm
、IH) 、7.19 (m、4H) 、4.17 (4ラインm12)()
、3.79 (3ラインm、LH) 、3.19 (dSJ=8、 3Hz、2
H) 、 2. 66−2. 32 (m、2H) 、1、 54 (m、2H
)、1. 28 (ml 2H)、 1. 24 (3ラインm、3H) 、0
.88 (3ラインm、3H)。スペクトルはMeOH/HCI中で税トリチル
化した後に記録した。
101のDMSOにおける225mgの3−オキソヘプタンニトリルの溶液に、
144mgの油中の60%NaHを添加した。
2分間の後、500厘gのN −トリフェニルメチル−5−[2−(4′−ブロ
モメチルビフェニル)コテトラゾールを溶液に1度に全部添加した。20分間の
後、溶液をブラインに注ぎ込み、エーテルで3回抽出した。有機物質をMgSO
4で脱水し、溶剤を減圧ストリッピングし、MPLCを15%EtOAc/ヘキ
サンで行なった。標記化合物が白色フオーム(125mg、収率23%)として
単離された。RfO,23,20%EtOAc/ヘキサン、Uvおよびモリブデ
ン酸アンモニウム/硫酸セリウム染色により可視化; ’H−NMR(300M
Hz1CDC13):δ7.93 (m、LH) 、7.47 (10ラインm
、2H) 、7.40−7.20 (m−10H)、7、 04 (m、4H)
、6. 90 (m、6H)、3. 44(ABXのX、LH) 、3.03
(ABXのA B 1J AH”13.8Hz、JAx”8.6HzSIBx=
5.3Hz、Δν=43.5Hz、2H) 、2.59 (sym12ラインm
。
2H) 、 1. 55 (ml 2H) 、 1. 28 (m、2H) 、
0.88 (tSJ=7.3Hz、3H)。
実施例 I
Lニエエr−二立壮二ヒニコ三ヨΩコ」=9 h 5ノニ」二ニーイル)ビワエ
ン−4−イル)メチル] −3−(1−リフlレオ口メタンスルホナト)−2C
Z)−へブタン酸エチル1.0当量の2− [(2’ −(N−hリフェニルメ
チル−テトラゾール−5−イル)ビフニンー4−イル)メチルツー3−オキソヘ
プタン酸エチルをTHF中に溶液が〜0.1〜0.3Mとなるよう溶解させるこ
とにより標記化合物を製造した。これに1,3当量の水素化ナトリウムを添加し
た。室温にて10分間の後、1.2当量の無水トリフルオロメタンスルホン酸を
添加した。反応が完結した後、混合物を飽和N a HCO3溶液で中和し、エ
ーテルで抽出した。有機物質を合してM g S O4で脱水し、溶剤を減圧ス
トリッピングし、MPLCを用0て標記化合物を得た。
実施例 2
6−プチルー2−メチル−5−[(2’ −(N−トリフェニルメチル−テトラ
ゾール−5−イル)ビワエン−4−イル)メチルコ ピリミジン−4(3H)−
オン
1〜5当量のアセトアミジン塩酸塩と等モル量のナトリウムメトキシドもしくは
酢酸ナトリウムとをDMF中に溶解させることにより標記化合物を製造した。こ
の混合物に1.0当量の2− [(2’ −(N−トリフェニルメチル−テトラ
ゾール−5−イル)ビラエン−4−イル)メチル] −3−(トリフルオロメタ
ンスルホナト)−2(Z)−へブタン酸エチルを添加した。
溶液が〜0.1〜1.0Mとなるのに充分な量のDMFをヘプタノエート化合物
に使用した。この混合物を室温にて攪拌し、或いは完結するまで加熱還流させた
。混合物をブライン中に注ぎ込み、エーテルで抽出した。有機物質を合してMg
5o4で脱水し、溶剤を減圧ストリブピングし、MPLCにより標記化合物を得
た。
6−プチルー2−メチル−5−[(2’ −(N−トリフェニルメチル−テトラ
ゾール−5−イル)ビワエン−4−イル)メチル]ピリミジン−4(3H)−オ
ンをメタノール中に溶解し、次いで過剰の濃塩酸を添加すると共に10〜30分
間にわたり攪拌して、標記化合物を製造した。指示薬量のフェノールフタレンを
添加した後、桃色になるまで1o%NaOH#液を添加した。過剰の酢酸を添加
し、混合物をエーテルで3回抽出した。
有機物質を合してMgSO4で脱水し、溶剤を減圧ストリッピングし、さらにM
PLCにより標記化合物を得た。
実施例 4
6−プチルー2−メチル−5−[(2’ −(テトラゾール−5−イル)ビワエ
ン−4−イル)メチルゴー4−トリフルオロメタンスルホナトピリミジン
0℃の塩化メチレンにおけるl O当量の6−ブチル−2−メチル−5−[:(
2’ −(テトラゾール−5−イル)ヒフエン−4−イル)メチル]ピリミジン
−4(3H)−オンおよび5.0当量の2.4.6−コリジンの溶液に2.4当
量の無水トリフルオロメタンスルホン酸を添加した。反応が完結した後、混合物
を飽和Cu S O<溶液で2回洗浄し、M g SO4で脱水し、次いで溶剤
を減圧ストリブピングした。
実施例 5
6−プチルー4−シアノ−2−メチル−5−[(2’−(テトラゾール−5−イ
ル)ヒフエン−4−イル)メチルコビリミジピリジン中のCuCNおよび6−プ
チルー2−メチル−5−[(2’ −(テトラゾール−5−イル)ビワエン−4
−イル)メチルゴー4−トリプルオロメタンスルホナトビリジンの溶液を加熱し
て、標準的なブライン処理により標記化合物を得た。
6−プチルー4−シアノ−2−メチル−5−[(2’ −(テトラゾール−5−
イル)ヒフエン−4−イル)メチル]ピリミジンを数当量の水酸化ナトリウムお
よび過剰の過酸化水素と共にメタノール中で加熱して、対応の纂−アミドを後処
理後に得た。加温しながら濃HCIでこの物質を処理し、次いで中和し、さらに
抽出処理して標記化合物を得た。
(2’−(テトラゾール−5−イル)ヒフエン−4−イル)メ工程A:2−C(
4−ヨードフェニル)メチル]−3−オキソ200m1のDMSOにおける3、
77g (43,8ミリモル)の3−オキソヘプタン酸エチルの溶液に、1.7
5g(43,8ミリモル)の油中の65%N a Hを添加した。10分間の後
、6.5g (21,9ミリモル)のα−ブロモ−4−ヨードトルエンを添加し
た。この混合物を2時間にわたり攪拌した。次いで、これを氷/ブライン混合物
に注ぎ込み、エーテルで3回抽出した。有機物質を合してブラインで洗浄し、M
gSO4で脱水し、溶剤を減圧ストリッピングし、次いで40%CH2Cl2/
ヘキサンでスチルフラッシュクロマトグラフにかけて2.46gの標記化合物(
収率29%)を得た。
Ro、23.40%CH2Cl2/ヘキサン、Uvおよびニンヒドリン染色によ
り可視化:
’HNMR(300MHz、CDC1) : δ 7.5g(m。
2H) 、 6.93(m、 2H) 、 4.14(m、 2H) 、 3.
72(3ラインm、LH) 、 3.09 (m、 2H) 、 2.44 (
12ライン m。
2H) 、 1.50(m、 2H) 、 1.22(m、 2H) 、 1.
21 (3ライン m、3H) 、 0.86 (3ライン m、3H)。
工程B二〇−ブチルー2−メチル−5−[(4−ヨードフェニル)メチル]ピリ
ミジン−4(3H)−オン301のDMFにおける2、46g (6,33ミリ
モル)の2−[:(4−ヨードフェニル)メチルツー3−オキソヘプタン酸エチ
ルと6.0g (63,3ミリモル)アセトアミジン塩液塩と5.2g (63
,3ミリモル)の酢酸ナトリウムと84−g(0,381ミリモル)の2.6−
ジーt−ブチル−4−メチルフェノールとの溶液を153℃まで12時間にわた
り加熱した。冷却した反応混合物をブライン中に注ぎ込み、ニーチルで3回抽出
した。有機物質を合してブラインで洗浄し、Mg SO4で脱水し、溶剤を減圧
ストリブピングし、次いで1/ 65 / 34 (D A c OH/ E
t OA c / ヘ+ ”j ン’E: 用イルシ’Jカゲル中圧クロマトグ
ラフにかけて、4858gの標記“化合物(収率20%)を得た。未反応の2−
CC4−ヨードフェニル)メチルツー3−オキソヘプタン酸エチルは循環使用す
る。RfO125,1/65/34のAcOH/E tOAc/ヘキサン、UV
およびニンヒドリン染色により可視化;’H−NMR(300MHz、CDCl
): δ 7.56(m。
2H) 、 6.98(m、 2H) 、 3.83(s、 2H) 、 2.
