EA020466B1 - Агонисты гуанилатциклазы, пригодные для лечения желудочно-кишечных нарушений, воспаления, рака и других заболеваний - Google Patents

Агонисты гуанилатциклазы, пригодные для лечения желудочно-кишечных нарушений, воспаления, рака и других заболеваний Download PDF

Info

Publication number
EA020466B1
EA020466B1 EA200971130A EA200971130A EA020466B1 EA 020466 B1 EA020466 B1 EA 020466B1 EA 200971130 A EA200971130 A EA 200971130A EA 200971130 A EA200971130 A EA 200971130A EA 020466 B1 EA020466 B1 EA 020466B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
suz
peptide
cancer
peptides
souz
Prior art date
Application number
EA200971130A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200971130A1 (ru
Inventor
Кунвар Шайлубхай
Гэри С. Джейкоб
Original Assignee
Синерджи Фармасьютикалз Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Синерджи Фармасьютикалз Инк. filed Critical Синерджи Фармасьютикалз Инк.
Publication of EA200971130A1 publication Critical patent/EA200971130A1/ru
Publication of EA020466B1 publication Critical patent/EA020466B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K7/04—Linear peptides containing only normal peptide links
    • C07K7/08—Linear peptides containing only normal peptide links having 12 to 20 amino acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/192—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having aromatic groups, e.g. sulindac, 2-aryl-propionic acids, ethacrynic acid 
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A61K38/10—Peptides having 12 to 20 amino acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A61K38/12—Cyclic peptides, e.g. bacitracins; Polymyxins; Gramicidins S, C; Tyrocidins A, B or C
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/02—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/56—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule
    • A61K47/59—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyureas or polyurethanes
    • A61K47/60—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyureas or polyurethanes the organic macromolecular compound being a polyoxyalkylene oligomer, polymer or dendrimer, e.g. PEG, PPG, PEO or polyglycerol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0031—Rectum, anus
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/02—Suppositories; Bougies; Bases therefor; Ovules
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/08—Solutions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/10—Laxatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/16—Central respiratory analeptics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/04—Artificial tears; Irrigation solutions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K7/64—Cyclic peptides containing only normal peptide links

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)

Abstract

Изобретение относится к новым пептидным агонистам гуанилатциклазы С и к их применению для лечения заболеваний человека, включающих желудочно-кишечные заболевания, воспаление или рак (например, рак желудочно-кишечного тракта). Пептиды можно вводить отдельно или в комбинации с ингибитором cGMP-зависимой фосфодиэстеразы. Желудочно-кишечное заболевание может включать синдром раздраженного кишечника, констипацию, избыточную кислотность и др. Желудочно-кишечное заболевание может включать воспалительное заболевание кишечника или другое состояние ЖК, включая болезнь Крона и язвенный колит, а также рак.

Description

По данному патенту испрашивается приоритет согласно предварительной заявке США № 60/933194, поданной 4 июня 2007 г., содержание которой во всей своей полноте включено в настоящее описание посредством ссылки.
Настоящее изобретение относится к терапевтическому применению агонистов гуанилатциклазы С (СС-С) в качестве средств, повышающих внутриклеточную продукцию сСМР (цГМФ). Агонисты можно использовать отдельно или в комбинации с ингибиторами сСМР-специфичной фосфодиэстеразы с целью предотвращения или лечения воспаления, рака и других заболеваний, в частности желудочно-кишечного тракта и легких.
Урогуанилин, гуанилин и бактериальные пептиды 8Т являются родственными по структуре пептидами, которые связываются с гуанилатциклазным рецептором и стимулируют внутриклеточную продукцию циклического гуанозинмонофосфата (сСМР) (1-6). В результате происходит активация кистознофиброзного регулятора трансмембранной передачи (СРТК), апикального мембранного канала, обеспечивающего выведение хлоридных ионов из энтероцитов, выстилающих кишечный тракт (1-6). Активация СРТК и последующее увеличение трансэпителиальной секреции хлоридного иона приводит к стимуляции секреции натрия и воды в просвет кишечника. Следовательно, являясь паракринными регуляторами активности СРТК, агонисты рецептора сСМР регулируют транспорт жидкостей и электролитов в ЖК тракте (1-6; патент США 5489670). Таким образом, сСМР-опосредованная активация СРТК и зависимый от нее сигнальный путь играют важную роль в нормальном функционировании физиологии кишечника. Следовательно, любая аномалия в данном процессе потенциально может приводить к желудочнокишечным нарушениям, таким как синдром раздраженного кишечника, воспалительная болезнь кишечника, повышенная кислотность и рак (25, 26).
Процесс эпителиального обновления включает пролиферацию, миграцию, дифференциацию, старение и возможную потерю клеток ЖК в просвет (7, 8). Слизистую оболочку ЖК можно подразделить на три разные зоны на основе индекса пролиферации эпителиальных клеток. Одной из таких зон является зона пролиферации, которая состоит из недифференцированных стволовых клеток, отвечающих за обеспечение постоянного источника новых клеток. Стволовые клетки мигрируют в направлении просвета, в который они вытесняются. По мере миграции клетки утрачивают способность делиться и становятся дифференцированными, т.е. начинают выполнять специализированные функции слизистой оболочки ЖК (9). Обновление слизистой оболочки ЖК происходит очень быстро, полностью завершаясь в течение 2448 ч (9). В этом процессе мутированные и нежелательные клетки компенсируются новыми клетками. Следовательно, гомеостаз слизистой оболочки ЖК обеспечивается путем непрерывного поддержания баланса скоростей пролиферации и апоптоза (8).
Скорости пролиферации и апоптоза клеток эпителия кишечника могут увеличиваться или уменьшаться в зависимости от широкого ряда разных условий, например в ответ на физиологические стимулы, такие как старение, воспалительные сигналы, гормоны, пептиды, факторы роста, химические вещества и особенности диеты. В дополнение, повышенная скорость пролиферации зачастую связана с уменьшением времени обновления и расширением зоны пролиферации (10). Обнаружено, что индекс пролиферации значительно повышается при таких патологических состояниях, как язвенный колит и другие ЖК нарушения (11). Таким образом, гиперплазия кишечника является основной причиной воспаления и канцерогенеза в желудочно-кишечном тракте.
Помимо того, что урогуанилин и гуанилин являются модуляторами секреции жидкостей и ионов в кишечнике, указанные пептиды также могут участвовать в непрерывном обновлении слизистой оболочки ЖК путем поддержания баланса между пролиферацией и апоптозом клеток, выстилающих слизистую оболочку ЖК. Следовательно, любое нарушение указанного процесса обновления вследствие уменьшения продукции урогуанилина и/или гуанилина может приводить к воспалению и раку ЖК (25, 26).
Такой вывод согласуется с данными, опубликованными ранее в \УО01/25266. которые дают возможность предположить, что пептид, содержащий активный домен урогуанилина, может функционировать как ингибитор развития полипов и может использоваться для лечения рака толстой кишки. Однако полученные недавно результаты свидетельствуют о том, что урогуанилин также связывается с неизвестным в настоящее время рецептором, который отличается от рецептора СС-С (3, 4). У нокаутированных мышей по гуанилатциклазному рецептору наблюдается устойчивость к пептидам 8Т в кишечнике, но эффекты урогуанилина и пептидов 8Т в почках ίη νίνο не нарушаются (3). Полученные результаты дополнительно подтверждают тот факт, что деполяризация мембраны, индуцированная гуанилином, блокируется генистеином, ингибитором тирозинкиназы, тогда как на гиперполяризацию, индуцированную урогуанилином, генистеин не влияет (12, 13). Таким образом, пока не ясно, опосредуется ли противораковая и противовоспалительная активность урогуанилина и его аналогов связыванием с одним или обоими указанными рецепторами.
Воспалительная болезнь кишечника является общим названием группы нарушений, которые вызывают воспаление кишечника, характеризующееся покраснением и опуханием ткани. Воспаление желудочно-кишечного тракта (ЖК) может представлять собой хроническое состояние и зачастую приводит к раку ЖК (14). Примеры таких воспалительных болезней кишечника (ΙΒΌ) включают болезнь Крона и язвенный колит (ИС). По оценкам специалистов от ΙΒΌ страдает около 1000000 американцев, причем эта
- 1 020466 болезнь в равной степени поражает как мужчин, так и женщин. Большая часть случаев диагностируется у пациентов, не достигших 30 лет, однако данное заболевание может встречаться у пациентов на шестой, седьмой или более поздних декадах жизни.
Болезнь Крона представляет собой серьезное воспалительное заболевание, которое преимущественно поражает подвздошную кишку и толстую кишку, однако оно может встречаться и в других отделах ЖК тракта, тогда как ИС представляет собой воспалительное заболевание исключительно ободочной кишки, толстого кишечника (15). В отличие от болезни Крона, при которой поражаются все слои кишечника, причем между пораженными участками кишечника могут существовать нормальные здоровые участки кишечника, ИС поражает только наиболее глубокие слои выстилки (слизистой оболочки) толстой кишки в непрерывной манере (16). В зависимости от того, какой участок ЖК тракта поражен заболеванием, болезнь Крона может называться илеитом, регионарным энтеритом, колитом и т.д. Болезнь Крона и ИС отличаются от спастической толстой кишки или синдрома раздраженного кишечника, которые связаны с нарушением подвижности ЖК тракта.
Хотя точная причина ΙΒΌ неизвестна, полагают, что данное заболевание может быть связано с нарушением процесса непрерывного обновления слизистой оболочки ЖК (17, 18). Процесс обновления выстилки ЖК представляет собой эффективный и динамичный процесс, включающий непрерывную пролиферацию и замену нежелательных поврежденных клеток. Скорость пролиферации клеток, выстилающих слизистую оболочку ЖК, является очень высокой и занимает второе место, уступая только скорости пролиферации клеток гематопоэтической системы. Таким образом, баланс пролиферации и апоптоза играет важную роль в поддержании гомеостаза слизистой оболочки ЖК (19, 20).
Гомеостаз ЖК зависит как от пролиферации, так и от программируемой гибели (апоптоза) эпителиальных клеток, выстилающих слизистую оболочку кишечника. Так, клетки непрерывно поступают из ворсинок в просвет кишечника и пополняются практически с такой же скоростью в результате пролиферации клеток кишечных крипт и их последующего перемещения вверх в ворсинки. Становится все более и более очевидно, что контроль гибели клеток является таким же, если не более важным регулятором числа клеток и индекса пролиферации (19, 20). Пониженная скорость апоптоза зачастую связана с аномальным ростом, воспалением и неопластической трансформацией. Таким образом, пониженная пролиферация и/или повышенная гибель клеток могут приводить к уменьшению числа клеток, тогда как повышенная пролиферация и/или пониженная гибель клеток могут приводить к увеличению индекса пролиферации ткани кишечника (20), что может вызывать воспалительные заболевания и рак ЖК.
Также известно, что пептиды урогуанилин и гуанилин стимулируют апоптоз путем регуляции клеточного ионного потока. Изменения в процессе апоптоза связаны с развитием опухоли до метастатического фенотипа. Хотя первичный рак желудочно-кишечного тракта (ЖК) локализуется в тонком кишечнике, толстой кишке и прямой кишке, он может метастазировать и распространяться в такие органы, как кости, лимфатические узлы, печень, легкие, брюшная полость, яичники и мозг. Посредством повышения оттока К+ и притока Са++ урогуанилин и родственные пептиды могут стимулировать гибель трансформированных клеток и, как следствие, ингибировать метастазы.
Синдром раздраженного кишечника (ΙΒδ) и хроническая идиопатическая констипация представляют собой патологические состояния, которые вызывают сильный дискомфорт в кишечнике и нарушение его функционирования, однако в отличие от заболеваний ΙΒΌ, таких как язвенный колит и болезнь Крона, ΙΒδ не вызывает серьезного воспаления или изменения ткани кишечника и, как полагают, не приводит к повышению риска рака ободочной и прямой кишки. Раньше воспалительная болезнь кишечника (ΙΒΌ), глютеиновая болезнь и синдром раздраженного кишечника (ΙΒδ) считались совершенно разными заболеваниями. Однако данные, свидетельствующие о том, что при ΙΒδ наблюдается воспаление, хоть и незначительное, и что ΙΒδ и глютеиновая болезнь имеют общие симптомы, ставят под вопрос это утверждение. Острый бактериальный гастроэнтерит является сильнейшим из идентифицированных к настоящему моменту факторов риска последующего развития постинфекционного синдрома раздраженного кишечника. Клинические факторы риска включают пролонгированное острое расстройство и отсутствие рвоты. Генетически определенная чувствительность к воспалительным стимулам также может являться фактором риска для синдрома раздраженного кишечника. Лежащая в основе патофизиология включает повышенную кишечную проницаемость и небольшое воспаление, а также измененную подвижность и висцеральную чувствительность (27).
Серотонин (5-гидрокситриптамин [5-НТ]) является ключевым модулятором пищеварительной функции и, как известно, играет ключевую роль в патофизиологии ΙΒδ. Показано, что активность 5-НТ регулируется сОМР (28). Основываясь на данном наблюдении, а также на других эффектах сОМР, авторы настоящего изобретения предположили, что агонисты ОС-С можно использовать для лечения ΙΒδ.
Поскольку среди населения западных стран широко распространены воспалительные состояния, которым сопутствует риск развития раковых поражений в воспаленной ткани, в частности в ткани кишечника, существует потребность в более эффективных способах лечения воспалительных состояний, в частности, желудочно-кишечного тракта.
Настоящее изобретение основано на разработке агонистов гуанилатциклазного рецептора. Агонистами являются аналоги урогуанилина и бактериальные пептиды δΤ, которые обладают превосходными
- 2 020466 свойствами, такими как, например, высокая устойчивость к деградации по Ν- и С-концу под действием карбоксипептидаз и/или других протеолитических ферментов, присутствующих в стимулированном кишечном соке человека и в желудочном соке человека.
