JPH05221989A - 複素環式化合物 - Google Patents
複素環式化合物Info
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- JPH05221989A JPH05221989A JP4275980A JP27598092A JPH05221989A JP H05221989 A JPH05221989 A JP H05221989A JP 4275980 A JP4275980 A JP 4275980A JP 27598092 A JP27598092 A JP 27598092A JP H05221989 A JPH05221989 A JP H05221989A
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- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
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- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
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- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/20—Oxygen atoms
- C07D215/22—Oxygen atoms attached in position 2 or 4
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- Pyridine Compounds (AREA)
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Abstract
(57)【要約】 （修正有）
【構成】 式Ｉの複素環式化合物およびその無毒性塩、
それらを含む薬剤組成物並びに該化合物の製造方法。 〔式中Ｑは（置換）５，６，７，８−テトラヒドロキノ
リン−４−イルオキシ、（置換）１，２，３，４−テト
ラヒドロ−１，６−ナフチリジン−１−イル、４−（置
換）ピリジルオキシ等の基であり；ＸはＯ，Ｓ，ＮＲｃ
（但しＲｃはＨ，Ｃ１〜４アルキル）であり；Ｚは１Ｈ
−テトラゾール−５−イル、−ＣＯＯＨ，−ＣＯＮＨＳ
Ｏ２Ｒａ（但しＲａはＣ１〜４アルキル、フェニル）で
あり；Ｇ１，Ｇ２，Ｇ３，Ｇ４はＨ，Ｃ１〜４アルキ
ル，Ｃ１〜４アルコキシ、ハロゲンである〕 【効果】 式Ｉの化合物はレニン−アンギオテンシン−
アルドステロン系が重要な原因となる役割を果たしてい
る疾患または医学的症状（特に高血圧症、うつ血性心不
全、高アルドステロン症）を治療するのに有用である。
それらを含む薬剤組成物並びに該化合物の製造方法。 〔式中Ｑは（置換）５，６，７，８−テトラヒドロキノ
リン−４−イルオキシ、（置換）１，２，３，４−テト
ラヒドロ−１，６−ナフチリジン−１−イル、４−（置
換）ピリジルオキシ等の基であり；ＸはＯ，Ｓ，ＮＲｃ
（但しＲｃはＨ，Ｃ１〜４アルキル）であり；Ｚは１Ｈ
−テトラゾール−５−イル、−ＣＯＯＨ，−ＣＯＮＨＳ
Ｏ２Ｒａ（但しＲａはＣ１〜４アルキル、フェニル）で
あり；Ｇ１，Ｇ２，Ｇ３，Ｇ４はＨ，Ｃ１〜４アルキ
ル，Ｃ１〜４アルコキシ、ハロゲンである〕 【効果】 式Ｉの化合物はレニン−アンギオテンシン−
アルドステロン系が重要な原因となる役割を果たしてい
る疾患または医学的症状（特に高血圧症、うつ血性心不
全、高アルドステロン症）を治療するのに有用である。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、新規の複素環式化合
物、更に詳しくは、アンギオテンシンとして知られる物
質、特に、アンギオテンシンＩＩ（以下「ＡＩＩ」と称
する）として知られる物質の１種類以上の作用の少なく
とも一部分に拮抗する点で薬理学的に有用な性質を有す
る新規の複素環式化合物に関する。更に、本発明は、温
血動物（ヒトを含む）における高血圧症、うっ血性心不
全および／または高アルドステロン症などの疾患または
医学的症状、並びにレニン−アンギオテンシン−アルド
ステロン系が重要な原因となる役割を果たしている他の
疾患または医学的症状を治療するのに用いるための新規
の化合物の薬剤組成物に関する。本発明は、更に、新規
の化合物の製造方法および前述の疾患または医学的症状
の一つを治療する場合のそれらの使用方法並びにこのよ
うな医学的処置で用いるための新規の薬剤の製造方法を
含む。
物、更に詳しくは、アンギオテンシンとして知られる物
質、特に、アンギオテンシンＩＩ（以下「ＡＩＩ」と称
する）として知られる物質の１種類以上の作用の少なく
とも一部分に拮抗する点で薬理学的に有用な性質を有す
る新規の複素環式化合物に関する。更に、本発明は、温
血動物（ヒトを含む）における高血圧症、うっ血性心不
全および／または高アルドステロン症などの疾患または
医学的症状、並びにレニン−アンギオテンシン−アルド
ステロン系が重要な原因となる役割を果たしている他の
疾患または医学的症状を治療するのに用いるための新規
の化合物の薬剤組成物に関する。本発明は、更に、新規
の化合物の製造方法および前述の疾患または医学的症状
の一つを治療する場合のそれらの使用方法並びにこのよ
うな医学的処置で用いるための新規の薬剤の製造方法を
含む。
【０００２】
【従来の技術】アンギオテンシンは、ヒトを含む多数の
温血動物においてホメオスタシスの調節および体液／電
解質平衡に関与するレニン−アンギオテンシン−アルド
ステロン系の重要な媒体である。ＡＩＩとして知られる
アンギオテンシンは、アンギオテンシンＩに対するアン
ギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）の作用によって生産さ
れ、それ自体は血漿タンパク質アンギオテンシノーゲン
に対するレニン酵素の作用によって生産される。ＡＩＩ
は、特に血管系において強力なスパスモーゲンであり且
つ血管の抵抗性および血圧を増加させることが知られて
いる。更に、アンギオテンシンはアルドステロンの放出
を刺激し、それによってナトリウムおよび体液停滞機序
による血管うっ血および高血圧症を引き起こすことが知
られている。従来、例えば、レニンまたはＡＣＥの作用
を阻害することを含む血圧および／または体液／電解質
平衡の治療上の調節のためにレニン−アンギオテンシン
−アルドステロン系に薬理学的に介在する多数の様々な
方法が存在した。しかしながら、何らかの特定の治療方
法に関係した副作用および／または特異体質性反応ゆえ
に、代わりの方法に対する必要性はなお存続している。
温血動物においてホメオスタシスの調節および体液／電
解質平衡に関与するレニン−アンギオテンシン−アルド
ステロン系の重要な媒体である。ＡＩＩとして知られる
アンギオテンシンは、アンギオテンシンＩに対するアン
ギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）の作用によって生産さ
れ、それ自体は血漿タンパク質アンギオテンシノーゲン
に対するレニン酵素の作用によって生産される。ＡＩＩ
は、特に血管系において強力なスパスモーゲンであり且
つ血管の抵抗性および血圧を増加させることが知られて
いる。更に、アンギオテンシンはアルドステロンの放出
を刺激し、それによってナトリウムおよび体液停滞機序
による血管うっ血および高血圧症を引き起こすことが知
られている。従来、例えば、レニンまたはＡＣＥの作用
を阻害することを含む血圧および／または体液／電解質
平衡の治療上の調節のためにレニン−アンギオテンシン
−アルドステロン系に薬理学的に介在する多数の様々な
方法が存在した。しかしながら、何らかの特定の治療方
法に関係した副作用および／または特異体質性反応ゆえ
に、代わりの方法に対する必要性はなお存続している。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】本発明者は、ここで、
（下記に記載した）本発明の化合物が、アンギオテンシ
ンとして知られる物質（特に、ＡＩＩ）の１種類以上の
作用に驚くほど拮抗し、したがって、温血動物（ヒトを
含む）におけるそれらの存在に関係した生理学的作用を
最小限にすることを発見しており、これが本発明の根拠
である。
（下記に記載した）本発明の化合物が、アンギオテンシ
ンとして知られる物質（特に、ＡＩＩ）の１種類以上の
作用に驚くほど拮抗し、したがって、温血動物（ヒトを
含む）におけるそれらの存在に関係した生理学的作用を
最小限にすることを発見しており、これが本発明の根拠
である。
【０００４】
【課題を解決するための手段】本発明により、式Ｉ（ロ
ーマ数字で定義された他の化学式と一緒に以下に示し
た）を有し、式中、Ｑは、部分構造式ＩＩａ、ＩＩｂま
たはＩＩｃを有する基から選択され、但し、式ＩＩａの
環Ｂはベンゼン環またはピリジン環を完成し；Ｒ１およ
びＴ１は、（１〜８Ｃ）アルキル、（３〜８Ｃ）シクロ
アルキル、（３〜８Ｃ）シクロアルキル−（１〜４Ｃ）
アルキル、フェニル、フェニル（１〜４Ｃ）アルキルま
たは置換（１〜４Ｃ）アルキルから独立して選択され、
最後の置換（１〜４Ｃ）アルキルは１個以上のフルオロ
置換基を有するかまたは（１〜４Ｃ）アルコキシ置換基
を有し；Ｒ２およびＴ２は、水素、（１〜８Ｃ）アルキ
ル、（３〜８Ｃ）シクロアルキル、（３〜８Ｃ）シクロ
アルキル−（１〜４Ｃ）アルキル、カルボキシ、（１〜
４Ｃ）アルコキシカルボニル、（３〜６Ｃ）アルケニル
オキシカルボニル、シアノ、ニトロ、フェニルまたはフ
ェニル（１〜４Ｃ）アルキルから独立して選択され；Ｒ
３およびＲ４は、（１〜４Ｃ）アルキル、（１〜４Ｃ）
アルコキシ、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、
ニトロ、フルオロ（１〜４Ｃ）アルコキシ、ヒドロキシ
またはヒドロキシ（１〜４Ｃ）アルキルから独立して選
択される環Ｂ上の任意の置換基であり；Ｔ３は、ハロゲ
ノ、（１〜４Ｃ）アルコキシ、アミノ、最大６個までの
炭素原子を有するアルキルアミノおよびジアルキルアミ
ノ並びにＴ１に定義した意味のいずれかから選択され；
Ｔ４は、水素、（１〜４Ｃ）アルキル、（１〜４Ｃ）ア
ルコキシ、１個以上のフルオロ置換基を有する（１〜４
Ｃ）アルキル、カルボキシ、（１〜４Ｃ）アルコキシカ
ルボニル、（３〜６Ｃ）アルケニルオキシカルボニル、
ハロゲノ、シアノ、ニトロ、カルバモイル、（１〜４
Ｃ）アルカノイル、最大７個までの炭素原子を有するＮ
−アルキルカルバモイルおよびジ（Ｎ−アルキル）カル
バモイル、アミノ、最大６個までの炭素原子を有するア
ルキルアミノおよびジアルキルアミノ並びに式−Ａ１・
Ｂ１（式中、Ａ１は、（１〜６Ｃ）アルキレン、カルボ
ニル基または直接結合であり且つＢ１は、（１）非置換
フェニル、または（１〜４Ｃ）アルキル、（１〜４Ｃ）
アルコキシ、ハロゲノ、シアノ、トリフルオロメチル、
ニトロ、ヒドロキシ、カルボキシ、（１〜４Ｃ）アルカ
ノイルアミノ、（１〜４Ｃ）アルカノイル、フルオロ
（１〜４Ｃ）アルコキシ、ヒドロキシ（１〜４Ｃ）アル
キル、（１〜４Ｃ）アルコキシ（１〜４Ｃ）アルキル、
カルバモイル、最大７個までの炭素原子を有するＮ−ア
ルキル若しくはジ（Ｎ−アルキル）カルバモイル、スル
ファモイル、最大６個までの炭素原子を有するＮ−アル
キル若しくはジ（Ｎ−アルキル）スルファモイル、（１
〜４Ｃ）アルコキシカルボニル、（１〜４Ｃ）アルカン
スルホンアミド、（１〜４Ｃ）アルキル・Ｓ（Ｏ）ｎ−
［式中、ｎは０、１または２である］並びに１Ｈ−テト
ラゾル−５−イルから独立して選択される１個または２
個の置換基を有するフェニルであり；或いはＢ１は、
（２）場合により（１〜４Ｃ）アルキル基を有し且つ酸
素、硫黄および窒素から選択される１個のヘテロ原子を
有するかまたは一方が窒素でありもう一方が酸素、硫黄
若しくは窒素である２個のヘテロ原子を有する５員また
は６員飽和または不飽和複素環式環である）を有する基
から選択され；またはＴ３およびＴ４が一緒に、（３〜
６Ｃ）アルケニレン基、（３〜６Ｃ）アルキレン基また
は、メチレンがカルボニルで置換されている（３〜６
Ｃ）アルキレン基を形成し、但し、Ｔ３およびＴ４が一
緒に前記の最後の３種類の基の一つを形成している場
合、Ｔ２はＴ４に対して定義した前記の意味のいずれか
から更に選択されるという条件付きであり；Ｙは、酸
素、または式−ＮＲｂ−（式中、Ｒｂは水素、（１〜４
Ｃ）アルキル、（１〜４Ｃ）アルカノイルまたはベンゾ
イルである）を有する基であり；式ＩＩｃの結合基Ａ
は、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯ−、−ＣＯ−
ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＯ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−
ＣＨ２−ＣＯ−、−ＣＨ２−ＣＯ−および−ＣＯ−ＣＨ
２−から選択され；Ｅ１は、水素、（１〜８Ｃ）アルキ
ルまたはトリフルオロメチルであり；Ｅ２は、水素、
（１〜８Ｃ）アルキル、ハロゲノ、（１〜４Ｃ）アルコ
キシ、トリフルオロメチル、カルボキシ、（１〜４Ｃ）
アルコキシカルボニル、（３〜６Ｃ）アルケニルオキシ
カルボニル、シアノ、ニトロ、（１〜４Ｃ）アルカノイ
ル、（１〜４Ｃ）アルキル・Ｓ（Ｏ）ｍ−［式中、ｍは
０、１または２である］またはフェニルスルホニルであ
り；Ｅ３は、水素、（１〜８Ｃ）アルキル、（１〜４
Ｃ）アルコキシ、ハロゲノまたはトリフルオロメチルで
あり；Ｅ４およびＥ５は、（１〜４Ｃ）アルキル、１個
以上のフルオロ置換基を有する置換（１〜４Ｃ）アルキ
ル、アルコキシ、ハロゲノ、シアノ、ニトロ、カルボキ
シ、（１〜４Ｃ）アルコキシカルボニル、（３〜６Ｃ）
アルケニルオキシカルボニル、（１〜４Ｃ）アルカノイ
ル、カルバモイル、最大７個までの炭素原子を有するＮ
−アルキルカルバモイルおよびジ（Ｎ−アルキル）カル
バモイル、フェニル、ピリジル、フェニルチオ、フェニ
ルスルフィニルおよびフェニルスルホニルから独立して
選択される結合基Ａに対する任意の置換基であり；Ｘ
は、酸素、硫黄または、式−ＮＲｃ−（式中、Ｒｃは水
素または（１〜４Ｃ）アルキルである）を有する基であ
り；Ｇ１、Ｇ２、Ｇ３およびＧ４は、水素、（１〜４
Ｃ）アルキル、（１〜４Ｃ）アルコキシおよびハロゲノ
から独立して選択され；Ｚは、１Ｈ−テトラゾル−５−
イル、カルボキシまたは、−ＣＯＮＨＳＯ２Ｒａを有
し、式中、Ｒａは（１〜４Ｃ）アルキルまたはフェニル
である基であり；そしてＲ１、Ｒ２、Ｔ１、Ｔ２、Ｔ３
またはＥ２の前記のフェニル残基はいずれも非置換であ
ってよいしまたは、（１〜４Ｃ）アルキル、（１〜４
Ｃ）アルコキシ、ハロゲノ、シアノおよびトリフルオロ
メチルから独立して選択される１個または２個の置換基
を有していてよい複素環式化合物；またはその無毒性塩
を提供する。
ーマ数字で定義された他の化学式と一緒に以下に示し
た）を有し、式中、Ｑは、部分構造式ＩＩａ、ＩＩｂま
たはＩＩｃを有する基から選択され、但し、式ＩＩａの
環Ｂはベンゼン環またはピリジン環を完成し；Ｒ１およ
びＴ１は、（１〜８Ｃ）アルキル、（３〜８Ｃ）シクロ
アルキル、（３〜８Ｃ）シクロアルキル−（１〜４Ｃ）
アルキル、フェニル、フェニル（１〜４Ｃ）アルキルま
たは置換（１〜４Ｃ）アルキルから独立して選択され、
最後の置換（１〜４Ｃ）アルキルは１個以上のフルオロ
置換基を有するかまたは（１〜４Ｃ）アルコキシ置換基
を有し；Ｒ２およびＴ２は、水素、（１〜８Ｃ）アルキ
ル、（３〜８Ｃ）シクロアルキル、（３〜８Ｃ）シクロ
アルキル−（１〜４Ｃ）アルキル、カルボキシ、（１〜
４Ｃ）アルコキシカルボニル、（３〜６Ｃ）アルケニル
オキシカルボニル、シアノ、ニトロ、フェニルまたはフ
ェニル（１〜４Ｃ）アルキルから独立して選択され；Ｒ
３およびＲ４は、（１〜４Ｃ）アルキル、（１〜４Ｃ）
アルコキシ、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、
ニトロ、フルオロ（１〜４Ｃ）アルコキシ、ヒドロキシ
またはヒドロキシ（１〜４Ｃ）アルキルから独立して選
択される環Ｂ上の任意の置換基であり；Ｔ３は、ハロゲ
ノ、（１〜４Ｃ）アルコキシ、アミノ、最大６個までの
炭素原子を有するアルキルアミノおよびジアルキルアミ
ノ並びにＴ１に定義した意味のいずれかから選択され；
Ｔ４は、水素、（１〜４Ｃ）アルキル、（１〜４Ｃ）ア
ルコキシ、１個以上のフルオロ置換基を有する（１〜４
Ｃ）アルキル、カルボキシ、（１〜４Ｃ）アルコキシカ
ルボニル、（３〜６Ｃ）アルケニルオキシカルボニル、
ハロゲノ、シアノ、ニトロ、カルバモイル、（１〜４
Ｃ）アルカノイル、最大７個までの炭素原子を有するＮ
−アルキルカルバモイルおよびジ（Ｎ−アルキル）カル
バモイル、アミノ、最大６個までの炭素原子を有するア
ルキルアミノおよびジアルキルアミノ並びに式−Ａ１・
Ｂ１（式中、Ａ１は、（１〜６Ｃ）アルキレン、カルボ
ニル基または直接結合であり且つＢ１は、（１）非置換
フェニル、または（１〜４Ｃ）アルキル、（１〜４Ｃ）
アルコキシ、ハロゲノ、シアノ、トリフルオロメチル、
ニトロ、ヒドロキシ、カルボキシ、（１〜４Ｃ）アルカ
ノイルアミノ、（１〜４Ｃ）アルカノイル、フルオロ
（１〜４Ｃ）アルコキシ、ヒドロキシ（１〜４Ｃ）アル
キル、（１〜４Ｃ）アルコキシ（１〜４Ｃ）アルキル、
カルバモイル、最大７個までの炭素原子を有するＮ−ア
ルキル若しくはジ（Ｎ−アルキル）カルバモイル、スル
ファモイル、最大６個までの炭素原子を有するＮ−アル
キル若しくはジ（Ｎ−アルキル）スルファモイル、（１
〜４Ｃ）アルコキシカルボニル、（１〜４Ｃ）アルカン
スルホンアミド、（１〜４Ｃ）アルキル・Ｓ（Ｏ）ｎ−
［式中、ｎは０、１または２である］並びに１Ｈ−テト
ラゾル−５−イルから独立して選択される１個または２
個の置換基を有するフェニルであり；或いはＢ１は、
（２）場合により（１〜４Ｃ）アルキル基を有し且つ酸
素、硫黄および窒素から選択される１個のヘテロ原子を
有するかまたは一方が窒素でありもう一方が酸素、硫黄
若しくは窒素である２個のヘテロ原子を有する５員また
は６員飽和または不飽和複素環式環である）を有する基
から選択され；またはＴ３およびＴ４が一緒に、（３〜
６Ｃ）アルケニレン基、（３〜６Ｃ）アルキレン基また
は、メチレンがカルボニルで置換されている（３〜６
Ｃ）アルキレン基を形成し、但し、Ｔ３およびＴ４が一
緒に前記の最後の３種類の基の一つを形成している場
合、Ｔ２はＴ４に対して定義した前記の意味のいずれか
から更に選択されるという条件付きであり；Ｙは、酸
素、または式−ＮＲｂ−（式中、Ｒｂは水素、（１〜４
Ｃ）アルキル、（１〜４Ｃ）アルカノイルまたはベンゾ
イルである）を有する基であり；式ＩＩｃの結合基Ａ
は、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯ−、−ＣＯ−
ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＯ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−
ＣＨ２−ＣＯ−、−ＣＨ２−ＣＯ−および−ＣＯ−ＣＨ
２−から選択され；Ｅ１は、水素、（１〜８Ｃ）アルキ
ルまたはトリフルオロメチルであり；Ｅ２は、水素、
（１〜８Ｃ）アルキル、ハロゲノ、（１〜４Ｃ）アルコ
キシ、トリフルオロメチル、カルボキシ、（１〜４Ｃ）
アルコキシカルボニル、（３〜６Ｃ）アルケニルオキシ
カルボニル、シアノ、ニトロ、（１〜４Ｃ）アルカノイ
ル、（１〜４Ｃ）アルキル・Ｓ（Ｏ）ｍ−［式中、ｍは
０、１または２である］またはフェニルスルホニルであ
り；Ｅ３は、水素、（１〜８Ｃ）アルキル、（１〜４
Ｃ）アルコキシ、ハロゲノまたはトリフルオロメチルで
あり；Ｅ４およびＥ５は、（１〜４Ｃ）アルキル、１個
以上のフルオロ置換基を有する置換（１〜４Ｃ）アルキ
ル、アルコキシ、ハロゲノ、シアノ、ニトロ、カルボキ
シ、（１〜４Ｃ）アルコキシカルボニル、（３〜６Ｃ）
アルケニルオキシカルボニル、（１〜４Ｃ）アルカノイ
ル、カルバモイル、最大７個までの炭素原子を有するＮ
−アルキルカルバモイルおよびジ（Ｎ−アルキル）カル
バモイル、フェニル、ピリジル、フェニルチオ、フェニ
ルスルフィニルおよびフェニルスルホニルから独立して
選択される結合基Ａに対する任意の置換基であり；Ｘ
は、酸素、硫黄または、式−ＮＲｃ−（式中、Ｒｃは水
素または（１〜４Ｃ）アルキルである）を有する基であ
り；Ｇ１、Ｇ２、Ｇ３およびＧ４は、水素、（１〜４
Ｃ）アルキル、（１〜４Ｃ）アルコキシおよびハロゲノ
から独立して選択され；Ｚは、１Ｈ−テトラゾル−５−
イル、カルボキシまたは、−ＣＯＮＨＳＯ２Ｒａを有
し、式中、Ｒａは（１〜４Ｃ）アルキルまたはフェニル
である基であり；そしてＲ１、Ｒ２、Ｔ１、Ｔ２、Ｔ３
またはＥ２の前記のフェニル残基はいずれも非置換であ
ってよいしまたは、（１〜４Ｃ）アルキル、（１〜４
Ｃ）アルコキシ、ハロゲノ、シアノおよびトリフルオロ
メチルから独立して選択される１個または２個の置換基
を有していてよい複素環式化合物；またはその無毒性塩
を提供する。
【０００５】式Ｉを有する化合物において、Ｚが結合し
ている炭素原子が不斉であり、したがって、存在する置
換基の性質に応じて、式Ｉを有する化合物は１個以上の
キラル中心を有し且つ１種類以上のラセミ体または光学
活性体で単離されるということは理解される。本発明
は、前述の有用な薬理学的性質を有するこのような式Ｉ
の化合物の全ての形態に関するということは理解される
べきであり、光学活性体を、例えば適当なキラル中間体
からの合成によって製造する方法およびそれらの薬理学
的性質を、例えば以下に記載した標準試験を用いること
によって決定する方法は周知である。
ている炭素原子が不斉であり、したがって、存在する置
換基の性質に応じて、式Ｉを有する化合物は１個以上の
キラル中心を有し且つ１種類以上のラセミ体または光学
活性体で単離されるということは理解される。本発明
は、前述の有用な薬理学的性質を有するこのような式Ｉ
の化合物の全ての形態に関するということは理解される
べきであり、光学活性体を、例えば適当なキラル中間体
からの合成によって製造する方法およびそれらの薬理学
的性質を、例えば以下に記載した標準試験を用いること
によって決定する方法は周知である。
【０００６】「アルキル」などの総称は、炭素数が許さ
れる場合の直鎖および分枝状鎖双方の異性体を含むこと
は理解されるべきである。しかしながら、「プロピル」
などの特定の基が与えられる場合、それは直鎖異性体に
特異的であり、「イソプロピル」などの分枝状鎖変異体
は、意図されたところで具体的に銘記される。同じ慣例
が他の基にも適用される。
れる場合の直鎖および分枝状鎖双方の異性体を含むこと
は理解されるべきである。しかしながら、「プロピル」
などの特定の基が与えられる場合、それは直鎖異性体に
特異的であり、「イソプロピル」などの分枝状鎖変異体
は、意図されたところで具体的に銘記される。同じ慣例
が他の基にも適用される。
【０００７】適切な場合のＲ１、Ｒ２、Ｔ１またはＴ２
の具体的な意味としては、例えば、アルキルに対して
は、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソブチル、
第二ブチル、ペンチルおよびヘキシル；シクロアルキル
に対しては、シクロプロピル、シクロペンチルおよびシ
クロヘキシル；１個以上のフルオロ置換基を有するアル
キルに対しては、フルオロメチル、トリフルオロメチ
ル、２，２，２−トリフルオロエチルおよびペンタフル
オロエチル；（１〜４Ｃ）アルコキシ置換基を有するア
ルキルに対しては、２−メトキシエチルおよび２−エト
キシエチル；シクロアルキル−アルキルに対しては、シ
クロプロピルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘ
キシルメチルおよび２−シクロペンチル−エチル；フェ
ニルアルキルに対しては、ベンジル、１−フェニルエチ
ルおよび２−フェニルエチル；アルコキシカルボニルに
対しては、メトキシカルボニル、エトキシカルボニルお
よびプロポキシカルボニル；並びにアルケニルオキシカ