54(3うイン m、2H)、2j8(s、3H)、1.52 (m、2H)。
1.43 (m、2 H) 、 0.89 (3ライン m、3H)。
6−プチルー2−メチル−5−[(4−ヨードフェニル)メチル]ピリミジン−
4(3H)−オンの溶液を60分間にわたり還流させた。室温まで冷却した後、
過剰のPOC13を減圧下にストリッピングした。粗生成物をCH2Cl2とブ
ラインおよびN a HCO3の混合物との間に分配させた。有機層を除去し、
水層をCH2Cl2でさらに3回抽出した。有機物質を合してM g S O4
で脱水し、溶剤を減圧ストリッピング除去し、次いで10%E t OA c/
ヘキサンを用いるシリカゲル中圧クロマトグラフにかけて380mgの6−プチ
ルー4−クロル−2−メチル−5−[(4−ヨードフェニル)メチル]ピリミジ
ン(収率75%)を得た。
101のアセトンにおける380mg(0,947ミリモル)の6−プチルー4
−クロル−2−メチル−5−口(4−ヨードフェニル)メチル]ピリミジンの溶
液に0.119m1の57%H1(0,900ミリモル)と851mg(5,6
8ミリモル)のNaIとを添加した。この混合物を40℃まで2.5時間にわた
り加温した。反応が進行する際、NaC1が溶液から沈澱するのを見ることがで
きる。この混合物をブラインおよび飽和N a HCO3溶液で希釈した。混合
物をエーテルで3回抽出し、有機物質を合してMgSO4で脱水し、次いで活性
炭で脱色し、溶剤を減圧ストリッピングし、次いで10%EtOAc/ヘキサン
を用いるシリカゲル中圧クロマトグラフにかけて、440I!の6−プチルー4
−ヨード−2−メチル−5−[:(4−ヨードフェニル)メチル〕ピリミジン(
収率94%)を得た。
800mg(8,94ミリモル)のCuCNとLoafのピリジンとの混合物を
CuCNの全部が溶液となるまで110℃に加熱した(7分間)。この混合物に
、31のピリジンにおける4401!(0,894ミリモル)の6−プチルー4
−ヨード−2−メチル−5−[(4−ヨードフェニル)メチル]ピリミジンの溶
液を添加した。5分間の後、反応混合物を室温まで冷却し、CH2Cl2で希釈
し、粉末セルロースフロックで濾過し、溶剤を減圧ストリッピングし、さらに1
3%EtOAc/ヘキサンを用いるシリカゲル中圧クロマトグラフにかけて、3
061gの標記化合物(収率87%)を得た。R,0,29,15%EtOAc
/ヘキサン、Uvおよびモリデン酸アンモニウム/硫酸セリウム染色により可視
化;
’H−NMR(300MHz、CDCI ) : 67.63(m。
2H)、6.84(m、2H)、4.16(s、2H)、2.73(s。
3H) 、 2.68 (3ライン m、2H)、1.53 (m、2H)。
ljl (m、2 H) 、 [87(3ライン m、3H)。
工程D:6−ブチルー4−メトキシカルボニル−2−メチル−5−[(4−ヨー
ドフェニル)メチル]ピリミジン61のメタノールにおける306mgの6−プ
チルー4−シアノ−2−メチル−5−口(4−ヨードフェニル)メチルコピリミ
ジンの溶液に0.885m1(〜7.81ミリモル)の30%H202と0.
937ml (2,34ミ!Jモル) +7)2. 5NNaOHとを添加した
。この混合物を室温にて1時間にわたり攪拌した。混合物に〜11のHOA c
を添加し、溶剤を減圧除去した。粗製物質(40’Jsg)を〜201のメタノ
ールに溶解し、これに4.0!のアンバリスト−15(登録商標)を添加した。
混合物を60℃まで18時間加熱し、室温まで冷却した後に〜51のピリジンを
添加した。1時間攪拌した後、混合物を粉末セルロースフロックで濾過し、溶剤
を減圧ストリッピングし、さらにトルエンからストリッピングして残留ピリジン
を除去し、次いで25%EtOAc/ヘキサンを用いるシリカゲル中圧タロマド
グラフにかけて152mgの標記化合物(収率46%)を得た。RfO,21,
30% E t OA c / ヘキサン、Uvおよびモリデン酸アンモニウム
/硼酸セリウム染色により可視化:
2H0,6,81(m、 2H) 、4.12 (s、 2H) 、3.8丁
(s。
3H)、2.75(s、3H)、2.67(3ライン m、2H)。
1.53 (m、2H) 、 f、31 (m、2 H) 、 0.86 (3
ライン m。
41のTHFにおける278mg(0,,717ミリモル)の5−フェニル−2
−トリフェニルメチルテトラゾールの一25℃の溶液に、ペンタン中の1.7M
t−ブチルリチウムの溶液を淡赤色が持続するまで滴下した(乾燥法)。次いで
ペンタンにおける0、420m1(0,717ミリモル)の1.7Mt−ブチル
リチウムを添加した。2分間の後、溶液は赤血色となった。25分間後に有機リ
チウム塩がTHFから沈澱した。この時点でエーテル中の0.358m1(0,
358ミリモル)の1 、0 M Z n Cl 2を添加した。着色は赤血色
から中庸な黄色まで変化し、沈殿物が溶液に戻った。混合物を室温まで加温し、
この溶液に13mg(0,018ミリモル)の(Ph P) PdCl2、次い
でL52mg (0,358ミリモル)の6−プチルー4−メトキシカルボニル
−2−メチル−5−[:(4−ヨードフェニル)メチル]ピリミジンを添加した
。
この混合物を3.25時間にわたり還流させ、次いで室温まで冷却し、水とブラ
インとで希釈し、エーテルで3回抽出した。
有機物質を合してMgSO4で脱水し、溶剤を減圧ストリッピングし、次いで3
0%EtOAc/ヘキサンを用いるシリカゲル中圧クロマトグラフにかけて14
6mKのトリチル保護された標記化合物(収率60%)を得た。R,0,18,
30%EtOAc/ヘキサン、Uvおよびモリデン酸アンモニウム/硫酸セリウ
ム染色により可視化。
4/1/1のACOH/HO/CH2Cl2に お け るt4sstのトリチ
ル保護された標記化合物の溶液を室温にて6時間攪拌した。この混合物をブライ
ンで希釈し、CH2Cl2で3回抽出した。有機物質を合してMgSO4で脱水
し、溶剤を減圧スリッピングし、さらにトルエンからストリブピングし、次いで
1/13/86のNHOH/MeOH/CH,C12でスチルフラッシュクロマ
トグラフにかけて921tの標記化合物(収率97%)を得た。R,0,18,
1150/49のA c OH/ E t OA c / ヘキサン; Rt
0 、22.1/13/86(7)NHOH/MeOH/CH2Cl2、UV+
=より可視化;
’H−NMR(300MHz、DCDI ): δ [1G(m。
LH) 、 7.57(m、 2H) 、 7.37(m、 LH) 、 7.
04(m。
4H) 、 4.24(s、 2H) 、 3.79(s、 3H) 、 2.