Пептиды настоящего изобретения можно использовать для лечения любого состояния, которое отвечает на повышенные уровни внутриклеточного еСМР. Внутриклеточные уровни еСМР могут повышаться в результате увеличения внутриклеточной продукции еСМР и/или в результате ингибирования его деградации под действием сСМР-специфических фосфодиэстераз. Конкретные состояния, которые можно лечить или предотвращать с помощью таких пептидов, включают желудочно-кишечные заболевания, воспалительные заболевания, заболевания легких, рак, заболевания сердца, заболевания глаз, заболевания ротовой полости, заболевания крови, заболевания печени, заболевания кожи, заболевания простаты, заболевания эндокринной системы, повышенную подвижность желудочно-кишечного тракта и ожирение. К желудочно-кишечным заболеваниям относятся, например, синдром раздраженного кишечника (ΙΒδ), неязвенная диспепсия, хроническая кишечная псевдонепроходимость, функциональная диспепсия, псевдонепроходимость толстой кишки, дуоденогастральный рефлюкс, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь (СЕКО), воспаление, связанное с кишечной непроходимостью (например, послеоперационной кишечной непроходимостью), парез желудка, изжога (высокая кислотность в ЖК тракте), констипация (например, констипация, связанная с применением лекарственных средств, таких как опиоиды, средства против остеоартрита, средства против остеопороза; послеоперационная констипация, констипация, связанная с невропатическими нарушениями). Воспалительные заболевания включают воспаление тканей и органов, такое как воспаление почек (например, нефрит), воспаление желудочно-кишечной системы (например, болезнь Крона и язвенный колит); воспаление поджелудочной железы (например, панкреатит), воспаление легких (например, бронхит или астма) или воспаление кожи (например, псориаз, экзема). Заболевания легких включают, например, хроническое обструктивное заболевание легких (СОРЭ) и фиброз. Рак включает канцерогенез тканей и органов, включая метастазирование, например рак желудочно-кишечного тракта (например, рак желудка, рак пищевода, рак поджелудочной железы, рак ободочной и прямой кишки, рак кишечника, рак анального отверстия, рак печени, рак желчного пузыря или рак толстой кишки; рак легких; рак щитовидной железы; рак кожи (например, меланома); рак ротовой полости; рак мочевых путей (например, рак мочевого пузыря или рак почек); рак крови (например, миелома или лейкоз) или рак простаты. К заболеваниям сердца относятся, например, застойная сердечная недостаточность, трахейная сердечная гипертония, высокий уровень холестерина или высокий уровень триглицеридов. Заболевания печени включают, например, цирроз и фиброз. Кроме того, агонист СС-С также можно использовать для облегчения регенерации печени после трансплантации. Заболевания глаз включают, например, повышенное внутриглазное давление, глаукому, дегенерацию сетчатки при синдроме сухих глаз, заболевания слезных желез или воспаление глаз. К заболеваниям кожи относится, например, ксероз.
Заболевания ротовой полости включают, например, сухость во рту (ксеростомия), синдром Шегрена, заболевания десен (например, периодонтальное заболевание) и закупоривание или нарушение функционирования протоков слюнных желез. К заболеваниям простаты относится, например, доброкачественная гиперплазия предстательной железы (ВРН). Заболевания эндокринной системы включают, например, сахарный диабет, гипертиреоз, гипотиреоз и кистозный фиброз.
В одном аспекте настоящее изобретение относится к пептиду, состоящему, по существу, из аминокислотной последовательности, выбранной из 8Еф ГО N0:2-54 и 57-98, а также к терапевтическим композициям, которые содержат такой пептид. Предпочтительные пептиды включают §Еф ГО N0:8, 9, 10, 58 и 59. Термин состоящий, по существу, из относится к пептидам, которые идентичны последовательности с указанным идентификационным номером, а также к другим последовательностям, которые незначительно отличаются от нее по структуре или функции. В соответствии с настоящим изобретением пептид значительно отличается от пептида 8Еф ГО N0:2-54 и 57-98, если их структуры различаются более чем на три аминокислоты или если активация клеточной продукции сСМР под действием данного пептида уменьшается более чем на 50% по сравнению с контрольным пептидом, таким как §Еф ГО N0:1, 55 или 56. Предпочтительно, по существу, подобные пептиды отличаются не более чем на две аминокислоты и в отношении активации продукции сСМР различаются не более чем на 25%. Пептидные последовательности настоящего изобретения содержат по меньшей мере 12 аминокислотных остатков, предпочтительно от 12 до 26 аминокислот в длину.
Данные пептиды могут входить в состав фармацевтической композиции, находящейся в виде единичной дозированной формы, вместе с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми носителями, эксципиентами или разбавителями. Термин единичная дозированная форма относится к отдельной системе доставки лекарственного средства, такой как таблетка, капсула, раствор или композиция для ингаляции. Количество присутствующего пептида должно быть достаточным для достижения положительного терапевтического эффекта после введения пациенту (как правило, оно находится в интервале от 100 мкг до 3 г). Положительный терапевтический эффект зависит от конкретного состояния, подлежащего лечению, и включает любое значимое улучшение, легко определяемое специалистом в данной области. Например, он может включать уменьшение воспаления, уменьшение объема полипов или опухо- 3 020466 лей, уменьшение метастатического поражения и др.
В следующем аспекте изобретение предлагает наряду с указанным агонистом гуанилатциклазного рецептора одновременно или последовательно вводить указанному пациенту эффективную дозу ингибитора еСМР-специфичной фосфодиэстеразы (сСМР-ΡΌΕ). Ингибитор сСМР-ΡΌΕ включает, например, сулдинак сульфон, запринаст и мотапизон, варденифил и силденафил. Кроме того, пептиды агонисты СС-С можно использовать в сочетании с ингибиторами транспортеров циклических нуклеотидов.
Необязательно можно вводить и противовоспалительные средства. Противовоспалительные средства включают, например, стероиды и нестероидные противовоспалительные средства (ΝδΑΙΌδ).
Другие признаки и преимущества настоящего изобретения станут очевидными из следующего подробного описания и формулы изобретения, в объем которых они входят.
На фиг. 1А приведена гистограмма, демонстрирующая биологическую активность 8Р-304 после инкубации со стимулированным желудочным соком (§СР) в течение указанных промежутков времени. Биологическую активность 8Р-304 определяют путем измерения его способности стимулировать синтез сСМР в клетках Т84. После инкубации образцы анализируют на способность стимулировать синтез сСМР в клетках Т84. Способность стимулировать сСМР в образце после инкубации с 8СР в момент времени 0 мин принимают за 100%. Активность в образцах после инкубации с 8СР в течение других промежутков времени рассчитывают как процент от активности в образце после инкубации в момент времени 0 мин. Результаты выражают в виде среднего значения от тройных повторов±§И (стандартное отклонение).
На фиг. 1В схематически представлены результаты хроматографических анализов методом ВЭЖХ образцов 8Р-304 после инкубации с 8СР в течение указанных периодов времени. После инкубации с 8СР основной пик 8Р-304 остается неизменным, свидетельствуя об устойчивости пептида к расщеплению под действием §СР. Стрелки указывают момент элюирования 8Р-304.
На фиг. 2А приведена гистограмма, демонстрирующая синтез циклического СМР (ГМФ) в клетках Т84 под действием образцов 8Р-304 после инкубации со стимулированным кишечным соком (δΙΡ) в течение указанных промежутков времени. После инкубации образцы анализируют на способность стимулировать синтез сСМР в клетках Т84. Способность стимулировать сСМР в образце после инкубации с δΙΡ в момент времени 0 мин принимают за 100%. Активность в образцах после инкубации с δΙΡ в течение других промежутков времени рассчитывают как процент от активности в образце после инкубации в момент времени 0 мин. Результаты выражают в виде среднего значения от тройных повтороⱧЭ.
На фиг. 2В схематически представлены результаты хроматографических анализов методом ВЭЖХ образцов 8Р-304 после инкубации с (А) инактивированным нагреванием δΙΡ в течение 300 мин или с (В) δΙΡ в течение 120 мин. После инкубации с δΙΡ 8Р-304 полностью превращается в другой пептид, элюирующийся при 9,4 мин, который обозначают *. Стрелки указывают положение 8Р-304.
На фиг. 3 схематически изображены продукты деградации 8Р-304.
На фиг. 4 показана стимуляция синтеза сСМР в клетках Т84 под действием укороченных пептидов 8Р-304. Так, 8Р-338 имеет такую же пептидную последовательность, как и 8Р-304, за исключением того, что у него на С-конце отсутствует Ьеи. Подобным образом в последовательностях 8Р-327, 8Р-329 и §Р331 на С-конце отсутствует Ьеи в отличие от исходных пептидов 8Р-326, 8Р-328 и 8Р-330. Пептиды анализируют на способность стимулировать синтез сСМР в клетках Т84. Результаты выражают в виде среднего значения от двойных повторов.
На фиг. 5 показана стимуляция синтеза сСМР в клетках Т84 под действием 8Р-304 и подобных пептидов. Клетки подвергают воздействию аналогов пептидов в течение 30 мин, после чего в клеточных лизатах определяют уровень внутриклеточного сСМР. Результаты выражают в виде среднего значения от тройных повтороⱧЭ.
На фиг. 6 показана стимуляция синтеза сСМР в клетках Т84 под действием 8Р-339 и других пептидов. Клетки Т84 подвергают воздействию указанного пептида в течение 30 мин, после чего в клеточных лизатах определяют уровень внутриклеточного сСМР. Результаты выражают в виде среднего значения от тройных повтороⱧЭ.
На фиг. 7А показана стабильность 8Р-333 при воздействии стимулированного кишечного сока (δΙΡ) в течение указанных периодов времени. Контрольный образец, обозначенный С120, получают путем инкубации пептидов с инактивированным нагреванием δΙΡ. Образцы, полученные после инкубации, нагревают при 95°С в течение 5 мин, чтобы инактивировать пищеварительные ферменты, и затем используют для стимуляции синтеза циклического СМР в клетках Т84. Способность стимулировать сСМР после инкубации в момент времени 0 мин принимают за 100% в каждой серии. Результаты выражают в виде среднего значения от тройных повтороⱧЭ.
На фиг. 7В показана стабильность 8Р-332 при воздействии стимулированного кишечного сока (δΙΡ) в течение указанных периодов времени. Контрольный образец, обозначенный С120, получают путем инкубации пептидов с инактивированным нагреванием δΙΡ. Образцы, полученные после расщепления, нагревают при 95°С в течение 5 мин, чтобы инактивировать пищеварительные ферменты, и затем используют для стимуляции синтеза циклического СМР в клетках Т84. Способность стимулировать сСМР по- 4 020466 сле инкубации в момент времени 0 мин принимают за 100% в каждой серии. Результаты выражают в виде среднего значения от тройных повторов±8Э.
На фиг. 7С показана стабильность 8Р-304 при воздействии стимулированного кишечного сока (8ΙΡ) в течение указанных периодов времени. Контрольные образцы, обозначенные С0 и С60, получают путем инкубации пептидов с инактивированным нагреванием 8ΙΡ. Образцы, полученные после расщепления, нагревают при 95°С в течение 5 мин, чтобы инактивировать пищеварительные ферменты, и затем используют для стимуляции синтеза циклического ОМР в клетках Т84. Способность стимулировать сОМР после инкубации в момент времени 0 мин принимают за 100% в каждой серии. Результаты выражают в виде среднего значения от тройных повторов±8Э.
На фиг. 7Ό приведены результаты ВЭЖХ анализа образцов 8Р-304 после инкубации с 8ΙΡ при 0 и 60 мин. Стрелка указывает момент элюирования пептида 8Р-304. Результаты отчетливо демонстрируют, что пик 8Р-304, элюирующийся при 14,3 мин, полностью исчезает, и появляются два новых пика при 7,4 и 10,3 мин. Эти новые пики могут быть обусловлены наличием продуктов распада пептида 8Р-304.
На фиг. 7Е приведены результаты ВЭЖХ анализа образцов 8Р-332 после инкубации с 8ΙΡ при 0 и 120 мин. Стрелка указывает момент элюирования пептида 8Р-332. Результаты демонстрируют, что пептид 8Р-332, элюирующийся при 14,8 мин, не изменяется после инкубации с 8ΙΡ, позволяя предположить, что 8Р-332 не чувствителен к протеолизу под действием протеаз, присутствующих в 8ΙΡ.
На фиг. 7Р приведены результаты ВЭЖХ анализа образцов 8Р-333 после инкубации с 8ΙΡ при 0 и 120 мин. Стрелка указывает момент элюирования пептида 8Р-333. Результаты демонстрируют, что пептид 8Р-333, элюирующийся при 14,8 мин, не изменяется после инкубации с 8ΙΡ, позволяя предположить, что 8Р-333 не чувствителен к протеолизу под действием протеаз, присутствующих в 8ΙΡ, при инкубации в течение 120 мин.
На фиг. 8 показана стимуляция синтеза сОМР в клетках Т84 под действием пэгилированных аналогов 8Р-333. Клетки Т84 подвергают воздействию указанных пептидов в течение 30 мин, после чего в клеточных лизатах определяют уровни внутриклеточного сОМР. Результаты выражают в виде среднего значения от тройных повторов±8Э.
На фиг. 9 показана стимуляция синтеза сОМР в клетках Т84 под действием 8Р-304 (0,1 мкМ), используемого либо в отдельности, либо в комбинации с ингибиторами фосфодиэстеразы (РЭЕ) сулиндаксульфоном (100 мкМ) или запринастом (100 мкМ). Клетки Т84 подвергают воздействию разных комбинаций, как указано, в течение 30 мин, после чего в клеточных лизатах определяют уровни внутриклеточного сОМР. Результаты выражают в виде среднего значения от двойных повторов.
На фиг. 10 показана стимуляция синтеза сОМР в клетках Т84 под действием 8Р-304 (0,1 или 1,0 мкМ), используемого либо в отдельности, либо в комбинации с возрастающими концентрациями ингибиторов фосфодиэстеразы (РЭЕ), как указано. Клетки Т84 подвергают воздействию разных комбинаций, как указано, в течение 30 мин, после чего в клеточных лизатах определяют уровни внутриклеточного сОМР. Результаты выражают в виде среднего значения от двойных повторов.
На фиг. 11 показана стимуляция синтеза сОМР в клетках Т84 под действием 8Р-333 (0,1 или 1,0 мкМ), используемого либо в отдельности, либо в комбинации с возрастающими концентрациями запринаста, как указано. Клетки Т84 подвергают воздействию разных комбинаций, как указано, в течение 30 мин, после чего в клеточных лизатах определяют уровни внутриклеточного сОМР. Результаты выражают в виде среднего значения от двойных повторов.
На фиг. 12 показана стимуляция синтеза сОМР в клетках Т84 под действием 8Р-333 (0,1 мкМ), используемого либо в отдельности, либо в комбинации с возрастающими концентрациями сулиндаксульфона, как указано. Клетки Т84 подвергают воздействию разных комбинаций, как указано, в течение 30 мин, после чего в клеточных лизатах определяют уровни внутриклеточного сОМР. Результаты выражают в виде среднего значения от двойных повторов.
На фиг. 13 показана схема поддержания внутриклеточных концентраций сОМР. Внутриклеточные уровни сОМР можно поддерживать путем стимуляции синтеза посредством активации ОС-С и путем ингибирования его деградации под действием сОМР-РЭЕ. Так, комбинация агониста ОС-С с ингибитором РЭЕ может оказывать синергическое действие, увеличивая уровни сОМР в тканях и органах.
Настоящее изобретение основано на разработке агонистов гуанилатциклазы-С (ОС-С). Агонисты представляют собой аналоги урогуанилина и бактериальных пептидов 8Т, которые обладают превосходными свойствами, такими как, например, высокая устойчивость к деградации по Ν- и С-концу под действием карбоксипептидаз и/или других протеолитических ферментов, таких как ферменты, присутствующие в стимулированных кишечных соках человека и желудочных соках человека.