ルボニルに対しては、アリルオキシカルボニル、２−メ
チル−２−プロペニルオキシカルボニルおよび３−メチ
ル−３−ブテニルオキシカルボニルがある。
の具体的な意味としては、例えば、アルキルに対して
は、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソブチル、
第二ブチル、ペンチルおよびヘキシル；シクロアルキル
に対しては、シクロプロピル、シクロペンチルおよびシ
クロヘキシル；１個以上のフルオロ置換基を有するアル
キルに対しては、フルオロメチル、トリフルオロメチ
ル、２，２，２−トリフルオロエチルおよびペンタフル
オロエチル；（１〜４Ｃ）アルコキシ置換基を有するア
ルキルに対しては、２−メトキシエチルおよび２−エト
キシエチル；シクロアルキル−アルキルに対しては、シ
クロプロピルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘ
キシルメチルおよび２−シクロペンチル−エチル；フェ
ニルアルキルに対しては、ベンジル、１−フェニルエチ
ルおよび２−フェニルエチル；アルコキシカルボニルに
対しては、メトキシカルボニル、エトキシカルボニルお
よびプロポキシカルボニル；並びにアルケニルオキシカ
ルボニルに対しては、アリルオキシカルボニル、２−メ
チル−２−プロペニルオキシカルボニルおよび３−メチ
ル−３−ブテニルオキシカルボニルがある。
【０００８】適切な場合のＴ３、Ｔ４の、またはＴ２が
Ｔ４に対する意味から選択される場合のＴ２の具体的な
意味としては、例えば、アルキルに対しては、メチル、
エチルおよびプロピル；アルコキシカルボニルに対して
は、メトキシカルボニル、エトキシカルボニルおよびプ
ロポキシカルボニル；アルケニルオキシカルボニルに対
しては、アリルオキシカルボニル、２−メチル−２−プ
ロペニルオキシカルボニルおよび３−メチル−３−ブテ
ニルオキシカルボニル；ハロゲノに対しては、フルオ
ロ、クロロ、ブロモおよびヨード；アルコキシに対して
は、メトキシ、エトキシおよびプロポキシ；１個以上の
フルオロ置換基を有するアルキルに対しては、フルオロ
メチル、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオ
ロエチルおよびペンタフルオロエチル；アルカノイルに
対しては、ホルミル、アセチルおよびブチリル；Ｎ−ア
ルキルカルバモイルに対しては、Ｎ−メチルおよびＮ−
エチルカルバモイル；ジ（Ｎ−アルキル）カルバモイル
に対しては、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルおよびＮ，
Ｎ−ジエチルカルバモイル；アルキルアミノに対して
は、メチルアミノ、エチルアミノおよびブチルアミノ；
そしてジアルキルアミノに対しては、ジメチルアミノ、
ジエチルアミノおよびジプロピルアミノがある。
Ｔ４に対する意味から選択される場合のＴ２の具体的な
意味としては、例えば、アルキルに対しては、メチル、
エチルおよびプロピル；アルコキシカルボニルに対して
は、メトキシカルボニル、エトキシカルボニルおよびプ
ロポキシカルボニル；アルケニルオキシカルボニルに対
しては、アリルオキシカルボニル、２−メチル−２−プ
ロペニルオキシカルボニルおよび３−メチル−３−ブテ
ニルオキシカルボニル；ハロゲノに対しては、フルオ
ロ、クロロ、ブロモおよびヨード；アルコキシに対して
は、メトキシ、エトキシおよびプロポキシ；１個以上の
フルオロ置換基を有するアルキルに対しては、フルオロ
メチル、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオ
ロエチルおよびペンタフルオロエチル；アルカノイルに
対しては、ホルミル、アセチルおよびブチリル；Ｎ−ア
ルキルカルバモイルに対しては、Ｎ−メチルおよびＮ−
エチルカルバモイル；ジ（Ｎ−アルキル）カルバモイル
に対しては、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルおよびＮ，
Ｎ−ジエチルカルバモイル；アルキルアミノに対して
は、メチルアミノ、エチルアミノおよびブチルアミノ；
そしてジアルキルアミノに対しては、ジメチルアミノ、
ジエチルアミノおよびジプロピルアミノがある。
【０００９】Ａ１がアルキレンである場合のその具体的
な意味は、例えば、メチレン、エチレンまたはプロピレ
ンである。
な意味は、例えば、メチレン、エチレンまたはプロピレ
ンである。
【００１０】適切な場合のＲ３、Ｒ４の、またはＢ１の
任意の置換基が１個または２個の置換基を有するフェニ
ルである場合のその置換基の具体的な意味としては、例
えば、アルキルに対しては、メチルおよびエチル；アル
コキシに対しては、メトキシおよびエトキシ；ハロゲノ
に対しては、クロロ、ブロモおよびヨード；アルカノイ
ルアミノに対しては、ホルムアミド、アセトアミドおよ
びプロパンアミド；アルカノイルに対しては、ホルミ
ル、アセチルおよびブチリル；フルオロアルコキシに対
しては、トリフルオロメトキシ、２−フルオロエトキ
シ、２，２，２−トリフルオロエトキシおよび３，３，
３−トリフルオロプロポキシ；ヒドロキシアルキルに対
しては、ヒドロキシメチル、１−ヒドロキシエチルおよ
び２−ヒドロキシエチル；アルコキシアルキルに対して
は、２−メトキシエチルおよび２−エトキシエチル；Ｎ
−アルキルカルバモイルに対しては、Ｎ−メチルおよび
Ｎ−エチルカルバモイル；ジ（Ｎ−アルキル）カルバモ
イルに対しては、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルおよび
Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル；Ｎ−アルキルスルファ
モイルに対しては、Ｎ−メチルおよびＮ−エチルスルフ
ァモイル；ジ（Ｎ−アルキル）スルファモイルに対して
は、Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイルおよびＮ，Ｎ−ジ
エチルスルファモイル；アルコキシカルボニルに対して
は、メトキシカルボニル、エトキシカルボニルおよびプ
ロポキシカルボニル；アルカンスルホンアミドに対して
は、メタンスルホンアミドおよびエタンスルホンアミ
ド；アルキルチオに対しては、メチルチオおよびエチル
チオ；アルキルスルフィニルに対しては、メチルスルフ
ィニルおよびエチルスルフィニル；そしてアルキルスル
ホニルに対しては、メチルスルホニルおよびエチルスル
ホニルがある。
任意の置換基が１個または２個の置換基を有するフェニ
ルである場合のその置換基の具体的な意味としては、例
えば、アルキルに対しては、メチルおよびエチル；アル
コキシに対しては、メトキシおよびエトキシ；ハロゲノ
に対しては、クロロ、ブロモおよびヨード；アルカノイ
ルアミノに対しては、ホルムアミド、アセトアミドおよ
びプロパンアミド；アルカノイルに対しては、ホルミ
ル、アセチルおよびブチリル；フルオロアルコキシに対
しては、トリフルオロメトキシ、２−フルオロエトキ
シ、２，２，２−トリフルオロエトキシおよび３，３，
３−トリフルオロプロポキシ；ヒドロキシアルキルに対
しては、ヒドロキシメチル、１−ヒドロキシエチルおよ
び２−ヒドロキシエチル；アルコキシアルキルに対して
は、２−メトキシエチルおよび２−エトキシエチル；Ｎ
−アルキルカルバモイルに対しては、Ｎ−メチルおよび
Ｎ−エチルカルバモイル；ジ（Ｎ−アルキル）カルバモ
イルに対しては、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルおよび
Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル；Ｎ−アルキルスルファ
モイルに対しては、Ｎ−メチルおよびＮ−エチルスルフ
ァモイル；ジ（Ｎ−アルキル）スルファモイルに対して
は、Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイルおよびＮ，Ｎ−ジ
エチルスルファモイル；アルコキシカルボニルに対して
は、メトキシカルボニル、エトキシカルボニルおよびプ
ロポキシカルボニル；アルカンスルホンアミドに対して
は、メタンスルホンアミドおよびエタンスルホンアミ
ド；アルキルチオに対しては、メチルチオおよびエチル
チオ；アルキルスルフィニルに対しては、メチルスルフ
ィニルおよびエチルスルフィニル；そしてアルキルスル
ホニルに対しては、メチルスルホニルおよびエチルスル
ホニルがある。
【００１１】Ｂ１が、酸素、硫黄または窒素から選択さ
れる１個のヘテロ原子を有する５員または６員飽和また
は不飽和複素環式環である場合のその具体的な意味とし
ては、例えば、チエニル環、フリル環、ピロリル環、ピ
ロリジニル環、ピリジル環およびピペリジル環がある。
れる１個のヘテロ原子を有する５員または６員飽和また
は不飽和複素環式環である場合のその具体的な意味とし
ては、例えば、チエニル環、フリル環、ピロリル環、ピ
ロリジニル環、ピリジル環およびピペリジル環がある。
【００１２】Ｂ１が、一方が窒素であり且つもう一方が
酸素、硫黄または窒素である２個のヘテロ原子を有する
５員または６員飽和または不飽和複素環式環である場合
のその具体的な意味としては、例えば、イミダゾリル
環、イミダゾリジニル環、ピラゾリル環、ピラゾリニル
環、チアゾリル環、チアゾリニル環、オキサゾリル環、
オキサゾリジニル環、ピリミジニル環、ピラジニル環、
ピリダジニル環、ピペラジニル環、モルホリニル環およ
びチオモルホリニル環がある。
酸素、硫黄または窒素である２個のヘテロ原子を有する
５員または６員飽和または不飽和複素環式環である場合
のその具体的な意味としては、例えば、イミダゾリル
環、イミダゾリジニル環、ピラゾリル環、ピラゾリニル
環、チアゾリル環、チアゾリニル環、オキサゾリル環、
オキサゾリジニル環、ピリミジニル環、ピラジニル環、
ピリダジニル環、ピペラジニル環、モルホリニル環およ
びチオモルホリニル環がある。
【００１３】Ｂ１上に存在することができるアルキル基
が飽和または不飽和複素環式環である場合のその具体的
な意味は、例えば、メチルまたはエチルである。
が飽和または不飽和複素環式環である場合のその具体的
な意味は、例えば、メチルまたはエチルである。
【００１４】Ｔ３およびＴ４が一緒に（３〜６Ｃ）アル
キレンを形成する場合のその具体的な意味は、例えば、
トリメチレン、テトラメチレンまたはペンタメチレンで
あり；それらが一緒に（３〜６Ｃ）アルケニレンを形成
する場合、例えば、１−プロペニレン、２−プロペニレ
ン、１−ブテニレン、２−ブテニレンまたは３−ブテニ
レンであり；そしてそれらが一緒に、メチレン基の一つ
がカルボニル基で置換されている（３〜６Ｃ）アルキレ
ンを形成する場合、例えば、１−オキソプロピリデン、
３−オキソプロピリデン、１−オキソブチリデンまたは
４−オキソブチリデンである。
キレンを形成する場合のその具体的な意味は、例えば、
トリメチレン、テトラメチレンまたはペンタメチレンで
あり；それらが一緒に（３〜６Ｃ）アルケニレンを形成
する場合、例えば、１−プロペニレン、２−プロペニレ
ン、１−ブテニレン、２−ブテニレンまたは３−ブテニ
レンであり；そしてそれらが一緒に、メチレン基の一つ
がカルボニル基で置換されている（３〜６Ｃ）アルキレ
ンを形成する場合、例えば、１−オキソプロピリデン、
３−オキソプロピリデン、１−オキソブチリデンまたは
４−オキソブチリデンである。
【００１５】Ｒｂがアルキルである場合のその具体的な
意味は、例えば、メチルまたはエチルであり；そしてそ
れがアルカノイルである場合、例えば、ホルミル、アセ
チルまたはプロパノイルである。
意味は、例えば、メチルまたはエチルであり；そしてそ
れがアルカノイルである場合、例えば、ホルミル、アセ
チルまたはプロパノイルである。
【００１６】Ｅ１、Ｅ２またはＥ３がアルキルである場
合のその具体的な意味は、例えば、メチル、エチル、プ
ロピル、ブチル、イソブチル、第二ブチル、ペンチルま
たはヘキシルである。
合のその具体的な意味は、例えば、メチル、エチル、プ
ロピル、ブチル、イソブチル、第二ブチル、ペンチルま
たはヘキシルである。
【００１７】Ｅ２またはＥ３がハロゲノである場合の具
体的な意味は、例えば、フルオロ、クロロ、ブロモまた
はヨードであり；そしてそれがアルコキシである場合、
例えば、メトキシ、エトキシまたはプロポキシである。
体的な意味は、例えば、フルオロ、クロロ、ブロモまた
はヨードであり；そしてそれがアルコキシである場合、
例えば、メトキシ、エトキシまたはプロポキシである。
【００１８】Ｅ２がアルコキシカルボニルである場合の
その具体的な意味は、例えば、メトキシカルボニル、エ
トキシカルボニルまたはプロポキシカルボニルであり；
それがアルケニルオキシカルボニルである場合、例え
ば、アリルオキシカルボニル、２−メチル−２−プロペ
ニルオキシカルボニルまたは３−メチル−３−ブテニル
オキシカルボニルであり；それがアルカノイルである場
合、例えば、ホルミル、アセチルまたはブチリルであ
り；それがアルキルチオである場合、例えば、メチルチ
オまたはエチルチオであり；それがアルキルスルフィニ
ルである場合、例えば、メチルスルフィニルまたはエチ
ルスルフィニルであり；そしてそれがアルキルスルホニ
ルである場合、例えば、メチルスルホニルまたはエチル
スルホニルである。
その具体的な意味は、例えば、メトキシカルボニル、エ
トキシカルボニルまたはプロポキシカルボニルであり；
それがアルケニルオキシカルボニルである場合、例え
ば、アリルオキシカルボニル、２−メチル−２−プロペ
ニルオキシカルボニルまたは３−メチル−３−ブテニル
オキシカルボニルであり；それがアルカノイルである場
合、例えば、ホルミル、アセチルまたはブチリルであ
り；それがアルキルチオである場合、例えば、メチルチ
オまたはエチルチオであり；それがアルキルスルフィニ
ルである場合、例えば、メチルスルフィニルまたはエチ
ルスルフィニルであり；そしてそれがアルキルスルホニ
ルである場合、例えば、メチルスルホニルまたはエチル
スルホニルである。
【００１９】Ｅ４およびＥ５の具体的な意味としては、
例えば、アルキルに対しては、メチルおよびエチル；１
個以上のフルオロ置換基を有するアルキルに対しては、
フルオロメチル、トリフルオロメチル、２，２，２−ト
リフルオロエチルおよびペンタフルオロエチル；アルコ
キシに対しては、メトキシおよびエトキシ；ハロゲノに
対しては、クロロ、ブロモおよびヨード；アルコキシカ
ルボニルに対しては、メトキシカルボニル、エトキシカ
ルボニルおよびプロポキシカルボニル；アルケニルオキ
シカルボニルに対しては、アリルオキシカルボニル、２
−メチル−２−プロペニルオキシカルボニルおよび３−
メチル−３−ブテニルオキシカルボニル；アルカノイル
に対しては、ホルミル、アセチルまたはブチリル；Ｎ−
カルバモイルに対しては、Ｎ−メチルおよびＮ−エチル
カルバモイル；そしてジ（Ｎ−アルキル）カルバモイル
に対しては、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルおよびＮ，
Ｎ−ジエチルカルバモイルがある。
例えば、アルキルに対しては、メチルおよびエチル；１
個以上のフルオロ置換基を有するアルキルに対しては、
フルオロメチル、トリフルオロメチル、２，２，２−ト
リフルオロエチルおよびペンタフルオロエチル；アルコ
キシに対しては、メトキシおよびエトキシ；ハロゲノに
対しては、クロロ、ブロモおよびヨード；アルコキシカ
ルボニルに対しては、メトキシカルボニル、エトキシカ
ルボニルおよびプロポキシカルボニル；アルケニルオキ
シカルボニルに対しては、アリルオキシカルボニル、２
−メチル−２−プロペニルオキシカルボニルおよび３−
メチル−３−ブテニルオキシカルボニル；アルカノイル
に対しては、ホルミル、アセチルまたはブチリル；Ｎ−
カルバモイルに対しては、Ｎ−メチルおよびＮ−エチル
カルバモイル；そしてジ（Ｎ−アルキル）カルバモイル
に対しては、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルおよびＮ，
Ｎ−ジエチルカルバモイルがある。
【００２０】Ｒｃがアルキルである場合の具体的な意味
は、例えば、メチルまたはエチルである。
は、例えば、メチルまたはエチルである。
【００２１】Ｒａに対する、またはＲ１、Ｒ２、Ｔ１、
Ｔ２、Ｔ３またはＥ２のフェニル残基上に存在すること
ができる任意の置換基に対する具体的な意味としては、
例えば、アルキルに対しては、メチルおよびエチル；ア
ルコキシに対しては、メトキシおよびエトキシ；そして
ハロゲノとしては、クロロ、ブロモおよびヨードがあ
る。
Ｔ２、Ｔ３またはＥ２のフェニル残基上に存在すること
ができる任意の置換基に対する具体的な意味としては、
例えば、アルキルに対しては、メチルおよびエチル；ア
ルコキシに対しては、メトキシおよびエトキシ；そして
ハロゲノとしては、クロロ、ブロモおよびヨードがあ
る。
【００２２】Ｇ１、Ｇ２、Ｇ３またはＧ４に対する具体
的な意味としては、例えば、メチル、エチル、プロピ
ル、メトキシ、エトキシ、クロロ、ブロモまたはヨード
があり、特に、Ｇ１、Ｇ２、Ｇ３またはＧ４の１個以上
が基Ｘに対してオルト位で結合している場合である。
的な意味としては、例えば、メチル、エチル、プロピ
ル、メトキシ、エトキシ、クロロ、ブロモまたはヨード
があり、特に、Ｇ１、Ｇ２、Ｇ３またはＧ４の１個以上
が基Ｘに対してオルト位で結合している場合である。
【００２３】特に興味深いＲ１、Ｔ１またはＴ３の意味
は、例えば、メチル、エチルまたはプロピルである。
は、例えば、メチル、エチルまたはプロピルである。
【００２４】特に興味深いＲ２の意味は、例えば、水素
である。
である。
【００２５】特に興味深いＴ２の意味は、例えば、アル
コキシカルボニルでありまたはＴ３およびＴ４がアルキ
レンを形成する場合、例えば、ハロゲノである。
コキシカルボニルでありまたはＴ３およびＴ４がアルキ
レンを形成する場合、例えば、ハロゲノである。
【００２６】特に興味深いＴ４の意味は、例えば、アル
コキシカルボニルまたはハロゲノである。
コキシカルボニルまたはハロゲノである。
【００２７】Ｔ３およびＴ４が一緒にアルキレンを形成
する場合のその特に興味深い意味は、例えば、トリメチ
レンまたはテトラメチレンである。
する場合のその特に興味深い意味は、例えば、トリメチ
レンまたはテトラメチレンである。
【００２８】特に興味深いＹの意味は、例えば、式−Ｎ
Ｒｂ−を有し、式中、Ｒｂは水素である基である。
Ｒｂ−を有し、式中、Ｒｂは水素である基である。
【００２９】特に興味深い式ＩＩｃの結合基Ａの意味
は、例えば、場合により置換した式−ＣＨ＝ＣＨ−、−
ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯまたは−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＯ−を有
する基である。
は、例えば、場合により置換した式−ＣＨ＝ＣＨ−、−
ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯまたは−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＯ−を有
する基である。
【００３０】Ｅ１に対する興味深い意味は、例えば、メ
チルまたはエチルであり；Ｅ２に対しては、例えば、水
素であり；Ｅ３に対しては、例えば、メチル、エチルま
たはハロゲノであり；Ｅ４に対しては、例えば、ハロゲ
ノであり；そしてＥ５に対しては、例えば、メチルであ
る。
チルまたはエチルであり；Ｅ２に対しては、例えば、水
素であり；Ｅ３に対しては、例えば、メチル、エチルま
たはハロゲノであり；Ｅ４に対しては、例えば、ハロゲ
ノであり；そしてＥ５に対しては、例えば、メチルであ
る。
【００３１】Ｑが部分構造式ＩＩａを有する基である場
合のそれに対する興味深い意味としては、例えば、２−
メチル−キノリン−４−イルオキシおよび２−エチルキ
ノリン−４−イルオキシがあり；それが部分構造式ＩＩ
ｂを有する基である場合、例えば、３−メトキシカルボ
ニル−２，６−ジメチルピリジン−４−イルオキシ、
２，６−ジエチル−３−メトキシカルボニルピリジン−
４−イルオキシ、６−エチル−３−メトキシカルボニル
−２−メチルピリジン−４−イルオキシ、２−エチル−
５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−４−イルオキ
シ、３−クロロ−２，６−ジエチルピリジン−４−イル
アミノ、３−ブロモ−２，６−ジエチルピリジン−４−
イルおよび２，６−ジエチル−３−ヨードピリジン−４
−イルアミノがあり；そしてそれが部分構造式ＩＩｃを
有する基である場合、例えば、４−クロロ−２，６−ジ
メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］−ピリジン−１−
イル、５，７−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒド
ロ−１，６−ナフチリジン−１−イル、５，７−ジエチ
ル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリ
ジン−１−イル、５，７−ジメチル−２−オキソ−１，
２，３，４−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−１
−イルおよび５，７−ジエチル−２−オキソ−１，２，
３，４−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−１−イ
ルがある。
合のそれに対する興味深い意味としては、例えば、２−
メチル−キノリン−４−イルオキシおよび２−エチルキ
ノリン−４−イルオキシがあり；それが部分構造式ＩＩ
ｂを有する基である場合、例えば、３−メトキシカルボ
ニル−２，６−ジメチルピリジン−４−イルオキシ、
２，６−ジエチル−３−メトキシカルボニルピリジン−
４−イルオキシ、６−エチル−３−メトキシカルボニル
−２−メチルピリジン−４−イルオキシ、２−エチル−
５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−４−イルオキ
シ、３−クロロ−２，６−ジエチルピリジン−４−イル
アミノ、３−ブロモ−２，６−ジエチルピリジン−４−
イルおよび２，６−ジエチル−３−ヨードピリジン−４
−イルアミノがあり；そしてそれが部分構造式ＩＩｃを
有する基である場合、例えば、４−クロロ−２，６−ジ
メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］−ピリジン−１−
イル、５，７−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒド
ロ−１，６−ナフチリジン−１−イル、５，７−ジエチ
ル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリ
ジン−１−イル、５，７−ジメチル−２−オキソ−１，
２，３，４−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−１
−イルおよび５，７−ジエチル−２−オキソ−１，２，
３，４−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−１−イ
ルがある。
【００３２】Ｇ１、Ｇ２、Ｇ３またはＧ４に好ましい意
味は、例えば、水素である。
味は、例えば、水素である。
【００３３】Ｘに好ましい意味は、例えば、酸素または
−ＮＨ−である。
−ＮＨ−である。
【００３４】Ｚに好ましい意味は、例えば、カルボキシ
または１Ｈ−テトラゾル−５−イルである。
または１Ｈ−テトラゾル−５−イルである。
【００３５】好ましくは、基Ｑ−ＣＨ２−は、Ｘに関し
てパラ位に結合される。
てパラ位に結合される。
【００３６】特に興味深い意味の組み合わせは、例え
ば、Ｒ１およびＲ３双方がアルキルである場合、Ｔ１お
よびＴ３双方がアルキルである場合またはＴ１がアルキ
ルであり且つＴ３がＴ４と一緒にアルキレンを形成する
場合である。
ば、Ｒ１およびＲ３双方がアルキルである場合、Ｔ１お
よびＴ３双方がアルキルである場合またはＴ１がアルキ