67(3ライン m、2H)、2.53 (s、3H)、1.58(m、2H)
。
114 (m、2 H) 、 0.88 (3ライン m、3H);MS(FA
B)m/e 443(M+1)。
実施f118
6−プチルー4−カルボキシ−2−メチル−5−[(2’−(テトラゾール−5
−イル)ビワエン−4−イル)メチル]ピリミジン
5m1のメ9/−ルにお+t:668.4B (0,155ミリモル)の6−プ
チルー4−メトキシカルボニル−2−メチル−5−[(2′−テトラゾール−5
−イル)ビワエン−4−イル]メチル]ピリミジンの溶液に〜0.300m1の
10%NaOHを添加した。室温にて2.5時間攪拌した後、混合物を〜0.5
00m1のHOAcで酸性化させた。揮発物質を減圧除去し、粗製物質をメタノ
ール中に数滴のTFAと共に再溶解させ、次いで次の条件を用いるHPLCを行
なった:レイニン・グイナマブクス(登録商標)C−18カラム、25×2.1
4cwW/ガード・カラム;5ml/++inにおける40分間にわたる5〜1
00%の水中のアセトニトリルの濃度勾配ニア分間にわたる82%に保たれた濃
度勾配。66. .1mg (100%)の収量の標記化合物が得られた。R,
0,14,1/30/69のN HOH/ M e OH/ CHCI 2 、
U V ニヨり可視化;’H−NMR(300MHz、CDCI ) : δ〜
9.7−8.8(v b、r s、2H)、7.97(m、LH)、7.52(
m。
2H)、7j7(m、LH)、7.00(br s、4H)、4.51(b r
s、2H) 、 2.86 (3ライン m、2H) 、 2.75(br
s、3H)、1.62(m、2H)、1.36(m、2H)。
0.88(3ライン m、3H); MS (FAB)m/e 429イル)ビ
ワエン−4−イル)−メチル]−4H−ピリド[1゜1.59g (4,09ミ
リモル)の2−[(4−ヨードフェニル)メチル]−3−オキソヘプタン酸エチ
ルと487mt(4,50ミリモル)の2−アミノ−5−メチルビリジンと3g
のPPAとの混合物を160℃まで1時間加熱した。この混合物を室温まで冷却
し、次いでNH4OHを冷却しながら添加した。PPAの全部が反応した後、混
合物をエーテルで3回抽出した。有機物質を合してMgSO4で脱水し、溶剤を
減圧ストリッピングし、次いで10150/40のEtOAc/CHC12/ヘ
キサンにおけるスチルフラッシュクロマトグラフにかけて177mgの標記化合
物(収率10%)を得た。
R,0,21,10150/40のEtOAc/CH2Cl2/ヘキサン、UV
により可視化:
’H−NMR(300MHz、CDCI ) : δ 8.80(s。
LH)、7.55(m、2H)、7.51 (s、2H)、7.02(m。
2H)、4.05(s、2H)、2.72(3ライン m、2H)。
2.40(s、3H)、1.61(m、2H)、lj9(m、2H)。
0.91.(3ライン m、3H)。
工程B・2−ブチル−6−メチル−3−r(2’ −(、テトラゾール−5−イ
ル)−ビワエン−4−イル)メチルコー4H−ピリド[1,2−aコピリミジン
−4−オン5麿lのTHFIこおける318mg(0,819ミリモル)の5−
フェニル−2−トリフェニルメチルテトラゾールの一25℃の溶液に、ペンタン
中の1.7Mt−ブチルリチウムの溶液を淡赤色が持続するまで滴下した(乾燥
法)。次いでペンタンにおける0、482m1(0,819ミリモル)の1.7
Mt−ブチルリチウムを添加した。2分間の後、溶液は赤血色となった。30分
間の後、有機リチウム塩がTHFから沈澱した。この時点で、エーテル中の0.
410i1(0,410ミリモル)の1 、0 M Z n C12を添加した
。着色は赤血色から中庸な黄色まで変化し、沈殿物が溶液に戻った。この混合物
を室温まで加温し、溶液に14mt(0,020ミリモル)の(Ph P) P
hC12、次いで177■! (0,410ミリモル)の2−ブチル−3−[(
4−ヨードフェニル)メチル]−6−メチルー4H−ピリミジン−4−オンを添
加した。この混合物を4時間にわたり還流させ、次いで室温まで冷却し、水とブ
ラインとで希釈し、エーテルで3回抽出した。有機物質を合してMgSO4で脱
水し、溶剤を減圧ストリッピングし、次いで40%EtOAc/ヘキサンを用い
るシリカゲル中圧クロマトグラフにかけて159.4mHのトリチル保護された
標記化合物(収率56%)を得た。RfO,18,40%EtOAc/ヘキサン
、UVおよびモリブデン酸アンモニウム/硫酸セリウム染色により可視化。
51のメタノールにおける159.4Bのトリチル保護された標記化合物の溶液
に10滴の濃HCIを添加した。30分間の後、指示薬量のフェノールフタレン
を添加し、混合物を10%NaOHで塩基性となし、次いでHOAcで再び酸性
化させた。エーテルを添加し、混合物をM g S O<で脱水し、溶剤を減圧
ストリッピングし、次いで1/12/87のNH4OH/MeoH/CH2Cl
2でのスチルフラッシュクロマトグラフにかけて95.7Bの標記化合物をその
アンモニウム塩(収率89%)として得た。Rfo、22.1/13/86のN
HOH/MeOH/CHCl 、UVI、−より可視化:’H−NMR(3oo
MHz、CDCI ) : 68.78(s。
1H)、8.N(m、LH)、7.53(m、4H)、7.37(m。
LH) 、 7.17(m、 2H) 、 7.06(m、 2H) 、 〜6
.1−5.0(v br s、4H)、4.06(s、2H)、2.75(3ラ
イン m、2H)、2.39(s、 3H) 、 1.67(m、 2H) 、
1.41(m、2 H) 、 0.92 (3ライン m、3H); MS(
FAB)m/3 451 (M+1)。
実施例 10
6−プチルー4−カルボキシ−2−メチル 5〇−5−[(2’ −(テトラゾ
ール−5−イル)ビワエン−4−イル)メチルコービリミジン乳糖 149
ステアリン酸マグネシウム 1
カプセル(寸法No、1) 200
6−プチルー4−カルボキシ−2−メチル−5−[(2’−(テトラゾール−5
−イル)ヒフエン−4−イル)メチル]ピリミジンをNo、60粉末まで減寸さ
せ、次いで乳糖とステアリン酸マグネシウムとをNo、60吸取布を介し粉末ま
で移行させた。次いで各成分を合して約10分間にわたり混合し、No、1乾燥
ゼラチンカプセルに充填した。
B:錠剤
典型的な錠剤は6−プチルー4−カルボキシ−2−メチル−5−[(2’ −(
テトラゾール−5−イル)ビワエン−4−イル)メチル]ピリミジン(25−t
)と局方前ゼラチン化澱粉(82■1)とマイクロクリスタリンセルロース(8
2u)とステアリン酸マグネシウム(1mg)とを含有する。
C・複合錠剤
典型的な複合錠剤はたとえば6−プチルー4−カルボキシ−2−メチル−5−[
(2’ −(テトラゾール−5−イル)ビワエン−4−イル)メチル]ピリミジ
ンとヒドロクロロチアジドのような利尿剤とを含有し、ヒドロクロロチアジド(
50mg)と局方前ゼラチン化澱粉(82@g)とマイクロクリスタリンセルロ
ース(82mg)とステアリン酸マグネシウム(1mg)とで構成される。
D:[薬
経腸投与のための典型的な座薬組成物は6−プチルー4−カルボキシ−2−メチ
ル−5−[(2’−(テトラゾール−5−イル)ヒフエン−4−イル)メチル]
ピリミジン(0,08〜1.01g)と二ナトリウムカルシウムエデテート(0
,25〜0.51g)とポリエチレングリコール(775〜1600■g)とを
含有する。他の座薬組成物は、たとえば二ナトリウムカルシウムエデテートの代
わりにブチル化ヒドロキシトルエン(0,04〜0.08mg)を用い、さらに
たとえばスポシレしいウェコビーFS、ウェコビーM1ウィテプソルスなどの水
素化植物油(675〜1400 mg)をポリエチレングリコールの代わりに用
いて作成することができる。さらに、これら座薬組成物はたとえば他の抗高血圧
剤および/または利尿剤および/またはアンギオテンシン変換酵素および/また
はカルシウムチャンネル封止剤のような他の活性成分をたとえば上記Cに記載し
たように医薬上有効量で含むこともできる。
E:注射
典型的な注射用組成物は6−プチルー4−カルボキシ−2−メチル−5−[(2
’−(テトラゾール−5−イル)ビワエン−4−イル)メチル]ピリミジンと二
塩基性無水燐酸ナトリウム(11,4B)とベンジルアルコール(0,01m1