ОС-С экспрессируется на разных клетках, включая клетки желудочно-кишечного эпителия, а также на клетках тканей, отличных от тканей кишечника, которые включают ткани почек, легких, поджелудочной железы, гипофиза, надпочечников, развивающейся печени, сердца и мужских и женских репродуктивных органов (обзор опубликован в Уааибгадег 2002 Мо1. Се11 ВюсЬет. 230:73-83). ОС-С является ключевым регулятором баланса жидкостей и электролитов в кишечнике и почках. В кишечнике после стимуляции ОС-С вызывает повышение уровня сОМР в эпителии. Данное увеличение уровня сОМР вызывает уменьшение абсорбции воды и натрия и увеличение секреции хлоридных ионов и ионов калия,
- 5 020466 приводя к изменению транспорта жидкостей и электролитов в кишечнике и увеличению подвижности кишечника.
Агонисты гуанилатциклазы-С настоящего изобретения, включающие δΕρ ΙΌ N0:2-54 и δΕρ ΙΌ N0:57-98, приведены ниже в табл. I и II. Агонисты гуанилатциклазы-С настоящего изобретения имеют общее название пептиды ССКА.
Таблица I
ССКЛ пептиды
Название Положение дисуль фидных связей Структура 5Εζ) Ιϋ ΝΟ
5Р-304 С4:С12, С7:С15 Азп1-Азр2-01и3-Суз4-е1и3-Ьеиь-Су5 /-Уа18-Азп9-Уа110-А1а11-Суз12- ТЬг13-С1у14-Суз15-Ьеи16 1
3Ρ-326 СЗ:С11, С6:С14 Азр:-С1и'-Суз3-61и''-Ьеи3-Суз--Уа1'-Азп9-'7а1:'-А1а^-Суз::-ТЬг12- 61у13-Суз14-Ьеи15 2
3Ρ-327 С2:С10, С5:С13 Азр1-61и2-Суз3-61и4-Ьеи3-Сузё-Уа17-Азп8-Уа19-А1а1С,-Суз11-ТЬг12- С1у13-Суз14 3
3Ρ-328 С2:С10, С5:С13 С1и1-Суз2-С1и3-Ьеи4-Суз3-Уа18-Азп7-Уа18-А1а9-Суз10-Т1аг11-С1у12- Суз13-Ъеи14 4
3Ρ-329 С2:С10, С5:С13 С1и1-Суз2-С1и3-Ьеи4-Сузь-Уа16-Азп 7-Уа18-А1а9-Суз13-Т]аг11-С1у12- Суз13 5
ЗР-ЗЗО С1:С9, С4:С12 Суз1-С1и2-Ьеи3-Суз4-Уа1!э-Азп6-'7'а17-А1а8-Суз9-Т]аг1С1-61у11-Суз12- Ьеи13 б
3Ρ-331 С1:С9, С4:С12 Суз1-С1и2-Ьеи3-Суз4-Уа15-А5П6-Уа1/-А1а8-Суз9-Т1зг10-61у11-Су512 7
5Р-332 С4:С12, С7:С15 Азп1-Азр2-С1и3-Суз4-е1и3-Ьеи6-Суз/-Уа18-Азп9-Уа110-А1а11-Суз12- ТЬг13-С1у14-Суз15-аЪеи16 8
ЗР-ЗЗЗ С4:С12, С7:С15 ЦАзп1-Азр2-С1и3-Суз4-С1и5-Ьеиб-Суз'/-Уа18-Азп9-Уа110-А1а11-Суз12- таг13-61у14-Суз15-аЬеи16 9
3Ρ-334 С4:С12, С7:С15 аАзп1-0Азр2-С1и3-Суз4-е1иь-Ьеи6-Суз 7-Уа18-Азп9-Уа110-А1а11- Суз12-ТЬг13-е1у14-Суз15-аЬеи16 10
3Ρ-335 С4:С12, С7:С15 ОАзп1-аАзр2-аС1и3-Суз4-С1иэ-Ьеив-Суз'-Уа18-Азп9-Уа1-(,-А1а11- Суз]2-ТЬг13-С1у14-Суз13-аЪеи1е> 11
ЗР-ЗЗб С4:С12, С7:С15 аАзп1 -Азр2-С1и3-Суз4-С1и3-Ъеи8-Суз /-Уа18-Азп9-Уа1111-А1а1 1 -Суз12ТЪг13-С1у14-Суз15-Ьеи16 12
3Ρ-337 С4:С12, С7:С15 аАзп1-Азр2-61и3-Суз4-С1и3-0Ьеиб-Суз7-Уа18-Азп9-Уа110-А1а11- Суз12-ТЬг13-О1у14-Суз15-аЬеи16 13
5Р-338 С4:С12, С7:С15 Азп1-Азр2-С1и3-Суз4-С1и3-Ьеи6-Суз/-Уа18-Азп9-Уа113-А1а11-Суз12- ТЬг13-61у14-Суз15 14
5Р-342 С4:С12, С7:С15 РЕОЗ-Азгг-Азр2-С1и3-Суз4-С1и3 -Ьеи7-Суз /-Уа18-Азп9-Уа110-А1а11- Суз12-ТНг13-е1у14-Суз13-аЬеи1б-РЕСЗ 15
3Ρ-343 С4:С12, С7:С15 РЕСЗ-аАзп1-Азр2-61и3-Суз4-С1иь-ЪеиЙ-Суз/-Уа18-Азп9-Уа110-А1а11- Суз12-ТЬг1в-С1у14-Суз15-аЬеи16-РЕСЗ 16
5Р-344 С4:С12, С7.-С15 РЕСЗ-аАзп:-аАзр2-С1и3-Су54-С1и3-Ьеи8-Суз 7-Уа18-Азп9-Уа110-А1а11- Суз12-ТЬг13-С1у14-Суз43-аЬеи16-РЕСЗ 17
3Ρ-347 С4:С12, С7:С15 аАзп1-Азр2-С1и3-Суз-С1и3-Ьеи8-Суз/-Уа18-Азп9-Уа11'1-А1а11-Суз12- ТЬг13-С1у14-Суз15-аЬеи1б-РЕеЗ 18
3Ρ-348 С4:С12, С7:С15 РЕОЗ-Азп -Азр2-С1и '-Сузс-С1и;,-Ьеи'-Суз /-Уа18-Азп9-Уа110-А1а11- Суз12-ТЬг13-е1у14-Суз15-аЬеи16 19
3Ρ-350 С4:С12, С7:С15 РЕСЗ-аАзп1-Азр2-е1и3-Суз4-С1и3-Ьеи6-Суз 7-Vа18-Α8η9-Vа11(^-Α1а11- Суз12-Τ11^13-С1у14-Суз15-а^еи16 20
3Ρ-352 С4:С12, С7:С15 Азп1-Азр2-С1и3-Суз4-С1и3-Ьеи6-Суз /-Уа18-Азп9-Уа110-А1а11-Суз12- ТЬг13-61у14-Суз15-аЬеи1б-РЕСЗ 21
5Р-358 С4:С12, С7:С15 РЕСЗ-аАзп1-аАзр2-ае1и3-Суз4-С1и3-Ьеи6-Суз ''-УаЕ-АггЕ-Х/а!10- А1а11-Суз12-ТЬг13-е1у14-Суз15-аЬеи1б-РЕСЗ 22
5Р-359 С4:С12, С7:С15 РЕСЗ-аАзп1-аАзр2-аС1и3-Суз4-С1и3-Ьеи6-Суз ''-λ/ΑΕ-ΑειΕ-νΑΙ10- А1а11-Суз12-ТЬг13-С1у14-Суз15-аЬеи16 23
3Ρ-360 С4:С12, С7:С15 Оазп1-аАзр2-аб1и3-Суз4-С1иэ-Ьеив-Суз /-Уа18-Азп9-Уа1’°—А1а41- Суз12-ТЬг13-С1у14-Суз15-аЬеиб-РЕСЗ 24
5Р-361 С4:С12, С7:С15 аАзп1-аАзр2-(31и3-Суз4-61и5-Ьеи6-Су8 /-Уа18-Азп9-Уа11'3-А1а11- Суз12-ТЬг13-С1у14-Суз13-аЕеи16-РЕ63 25
3Ρ-362 С4:С12, С7:С15 РЕСЗ-аАзп -аАзрг-С1и ;-Суз4-С1аС -Ьеи''-Суз -Уа1'-А8п !-Уа14' -А1а77- Суз12-ТЪг13-С1у14-Суз15-аЬеи16 26
3Ρ-368 С4:С12, С7:С15 аАзп1-Азр4-С1и3-Суз4-С1и3-Ьеи6-Суз / -Уа18-Азп9-Уа110-А1а11-Суз12- ТЪг13-С1у14-Суз15-аЕа116 27
5Р-369 С4:С12, С7:С15 аАзп1-Азр2-С1и3-Суз4-С1иь-Ьеи6-Суз 7-А1В8-Азп9-А1В10-А1а11-Суз12- ТНг13-е1у14-Суз13-аЬеи16 28
3Ρ-370 С4:С12, С7:С15 аАзп -Азр2-С1и3-Суз^-С1и3-Ъеир-Азр [лактам] /-'\7а18-Азп9-'\7'а11()- А1а11-Суз12-ТНг13-С1у14-Суз15-аЬеи16 29
3Ρ-371 С4:С12, С7:С15 аАзп1-Азр2-С1и3-Суз4-е1и5-Туг6-Суз7-Уа18-Азп9-Уа110-А1а11-Суз12ТЬг13-С1у14-Суз15-аЬеи16 30
ЗР-372 С4:С12, С7:С15 ВА8п1-Азр2-С1и3-Су54-С1и5-Зеге-Суз 7-Х/а18-А5п9-Уа110-А1а11-Суз12- ТЬг13-С1у14-Суз15-аЬеи16 31
N1 С4:С12, С7:С15 РЕСЗ-аАзп1-Азр2-С1и3-Суз4-С1иь-Туг6-Суз /-Уа18-Азп9-Уа119-А1а11- Суз12-ТЬг13-С1у14-Суз15-аЬеи16-РЕСЗ 32
N2 С4:С12, С7:С15 РЕСЗ-аАзп1-Азр2-61и3-Суз4-С1иь-Туг6-Суз7-Уа18-Азп9-Уа11и-А1а11- Суз42-ТЬг13-С1у14-Суз43-аЬеи18 33
N3 С4:С12, С7:С15 аАзп1-Азр2-С1и3-Суз'-С1и3-Туг8-Суз/-Уа18-Азп9-Уа110-А1ап-Суз12- ТЬг13-С1у14-Суз15-аЬеи1б-РЕСЗ 34
N4 С4:С12, С7:С15 РЕеЗ-аАзп1-Азр2-е1и3-Суз4-е1и3-Зег6-Су57-Уа18-Азп9-Уа110-А1а11- Суз12-ТНг13-С1у14-Суз15-аЬеи1б-РЕ63 35
N5 С4:С12, С7:С15 РЕСЗ-аАзп1-Азр2-С1и3-Суз4-С1иь-Зег6-Суз/-Уа18-Азп9-Уа110-А1а11- Суз12-ТЪг13-С1у14-Суз13-аЬеи14 36
N6 С4:С12, С7:С15 аАзп1-Азр2-С1и3-Суз4-С1иь-Зег6-Суз 7-Уа18-Азп9-Уа110-А1а11-Суз12- ТВг13-С1у14-Суз15-аЬеи16-РЕСЗ 37
N7 С4:С12, С7:С15 Азп1-Азр2-61и3-Суз4-С1и3-Ьеи6-Суз /-\7'а18-Азп9-Уа11С'-А1а11-Суз12- ТЬг13-С1у14-Суз15-Зег16 38
N8 С4:С12, С7:С15 РЕСЗ-Азп'-Азр2-61и3-Суз4-С1и3-Ьеи6-Суз 7-Уа18-Азпу-Уа110-А1а11- Суз12-ТЬг13-О1у14-Суз15-Зег1б-РЕСЗ 39
N9 С4:С12, С7:С15 РЕСЗ-Азп7-Азр2-С1и3-Суз4-б1и3-Ьеи6-Суз7-\/а18-Азп^-Уа110-А1а11- Суз12-ТЬг13-С1у14-Суз15-Зег16 40
N10 С4:С12, С7:С15 Азп1-Азр2-е1и3-Суз4-С1иь-Ьеи6-Суз 7-Уа18-Азп9-Уа11и-А1а11-Суз12- ТЬг13-С1у14-Суз15-Зег1б-РЕСЗ 41
N11 С4:С12, С7:С15 РЕСЗ-Азп -Азр2-С1аг-Суз4-С1и?-Ьеи7-Суз /-Уа18-Азп9-Уа110-А1а11- Суз12-ТЬг13-С1у14-Суз13-а5ег16-РЕСЗ 42
N12 С4:С12, С7:С15 РЕСЗ-Азп1-Азр2-С1и3-Суз4-С1и3-Ьеи6-Суз7-Уа18-Азп9-Уа110-А1а11- Суз12-ТЬг13-61у14-Суз15-аЗег16 43
N13 С4:С12, С7:С15 Азп1-Азр2-61и3-Суз4-С1и3-Ьеи6-Суз 7-Уа18-Азп9-\/'а113-А1а11-Су512- ТЕг13-С1у14-Суз15-аЗег16-РЕСЗ 44
Формула I С4:С12, С7:С15 Азп1-Азр2-С1и3-Суз4-Хаа3-Хаа8-Суз /-Хаа8-Хаа9-Хаа17-Хаа1 '-Суз42- Хаа43-Хаа14-Суз45-Хаа1ь 45
- 6 020466
Формула II С4:С12, С7:С15 ХааГ1-Суз4-Хааь-Хаа6-Суз/-Хаа8-Хаа9-Хаа1и-Хаа11-Суз12-Хаа13- Хаа14-Суз15-ХааП218 46
Формула III 4:12,7:1 5 Хааг.1-Маа4-С1и5-Хааб-Маа/-Уа18-Азп9-Уа110-А1а11-Маа12-ТЬг13- 61у14-Маа15-Хаап2 47
Формула IV 4:12,7:1 5 Хааг.1-Маа4-Хаа5-Хаа6-Маа7-Хаа8-Хаа9-Хаа1й-Хаа11-Маа12-Хаа13- Хаа14-Маа13-Хаа16 48
Формула V С4:С12, С7:С15 Азп1-Азр2-Азр3-Суз4-Хаа5-Хаа6-Суз 1 -Хаа8 -Азп9-Хаа13-Хаа11 -Суз12 - Хаа1 '-Хаа14-Суз13-Хаа16 49
Формула VI С4:С12, С7:С15 0Азп1-С1и2-С1и3-Суз4-Хаа3-Хаа6-Суз/-Х38-Азп9-Хаа1и-Хаа11-Суз12- Хаа13-Хаа14-Суз15-0Хаа16 50
Формула С4:С12, 0Азп1-0С1и2-Азр3-Суз4-Хааь-Хаа6-Суз /-Хаа8-Азп9-Хаа10-Хаа11- 51
VII С7:С15 Суз12-Хаа13-Хаа14-Суз1з-ДХаа16
Формула С4:С12, с1А5П“-с1Азр2-С1и3-Су54-Хаа3-Хаа0-Су8 1-Хаа8-Азп9-Хаа- °-Хаа1:1- 52
VII (новая) С7:С15 Суз12-Хаа13-Хаа14-Суз15-ДХаа16
Формула С4:С12, с1Азп1-0Азр2-с1е1и3-Суз4-Хааэ-Хаа&-Суз7-Хаа8-Туг9-Хаа20-Хаа11- 53
VIII (новая) С7:С15 Суз12-Хаа1з-Хаа14-Суз15-с1Хаа16
Формула IX С4:С12, С7:С15 с!Азп1-0(51и2-с1С1и3-Суз4-Хааэ-Хаао-Су5/-Хаа8-Туг9-Хаа*0-Хаа11- Суз12-Хаа13-Хаа14-Суз15-0Хаа16 54
Таблица II
ОСКА пептиды
Название Положение дисульфидных связей СТРУКТУРА ЗЕО Ιϋ ΝΟ
3Ρ-339 С1:С6, С2:С10, С5:13 Суз1-Суз2-С1и3-Туг4-Сузь-Суз6-Азп/-Рго8-А1а9-Суз1()-Т]аг11-С1у’2- Суз13-Туг14 55
3Ρ-340 С1:С6, С2:СЮ, С5:13 Суз1-Суз2-С1и3-Туг4-Сузь-Суз6-Азп/-Рго8-А1а9-Суз1и-Т]аг11-е1у32- Суз13 56
3Ρ-349 С1:С6, С2:С10, С5:13 РЕСЗ-Суз1-Суз2-С1и3-Туг4-Суз5-Суз6-Азп7-Рго8-А1а9-Сузк-ТЬг11- С1у12-Суз13-Туг14-РЕСЗ 57
3Ρ-353 СЗ:С8, С4:С12, С7:15 Азп1-РЬе2-Су83-Суз4-61иь-5ег6-Суз /-Суз8-Азп9-Рго10-А1а11-Су5-2- ТЬг13-С1у14-Суз15-Туг16 58
3Ρ-354 СЗ:С8, С4:С12, С7:15 Азп1-РЬе2-Суз3-Суз4-С1и3-РЬе6-Суз / -Суз8-Азп9-Рго10-А1а11-Суз’2- ГНг13-С1у14-Суз15-Туг16 59
3Ρ-355 С1:С6, С2:С10, С5:13 Суз1-Суз2-С1и3-Туг4-Суз5-Суз6-Азп7-Рго::!-А1а9-Суз10-ТЬг11-С1у-2- Суз13-йТуг14 60