ルであり且つＴ３がＴ４と一緒にアルキレンを形成する
場合である。
【００３７】興味深い式Ｉを有する化合物の具体的な群
は、前記の定義の式Ｉを有する化合物であるが、Ｅ４お
よびＥ５の一方または双方が、カルバモイル、最大７個
までの炭素原子を有するＮ−アルキルカルバモイルおよ
びジ（Ｎ−アルキルカルバモイル）、フェニル、ピリジ
ル、フェニルチオ、フェニルスルフィニルおよびフェニ
ルスルホニルから選択されるこのような化合物を除く化
合物；またはその無毒性塩を含む。
は、前記の定義の式Ｉを有する化合物であるが、Ｅ４お
よびＥ５の一方または双方が、カルバモイル、最大７個
までの炭素原子を有するＮ−アルキルカルバモイルおよ
びジ（Ｎ−アルキルカルバモイル）、フェニル、ピリジ
ル、フェニルチオ、フェニルスルフィニルおよびフェニ
ルスルホニルから選択されるこのような化合物を除く化
合物；またはその無毒性塩を含む。
【００３８】本発明の化合物の具体的な群は、式Ｉを有
し、式中、Ｑは、 （１）部分構造式ＩＩａを有し、式中、環Ｂ、Ｒ１、Ｒ
２、Ｒ３およびＲ４は本明細書中前記に定義した意味の
いずれかを有する基； （２）部分構造式ＩＩｂを有し、式中、Ｔ１、Ｔ２、Ｔ
３、Ｔ４およびＹは本明細書中前記に定義した意味のい
ずれかを有する基；並びに （３）部分構造式ＩＩｃを有し、式中、Ｅ１、Ｅ２、Ｅ
３、Ｅ４、Ｅ５および結合基Ａは本明細書中前記に定義
した意味のいずれかを有する基； を構成し；そして前記の基のそれぞれにおいて、可変部
分Ｇ１、Ｇ２、Ｇ３、Ｇ４、ＸおよびＺは本明細書中前
記に定義した意味のいずれかを有するこれらの化合物；
をそれらの無毒性塩と一緒に含む。
し、式中、Ｑは、 （１）部分構造式ＩＩａを有し、式中、環Ｂ、Ｒ１、Ｒ
２、Ｒ３およびＲ４は本明細書中前記に定義した意味の
いずれかを有する基； （２）部分構造式ＩＩｂを有し、式中、Ｔ１、Ｔ２、Ｔ
３、Ｔ４およびＹは本明細書中前記に定義した意味のい
ずれかを有する基；並びに （３）部分構造式ＩＩｃを有し、式中、Ｅ１、Ｅ２、Ｅ
３、Ｅ４、Ｅ５および結合基Ａは本明細書中前記に定義
した意味のいずれかを有する基； を構成し；そして前記の基のそれぞれにおいて、可変部
分Ｇ１、Ｇ２、Ｇ３、Ｇ４、ＸおよびＺは本明細書中前
記に定義した意味のいずれかを有するこれらの化合物；
をそれらの無毒性塩と一緒に含む。
【００３９】前記の（１）〜（３）の特に興味深い化合
物の群の範囲内からの特に興味深い本発明の化合物の組
は、式Ｉを有し、式中、Ｑは、 （ａ）環Ｂが、それが結合しているピリジン環と一緒に
キノリン環を構成している部分構造式ＩＩａを有する
基； （ｂ）環Ｂが、それが結合しているピリジン環と一緒に
ピリド−ピリジン環（すなわち、ナフチリジン）を構成
している部分構造式ＩＩａを有する基； （ｃ）Ｙが酸素原子である部分構造式ＩＩｂを有する
基； （ｄ）Ｙが式−ＮＨ−を有する基である部分構造式ＩＩ
ｂを有する基； （ｅ）結合基Ａが、それが結合している窒素原子および
ピリジン環と一緒に１，６−ナフチリド−２（１Ｈ）−
オン環を構成している部分構造式ＩＩｃを有する基；並
びに （ｆ）結合基Ａが、それが結合している窒素原子および
ピリジン環と一緒に１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジ
ン環を構成している部分構造式ＩＩｃを有する基； を構成し、そして前記の基のそれぞれにおいて、Ｒ１、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｔ１、Ｔ２、Ｔ３、Ｔ４、Ｅ１、Ｅ
２、Ｅ３、Ｅ４およびＥ５は、存在するところでは前記
に定義した意味のいずれかを有し、そして可変部分
Ｇ１、Ｇ２、Ｇ３、Ｇ４、ＸおよびＺは本明細書中前記
に定義した意味のいずれかを有するこれらの化合物；を
それらの無毒性塩と一緒に含む。
物の群の範囲内からの特に興味深い本発明の化合物の組
は、式Ｉを有し、式中、Ｑは、 （ａ）環Ｂが、それが結合しているピリジン環と一緒に
キノリン環を構成している部分構造式ＩＩａを有する
基； （ｂ）環Ｂが、それが結合しているピリジン環と一緒に
ピリド−ピリジン環（すなわち、ナフチリジン）を構成
している部分構造式ＩＩａを有する基； （ｃ）Ｙが酸素原子である部分構造式ＩＩｂを有する
基； （ｄ）Ｙが式−ＮＨ−を有する基である部分構造式ＩＩ
ｂを有する基； （ｅ）結合基Ａが、それが結合している窒素原子および
ピリジン環と一緒に１，６−ナフチリド−２（１Ｈ）−
オン環を構成している部分構造式ＩＩｃを有する基；並
びに （ｆ）結合基Ａが、それが結合している窒素原子および
ピリジン環と一緒に１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジ
ン環を構成している部分構造式ＩＩｃを有する基； を構成し、そして前記の基のそれぞれにおいて、Ｒ１、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｔ１、Ｔ２、Ｔ３、Ｔ４、Ｅ１、Ｅ
２、Ｅ３、Ｅ４およびＥ５は、存在するところでは前記
に定義した意味のいずれかを有し、そして可変部分
Ｇ１、Ｇ２、Ｇ３、Ｇ４、ＸおよびＺは本明細書中前記
に定義した意味のいずれかを有するこれらの化合物；を
それらの無毒性塩と一緒に含む。
【００４０】本発明の好ましい群の化合物は、式Ｉを有
し、式中、Ｑは部分構造式ＩＩｃを有し、但し、その結
合基Ａは非置換であり且つ結合基Ａが結合している窒素
原子およびピリジン環と一緒に１，６−ナフチリジン−
２（１Ｈ）−オンま環たは１，２，３，４−テトラヒド
ロ−１，６−ナフチリジン−２−オン環を構成し；Ｅ１
は（１〜４Ｃ）アルキルであり；Ｅ２は水素であり；Ｅ
３は（１〜４Ｃ）アルキルであり；Ｘは酸素または−Ｎ
Ｈ−であり；Ｚはカルボキシまたは１Ｈ−テトラゾル−
５−イルであり；そしてＧ１、Ｇ２、Ｇ３、Ｇ４は本明
細書中前記に定義した意味のいずれかから独立して選択
される基であるこれらの化合物；をそれらの無毒性塩と
一緒に含む。
し、式中、Ｑは部分構造式ＩＩｃを有し、但し、その結
合基Ａは非置換であり且つ結合基Ａが結合している窒素
原子およびピリジン環と一緒に１，６−ナフチリジン−
２（１Ｈ）−オンま環たは１，２，３，４−テトラヒド
ロ−１，６−ナフチリジン−２−オン環を構成し；Ｅ１
は（１〜４Ｃ）アルキルであり；Ｅ２は水素であり；Ｅ
３は（１〜４Ｃ）アルキルであり；Ｘは酸素または−Ｎ
Ｈ−であり；Ｚはカルボキシまたは１Ｈ−テトラゾル−
５−イルであり；そしてＧ１、Ｇ２、Ｇ３、Ｇ４は本明
細書中前記に定義した意味のいずれかから独立して選択
される基であるこれらの化合物；をそれらの無毒性塩と
一緒に含む。
【００４１】群（１）、（２）若しくは（３）に含まれ
る範囲内または組（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）、
（ｅ）若しくは（ｆ）の範囲内からの式Ｉを有する好ま
しい化合物は、基Ｑ−ＣＨ２−がＸに関してパラ位に結
合しているものである。これらの内で、Ｘが酸素である
これらの化合物が特に好ましい。
る範囲内または組（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）、
（ｅ）若しくは（ｆ）の範囲内からの式Ｉを有する好ま
しい化合物は、基Ｑ−ＣＨ２−がＸに関してパラ位に結
合しているものである。これらの内で、Ｘが酸素である
これらの化合物が特に好ましい。
【００４２】特に興味深い本発明の化合物としては、例
えば、以下の添付の実施例に記載した具体的な実施態様
がある。これらの内で、実施例２、３、４および５に記
載した式Ｉを有する化合物は特に興味深く、これらの化
合物またはそれらの無毒性塩を本発明のもう一つの特徴
として提供する。
えば、以下の添付の実施例に記載した具体的な実施態様
がある。これらの内で、実施例２、３、４および５に記
載した式Ｉを有する化合物は特に興味深く、これらの化
合物またはそれらの無毒性塩を本発明のもう一つの特徴
として提供する。
【００４３】式Ｉの化合物は適当な酸または塩基と塩を
生成することができるということは理解される。このよ
うな化合物に特に適当な無毒性塩としては、例えば、生
理学的に許容しうる陽イオンを与える塩基との塩、例え
ば、アルカリ金属（例えば、ナトリウムおよびカリウ
ム）塩、アルカリ土類金属（例えば、マグネシウムおよ
びカルシウム）塩、アルミニウム塩およびアンモニウム
塩；並びに、適当な有機塩基、例えば、エタノールアミ
ン、メチルアミン、ジエチルアミンまたはトリエチルア
ミンとの塩；更には、生理学的に許容し得る陰イオンを
生成する酸との塩、例えば、無機酸、例えば、ハロゲン
化水素（例えば、塩化水素および臭化水素）、硫酸およ
びリン酸、並びに強有機酸、例えば、ｐ−トルエンスル
ホン酸およびメタンスルホン酸との塩がある。
生成することができるということは理解される。このよ
うな化合物に特に適当な無毒性塩としては、例えば、生
理学的に許容しうる陽イオンを与える塩基との塩、例え
ば、アルカリ金属（例えば、ナトリウムおよびカリウ
ム）塩、アルカリ土類金属（例えば、マグネシウムおよ
びカルシウム）塩、アルミニウム塩およびアンモニウム
塩；並びに、適当な有機塩基、例えば、エタノールアミ
ン、メチルアミン、ジエチルアミンまたはトリエチルア
ミンとの塩；更には、生理学的に許容し得る陰イオンを
生成する酸との塩、例えば、無機酸、例えば、ハロゲン
化水素（例えば、塩化水素および臭化水素）、硫酸およ
びリン酸、並びに強有機酸、例えば、ｐ−トルエンスル
ホン酸およびメタンスルホン酸との塩がある。
【００４４】式Ｉを有する化合物は、構造的に類似の化
合物を製造するための当該技術分野で周知の有機化学の
標準法によって得ることができる。このような方法は本
発明のもう一つの特徴として提供され、例として下記の
方法が挙げられるが、その総称基は、特に断らない限り
前記に与えられた意味のいずれかを有する。
合物を製造するための当該技術分野で周知の有機化学の
標準法によって得ることができる。このような方法は本
発明のもう一つの特徴として提供され、例として下記の
方法が挙げられるが、その総称基は、特に断らない限り
前記に与えられた意味のいずれかを有する。
【００４５】（ａ）Ｚがカルボキシである化合物に対し
ては、式ＩＩＩを有し、式中、Ｗが、（１〜６Ｃ）アル
コキシカルボニル（特に、メトキシカルボニル、エトキ
シカルボニル、プロポキシカルボニルまたはｔ−ブトキ
シカルボニル）、フェノキシカルボニル、ベンジルオキ
シカルボニルおよびカルバモイルから選択される保護さ
れたカルボキシ基であるカルボン酸誘導体をカルボキシ
に変換する。
ては、式ＩＩＩを有し、式中、Ｗが、（１〜６Ｃ）アル
コキシカルボニル（特に、メトキシカルボニル、エトキ
シカルボニル、プロポキシカルボニルまたはｔ−ブトキ
シカルボニル）、フェノキシカルボニル、ベンジルオキ
シカルボニルおよびカルバモイルから選択される保護さ
れたカルボキシ基であるカルボン酸誘導体をカルボキシ
に変換する。
【００４６】その変換は、例えば、加水分解によって、
便宜上、適当な塩基、例えば、アルカリ金属水酸化物、
例えば水酸化リチウム、水酸化ナトリウムまたは水酸化
カリウムの存在下で行うことができる。加水分解は、通
常、適当な水性溶媒または稀釈剤の存在下において、例
えば、水性（１〜４Ｃ）アルカノール、例えば水性メタ
ノールまたは水性エタノール中で行われる。しかしなが
ら、それは、水性および非水性溶媒、例えば水およびト
ルエンの混合物中で慣用的な第四アンモニウム相転移触
媒を用いて行うこともできる。通常、加水分解は、基Ｗ
の反応性に応じて、例えば０〜１２０℃の範囲の温度で
行われる。概して、Ｗがカルバモイルである場合、加水
分解を行うのに、例えば４０〜１２０℃の範囲の温度が
必要である。
便宜上、適当な塩基、例えば、アルカリ金属水酸化物、
例えば水酸化リチウム、水酸化ナトリウムまたは水酸化
カリウムの存在下で行うことができる。加水分解は、通
常、適当な水性溶媒または稀釈剤の存在下において、例
えば、水性（１〜４Ｃ）アルカノール、例えば水性メタ
ノールまたは水性エタノール中で行われる。しかしなが
ら、それは、水性および非水性溶媒、例えば水およびト
ルエンの混合物中で慣用的な第四アンモニウム相転移触
媒を用いて行うこともできる。通常、加水分解は、基Ｗ
の反応性に応じて、例えば０〜１２０℃の範囲の温度で
行われる。概して、Ｗがカルバモイルである場合、加水
分解を行うのに、例えば４０〜１２０℃の範囲の温度が
必要である。
【００４７】或いは、Ｗがベンジルオキシカルボニルで
ある場合、変換は、例えば、適当な触媒、例えば木炭上
または硫酸カルシウム上のパラジウム存在下において１
〜３バールで水素を用いる水素化分解によって、適当な
溶媒または稀釈剤、例えば（１〜４Ｃ）アルカノール
（典型的には、エタノールまたは２−プロパノール）中
でそして例えば０〜４０℃の範囲の温度で行うこともで
きる。
ある場合、変換は、例えば、適当な触媒、例えば木炭上
または硫酸カルシウム上のパラジウム存在下において１
〜３バールで水素を用いる水素化分解によって、適当な
溶媒または稀釈剤、例えば（１〜４Ｃ）アルカノール
（典型的には、エタノールまたは２−プロパノール）中
でそして例えば０〜４０℃の範囲の温度で行うこともで
きる。
【００４８】更に、Ｗがｔ−ブトキシカルボニルである
場合、変換は加水分解によって、例えば０〜１００℃の
範囲の温度で、トリフルオロ酢酸などの強酸触媒の存在
下で行ってもよい。加水分解は、過剰の酸中でまたは適
当な稀釈剤、例えばテトラヒドロフラン、ｔ−ブチルメ
チルエーテルまたは１，２−ジメトキシエタン存在下で
行ってもよい。
場合、変換は加水分解によって、例えば０〜１００℃の
範囲の温度で、トリフルオロ酢酸などの強酸触媒の存在
下で行ってもよい。加水分解は、過剰の酸中でまたは適
当な稀釈剤、例えばテトラヒドロフラン、ｔ−ブチルメ
チルエーテルまたは１，２−ジメトキシエタン存在下で
行ってもよい。
【００４９】（ｂ）Ｚがテトラゾリルである式Ｉを有す
る化合物に対しては、式ＩＶを有し、式中、Ｐ１は、テ
トラゾリル残基の窒素に結合した適当な保護基、例えば
トリチル、ベンズヒドリル、トリアルキルスズ（例え
ば、トリメチルスズ若しくはトリブチルスズ）またはト
リフェニルスズである化合物を脱保護する。
る化合物に対しては、式ＩＶを有し、式中、Ｐ１は、テ
トラゾリル残基の窒素に結合した適当な保護基、例えば
トリチル、ベンズヒドリル、トリアルキルスズ（例え
ば、トリメチルスズ若しくはトリブチルスズ）またはト
リフェニルスズである化合物を脱保護する。
【００５０】脱保護を行うのに用いられる反応条件は、
必然的に、基Ｐ１の性質に依存する。例として、それが
トリチル、ベンズヒドリル、トリアルキルスズまたはト
リフェニルスズである場合、分解条件としては、例え
ば、無機酸（例えば、水性塩酸）中、便宜上、水性溶媒
（例えば、水性ジオキサン、メタノールまたは２−プロ
パノール）中での酸に触媒された加水分解がある。或い
は、トリチル基またはベンズヒドリル基を、例えば、前
記の（ａ）においてベンジルオキシカルボニルをカルボ
キシに変換するのに記載したように、水素化分解によっ
て除去してもよい。
必然的に、基Ｐ１の性質に依存する。例として、それが
トリチル、ベンズヒドリル、トリアルキルスズまたはト
リフェニルスズである場合、分解条件としては、例え
ば、無機酸（例えば、水性塩酸）中、便宜上、水性溶媒
（例えば、水性ジオキサン、メタノールまたは２−プロ
パノール）中での酸に触媒された加水分解がある。或い
は、トリチル基またはベンズヒドリル基を、例えば、前
記の（ａ）においてベンジルオキシカルボニルをカルボ
キシに変換するのに記載したように、水素化分解によっ
て除去してもよい。
【００５１】Ｐ１がトリアルキルスズまたはトリフェニ
ルスズである式ＩＶを有する化合物は、例えば、式ＶＩ
Ｉを有するニトリルを、アジ化トリアルキルスズ、例え
ばアジ化トリブチルスズまたはアジ化トリフェニルスズ
とそれぞれ反応させることによって得ることができる。
反応は、便宜上、適当な溶媒または稀釈剤、例えばトル
エンまたはキシレン中において、例えば５０〜１５０℃
の範囲の温度で行う。式ＶＩＩを有するニトリルは、例
えば、式Ｑ・Ｈを有する化合物を、式ＶＩＩＩを有し、
式中、Ｈａｌ．が適当な脱離基、例えばクロロ、ブロ
モ、ヨード、メタンスルホニルオキシまたはｐ−トルエ
ンスルホニルオキシを表わすニトリルを用いて、以下に
記載した工程（ｃ）で用いられるのと同様の条件を用い
てアルキル化することによって得ることができる。式Ｖ
ＩＩＩを有する必要な化合物は、スキーム７に記載した
ような標準法によってまたはその類推によって製造する
ことができる。或いは、式ＶＩＩを有するニトリルは、
Ｚがカルボキシ基である式Ｉの化合物または式ＩＩＩの
化合物を標準条件下で段階的に変換することから得るこ
とができる。更に、式ＶＩＩを有し、式中、Ｑは部分構
造式ＩＩｂを有し、但し、Ｙは基−ＮＲｂ−であり且つ
Ｒｂはアルカノイルまたはベンゾイルである基であるニ
トリルは、Ｒｂが水素である対応する化合物から標準条
件下のアシル化またはベンゾイル化によって得ることが
できる。
ルスズである式ＩＶを有する化合物は、例えば、式ＶＩ
Ｉを有するニトリルを、アジ化トリアルキルスズ、例え
ばアジ化トリブチルスズまたはアジ化トリフェニルスズ
とそれぞれ反応させることによって得ることができる。
反応は、便宜上、適当な溶媒または稀釈剤、例えばトル
エンまたはキシレン中において、例えば５０〜１５０℃
の範囲の温度で行う。式ＶＩＩを有するニトリルは、例
えば、式Ｑ・Ｈを有する化合物を、式ＶＩＩＩを有し、
式中、Ｈａｌ．が適当な脱離基、例えばクロロ、ブロ
モ、ヨード、メタンスルホニルオキシまたはｐ−トルエ
ンスルホニルオキシを表わすニトリルを用いて、以下に
記載した工程（ｃ）で用いられるのと同様の条件を用い
てアルキル化することによって得ることができる。式Ｖ
ＩＩＩを有する必要な化合物は、スキーム７に記載した
ような標準法によってまたはその類推によって製造する
ことができる。或いは、式ＶＩＩを有するニトリルは、
Ｚがカルボキシ基である式Ｉの化合物または式ＩＩＩの
化合物を標準条件下で段階的に変換することから得るこ
とができる。更に、式ＶＩＩを有し、式中、Ｑは部分構
造式ＩＩｂを有し、但し、Ｙは基−ＮＲｂ−であり且つ
Ｒｂはアルカノイルまたはベンゾイルである基であるニ
トリルは、Ｒｂが水素である対応する化合物から標準条
件下のアシル化またはベンゾイル化によって得ることが
できる。
【００５２】操作（ａ）および（ｂ）は、ＱおよびＸの
１個以上の官能基が適当な保護基によって保護されてい
る式ＩＩＩまたは式ＩＶそれぞれを有する化合物に関し
て行うことができることは理解される。例えば、Ｘがイ
ミノ（−ＮＨ−）基である場合、それは適当な窒素保護
基、例えば、アシル基（例えば、アセチル、トリクロロ
アセチルまたはトリフルオロアセチル）またはアルキル
オキシカルボニル基（例えば、ｔ−ブチルオキシカルボ
ニル）で保護されることができる。保護基は、用いられ
る条件に応じて、操作（ａ）または（ｂ）の実施中にか
またはその次に慣用的な技法を用いて除去することがで
きる。例えば、Ｘがイミノである場合にそれを保護する
のに用いられたｔ−ブチルオキシカルボニル基は、塩基
加水分解によって、例えば、アルカリ金属水酸化物（例
えば、水酸化ナトリウム）を適当な溶媒（例えば、メタ
ノールまたはエタノール）中で用い、０〜１００℃、好
ましくは、７５℃〜周囲温度の範囲の温度で除去するこ
とができる。
１個以上の官能基が適当な保護基によって保護されてい
る式ＩＩＩまたは式ＩＶそれぞれを有する化合物に関し
て行うことができることは理解される。例えば、Ｘがイ
ミノ（−ＮＨ−）基である場合、それは適当な窒素保護
基、例えば、アシル基（例えば、アセチル、トリクロロ
アセチルまたはトリフルオロアセチル）またはアルキル
オキシカルボニル基（例えば、ｔ−ブチルオキシカルボ
ニル）で保護されることができる。保護基は、用いられ
る条件に応じて、操作（ａ）または（ｂ）の実施中にか
またはその次に慣用的な技法を用いて除去することがで
きる。例えば、Ｘがイミノである場合にそれを保護する
のに用いられたｔ−ブチルオキシカルボニル基は、塩基
加水分解によって、例えば、アルカリ金属水酸化物（例
えば、水酸化ナトリウム）を適当な溶媒（例えば、メタ
ノールまたはエタノール）中で用い、０〜１００℃、好
ましくは、７５℃〜周囲温度の範囲の温度で除去するこ
とができる。
【００５３】（ｃ）式Ｑ・Ｈを有する化合物（またはそ
の互変異性体）を、式Ｖを有し、式中、Ｈａｌ．が適当
な脱離基、例えば、クロロ、ブロモ、ヨード、メタンス
ルホニルオキシまたはｐ−トルエンスルホニルオキシを
表わす化合物でアルキル化する。
の互変異性体）を、式Ｖを有し、式中、Ｈａｌ．が適当
な脱離基、例えば、クロロ、ブロモ、ヨード、メタンス
ルホニルオキシまたはｐ−トルエンスルホニルオキシを
表わす化合物でアルキル化する。
【００５４】反応は、適当な塩基、例えばアルカリ金属
アルコキシド、例えばナトリウム若しくはカリウムメト
キシド、エトキシド若しくはｔ−ブトキシド；アルカリ
金属水素化物、例えば水素化ナトリウム；アルカリ金属
炭酸塩、例えば炭酸ナトリウム若しくは炭酸カリウム；
または有機塩基、例えばジイソプロピルエチルアミン若
しくは４−ジメチルアミノピリジンの存在下で行うのが
好ましい。便宜上、反応は適当な溶媒または稀釈剤、例
えば、（１〜４Ｃ）アルカノール、例えばメタノール若
しくはエタノール；エーテル、例えば、テトラヒドロフ
ラン若しくはジオキサン；または極性溶媒、例えばＮ，
Ｎ−ジメチルホルムアミド若しくはＮ−メチルピロリド
ン中において、例えば、１０〜１００℃の範囲の温度で
行う。工程（ｃ）を実施する場合、概して、約２モル当
量の適当な塩基を必要とする。
アルコキシド、例えばナトリウム若しくはカリウムメト
キシド、エトキシド若しくはｔ−ブトキシド；アルカリ
金属水素化物、例えば水素化ナトリウム；アルカリ金属
炭酸塩、例えば炭酸ナトリウム若しくは炭酸カリウム；
または有機塩基、例えばジイソプロピルエチルアミン若
しくは４−ジメチルアミノピリジンの存在下で行うのが
好ましい。便宜上、反応は適当な溶媒または稀釈剤、例
えば、（１〜４Ｃ）アルカノール、例えばメタノール若
しくはエタノール；エーテル、例えば、テトラヒドロフ
ラン若しくはジオキサン；または極性溶媒、例えばＮ，
Ｎ−ジメチルホルムアミド若しくはＮ−メチルピロリド
ン中において、例えば、１０〜１００℃の範囲の温度で
行う。工程（ｃ）を実施する場合、概して、約２モル当
量の適当な塩基を必要とする。
【００５５】存在する１個以上の官能基が適当な保護基
で保護されている式Ｖおよび／または式Ｑ・Ｈを有する
出発物質を用いて操作（ｃ）を行う必要があることがあ
るということは理解される。更に、操作（ｃ）は、式Ｖ
ａを有する化合物を式Ｖの化合物の代わりに用いる場
合、前記の（ａ）に記載した反応のための式ＩＩＩを有
する出発物質の製造に適当であることは理解される。同
様に、類似の方法を用いるが式ＶＩを有する適切な化合
物で出発して、式ＩＶを有する出発物質を操作（ｂ）の
ために得ることができる。式Ｖ、ＶａおよびＶＩを有す
る化合物は、例えば、スキーム７に例示したようにまた
はそれから類推することによって得ることができる。
で保護されている式Ｖおよび／または式Ｑ・Ｈを有する
出発物質を用いて操作（ｃ）を行う必要があることがあ
るということは理解される。更に、操作（ｃ）は、式Ｖ
ａを有する化合物を式Ｖの化合物の代わりに用いる場
合、前記の（ａ）に記載した反応のための式ＩＩＩを有
する出発物質の製造に適当であることは理解される。同
様に、類似の方法を用いるが式ＶＩを有する適切な化合
物で出発して、式ＩＶを有する出発物質を操作（ｂ）の
ために得ることができる。式Ｖ、ＶａおよびＶＩを有す
る化合物は、例えば、スキーム７に例示したようにまた
はそれから類推することによって得ることができる。
【００５６】式Ｑ・Ｈを有する多数の化合物（またはそ
の互変異性体）は既に知られており、他のものは、例え
ば、エルダーフィールド（Ｅｌｄｅｒｆｉｅｌｄ）によ
って監修されたような複素環式化学の標準的な研究で記
載されたように、当該技術分野で周知の標準法を用いて
それから類推することによって製造することができる。
ある種の４−キノロンは欧州特許出願公開第４１２８４
８号明細書に記載されており、ある種の４−ナフチリド