)と注射用の水(L 、Oif)とを含有する。この種の注射用組成物はさらに
医薬上有効量の他の活性成分、たとえば他の抗高血圧剤および/または利尿剤お
よび/またはアンギオテンシン変換酵素阻止剤および/またはカルシウムチャン
ネル封止剤を含むこともできる。
要 約
本発明は、血圧上昇および1血性心不全の治療にお0てアンギオテンシンII拮
抗剤として有用な、新規な 置換ピリミジン、ピリミジノンおよびピリドピリミ
ジン化合物およびその誘導体に関するものである。本発明の化合物は眼内抗高血
圧剤としても有用である。
本発明の化合物は中枢神経系(CNS)活性をも有する。これらはアルツハイマ
ー氏病、健忘症および老人性痴呆症を包含する認識機能不全症の処置に有用であ
る。さらに、これら化合物は不安緩解特性および抑留防止特性をも有し、したが
って不安および緊張の症候群の解除、並びに抑留状態または不快精神状態の患者
の処置にも有用である。
国際調査報告
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 ▲数式、化学式、表等があります▼(I)[式中、Kは−N(R8a)−C(= M)もしくは−N=C(R8b)−であり、ここでMはOもしくはNR22であ り;R1は(a)−CO2R4、 (b)−SO3R5、 (c)−NHSO2CF3、 (d)−PO(OR5)2、 (e)−SO2−NH−R9、 (f)−CONHOR5、 (g)▲数式、化学式、表等があります▼(h)−CN、 (i)−SO2NH−ヘテロアリール、(j)−CH2SO2NH−ヘテロアリ ール、(k)−SO2NH−CO−R23、 (l)−CH2SO2NH−CO−R23、(m)−CONH−SO2R23 (n)−CH2CONH−SO2R23、(o)−NHSO2NHCO−R23 、(p)−NHCONHSO2−R23 (q)▲数式、化学式、表等があります▼(r)▲数式、化学式、表等がありま す▼(s)▲数式、化学式、表等があります▼(t)−CONHNHSO2CF 3 (u)▲数式、化学式、表等があります▼(v)▲数式、化学式、表等がありま す▼(w)▲数式、化学式、表等があります▼であり、ここでヘテロアリールは O、NおよびSよりなる群から選択される1〜3個の異原子を有する未置換、1 置換もしくは2置換の5員もしくは6員芳香族環であり、さらに置換基は−OH 、−SH、−C1−C4−アルキル、−C1−C4−アルコキシ、−CF3、C l、Br、F、I、−NO2、−CO2H、−CO2−C1−C4−アルキル、 −NH2、NH(C1−C4−アルキル)および−N(C1−C4−アルキル) 2よりなる群から選択され;R2aおよびR2bはそれぞれ独立して(a)H、 (b)ハロゲン、 (c)NO2 (d)NH2 (e)C1−C4−アルキルアミノ、 (f)ジ−(C1−C4−アルキル)アミノ、(g)SO2NHR9、 (h)CF3、 (i)C1−C4−アルキル、または (j)C1−C4−アルコキシ であり; R3aは(a)H、 (b)Cl、Br、I、F、 (c)C1−C6−アルキル、 (d)C1−C6−アルコキシ、 (e)C1−C6−アルコキシ−C1−C4−アルキル であり; R3bは(a)H、 (b)ハロ(Cl、Br、I、F)、 (c)NO2 、 (d)C1−C6−アルキル、 (e)C2−C6−アルカノイルオキシ、(f)C3−C5−シクロアルキル、 (g)C1−C6−アルコキシ、 (h)−NHSO2R4、 (i)ヒドロキシ−C1−C4−アルキル、(j)アリール−C1−C4−アル キル、(k)C1−C4−アルキルチオ、 (l)C1−C4−アルキルスルフイニル、(m)C1−C4−アルキルスルホ ニル、(n)NH2、 (o)C1−C4−アルキルアミノ、 (p)C1−C4−ジアルキルアミノ、(q)CF3、 (r)−SO2−NHR9、 (s)アリール、または (t)フリル であり、ここでアリールはフェニルもしくはナフチルであって未置換またはCl 、Br、I、F、C1−C4−アルキル、C1−C4−アルコキシ、NO2、C F3、C1−C4−アルキルチオ、OH、NH2、−NH(C1−C4−アルキ ル)、−N(C1−C4−アルキル)2、−CO2H、C1−C4−ポリフルオ ロアルキル、C3−C6−ポリフルオロシクロアルキル、−CO2−C1−C4 −アルキルまたは ▲数式、化学式、表等があります▼ よりなる群から選択される1個もしくはそれ以上の置換基により置換され; R4はH、C1−C6アルキル、ベンジルもしくはフェニルであり; R5はH、▲数式、化学式、表等があります▼であり;Eは単結合、−NR13 (CH2)s−、−S(O)I(CH2)s−(ここでIは0〜2、sは0〜5 である)、−CH(OH)−、−O−、CO−であり;R6は(a)C1−C6 アルキル、C2−C5アルケニルもしくはC2−C5アルキニル(そのそれぞれ は上記アリール、C3−C7−シクロアルキル、Cl、Br、I、F、−OH、 CF3、CCl3、−NH2、−NH(C1−C4−アルキル)、−N(C1− C4−アルキル)2、−NH−SO2R4、−COOR4、−SO2NHR9、 C1−C4−アルコキシ、C1−C4−アルキル−Sおよび−CF2CF3より なる群から選択される置換基により適宜置換できる)、 (b)C3−C5−シクロアルキル、 (c)ポリフルオロ−C1−C4−アルキルであり; R7は(a)水素、 (b)アリール、 (c)ヘテロアリール、 (d)Cl、Br、I、F、 (e)−CO2H、 (f)−CO2R4、 (g)−NH2、 (h)−NH(C1−C4−アルキル)、(i)−N(C1−C4−アルキル) 2、(j)−SO2NR9R10、 (k)−NHSO2−C1−C4−アルキル、(l)−S(O)x−C1−C4 −アルキル、(m)−OH、 (n)−SH、 (o)−S(O)x−アリール、 (P)−C1−C4−アルキルもしくは−0(C1−C4−アルキル)もしくは −S(C1−C4−アルキル)(そのそれぞれはアリール、ヘテロアリール、− OH、−NH2、−CF3、C3−C5−シクロアルキル、−NH(C1−C4 −アルキル)、−N(C1−C4−アルキル)2、−CO2H、−CO2R4ま たはCl、Br、I、Fにより置換できる)、 (q)C3−C5−シクロアルキル、 (r)−CF3 であり; R8aは(a)アリール、 (b)ヘテロアリール、 (c)C1−C4−アルキル(未置換またはアリール、ヘテロアリール、−OH 、−NH2−NH(C1−C4−アルキル)、N(C1−C4−アルキル)2、 −CO2H、−CO24またはCl、Br、IもしくはFにより置換)、(d) C1−C4−アルキルアリール(未置換またはCO2R4により置換) であり; またはR7およびR8aは隣接原子におけるアルキルであればこれらの結合した 原子と一緒になってR26および/またはR27で置換しうるピリジン環を形成 し、ここでR26は(a)R7、 (b)−NHCO(C1−C5−アルキル)、(c)−NHCO(C3−C6− シクロアルキル)、(d)−NHCO(アリール) (e)−NHCO(ヘテロアリール)、(f)−N(C1−C5−アルキル)C O(C1−C5−アルキル)、 (g)−N(C1−C5−アルキル)CO(C3−C6−シクロアルキル)、 (h)−N(C1−C5−アルキル)CO(アリール)、 (i)−N(C1−C5−アルキル)CO(ヘテロアリール) であり、 R27はC1−C4−アルキル、Cl、Br、F、I、−CF3、アリールもし くはヘテロアリールであり;R8bは(a)−OH、 (b)−NH2、 (c)−NH(C1−C4−アルキル)、(d)−N(C1−C4−アルキル) 2、(e)−NHCO2−C1−C4−アルキル、(f)−NHCO−C1−C 4−アルキル、(g)−NHSO2−C1−C4−アルキル、(h)−NHSO 2−アリール、 (i)−NHSO2(C1−C4−ポリフルオロアルキル)、 (j)−CO2H、 (k)−C2R4、 (l)Cl、Br、I、F、 (m)−CONHSO2−アリール、 (n)−CONHSO2−ヘテロアリール、(o)−CONHSO2−C1−C 4−アルキル、(p)−CONHSO2(C1−C4−ポリフルオロアルキル) 、 (q)−CH2OH、 (r)−CH2OCOR4、 (s)−O−C1−C4−アルキル(未置換またはCO2R4により置換)、 (t)−S(O)xアリール(未置換またはCO2R4により置換)、 (u)−S(O)x−C1−C4−アルキル(未置換またはCO2R4により置 換)、 (v)−SO2NHR25、 (w)−CN、 (x)テトラゾール−5−イル であり; R9はH、C1−C5−アルキル、フェニルもしくはベンジルであり; R10はH、C1−C4−アルキルであり;R11はH、C1−C6−アルキル 、C2−C4アルケニル、C1−C4−アルコキシアルキルまたは−CH2−C 6H4R20であり; R12は−CN、−NO2、−CO2R4もしくは−CF3であり; R13はH、C2−C4−アルカノイル、C1−C6−アルキル、アリル、C3 −C6シクロアルキル、フェニルもしくはベンジルであり; R14はH、C1−C8−アルキル、C1−C8−ペルフルオロアルキル、C3 −C6シクロアルキル、フェニルもしくはベンジルであり; R15はH、C1−C6−アルキルであり;R16はH、C1−C6−アルキル 、C3−C6シクロアルキル、フェニルもしくはベンジルであり;R17は−N R9R10、−OR10、−NHCONH2−NHCSNH2、 ▲数式、化学式、表等があります▼もしくは▲数式、化学式、表等があります▼ であり; R18およびR19は独立してC1−C4−アルキルまたは一緒になって−(C H2)q−(ここでqは2もしくは3である)であり; R20はH、−NO2、−NH2−OHもしくは−OCH3であり; R21は(a)−CO−アリール (b)−CO−C1−C4−アルキル、(c)−COC3、 (d)−CO−ヘテロアリール、もしくは(e)ヘテロアリール であり; R22はR8aと同一または−Hであり;R23(a)アリール、 (b)ヘテロアリール、 (c)C3−C7−シクロアルキル、 (d)C1−C6−アリール(未置換またはアリール、ヘテロアリール、−OH 、−SH、C1−C4−アルキル、−O(C1−C4−アルキル)、−S(C1 −C4−アルキル)、−CF3、Cl、Br、F、I、−NO2、−CO2H、 −CO2−C1−C4−アルキル、−NH2、−NH(C1−C4−アルキル) 、−N(C1−C4−アルキル)2、−PO3H2もしくは−PO(OH)(O −C1−C4−アルキル)よりなる群から選択される置換基で置換される) であり; R25は(a)H、 (b)C1−C4−アルキル であり; Xは(a)炭素−炭素単結合、 (b)−CO−、 (c)−O−、 (d)−S−、 (e)▲数式、化学式、表等があります▼、(f)▲数式、化学式、表等があり ます▼、(g)▲数式、化学式、表等があります▼、(h)−OCH2−、 (i)−CH2O−、 (j)−SCH2−、 (k)−CH2S−、 (l)−NHC(R9)(R10)−、(m)−NR9SO2−、 (n)−SO2NR9−、 (o)−C(R9)(R10)NH−、(p)−CH=CH−、 (q)−CF=CF−、 (r)−CH=CF−、 (s)−CF=CH−、 (t)−CH2CH2−、 (u)−CF2CF2−、 (v)▲数式、化学式、表等があります▼もしくは▲数式、化学式、表等があり ます▼、(w)▲数式、化学式、表等があります▼、(x)▲数式、化学式、表 等があります▼、(y)▲数式、化学式、表等があります▼もしくは(z)▲数 式、化学式、表等があります▼であり;ZはO、NR13もしくはSである] の化合物またはその医薬上許容しうる塩。 2.Kが−N=C(R8b)であって構造式:▲数式、化学式、表等があります ▼ を有する請求の範囲第1項に記載の化合物。 3. R1が −COOH;▲数式、化学式、表等があります▼;−NH−SO2CF3;−C O2R4;−SO2NH−ヘテロアリールもしくはCH2SO2NH−ヘテロア リール(ここでヘテロアリールはO、NおよびSから選択される1〜3個の異原 子を有する未置換、1置換もしくは2置換の5員もしくは6員芳香族環であり、 さらに置換基はOH、SH、C1−C4−アルキル、C1−C4−アルコキシ、 CF3、Cl、Br、F、I、NO2、CO2H、CO2−C1−C4−アルキ ル、NH2、NH(C1−C4−アルキル)およびN(C1−C4−アルキル) 2よりなる群から選択される);−SO2NHCOR23;−CH2SO2NH COR23;−CONHSO2R23;−CH2CONHSO2R23;−NH SO2NHCOR23;および−NHCONHSO2R23であり; R2aおよびR2bはH、F、Cl、CF3、C1−C4−アルキルまたはC1 −C4−アルコキシであり;R3aはH、FもしくはClであり; R3bはH、F、Cl、CF3、C1−C4−アルキル、C1−C4−アルコキ シ、−COOCH3、−COOC2H5、−SO2−CH3、NH2、−N(C 1−C4−アルキル)2もしくは−NH−SO2CH3よりなる群から選択され ; Eは単結合、−O−もしくは−S−であり;R6は (a)C1−C5アルキル、C2−C5−アルケニルもしくはC2−C5−アル キニル(そのそれぞれはCF3、CF2CF3、−O−CH3、−OC2H5、 −S−CH3、−S−C2H5、フェニルおよびC3−C5−シクロアルキルな る群から選択される置換基で適宜置換することができる、 (b)C3−C5−シクロアルキル、 (c)ポリフルオロ−C1−C4−アルキルであり; XはC−C単結合である 請求の範囲第2項に記載の化合物。 4.Eが単結合であり; R2a、R2b、R3aおよびR3bがそれぞれHであり;Xが単結合である 請求の範囲第3項に記載の化合物。 5.式IIを有し、下表Iに記載した化合物よりなる群の1員である請求の範囲 第4項に記載の化合物:▲数式、化学式、表等があります▼ 表1 化合物 No. R1 R6 R7 R6bII−1 テトラ ゾール−5−イル Bu Me −COOMeII−2 テトラゾール−5− イル Bu Me −COOEtII−3 テトラゾール−5−イル Bu Me −COOHII−4 テトラゾール−5−イル Bu Me −CHO II−5 テトラゾール−5−イル Bu Me −CH2OHII−6 テトラゾール−5−イル Bu Me −NHSO2CF3II−7 テトラ ゾール−5−イル Bu Me −NHSO2CF2CF3II−8 テトラ ゾール−5−イル Bu Me −NHSO2PhII−9 テトラゾール− 5−イル Bu Me −CONHSO2PhII−10 テトラゾール−5− イル Bu Me −SO2NHCOcyPrII−11 テトラゾール−5− イル Bu Me −SO2NHSO2CF3II−12 テトラゾール−5− イル Pr Me −COOMeII−13 テトラゾール−5−イル Pr Me −COOEtII−14 テトラゾール−5−イル Pr Me −CO OHII−15 テトラゾール−5−イル Pr Me −CHOII−16 テトラゾール−5−イル Pr Me −CH2OHII−17 テトラゾール −5−イル Pr Me −NHSO2CF3II−18 テトラゾール−5− イル Pr Me −NHSO2CF2CF3II−19 テトラゾール−5− イル Pr Me −NHSO2PhII−20 テトラゾール−5−イル P r Me −CONHSO2PhII−21 テトラゾール−5−イル Pr Me −SO2NHCOcrPrII−22 テトラゾール−5−イル Pr Me −SO2NHSO2CF3II−23 −NHSO2CF3 Bu Me −COOMeII−24 −NHSO2CF3 Bu Me −CO OEtII−25 −NHSO2CF3 Bu Me −COOHII−2 6 −NHSO2CF3 Bu Me −CHO化合物 No. R1 R6 R7 RabII−27 −N HSO2CF3 Bu Me −CH2OHII−28 −NHSO2C F3 Bu Me −NHSO2CF3II−29 −NHSO2CF3 Bu Me −NHSO2CF2CF3II−30 −NHSO2CF 3 Bu Me −NHSO2PhII−31 −NHSO2CF3 Bu Me −CONHSO2PhII−32 −NHSO2CF3 Bu Me −SO2NHCOcyPrII−33 −NHSO2CF3 Bu Me −SO2NHSO2CF3II−34 −NHSO2CF3 Pr Me −COOMeII−35 −NHSO2CF3 Pr Me −COOEtII−36 −NHSO2CF3 Pr Me − COOHII−37 −NHSO2CF3 Pr Me −CHOII− 38 −NHSO2CF3 Pr Me −CH2OHII−39 −N HSO2CF3 Pr Me −NHSO2CF3II−40 −NHS O2CF3 Pr Me −NHSO2CF2CF3II−41 −NH SO2CF3 Pr Me −NHSO2PhII−42 −NHSO2 CF3 Pr Me −CONHSO2PhII−43 −NHSO2C F3 Pr Me −SO2NHCOcyPrII−44− NHSO2 CF3 Pr Me −SO2NHSO2CF3II−45 −SO2N HCOcyPr Bu Me −COOMeII−46 −SO2NHCOcy Pr Bu Me −COOEtII−47 −SO2NHCOcyPr Bu Me −COOHII−48 −SO2NHCOcyPr Bu Me −C HOII−49 −SO2NHCOcyPr Bu Me −CH2OHII− 50 −SO2NHCOcyPr Bu Me −NHSO2CF3II−51 −SO2NHCOcyPr Bu Me −NHSO2CF2CF3II−5 2 −SO2NHCOcyPr Bu Me −NHSO2PhII−53 − SO2NHCOcyPr Bu Me −CONHSO2PhII−54 −S O2NHCOcyPr Bu Me −SO2NHCOcyPr化合物 No. R1 R6 R7 R8bII −55 −SO2NHCOcyPr Bu Me −SO2NHS O2CF3II−56 −SO2NHCOcyPr Pr Me −COOMeII−57 −SO2NHCOcyPr Pr Me −COOEtII−58 −SO2NHCOcyPr Pr Me −COOHII−59 −SO2NHCOcyPr Pr Me −CHOII−60 −SO3NHCOcyPr Pr Me −CH2OHII−51 −SO2NHCOcyPr Pr Me −NHSO2CF3II−62 −SO2NHCOcyPr Pr Me −NHSO2CF2CF3II−63 −SO2NHCOcyPr Pr Me −NHSO2PhII−64 −SO2NHCOc yPr Pr Me −CONHSO2PhII−65 −SO2 NHCOcyPr Pr Me −SO2NHCOcyPrII− 66 −SO2NHCOcyPr Pr Me −SO2NHSO 2CF3II−67 テトラゾール−5−イル Pr −CF2CF3 − COOMeII−68 テトラゾール−5−イル Pr −CF2CF3 −COOEtII−69 テトラゾール−5−イル Pr −CF2CF3 −COOHII−70 テトラゾール−5−イル Pr −CF2CF3 −CHOII−71 テトラゾール−5−イル Pr −CF2CF3 −CH2OHII−72 テトラゾール−5−イル Pr −CF2CF3 −NHSO2CF3II−73 テトラゾール−5−イル Pr −CF2 CF3 −NHSO2CF2CF3II−74 テトラゾール−5−イル Pr −CF2CF3 −NHSO2PhII−75 テトラゾール−5−イ ル Pr −CF2CF3 −CONHSO2PhII−76 テトラゾー ル−5−イル Pr −CF2CF3 −SO2NHCOcyPrII−7 7 テトラゾール−5−イル Pr −CF2CF3 −SO2NHSO2 CF3II−78 −NHSO2CF3 Pr −CF2CF3 −C OOMeII−79 −NHSO2CF3 Pr −CF2CF3 − COOEtII−80 −NHSO2CF3 Pr −CF2CF3 −COOHII−81 −NHSO2CF3 Pr −CF2CF3 −CHOII−82 −NHSO2CF3 Pr −CF2CF3 − CH2OH化合物 No. R1 R6 R7 R8bI I−83 −NHSO3CF3 Pr −CF2CF3 −NHSO2 CF3II−84 −NHSO3CF3 Pr −CF2CF3 −N HSO2CF2CF3II−85 −NHSO3CF3 Pr −CF 2CF3 −NHSO2PhII−86 −NHSO3CF3 Pr −CF2CF3 −CONHSO3PhII−87 −NHSO2CF3 Pr −CF2CF3 −SO2NHCOcrPrII−88 −NHS O2CF3 Pr −CF2CF3 −SO2NHSO2CF3II−8 9 −SO2NHCOcyPr Pr −CF2CF3 −COOMeII− 90 −SO2NHCOcyPr Pr −CF2CF3 −COOEtII −91 −SO2NHCOcyPr Pr −CF2CF3 −COOHII −92 −SO3NHCOcyPr Pr −CF2CF3 −CHOII− 93 −SO3NHCOcyPr Pr −CF2CF3 −CH2OHII −94 −SO2NHCOcyPr Pr −CF3CF3 −NHSO2C F3II−95 −SO3NHCOcyPr Pr −CF3CF3 −NH SO2CF3CF3II−96 −SOコNHCO”Pr Pr −CF2 CF3−NHSO−PhII−97 −SO1NHCOuPr Pr −C F2CF3−CONHSO2PhII−98 −SO2NHCOcyPr P r −CF2CF3 −SO2NHCOcyPrII−99 −SO3NHC OcyPr Pr −CF2CF3 −SO2NHSO3CF3II−100 −SO3NHCOPh Pr Me −COOMeII−101 −SO2NHCOPh Pr −CF2CF3 −COOMeII−10 2 −SO2NHCO− Pr Me −COOMe(CH2 )5NH2 II−103 −SO2NHCO− Pr −CF2CF3 −COOM e(CH2)5NH2 II−104 −SO3NHCOPh Pr Me −NHSO 3CF3II−105 −SO2NHCOPh Pr −CF2CF3 − SO2NHCOcyPrII−106 −SO2NHCO− Pr Me −NHSO2CF3(CH2)5NH2 II−107 −SO2NHCO− Pr −CF2CF3 −SO2N HCOcyPr(CH2)5NH3 6.Kが−N(R8a)−CO−であって構造式:▲数式、化学式、表等があり ます▼ を有する請求の範囲第1項に記載の化合物。 7.R1が −COOH;▲数式、化学式、表等があります▼−NH−SO2CF3;CO2 R4;−SO2NH−ヘテロアリールもしくはCH2SO2NH−ヘテロアリー ル(ここでヘテロアリールはO、NおよびSから選択される1〜3個の異原子を 有する未置換、1置換もしくは2置換の5員もしくは6員芳香族環であり、さら に置換基はOH、SH、C1−C4−アルキル、C1−C4−アルコキシ、CF 3、Cl、Br、F、I、NO2、CO2H、CO2−C1−C4−アルキル、 NH2、NH(C1−C4−アルキル)および−N(C1−C4−アルキル)2 よりなる群から選択される);−SO2NHCOR23;−CH2SO2NHC OR23;−CONHSO2R23;−CH2CONHSO2R23;−NHS O2NHCOR23;および−NHCONHSO2R23であり;R2aおよび R2bがH、F、Cl、CF、C1−C4−アルキルまたはC1−C4−アルコ キシであり;R3aがH、FもしくはClであり; R3bがH、F、Cl、CF3、C1−C4−アルキル、C1−C4−アルコキ シ、−COOCH3、−COOC2H5、−SO2−CH3、NH2、−N(C 1−C4−アルキル)2もしくは−NH−SO2CH3であり;Eが単結合、− O−もしくは−S−であり; R6が (a)C1−C5アルキル、C2−C5−アルケニルもしくはC2−C5−アル キニル(そのそれぞれは基C1、CF3、CF2CF3、CCl3、−O−CH 3、−OC2H5、−S−CH3、−S−C2H5、フェニルおよびC3−C5 −シクロアルキルよりなる群から選択される置換基で置換できる、 (b)C3−C5−シクロアルキル、 (c)ポリフルオロ−C1−C4−アルキルであり; R7およびR8aが上記の意味を有し、またはこれらが結合する原子と一緒にな ってR26および/またはR27で置換しうるピリジン環を形成し、 XがC−C単結合である 請求の範囲第6項に記載の化合物。 8.Eが単結合であり; R21、R2b、R3aおよびR3bがそれぞれHであり;Xが単結合である 請求の範囲第7項に記載の化合物。 9.