3Ρ-357 С1 :С6, С2:С10, С5:13 РЕСЗ-Суз1-Суз2-С1и3-Туг4-Суз5-Сузб-Азп7-Рго8-А1а9-Суз10-ТЬг11- С1у12-Суз13-Туг14 61
3Ρ-374 СЗ:С8, С4:С12, С7:15 Азп1-РЬе2-Суз3-Суз4-С1и8-ТЬг6-Суз7-Суз8-Азп9-Рго10-А1а11 -Суз 2- ТЬг13-61у14-Суз15-Туг16 62
ЗР-375 СЗ:С8, С4:С12, С7:15 Азп1-РЬе2-Суз^-Суз4-С1и5-5ег6-Суз /-Суз8-Азп9-Рго10-А1а11-Суз·2- ТНг13-С1у14-Суз15-с1Туг15 63
3Ρ-376 СЗ:С8, С4:С12, С7:15 0Азп1-РЬе2-Суз3-Суз4-С1и5-Зегб-Суз /-Су88-Αзη9-Ρ^ο10-Α1а11-Суз12- Τ^1^13-^1у14-Суз15-Τу^1б 64
5Р-377 СЗ:С8, С4:С12, С7:15 с1Азп1-Р1ле2-Суз3-Суз4-С1и3-Зегб-Суз7-Суз8-Азп9-Рго1С1-А1а11-Суз12- ТЬг13-С1у14-Суз15-0Туг16 65
ЗР-378 СЗ:С8, С4:С12, С7:15 Азп1-Р]де2-Суз3-Суз4-С1и5-ТЬг6-Суз /-Суз8-Азп9-Рго1й-А1а11-Суз 2- ТЪг13-С1у14-Суз15-с1Туг15 66
ЗР-379 СЗ:С8, С4:С12, С7:15 с!Азп1-РЬе2-Суз3-Суз4-С1иь-ТЬг6-Суз /-Суз8-Азп9-Рго10-А1а11-Суз12- ТЬг13-С1у14-Суз15-Туг16 67
ЗР-380 СЗ:С8, С4:С12, С7:15 с!Азп1-РЬе2-Су53-Суз4-С1иь-ТЬг6-Суз /-Суз8-Азп9-Рго10-А1а11-Суз12- ТЬг13-61у14-Суз15-0Туг15 68
3Ρ-381 СЗ:С8, С4:С12, С7:15 Азп1-РЬе2-Суз3-Суз4-С1иь-РЬе6-Суз /-Суз3-Азп;-Рго1-А1а11-Суз2- Тпг13-С1у14-Суз15-с1Туг18 69
3Ρ-382 СЗ:С8, С4:С12, С7:15 0Азп1-РЬе2-Суз3-Суз4-С1иь-Р]ае8-Суз /-Суз8-Азп9-Рго10-А1а11-Суз12ТНг13-С1у14-Суз15-Туг16 70
3Ρ-383 СЗ:С8, С4:С12, С7:15 0Азп1-РЬе2-Суз3-Суз4-С1и5-РЬе6-Суз /-Суз8-Азп9-Рго10-А1а11-Суз12- ТЬг13-С1у14-Суз15-0Туг18 71
3Ρ384 С1 :С6, С2:С10, С5:13 Суз1-Суз2-С1и3-Туг4-Сузь-Суз6-Азп7-Рго8-А1а9-Суз10-ТЬг11-С1у:2- Суз13-Туг14-РЕСЗ 72
N14 С1 :С6, С2:С10, С5:13 РЕСЗ-Суз1-Суз2-61и3-Туг4-Суз5-Сузй-Азп /-Рго8-А1а9-Суз1‘-ТЬг11- С1у12-Суз13-РЕСЗ 73
N15 С1:С6, С2:С10, С5:13 РЕСЗ-Суз1-Суз2-61и3-Туг4-Сузь-Суз6-Азп '-Рго8-А1а9-Суз1и-ТЬг11- 01у12-Суз13 74
N16 С1 :С6, С2:С10, С5:13 Суз1-Суз2-61и2-Туг4-Сузь-Суз6-Азп/-Рго8-А1а9-Суз10-ТЬг11-С1у-2- Суз13-РЕОЗ 75
N17 СЗ:С8, С4:С12, С7:15 РЕСЗ-Азп1-РЬе2-Суз3-Суз4-С1и3-Зегб-Суз7-Суз3-Азп9-Рго1С-А1а11- Суз22-ТЬг13-С1у14-Суз15-Туг16-РЕСЗ 76
N18 СЗ:С8, С4:С12, С7:15 РЕСЗ-Азп1-РЬе2-Суз3-Суз4-61иь-Зег6-Су57-Суз8-Азп9-Ргок-А1ап- Суз12-ТЬг13-С1у14-Суз13-Туг16 77
N19 СЗ:С8, С4:С12, С7:15 Азп1-РЬе2-Суз3-Суз4-61и3-5ег6-Суз /-Суз8-Азп9-Рго1()-А1а1' -Суз 2- ТЬг13-С1у14-Суз15-Туг16-РЕСЗ 78
N20 СЗ :С8, С4:С12, С7:15 РЕСЗ-Азп1-РЬе2-Суз3-Суз4-С1иь-РНе6-Суз/-Суз8-Азп9-Рго18-А1а11- Суз12-ТЬг13-61у14-Суз15-Туг16-РЕСЗ 79
N21 СЗ:С8, С4:С12, С7:15 РЕСЗ-Азп1-РЬе2-Суз3-Суз4-С1иь-РЬе6-Суз'-Суз8-Азп9-Рго18-А1а11- Суз12-ТЬг13-С1у14-Суз15-Туг16 80
N22 СЗ:С8, С4:С12, С7:15 Азп1-РЬе2-Суз3-Суз4-С1и3-РЬе6-Суз /-Суз8-Азп9-Рго10-А1а11-Суз2- ТЬг13-С1у14-Суз15-Туг1£-РЕСЗ 81
N23 СЗ:С8, С4:С12, С7:15 РЕСЗ-Азп1-РЬе2-Суз3-Суз4-С1иь-Туг6-Суз7-Суз8-Азп9-Рго10-А1ап- Суз32-ТЬг13-С1у14-Суз15-Туг16-РЕОЗ 82
N24 СЗ:С8, С4:С12, С7:15 РЕСЗ-Азп1-РЬе2-Суз3-Суз4-С1иь-Туг6-Суз/-Суз8-Азп9-Рго1и-А1а11- Суз12-ТЬг13-С1у14-Суз15-Туг16 83
N25 СЗ:С8, С4:С12, С7:15 Азп1-РЬе2-Суз3-Суз4-61и3-Туг8-Суз /-Суз8-Азп9-Рго10-А1а11-Суз*2- ТЪг13-С1у14-Суз15-Туг1б-РЕСЗ 84
N2 6 С1 :С6, С2:С10, С5:13 Суз1-Су82-С1и3-Зег4-Сузь-Суз6-Азп/-Ргон-А1а9-Суз1и-Т]аг11-С1у2- Суз13-Туг14 85
N27 С1 :С6, С2:С10, С5:13 Суз1-Суз2-С1и3-РНе4-Суз3-Сузь-Азп/-Рго8-А1а9-Суз1и-ТЬг11-С1у·2- Суз13-Туг14 86
N2 8 С1 :С6, С2:С10, С5:13 Суз1-Суз2-С1и3-Зег4-Суз3-Суз6-Азп/-Рго8-А1а9-Суз10-ТНг11-С1у12- Суз13 87
N2 9 С1 :С6, С2:С10, С5:13 Суз1-Су52-С1и3-РЪ.е4-Суз3-Суз6-Азп/-Рго8-А1а9-Суз1С1-1Ъг11 -С1у^- Суз13 88
N30 1:6,2:10, 5:13 Реп1-Реп2-С1и3-Туг4-Реп3-Реп6-Азп/-Рго8-А1а9-Реп|1)-ТЬг1 -61у 7- Реп13-Туг14 89
N31 1:6,2:10, 5:13 Реп1-Реп2-С1и3-Туг4-Реп3-Реп6-Азп/-Рго8-А1аэ-Реп10-ТНг11 -С1у*2- Реп13 90
Формула X С9:С14, СЮ : С18, С13:21 Хаа1-Хаа2-Хаа3-Хаа4-Хаа5-Хаа6-Азп/-Туг8-Суз9-Суз10-Хаа11-Туг-2- Суз13-Суз14-Хаа15-Хаа16-Хаа17-Суз18-Хаа19-Хаа20-Суз21-Хаа22 91
Формула XI С9:С14, СЮ :С18, С13:21 Хаа1-Хаа2-Хаа3-Хаа4-Хаа5-Хаа6-Азп/-РЬе8-Суз9-Суз1°-Хаа11-РЬе-2Суз13-Суз14-Хаа13-Хаа18-Хаа1 '-Суз18-Хаа19-Хаа2и-Суз21 -Хаа22 92
Формула XII СЗ:С8, С4:С12, Азп1-РЬе2-Суз3-Суз4-Хаа3-РЬе6-Суз /-Суз8-Хаа9-Хаа18-Хаа11 -Суз'~2- Хаа13-Хаа14-Суз15-Хаа16 93
Пептиды ОСКА, описанные в данном описании, связывают гуанилатциклазу С (ОС-С) и стимулируют внутриклеточную продукцию циклического гуанозинмонофосфата (сОМР).
Необязательно пептиды ОСКА индуцируют апоптоз. В некоторых аспектах пептиды ОСКА стимулируют внутриклеточную продукцию сОМР на более высоком уровне, чем природные агонисты ОС-С
- 7 020466 (например, урогуанилин, гуанилин и пептиды 8Т) и/или 8Р-304. Например, пептиды ССКА настоящего изобретения стимулируют 5, 10, 20, 30, 40, 50, 75, 90% или более внутриклеточного сСМР по сравнению с природными агонистами СС-С и/или 8Р-304. Термины индуцированный и стимулированный на протяжении данного описания используются как взаимозаменяемые. Пептиды ССКА, описанные в данном описании, являются более стабильными, чем природные агонисты СС-С и/или 8Р-304. Под более стабильным подразумевается пептид, который деградирует в меньшей степени и/или медленнее под действием стимулированного желудочно-кишечного сока и/или стимулированного кишечного сока, чем природные агонисты СС-С и/или 8Р-304. Например, деградация пептида ССКА настоящего изобретения составляет 2, 3, 5, 10, 15, 20, 30, 40, 50, 75, 90% или менее от деградации природных агонистов СС-С и/или 8Р-304. Пептиды ССКА, описанные в данном описании, оказывают терапевтическое действие при лечении широкого ряда нарушений и состояний, включающих, например, желудочно-кишечные заболевания, воспалительные заболевания, заболевания легких, рак, сердечные заболевания, заболевания глаз, заболевания ротовой полости, заболевания крови, заболевания печени, заболевания кожи, заболевания простаты, заболевания эндокринной системы, повышенную подвижность желудочно-кишечного тракта и ожирение. К желудочно-кишечным заболеваниям относятся, например, синдром раздраженного кишечника (ΙΒ8), неязвенная диспепсия, хроническая кишечная псевдонепроходимость, функциональная диспепсия, псевдонепроходимость толстой кишки, дуоденогастральный рефлюкс, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь (СЕКО), воспаление, связанное с кишечной непроходимостью (например, послеоперационной кишечной непроходимостью), парез желудка, изжога (высокая кислотность в ЖК тракте), констипация (например, констипация, связанная с применением лекарственных средств, таких как опиоиды, средства против остеоартрита, средства против остеопороза; послеоперационная констипация, констипация, связанная с невропатическими нарушениями). Воспалительные заболевания включают воспаление тканей и органов, такое как воспаление почек (например, нефрит), воспаление желудочно-кишечной системы (например, болезнь Крона и язвенный колит); воспаление поджелудочной железы (например, панкреатит), воспаление легких (например, бронхит или астма) или воспаление кожи (например, псориаз, экзема). Заболевания легких включают, например, хроническое обструктивное заболевание легких (СОРО) и фиброз. Рак включает канцерогенез тканей и органов, включая метастазирование, например рак желудочно-кишечного тракта (например, рак желудка, рак пищевода, рак поджелудочной железы, рак ободочной и прямой кишки, рак кишечника, рак анального отверстия, рак печени, рак желчного пузыря или рак толстой кишки); рак легких; рак щитовидной железы; рак кожи (например, меланома); рак ротовой полости; рак мочевых путей (например, рак мочевого пузыря или рак почек); рак крови (например, миелома или лейкоз) или рак простаты. К заболеваниям сердца относятся, например, застойная сердечная недостаточность, трахейная сердечная гипертония, высокий уровень холестерина или высокий уровень триглицеридов. Заболевания печени включают, например, цирроз и фиброз. Заболевания глаз включают, например, повышенное внутриглазное давление, глаукому, дегенерацию сетчатки при синдроме сухих глаз, заболевания слезных желез или воспаление глаз. К заболеваниям кожи относится, например, ксероз. Заболевания ротовой полости включают, например, сухость во рту (ксеростомия), синдром Шегрена, заболевания десен (например, периодонтальное заболевание) и закупоривание или нарушение функционирования протоков слюнных желез. К заболеваниям простаты относится, например, доброкачественная гиперплазия предстательной железы (ВРН). Заболевания эндокринной системы включают, например, сахарный диабет, гипертиреоз, гипотиреоз и кистозный фиброз.