ンは、国際特許出願第ＰＣＴ／ＧＢ９０／０１７７６号
明細書に記載されている。ある種の４−ピリドンは、欧
州特許出願公開第４５３２１０号明細書および同第４９
９４１６号明細書並びにＭｏｎａｔｓｈｅｆｔｅ ｆｕ
ｒ Ｃｈｅｍｉｅ，１９６９，１００，１３２；Ｊ．Ｃ
ｈｅｍ．Ｓｏｃ．（Ｂ），１９６８，８６６；Ｌｉｅｂ
ｉｇｓ Ａｎｎ．Ｃｈｅｍ．，１８８２，１６５６；Ｈ
ｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ，１９８２，１３，２３９；お
よびＪ．Ａｍ．Ｓｏｃ．，１９７４，９６（４），１１
５２に記載されている。ある種のアミノピリジンは、欧
州特許出願公開第４９９４１５号明細書に開示されてお
りまたはＴｅｔ．Ｌｅｔｔ．，１９９０，３４８５に記
載されたように、Ｊ．Ｈｅｔ．Ｃｈｅｍ．，１９８９，
２６，１５７５または欧州特許第１２９４０８号明細書
に記載されたように入手可能な中間体から得ることがで
きる。式Ｑ・Ｈを有する他の化合物は、スキーム１〜６
に例示したように得ることができる。
の互変異性体）は既に知られており、他のものは、例え
ば、エルダーフィールド（Ｅｌｄｅｒｆｉｅｌｄ）によ
って監修されたような複素環式化学の標準的な研究で記
載されたように、当該技術分野で周知の標準法を用いて
それから類推することによって製造することができる。
ある種の４−キノロンは欧州特許出願公開第４１２８４
８号明細書に記載されており、ある種の４−ナフチリド
ンは、国際特許出願第ＰＣＴ／ＧＢ９０／０１７７６号
明細書に記載されている。ある種の４−ピリドンは、欧
州特許出願公開第４５３２１０号明細書および同第４９
９４１６号明細書並びにＭｏｎａｔｓｈｅｆｔｅ ｆｕ
ｒ Ｃｈｅｍｉｅ，１９６９，１００，１３２；Ｊ．Ｃ
ｈｅｍ．Ｓｏｃ．（Ｂ），１９６８，８６６；Ｌｉｅｂ
ｉｇｓ Ａｎｎ．Ｃｈｅｍ．，１８８２，１６５６；Ｈ
ｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ，１９８２，１３，２３９；お
よびＪ．Ａｍ．Ｓｏｃ．，１９７４，９６（４），１１
５２に記載されている。ある種のアミノピリジンは、欧
州特許出願公開第４９９４１５号明細書に開示されてお
りまたはＴｅｔ．Ｌｅｔｔ．，１９９０，３４８５に記
載されたように、Ｊ．Ｈｅｔ．Ｃｈｅｍ．，１９８９，
２６，１５７５または欧州特許第１２９４０８号明細書
に記載されたように入手可能な中間体から得ることがで
きる。式Ｑ・Ｈを有する他の化合物は、スキーム１〜６
に例示したように得ることができる。
【００５７】次に、Ｚが１Ｈ−テトラゾル−５−イルで
ある式Ｉを有する化合物は、Ｚがカルボキシ基である式
Ｉの化合物または式ＩＩＩを有する化合物を標準条件下
で段階的に変換して対応するニトリルにした後、そのニ
トリルをアジ化物、例えば、アルカリ金属アジ化物と、
好ましくは、ハロゲン化アンモニウム存在下で、好まし
くは、適当な極性溶媒、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホル
ムアミド存在下において、例えば、５０〜１６０℃の範
囲の温度で反応させることによって得ることができる。
ある式Ｉを有する化合物は、Ｚがカルボキシ基である式
Ｉの化合物または式ＩＩＩを有する化合物を標準条件下
で段階的に変換して対応するニトリルにした後、そのニ
トリルをアジ化物、例えば、アルカリ金属アジ化物と、
好ましくは、ハロゲン化アンモニウム存在下で、好まし
くは、適当な極性溶媒、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホル
ムアミド存在下において、例えば、５０〜１６０℃の範
囲の温度で反応させることによって得ることができる。
【００５８】続いて、式Ｉを有する化合物の無毒性塩が
必要である場合、それは例えば、生理学的に許容し得る
陽イオンを与える適当な塩基と、または生理学的に許容
し得る陰イオンを与える適当な酸との反応によって、或
いは他の何等かの慣用的な塩生成法によって得ることが
できる。
必要である場合、それは例えば、生理学的に許容し得る
陽イオンを与える適当な塩基と、または生理学的に許容
し得る陰イオンを与える適当な酸との反応によって、或
いは他の何等かの慣用的な塩生成法によって得ることが
できる。
【００５９】更に、式Ｉを有する化合物の光学活性体が
必要である場合、前述の工程の一つを、光学活性出発物
質を用いて行うことができる。或いは、Ｚが酸性基であ
る式Ｉを有する化合物のラセミ体を、例えば、適当な有
機塩基、例えば、エフェドリン、Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチ
ル（１−フェニルエチル）アンモニウム水酸化物または
１−フェニルエチルアミンの光学活性体との反応によっ
て分割した後、このようにして得られた塩のジアステレ
オマー混合物を慣用的な方法で、例えば、（１〜４Ｃ）
アルカノールなどの適当な溶媒から分別結晶させて分離
してもよいし、次に、前記の式Ｉの化合物の光学活性体
を、慣用的な方法を用いる酸との処理によって、例え
ば、稀塩酸などの水性無機酸を用いて遊離させてもよ
い。
必要である場合、前述の工程の一つを、光学活性出発物
質を用いて行うことができる。或いは、Ｚが酸性基であ
る式Ｉを有する化合物のラセミ体を、例えば、適当な有
機塩基、例えば、エフェドリン、Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチ
ル（１−フェニルエチル）アンモニウム水酸化物または
１−フェニルエチルアミンの光学活性体との反応によっ
て分割した後、このようにして得られた塩のジアステレ
オマー混合物を慣用的な方法で、例えば、（１〜４Ｃ）
アルカノールなどの適当な溶媒から分別結晶させて分離
してもよいし、次に、前記の式Ｉの化合物の光学活性体
を、慣用的な方法を用いる酸との処理によって、例え
ば、稀塩酸などの水性無機酸を用いて遊離させてもよ
い。
【００６０】本明細書中に定義したある種の中間体、例
えば、式ＩＩＩ、式ＩＶ、式ＶＩＩおよび式ＶＩＩＩを
有する化合物は新規であり、本発明のもう一つの特徴と
して提供される。
えば、式ＩＩＩ、式ＩＶ、式ＶＩＩおよび式ＶＩＩＩを
有する化合物は新規であり、本発明のもう一つの特徴と
して提供される。
【００６１】前述したように、式Ｉを有する化合物は、
レニン−アンギオテンシン−アルドステロン系の血管収
縮性および体液維持特性の回復が望まれる疾患および医
学的症状にある温血動物（ヒトを含む）において、少な
くとも部分的にはＡＩＩの生理学的作用の１種類以上の
拮抗作用によって有益な薬理学的作用を有する。したが
って、本発明の化合物は、温血動物（ヒトを含む）での
高血圧症、うっ血性心不全および／または高アルドステ
ロン症などの疾患または医学的症状並びにレニン−アン
ギオテンシン−アルドステロン系が重要な原因となる役
割を果たしている他の疾患または医学的症状を治療する
場合に有用である。
レニン−アンギオテンシン−アルドステロン系の血管収
縮性および体液維持特性の回復が望まれる疾患および医
学的症状にある温血動物（ヒトを含む）において、少な
くとも部分的にはＡＩＩの生理学的作用の１種類以上の
拮抗作用によって有益な薬理学的作用を有する。したが
って、本発明の化合物は、温血動物（ヒトを含む）での
高血圧症、うっ血性心不全および／または高アルドステ
ロン症などの疾患または医学的症状並びにレニン−アン
ギオテンシン−アルドステロン系が重要な原因となる役
割を果たしている他の疾患または医学的症状を治療する
場合に有用である。
【００６２】ＡＩＩの１種類以上の生理学的作用の拮抗
作用、特に、ＡＩＩと、標的組織に対するその作用を媒
介する受容体との相互作用の拮抗作用は、下記の日常的
な実験室方法の１種類以上を用いて評価することができ
る。
作用、特に、ＡＩＩと、標的組織に対するその作用を媒
介する受容体との相互作用の拮抗作用は、下記の日常的
な実験室方法の１種類以上を用いて評価することができ
る。
【００６３】試験Ａ： このインビトロの方法では、最
初に、試験化合物を、一定濃度の放射性標識したＡＩＩ
および適当なアンギオテンシン標的組織から調製された
細胞表面膜部分を含む緩衝混合物中１００マイクロモル
（または未満）の一定濃度でインキュベーションを行
う。この試験において、細胞表面膜源は、ＡＩＩに反応
することが周知であるモルモットの副腎である。放射性
標識したＡＩＩとその受容体との相互作用は（この種の
研究において標準であるような迅速濾過法によって非結
合放射性標識を除去した後の特定の膜部分に結合した放
射性標識として評価される）、膜受容体部位に更に結合
している化合物によって拮抗され、（膜に結合した放射
能の変位として試験において観察される）その拮抗作用
の程度は、特定の試験濃度での試験化合物の存在下にお
いて受容体に結合した放射能を、試験化合物不存在にお
いて決定された対照値と比較することによって容易に決
定される。この方法を用いて、濃度１０−４Ｍで結合し
ている放射性標識したＡＩＩの少なくとも５０％の変位
を示す化合物を、更に低濃度で再試験してそれらの力価
を決定する。ＩＣ５０（放射性標識したＡＩＩ結合の変
位５０％に対する濃度）の測定のために、試験化合物の
濃度は、通常、予測された近似ＩＣ５０にほぼ集中した
少なくとも４桁程度で試験することを可能にするように
選択され、その後者のＩＣ５０は、引き続き、試験化合
物の濃度に対する変位％のプロットから決定される。
初に、試験化合物を、一定濃度の放射性標識したＡＩＩ
および適当なアンギオテンシン標的組織から調製された
細胞表面膜部分を含む緩衝混合物中１００マイクロモル
（または未満）の一定濃度でインキュベーションを行
う。この試験において、細胞表面膜源は、ＡＩＩに反応
することが周知であるモルモットの副腎である。放射性
標識したＡＩＩとその受容体との相互作用は（この種の
研究において標準であるような迅速濾過法によって非結
合放射性標識を除去した後の特定の膜部分に結合した放
射性標識として評価される）、膜受容体部位に更に結合
している化合物によって拮抗され、（膜に結合した放射
能の変位として試験において観察される）その拮抗作用
の程度は、特定の試験濃度での試験化合物の存在下にお
いて受容体に結合した放射能を、試験化合物不存在にお
いて決定された対照値と比較することによって容易に決
定される。この方法を用いて、濃度１０−４Ｍで結合し
ている放射性標識したＡＩＩの少なくとも５０％の変位
を示す化合物を、更に低濃度で再試験してそれらの力価
を決定する。ＩＣ５０（放射性標識したＡＩＩ結合の変
位５０％に対する濃度）の測定のために、試験化合物の
濃度は、通常、予測された近似ＩＣ５０にほぼ集中した
少なくとも４桁程度で試験することを可能にするように
選択され、その後者のＩＣ５０は、引き続き、試験化合
物の濃度に対する変位％のプロットから決定される。
【００６４】概して、前記に定義の式Ｉを有する化合物
は、試験Ａにおいて、約５０マイクロモルまたはそれよ
りはるかに低い濃度で有意の抑制を示す。実例として実
施例２の化合物は２．７×１０−７ＭのＩＣ５０を示し
た。
は、試験Ａにおいて、約５０マイクロモルまたはそれよ
りはるかに低い濃度で有意の抑制を示す。実例として実
施例２の化合物は２．７×１０−７ＭのＩＣ５０を示し
た。
【００６５】試験Ｂ： このインビトロの試験では、単
離され、生理的塩類溶液中において３７℃で保持された
ウサギの大動脈のＡＩＩに誘発された収縮に対する試験
化合物の拮抗作用について測定を行う。化合物の作用が
ＡＩＩの拮抗作用に対して特異的であることを確証する
ために、ノルアドレナリンに誘発された収縮に対する試
験化合物の作用も、同一組織標本で測定することができ
る。
離され、生理的塩類溶液中において３７℃で保持された
ウサギの大動脈のＡＩＩに誘発された収縮に対する試験
化合物の拮抗作用について測定を行う。化合物の作用が
ＡＩＩの拮抗作用に対して特異的であることを確証する
ために、ノルアドレナリンに誘発された収縮に対する試
験化合物の作用も、同一組織標本で測定することができ
る。
【００６６】概して、前記に定義の式Ｉを有する化合物
は、試験Ｂにおいて、約５０マイクロモルまたはそれよ
りはるかに低い最終濃度で有意の抑制を示す。
は、試験Ｂにおいて、約５０マイクロモルまたはそれよ
りはるかに低い最終濃度で有意の抑制を示す。
【００６７】試験Ｃ： このインビボの試験では、神経
末梢に注射して麻酔されたまたは意識のあるラットを用
い、それに、血圧の変化測定用に動脈用カテーテルを麻
酔下で挿入することを行う。経口または非経口投与後の
試験化合物のＡＩＩ拮抗作用は、アンギオテンシンＩＩ
に誘発された血圧上昇反応に対して評価される。その作
用が特異的であることを確証するために、バソプレシン
に誘発された血圧上昇反応に対する試験化合物の作用も
同一被験動物で測定することができる。
末梢に注射して麻酔されたまたは意識のあるラットを用
い、それに、血圧の変化測定用に動脈用カテーテルを麻
酔下で挿入することを行う。経口または非経口投与後の
試験化合物のＡＩＩ拮抗作用は、アンギオテンシンＩＩ
に誘発された血圧上昇反応に対して評価される。その作
用が特異的であることを確証するために、バソプレシン
に誘発された血圧上昇反応に対する試験化合物の作用も
同一被験動物で測定することができる。
【００６８】概して、式Ｉを有する化合物は、試験Ｃに
おいて、約５０ｍｇ／ｋｇ（体重）またはそれよりはる
かに少ない投与量で、明らかな毒性学的作用または他の
不適当な薬理学的作用を全く伴わずに、特異的なＡＩＩ
拮抗薬特性を示す。
おいて、約５０ｍｇ／ｋｇ（体重）またはそれよりはる
かに少ない投与量で、明らかな毒性学的作用または他の
不適当な薬理学的作用を全く伴わずに、特異的なＡＩＩ
拮抗薬特性を示す。
【００６９】試験Ｄ： このインビボでの試験では、ラ
ット、マーモセットおよびイヌを含む様々な種におい
て、低ナトリウム含量の食餌を与えることおよびフルセ
ミドとして知られる利尿薬を適当な日用量であたえるこ
とによって内因性のＡＩＩ生合成を刺激することを行
う。次に、試験化合物を、血圧の変化測定用に動脈用カ
テーテルを麻酔下で挿入した被験動物に対して経口また
は非経口によって投与する。
ット、マーモセットおよびイヌを含む様々な種におい
て、低ナトリウム含量の食餌を与えることおよびフルセ
ミドとして知られる利尿薬を適当な日用量であたえるこ
とによって内因性のＡＩＩ生合成を刺激することを行
う。次に、試験化合物を、血圧の変化測定用に動脈用カ
テーテルを麻酔下で挿入した被験動物に対して経口また
は非経口によって投与する。
【００７０】概して、式Ｉを有する化合物は、試験Ｄに
おいて、約５０ｍｇ／ｋｇ（体重）またはそれよりはる
かに少ない投与量で、明らかな毒性学的作用または他の
不適当な薬理学的作用を全く伴わずに、血圧の有意の低
下によって実証されるＡＩＩ拮抗薬特性を示す。
おいて、約５０ｍｇ／ｋｇ（体重）またはそれよりはる
かに少ない投与量で、明らかな毒性学的作用または他の
不適当な薬理学的作用を全く伴わずに、血圧の有意の低
下によって実証されるＡＩＩ拮抗薬特性を示す。
【００７１】式Ｉを有する化合物は、薬学的技術分野で
周知のように、通常、このような処置を必要としている
温血動物（ヒトを含む）に対する治療または予防目的の
ために薬剤組成物の形態で投与される。本発明のもう一
つの特徴により、前記に定義の式Ｉを有する化合物また
はその塩を、薬学的に許容し得る稀釈剤または担体と一
緒に含む薬剤組成物を提供する。このような組成物は、
便宜上、経口投与用（例えば、錠剤、カプセル剤、液
剤、懸濁剤または乳剤として）または非経口投与用（例
えば、注射可能な水性若しくは油性液剤または注射可能
な乳剤として）に適当な形態である。
周知のように、通常、このような処置を必要としている
温血動物（ヒトを含む）に対する治療または予防目的の
ために薬剤組成物の形態で投与される。本発明のもう一
つの特徴により、前記に定義の式Ｉを有する化合物また
はその塩を、薬学的に許容し得る稀釈剤または担体と一
緒に含む薬剤組成物を提供する。このような組成物は、
便宜上、経口投与用（例えば、錠剤、カプセル剤、液
剤、懸濁剤または乳剤として）または非経口投与用（例
えば、注射可能な水性若しくは油性液剤または注射可能
な乳剤として）に適当な形態である。
【００７２】式Ｉを有する化合物は、本明細書中前記で
論述した疾患または医学的症状の１種類以上を治療する
のに有効であることが一般的な技術分野で知られている
別の薬剤と一緒に、治療または予防目的で好都合に投与
することができる。
論述した疾患または医学的症状の１種類以上を治療する
のに有効であることが一般的な技術分野で知られている
別の薬剤と一緒に、治療または予防目的で好都合に投与
することができる。
【００７３】概して、式Ｉを有する化合物（または適切
なところでは薬学的に許容し得るそれらの塩）は、通
常、ヒトに対して、例えば、最大５０ｍｇ／ｋｇ（体
重）まで（好ましくは、最大１０ｍｇ／ｋｇまで）の経
口日用量または最大５ｍｇ／ｋｇ（体重）まで（好まし
くは、最大１ｍｇ／ｋｇまで）の非経口日用量が与えら
れるように投与され、必要により分割量で与えられ、投
与される化合物（または塩）の正確な量並びに投与経路
および投与形態は、治療される患者の体格、年齢および
性並びに医学的技術分野で周知の理論にしたがって治療
される特定の疾患または医学的症状に依存する。
なところでは薬学的に許容し得るそれらの塩）は、通
常、ヒトに対して、例えば、最大５０ｍｇ／ｋｇ（体
重）まで（好ましくは、最大１０ｍｇ／ｋｇまで）の経
口日用量または最大５ｍｇ／ｋｇ（体重）まで（好まし
くは、最大１ｍｇ／ｋｇまで）の非経口日用量が与えら
れるように投与され、必要により分割量で与えられ、投
与される化合物（または塩）の正確な量並びに投与経路
および投与形態は、治療される患者の体格、年齢および
性並びに医学的技術分野で周知の理論にしたがって治療
される特定の疾患または医学的症状に依存する。
【００７４】ヒトの治療薬でのそれらの前述の使用に加
えて、式Ｉを有する化合物は、商業的に貴重な温血動
物、例えばイヌ、ネコ、ウマおよびウシに影響を与える
同様の症状を獣医学的に治療する場合にも有用である。
概して、このような治療に対しては、式Ｉを有する化合
物を、ヒトに対する投与用に前記に記載したのと同様の
量および方法で投与するのが一般的である。式Ｉを有す
る化合物は、新規の且つ改良された治療薬を引き続き探
求する一部分として、ネコ、イヌ、ウサギ、サル、ラッ
トおよびマウスなどの実験動物でのＡＩＩの作用を評価
するための試験システムの開発および規格化における薬
理学的手段としても有効である。
えて、式Ｉを有する化合物は、商業的に貴重な温血動
物、例えばイヌ、ネコ、ウマおよびウシに影響を与える
同様の症状を獣医学的に治療する場合にも有用である。
概して、このような治療に対しては、式Ｉを有する化合
物を、ヒトに対する投与用に前記に記載したのと同様の
量および方法で投与するのが一般的である。式Ｉを有す
る化合物は、新規の且つ改良された治療薬を引き続き探
求する一部分として、ネコ、イヌ、ウサギ、サル、ラッ
トおよびマウスなどの実験動物でのＡＩＩの作用を評価
するための試験システムの開発および規格化における薬
理学的手段としても有効である。
【００７５】ここで、本発明を下記の非制限実施例によ
って例証するが、特に断らない限り、 （ｉ） 濃縮および蒸発はロータリーエバポレーター
によって真空中で行ってよいし； （ｉｉ） 操作は室温で、すなわち１８〜２６℃の範囲
で行われ； （ｉｉｉ）フラッシュカラムクロマトグラフィーは、イ
ー・メルック（Ｅ Ｍｅｒｃｋ）、ドイツ、ダルムシュ
タットから入手されたメルック・キーゼルゲル（Ｍｅｒ
ｃｋ Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ）６０（製品番号９３８５）
で行われ； （ｉｖ） 与えられた場合の収率は、単に読み取りを助
けるためのものであって、高度な方法を開発することに
よって達成可能な最大値を必要としているのではなく； （ｖ） １Ｈ−ＮＭＲスペクトルは、内部標準として
テトラメチルシラン（ＴＭＳ）を用いてＣＤＣｌ３また
はｄ６−ジメチルスルホキシド（ｄ６−ＤＭＳＯ）中２
００ＭＨｚで測定されたものであり、そしてＴＭＳに関
するｐｐｍでの化学シフト（デルタ値）として、主要な
ピークを表示するための慣用的な略語、すなわち、ｓは
一重線；ｍは多重線；ｔは三重線；ｂｒは幅広；ｄは二
重線；を用いて表わされ； （ｖｉ） 「１，６−ナフチリド−２（１Ｈ）−オン」
という用語は、「１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリ
ジン−２−オン」という用語と同義であり；そして （ｖｉｉ）最終生成物はいずれも納得のいく微量分析結
果を有するものである。
って例証するが、特に断らない限り、 （ｉ） 濃縮および蒸発はロータリーエバポレーター
によって真空中で行ってよいし； （ｉｉ） 操作は室温で、すなわち１８〜２６℃の範囲
で行われ； （ｉｉｉ）フラッシュカラムクロマトグラフィーは、イ
ー・メルック（Ｅ Ｍｅｒｃｋ）、ドイツ、ダルムシュ
タットから入手されたメルック・キーゼルゲル（Ｍｅｒ
ｃｋ Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ）６０（製品番号９３８５）
で行われ； （ｉｖ） 与えられた場合の収率は、単に読み取りを助
けるためのものであって、高度な方法を開発することに
よって達成可能な最大値を必要としているのではなく； （ｖ） １Ｈ−ＮＭＲスペクトルは、内部標準として
テトラメチルシラン（ＴＭＳ）を用いてＣＤＣｌ３また
はｄ６−ジメチルスルホキシド（ｄ６−ＤＭＳＯ）中２
００ＭＨｚで測定されたものであり、そしてＴＭＳに関
するｐｐｍでの化学シフト（デルタ値）として、主要な
ピークを表示するための慣用的な略語、すなわち、ｓは
一重線；ｍは多重線；ｔは三重線；ｂｒは幅広；ｄは二
重線；を用いて表わされ； （ｖｉ） 「１，６−ナフチリド−２（１Ｈ）−オン」
という用語は、「１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリ
ジン−２−オン」という用語と同義であり；そして （ｖｉｉ）最終生成物はいずれも納得のいく微量分析結
果を有するものである。
【００７６】
【実施例１】１Ｍ水酸化ナトリウム溶液（０．９０ｍ
ｌ）を、２−［４−（（２−エチル−５，６，７，８−
テトラヒドロキノリン−４−イル）オキシメチル）フェ
ノキシ］フェニル酢酸エチル（Ａ）（２００ｍｇ）のエ
タノール（４．５ｍｌ）中溶液に加え、その溶液を５時
間放置した。揮発性物質を蒸発によって除去し、残留物
を水（１０ｍｌ）に溶解させた。その溶液を１Ｍ酢酸
（０．９０ｍｌ）で中和して、２−［４−（（２−エチ
ル−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−４−イ
ル）オキシメチル）フェノキシ］フェニル酢酸（１３０
ｍｇ）、ｍ．ｐ．１２９〜１３４℃を沈殿させた；ＮＭ
Ｒ：１．０５（ｔ，３Ｈ），１．６〜１．８（ｍ，４
Ｈ），２．５〜２．６（ｍ，２Ｈ），２．７（ｑ，２
Ｈ），２．８〜２．９（ｍ，２Ｈ），５．１（ｓ，２
Ｈ），５．５５（ｓ，１Ｈ），７．０５（ｄ，２Ｈ），
７．１５〜７．４５（ｍ，５Ｈ），７．７（ｄ，２
Ｈ）；質量スペクトル（正の高速原子衝撃（＋ｖｅ Ｆ
ＡＢ），ＤＭＳＯ／ｍ−ニトロベンジルアルコール（Ｎ
ＢＡ））：４１８（Ｍ＋Ｈ）＋；微量分析、実測値：
Ｃ，７２．４；Ｈ，６．６；Ｎ，３．１％；Ｃ２６Ｈ
２７ＮＯ４・０．７５Ｈ２Ｏの計算値：Ｃ，７２．４；
Ｈ，６．６；Ｎ，３．１％。
ｌ）を、２−［４−（（２−エチル−５，６，７，８−
テトラヒドロキノリン−４−イル）オキシメチル）フェ
ノキシ］フェニル酢酸エチル（Ａ）（２００ｍｇ）のエ
タノール（４．５ｍｌ）中溶液に加え、その溶液を５時
間放置した。揮発性物質を蒸発によって除去し、残留物
を水（１０ｍｌ）に溶解させた。その溶液を１Ｍ酢酸
（０．９０ｍｌ）で中和して、２−［４−（（２−エチ
ル−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−４−イ
ル）オキシメチル）フェノキシ］フェニル酢酸（１３０
ｍｇ）、ｍ．ｐ．１２９〜１３４℃を沈殿させた；ＮＭ