式IIIを有し、下表2に記載した群の1員である請求の範囲第8項に記載 の化合物: ▲数式、化学式、表等があります▼III表2 化合物 No. R1 R6 R7 R8aI II−1 テトラゾール−5−イル Bu Me HIII− 2 テトラゾール−5−イル Pr Me 2−CF3−フェ ニルIII−3 テトラゾール−5−イル Pr Me 2− Cl−フェニルIII−4 テトラゾール−5−イル Pr Me 2,6−ジCl−フェニルIII−5 テトラゾール−5−イル P r −CF2CF3 2−CF3−フェニルIII−6 テトラゾール−5 −イル Pr −CF2CF3 2−Cl−フェニルIII−7 テトラ ゾール−5−イル Pr Me 2−COOH−フェニルIII −8 テトラゾール−5−イル Pr Me −CF2CF3 III−9 −NHSO2CF3 Bu Me HIII −10 −NHSO2CF3 Pr Me 2−CF3−フ ェニルIII−11 −NHSO2CF3 Pr Me 2 −Cl−フェニルIII−12 −NHSO2CF3 Pr Me 2,6−ジCl−フェニルIII−13 −NHSO2CF3 Pr −CF2CF3 2−CF3−フェニルIII−14 −NHSO2C F3 Pr −CF2CF3 2−Cl−フェニルIII−15 −N HSO2CF3 Pr Me 2−COOH−フェニルII I−16 −NHSO2CF3 Pr Me −CF2CF 3III−17 −SO2NHCOcyPr Pr Me 2−C F3−フェニルIII−18 −SO2NHCOcyPr Pr Me 2−Cl−フェニルIII−19 −SO2NHCOcyPr Pr M e 2,6−ジCl−フエニルIII−20 −SO3NHCOc yPr Pr −CF2CF3 2−CF3−フェニルIII−21 −SO 2NHCOcyPr Pr −CF2CF3 2−Cl−フェニルIII−2 2 −SO2NHCOcyPr Pr Me 2−COOH−フェ ニルIII−23 −SO2NHCOcyPr Pr Me −C F2CF3III−24 −SO2NHCOPh Pr Me 2−CF3−フェニルIII−25 −SO2NHCOPh Pr Me 2−Cl−フェニルIII−26 −SO2NHCOPh Pr Me 2,6−ジCl−フェニルIII−27 −SO2N HCOPh Pr −CF2CF3 2−CF3−フェニルIII−28 −SO2NHCOPh Pr −CF2CF3 2−Cl−フェニルI II−29 −SO2NHCOPh Pr Me −CF2C F3III−30 −SO2NHCOPh Pr Me 2− COOH−フェニルIII−31 −SO2NHCO− Pr Me 2−CF3−フェニル(CH2)5NH2 III−32 −SO2NHCO− Pr −CF2−CF3 2−Cl −フェニル(CH2)5NH2 10.式IVを有しかっ下表3に記載した化合物の群の1員である請求の範囲第 8項に記載の化合物:▲数式、化学式、表等があります▼ 化合物 No. R1 R6 R26 R27IV−1 テ トラゾール−5−イル Bu H 7−MeIV−2 テトラゾール− 5−イル Bu H 7−1PrIV−3 テトラゾール−5−イル Pr H 7−N(Pen)COPhIV−4 テトラゾール−5−イ ル Pr H 7−N(Pen)CO(4−Cl−Ph)IV−5 テ トラゾール−5−イル Pr H 7−N(Pr)CO2−1 BuIV −6 テトラゾール−5−イル Pr H 7−N(Bn)COBuI V−7 テトラゾール−5−イル Bu 8−Cl 7−SO2MeIV−8 テトラゾール−5−イル Bu H 8−ClIV−9 −NHS O2CF3 Bu H 7−MeIV−10 −NHSO2CF3 Bu H 7−1PrIV−11 NHSO2CF3 Pr H 7−N(Pen)COPhIV−12 NHSO2CF3 P r H 7−N(Pen)(4Cl−Ph)IV−13 −NHSO2C F3 Pr H 7−N(Pr)CO2−1Bu化合物 No. R1 R6 R36 R27IV− 14 −NHSO2CF3 Pr H 7−N(Bn)CO BuIV−15 −NHSO2CF3 Bu 8−Cl 7−SO 3MeIV−16 −NHSO2CF3 Bu H 8−C lIV−17 −SO2NHCOcyPr Bu H 7−MeI V−18 −SO2NHCOcyPr Bu H 7−1PrIV −19 −SO2NHCOcyPr Pr H 7−N(Pen) COPhIV−20 −SO2NHCOcyPr Pr H 7− N(Pen)CO(4−Cl−Ph)IV−21 −SO2NHCOcyPr Pr H 7−N(Pr)CO2−1BuIV−22 −SO2N HCOcyPr Pr H 7−N(Bn)COBuIV−23 −SO2NHCOcyPr Bu 8−Cl 7−SO2MeIV−24 −SO2NHCOcyPr Bu H 8−ClIV−25 − SO2NHCOPh Bu H 7−MeIV−25 −SO 2NHCOPh Bu H 7−1PrIV−27 −SO2 NHCOPh Pr H 7−N(Pen)COPhIV−2 8 −SO2NHCOPh Pr H 7−N(Pen)−C O(4−Cl−Ph)IV−29 −SO3NHCOPh Pr H 7−N(Pr)CO2−1BuIV−30 −SO2NHCOPh Pr H 7−N(Bn)COBuIV−31 −SO2NHC OPh Bu 8−Cl 7−SO2MeIV−32 −SO2NH COPh Bu H 8−ClIV−33 −SO2NHCO − Bu H 7−1Pr(CH2)5NH2 IV−34 −SO2NHCO− Bu 8−Cl 7−SO2M e(CH2)5NH2 IV−35 −SO2NHCO− Bu H 8−Cl(C H2)5NH2 IV−36 −SO2NHCO− Pr H 7−N(Pe n)−CO(4−Cl−Ph)(CH2)5NH2 IV−37 −SO2NHCO− Pr H 7−N(Pr )CO2−1Bu(CH2)5NH2 IV−38 −SO2NHCO− Pr Me 2−CF3− フェニル(CH2)5NH2 IV−39 −SO2NHCO− Pr −CF2CF3 2−Cl−フ ェニル(CH2)5NH2 11.Kが−N(R8a)−C(=NR22)−であって構造式:▲数式、化学 式、表等があります▼ を有する請求の範囲第1項に記載の化合物。1字12.R1が −COOH;▲数式、化学式、表等があります▼−NH−SO2CF3;CO2 R4;−SO2NH−ヘテロアリールもしくは−CH2SO2NH−ヘテロアリ ール(ここでヘテロアリールはO、NおよびSから選択される1〜3個の異原子 を有する未置換、1置換もしくは2置換の5員もしくは6員芳香族環であり、さ らに置換基はOH、SH、C1−C4−アルキル、C1−C4−アルコキシ、C F3、Cl、Br、F、I、NO2、CO2H、CO2−C1−C4−アルキル 、NH2、NH(C1−C4−アルキル)および−N(C1−C4−アルキル) 2よりなる群から選択される);−SO2NHCOR23;−CH2SO2NH COR23;−CONHSO2R23;−CH2CONHSO2R23;−NH SO2NHCOR23;および−NHCONHSO2R23であり;R2aおよ びRbがH、F、Cl、CF3、C1−C4−アルキルまたはC1−C4−アル コキシであり;R3aがH、FもしくはC1であり; R3bがH、F、Cl、CF3、C1−C4−アルキル、C5−C6−シクロア ルキル、−COOCH3、−COOC2H5、−SO2−CH3、NH2、−N (C1−C4−アルキル)2もしくは−NH−SO2CH3であり;Eが単結合 、−O−もしくは−S−であり;Rが (a)C1−C5−アルキル、C2−C5−アルケニルもしくはC2−C5−ア ルキニル(そのそれぞれはCl、CF3、CCl3、−O−CH3、−OC2H 5、−S−CH3、−S−C2H5、フェニルおよびC3−C5−シクロアルキ ルよりなる群から選択される置換基で置換することができる)、 (b)C3−C5−シクロアルキル、 (c)ポリフルオロ−C1−C4−アルキルであり; R7およびR8aが上記の意味を有し、またはこれらが結合する原子と一緒にな って適宜R26およびR27により置換しうるピリジン環を形成し、 XがC−C単結合である 請求の範囲第11項に記載の化合物。 13.Eが単結合であり; R2a、R2b、R3aおよびR3bがそれぞれHであり;Xが単結合である 請求の範囲第12項に記載の化合物。 14.