Как использовано в данном описании, термин гуанилатциклаза С (СС-С) относится к классу рецепторов, сопряженных с гуанилатциклазой С, которые присутствуют на клетках любых типов, и с которыми связываются агонистические пептиды настоящего изобретения или природные агонисты, описанные в данном описании. Как использовано в данном описании, термин гуанилатциклазный рецептор кишечника относится к рецептору, присутствующему исключительно на эпителиальных клетках, выстилающих слизистую оболочку ЖК. Полагают, что урогуанилин, гуанилин и пептиды 8Т могут связываться с данными рецепторами и вызывать апоптоз. Не исключается возможность, что для каждого агонистического пептида существуют разные рецепторы. Следовательно, данный термин относится к классу гуанилатциклазных рецепторов на эпителиальных клетках, выстилающих слизистую оболочку ЖК.
Как использовано в данном описании, термин агонист ССК относится к пептидам и/или другим соединениям, которые связываются с гуанилатциклазой С кишечника и стимулируют транспорт жидкостей и электролитов. Данный термин также охватывает фрагменты и про-пептиды, которые связываются с СС-С и стимулируют секрецию жидкостей и воды.
Как использовано в данном описании, термин практически эквивалентный относится к пептиду, который имеет аминокислотную последовательность, эквивалентную последовательности связывающего домена, в которой некоторые остатки могут быть удалены или заменены другими аминокислотными остатками без уменьшения способности пептида связываться с гуанилатциклазным рецептором кишечника и стимулировать транспорт жидкостей и электролитов.
Добавление носителей (например, забуференного фосфатом физиологического раствора, или РВ8) и других компонентов к композиции настоящего изобретения относится к сфере компетенции специалистов в данной области. Помимо соединения такие композиции могут содержать фармацевтически прием- 8 020466 лемые носители и другие ингредиенты, которые заведомо облегчают введение и/или повышают поглощение. В соответствии с настоящим изобретением также можно использовать другие составы композиций, такие как микросферы, наночастицы, липосомы и иммунологические системы. Другие примеры включают композиции, содержащие полимеры (например, 20% мас./об. полиэтиленгликоля) или целлюлозу либо растворимые в кишечнике композиции.
В основе настоящего изобретения лежит несколько концепций. Первая заключается в том, что существует сОМР-зависимый механизм, который регулирует баланс между пролиферацией и апоптозом клеток, и что уменьшение уровня сОМР вследствие дефицита урогуанилина/гуанилина и/или вследствие активации сОМР-специфичных фосфодиэстераз является ранней и ключевой стадией неопластической трансформации. Вторая концепция заключается в том, что сОМР-зависимый механизм осуществляет понижающую регуляцию высвобождения арахидоновой кислоты из мембранных фосфолипидов, которое приводит к активации цитоплазматической фосфолипазы А2 (сРЬА2), циклооксигеназы-2 (СОХ-2) и, возможно, 5-липоксигеназы (5-ЬО) в процессе воспаления, приводя к снижению уровней простагландинов и лейкотриенов, и что повышение внутриклеточного уровня сОМР, как следствие, может вызывать противовоспалительный эффект. Кроме того, полагают, что сОМР-зависимый механизм участвует в регуляции провоспалительного процесса. Следовательно, путем повышения внутриклеточных уровней сОМР можно лечить и подавлять нарушения, включающие желудочно-кишечные заболевания, воспалительные заболевания, заболевания легких, рак, заболевания сердца, заболевания глаз, заболевания ротовой полости, заболевания крови, заболевания печени, заболевания кожи, заболевания простаты, заболевания эндокринной системы, повышенную подвижность желудочно-кишечного тракта и ожирение. К желудочно-кишечным заболеваниям относятся, например, синдром раздраженного кишечника (ΙΒ8), неязвенная диспепсия, хроническая кишечная псевдонепроходимость, функциональная диспепсия, псевдонепроходимость толстой кишки, дуоденогастральный рефлюкс, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь (ОЕКП), воспаление, связанное с кишечной непроходимостью (например, послеоперационной кишечной непроходимостью), парез желудка, изжога (высокая кислотность в ЖК тракте), констипация (например, констипация, связанная с применением лекарственных средств, таких как опиоиды, средства против остеоартрита, средства против остеопороза; послеоперационная констипация, констипация, связанная с невропатическими нарушениями). Воспалительные заболевания включают воспаление тканей и органов, такое как воспаление почек (например, нефрит), воспаление желудочно-кишечной системы (например, болезнь Крона и язвенный колит); воспаление поджелудочной железы (например, панкреатит), воспаление легких (например, бронхит или астма) или воспаление кожи (например, псориаз, экзема). Заболевания легких включают, например, СОРЭ и фиброз. Рак включает канцерогенез тканей и органов, включая метастазирование, например рак желудочно-кишечного тракта (например, рак желудка, рак пищевода, рак поджелудочной железы, рак ободочной и прямой кишки, рак кишечника, рак анального отверстия, рак печени, рак желчного пузыря или рак толстой кишки); рак легких; рак щитовидной железы; рак кожи (например, меланома); рак ротовой полости; рак мочевых путей (например, рак мочевого пузыря или рак почек); рак крови (например, миелома или лейкоз) или рак простаты. К заболеваниям сердца относятся, например, застойная сердечная недостаточность, трахейная сердечная гипертония, высокий уровень холестерина или высокий уровень триглицеридов. Заболевания печени включают, например, цирроз и фиброз. Заболевания глаз включают, например, повышенное внутриглазное давление, глаукому, дегенерацию сетчатки при синдроме сухих глаз, заболевания слезных желез или воспаление глаз. К заболеваниям кожи относится, например, ксероз. Заболевания ротовой полости включают, например, сухость во рту (ксеростомия), синдром Шегрена, заболевания десен (например, периодонтальное заболевание) и закупоривание или нарушение функционирования протоков слюнных желез. К заболеваниям простаты относится, например, доброкачественная гиперплазия предстательной железы (ВРН). Заболевания эндокринной системы включают, например, сахарный диабет, гипертиреоз, гипотиреоз и кистозный фиброз.
Без связи с какой-либо теорией авторы подчеркивают тот факт, что транспорт ионов через цитоплазматическую мембрану, на который оказывают влияние средства, изменяющие концентрацию сОМР, может являться важным регулятором баланса пролиферации и апоптоза клеток. Показано, что урогуанилин стимулирует отток К+, отток Са++ и транспорт воды в желудочно-кишечном тракте (3). Кроме того, показано, что предсердный натрийуретический пептид (АМР), который также связывается со специфическим гуанилатциклазным рецептором, индуцирует апоптоз мезангиальных клеток крыс и сердечных миоцитов по механизму, опосредованному сОМР (21-24).
Связывание агонистов настоящего изобретения с гуанилатциклазным рецептором стимулирует продукцию сОМР. Такое взаимодействие лиганда с рецептором посредством активации каскада сОМРзависимых протеинкиназ и СЕТИ индуцирует апоптоз в клетках-мишенях. Следовательно, введение новых пептидов, имеющих последовательности 8ЕО ГО N0:2-54 и 8Е0 ГО N0:57-98, как показано в табл. I и II, или пептидов, подобных урогуанилину, или гуанилина, или пептида 8Т Е. сой, можно использовать для предотвращения или, по меньшей мере, замедления появления таких заболеваний, как желудочнокишечные заболевания, воспалительные заболевания, заболевания легких, рак, сердечные заболевания, заболевания глаз, заболевания ротовой полости, заболевания крови, заболевания печени, заболевания
- 9 020466 кожи, заболевания простаты, заболевания эндокринной системы, повышенная подвижность желудочнокишечного тракта и ожирение. К желудочно-кишечным заболеваниям относятся, например, синдром раздраженного кишечника (ΙΒ8), неязвенная диспепсия, хроническая кишечная псевдонепроходимость, функциональная диспепсия, псевдонепроходимость толстой кишки, дуоденогастральный рефлюкс, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь (СЕКО), воспаление, связанное с кишечной непроходимостью (например, послеоперационной кишечной непроходимостью), парез желудка, изжога (высокая кислотность в ЖК тракте), констипация (например, констипация, связанная с применением лекарственных средств, таких как опиоиды, средства против остеоартрита, средства против остеопороза; послеоперационная констипация, констипация, связанная с невропатическими нарушениями). Воспалительные заболевания включают воспаление тканей и органов, такое как воспаление почек (например, нефрит), воспаление желудочно-кишечной системы (например, болезнь Крона и язвенный колит); воспаление поджелудочной железы (например, панкреатит), воспаление легких (например, бронхит или астма) или воспаление кожи (например, псориаз, экзема). Заболевания легких включают, например, хроническое обструктивное заболевание легких (СОРО) и фиброз. Рак включает канцерогенез тканей и органов, включая метастазирование, например рак желудочно-кишечного тракта (например, рак желудка, рак пищевода, рак поджелудочной железы, рак ободочной и прямой кишки, рак кишечника, рак анального отверстия, рак печени, рак желчного пузыря или рак толстой кишки); рак легких; рак щитовидной железы; рак кожи (например, меланома); рак ротовой полости; рак мочевых путей (например, рак мочевого пузыря или рак почек); рак крови (например, миелома или лейкоз) или рак простаты. К заболеваниям сердца относятся, например, застойная сердечная недостаточность, трахейная сердечная гипертония, высокий уровень холестерина или высокий уровень триглицеридов. Заболевания печени включают, например, цирроз и фиброз. Заболевания глаз включают, например, повышенное внутриглазное давление, глаукому, дегенерацию сетчатки при синдроме сухих глаз, заболевания слезных желез или воспаление глаз. К заболеваниям кожи относится, например, ксероз. Заболевания ротовой полости включают, например, сухость во рту (ксеростомия), синдром Шегрена, заболевания десен (например, периодонтальное заболевание) и закупоривание или нарушение функционирования протоков слюнных желез. К заболеваниям простаты относится, например, доброкачественная гиперплазия предстательной железы (ВРН). Заболевания эндокринной системы включают, например, сахарный диабет, гипертиреоз, гипотиреоз и кистозный фиброз.
Урогуанилин представляет собой циркулирующий пептидный гормон с натрийуретической активностью, который, как обнаружено, стимулирует транспорт жидкостей и электролитов подобно другому семейству термостабильных энтеротоксинов (пептиды 8Т), секретируемых патогенными штаммами Е. соН и другими кишечными бактериями, которые могут активировать гуанилатциклазный рецептор и вызывать секреторную диарею. В отличие от бактериальных пептидов 8Т связывание урогуанилина с гуанилатциклазным рецептором зависит от физиологического рН в кишечнике. Следовательно, можно предположить, что урогуанилин регулирует транспорт жидкостей и электролитов в рН-зависимой манере, не вызывая тяжелой диареи.
Пептиды ССКА.
В одном аспекте изобретение предлагает пептид ССКА. Пептиды ССКА являются аналогами урогуанилина и бактериального пептида 8Т. Термин пептид не подразумевает какую-либо конкретную длину. В некоторых вариантах осуществления пептид ССКА содержит менее 25 аминокислот, например не более 20, 15, 14, 13, 12, 11, 10 или 5 аминокислот в длину.
Пептиды ССКА могут представлять собой полимеры 1-аминокислот, О-аминокислот или их сочетаний. Например, в других вариантах осуществления пептиды представляют собой Ώ-ретроинверсопептиды. Термин ретро-инверсоизомер относится к изомеру линейного пептида, который имеет обратное направление последовательности и в котором все аминокислотные остатки имеют инвертированную хиральность; см., например, 1атекоп с1 а1., Ыа1иге, 368, 744-746 (1994); Втабу с1 а1., ЫаШге, 368, 692-693 (1994). Конечный результат объединения Ώ-энантиомеров и обратного синтеза заключается в том, что положения карбонильных групп и аминогрупп меняются, но положение боковых групп при каждом альфа-атоме углерода сохраняется. Если специально не указано иное, предполагается, что любую конкретную 1-аминокислотную последовательность настоящего изобретения можно преобразовать в Ώретро-инверсопептид путем синтеза последовательности, обратной соответствующей нативной 1аминокислотной последовательности. Например, пептид ССКА включает последовательность 8ЕО ГО N0:2-54 и 8Е0 ГО N0:57-98. В других вариантах осуществления пептид ССКА включает аминокислотную последовательность 8Е0 ГО N0:45-54 и 8Е0 ГО N0:87-98, где пептид индуцирует продукцию сСМР в клетке. В других вариантах осуществления пептид ССКА настоящего изобретения включает аминокислотную последовательность, соответствующую формулам Ι-ΙΧ (например, 8Е0 ГО N0:45-54), при условии, что последовательность пептида ССКА отличается от 8Е0 ГО N0:1. В следующих вариантах осуществления пептид ССКА настоящего изобретения включает аминокислотную последовательность, соответствующую формулам Χ-ΧΥΠ (например, 8Е0 ГО N0:87-98), при условии, что последовательность пептида ССКА отличается от 8Е0 ГО N0:55 или 8Е0 ГО N0:56. Под индуцированием продукции сСМР подразумевается, что пептид ССКА индуцирует продукцию внутриклеточного сСМР. Уровень внутриклеточного сСМР измеряют с помощью известных в данной области методов. Например, пептид ССКА
- 10 020466 настоящего изобретения стимулирует 5, 10, 20, 30, 40, 50, 75, 90% или более внутриклеточного сСМР по сравнению с природными агонистами СС-С. Необязательно, пептиды ССКА настоящего изобретения стимулируют 5, 10, 20, 30, 40, 50, 75, 90% или более внутриклеточного сСМР по сравнению с 8Р-304 (8ЕЦ ГО N0:1). В следующих вариантах осуществления пептид ССКА стимулирует апоптоз, т.е. программируемую гибель клетки, или активирует регулятор трансмембранной проводимости при кистозном фиброзе (СРТК). В некоторых вариантах осуществления пептиды ССКА, описанные в данном описании, являются более стабильными, чем природные агонисты СС-С и/или 8Р-304 (8ЕЦ ГО N0:1), 8Р-339 (8ЕЦ ГО N0:55) или 8Р-340 (8ЕЦ ГО N0:56). Под более стабильным подразумевается пептид, который деградирует в стимулированном желудочном соке и/или в стимулированном кишечном соке в меньшей степени и/или более медленно, чем природные агонисты СС-С и/или 8Р-304. Например, деградация пептида ССКА настоящего изобретения составляет 2, 3, 5, 10, 15, 20, 30, 40, 50, 75, 90% или меньше от деградации природных агонистов СС-С и/или 8Р-304, 8Р-339 или 8Р-340.