Ｒ：１．０５（ｔ，３Ｈ），１．６〜１．８（ｍ，４
Ｈ），２．５〜２．６（ｍ，２Ｈ），２．７（ｑ，２
Ｈ），２．８〜２．９（ｍ，２Ｈ），５．１（ｓ，２
Ｈ），５．５５（ｓ，１Ｈ），７．０５（ｄ，２Ｈ），
７．１５〜７．４５（ｍ，５Ｈ），７．７（ｄ，２
Ｈ）；質量スペクトル（正の高速原子衝撃（＋ｖｅ Ｆ
ＡＢ），ＤＭＳＯ／ｍ−ニトロベンジルアルコール（Ｎ
ＢＡ））：４１８（Ｍ＋Ｈ）＋；微量分析、実測値：
Ｃ，７２．４；Ｈ，６．６；Ｎ，３．１％；Ｃ２６Ｈ
２７ＮＯ４・０．７５Ｈ２Ｏの計算値：Ｃ，７２．４；
Ｈ，６．６；Ｎ，３．１％。
【００７７】出発物質（Ａ）は、下記のように得られ
た。
た。
【００７８】（ｉ）ｐ−クレゾール（４．４５ｇ）を、
水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散液；１．８１ｇ）
のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（８０ｍ
ｌ）中撹拌懸濁液に対して少しずつ３０分間にわたって
加えた。水素の発生が止んだら、α−ブロモフェニル酢
酸エチル（１０．０ｇ）を加え、その混合物を２０時間
放置した。水（５００ｍｌ）を加え、そして混合物を酢
酸エチル（２×２５０ｍｌ）で抽出した。抽出物を水
（２５０ｍｌ）で、続いて飽和塩化ナトリウム溶液（２
５０ｍｌ）で洗浄した後、乾燥させた（ＭｇＳＯ４）。
揮発性物質を蒸発によって除去し、そして残留物を、酢
酸エチル／ヘキサン（１：１９ｖ／ｖ）で溶離するフラ
ッシュクロマトグラフィーによって精製して、２−（４
−メチルフェノキシ）フェニル酢酸エチル（Ｂ）（６．
７ｇ）を油として生じた；ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：
１．２（ｔ，３Ｈ），２．１５（ｓ，３Ｈ），４．１
（ｑ，２Ｈ），５．９（ｓ，１Ｈ），７．２〜７．６
（ｍ，９Ｈ）。
水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散液；１．８１ｇ）
のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（８０ｍ
ｌ）中撹拌懸濁液に対して少しずつ３０分間にわたって
加えた。水素の発生が止んだら、α−ブロモフェニル酢
酸エチル（１０．０ｇ）を加え、その混合物を２０時間
放置した。水（５００ｍｌ）を加え、そして混合物を酢
酸エチル（２×２５０ｍｌ）で抽出した。抽出物を水
（２５０ｍｌ）で、続いて飽和塩化ナトリウム溶液（２
５０ｍｌ）で洗浄した後、乾燥させた（ＭｇＳＯ４）。
揮発性物質を蒸発によって除去し、そして残留物を、酢
酸エチル／ヘキサン（１：１９ｖ／ｖ）で溶離するフラ
ッシュクロマトグラフィーによって精製して、２−（４
−メチルフェノキシ）フェニル酢酸エチル（Ｂ）（６．
７ｇ）を油として生じた；ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：
１．２（ｔ，３Ｈ），２．１５（ｓ，３Ｈ），４．１
（ｑ，２Ｈ），５．９（ｓ，１Ｈ），７．２〜７．６
（ｍ，９Ｈ）。
【００７９】（ｉｉ）Ｎ−ブロモスクシンイミド（６．
６４ｇ）およびアゾ（ビスイソブチロニトリル）（４０
０ｍｇ）を化合物（Ｂ）（１０．１ｇ）の四塩化炭素
（１００ｍｌ）中溶液に加えた。その混合物を還流下で
２０時間加熱した後、周囲温度まで冷却した。不溶性物
質を瀘過によって除去し、その瀘液を濃縮した。残留物
を、酢酸エチル／ヘキサン（１：１９ｖ／ｖ）で溶離す
るフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、２
−（４−ブロモメチルフェノキシ）フェニル酢酸エチル
（Ｃ）（５．９ｇ）を油として生じた；ＮＭＲ（ｄ６−
ＤＭＳＯ）：１．１５（ｔ，３Ｈ），４．１（ｑ，２
Ｈ），４．６５（ｓ，２Ｈ），６．０（ｓ，１Ｈ），
６．９５（ｄ，２Ｈ），７．３〜７．５（ｍ，５Ｈ），
７．５〜７．６（ｍ，２Ｈ）。
６４ｇ）およびアゾ（ビスイソブチロニトリル）（４０
０ｍｇ）を化合物（Ｂ）（１０．１ｇ）の四塩化炭素
（１００ｍｌ）中溶液に加えた。その混合物を還流下で
２０時間加熱した後、周囲温度まで冷却した。不溶性物
質を瀘過によって除去し、その瀘液を濃縮した。残留物
を、酢酸エチル／ヘキサン（１：１９ｖ／ｖ）で溶離す
るフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、２
−（４−ブロモメチルフェノキシ）フェニル酢酸エチル
（Ｃ）（５．９ｇ）を油として生じた；ＮＭＲ（ｄ６−
ＤＭＳＯ）：１．１５（ｔ，３Ｈ），４．１（ｑ，２
Ｈ），４．６５（ｓ，２Ｈ），６．０（ｓ，１Ｈ），
６．９５（ｄ，２Ｈ），７．３〜７．５（ｍ，５Ｈ），
７．５〜７．６（ｍ，２Ｈ）。
【００８０】（ｉｉｉ）２−エチル−４−（１Ｈ）−キ
ノロン（Ｏｒｇ．Ｓｙｎ．，１９５５，第ＩＩＩ巻，３
７４頁および５９３頁に記載されたのと同様の方法を用
いてアニリンおよびプロピオニル酢酸メチルから得られ
た、ｍ．ｐ．１７８〜１８１℃）（３０ｇ）の氷酢酸
（３００ｍｌ）中溶液を、酸化白金（３．０ｇ）上で接
触水素添加した。触媒を、珪藻土を介する瀘過によって
除去し、その瀘液を濃縮した。トルエン（２５０ｍｌ）
を残留物に加え、その溶液を再蒸発させた。残留する油
をエーテルで摩砕して、２−エチル−５，６，７，８−
テトラヒドロ−４（１Ｈ）−キノロン（Ｄ）（２２．６
ｇ）、ｍ．ｐ．２２６〜２２７℃を生じた；ＮＭＲ：
１．２（ｔ，３Ｈ），１．６５〜１．８５（ｍ，４
Ｈ），２．５〜２．７（ｍ，６Ｈ），６．１（ｓ，１
Ｈ），１２．３（ｂｒ ｓ，１Ｈ）。
ノロン（Ｏｒｇ．Ｓｙｎ．，１９５５，第ＩＩＩ巻，３
７４頁および５９３頁に記載されたのと同様の方法を用
いてアニリンおよびプロピオニル酢酸メチルから得られ
た、ｍ．ｐ．１７８〜１８１℃）（３０ｇ）の氷酢酸
（３００ｍｌ）中溶液を、酸化白金（３．０ｇ）上で接
触水素添加した。触媒を、珪藻土を介する瀘過によって
除去し、その瀘液を濃縮した。トルエン（２５０ｍｌ）
を残留物に加え、その溶液を再蒸発させた。残留する油
をエーテルで摩砕して、２−エチル−５，６，７，８−
テトラヒドロ−４（１Ｈ）−キノロン（Ｄ）（２２．６
ｇ）、ｍ．ｐ．２２６〜２２７℃を生じた；ＮＭＲ：
１．２（ｔ，３Ｈ），１．６５〜１．８５（ｍ，４
Ｈ），２．５〜２．７（ｍ，６Ｈ），６．１（ｓ，１
Ｈ），１２．３（ｂｒ ｓ，１Ｈ）。
【００８１】（ｉｖ）水素化ナトリウム（鉱油中６０％
分散液；６３ｍｇ）を、化合物Ｄ（２５４ｍｇ）のＤＭ
Ｆ（５ｍｌ）中溶液に加えた。水素の発生が止んだら、
化合物Ｃ（５００ｍｇ）のＤＭＦ（５ｍｌ）中溶液を加
え、そしてその溶液を２０時間放置した。水（５０ｍ
ｌ）を加え、その混合物を酢酸エチル（２×２５ｍｌ）
で抽出した。合わせた抽出物を水（２５ｍｌ）で、次
に、飽和塩化ナトリウム溶液（２５ｍｌ）で洗浄した
後、乾燥させた（ＭｇＳＯ４）。溶媒を蒸発によって除
去し、残留物を、酢酸エチル／ヘキサン（１：１ｖ／
ｖ）で溶離するフラッシュクロマトグラフィーによって
精製して、２−［４−（（２−エチル−５，６，７，８
−テトラヒドロキノリン−４−イル）オキシメチル）フ
ェノキシ］フェニル酢酸エチル（Ａ）（２６５ｍｇ）
を、放置すると凝固する油、ｍ．ｐ．８９〜９０℃（ヘ
キサンで摩砕後）として生じた；ＮＭＲ：１．１〜１．
３５（２×ｔ，６Ｈ），１．７〜１．９（ｍ，４Ｈ），
２．６（ｔ，２Ｈ），２．７（ｑ，２Ｈ），２．８５
（ｔ，２Ｈ），４．１〜４．３（ｍ，２Ｈ），５．０
（ｓ，２Ｈ），５．６（ｓ，１Ｈ），６．５（ｓ，２
Ｈ），７．０（ｄ，２Ｈ），７．２５〜７．５（ｍ，５
Ｈ），７．５５〜７．６５（ｍ，２Ｈ）。
分散液；６３ｍｇ）を、化合物Ｄ（２５４ｍｇ）のＤＭ
Ｆ（５ｍｌ）中溶液に加えた。水素の発生が止んだら、
化合物Ｃ（５００ｍｇ）のＤＭＦ（５ｍｌ）中溶液を加
え、そしてその溶液を２０時間放置した。水（５０ｍ
ｌ）を加え、その混合物を酢酸エチル（２×２５ｍｌ）
で抽出した。合わせた抽出物を水（２５ｍｌ）で、次
に、飽和塩化ナトリウム溶液（２５ｍｌ）で洗浄した
後、乾燥させた（ＭｇＳＯ４）。溶媒を蒸発によって除
去し、残留物を、酢酸エチル／ヘキサン（１：１ｖ／
ｖ）で溶離するフラッシュクロマトグラフィーによって
精製して、２−［４−（（２−エチル−５，６，７，８
−テトラヒドロキノリン−４−イル）オキシメチル）フ
ェノキシ］フェニル酢酸エチル（Ａ）（２６５ｍｇ）
を、放置すると凝固する油、ｍ．ｐ．８９〜９０℃（ヘ
キサンで摩砕後）として生じた；ＮＭＲ：１．１〜１．
３５（２×ｔ，６Ｈ），１．７〜１．９（ｍ，４Ｈ），
２．６（ｔ，２Ｈ），２．７（ｑ，２Ｈ），２．８５
（ｔ，２Ｈ），４．１〜４．３（ｍ，２Ｈ），５．０
（ｓ，２Ｈ），５．６（ｓ，１Ｈ），６．５（ｓ，２
Ｈ），７．０（ｄ，２Ｈ），７．２５〜７．５（ｍ，５
Ｈ），７．５５〜７．６５（ｍ，２Ｈ）。
【００８２】
【実施例２】実施例１に記載したのと同様の方法を用い
るが、２−［４−（（５，７−ジエチル−２−オキソ−
１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−１−イル）
メチル）フェノキシ］フェニル酢酸エチル（Ａ）から出
発して、（２−［４−（（５，７−ジエチル−２−オキ
ソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−１−イ
ル）メチル）フェノキシ］フェニル酢酸、ｍ．ｐ．２１
１〜２１５℃を収率４３％で得た；ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭ
ＳＯ）：１．１５（ｔ，３Ｈ），１．２５（ｔ，３
Ｈ），２．７（ｑ，２Ｈ），３．０５（ｑ，２Ｈ），
５．４（ｓ，２Ｈ），５．６５（ｓ，１Ｈ），６．７
（ｄ，１Ｈ），６．９（ｄ，２Ｈ），７．１（ｓ，１
Ｈ），７．１５（ｄ，２Ｈ），７．２５〜７．４（ｍ，
３Ｈ），７．４５〜７．５５（ｍ，２Ｈ），８．２
（ｄ，１Ｈ）；質量スペクトル（＋ｖｅ ＦＡＢ，ＤＭ
ＳＯ／ＮＢＡ）：４４３（Ｍ＋Ｈ）＋；微量分析、実測
値：Ｃ，６９．２；Ｈ，６．０；Ｎ，５．９％；Ｃ２７
Ｈ２６Ｎ２Ｏ４・１．５Ｈ２Ｏの計算値：Ｃ，６９．
１；Ｈ，６．２；Ｎ，６．０％。
るが、２−［４−（（５，７−ジエチル−２−オキソ−
１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−１−イル）
メチル）フェノキシ］フェニル酢酸エチル（Ａ）から出
発して、（２−［４−（（５，７−ジエチル−２−オキ
ソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−１−イ
ル）メチル）フェノキシ］フェニル酢酸、ｍ．ｐ．２１
１〜２１５℃を収率４３％で得た；ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭ
ＳＯ）：１．１５（ｔ，３Ｈ），１．２５（ｔ，３
Ｈ），２．７（ｑ，２Ｈ），３．０５（ｑ，２Ｈ），
５．４（ｓ，２Ｈ），５．６５（ｓ，１Ｈ），６．７
（ｄ，１Ｈ），６．９（ｄ，２Ｈ），７．１（ｓ，１
Ｈ），７．１５（ｄ，２Ｈ），７．２５〜７．４（ｍ，
３Ｈ），７．４５〜７．５５（ｍ，２Ｈ），８．２
（ｄ，１Ｈ）；質量スペクトル（＋ｖｅ ＦＡＢ，ＤＭ
ＳＯ／ＮＢＡ）：４４３（Ｍ＋Ｈ）＋；微量分析、実測
値：Ｃ，６９．２；Ｈ，６．０；Ｎ，５．９％；Ｃ２７
Ｈ２６Ｎ２Ｏ４・１．５Ｈ２Ｏの計算値：Ｃ，６９．
１；Ｈ，６．２；Ｎ，６．０％。
【００８３】出発物質（Ａ）は、下記のように得られ
た。
た。
【００８４】（ｉ）四塩化スズ（２４ｍｌ）のトルエン
（７０ｍｌ）中溶液を、３−アミノ−２−ペンテンニト
リル（１０ｇ）（Ｊ．Ｈｅｔ．Ｃｈｅｍ．，１９８９，
２６，１５７５に記載されたように得られた）およびプ
ロピオニル酢酸メチル（１３．４ｇ）のトルエン（１５
０ｍｌ）中撹拌溶液に加えた。その混合物を還流しなが
ら６時間加熱した後、周囲温度で１６時間撹拌した。飽
和炭酸ナトリウム溶液を、水性相が塩基性（ｐＨ＞９）
になるまで撹拌混合物に加えた。エーテル（２００ｍ
ｌ）を混合物に加え、沈殿したスズ塩を珪藻土を介する
瀘過によって除去した。瀘液の有機相を分離し、塩化ナ
トリウム溶液で洗浄し、そして乾燥させた（ＭｇＳ
Ｏ４）。溶媒を蒸発によって除去し、そして残留物を熱
ヘキサン（３×５０ｍｌ）で抽出した。合わせたヘキサ
ン抽出物を蒸発させ、そして残留物を最小量の熱ヘキサ
ン中に溶解させた。次に、その溶液を４℃で１６時間冷
却させ、その際に黄色固体が結晶化した。その固体
（７．３ｇ）を瀘過によって集め、ジクロロメタン／メ
タノール（１：１９ｖ／ｖ）で溶離するフラッシュクロ
マトグラフィーによって精製して、４−アミノ−２，６
−ジエチルピリジン−３−カルボン酸メチル（Ｂ）（６
ｇ）を淡黄色固体、ｍ．ｐ．７５℃として生じた；ＮＭ
Ｒ（ＣＤＣｌ３）：１．２５（ｔ，６Ｈ），２．６５
（ｑ，２Ｈ），２．９５（ｑ，２Ｈ），３．９（ｓ，３
Ｈ），５．６５（幅広ｓ，２Ｈ），６．２５（ｓ，１
Ｈ）；質量スペクトル（化学イオン化、アンモニア）：
２０９（Ｍ＋Ｈ）＋。
（７０ｍｌ）中溶液を、３−アミノ−２−ペンテンニト
リル（１０ｇ）（Ｊ．Ｈｅｔ．Ｃｈｅｍ．，１９８９，
２６，１５７５に記載されたように得られた）およびプ
ロピオニル酢酸メチル（１３．４ｇ）のトルエン（１５
０ｍｌ）中撹拌溶液に加えた。その混合物を還流しなが
ら６時間加熱した後、周囲温度で１６時間撹拌した。飽
和炭酸ナトリウム溶液を、水性相が塩基性（ｐＨ＞９）
になるまで撹拌混合物に加えた。エーテル（２００ｍ
ｌ）を混合物に加え、沈殿したスズ塩を珪藻土を介する
瀘過によって除去した。瀘液の有機相を分離し、塩化ナ
トリウム溶液で洗浄し、そして乾燥させた（ＭｇＳ
Ｏ４）。溶媒を蒸発によって除去し、そして残留物を熱
ヘキサン（３×５０ｍｌ）で抽出した。合わせたヘキサ
ン抽出物を蒸発させ、そして残留物を最小量の熱ヘキサ
ン中に溶解させた。次に、その溶液を４℃で１６時間冷
却させ、その際に黄色固体が結晶化した。その固体
（７．３ｇ）を瀘過によって集め、ジクロロメタン／メ
タノール（１：１９ｖ／ｖ）で溶離するフラッシュクロ
マトグラフィーによって精製して、４−アミノ−２，６
−ジエチルピリジン−３−カルボン酸メチル（Ｂ）（６
ｇ）を淡黄色固体、ｍ．ｐ．７５℃として生じた；ＮＭ
Ｒ（ＣＤＣｌ３）：１．２５（ｔ，６Ｈ），２．６５
（ｑ，２Ｈ），２．９５（ｑ，２Ｈ），３．９（ｓ，３
Ｈ），５．６５（幅広ｓ，２Ｈ），６．２５（ｓ，１
Ｈ）；質量スペクトル（化学イオン化、アンモニア）：
２０９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００８５】（ｉｉ）４−アミノ−２，６−ジエチルピ
リジン−３−カルボン酸メチル（Ｂ）（３．９４ｇ）
を、２Ｍ水酸化ナトリウム溶液（９．５ｍｌ）およびメ
タノール（４０ｍｌ）の混合物に加え、その混合物を還
流しながら１６時間加熱した。溶液を周囲温度まで冷却
し、そして揮発性物質を蒸発によって除去した。残留物
を酢酸エチルと、２Ｍ塩酸（９．５ｍｌ）および水（２
０ｍｌ）の混合物とに分配した。水性相を分離し、水を
蒸発によって除去し、そして残留物を酢酸エチル／メタ
ノール（１：１ｖ／ｖ）で抽出した。合わせた有機抽出
物を瀘過し、溶媒を瀘液から蒸発によって除去して、４
−アミノ−２，６−ジエチルピリジン−３−カルボン酸
（Ｃ）（３．４６ｇ）を黄褐色泡として生じた；ＮＭＲ
（ｄ６−ＤＭＳＯ）：１．１８（ｍ，６Ｈ），２．６４
（ｑ，２Ｈ），３．１２（ｑ，２Ｈ），６．４９（ｓ，
１Ｈ），８．２８（幅広ｓ，２Ｈ）；質量スペクトル
（化学イオン化、アンモニア）：１９５（Ｍ＋Ｈ）＋。
リジン−３−カルボン酸メチル（Ｂ）（３．９４ｇ）
を、２Ｍ水酸化ナトリウム溶液（９．５ｍｌ）およびメ
タノール（４０ｍｌ）の混合物に加え、その混合物を還
流しながら１６時間加熱した。溶液を周囲温度まで冷却
し、そして揮発性物質を蒸発によって除去した。残留物
を酢酸エチルと、２Ｍ塩酸（９．５ｍｌ）および水（２
０ｍｌ）の混合物とに分配した。水性相を分離し、水を
蒸発によって除去し、そして残留物を酢酸エチル／メタ
ノール（１：１ｖ／ｖ）で抽出した。合わせた有機抽出
物を瀘過し、溶媒を瀘液から蒸発によって除去して、４
−アミノ−２，６−ジエチルピリジン−３−カルボン酸
（Ｃ）（３．４６ｇ）を黄褐色泡として生じた；ＮＭＲ
（ｄ６−ＤＭＳＯ）：１．１８（ｍ，６Ｈ），２．６４
（ｑ，２Ｈ），３．１２（ｑ，２Ｈ），６．４９（ｓ，
１Ｈ），８．２８（幅広ｓ，２Ｈ）；質量スペクトル
（化学イオン化、アンモニア）：１９５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００８６】（ｉｉｉ）４−アミノ−２，６−ジエチル
ピリジン−３−カルボン酸（Ｃ）（３．２６ｇ）を、２
２０℃で５０分間加熱した。残留物を周囲温度まで冷却
し、濃アンモニア水溶液／ジクロロメタン／メタノール
（１：８５：１５ｖ／ｖ）で溶離するフラッシュクロマ
トグラフィーによって精製して、４−アミノ−２，６−
ジエチルピリジン（Ｄ）（１．９４ｇ）を固体、ｍ．
ｐ．１３３〜１３７℃として生じた；ＮＭＲ（ＣＤＣｌ
３／ｄ６−ＤＭＳＯ）：１．２４（ｔ，６Ｈ），２．６
８（ｑ，４Ｈ），４．４８（幅広ｓ，２Ｈ），６．２７
（ｓ，２Ｈ）；質量スペクトル（化学イオン化、アンモ
ニア）：１５１（Ｍ＋Ｈ）＋ （ｉｖ）４−アミノ−２，６−ジエチルピリジン（Ｄ）
（１．８ｇ）を、ヨウ素（３．１ｇ）および［ビス（ト
リフルオロアセトキシ）ヨード］ベンゼン（５．７ｇ）
のジクロロメタン（７０ｍｌ）およびメタノール（２０
ｍｌ）の混合物中溶液に加え、その混合物を１６時間撹
拌した。溶媒を蒸発によって除去し、残留物を酢酸エチ
ルと、飽和メタ重亜硫酸ナトリウム溶液（５０ｍｌ）お
よび飽和炭酸ナトリウム溶液（１５０ｍｌ）の混合物と
に分配した。有機相を分離し、飽和塩化ナトリウム溶液
で洗浄し、そして乾燥させた（ＭｇＳＯ４）。溶媒を蒸
発によって除去し、残留物を、ジクロロメタン／メタノ
ール（９７：３ｖ／ｖ）で溶離するフラッシュクロマト
グラフィーによって精製して、４−アミノ−２，６−ジ
エチル−３−ヨードピリジン（Ｅ）（１．３３ｇ）を固
体、ｍ．ｐ．７２〜７４℃として生じた；ＮＭＲ（ＣＤ
Ｃｌ３）：１．２５（ｍ，６Ｈ），２．６５（ｑ，２
Ｈ），２．９６（ｑ，２Ｈ），４．５９（幅広ｓ，２
Ｈ），６．３０（ｓ，１Ｈ）；質量スペクトル（化学イ
オン化、アンモニア）：２７７（Ｍ＋Ｈ）＋。
ピリジン−３−カルボン酸（Ｃ）（３．２６ｇ）を、２
２０℃で５０分間加熱した。残留物を周囲温度まで冷却
し、濃アンモニア水溶液／ジクロロメタン／メタノール
（１：８５：１５ｖ／ｖ）で溶離するフラッシュクロマ
トグラフィーによって精製して、４−アミノ−２，６−
ジエチルピリジン（Ｄ）（１．９４ｇ）を固体、ｍ．
ｐ．１３３〜１３７℃として生じた；ＮＭＲ（ＣＤＣｌ
３／ｄ６−ＤＭＳＯ）：１．２４（ｔ，６Ｈ），２．６
８（ｑ，４Ｈ），４．４８（幅広ｓ，２Ｈ），６．２７
（ｓ，２Ｈ）；質量スペクトル（化学イオン化、アンモ
ニア）：１５１（Ｍ＋Ｈ）＋ （ｉｖ）４−アミノ−２，６−ジエチルピリジン（Ｄ）
（１．８ｇ）を、ヨウ素（３．１ｇ）および［ビス（ト
リフルオロアセトキシ）ヨード］ベンゼン（５．７ｇ）
のジクロロメタン（７０ｍｌ）およびメタノール（２０
ｍｌ）の混合物中溶液に加え、その混合物を１６時間撹
拌した。溶媒を蒸発によって除去し、残留物を酢酸エチ
ルと、飽和メタ重亜硫酸ナトリウム溶液（５０ｍｌ）お
よび飽和炭酸ナトリウム溶液（１５０ｍｌ）の混合物と
に分配した。有機相を分離し、飽和塩化ナトリウム溶液
で洗浄し、そして乾燥させた（ＭｇＳＯ４）。溶媒を蒸
発によって除去し、残留物を、ジクロロメタン／メタノ
ール（９７：３ｖ／ｖ）で溶離するフラッシュクロマト
グラフィーによって精製して、４−アミノ−２，６−ジ
エチル−３−ヨードピリジン（Ｅ）（１．３３ｇ）を固
体、ｍ．ｐ．７２〜７４℃として生じた；ＮＭＲ（ＣＤ
Ｃｌ３）：１．２５（ｍ，６Ｈ），２．６５（ｑ，２
Ｈ），２．９６（ｑ，２Ｈ），４．５９（幅広ｓ，２
Ｈ），６．３０（ｓ，１Ｈ）；質量スペクトル（化学イ
オン化、アンモニア）：２７７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００８７】（ｖ）酢酸パラジウム（ＩＩ）（５０ｍ
ｇ）およびトリ（２−メチルフェニル）ホスフィン（５
０ｍｇ）を、４−アミノ−２，６−ジエチル−３−ヨー
ドピリジン（Ｅ）（１．３ｇ）、アクリル酸エチル
（１．２ｍｌ）およびトリエチルアミン（１．２ｍｌ）
のＤＭＦ（２５ｍｌ）中溶液に加えた。混合物を１３０
℃で２時間加熱した後、冷却させた。揮発性物質を蒸発
によって除去し、残留物を、アンモニア水（密度０．８
８ｇ／ｍｌ）／ジクロロメタン／メタノール（１：２０
０：２０，ｖ／ｖ／ｖ）で溶離するフラッシュクロマト
グラフィーによって精製して、３−［（４−アミノ−
２，６−ジエチル）ピリジン−３−イル］アクリル酸エ
チル（Ｇ）を油として生じた；ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：
１．１５〜１．４５（ｍ，９Ｈ），２．７（ｑ，２
Ｈ），２．８（ｑ，２Ｈ），４．２５（ｑ，２Ｈ），
４．５（幅広ｓ，２Ｈ），６．２５（ｄ，２Ｈ），７．
７５（ｄ，２Ｈ）；質量スペクトル（化学イオン化、ア
ンモニア）：２４９（Ｍ＋Ｈ）＋ （ｖｉ）３−［（４−アミノ−２，６−ジエチル）ピリ
ジン−３−イル］アクリル酸エチル（Ｇ）（６００ｍ
ｇ）の乾燥メタノール（１０ｍｌ）中溶液を、ナトリウ
ム（５００ｍｇ）および乾燥メタノール（３０ｍｌ）か
ら調製されたナトリウムメトキシドの溶液に加え、その
混合物をアルゴン雰囲気下で還流しながら３時間加熱し
た。溶媒を蒸発によって除去し、残留物を酢酸エチルと
水とに分配した。水性相を分離し、そして酢酸エチルで
抽出した。合わせた有機溶液を飽和塩化ナトリウム溶液
で洗浄した後、乾燥させた（ＭｇＳＯ４）。溶媒を蒸発
によって除去し、残留物をエーテルで摩砕して５，７−
ジエチル−１，６−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン
（Ｈ）（３１０ｍｇ）を固体、ｍ．ｐ．１７０〜１７１
℃として生じた；ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．４５
（ｍ，６Ｈ），２．８５（ｑ，２Ｈ），３．１（ｑ，２
Ｈ），６．７（ｄ，１Ｈ），６．９５（ｓ，１Ｈ），
８．０５（ｄ，１Ｈ），１２．０５（幅広ｓ，１Ｈ）；
質量スペクトル（化学イオン化、アンモニア）：２０３
（Ｍ＋Ｈ）＋。
ｇ）およびトリ（２−メチルフェニル）ホスフィン（５
０ｍｇ）を、４−アミノ−２，６−ジエチル−３−ヨー
ドピリジン（Ｅ）（１．３ｇ）、アクリル酸エチル
（１．２ｍｌ）およびトリエチルアミン（１．２ｍｌ）
のＤＭＦ（２５ｍｌ）中溶液に加えた。混合物を１３０
℃で２時間加熱した後、冷却させた。揮発性物質を蒸発
によって除去し、残留物を、アンモニア水（密度０．８
８ｇ／ｍｌ）／ジクロロメタン／メタノール（１：２０
０：２０，ｖ／ｖ／ｖ）で溶離するフラッシュクロマト
グラフィーによって精製して、３−［（４−アミノ−
２，６−ジエチル）ピリジン−３−イル］アクリル酸エ
チル（Ｇ）を油として生じた；ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：
１．１５〜１．４５（ｍ，９Ｈ），２．７（ｑ，２
Ｈ），２．８（ｑ，２Ｈ），４．２５（ｑ，２Ｈ），
４．５（幅広ｓ，２Ｈ），６．２５（ｄ，２Ｈ），７．
７５（ｄ，２Ｈ）；質量スペクトル（化学イオン化、ア
ンモニア）：２４９（Ｍ＋Ｈ）＋ （ｖｉ）３−［（４−アミノ−２，６−ジエチル）ピリ
ジン−３−イル］アクリル酸エチル（Ｇ）（６００ｍ
ｇ）の乾燥メタノール（１０ｍｌ）中溶液を、ナトリウ
ム（５００ｍｇ）および乾燥メタノール（３０ｍｌ）か
ら調製されたナトリウムメトキシドの溶液に加え、その
混合物をアルゴン雰囲気下で還流しながら３時間加熱し
た。溶媒を蒸発によって除去し、残留物を酢酸エチルと
水とに分配した。水性相を分離し、そして酢酸エチルで
抽出した。合わせた有機溶液を飽和塩化ナトリウム溶液
で洗浄した後、乾燥させた（ＭｇＳＯ４）。溶媒を蒸発