式Vを有し、下表4に記載した化合物よりなる群の1員である請求の範囲 第13項に記載の化合物:▲数式、化学式、表等があります▼v 表4 化合物 No. R1 R6 R7 R8a R22V−1 テトラゾール−5−イル Bu Me H −CF3−フェニルV−2 テトラゾール −5−イル Pr Me 2−CF3−フェニル MeV −3 テトラゾール−5−イル Pr Me 2−Cl−フェ ニル MeV−4 テトラゾール−5−イル Pr Me 2,6−ジCl−フェニル MeV−5 テトラゾール−5−イル P r −CF2CF3 2−CF3−フェニル MeV−6 テトラゾール −5−イル Pr −CF3 2−Cl−フェニル Me V−7 テトラゾール−5−イル Pr Me 2−COOH −フェニル MeV−8 テトラゾール−5−イル Pr Me −CF2CF3 2−ピリジルV−9 −NHSO2CF3 Bu Me H 2−CF3−フ ェニルV−10 −NHSO2CF Pr Me 2−C F3−フェニル MeV−11 −NHSO2CF3 Pr Me 2−Cl−フェニル MeV−12 −NHSOCF3 Pr Me 2,6−ジCl−フェニル MeV−13 − NHSO2CF3 Pr −CF2CF3 2−CF3−フェニル MeV−14 −NHSO2CF3 Pr −CF2CF3 2−C l−フェニル MeV−15 −NHSO2CF3 Pr Me 2−COOH−フェニル MeV−15 −NHSO2CF3 Pr Me −CF2CF3 2−ピリジルV− 17 −SO2NHCOcyPr Pr Me 2−CF3−フェ ニル MeV−18 −SO2NHSOcyPr Pr Me 2−Cl−フェニル MeV−19 −SO2NHCOcyPr Pr Me 2,6−ジCl−フェニル MeV−20 −SO2NH COcyPr Pr −CF2CF3 2−CF3−フェニル MeV− 21 −SO2NHCOcyPr Pr −CF2CF3 2−Cl−フェニ ル MeV−22 −SO2NHCOcyPr Pr Me 2−COOH−フェニル MeV−23 −SO2NHCOcyPr Pr Me −CF2CF3 2−ピリジルV−24 −S O2NHCOcyPr Pr Me 2−CF3−フェニル MeV−25 −SO2NHCOPh Pr Me 2−Cl −フェニル MeV−26 −SO2NHCOPh Pr Me 2,6−ジCl−フェニル MeV−27 −SO2NHCOPh Pr −CF2CF3 2−CF3−フェニル MeV−28 −S O2NHCOPh Pr −CF2CF3 2−Cl−フェニル MeV−29 −SO2NHCOPh Pr Me −CF2 CF3 MeV−30 −SO2NHCOPh Pr Me 2−COOH−フェニル MeV−31 −SO2NHCOPh Pr Me 2−CF3−フェニル Me(CH2)5 NH2 V−32−SO2NHCO− Pr −CF2CF3 2−Cl−フ ェニル Me(OH2)5NH2 15.式VIを有し、下表5に記載した化合物の群よりなる群から選択される1 員である請求の範囲第13項に記載の化合物: ▲数式、化学式、表等があります▼VI表5 化合物 No. R1 R6 R22 R26 R27VI− 1 テトラゾール−5−イル Bu crPr H 7−MeVI−2 テトラゾール−5−イル Bu crPr H 7−MeVI−3 テト ラゾール−5−イル Pr Me H 7−N(Pen)COPh化 合物 No. R1 R6 R22 R26 R27V I−4 テトラゾール−5−イル Pr Me H 7−N(P en)CO−(4−Cl−Ph) VI−5 テトラゾール−5−イル Pr Me H 7−N( Pr)CO2−1BuVI−6 テトラゾール−5−イル Pr Me H 7−N(Bn)COBuVI−7 テトラゾール−5−イル Bu cyPr 8−Cl 7−SO2MeVI−8 テトラゾール−5−イ ル Bu cyPr H 8−ClVI−9 −NHSO2CF3 Bu cyPr H 7−MeVI−10 −NHSO2CF3 Bu cyPr H 7−1PrVI−11 −NHSO2CF3 Pr Me H 7−N(Pen)COPhVI−12 − NHSO2CF3 Pr Me H 7−N(Pen)CO− (4−Cl−Ph)VI−13 −NHSO2CF3 Pr Me H 7−N(Pr)CO2−1BuVI−14 −NHSO2CF3 Pr Me H 7−N(Bn)COBuVI−15 −NHS O2CF3 Bu cyPr 8−Cl 7−SO2MeVI−16 − NHSO2CF3 Bu cyPr H 8−ClVI−17 − SO2NHCOcyPr Bu cyPr H 7−MeVI−18 − SO2NHCOcyPr Bu cyPr H 7−1PrVI−19 −SO2NHCOcyPr Pr Me H 7−N(Pen)CO PhVI−20 −SO2NHCOcyPr Pr Me H 7− N(Pen)CO−(4−Cl −Ph)VI−21 −SO2NHCOcyP r Pr Me H 7−N(Pr)CO3−1BuVI−22 − SO2NHCOcyPr Pr Me H 7−N(Bn)COBu VI−23 −SO2NHCOcyPr Bu cyPr 8−Cl 7−SO 1MeVI−24 −SO3NHCOcyPr Bu cyPr H 8 −ClVI−25 −SO3NHCOPh Bu cyPr H 7 −MeVI−26 −SO2NHCOPh Bu cyPr H 7 −1PrVI−27 −SO3NHCOPh Pr Me H 7−N(Pen)COPhVI−28 −SO3NHCOPh Pr Me H 7−N(Pen)CO−(4−Cl−Ph) 化合物 No. R1 R6 R22 R26 R27VI− 29 −SO2NHCOPh Pr Me H 7−N(Pr)CO 2−1BuVI−30 −SO2NHCOPh Pr Me H 7 −N(Bn)COBuVI−31 −SO2NHCOPh Bu cyPr 8 −Cl 7−SO2 MeVI−32 −SO2NHCOPh Bu cyPr H 8−ClVI−33 −SO2NHCO− Bu cyPr H 7−1Pr(CH2)5NH2 VI−34 −SO2NHCO− Bu cyPr 8−Cl 7−SO2M e(CH2)5NH2 VI−35 −SO2NHCO− Bu cyPr H 8−Cl(C H2)5NH2 VI−26 −SO2NHCO− Pr Me H 7−N(Pe n)CO−(CH2)5NH2 (4−Cl−Ph)VI−37 −SO2NH CO− Pr Me H 7−N(Pr)CO2−1Bu(CH2 )5NH2 VI−38 −SO2NHCO− Pr cyPr H 7−1Pr( CH2)5NH2 VI−39 −SO2NHCO− Pr cyPr H 7−SO2M e(CH2)5NH2 16.医薬上許容しうるキャリヤと医薬上有効量の請求の範囲第1項に記載の化 合物とからなる高血圧症の処置に有用な医薬粗製物。 17.アンギオテンシン変換酵素阻止剤、カルシウムチャンネルブロック剤また は次のものよりなる群から選択されるβ−ブロック剤:アミロリド、アテノロー ル、ベンドロフルメチアジド、クロロタリドン、クロロチアジド、クロニジン、 クリプテナミン詐酸塩およびクリプテナミンタンニン酸塩、デセルピジン、ジア ゾキシド、グアネチデン硫酸塩、ヒドララジン塩酸塩、ヒドロクロロチアジド、 メトラゾン、メトプロロール酒石酸塩、メチクロチアジド、メチルドーパ、メチ ルドーペート塩酸塩、ミノキシジル、パルギリン塩酸塩、ポリチアジド、プラゾ シン、プロプラノロール、ラウウォルフィア・セルペンチナ、レスシンナミン、 レセルピン、ナトリウムニトロプルシド、スピロノラクトン、チモロールマレイ ン酸塩、トリクロルメチアジド、トリメトファンカムシレート、ベンズチアジド 、キネサゾン、チクリナファン、トリアムテレン、アセタゾラミド、アミノフィ リン、シクロチアジド、エタクリン酸、フロセミド、メレトキシリンプロカイン 、ナトリウムユダクリネート、カプトプリル、キナプリル塩酸塩、エナラプリル 、エナラプリラート、ホシノプリルナトリウム、リシノプリル、ペントプリル、 キナプリル塩酸塩、ラマプリル、テプロチド、ゾフェノプリルカルシウム、ジフ ルシナール、ジルチアゼム、フェロジピン、ニカルジピン、ニフェジピン、ニル ジピン、ニモジピン、ニソルジピン、ニトレンジピンなど、並びにその混合物お よび組合物から選択される他の抗高血圧剤を含む請求の範囲第16項に記載の組 成物。 18.眼科上許容しうるキャリヤと眼内抗高血圧上有効量の請求の範囲第1項に 記載の化合物とからなる眼内高血圧症を処置するための眼科組成物。
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