Как использовано в данном описании, РЕС3, 3 РЕС, означает полиэтиленгликоль, который содержит аминоэтилоксиэтилоксиуксусную кислоту (АееА). Как использовано в данном описании (например, в формулах Ι-ΧνίΙ, 8ЕЦ ΙΌ N0:45-54 и §ЕЦ ГО N0:87-98), Хаа означает любую природную аминокислоту, неприродную аминокислоту или аналог аминокислоты; Маа означает цистеин (Сук), пеницилламин (Реп), гомоцистеин или 3-меркаптопролин; ХааП1 означает аминокислотную последовательность любой природной аминокислоты, неприродной аминокислоты или аналога аминокислоты, длина которой составляет один, два или три остатка; Хаап2 означает аминокислотную последовательность любой природной аминокислоты, неприродной аминокислоты или аналога аминокислоты, длина которой составляет ноль или один остаток; и Хаап3 означает аминокислотную последовательность любой природной аминокислоты, неприродной аминокислоты или аналога аминокислоты, длина которой составляет ноль, один, два, три, четыре, пять или шесть остатков. Кроме того, любая аминокислота, обозначаемая Хаа, Хаап1, Хаап2 или Хаам3, может представлять собой 1-аминокислоту, Ό-аминокислоту, метилированную аминокислоту или любую их комбинацию. Необязательно любой пептид ССКА, представленный формулами ΙVII, может содержать один или несколько остатков полиэтиленгликоля по С-концу или по обоим концам. Примеры полиэтиленгликоля включают аминоэтилоксиэтилоксиуксусную кислоту и ее полимеры.
В некоторых вариантах осуществления пептиды ССКА включают пептиды, содержащие аминокислотную последовательность формулы Ι, где по меньшей мере одна аминокислота формулы Ι представляет собой Ό-аминокислоту или метилированную аминокислоту и/или аминокислота в положении 16 представляет собой серин. Предпочтительно аминокислота в положении 16 формулы I представляет собой Όаминокислоту или метилированную аминокислоту. Например, аминокислота в положении 16 формулы Ι представляет собой ά-лейцин или ά-серин. Необязательно, одна или несколько аминокислот в положениях 1-3 формулы I представляют собой Ό-аминокислоты или метилированные аминокислоты либо комбинацию Ό-аминокислот и метилированных аминокислот. Например, Акп1, Акр2 или С1и3 (или их комбинация) формулы I представляет собой Ό-аминокислоту или метилированную аминокислоту. Предпочтительно аминокислота в положении Хаа6 формулы I представляет собой лейцин, серин или тирозин.
В альтернативных вариантах осуществления пептиды ССКА включают пептиды, содержащие аминокислотную последовательность формулы II, где по меньшей мере одна аминокислота формулы II представляет собой Ό-аминокислоту или метилированную аминокислоту. Предпочтительно аминокислота, обозначаемая Хаап2 в формуле II, представляет собой Ό-аминокислоту или метилированную аминокислоту. В некоторых вариантах осуществления аминокислота, обозначаемая Хаап2 в формуле II, представляет собой лейцин, ά-лейцин, серин или ά-серин. Предпочтительно одна или несколько аминокислот, обозначаемых Хаап3 в формуле II, представляет собой Ό-аминокислоту или метилированную аминокислоту. Предпочтительно аминокислота в положении Хаа6 формулы II представляет собой лейцин, серин или тирозин.
В некоторых вариантах осуществления пептиды ССКА включают пептиды, содержащие аминокислотную последовательность формулы III, где 1) по меньшей мере одна аминокислота формулы I представляет собой Ό-аминокислоту или метилированную аминокислоту, и/или 2) Маа отличается от цистеина. Предпочтительно аминокислота, обозначаемая Хаап2 в формуле III, представляет собой Όаминокислоту или метилированную аминокислоту. В некоторых вариантах осуществления аминокислота, обозначаемая Хаап2 в формуле III, представляет собой лейцин, ά-лейцин, серин или ά-серин. Предпочтительно одна или несколько аминокислот, обозначаемых Хаап3 в формуле III, представляет собой Όаминокислоту или метилированную аминокислоту. Предпочтительно аминокислота в положении Хаа6 формулы III представляет собой лейцин, серин или тирозин.
В других вариантах осуществления пептиды ССКА включают пептиды, содержащие аминокислотную последовательность формулы IV, где по меньшей мере одна аминокислота формулы IV представляет собой Ό-аминокислоту или метилированную аминокислоту, и/или 2) Маа отличается от цистеина.
Предпочтительно Хаап2 в формуле IV представляет собой Ό-аминокислоту или метилированную аминокислоту. В некоторых вариантах осуществления аминокислота, обозначаемая Хаап2 в формуле IV, представляет собой лейцин, ά-лейцин, серин или ά-серин. Предпочтительно одна или несколько амино- 11 020466 кислот, обозначаемых ХааП1 в формуле Ιν, представляют собой Ό-аминокислоты или метилированные аминокислоты. Предпочтительно аминокислота, обозначаемая Хаа6 в формуле Ιν, представляет собой лейцин, серин или тирозин.
В следующих вариантах осуществления пептиды ОСКА включают пептиды, содержащие аминокислотную последовательность формулы ν, где по меньшей мере одна аминокислота формулы ν представляет собой Ό-аминокислоту или метилированную аминокислоту.
Предпочтительно аминокислота в положении 16 формулы V представляет собой Ό-аминокислоту или метилированную аминокислоту. Например, аминокислота в положении 16 (т.е. Хаа16) формулы V представляет собой б-лейцин или б-серин. Необязательно одна или несколько аминокислот в положениях 1-3 формулы V представляют собой Ό-аминокислоты или метилированные аминокислоты либо комбинацию Ό-аминокислот и метилированных аминокислот. Например, Акп1, Акр2 или О1и3 (или их комбинация) в формуле V представляет собой Ό-аминокислоту или метилированную аминокислоту. Предпочтительно аминокислота, обозначаемая Хаа6 в формуле V, представляет собой лейцин, серин или тирозин.
В дополнительных вариантах осуществления пептиды ОСКА включают пептиды, содержащие аминокислотную последовательность формул V!, 'ΫΉ, 'ΫΊΉ, ΙΧ. Предпочтительно аминокислота в положении 6 формул VI, 'ΫΉ, 'ΫΊΉ, ΙΧ представляет собой лейцин, серин или тирозин. В некоторых аспектах аминокислота в положении 16 формул VI, 'ΫΉ, 'ΫΊΉ, ΙΧ представляет собой лейцин или серин. Предпочтительно аминокислота в положении 16 формулы V представляет собой Ό-аминокислоту или метилированную аминокислоту.
В предпочтительных вариантах осуществления пептид ОСКА представляет собой δΡ-332 (δΕΟ ΙΌ N0:8), δΡ-333 (δΕΟ ΙΌ N0:9) или δΡ-334 (δΕΟ ΙΌ N0:10).
В дополнительных вариантах осуществления пептиды ОСКА включают пептиды, содержащие аминокислотную последовательность формул Χ, ΧΙ, ΧΙΙ, ΧΙΙΙ, ХШ, XV, ХМ или Χ^Ι. Необязательно одна или несколько аминокислот формул Χ, ΧΙ, ΧΙΙ, ΧΙΙΙ, ΧΤΗ ΧΗ Χ^ или Χ^Ι представляют собой Όаминокислоты или метилированные аминокислоты. Предпочтительно аминокислота на карбоксиконце пептидов, соответствующих формулам Χ, ΧΙ, ΧΙΙ, ΧΙΙΙ, ΧΙΥ', ΧΗ Χ^ или Χ^Ι, представляет собой Όаминокислоту или метилированную аминокислоту. Например, аминокислота на карбоксиконце пептидов, соответствующих формулам Χ, ΧΙ, ΧΙΙ, ΧΙΙΙ, Χ^, ΧΗ Χ^ или Χ^Ι, представляет собой Όтирозин.
Предпочтительно аминокислота, обозначаемая Хаа6 в формуле Χ^, представляет собой тирозин, фенилаланин или серин. Наиболее предпочтительно аминокислота, обозначаемая Хаа6 в формуле Χ^, представляет собой фенилаланин или серин. Предпочтительно аминокислота, обозначаемая Хаа4 в формулах ΧΗ Χ^ или Χ^Ι, представляет собой тирозин, фенилаланин или серин. Наиболее предпочтительно аминокислота в положении Хаа4 формулы V, Χ^ или Χ^Ι представляет собой фенилаланин или серин.
В предпочтительных вариантах осуществления пептид ОСКА представляет собой δΡ-353 (δΕΟ ΙΌ N0:58) или δΡ-354 (δΕΟ ΙΌ N0:59).
В некоторых вариантах осуществления одна или несколько аминокислот в пептидах ОСКА могут быть заменены неприродными аминокислотами или аналогами природных или неприродных аминокислот. Существует много аминокислот, помимо стандартных 20 (А1а, Агд, Аки, Акр, Сук, О1п, О1и, О1у, Ηίκ, Не, Ьеи, Ьук, Мс1, ΡΙιο, Ργο, δα, ТЬг, Тгр, Туг и Vа1). Некоторые аминокислоты являются природными, другие - неприродными (см., например, НиЩ, ТЬе ^η-Ρι^ίη Атто Ас1бк: Ιη СЬеппк1гу апб Β^осЬет^кί^у οί (Ье Атто Аабк, БаггеЦ, СЬартап апб На11, 1985). Например, ароматическую аминокислоту можно заменить 3,4-дигидрокси-Ь-фенилаланином, 3-иод-Ь-тирозином, трииодтиронином, Ь-тироксином, фенилглицином (Ρ1ι§) или нортирозином (погТуг). Ρ1ι§ и погТуг, а также другие аминокислоты, включая Ρ1^ и Туг, можно заменить, например, галогеном, -СН3, -ОН, -СНШН,, -С(О)Н, -СН2СН3, -СН -СН2СН2СН3, -δΗ или другой группой. Любую аминокислоту можно заменить ее Ό-аналогом.
Что касается неприродных аминокислот или аналогов природных и неприродных аминокислот, в полипептидах и агонистах, описанных в данном описании, ряд замен можно осуществлять поодиночке или в комбинации. Например, остатки глутамина можно заменить гамма-гидрокси-О1и или гаммакарбокси-О1и. Остатки тирозина можно заменить альфа-замещенными аминокислотами, такими как 1альфа-метилфенилаланин, или другими аналогами, такими как 3-амино-Туг; Туг(СН3); Τу^(Ρ03(СН3)2); Туг(Ъ03Н): бета-циклогексил-А1а; бета-(1-циклопентенил)-А1а; бета-циклопентил-А1а; бетациклопропил-А1а; бета-хинолил-А1а; бета-(2-тиазолил)-А1а; бета-(триазол-1-ил)-А1а; бета-(2-пиридил)А1а; бета-(3-пиридил)-А1а; амино-ΡЬе; фтор-ΡЬе; циклогексил-О1у; Ши-О1у; бета-(3-бензотиенил)-А1а; бета-(2-тиенил)-А1а; 5-метил-Тгр и А-метил-Тгр. Остатки пролина можно заменить гомопро(1пипеколиновой кислотой); гидрокси-Ρτο; 3,4-дегидро-Ρ^о; 4-фтор-Ρ^о или альфа-метил-Ρτο либо Нальфа)-С(альфа)-циклизованными аналогами аминокислот со структурой п=0, 1, 2, 3. Остатки аланина можно заменить альфа-замещенными или ^метилированными аминокислотами, такими как альфааминоизомасляная кислота (абЬ), Ь/О-альфа-этилаланин (Ό/Ό-изовалин), Ό/Ό-метилвалин или Ό/Ό-альфаметиллейцин, или неприродными аминокислотами, такими как бета-фтор-А1а. Аланин также можно за- 12 020466 менить с: η равен 0, 1, 2, 3. Остатки глицина можно заменить альфа-аминоизомасляной кислотой (а1Ь) или Ь/О-альфа-этилаланином (Ь/О-изовалин).