によって除去し、残留物をエーテルで摩砕して５，７−
ジエチル−１，６−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン
（Ｈ）（３１０ｍｇ）を固体、ｍ．ｐ．１７０〜１７１
℃として生じた；ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．４５
（ｍ，６Ｈ），２．８５（ｑ，２Ｈ），３．１（ｑ，２
Ｈ），６．７（ｄ，１Ｈ），６．９５（ｓ，１Ｈ），
８．０５（ｄ，１Ｈ），１２．０５（幅広ｓ，１Ｈ）；
質量スペクトル（化学イオン化、アンモニア）：２０３
（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００８８】（ｖｉｉ）化合物Ｈ（４０４ｍｇ）、２−
（４−ブロモメチルフェノキシ）フェニル酢酸エチル
（７００ｍｇ）および炭酸カリウム（５５２ｍｇ）の
１，２−ジメトキシエタン（１０ｍｌ）中混合物を還流
下で１時間加熱した。不溶性物質を瀘過によって除去
し、瀘液を濃縮した。残留物を、酢酸エチル／ヘキサン
（７：３ｖ／ｖ）で溶離するフラッシュクロマトグラフ
ィーによって精製して、２−［４−（（５，７−ジエチ
ル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリ
ジン−１−イル）メチル）フェノキシ］フェニル酢酸エ
チル（Ａ）（３９０ｍｇ）をガムとして生じた；ＮＭＲ
（ＣＤＣｌ３）：１．２（ｔ，３Ｈ），１．２５（ｔ，
３Ｈ），１．３５（ｔ，３Ｈ），２．８（ｑ，２Ｈ），
３．１（ｑ，２Ｈ），４．１〜４．２５（ｍ，２Ｈ），
５．４（ｓ，２Ｈ），５．５５（ｓ，１Ｈ），６．７
（ｄ，１Ｈ），６．８５（ｓ，１Ｈ），６．９（ｄ，２
Ｈ），７．１５（ｄ，２Ｈ），７．３〜７．４（ｍ，３
Ｈ），７．５〜７．６（ｍ，２Ｈ），７．９５（ｄ，１
Ｈ）。
（４−ブロモメチルフェノキシ）フェニル酢酸エチル
（７００ｍｇ）および炭酸カリウム（５５２ｍｇ）の
１，２−ジメトキシエタン（１０ｍｌ）中混合物を還流
下で１時間加熱した。不溶性物質を瀘過によって除去
し、瀘液を濃縮した。残留物を、酢酸エチル／ヘキサン
（７：３ｖ／ｖ）で溶離するフラッシュクロマトグラフ
ィーによって精製して、２−［４−（（５，７−ジエチ
ル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリ
ジン−１−イル）メチル）フェノキシ］フェニル酢酸エ
チル（Ａ）（３９０ｍｇ）をガムとして生じた；ＮＭＲ
（ＣＤＣｌ３）：１．２（ｔ，３Ｈ），１．２５（ｔ，
３Ｈ），１．３５（ｔ，３Ｈ），２．８（ｑ，２Ｈ），
３．１（ｑ，２Ｈ），４．１〜４．２５（ｍ，２Ｈ），
５．４（ｓ，２Ｈ），５．５５（ｓ，１Ｈ），６．７
（ｄ，１Ｈ），６．８５（ｓ，１Ｈ），６．９（ｄ，２
Ｈ），７．１５（ｄ，２Ｈ），７．３〜７．４（ｍ，３
Ｈ），７．５〜７．６（ｍ，２Ｈ），７．９５（ｄ，１
Ｈ）。
【００８９】
【実施例３】実施例１に記載したのと同様の方法を用い
るが、２−［４−（（５，７−ジエチル−２−オキソ−
１，２，３，４−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン
−１−イル）メチル）フェノキシ］フェニル酢酸メチル
（Ａ）から出発して、２−［４−（（５，７−ジエチル
−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，６
−ナフチリジン−１−イル）メチル）フェノキシ］フェ
ニル酢酸、ｍ．ｐ．１２２〜１２４℃を収率１２％で得
た；ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：１．１（ｔ，３Ｈ），
１．１５（ｔ，３Ｈ），２．５〜２．６（ｍ，２Ｈ），
２．６５〜２．８（ｍ，４Ｈ），２．８５〜２．９５
（ｍ，４Ｈ），５．０５（ｓ，２Ｈ），５．７５（ｓ，
１Ｈ），６．７（ｓ，１Ｈ），６．９（ｄ，２Ｈ），
７．１５（ｄ，２Ｈ），７．３〜７．４５（ｍ，３
Ｈ），７．５（ｄ，２Ｈ）；質量スペクトル（＋ｖｅ
ＦＡＢ，ＤＭＳＯ／ＮＢＡ）：４４５（Ｍ＋Ｈ）＋。
るが、２−［４−（（５，７−ジエチル−２−オキソ−
１，２，３，４−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン
−１−イル）メチル）フェノキシ］フェニル酢酸メチル
（Ａ）から出発して、２−［４−（（５，７−ジエチル
−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，６
−ナフチリジン−１−イル）メチル）フェノキシ］フェ
ニル酢酸、ｍ．ｐ．１２２〜１２４℃を収率１２％で得
た；ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：１．１（ｔ，３Ｈ），
１．１５（ｔ，３Ｈ），２．５〜２．６（ｍ，２Ｈ），
２．６５〜２．８（ｍ，４Ｈ），２．８５〜２．９５
（ｍ，４Ｈ），５．０５（ｓ，２Ｈ），５．７５（ｓ，
１Ｈ），６．７（ｓ，１Ｈ），６．９（ｄ，２Ｈ），
７．１５（ｄ，２Ｈ），７．３〜７．４５（ｍ，３
Ｈ），７．５（ｄ，２Ｈ）；質量スペクトル（＋ｖｅ
ＦＡＢ，ＤＭＳＯ／ＮＢＡ）：４４５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００９０】出発物質（Ａ）は、下記のように得られ
た。
た。
【００９１】（ｉ）実施例１の項目（ｉ）に記載したの
と同様の方法を用いるが、α−ブロモフェニル酢酸メチ
ルから出発して、２−（４−メチルフェノキシ）フェニ
ル酢酸メチル（Ｂ）を収率７５％で油として得た；ＮＭ
Ｒ：２．３（ｓ，３Ｈ），３．７（ｓ，３Ｈ），５．６
（ｓ，１Ｈ），６．７（ｄ，２Ｈ），７．０５（ｄ，２
Ｈ），７．２〜７．４（ｍ，３Ｈ），７．５〜７．６
（ｍ，２Ｈ）。
と同様の方法を用いるが、α−ブロモフェニル酢酸メチ
ルから出発して、２−（４−メチルフェノキシ）フェニ
ル酢酸メチル（Ｂ）を収率７５％で油として得た；ＮＭ
Ｒ：２．３（ｓ，３Ｈ），３．７（ｓ，３Ｈ），５．６
（ｓ，１Ｈ），６．７（ｄ，２Ｈ），７．０５（ｄ，２
Ｈ），７．２〜７．４（ｍ，３Ｈ），７．５〜７．６
（ｍ，２Ｈ）。
【００９２】（ｉｉ）実施例１の項目（ｉｉ）に記載し
たのと同様の方法を用いるが、化合物Ｂから出発して、
２−（４−ブロモメチルフェノキシ）フェニル酢酸メチ
ル（Ｃ）を収率５９％で油として得た；ＮＭＲ：３．７
５（ｓ，３Ｈ），４．５（ｓ，１Ｈ），５．６５（ｓ，
１Ｈ），６．９（ｄ，２Ｈ），７．３（ｄ，１Ｈ），
７．３〜７．４５（ｍ，３Ｈ），７．５〜７．６（ｍ，
２Ｈ）。
たのと同様の方法を用いるが、化合物Ｂから出発して、
２−（４−ブロモメチルフェノキシ）フェニル酢酸メチ
ル（Ｃ）を収率５９％で油として得た；ＮＭＲ：３．７
５（ｓ，３Ｈ），４．５（ｓ，１Ｈ），５．６５（ｓ，
１Ｈ），６．９（ｄ，２Ｈ），７．３（ｄ，１Ｈ），
７．３〜７．４５（ｍ，３Ｈ），７．５〜７．６（ｍ，
２Ｈ）。
【００９３】（ｉｉｉ）化合物Ｃ（２．３４ｇ）、５，
７−ジエチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，６
−ナフチリジン−２−オン（１．０２ｇ）、カリウムｔ
−ブトキシド（０．５７ｇ）および１，４，７，１０，
１３，１６−ヘキサオキサシクロオクタデカン（１３２
ｍｇ）の乾燥テトラヒドロフラン（５０ｍｌ）中混合物
を還流下で３６時間加熱した。飽和塩化ナトリウム溶液
（１００ｍｌ）を加え、混合物をエーテル（２×１００
ｍｌ）で抽出した。合わせた抽出物を乾燥させ（ＭｇＳ
Ｏ４）、そして蒸発によって濃縮した。残留物を、酢酸
エチル／ヘキサン（３：７ｖ／ｖ）で溶離するフラッシ
ュクロマトグラフィーによって精製して、２−［４−
（（５，７−ジエチル−２−オキソ−１，２，３，４−
テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−１−イル）メチ
ル）フェノキシ］フェニル酢酸メチル（Ａ）（０．４１
ｇ）を油として生じた；ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：
１．０５〜１．２５（２×ｔ，６Ｈ），２．４５〜２．
９（ｍ，８Ｈ），３．６（ｓ，３Ｈ），５．０（ｓ，２
Ｈ），５．９５（ｓ，１Ｈ），６．５〜７．５（ｍ，１
０Ｈ）。
７−ジエチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，６
−ナフチリジン−２−オン（１．０２ｇ）、カリウムｔ
−ブトキシド（０．５７ｇ）および１，４，７，１０，
１３，１６−ヘキサオキサシクロオクタデカン（１３２
ｍｇ）の乾燥テトラヒドロフラン（５０ｍｌ）中混合物
を還流下で３６時間加熱した。飽和塩化ナトリウム溶液
（１００ｍｌ）を加え、混合物をエーテル（２×１００
ｍｌ）で抽出した。合わせた抽出物を乾燥させ（ＭｇＳ
Ｏ４）、そして蒸発によって濃縮した。残留物を、酢酸
エチル／ヘキサン（３：７ｖ／ｖ）で溶離するフラッシ
ュクロマトグラフィーによって精製して、２−［４−
（（５，７−ジエチル−２−オキソ−１，２，３，４−
テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−１−イル）メチ
ル）フェノキシ］フェニル酢酸メチル（Ａ）（０．４１
ｇ）を油として生じた；ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：
１．０５〜１．２５（２×ｔ，６Ｈ），２．４５〜２．
９（ｍ，８Ｈ），３．６（ｓ，３Ｈ），５．０（ｓ，２
Ｈ），５．９５（ｓ，１Ｈ），６．５〜７．５（ｍ，１
０Ｈ）。
【００９４】工程（ｉｉｉ）で用いた５，７−ジエチル
−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジ
ン−２−オンは、下記のように得られた。
−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジ
ン−２−オンは、下記のように得られた。
【００９５】５，７−ジエチル−１，６−ナフチリジン
−２（１Ｈ）−オン（１０．０ｇ）のエタノール（１０
０ｍｌ）中溶液は、炭（１ｇ）上１０％パラジウム上に
おいて５０℃および２０気圧で３０時間接触水素添加さ
れた。触媒を、珪藻土を介する瀘過によって除去し、そ
の瀘液を真空下で濃縮して、５，７−ジエチル−１，
２，３，４−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−２
−オン（９．６ｇ）、ｍ．ｐ．９０〜９４℃を生じた；
ＮＭＲ：１．２〜１．３（ｍ，６Ｈ），２．６〜２．８
５（ｍ，６Ｈ），３．０５（ｔ，２Ｈ），６．５（ｓ，
１Ｈ），８．９（ｂｒ ｓ，１Ｈ）。
−２（１Ｈ）−オン（１０．０ｇ）のエタノール（１０
０ｍｌ）中溶液は、炭（１ｇ）上１０％パラジウム上に
おいて５０℃および２０気圧で３０時間接触水素添加さ
れた。触媒を、珪藻土を介する瀘過によって除去し、そ
の瀘液を真空下で濃縮して、５，７−ジエチル−１，
２，３，４−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−２
−オン（９．６ｇ）、ｍ．ｐ．９０〜９４℃を生じた；
ＮＭＲ：１．２〜１．３（ｍ，６Ｈ），２．６〜２．８
５（ｍ，６Ｈ），３．０５（ｔ，２Ｈ），６．５（ｓ，
１Ｈ），８．９（ｂｒ ｓ，１Ｈ）。
【００９６】
【実施例４】実施例１に記載したのと同様の方法を用い
るが、２−［４−（（５，７−ジエチル−２−オキソ−
１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−１−イル）
メチル−２−プロピルフェノキシ］フェニル酢酸メチル
（Ａ）から出発して、２−［４−（（５，７−ジエチル
−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジ
ン−１−イル）メチル−２−プロピルフェノキシ］フェ
ニル酢酸、ｍ．ｐ．１４８〜１５０℃を収率２３％で得
た；ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：０．８（ｔ，３Ｈ），
１．１５（ｔ，３Ｈ），１．２５（ｔ，３Ｈ），１．４
５〜１．７（ｍ，２Ｈ），２．５〜２．６（ｍ，２
Ｈ），２．７（ｑ，２Ｈ），３．０（ｑ，２Ｈ），５．
３５（ｓ，２Ｈ），５．４（ｓ，１Ｈ），６．７（ｄ，
１Ｈ），６．７５（ｄ，１Ｈ），６．９（ｄ，１Ｈ），
７．１（ｄ，２Ｈ），７．２〜７．３５（ｍ，３Ｈ），
７．５（ｄ，２Ｈ），８．１５（ｄ，１Ｈ）；質量スペ
クトル（＋ｖｅ ＦＡＢ，ＭｅＯＨ／ＮＢＡ）：４８５
（Ｍ＋Ｈ）＋。
るが、２−［４−（（５，７−ジエチル−２−オキソ−
１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−１−イル）
メチル−２−プロピルフェノキシ］フェニル酢酸メチル
（Ａ）から出発して、２−［４−（（５，７−ジエチル
−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジ
ン−１−イル）メチル−２−プロピルフェノキシ］フェ
ニル酢酸、ｍ．ｐ．１４８〜１５０℃を収率２３％で得
た；ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：０．８（ｔ，３Ｈ），
１．１５（ｔ，３Ｈ），１．２５（ｔ，３Ｈ），１．４
５〜１．７（ｍ，２Ｈ），２．５〜２．６（ｍ，２
Ｈ），２．７（ｑ，２Ｈ），３．０（ｑ，２Ｈ），５．
３５（ｓ，２Ｈ），５．４（ｓ，１Ｈ），６．７（ｄ，
１Ｈ），６．７５（ｄ，１Ｈ），６．９（ｄ，１Ｈ），
７．１（ｄ，２Ｈ），７．２〜７．３５（ｍ，３Ｈ），
７．５（ｄ，２Ｈ），８．１５（ｄ，１Ｈ）；質量スペ
クトル（＋ｖｅ ＦＡＢ，ＭｅＯＨ／ＮＢＡ）：４８５
（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００９７】出発物質（Ａ）は、下記のように得られ
た。
た。
【００９８】（ｉ）４−（ｔ−ブチルジメチルシリルオ
キシ）−３−（２−プロペン−１−イル）安息香酸メチ
ル（１４．４ｇ）（国際特許出願公開第ＷＯ９１／１１
９９９号明細書に記載されたように得られた）のメタノ
ール（２８０ｍｌ）中溶液は、炭（２．９ｇ）上１０％
パラジウム上において３気圧で２時間接触水素添加され
た。触媒は、珪藻土を介する瀘過によって除去され、そ
の瀘液を蒸発によって濃縮した。残留物を、酢酸エチル
／ヘキサン（１：３ｖ／ｖ）で溶離するフラッシュクロ
マトグラフィーによって精製して、４−（ｔ−ブチルジ
メチルシリルオキシ）−３−プロピル安息香酸メチル
（Ｂ）（１１．７ｇ）を油として生じた；ＮＭＲ：０．
２５（ｓ，６Ｈ），０．９５（ｔ，６Ｈ），１．０
（ｓ，９Ｈ），１．５〜１．７（ｍ，２Ｈ），２．６
（ｔ，２Ｈ），３．９（ｓ，３Ｈ），６．８（ｄ，１
Ｈ），７．８（ｄｄ，１Ｈ），７．８（ｓ，１Ｈ）。
キシ）−３−（２−プロペン−１−イル）安息香酸メチ
ル（１４．４ｇ）（国際特許出願公開第ＷＯ９１／１１
９９９号明細書に記載されたように得られた）のメタノ
ール（２８０ｍｌ）中溶液は、炭（２．９ｇ）上１０％
パラジウム上において３気圧で２時間接触水素添加され
た。触媒は、珪藻土を介する瀘過によって除去され、そ
の瀘液を蒸発によって濃縮した。残留物を、酢酸エチル
／ヘキサン（１：３ｖ／ｖ）で溶離するフラッシュクロ
マトグラフィーによって精製して、４−（ｔ−ブチルジ
メチルシリルオキシ）−３−プロピル安息香酸メチル
（Ｂ）（１１．７ｇ）を油として生じた；ＮＭＲ：０．
２５（ｓ，６Ｈ），０．９５（ｔ，６Ｈ），１．０
（ｓ，９Ｈ），１．５〜１．７（ｍ，２Ｈ），２．６
（ｔ，２Ｈ），３．９（ｓ，３Ｈ），６．８（ｄ，１
Ｈ），７．８（ｄｄ，１Ｈ），７．８（ｓ，１Ｈ）。
【００９９】（ｉｉ）水素化ホウ素リチウム（１．７７
ｇ）を、化合物Ｂ（１０．０ｇ）の乾燥テトラヒドロフ
ラン（１５０ｍｌ）中溶液に加え、その混合物を還流下
で２４時間加熱した。混合物を冷却させた後、２Ｍ塩酸
でｐＨ２まで酸性にした。酢酸エチル（３００ｍｌ）を
加え、有機層を分離し、飽和塩化ナトリウム溶液（１０
０ｍｌ）で洗浄し、そして乾燥させた（ＭｇＳＯ４）。
揮発性物質を蒸発によって除去し、残留物を、酢酸エチ
ル／ヘキサン（１：３ｖ／ｖ）で溶離するフラッシュク
ロマトグラフィーによって精製して、４−（ｔ−ブチル
ジメチルシリルオキシ）−３−プロピルベンジルアルコ
ール（Ｃ）（５．１ｇ）を油として生じた；ＮＭＲ：
０．１５（ｓ，６Ｈ），０．８５（ｔ，３Ｈ），０．９
（ｓ，９Ｈ），１．４〜１．６（ｍ＋ｂｒｓ，３Ｈ），
２．５（ｔ，２Ｈ），４．５（ｓ，２Ｈ），６．６５
（ｄ，１Ｈ），６．９５（ｄ，１Ｈ），７．０５（ｓ，
１Ｈ）。
ｇ）を、化合物Ｂ（１０．０ｇ）の乾燥テトラヒドロフ
ラン（１５０ｍｌ）中溶液に加え、その混合物を還流下
で２４時間加熱した。混合物を冷却させた後、２Ｍ塩酸
でｐＨ２まで酸性にした。酢酸エチル（３００ｍｌ）を
加え、有機層を分離し、飽和塩化ナトリウム溶液（１０
０ｍｌ）で洗浄し、そして乾燥させた（ＭｇＳＯ４）。
揮発性物質を蒸発によって除去し、残留物を、酢酸エチ
ル／ヘキサン（１：３ｖ／ｖ）で溶離するフラッシュク
ロマトグラフィーによって精製して、４−（ｔ−ブチル
ジメチルシリルオキシ）−３−プロピルベンジルアルコ
ール（Ｃ）（５．１ｇ）を油として生じた；ＮＭＲ：
０．１５（ｓ，６Ｈ），０．８５（ｔ，３Ｈ），０．９
（ｓ，９Ｈ），１．４〜１．６（ｍ＋ｂｒｓ，３Ｈ），
２．５（ｔ，２Ｈ），４．５（ｓ，２Ｈ），６．６５
（ｄ，１Ｈ），６．９５（ｄ，１Ｈ），７．０５（ｓ，
１Ｈ）。
【０１００】（ｉｉｉ）トリフェニルホスフィン（５．
８ｇ）のジクロロメタン（２５ｍｌ）中溶液を、化合物
Ｃ（５．０ｇ）および四臭化炭素（７．３ｇ）のジクロ
ロメタン（５０ｍｌ）中撹拌溶液に対して０℃のアルゴ
ン雰囲気下で３０分間にわたって加えた。その溶液を０
℃で４５分間保持した後、周囲温度まで加温した。その
溶液をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーカラム
に適用し、そしてジクロロメタンで溶離して、４−（ｔ
−ブチルジメチルシリルオキシ）−３−プロピルベンジ
ル臭化物を油として生じた；ＮＭＲ：０．２５（ｓ，６
Ｈ），１．０（ｔ，３Ｈ），１．０５（ｓ，９Ｈ），
１．５〜１．７（ｍ，２Ｈ），２．６（ｔ，２Ｈ），
４．５（ｓ，２Ｈ），６．７５（ｄ，１Ｈ），７．１
（ｄ，１Ｈ），７．２（ｓ，１Ｈ）。
８ｇ）のジクロロメタン（２５ｍｌ）中溶液を、化合物
Ｃ（５．０ｇ）および四臭化炭素（７．３ｇ）のジクロ
ロメタン（５０ｍｌ）中撹拌溶液に対して０℃のアルゴ
ン雰囲気下で３０分間にわたって加えた。その溶液を０
℃で４５分間保持した後、周囲温度まで加温した。その
溶液をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーカラム
に適用し、そしてジクロロメタンで溶離して、４−（ｔ
−ブチルジメチルシリルオキシ）−３−プロピルベンジ
ル臭化物を油として生じた；ＮＭＲ：０．２５（ｓ，６
Ｈ），１．０（ｔ，３Ｈ），１．０５（ｓ，９Ｈ），
１．５〜１．７（ｍ，２Ｈ），２．６（ｔ，２Ｈ），
４．５（ｓ，２Ｈ），６．７５（ｄ，１Ｈ），７．１
（ｄ，１Ｈ），７．２（ｓ，１Ｈ）。
【０１０１】（ｉｖ）カリウムｔ−ブトキシド（０．６
２ｇ）を、５，７−ジエチル−１，６−ナフチリジン−
２（１Ｈ）−オン（１．０１ｇ）の乾燥テトラヒドロフ
ラン（２０ｍｌ）中撹拌溶液に加えた。その混合物を１
０分間撹拌した後、１，４，７，１０，１３，１６−ヘ
キサオキサシクロオクタデカン（１４５ｍｇ）および化
合物Ｄ（２．３２ｇ）のテトラヒドロフラン（５ｍｌ）
中溶液を加えた。混合物を１８時間撹拌した後、飽和塩
化ナトリウム溶液（５０ｍｌ）を加えた。混合物を酢酸
エチル（２×２５ｍｌ）で抽出し、その抽出物を乾燥さ
せた（ＭｇＳＯ４）。揮発性物質を蒸発によって除去
し、残留物を、酢酸エチル／ヘキサン（１：３ｖ／ｖ）
で溶離するフラッシュクロマトグラフィーによって精製
して、１−［４−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）
−３−プロピルベンジル−５，７−ジエチル−１，６−
ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（Ｅ）（０．９５
ｇ）、ｍ．ｐ．１０３〜１０５℃を生じた；ＮＭＲ：
０．１５（ｓ，６Ｈ），０．９（ｔ，３Ｈ），１．０
（ｓ，９Ｈ），１．２（ｔ，３Ｈ），１．３（ｔ，３
Ｈ），１．４５〜１．６（ｍ，２Ｈ），２．５（ｔ，２
Ｈ），２．７５（ｑ，２Ｈ），３．０５（ｑ，２Ｈ），
５．４（ｓ，２Ｈ），６．５〜６．７５（ｍ，２Ｈ），
６．８５（ｄ，１Ｈ），６．９（ｓ，１Ｈ），７．０
（ｄ，１Ｈ），７．９（ｄ，１Ｈ）。
２ｇ）を、５，７−ジエチル−１，６−ナフチリジン−
２（１Ｈ）−オン（１．０１ｇ）の乾燥テトラヒドロフ
ラン（２０ｍｌ）中撹拌溶液に加えた。その混合物を１
０分間撹拌した後、１，４，７，１０，１３，１６−ヘ
キサオキサシクロオクタデカン（１４５ｍｇ）および化
合物Ｄ（２．３２ｇ）のテトラヒドロフラン（５ｍｌ）
中溶液を加えた。混合物を１８時間撹拌した後、飽和塩
化ナトリウム溶液（５０ｍｌ）を加えた。混合物を酢酸
エチル（２×２５ｍｌ）で抽出し、その抽出物を乾燥さ
せた（ＭｇＳＯ４）。揮発性物質を蒸発によって除去
し、残留物を、酢酸エチル／ヘキサン（１：３ｖ／ｖ）
で溶離するフラッシュクロマトグラフィーによって精製
して、１−［４−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）
−３−プロピルベンジル−５，７−ジエチル−１，６−
ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（Ｅ）（０．９５
ｇ）、ｍ．ｐ．１０３〜１０５℃を生じた；ＮＭＲ：
０．１５（ｓ，６Ｈ），０．９（ｔ，３Ｈ），１．０
（ｓ，９Ｈ），１．２（ｔ，３Ｈ），１．３（ｔ，３
Ｈ），１．４５〜１．６（ｍ，２Ｈ），２．５（ｔ，２
Ｈ），２．７５（ｑ，２Ｈ），３．０５（ｑ，２Ｈ），
５．４（ｓ，２Ｈ），６．５〜６．７５（ｍ，２Ｈ），
６．８５（ｄ，１Ｈ），６．９（ｓ，１Ｈ），７．０
（ｄ，１Ｈ），７．９（ｄ，１Ｈ）。
【０１０２】（ｖ）テトラヒドロフラン（２ｍｌ）中
１．０Ｍフッ化テトラブチルアンモニウムを、化合物Ｅ
（０．９ｇ）のテトラヒドロフラン（８ｍｌ）中撹拌溶
液にアルゴン雰囲気下で加えた。その溶液を２時間放置
した後、揮発性物質を蒸発によって除去した。残留物
を、酢酸エチルで溶離するフラッシュクロマトグラフィ
ーによって精製して、５，７−ジエチル−１−（４−ヒ
ドロキシ−３−プロピルベンジル）−１，６−ナフチリ
ジン−２（１Ｈ）−オン（Ｆ）（０．５４ｇ）を泡とし
て生じた；ＮＭＲ：０．９（ｔ，３Ｈ），１．２（ｔ，
３Ｈ），１．３（ｔ，３Ｈ），１．５５〜１．６５
（ｍ，２Ｈ），２．５５（ｔ，２Ｈ），２．８（ｑ，２
Ｈ），３．１（ｑ，２Ｈ），５．４（ｓ，２Ｈ），５．
５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），６．６５（ｄ，１Ｈ），６．７
５（ｄ，１Ｈ），６．９（ｄ，１Ｈ），６．９５（ｓ，
１Ｈ），７．０５（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｄ，１
Ｈ）。
１．０Ｍフッ化テトラブチルアンモニウムを、化合物Ｅ
（０．９ｇ）のテトラヒドロフラン（８ｍｌ）中撹拌溶
液にアルゴン雰囲気下で加えた。その溶液を２時間放置
した後、揮発性物質を蒸発によって除去した。残留物
を、酢酸エチルで溶離するフラッシュクロマトグラフィ
ーによって精製して、５，７−ジエチル−１−（４−ヒ
ドロキシ−３−プロピルベンジル）−１，６−ナフチリ
ジン−２（１Ｈ）−オン（Ｆ）（０．５４ｇ）を泡とし
て生じた；ＮＭＲ：０．９（ｔ，３Ｈ），１．２（ｔ，
３Ｈ），１．３（ｔ，３Ｈ），１．５５〜１．６５
（ｍ，２Ｈ），２．５５（ｔ，２Ｈ），２．８（ｑ，２
Ｈ），３．１（ｑ，２Ｈ），５．４（ｓ，２Ｈ），５．