Другие примеры неприродных аминокислот включают неприродный аналог тирозина; неприродный аналог глутамина; неприродный аналог фенилаланина; неприродный аналог серина; неприродный аналог треонина; алкил, арил, ацил, азидо, циано, галоген, гидразин, гидразид, гидроксил, алкенил, алкинил, простой эфир, тиол, сульфонил, селено, сложный эфир, тиокислоту, борат, боронат, фосфо, фосфоно, фосфин, гетероцикл, енон, имин, альдегид, гидроксиламин, кето или амино замещенные аминокислоты или любую их комбинацию; аминокислоты, содержащие фотоактивируемый кросс-линкер; спинмеченые аминокислоты; флуоресцентные аминокислоты; аминокислоты с новой функциональной группой; аминокислоты, которые ковалентно или нековалентно связаны с другой молекулой; металлсвязывающие аминокислоты; аминокислоты, амидированные по участку, который в природе не амидируется, металл-содержащие аминокислоты; радиоактивные аминокислоты; фотоэкранирующие и/или фотоизомеризуемые аминокислоты; аминокислоты, содержащие биотин или аналог биотина; гликозилированные или модифицированные углеводом аминокислоты; кето-содержащие аминокислоты; аминокислоты, содержащие полиэтиленгликоль или простой полиэфир; аминокислоты, замещенные тяжелыми атомами (например, аминокислоты, содержащие дейтерий, тритий, 13С, 15Ν или 18О); химически расщепляемые или фоторасщепляемые аминокислоты; аминокислоты с удлиненной боковой цепью; аминокислоты, содержащие токсичную группу; аминокислоты, замещенные сахаром, например замещенный сахаром серин или т.п.; аминокислоты, содержащие сахар, присоединенный к атому углерода; аминокислоты с окислительно-восстановительным потенциалом; кислоты, содержащие α-гидроксильную группу; аминокислоты, содержащие аминотиокислоту; α,α-дизамещенные аминокислоты; β-аминокислоты; циклические аминокислоты, отличные от пролина; О-метил-Ь-тирозин; Ь-3-(2-нафтил)аланин; 3метилфенилаланин; п-ацетил-Ь-фенилаланин; Θ-4-аллил-Ь-тирозин; 4-пропил-Ь-тирозин; три-О-ацетилО1сNΑс β-серин; Ь-допа; фторированный фенилаланин; изопропил-Ь-фенилаланин; п-азидо-Ьфенилаланин; п-ацил-Ь-фенилаланин; п-бензоил-Ь-фенилаланин; Ь-фосфосерин; фосфоносерин; фосфонотирозин; п-иодфенилаланин; 4-фторфенилглицин; п-бромфенилаланин; п-амино-Ь-фенилаланин; изопропил-Ь-фенилаланин; Ь-3-(2-нафтил)аланин; О-3-(2-нафтил)аланин (б№й); амино-, изопропил- или Оаллил-содержащие аналоги фенилаланина; допа, О-метил-Ь-тирозин; гликозилированные аминокислоты; п-(пропаргилокси)фенилаланин; диметиллизин; гидроксипролин; меркаптопропионовую кислоту; метиллизин; 3-нитротирозин; норлейцин; пироглутаминовую кислоту; Ζ (карбобензоксил); ε-ацетиллизин; β-аланин; аминобензоильные производные; аминомасляную кислоту (АЬи); цитруллин; аминогексановую кислоту; аминоизомасляную кислоту (ΑΙΒ); циклогексилаланин; б-циклогексилаланин; гидроксипролин; нитроаргинин; нитрофенилаланин; нитротирозин; норалин; октагидроиндол карбоксилат; орнитин (Огп); пеницилламин (РЕЦ); тетрагидроизохинолин; ацетамидометил-защищенные аминокислоты и пегилированные аминокислоты. Другие примеры неприродных аминокислот и аналогов аминокислот можно найти в и.8.20030108885, и.8.20030082575, И820060019347 (абзацы 410-418), а также приведенных там ссылках. Полипептиды настоящего изобретения могут включать другие модификации, включая описанные в И820060019347, абзац 589. Примеры пептидов ОСКА, содержащих неприродные аминокислоты, включают, например, 8Р-368 и 8Р-369.
В некоторых вариантах осуществления аминокислоту можно заменить природной, неэссенциальной аминокислотой, такой как таурин.
Альтернативно, пептиды ОСКА представляют собой циклические пептиды. Циклические пептиды ОСКА получают способами, известными в данной области. Например, макроциклизацию часто проводят путем образования амидной связи между Ν- и С-концами пептида, между боковой цепью и Ν- или Сконцом [например, с использованием К3Ре (ΟΝ)6 при рН 8,5] (8аткоп е! а1., Епбосгшо1о§у, 137: 5182-5185 (1996)), или между двумя боковыми цепями аминокислот, таких как цистеин; см., например, ОеСгабо. Абу. Рго!еш СЬет., 39: 51-124 (1988). В других аспектах пептиды ОСКА представляют собой [4,12; 7,15] бициклы.
В некоторых пептидах ОСКА один или оба из одной или обеих пар остатков Сук, которые обычно образуют дисульфидную связь, можно заменить на гомоцистеин, пеницилламин, 3-меркаптопролин (Ко1об/1С| е! а1. 1996 Ιηί. 1. Рер1. Рго!ет Кек. 48:274); β,β-диметилцистеин (Нип! е! а1. 1993 Ιηί. 1. Рер!. Рго!еш Кек. 42:249) или диаминопропионовую кислоту (8тЪЬ е! а1. 1978 1. Меб. СЬет. 2 1:117) с получением альтернативных внутренних поперечных связей в положениях обычных дисульфидных связей.
Кроме того, одну или несколько дисульфидных связей можно заменить альтернативными ковалентными поперечными связями, такими как амидная связь (-СН2СН(О)NНСН2- или -СН2NНСН(О)СН2-), сложноэфирная связь, тиосложноэфирная связь, лактамовый мостик, карбамоильная связь, мочевиноподобная связь, тиомочевиноподобная связь и фосфонатно-сложноэфирная связь, алкильная связь (-СН2СН2СН2СН2-), алкенильная связь (-СН2СН=СНСН2-), простая эфирная связь (-СН2СН2ОСН2- или СН2ОСН2СН2-), простая тиоэфирная связь (-СН2СН28СН2- или СН28СН2СН2-), аминная связь (-ΟΗ^Η2ΝΗΟΗ2- или -СН2ЖСН2СН2-) или тиоамидная связь (-СН2СН(8)НЖСН2- или -СН2]®НСН(8)СН2-).
- 13 020466
Например, Ьеби е1 а1. (Ргос ΝαΙ'Ι Асаб. δα. 100:11263-78, 2003) описывают способы получения лактамных и амидных поперечных связей. Примеры пептидов ССКА, которые содержат лактамный мостик, включают, например, δΡ-370.
Пептиды ССКА могут иметь одну или несколько традиционных пептидных связей, замененных альтернативными связями. Такие замены могут увеличивать стабильность полипептида. Например, замена полипептидной связи между аминоконцевым остатком и ароматическим остатком (например, Туг, РЬе, Тгр) на альтернативную связь может уменьшить расщепление под действием карбоксипептидаз и увеличить период полужизни в пищеварительном тракте. Связи, которые могут заменять пептидные связи, включают ретро-инверсо связь (ί’(ϋ)-ΝΗ вместо ΝΗ-ί’(Ο): восстановленная амидная связь (ΝΗ-СНД; тиометиленовая связь (З-СН2 или СН2-З); оксометиленовая связь (О-СН2 или СН2-О); этиленовая связь (СН2-СН2); тиоамидная связь (^δ)-ΝΗ); транс-олефиновая связь (СН=СН); фтор-замещенная трансолефиновая связь (СР=СН); кетометиленовая связь (С(О)-СНК или СНК-С(О), где К означает Н или СН3; и фтор-кетометиленовая связь (С (О)-СРК или СРК-С(О), где К означает Н или Р, или СН3.
Пептиды ССКА можно модифицировать с помощью стандартных методов. Модификации можно осуществлять по амино (Ν-), карбокси (С-) концам, внутри или в комбинации с вышеуказанными положениями. В одном аспекте настоящего описания полипептид может содержать модификации нескольких типов. Модификации включают, но без ограничения: ацетилирование, амидирование, биотинилирование, циннамоилирование, фарнезилирование, формилирование, пиристоилирование, пальмитоилирование, фосфорилирование (Зег, Туг или ТЬг), стеароилирование, сукцинилирование, сульфурилирование и циклизацию (посредством дисульфидных мостиков или амидную циклизацию), а также модификацию с использованием Су§3 или Су§5. Описанные в данном описании пептиды ССКА также можно модифицировать с использованием 2,4-динитрофенила (Р№), Р№-лизина, 7-амино-4-метилкумарина (АМС), флуоресцеина, ΝΒΌ (7-нитробенз-2-окса-1,3-диазола), п-нитроанилида, родамина В, ΕΌΑΝδ (5-((2аминоэтил)амино)нафталин-1-сульфоновой кислоты), дабцила, дабсила, дансила, техасового красного, РМОС и Татга (тетраметилродамина). Описанные в данном описании пептиды ССКА также можно конъюгировать, например, с полиэтиленгликолем (РЕС); алкильными группами (например, С1-С20 линейными или разветвленными алкильными группами); жирно-кислотными радикалами; сочетаниями РЕС, алкильных групп и жирно-кислотных радикалов (см. патент США 6309633; ЗоЬего е1 а1., 2001 Ιηηοуабопк ίη Фармацевтической ТесЬпо1оду 106-110); ВЗА и КЬН (гемоцианином лимфы улитки). Добавление РЕС и других полимеров, пригодных для модификации полипептидов настоящего изобретения, описано в υδ2006019347, раздел ΙΧ.
В настоящее изобретение также включены пептиды, биологически или функционально эквивалентные пептидам, описанным в данном описании. Термин биологически эквивалентный или функционально эквивалентный относится к композициям настоящего изобретения, которые способны проявлять некоторые или все модуляторные эффекты в отношении продукции сСМР.
Пептиды ССКА также могут включать производные пептидов ССКА, представляющие собой гибридные и модифицированные формы пептидов ССКА, в которых некоторые аминокислоты удалены или заменены и присутствуют модификации, такие как замена одной или нескольких аминокислот на модифицированные аминокислоты или необычные аминокислоты, а также такие модификации, как гликозилирование, при условии, что модифицированная форма сохраняет биологическую активность пептидов ССКА. Под сохранением билогической активности подразумевается, что пептид ССКА индуцирует сСМР и/или апоптоз, хотя необязательно с той же эффективностью, что и идентифицированный природный пептид ССКА.
Предпочтительные варианты содержат консервативные аминокислотные замены одного или нескольких теоретически найденных остатков неэссенциальных аминокислот. Консервативная аминокислотная замена представляет собой замену аминокислотного остатка аминокислотным остатком, имеющим подобную боковую цепь. В данной области определены семейства аминокислотных остатков с подобными боковыми цепями. Такие семейства включают аминокислоты, содержащие основные боковые цепи (например, лизин, аргинин, гистидин), кислые боковые цепи (например, аспарагиновая кислота, глутаминовая кислота), незаряженные полярные боковые цепи (например, глицин, аспарагин, глутамин, серин, треонин, тирозин, цистеин), неполярные боковые цепи (например, аланин, валин, лейцин, изолейцин, пролин, фенилаланин, метионин, триптофан), бета-разветвленные боковые цепи (например, треонин, валин, изолейцин) и ароматические боковые цепи (например, тирозин, фенилаланин, триптофан, гистидин). Таким образом, теоретически найденный остаток неэссенциальной аминокислоты в полипептиде ССКА заменяют на другой остаток аминокислоты, относящейся к тому же семейству боковых цепей. Альтернативно, в другом варианте осуществления на протяжении всей последовательности, кодирующей ССКА или ее части, можно ввести мутации случайным образом, например методом насыщающего мутагенеза, после чего полученные мутанты могут быть подвергнуты скринингу с целью идентификации мутантов, сохраняющих активность.
В объем термина практически гомологичный входит любой пептид ССКА, который можно выделить посредством перекрестного взаимодействия с антителами против пептида ССКА.
- 14 020466
Получение пептидов ССКА.
Пептиды ССКЛ можно легко получить с помощью современных методов клонирования или их можно синтезировать методом твердофазного синтеза либо путем сайт-направленного мутагенеза. Пептид ССКА может включать доминантные негативные формы полипептида.
Химический синтез, как правило, проводят с использованием стандартных методов синтеза в жидкой фазе или твердофазного синтеза, в которых пептидная связь образуется в результате прямой конденсации аминогруппы одной аминокислоты и карбоксильной группы другой аминокислоты с выделением молекулы воды. Приведенный выше синтез пептидной связи путем прямой конденсации требует подавления реакционноспособности аминогруппы первой аминокислоты и карбоксильной группы второй аминокислоты. Защитные заместители должны легко удаляться, не вызывая повреждения лабильной молекулы пептида.
Для синтеза в жидкой фазе можно использовать широкий ряд методов конденсации и защитных групп (см. Сто88 и МсюпНоГсг. ебз., Рерббез: Аиа1у818, Зуи1Не818, Вю1оду, Уо1. 1-4 (Аеабеш1С Ргезз, 1979); Вобаизку и Вобаизку, Тке Ртасбсе оГ Рерббе Зуи1Не818, 26 еб. (Зрбидет Ует1ад, 1994)). Кроме того, можно проводить промежуточную очистку и линейное масштабирование. Специалистам в данной области известно, что синтез в жидкой фазе требует выбора защитных групп для основных и боковых цепей и способа активации. При выборе сегмента нужно соблюдать осторожность, чтобы минимизировать рацемизацию в процессе конденсации сегмента. Также следует учитывать растворимость. В твердофазном пептидном синтезе в качестве твердого носителя для органического синтеза используют нерастворимый полимер. Иммобилизация пептидной цепи на полимере дает возможность проведения простых стадий промывания и фильтрования вместо трудоемкой очистки на промежуточных стадиях. Твердофазный пептидный синтез, как правило, можно проводить по способу Мегбйе1б е1 а1., ί. Ат. СНет. 8ос., 1963, 85:2149, который включает сборку линейной пептидной цепи на полимерном носителе с использованием защищенных аминокислот. В твердофазном пептидном синтезе обычно используют хорошо известные в данной области стратегии Вос или Ртос.
Специалистам в данной области хорошо известно, что в твердофазном синтезе реакции удаления защитных групп и конденсации должны проходить полностью, и группы, блокирующие боковые цепи, должны быть стабильными на протяжении всего синтеза. Кроме того, твердофазный синтез является наиболее подходящим методом при получении пептидов в небольшом масштабе.
Ацетилирование Ν-конца можно проводить путем взаимодействия конечного пептида с уксусным ангидридом перед отщеплением от смолы. С-Амидирование проводят с использованием подходящей смолы, такой как метилбензгидриламин, и Вос-технологии.
Альтернативно, пептиды ССКА можно получить с помощью современных методов клонирования. Например, пептиды ССКА можно получить либо в бактериях, включающих, но без ограничения, Е. соН, либо в других существующих в настоящее время системах продуцирования полипептидов или белков (таких как ВасШиз 5υΗΐί1ί5, бакуловирусные системы экспрессии с использованием клеток дрозофилы 8Г9, дрожжевые или гифомицетарные системы экспрессии, системы экспрессии млекопитающих), или их можно синтезировать химическими способами. Чтобы продуцировать пептид ССКА или его вариант в бактериях, например Е. соН, можно использовать молекулу нуклеиновой кислоты, кодирующую помимо полипептида лидерную последовательность, которая обеспечивает секрецию зрелого полипептида из клетки. Таким образом, последовательность, кодирующая полипептид, может содержать препоследовательность и пропоследовательность, например, природного бактериального полипептида 8Т. Секретированный зрелый полипептид можно выделить из культуральной среды.
Последовательность, кодирующую описанный в данном описании пептид ССКА, можно вставить в вектор, способный высвобождать и поддерживать молекулу нуклеиновой кислоты в бактериальной клетке. Молекулу ДНК можно вставить в вектор, способный к автономной репликации (подходящие векторы включают, например, ρΟΕΜ3Ζ и рс^NА3, а также их производные). В качестве нуклеотидного вектора можно использовать бактериальную ДНК или ДНК бактериофага, а также их производные. После конструирования вектора, содержащего описанную в данном описании нуклеиновую кислоту, проводят трансформацию клетки-хозяина, такой как бактерия. Подходящие бактериальные хозяева включают, но без ограничения, Е. соН, В. зиНбНз, Рсеиботоиаз, 8а1тоие11а. Помимо молекулы кодирующей нуклеиновой кислоты генетическая конструкция также содержит элементы, которые обеспечивают экспрессию, такие как промотор и регуляторные последовательности. Векторы экспрессии могут содержать последовательности, регулирующие транскрипцию, которые контролируют инициацию транскрипции, такие как промоторные, энхансерные, операторные и репрессорные последовательности.