５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），６．６５（ｄ，１Ｈ），６．７
５（ｄ，１Ｈ），６．９（ｄ，１Ｈ），６．９５（ｓ，
１Ｈ），７．０５（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｄ，１
Ｈ）。
【０１０３】（ｖｉ）水素化ナトリウム（油中６０％分
散液，５１ｍｇ）を、化合物Ｆ（４４０ｍｇ）のテトラ
ヒドロフラン（１５ｍｌ）中溶液にアルゴン雰囲気下で
加えた。混合物を２０分間撹拌した後、テトラヒドロフ
ラン（５ｍｌ）中のα−ブロモフェニル酢酸メチル（３
２０ｍｇ）を加えた。混合物を１８時間撹拌した後、揮
発性物質を蒸発によって除去した。残留物を酢酸エチル
（２５ｍｌ）と水（２５ｍｌ）とに分配し、有機層を分
離し、飽和塩化ナトリウム溶液（２５ｍｌ）で洗浄し、
そして乾燥させた（ＭｇＳＯ４）。揮発性物質を蒸発に
よって除去し、残留物を、メタノール／ジクロロメタン
（１：１９９ｖ／ｖ）で溶離するフラッシュクロマトグ
ラフィーによって精製して、２−［４−（（５，７−ジ
エチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフ
チリジン−１−イル）メチル）−２−プロピルフェノキ
シ］フェニル酢酸メチル（Ａ）（３００ｍｇ）を油とし
て生じた；ＮＭＲ：０．９（ｔ，３Ｈ），１．２（ｔ，
３Ｈ），１．３５（ｔ，３Ｈ），１．５５〜１．７
（ｍ，２Ｈ），２．７（ｔ，２Ｈ），２．８（ｑ，２
Ｈ），３．１（ｑ，２Ｈ），５．４（ｓ，２Ｈ），５．
６（ｓ，１Ｈ），６．６５（ｄ，１Ｈ），６．７５
（ｄ，１Ｈ），６．９（ｓ，１Ｈ），６．９５（ｄ，１
Ｈ），７．１（ｓ，１Ｈ），７．３〜７．４（ｍ，３
Ｈ），７．５〜７．６（ｍ，２Ｈ），７．９５（ｄ，１
Ｈ）。
散液，５１ｍｇ）を、化合物Ｆ（４４０ｍｇ）のテトラ
ヒドロフラン（１５ｍｌ）中溶液にアルゴン雰囲気下で
加えた。混合物を２０分間撹拌した後、テトラヒドロフ
ラン（５ｍｌ）中のα−ブロモフェニル酢酸メチル（３
２０ｍｇ）を加えた。混合物を１８時間撹拌した後、揮
発性物質を蒸発によって除去した。残留物を酢酸エチル
（２５ｍｌ）と水（２５ｍｌ）とに分配し、有機層を分
離し、飽和塩化ナトリウム溶液（２５ｍｌ）で洗浄し、
そして乾燥させた（ＭｇＳＯ４）。揮発性物質を蒸発に
よって除去し、残留物を、メタノール／ジクロロメタン
（１：１９９ｖ／ｖ）で溶離するフラッシュクロマトグ
ラフィーによって精製して、２−［４−（（５，７−ジ
エチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフ
チリジン−１−イル）メチル）−２−プロピルフェノキ
シ］フェニル酢酸メチル（Ａ）（３００ｍｇ）を油とし
て生じた；ＮＭＲ：０．９（ｔ，３Ｈ），１．２（ｔ，
３Ｈ），１．３５（ｔ，３Ｈ），１．５５〜１．７
（ｍ，２Ｈ），２．７（ｔ，２Ｈ），２．８（ｑ，２
Ｈ），３．１（ｑ，２Ｈ），５．４（ｓ，２Ｈ），５．
６（ｓ，１Ｈ），６．６５（ｄ，１Ｈ），６．７５
（ｄ，１Ｈ），６．９（ｓ，１Ｈ），６．９５（ｄ，１
Ｈ），７．１（ｓ，１Ｈ），７．３〜７．４（ｍ，３
Ｈ），７．５〜７．６（ｍ，２Ｈ），７．９５（ｄ，１
Ｈ）。
【０１０４】
【実施例５】１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（２ｍｌ）
を、２−［４−（（５，７−ジエチル−２−オキソ−
１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−１−イル）
メチル）フェニルアミノ］フェニル酢酸メチル（Ａ）
（６８ｍｇ）のメタノール（２０ｍｌ）中溶液に加え、
その混合物を１６時間撹拌した。揮発性物質を蒸発によ
って除去し、残留物を酢酸エチル（１０ｍｌ）と水（１
０ｍｌ）とに分配した。水性層を分離し、氷酢酸で酸性
にした。沈殿生成物を酢酸エチル（３×２５ｍｌ）で抽
出し、合わせた抽出物を水（５ｍｌ）で洗浄し、そして
乾燥させた（ＭｇＳＯ４）。揮発性物質を蒸発によって
除去し、そして残留物を酢酸エチルに溶解させ、そして
エーテル性塩化水素を加えた。沈殿した固体を集め、高
真空下で乾燥させて、２−［４−（（５，７−ジエチル
−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジ
ン−１−イル）メチル）フェニルアミノ］フェニル酢酸
二塩酸塩（６４ｍｇ）を淡黄色固体、ｍ．ｐ．１７４〜
１７８℃として生じた；ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：
１．２〜１．３５（ｍ，６Ｈ），２．９９（ｑ，２
Ｈ），３．３２（ｑ，２Ｈ），４．０３（ｑ，１Ｈ），
５．０５（ｓ，１Ｈ），５．３７（ｓ，２Ｈ），６．６
（ｄ，２Ｈ），６．９３（ｄ，１Ｈ），７．０３（ｄ，
２Ｈ），７．２〜７．４（ｍ，３Ｈ），７．４５（ｄ，
２Ｈ），７．６５（ｓ，１Ｈ），８．３３（ｄ，１
Ｈ）；質量スペクトル（＋ｖｅ ＦＡＢ，ＭｅＯＨ／Ｎ
ＢＡ）：４４２（Ｍ＋Ｈ）＋；微量分析、実測値：Ｃ，
６１．１；Ｈ，５．８；Ｎ，７．８；Ｃ２７Ｈ２７Ｎ３
Ｏ３・２ＨＣｌ・Ｈ２Ｏの計算値：Ｃ，６１．０；Ｈ，
５．８；Ｎ，７．９％。
を、２−［４−（（５，７−ジエチル−２−オキソ−
１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−１−イル）
メチル）フェニルアミノ］フェニル酢酸メチル（Ａ）
（６８ｍｇ）のメタノール（２０ｍｌ）中溶液に加え、
その混合物を１６時間撹拌した。揮発性物質を蒸発によ
って除去し、残留物を酢酸エチル（１０ｍｌ）と水（１
０ｍｌ）とに分配した。水性層を分離し、氷酢酸で酸性
にした。沈殿生成物を酢酸エチル（３×２５ｍｌ）で抽
出し、合わせた抽出物を水（５ｍｌ）で洗浄し、そして
乾燥させた（ＭｇＳＯ４）。揮発性物質を蒸発によって
除去し、そして残留物を酢酸エチルに溶解させ、そして
エーテル性塩化水素を加えた。沈殿した固体を集め、高
真空下で乾燥させて、２−［４−（（５，７−ジエチル
−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジ
ン−１−イル）メチル）フェニルアミノ］フェニル酢酸
二塩酸塩（６４ｍｇ）を淡黄色固体、ｍ．ｐ．１７４〜
１７８℃として生じた；ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：
１．２〜１．３５（ｍ，６Ｈ），２．９９（ｑ，２
Ｈ），３．３２（ｑ，２Ｈ），４．０３（ｑ，１Ｈ），
５．０５（ｓ，１Ｈ），５．３７（ｓ，２Ｈ），６．６
（ｄ，２Ｈ），６．９３（ｄ，１Ｈ），７．０３（ｄ，
２Ｈ），７．２〜７．４（ｍ，３Ｈ），７．４５（ｄ，
２Ｈ），７．６５（ｓ，１Ｈ），８．３３（ｄ，１
Ｈ）；質量スペクトル（＋ｖｅ ＦＡＢ，ＭｅＯＨ／Ｎ
ＢＡ）：４４２（Ｍ＋Ｈ）＋；微量分析、実測値：Ｃ，
６１．１；Ｈ，５．８；Ｎ，７．８；Ｃ２７Ｈ２７Ｎ３
Ｏ３・２ＨＣｌ・Ｈ２Ｏの計算値：Ｃ，６１．０；Ｈ，
５．８；Ｎ，７．９％。
【０１０５】出発物質（Ａ）は、下記のように得られ
た。
た。
【０１０６】（ｉ）水素化ナトリウム（油中５０％分散
液；０．２ｇ）を、５，７−ジエチル−１，６−ナフチ
リジン−２（１Ｈ）−オン（１．０ｇ）のＤＭＦ（１０
ｍｌ）中撹拌溶液にアルゴン下で加えた。その混合物を
１５分間撹拌した後、臭化４−ニトロベンジル（１．１
ｇ）を加え、その混合物を１６時間撹拌した。反応混合
物を水（５０ｍｌ）中に注ぎ入れ、そして酢酸エチル
（２×３０ｍｌ）で抽出した。合わせた抽出物を飽和塩
化ナトリウム溶液（１０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（Ｍ
ｇＳＯ４）、そして溶媒を蒸発によって除去した。残留
物を、酢酸エチル／ジクロロメタン（１：４ｖ／ｖ）で
溶離するフラッシュクロマトグラフィーによって精製し
て、５，７−ジエチル−１−（４−ニトロベンジル）−
１，６−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（Ｂ）を黄色
固体（１．４ｇ）、ｍ．ｐ．１０５〜１０６℃として生
じた；ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．２２（ｔ，３Ｈ），
１．３６（ｔ，３Ｈ），２．７７（ｑ，２Ｈ），３．１
１（ｑ，２Ｈ），５．７７（ｓ，２Ｈ），６．６９
（ｓ，１Ｈ），６．７７（ｄ，１Ｈ），７．３８（ｄ，
２Ｈ），８．０３（ｄ，１Ｈ），８．１９（ｄ，２
Ｈ）；質量スペクトル（＋ｖｅＣＩ）：３３８（Ｍ＋
Ｈ）＋；微量分析、実測値：Ｃ，６７．０；Ｈ，５．
７；Ｎ，１２．４；Ｃ１９Ｈ１９Ｎ３Ｏ３の計算値：
Ｃ，６７．６；Ｈ，５．７；Ｎ，１２．５％。
液；０．２ｇ）を、５，７−ジエチル−１，６−ナフチ
リジン−２（１Ｈ）−オン（１．０ｇ）のＤＭＦ（１０
ｍｌ）中撹拌溶液にアルゴン下で加えた。その混合物を
１５分間撹拌した後、臭化４−ニトロベンジル（１．１
ｇ）を加え、その混合物を１６時間撹拌した。反応混合
物を水（５０ｍｌ）中に注ぎ入れ、そして酢酸エチル
（２×３０ｍｌ）で抽出した。合わせた抽出物を飽和塩
化ナトリウム溶液（１０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（Ｍ
ｇＳＯ４）、そして溶媒を蒸発によって除去した。残留
物を、酢酸エチル／ジクロロメタン（１：４ｖ／ｖ）で
溶離するフラッシュクロマトグラフィーによって精製し
て、５，７−ジエチル−１−（４−ニトロベンジル）−
１，６−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（Ｂ）を黄色
固体（１．４ｇ）、ｍ．ｐ．１０５〜１０６℃として生
じた；ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．２２（ｔ，３Ｈ），
１．３６（ｔ，３Ｈ），２．７７（ｑ，２Ｈ），３．１
１（ｑ，２Ｈ），５．７７（ｓ，２Ｈ），６．６９
（ｓ，１Ｈ），６．７７（ｄ，１Ｈ），７．３８（ｄ，
２Ｈ），８．０３（ｄ，１Ｈ），８．１９（ｄ，２
Ｈ）；質量スペクトル（＋ｖｅＣＩ）：３３８（Ｍ＋
Ｈ）＋；微量分析、実測値：Ｃ，６７．０；Ｈ，５．
７；Ｎ，１２．４；Ｃ１９Ｈ１９Ｎ３Ｏ３の計算値：
Ｃ，６７．６；Ｈ，５．７；Ｎ，１２．５％。
【０１０７】（ｉｉ）化合物Ｂ（１６．０ｇ）のＴＨＦ
（２００ｍｌ）中溶液は、酸化白金（ＩＶ）（３２０ｍ
ｇ）上において１気圧で３時間接触水素添加された。触
媒は瀘過によって除去され、その溶媒を蒸発によって除
去して、１−（４−アミノベンジル）−５，７−ジエチ
ル−１，６−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（Ｃ）を
オフホワイト固体（１４．５ｇ）、ｍ．ｐ．１６４〜１
６５℃として生じた；ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：１．
８５（ｔ，３Ｈ），１．２（ｔ，３Ｈ），２．７２
（ｑ，２Ｈ），３．０３（ｑ，２Ｈ），５．１（ｓ，２
Ｈ），５．２８（ｓ，２Ｈ），６．４８（ｄ，２Ｈ），
６．６６（ｄ，１Ｈ），６．９４（ｄ，２Ｈ），７．１
４（ｓ，１Ｈ），８．１６（ｄ，１Ｈ）；質量スペクト
ル（＋ｖｅＦＡＢ，ＭｅＯＨ／ＤＭＳＯ／ＮＢＡ）：３
０８（Ｍ＋Ｈ）＋；微量分析、実測値：Ｃ，７４．０；
Ｈ，６．９；Ｎ，１３．１％；Ｃ１９Ｈ２１Ｎ３Ｏの計
算値：Ｃ，７４．２；Ｈ，６．９；Ｎ，１３．１％。
（２００ｍｌ）中溶液は、酸化白金（ＩＶ）（３２０ｍ
ｇ）上において１気圧で３時間接触水素添加された。触
媒は瀘過によって除去され、その溶媒を蒸発によって除
去して、１−（４−アミノベンジル）−５，７−ジエチ
ル−１，６−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（Ｃ）を
オフホワイト固体（１４．５ｇ）、ｍ．ｐ．１６４〜１
６５℃として生じた；ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：１．
８５（ｔ，３Ｈ），１．２（ｔ，３Ｈ），２．７２
（ｑ，２Ｈ），３．０３（ｑ，２Ｈ），５．１（ｓ，２
Ｈ），５．２８（ｓ，２Ｈ），６．４８（ｄ，２Ｈ），
６．６６（ｄ，１Ｈ），６．９４（ｄ，２Ｈ），７．１
４（ｓ，１Ｈ），８．１６（ｄ，１Ｈ）；質量スペクト
ル（＋ｖｅＦＡＢ，ＭｅＯＨ／ＤＭＳＯ／ＮＢＡ）：３
０８（Ｍ＋Ｈ）＋；微量分析、実測値：Ｃ，７４．０；
Ｈ，６．９；Ｎ，１３．１％；Ｃ１９Ｈ２１Ｎ３Ｏの計
算値：Ｃ，７４．２；Ｈ，６．９；Ｎ，１３．１％。
【０１０８】（ｉｉｉ）炭酸カリウム（２．７６ｇ）
を、化合物Ｃ（１．２２ｇ）および２−ブロモ−２−フ
ェニル酢酸メチル（０．９１６ｇ）のＤＭＦ（７ｍｌ）
中撹拌溶液に加え、その混合物をアルゴン雰囲気下に置
いた。反応混合物を６０℃で４時間加熱した後、周囲温
度まで冷却した。水（５０ｍｌ）を加え、混合物を酢酸
エチル（５０ｍｌ）で抽出した。有機相を水（２×５０
ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、そして溶媒
を蒸発によって除去した。残留物をメタノールから再結
晶させて、２−［４−（（５，７−ジエチル−２−オキ
ソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−１−イ
ル）メチル）フェニルアミノ］フェニル酢酸メチル
（Ａ）（１．０２ｇ）を淡黄色固体、ｍ．ｐ．９１〜９
２℃として生じた；ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：１．１
６（ｔ，３Ｈ），１．２３（ｔ，３Ｈ），２．７１
（ｑ，２Ｈ），３．２（ｄ，１Ｈ），３．３５（ｑ，２
Ｈ），３．６１（ｓ，３Ｈ），５．１８（ｄ，１Ｈ），
５．２８（ｓ，２Ｈ），６．６（複雑ｍ，３Ｈ），６．
９８（ｄ，２Ｈ），７．１４（ｓ，１Ｈ），７．２８〜
７．４８（ｍ，５Ｈ），８．１６（ｄ，１Ｈ）；質量ス
ペクトル（＋ｖｅ ＦＡＢ ＣＩ）：４５６（Ｍ＋Ｈ）
＋；微量分析、実測値：Ｃ，７２．１；Ｈ，６．４；
Ｎ，８．９％；Ｃ２８Ｈ２９Ｎ３Ｏ３・０．５Ｈ２Ｏの
計算値：Ｃ，７２．３；Ｈ，６．４；Ｎ，９．０％。
を、化合物Ｃ（１．２２ｇ）および２−ブロモ−２−フ
ェニル酢酸メチル（０．９１６ｇ）のＤＭＦ（７ｍｌ）
中撹拌溶液に加え、その混合物をアルゴン雰囲気下に置
いた。反応混合物を６０℃で４時間加熱した後、周囲温
度まで冷却した。水（５０ｍｌ）を加え、混合物を酢酸
エチル（５０ｍｌ）で抽出した。有機相を水（２×５０
ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、そして溶媒
を蒸発によって除去した。残留物をメタノールから再結
晶させて、２−［４−（（５，７−ジエチル−２−オキ
ソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−１−イ
ル）メチル）フェニルアミノ］フェニル酢酸メチル
（Ａ）（１．０２ｇ）を淡黄色固体、ｍ．ｐ．９１〜９
２℃として生じた；ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：１．１
６（ｔ，３Ｈ），１．２３（ｔ，３Ｈ），２．７１
（ｑ，２Ｈ），３．２（ｄ，１Ｈ），３．３５（ｑ，２
Ｈ），３．６１（ｓ，３Ｈ），５．１８（ｄ，１Ｈ），
５．２８（ｓ，２Ｈ），６．６（複雑ｍ，３Ｈ），６．
９８（ｄ，２Ｈ），７．１４（ｓ，１Ｈ），７．２８〜
７．４８（ｍ，５Ｈ），８．１６（ｄ，１Ｈ）；質量ス
ペクトル（＋ｖｅ ＦＡＢ ＣＩ）：４５６（Ｍ＋Ｈ）
＋；微量分析、実測値：Ｃ，７２．１；Ｈ，６．４；
Ｎ，８．９％；Ｃ２８Ｈ２９Ｎ３Ｏ３・０．５Ｈ２Ｏの
計算値：Ｃ，７２．３；Ｈ，６．４；Ｎ，９．０％。
【０１０９】
【実施例６】（注記：全て重量部）本発明の化合物は、
治療用または予防用に用いるためにヒトなどの温血動物
に対して慣用的な薬剤組成物の形態で投与することがで
き、その典型的な例としては下記がある。
治療用または予防用に用いるためにヒトなどの温血動物
に対して慣用的な薬剤組成物の形態で投与することがで
き、その典型的な例としては下記がある。
【０１１０】 （ａ）カプセル剤（経口投与用） 活性成分＊ ２０ ラクトース粉末 ５７８．５ ステアリン酸マグネシウム １．５ （ｂ）錠剤（経口投与用） 活性成分＊ ５０ 微結晶性セルロース ４００ デンプン（プレゲル化） ４７．５ ステアリン酸マグネシウム ２．５ （ｃ）注射用液剤（静脈内投与用） 活性成分＊ ０．０５〜
１．０ プロピレングリコール ５．０ ポリエチレングリコール（３００） ３．０〜
５．０ 精製水 １００％まで （ｄ）注射用懸濁剤（筋肉内投与用） 活性成分＊ ０．０５〜
１．０ メチルセルロース ０．５ トゥイーン（Ｔｗｅｅｎ）８０ ０．０５ ベンジルアルコール ０．９ 塩化ベンズアルコニウム ０．１ 精製水 １００％まで 注記：活性成分＊は、典型的に、本明細書中前記に記載
した実施例であることができ、そして便宜上、薬学的に
許容し得る酸付加塩、例えば、塩酸塩として存在するこ
とができる。錠剤およびカプセル製剤は、活性成分の溶
解を変更または持続するために、慣用的な方法でコート
することができる。したがって、例えば、それらは慣用
的な腸溶性消化性コーティングでコートすることができ
る。
１．０ プロピレングリコール ５．０ ポリエチレングリコール（３００） ３．０〜
５．０ 精製水 １００％まで （ｄ）注射用懸濁剤（筋肉内投与用） 活性成分＊ ０．０５〜
１．０ メチルセルロース ０．５ トゥイーン（Ｔｗｅｅｎ）８０ ０．０５ ベンジルアルコール ０．９ 塩化ベンズアルコニウム ０．１ 精製水 １００％まで 注記：活性成分＊は、典型的に、本明細書中前記に記載
した実施例であることができ、そして便宜上、薬学的に
許容し得る酸付加塩、例えば、塩酸塩として存在するこ
とができる。錠剤およびカプセル製剤は、活性成分の溶
解を変更または持続するために、慣用的な方法でコート
することができる。したがって、例えば、それらは慣用
的な腸溶性消化性コーティングでコートすることができ
る。
【０１１１】
【化８】
【化９】
【化１０】
【化１１】
【化１２】
【化１３】
【化１４】
【化１５】
【化１６】
【化１７】
【化１８】
【化１９】 注記：Ｔ１＝Ｔ３＝メチルまたはエチル；ＲｘおよびＲ
ｙは任意の置換基であり；Ｐｈ＝フェニル；Ｒ′＝低級
アルキルである。
ｙは任意の置換基であり；Ｐｈ＝フェニル；Ｒ′＝低級
アルキルである。
【０１１２】
【０１０８】試薬：（ａ）ＮａＯＨ、メタノール、水、
還流 （ｂ）２５０℃で昇華 （ｃ）ヨウ素、ＮａＯＨ、水 （ｄ）Ｃ６Ｈ５ＣＨ２Ｃｌ、ＮａＨ、ＤＭＦ、５０℃ （ｅ）（ｄ）からの生成物をＴＨＦ中の（Ｒｘ）（Ｒ
ｙ）ＰｈＣＨ２ＺｎＢｒ（活性亜鉛、ＴＨＦ中の（Ｒ
ｘ）（Ｒｙ）ＰｈＣＨ２Ｂｒから）に加えた、次に（Ｐ
ｈ３Ｐ）４Ｐｄ （ｆ）炭素上パラジウム上の水素化、メタノール （ｇ）（Ｐｈ３Ｐ）４Ｐｄ、メタノール、水性ＮａＨＣ
Ｏ３、トルエン、還流 （ｈ）ギ酸アンモニウム、炭素上１０％パラジウム、メ
タノール （ｉ）ｔ−ブチルＬｉ／ペンタン；ホウ酸トリメチル／
ＴＨＦ／−７８℃；水性ＨＣｌ
還流 （ｂ）２５０℃で昇華 （ｃ）ヨウ素、ＮａＯＨ、水 （ｄ）Ｃ６Ｈ５ＣＨ２Ｃｌ、ＮａＨ、ＤＭＦ、５０℃ （ｅ）（ｄ）からの生成物をＴＨＦ中の（Ｒｘ）（Ｒ
ｙ）ＰｈＣＨ２ＺｎＢｒ（活性亜鉛、ＴＨＦ中の（Ｒ
ｘ）（Ｒｙ）ＰｈＣＨ２Ｂｒから）に加えた、次に（Ｐ
ｈ３Ｐ）４Ｐｄ （ｆ）炭素上パラジウム上の水素化、メタノール （ｇ）（Ｐｈ３Ｐ）４Ｐｄ、メタノール、水性ＮａＨＣ
Ｏ３、トルエン、還流 （ｈ）ギ酸アンモニウム、炭素上１０％パラジウム、メ
タノール （ｉ）ｔ−ブチルＬｉ／ペンタン；ホウ酸トリメチル／
ＴＨＦ／−７８℃；水性ＨＣｌ
【化２０】 注記：Ｒ′＝低級アルキル試薬 ：（ａ）Ｒ′ＯＣＨ＝Ｃ（ＣＯ２Ｒ′）２、１１０
℃ （ｂ）水素、Ｃ上ＰｄまたはＰｔＯ２ （ｃ）Ｐｈ−Ｐｈ／Ｐｈ−Ｏ−Ｐｈ混合物、還流 （ｄ）（ｉ）ＮａＯＨ；（ｉｉ）工程（ｃ）に対するの
と同様
℃ （ｂ）水素、Ｃ上ＰｄまたはＰｔＯ２ （ｃ）Ｐｈ−Ｐｈ／Ｐｈ−Ｏ−Ｐｈ混合物、還流 （ｄ）（ｉ）ＮａＯＨ；（ｉｉ）工程（ｃ）に対するの
と同様
【化２１】 注記：Ｒ′＝低級アルキル；Ｒ″＝低級アルキル試薬 ：（ａ）四塩化スズ、トルエン、還流 （ｂ）水性ＮａＯＨ、メタノール、還流；次にＨＣｌ （ｃ）加熱、２２０℃ （ｄ）Ｎ−ヨードスクシンイミド、ジオキサン （ｅ）酢酸Ｐｄ（ＩＩ）、Ｐｈ３Ｐ、Ｅｔ３Ｎ、ＤＭ
Ｆ、１３０℃、ＣＨ２＝ＣＨＣＯ２Ｒ″ （ｆ）ＮａＯＭｅ、メタノール、還流 （ｇ）水素、Ｃ上ＰｄまたはＰｔＯ２、エタノールまた
はエタノール／酢酸、１〜３０気圧、０〜１００℃ （ｈ）（ｉ）ｐ−トルエンスルホニルイソシアネート、
ＣＨ３ＣＮ、還流 （ｉｉ）濃硫酸、５０℃
Ｆ、１３０℃、ＣＨ２＝ＣＨＣＯ２Ｒ″ （ｆ）ＮａＯＭｅ、メタノール、還流 （ｇ）水素、Ｃ上ＰｄまたはＰｔＯ２、エタノールまた
はエタノール／酢酸、１〜３０気圧、０〜１００℃ （ｈ）（ｉ）ｐ−トルエンスルホニルイソシアネート、
ＣＨ３ＣＮ、還流 （ｉｉ）濃硫酸、５０℃
【化２２】 注記：Ｅｔ＝エチル；Ｐｈ＝フェニル；Ｒ′＝低級アル
キル試薬 ：（ａ）マロン酸ジエチル、ＮａＯＥｔ、ＥｔＯ
Ｈ、１５０℃、オートクレーブ （ｂ）Ｐｈ３Ｐ＝Ｃ（Ｒｂ）ＣＯ２Ｅｔ、キシレンまた
はトルエン、還流 （ｃ）ＲｂＣＨ２ＣＯ２Ｅｔ（例えば、Ｒｂ＝ＣＯ２Ｅ
ｔ、Ｐｈ、ピリジル、ＣＮ、ＳＰｈ）、ＥｔＯＨ、ピペ
リジン、還流 （ｄ）水性ＨＣｌ、ジオキサン、還流
キル試薬 ：（ａ）マロン酸ジエチル、ＮａＯＥｔ、ＥｔＯ
Ｈ、１５０℃、オートクレーブ （ｂ）Ｐｈ３Ｐ＝Ｃ（Ｒｂ）ＣＯ２Ｅｔ、キシレンまた
はトルエン、還流 （ｃ）ＲｂＣＨ２ＣＯ２Ｅｔ（例えば、Ｒｂ＝ＣＯ２Ｅ
ｔ、Ｐｈ、ピリジル、ＣＮ、ＳＰｈ）、ＥｔＯＨ、ピペ
リジン、還流 （ｄ）水性ＨＣｌ、ジオキサン、還流
【化２３】 試薬：（ａ）１−（ｔ−ブチル・ＣＯ）イミダゾール、
トルエン、加熱 （ｂ）（ｉ）ｔ−ブチルリチウム（２当量）、−７８
℃、ＴＨＦ； （ｉｉ）ヨードメタン （ｃ）（ｂ）（ｉ）と同様；次に、二酸化炭素 （ｄ）水性ＨＣｌ、加熱
トルエン、加熱 （ｂ）（ｉ）ｔ−ブチルリチウム（２当量）、−７８
℃、ＴＨＦ； （ｉｉ）ヨードメタン （ｃ）（ｂ）（ｉ）と同様；次に、二酸化炭素 （ｄ）水性ＨＣｌ、加熱
【化２４】 注記：Ｒ′およびＲ″＝低級アルキル；試薬 ：（ａ）ＮａＯＨ、加熱 （ｂ）（ｉ）ＮａＯＨ（ｉｉ）ＨＣｌ（ｉｉｉ）加熱 （ｃ）ヒドラジン水和物、２−エトキシエタノール、還
流；次にアセトン、還流 （ｄ）Ｐｈ−Ｐｈ／Ｐｈ−Ｏ−Ｐｈ混合物、還流 （ｅ）ＰＯＣｌ３、ＰＣｌ５、加熱 （ｆ）ＰＯＣｌ３（新たに蒸留した）、還流 （ｇ）（ＣＨ３）３ＯＢＦ４、ジクロロメタン
流；次にアセトン、還流 （ｄ）Ｐｈ−Ｐｈ／Ｐｈ−Ｏ−Ｐｈ混合物、還流 （ｅ）ＰＯＣｌ３、ＰＣｌ５、加熱 （ｆ）ＰＯＣｌ３（新たに蒸留した）、還流 （ｇ）（ＣＨ３）３ＯＢＦ４、ジクロロメタン
【化２５】 注記：Ｐｈ＝フェニル試薬 ：（ａ）ＰＯＣｌ３／ＤＭＦ （ｂ）炭素上パラジウム上の接触水素添加 （ｃ）Ｎ−クロロスクシンイミド、ジクロロメタン （ｄ）（ｉ）ｎ−ＢｕＬｉ、ＴＨＦ／ヘキサン、−７８
〜０℃ （ｉｉ）ＰｈＳＯ２Ｃｌ、ＴＨＦ、−７８〜周囲温度 （ｅ）ＮａＩ、水性ＨＩ、メチルエチルケトン、還流 （ｆ）ＣｕＩ、ＫＦ、トリエチル（トリフルオロメチ
ル）シラン、ＤＭＦ／ＮＭＰ、８０℃ （ｇ）ＮａＯＨ、水性メタノール、還流
〜０℃ （ｉｉ）ＰｈＳＯ２Ｃｌ、ＴＨＦ、−７８〜周囲温度 （ｅ）ＮａＩ、水性ＨＩ、メチルエチルケトン、還流 （ｆ）ＣｕＩ、ＫＦ、トリエチル（トリフルオロメチ
ル）シラン、ＤＭＦ／ＮＭＰ、８０℃ （ｇ）ＮａＯＨ、水性メタノール、還流
【化２６】 注記：ＲｗおよびＲｘは任意の置換基試薬 ：（ａ）ポリリン酸、酢酸 （ｂ）（ｉ）三フッ化ホウ素、無水酢酸 （ｉｉ）ＮａＨまたは（イソプロピル）２ＮＬｉ、酢酸
エチル （ｉｉｉ）ベンゼン、ＰＴＳＡ、加熱または濃Ｈ２ＳＯ
４、周囲温度 （ｃ）酢酸、０〜５０℃ （ｄ）加熱、１２０℃ （ｅ）エタノール性アンモニア、１２０℃、密閉チュー
ブ （ｆ）加熱 （ｇ）エタノール性アンモニア
エチル （ｉｉｉ）ベンゼン、ＰＴＳＡ、加熱または濃Ｈ２ＳＯ
４、周囲温度 （ｃ）酢酸、０〜５０℃ （ｄ）加熱、１２０℃ （ｅ）エタノール性アンモニア、１２０℃、密閉チュー
ブ （ｆ）加熱 （ｇ）エタノール性アンモニア
【化２７】 注記：Ｒ′＝低級アルキル；Ｔｒ＝トリフェニルメチル
（トリチル）試薬 ：（ａ）ＮａＨ、ＤＭＦ （ｂ）（ｉ）ＮＨ３、メタノール；（ｉｉ）ＰＯＣ
ｌ３、Ｅｔ３Ｎ （ｃ）Ｎ−ブロモスクシンイミド、アゾ（ビスイソブチ
ロニトリル）、ＣＣｌ４ （ｄ）Ｂｕ３Ｓｎ・Ｎ３／トルエン；ＨＣｌ／トルエン （ｅ）塩化トリチル、Ｅｔ３Ｎ、ＣＨ２Ｃｌ２
（トリチル）試薬 ：（ａ）ＮａＨ、ＤＭＦ （ｂ）（ｉ）ＮＨ３、メタノール；（ｉｉ）ＰＯＣ
ｌ３、Ｅｔ３Ｎ （ｃ）Ｎ−ブロモスクシンイミド、アゾ（ビスイソブチ
ロニトリル）、ＣＣｌ４ （ｄ）Ｂｕ３Ｓｎ・Ｎ３／トルエン；ＨＣｌ／トルエン （ｅ）塩化トリチル、Ｅｔ３Ｎ、ＣＨ２Ｃｌ２
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 215/22 401/12 ２５７ 8829−4Ｃ 471/04 １０４ Ｚ 8829−4Ｃ １１３ 8829−4Ｃ
Claims (11)
- 【請求項１】 式Ｉ 【化１】 ［式中、Ｑは、部分構造式ＩＩａ、ＩＩｂまたはＩＩｃ 【化２】 【化３】 【化４】 を有する基から選択され、但し、式ＩＩａの環Ｂはベン
ゼン環またはピリジン環を完成し；Ｒ１およびＴ１は、
（１〜８Ｃ）アルキル、（３〜８Ｃ）シクロアルキル、
（３〜８Ｃ）シクロアルキル−（１〜４Ｃ）アルキル、
フェニル、フェニル（１〜４Ｃ）アルキルまたは置換
（１〜４Ｃ）アルキルから独立して選択され、最後の置
換（１〜４Ｃ）アルキルは、１個以上のフルオロ置換基
を有するかまたは（１〜４Ｃ）アルコキシ置換基を有
し；Ｒ２およびＴ２は、水素、（１〜８Ｃ）アルキル、
（３〜８Ｃ）シクロアルキル、（３〜８Ｃ）シクロアル
キル−（１〜４Ｃ）アルキル、カルボキシ、（１〜４
Ｃ）アルコキシカルボニル、（３〜６Ｃ）アルケニルオ
キシカルボニル、シアノ、ニトロ、フェニルまたはフェ
ニル（１〜４Ｃ）アルキルから独立して選択され；Ｒ３
およびＲ４は、（１〜４Ｃ）アルキル、（１〜４Ｃ）ア
ルコキシ、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ニ
トロ、フルオロ（１〜４Ｃ）アルコキシ、ヒドロキシま
たはヒドロキシ（１〜４Ｃ）アルキルから独立して選択
される環Ｂ上の任意の置換基であり；Ｔ３は、ハロゲ
ノ、（１〜４Ｃ）アルコキシ、アミノ、最大６個までの
炭素原子を有するアルキルアミノおよびジアルキルアミ
ノ並びにＴ１に定義した意味のいずれかから選択され；
Ｔ４は、水素、（１〜４Ｃ）アルキル、（１〜４Ｃ）ア
ルコキシ、１個以上のフルオロ置換基を有する（１〜４
Ｃ）アルキル、カルボキシ、（１〜４Ｃ）アルコキシカ
ルボニル、（３〜６Ｃ）アルケニルオキシカルボニル、
ハロゲノ、シアノ、ニトロ、カルバモイル、（１〜４
Ｃ）アルカノイル、最大７個までの炭素原子を有するＮ
−アルキルカルバモイルおよびジ（Ｎ−アルキル）カル
バモイル、アミノ、最大６個までの炭素原子を有するア
ルキルアミノおよびジアルキルアミノ並びに式−Ａ１・
Ｂ１（式中、Ａ１は、（１〜６Ｃ）アルキレン、カルボ
ニル基または直接結合であり且つＢ１は、 （１）非置換フェニルまたは、（１〜４Ｃ）アルキル、
（１〜４Ｃ）アルコキシ、ハロゲノ、シアノ、トリフル
オロメチル、ニトロ、ヒドロキシ、カルボキシ、（１〜
４Ｃ）アルカノイルアミノ、（１〜４Ｃ）アルカノイ
ル、フルオロ（１〜４Ｃ）アルコキシ、ヒドロキシ（１
〜４Ｃ）アルキル、（１〜４Ｃ）アルコキシ（１〜４
Ｃ）アルキル、カルバモイル、最大７個までの炭素原子
を有するＮ−アルキル若しくはジ（Ｎ−アルキル）カル
バモイル、スルファモイル、最大６個までの炭素原子を
有するＮ−アルキル若しくはジ（Ｎ−アルキル）スルフ
ァモイル、（１〜４Ｃ）アルコキシカルボニル、（１〜
４Ｃ）アルカンスルホンアミド、（１〜４Ｃ）アルキル
・Ｓ（Ｏ）ｎ−［式中、ｎは０、１または２である］並
びに１Ｈ−テトラゾル−５−イルから独立して選択され
る１個または２個の置換基を有するフェニルであり；或
いはＢ１は、 （２）場合により（１〜４Ｃ）アルキル基を有し且つ酸
素、硫黄および窒素から選択される１個のヘテロ原子を
有するかまたは一方が窒素でありもう一方が酸素、硫黄
または窒素である２個のヘテロ原子を有する５員または
６員飽和または不飽和複素環式環である）を有する基か
ら選択され；またはＴ３およびＴ４が一緒に、（３〜６
Ｃ）アルケニレン基、（３〜６Ｃ）アルキレン基また
は、メチレンがカルボニルで置換されている（３〜６
Ｃ）アルキレン基を形成し、但し、Ｔ３およびＴ４が一
緒に前記の最後の３種類の基の一つを形成している場
合、Ｔ２はＴ４に対して定義した前記の意味のいずれか
から更に選択されるという条件付きであり；Ｙは、酸
素、または式−ＮＲｂ−を有し、式中、Ｒｂは水素、
（１〜４Ｃ）アルキル、（１〜４Ｃ）アルカノイルまた
はベンゾイルである基であり；式ＩＩｃの結合基Ａは、
−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯ−、−ＣＯ−ＣＨ
＝ＣＨ−、−ＣＯ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ
２−ＣＯ−、−ＣＨ２−ＣＯ−および−ＣＯ−ＣＨ２−
から選択され；Ｅ１は、水素、（１〜８Ｃ）アルキルま
たはトリフルオロメチルであり；Ｅ２は、水素、（１〜
８Ｃ）アルキル、ハロゲノ、（１〜４Ｃ）アルコキシ、
トリフルオロメチル、カルボキシ、（１〜４Ｃ）アルコ
キシカルボニル、（３〜６Ｃ）アルケニルオキシカルボ
ニル、シアノ、ニトロ、（１〜４Ｃ）アルカノイル、
（１〜４Ｃ）アルキル・Ｓ（Ｏ）ｍ−［式中、ｍは０、
１または２である］またはフェニルスルホニルであり；
Ｅ３は、水素、（１〜８Ｃ）アルキル、（１〜４Ｃ）ア
ルコキシ、ハロゲノまたはトリフルオロメチルであり；
Ｅ４およびＥ５は、（１〜４Ｃ）アルキル、１個以上の
フルオロ置換基を有する置換（１〜４Ｃ）アルキル、ア
ルコキシ、ハロゲノ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、
（１〜４Ｃ）アルコキシカルボニル、（３〜６Ｃ）アル
ケニルオキシカルボニル、（１〜４Ｃ）アルカノイル、
カルバモイル、最大７個までの炭素原子を有するＮ−ア
ルキルカルバモイルおよびジ（Ｎ−アルキル）カルバモ
イル、フェニル、ピリジル、フェニルチオ、フェニルス
ルフィニルおよびフェニルスルホニルから独立して選択
される結合基Ａに対する任意の置換基であり；Ｘは、酸
素、硫黄、または式−ＮＲｃ−を有し、式中、Ｒｃは水
素または（１〜４Ｃ）アルキルである基であり；Ｇ１、
Ｇ２、Ｇ３およびＧ４は、水素、（１〜４Ｃ）アルキ
ル、（１〜４Ｃ）アルコキシおよびハロゲノから独立し
て選択され；Ｚは、１Ｈ−テトラゾル−５−イル、カル
ボキシ、または−ＣＯＮＨＳＯ２Ｒａを有し、式中、Ｒ
ａは（１〜４Ｃ）アルキルまたはフェニルである基であ
り；そしてＲ１、Ｒ２、Ｔ１、Ｔ２、Ｔ３またはＥ２の
前記のフェニル残基はいずれも非置換であってよいしま
たは、（１〜４Ｃ）アルキル、（１〜４Ｃ）アルコキ
シ、ハロゲノ、シアノおよびトリフルオロメチルから独
立して選択される１個または２個の置換基を有していて
よい］を有する複素環式化合物；またはその無毒性塩。 - 【請求項２】 Ｒ１およびＴ１が、メチル、エチル、プ
ロピル、ブチル、イソブチル、第二ブチル、ペンチル、
ヘキシル、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘ
キシル、シクロプロピルメチル、シクロペンチルメチ
ル、シクロヘキシルメチル、２−シクロペンチルエチ
ル、フェニル、ベンジル、１−フェニルエチル、２−フ
ェニルエチル、フルオロメチル、トリフルオロメチル、
２，２，２−トリフルオロエチル、ペンタフルオロエチ
ル、２−メトキシエチルおよび２−エトキシエチルから
独立して選択され；Ｒ２およびＴ２が、水素、メチル、
エチル、プロピル、ブチル、イソブチル、第二ブチル、
ペンチル、ヘキシル、シクロプロピル、シクロペンチ
ル、シクロヘキシル、シクロプロピルメチル、シクロペ
ンチルメチル、シクロヘキシルメチル、２−シクロペン
チルエチル、カルボキシ、メトキシカルボニル、エトキ
シカルボニル、プロポキシカルボニル、アリルオキシカ
ルボニル、２−メチル−２−プロペニルオキシカルボニ
ル、３−メチル−３−ブテニルオキシカルボニル、シア
ノ、ニトロ、フェニル、ベンジル、１−フェニルエチル
および２−フェニルエチルから独立して選択され；Ｒ３
およびＲ４が、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、
クロロ、ブロモ、ヨード、トリフルオロメチル、シア
ノ、ニトロ、トリフルオロメトキシ、２−フルオロエト
キシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、３，３，３
−トリフルオロプロポキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシメ
チル、１−ヒドロキシエチルおよび２−ヒドロキシエチ
ルから独立して選択される環Ｂに対する任意の置換基で
あり；Ｔ３は、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イ
ソブチル、第二ブチル、ペンチル、ヘキシル、シクロプ
ロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロプロ
ピルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメ
チル、２−シクロペンチルエチル、フェニル、ベンジ
ル、１−フェニルエチル、２−フェニルエチル、フルオ
ロメチル、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフル
オロエチル、ペンタフルオロエチル、２−メトキシエチ
ル、２−エトキシエチル、フルオロ、クロロ、ブロモ、
ヨード、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、アミノ、メ
チルアミノ、エチルアミノ、ブチルアミノ、ジメチルア
ミノ、ジエチルアミノおよびジプロピルアミノから選択
され；Ｔ４は、水素、メチル、エチル、プロピル、メト
キシ、エトキシ、プロポキシ、フルオロメチル、トリフ
ルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、ペン
タフルオロエチル、カルボキシ、メトキシカルボニル、
エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、アリルオ
キシカルボニル、２−メチル−２−プロペニルオキシカ
ルボニル、３−メチル−３−ブテニルオキシカルボニ
ル、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、シアノ、ニト
ロ、カルバモイル、ホルミル、アセチル、ブチリル、Ｎ
−メチルカルバモイル、Ｎ−エチルカルバモイル、Ｎ，
Ｎ−ジメチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモ
イル、アミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、ブチルア
ミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルア
ミノおよび式−Ａ１・Ｂ１（式中、Ａ１は、メチレン、
エチレン、プロピレン、カルボニル基または直接結合で
あり且つＢ１は、 （１）非置換フェニルまたは、メチル、エチル、メトキ
シ、エトキシ、クロロ、ブロモ、ヨード、シアノ、トリ
フルオロメチル、ニトロ、ヒドロキシ、カルボキシ、ホ
ルムアミド、アセトアミド、プロパンアミド、ホルミ
ル、アセチル、ブチリル、トリフルオロメトキシ、２−
フルオロエトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキ
シ、３，３，３−トリフルオロプロポキシ、ヒドロキシ
メチル、１−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシエチ
ル、２−メトキシエチル、２−エトキシエチル、カルバ
モイル、Ｎ−メチルカルバモイルおよびＮ−エチルカル
バモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ
エチルカルバモイル、スルファモイル、Ｎ−メチルスル
ファモイル、Ｎ−エチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジメ
チルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルスルファモイ
ル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポ
キシカルボニル、メタンスルホンアミド、エタンスルホ
ンアミド、メチルチオ、エチルチオ、メチルスルフィニ
ル、エチルスルフィニル、メチルスルホニル、エチルス
ルホニルおよび１Ｈ−テトラゾル−５−イルから独立し
て選択される１個または２個の置換基を有するフェニル
であり；またはＢ１は、 （２）チエニル、フリル、ピロリル、ピロリジニル、ピ
リジル、ピペリジル、イミダゾリル、イミダゾリジニ
ル、ピラゾリル、ピラゾリニル、チアゾリル、チアゾリ
ニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、ピリミジニ
ル、ピラジニル、ピリダジニル、ピペラジニル、モルホ
リニルおよびチオモルホリニルから選択される複素環式
環であり、前記の環は場合によりメチル基またはエチル
基を有する）を有する基から選択され；またはＴ３およ
びＴ４が一緒に、トリメチレン基、テトラメチレン基、
ペンタメチレン基、１−プロペニレン基、２−プロペニ
レン基、１−ブテニレン基、２−ブテニレン基、３−ブ
テニレン基、１−オキソプロピリデン基、３−オキソプ
ロピリデン基、１−オキソブチリデン基または４−オキ
ソブチリデン基を形成し、但し、Ｔ３およびＴ４が一緒
に前記の最後の１２個の基の一つを形成する場合、Ｔ２
は、Ｔ４に対して定義した前記の意味のいずれかから更
に選択されるという条件付きであり；Ｙは、酸素、また
は式−ＮＲｂ−（式中、Ｒｂは水素、メチル、エチル、
ホルミル、アセチル、プロパノイル若しくはベンゾイル
である）を有する基であり；Ｅ１は、水素、メチル、エ
チル、プロピル、ブチル、イソブチル、第二ブチル、ペ
ンチル、ヘキシルまたはトリフルオロメチルであり；Ｅ
２は、水素、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソ
ブチル、第二ブチル、ペンチル、ヘキシル、フルオロ、
クロロ、ブロモ、ヨード、メトキシ、エトキシ、プロポ
キシ、トリフルオロメチル、カルボキシ、メトキシカル
ボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、
アリルオキシカルボニル、２−メチル−２−プロペニル
オキシカルボニル、３−メチル−３−ブテニルオキシカ
ルボニル、シアノ、ニトロ、ホルミル、アセチル、ブチ
リル、メチルチオ、エチルチオ、メチルスルフィニル、
エチルスルフィニル、メチルスルホニル、エチルスルホ
ニルまたはフェニルスルホニルであり；Ｅ３は、水素、
メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソブチル、第二
ブチル、ペンチル、ヘキシル、フルオロ、クロロ、ブロ
モ、ヨード、メトキシ、エトキシ、プロポキシまたはト
リフルオロメチルであり；Ｅ４およびＥ５は、メチル、
エチル、フルオロメチル、トリフルオロメチル、２，
２，２−トリフルオロエチル、ペンタフルオロエチル、
メトキシ、エトキシ、クロロ、ブロモ、ヨード、シア
ノ、ニトロ、カルボキシ、メトキシカルボニル、エトキ
シカルボニル、プロポキシカルボニル、アリルオキシカ
ルボニル、２−メチル−２−プロペニルオキシカルボニ
ル、３−メチル−３−ブテニルオキシカルボニル、ホル
ミル、アセチル、ブチリル、カルバモイル、Ｎ−メチル
カルバモイル、Ｎ−エチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジメ
チルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル、フ
ェニル、ピリジル、フェニルチオ、フェニルスルフィニ
ルおよびフェニルスルホニルから独立して選択される結
合基Ａに対する任意の置換基であり；Ｘは、酸素、硫
黄、または式−ＮＲｃ−（式中、Ｒｃは水素、メチルま
たはエチルである）を有する基であり；Ｇ１、Ｇ２、Ｇ
３およびＧ４は、水素、メチル、エチル、プロピル、メ
トキシ、エトキシ、クロロ、ブロモおよびヨードから独
立して選択され；Ｒａは、メチル、エチルおよびフェニ
ルから選択され；そしてＲ１、Ｒ２、Ｔ１、Ｔ２、Ｔ３
またはＥ２の前記のフェニル残基はいずれも非置換であ
ってよいしまたは、メチル、エチル、メトキシ、エトキ
シ、クロロ、ブロモ、ヨード、シアノおよびトリフルオ
ロメチルから独立して選択される１個または２個の置換
基を有していてよい請求項１に記載の化合物；またはそ
の無毒性塩。 - 【請求項３】 Ｅ４およびＥ５の一方または双方が、カ
ルバモイル、最大７個までの炭素原子を有するＮ−アル
キルカルバモイルおよびジ（Ｎ−アルキル）カルバモイ
ル、フェニル、ピリジル、フェニルチオ、フェニルスル
フィニル並びにフェニルスルホニルから選択される化合
物を除く請求項１に記載の化合物；またはその無毒性
塩。 - 【請求項４】 Ｑが、部分構造式ＩＩｂを有する基であ
る請求項１、２または３に記載の化合物。 - 【請求項５】 Ｑが、部分構造式ＩＩｃを有する基であ
る請求項１、２または３に記載の化合物。 - 【請求項６】 Ｑが、部分構造式ＩＩｃを有し、式中、
結合基Ａは非置換であり且つ結合基Ａが結合している窒
素原子およびピリジン環と一緒に、１，６−ナフチリジ
ン−２（１Ｈ）−オン環または１，２，３，４−テトラ
ヒドロ−１，６−ナフチリジン−２−オン環を構成する
基である請求項１、２、３または５に記載の化合物。 - 【請求項７】 Ｑが、２−メチル−キノリン−４−イル
オキシ、２−エチルキノリン−４−イルオキシ、３−メ
トキシカルボニル−２，６−ジメチルピリジン−４−イ
ルオキシ、２，６−ジエチル−３−メトキシカルボニル
ピリジン−４−イルオキシ、６−エチル−３−メトキシ
カルボニル−２−メチルピリジン−４−イルオキシ、２
−エチル−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−４
−イルオキシ、３−クロロ−２，６−ジエチルピリジン
−４−イルアミノ、３−ブロモ−２，６−ジエチルピリ
ジン−４−イル、２，６−ジエチル−３−ヨードピリジ
ン−４−イルアミノ、４−クロロ−２，６−ジメチル−
１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］−ピリジン−１−イル、
５，７−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−
１，６−ナフチリジン−１−イル、５，７−ジエチル−
２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン
−１−イル、５，７−ジメチル−２−オキソ−１，２，
３，４−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−１−イ
ルおよび５，７−ジエチル−２−オキソ−１，２，３，
４−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−１−イルか
ら選択される請求項１、２または３に記載の化合物。 - 【請求項８】 （２−［４−（（５，７−ジエチル−２
−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−
１−イル）メチル）フェノキシ］フェニル酢酸；２−
［４−（（５，７−ジエチル−２−オキソ−１，２，
３，４−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−１−イ
ル）メチル）フェノキシ］フェニル酢酸；２−［４−
（（５，７−ジエチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ
−１，６−ナフチリジン−１−イル）メチル−２−プロ
ピルフェノキシ］フェニル酢酸；および２−［４−
（（５，７−ジエチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ
−１，６−ナフチリジン−１−イル）メチル）フェニル
アミノ］フェニル酢酸；から選択される請求項１に記載
の式Ｉを有する化合物；またはその無毒性塩。 - 【請求項９】 生理学的に許容し得る陰イオンを生成す
る酸との塩および生理学的に許容し得る陽イオンを生成
する塩基との塩から選択される請求項１〜８のいずれか
１項に記載の塩。 - 【請求項１０】 請求項１に記載の式Ｉを有する化合物
またはその無毒性塩の製造方法であって、 （ａ）Ｚがカルボキシである化合物に対しては、式ＩＩ
Ｉ、 【化５】 ［式中、Ｗは、（１〜６Ｃ）アルコキシカルボニル、フ
ェノキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニルおよび
カルバモイルから選択される保護されたカルボキシ基で
ある］を有するカルボン酸誘導体をカルボキシに変換
し； （ｂ）Ｚがテトラゾリルである式Ｉを有する化合物に対
しては、式ＩＶ、 【化６】 （式中、Ｐ１は、テトラゾリル残基の窒素に結合した保
護基である）を有する化合物を脱保護し；または （ｃ）式Ｑ・Ｈを有する化合物（またはその互変異性
体）を式Ｖ、 【化７】 （式中、Ｈａｌ．は適当な脱離基を表わす）を有する化
合物でアルキル化し；続いて、Ｚが１Ｈ−テトラゾル−
５−イルである式Ｉを有する化合物が必要である場合、
Ｚがカルボキシである式Ｉの化合物、すなわち式ＩＩＩ
を有する化合物を、標準条件下で対応するニトリルに変
換した後、そのニトリルをアジ化物と反応させ；次に、
必要な場合、存在する保護基を全て除去し；次に、式Ｉ
を有する化合物の無毒性塩が必要である場合、生理学的
に許容し得るイオンを与える適当な酸若しくは塩基との
反応によってまたは他の任意の塩生成法によって当該塩
を得て；そして式Ｉを有する化合物の光学活性体が必要
である場合、前述の工程（ａ）〜（ｃ）の一つを、光学
活性出発物質を用いて行うかまたは、式Ｉを有する化合
物のラセミ体を適当な有機塩基の光学活性体と反応させ
ることによって分割させた後、このようにして得られた
塩のジアステレオマー混合物を慣用的な方法で分離し、
そして酸を用いる慣用的な処理によって式Ｉを有する前
記の化合物の必要な光学活性体を遊離させることを特徴
とし；そしてＱ、Ｇ１、Ｇ２、Ｇ３、Ｇ４、ＸおよびＺ
は、特に断らない限り、請求項１〜７のいずれか１項に
定義した意味のいずれかを有する前記の製造方法。 - 【請求項１１】 請求項１〜９のいずれか１項に記載の
式Ｉを有する化合物またはその無毒性塩を、薬学的に許
容し得る稀釈剤または担体と一緒に含む薬剤組成物。
Applications Claiming Priority (2)
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| GB919121727A GB9121727D0 (en) | 1991-10-14 | 1991-10-14 | Heterocyclic compounds |
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- 1992-10-14 US US07/960,659 patent/US5373015A/en not_active Expired - Fee Related
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