Специалистам в данной области известен ряд последовательностей, регулирующих транскрипцию. Вектор экспрессии также может содержать последовательность, регулирующую трансляцию (например, нетранслируемую 5'-последовательность, нетранслируемую З'-последовательность или участок внутренней посадки рибосомы). Вектор может реплицироваться автономно или он может интегрироваться в ДНК хозяина, обеспечивая стабильную продукцию полипептида.
Последовательность, кодирующая белок, которая включает описанный в данном описании пептид ССКА, также может быть сопряжена с нуклеиновой кислотой, кодирующей полипептидный аффинный
- 15 020466 маркер, такой как глутатион δ-трансфераза (С8Т), белок, связывающий мальтозу Е, белок А, маркер РЬЛС, гексагистидин, маркер туе или маркер НА вируса гриппа, который облегчает очистку. Аффинный маркер или репортерный гибрид соединяет рамку считывания представляющего интерес полипептида с рамкой считывания гена, кодирующего аффинный маркер, с получением трансляционного гибрида. Экспрессия гибридного гена приводит к трансляции одного полипептида, который содержит как представляющий интерес полипептид, так и аффинный маркер. В тех случаях, когда используют аффинные маркеры, последовательность ДНК, кодирующую участок распознавания протеазой, вставляют между рамками считывания аффинного маркера и представляющего интерес полипептида.
Для получения полипептидов в биологической системе также можно использовать генетические конструкции и способы, подходящие для продукции незрелых и зрелых форм описанных в данном описании пептидов ССКА и их вариантов в системах экспрессии белков, отличных от бактерий, которые хорошо известны специалистам в данной области.
Раскрытые в данном описании пептиды можно модифицирвоать путем присоединения второй молекулы, которая придает пептиду желаемое свойство, такое как повышенный период полужизни в организме, примером такой модификации является пэгилирование. В данном описании такие модификации также входят в объем термина вариант.
Терапевтические методы.
Настоящее изобретение предлагает как профилактические, так и терапевтические способы лечения субъекта, имеющего риск заболевания (или чувствительного к заболеванию), или страдающего от заболевания, опосредуемого агонистами гуанилатциклазного рецептора. Заболевания, опосредуемые агонистами гуанилатциклазного рецептора, включают желудочно-кишечные заболевания, воспалительные заболевания, заболевания легких, рак, сердечные заболевания, заболевания глаз, заболевания ротовой полости, заболевания крови, заболевания печени, заболевания кожи, заболевания простаты, заболевания эндокринной системы, повышенную подвижность желудочно-кишечного тракта и ожирение. К желудочно-кишечным заболеваниям относятся, например, синдром раздраженного кишечника (ΙΒ8), неязвенная диспепсия, хроническая кишечная псевдонепроходимость, функциональная диспепсия, псевдонепроходимость толстой кишки, дуоденогастральный рефлюкс, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь (СЕКО), воспаление, связанное с кишечной непроходимостью (например, послеоперационной кишечной непроходимостью), парез желудка, изжога (высокая кислотность в ЖК тракте), констипация (например, констипация, связанная с применением лекарственных средств, таких как опиоиды, средства против остеоартрита, средства против остеопороза; послеоперационная констипация, констипация, связанная с невропатическими нарушениями). Воспалительные заболевания включают воспаление тканей и органов, такое как воспаление почек (например, нефрит), воспаление желудочно-кишечной системы (например, болезнь Крона и язвенный колит); воспаление поджелудочной железы (например, панкреатит), воспаление легких (например, бронхит или астма) или воспаление кожи (например, псориаз, экзема). Заболевания легких включают, например, хроническое обструктивное заболевание легких (СОРЭ) и фиброз. Рак включает канцерогенез тканей и органов, включая метастазирование, например рак желудочнокишечного тракта (например, рак желудка, рак пищевода, рак поджелудочной железы, рак ободочной и прямой кишки, рак кишечника, рак анального отверстия, рак печени, рак желчного пузыря или рак толстой кишки); рак легких; рак щитовидной железы; рак кожи (например, меланома); рак ротовой полости; рак мочевых путей (например, рак мочевого пузыря или рак почек); рак крови (например, миелома или лейкоз) или рак простаты. К заболеваниям сердца относятся, например, застойная сердечная недостаточность, трахейная сердечная гипертония, высокий уровень холестерина или высокий уровень триглицеридов. Заболевания печени включают, например, цирроз и фиброз. Заболевания глаз включают, например, повышенное внутриглазное давление, глаукому, дегенерацию сетчатки при синдроме сухих глаз, заболевания слезных желез или воспаление глаз. К заболеваниям кожи относится, например, ксероз. Заболевания ротовой полости включают, например, сухость во рту (ксеростомия), синдром Шегрена, заболевания десен (например, периодонтальное заболевание) и закупоривание или нарушение функционирования протоков слюнных желез. К заболеваниям простаты относится, например, доброкачественная гиперплазия предстательной железы (ВРН). Заболевания эндокринной системы включают, например, сахарный диабет, гипертиреоз, гипотиреоз и кистозный фиброз.
Термин лечение относится к уменьшению или облегчению симптомов у субъекта, предотвращению ухудшения или прогрессирования симптомов, и/или профилактике заболевания у субъекта, который не имеет такого заболевания. У конкретного субъекта улучшение симптома, его ухудшение, регрессию или прогрессирование можно определить с помощью любого объективного или субъективного показателя. Эффективность лечения можно оценить как снижение заболеваемости или смертности (например, удлинение кривой выживаемости для выбранной популяции). Таким образом, эффективное лечение включает лечение существующего заболевания, контроль заболевания путем замедления или остановки его развития, предотвращение появления заболевания, уменьшение числа или тяжести симптомов или их комбинация. Эффект можно продемонстрировать в контролируемом исследовании с использованием одного или нескольких статистически значимых показателей.
Внутриклеточный сСМР индуцируется, например, в результате воздействия, например, путем при- 16 020466 ведения в контакт ткани (такой как ткань желудочно-кишечного тракта) или клетки агонистов ССКА. Рецепторы СС-С экспрессируются во всем желудочно-кишечном тракте, включая пищевод, двенадцатиперстную кишку, тонкую кишку, подвздошную, слепую и толстую кишку. Клеточные линии рака толстой кишки человека (Т81, СаСо-2 и НТ-29) также экспрессируют рецепторы СС-С. Под индуцированием подразумевается увеличение продукции сСМР по сравнению с тканью или клеткой, которые не контактируют с пептидом ССКА или его вариантом. Ткани или клетки непосредственно контактируют с пептидом ССКА или его вариантом. Альтернативно, пептид ССКА или его вариант вводят системно. Пептид ССКА или его вариант вводят в количестве, достаточном для повышения концентрации внутриклеточного сСМР. Продукцию сСМР измеряют с помощью клеточных анализов, известных в данной области (25).
Заболевания лечат, предотвращают или облегчают путем введения субъекту, например млекопитающему, такому как человек, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективной дозы пептида ССКА. Пептиды ССКА могут присутствовать в фармацевтической композиции, находящейся в виде единичной дозированной формы, вместе с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми эксципиентами. Термин единичная дозированная форма относится к отдельному средству доставки лекарственного средства, такому как таблетка, капсула, раствор или композиция для ингаляции. Количество присутствующего пептида должно быть достаточным для обеспечения положительного терапевтического эффекта при введении пациенту (как правило, оно составляет от 10 мкг до 3 г). Параметры, составляющие положительный терапевтический эффект, зависят от конкретного состояния, подлежащего лечению, и включают любое значительное улучшение состояния, легко распознаваемое специалистом в данной области.
Пептиды ССКА можно вводить отдельно или в сочетании с другими средствами. Например, пептиды ССКА можно вводить в сочетании с ингибиторами сСМР-зависимой фосфодиэстеразы, такими как, например, сульдинак сульфон, запринаст, мотапизон, варденифил или силденифил; одним или несколькими другими химиотерапевтическими средствами; или противовоспалительными средствами, такими как, например, стероиды или нестероидные противовоспалительные средства (Ы8АГО8), такие как аспирин.
Сочетанную терапию можно проводить путем введения двух или более средств, например, описанного в данном описании пептида ССКА и другого соединения, которые вводят отдельно в составе разных композиций, или путем введения двух или более средств в одной композиции. Сочетанная терапия также охватывает другие комбинации. Например, два средства можно объединить в составе одной композиции и вводить совместно с другой композицией, содержащей третье средство. В сочетанной терапии два или более средства можно вводить одновременно, но это не обязательно. Например, введение первого средства (или сочетания средств) может предшествовать введению второго средства (или сочетания средств) на несколько минут, часов, дней или недель. Так, введение двух или более средств можно осуществлять с интервалом в несколько минут или 1, 2, 3, 6, 9, 12, 15, 18 или 24 ч, или 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 12, 14 дней, или 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10 недель. В некоторых случаях интервалы могут быть еще больше. Хотя во многих случаях желательно, чтобы два или более средств, используемых в сочетанной терапии, присутствовали в организме пациента в одно и то же время, такое одновременное присутствие не является обязательным.
Описанные в данном описании пептиды ССКА можно объединить с ингибиторами фосфодиэстеразы, такими как сулиндака сульфон, запринаст, силденафил, варденифил или тадалфил, что позволяет дополнительно повысить уровни сСМР в тканях- или органах-мишенях.
Сочетанная терапия также включает два или более введений одного или нескольких средств, используемых в сочетании. Например, если средство X и средство Υ используют в сочетании, их можно вводить последовательно в любой комбинации один или несколько раз, например, в таком порядке, как Χ-Υ-Χ, Χ-Χ-Υ, Υ-Χ-Υ, Υ-Υ-Χ, Χ-Χ-Υ-Υ и т.д.
Сочетанная терапия также включает введение двух или более средств разными способами или в разных участках. Например, (а) одно средство вводят перорально, а другие средства вводят внутривенно, или (Ь) одно средство вводят перорально, а другое вводят местно. В каждом случае средства можно вводить одновременно или последовательно. Приблизительные дозы некоторых описанных в данном описании средств, используемых в сочетанной терапии, можно найти в ΒΝΡ Кесоттепйей Эозс. колонке таблиц на с. 11-17 \УО01/76632 (приведенные в таблицах данные получены из Британского национального формуляра, март 2000), а также в других стандартных формулярах и других инструкциях по применению лекарственных средств. В случае некоторых средств стандартная доза, назначаемая при каком-либо показании, несколько варьирует от страны к стране.
Пептиды ССКА, отдельно или в сочетании, можно объединить с любыми фармацевтически приемлемыми носителями или средами. Так, их можно объединить с веществами, которые не вызывают вредного, аллергического или иного нежелаемого ответа при введении пациенту. Используемые носители или среды включают растворители, диспергирующие средства, покрытия, средства, стимулирующие абсорбцию, средства, контролирующие высвобождение, а также один или несколько инертных эксципиентов (которые включают крахмалы, полиолы, гранулирующие средства, микрокристаллическую целлюло- 17 020466 зу (например, целфер, Се1рйете Ьеабк®), разбавители, лубриканты, связующие средства, дезинтегрирующие средства и т.п.) и др. При желании на таблеточные формы раскрываемых композиций можно нанести покрытие с помощью стандартных водных или неводных методов.
Состав фармацевтической композиции настоящего изобретения должен соответствовать предполагаемому способу введения. Примеры способов введения включают парентеральное, например внутривенное, внутрикожное, подкожное, пероральное (например, путем ингаляции), чрезкожное (местное), трансмукозальное и ректальное введение. Растворы или суспензии, используемые для парентерального, внутрикожного или подкожного введения, могут содержать следующие компоненты: стерильный разбавитель, такой как вода для инъекций, физиологический раствор, жирные масла, полиэтиленгликоли, глицерин, пропиленгликоль или другие синтетические растворители; противобактериальные средства, такие как бензиловый спирт или метилпарабены; антиоксиданты, такие как аскорбиновая кислота или бисульфит натрия; хелатирующие средства, такие как этилендиаминтетрауксусная кислота; буферы, такие как ацетаты, цитраты или фосфаты, а также средства, регулирующие тоничность, такие как хлорид натрия или декстроза. рН можно регулировать с помощью кислот или оснований, таких как хлористоводородная кислота или гидроксид натрия. Препарат для парентерального применения можно поместить в ампулы, одноразовые шприцы или изготовленные из стекла или пластика флаконы, содержащие несколько доз.
Фармацевтические композиции, подходящие для инъекций, включают стерильные водные растворы (если соединение растворяется в воде) или дисперсии и стерильные порошки, предназначенные для приготовления стерильных растворов или дисперсий для немедленного применения. В случае внутривенного введения подходящие носители включают физиологический раствор, бактериостатическую воду, Сгеторйот ЕЬ™ (ВА8Е, Рагарраиу, N.1.) или забуференный фосфатом физиологический раствор (РВ8). Во всех случаях композиция должна быть стерильной и жидкой в такой степени, чтобы ее можно было легко ввести через шприц. Она должна быть стабильной в условиях производства и хранения и должна быть защищена от загрязняющего действия микроорганизмов, таких как бактерии и грибки. Носитель может представлять собой растворитель или дисперсионную среду, которые включают, например, воду, этанол, полиол (например, глицерин, пропиленгликоль, жидкий полиэтиленгликоль и т.п.) и их подходящие смеси. Подходящую текучесть можно поддерживать, например, путем использования покрывающего вещества, такого как лецитин, путем поддержания требуемого размера частиц в случае дисперсии и путем использования поверхностно-активных веществ. Защитить композицию от действия микроорганизмов можно с помощью различных противобактериальных и противогрибковых средств, таких как парабены, хлорбутанол, фенол, аскорбиновая кислота, тримеросал и т.п. Зачастую предпочтительно включать в состав композиции изотонические средства, такие как сахара, многоатомные спирты, такие как маннит, сорбит, хлорид натрия. Пролонгированную абсорбцию инъецируемой композиции можно достичь путем включения в состав композиции средства, замедляющего абсорбцию, такого как моностеарат алюминия и желатин.
Стерильные растворы для инъекций можно получить путем объединения активного соединения (например, агониста ОСИА) в требуемом количестве подходящего растворителя с одним или несколькими из перечисленных выше ингредиентов, в зависимости от потребности, с последующей стерилизацией фильтрацией. Как правило, дисперсии получают путем внедрения активного соединения в стерильную среду, которая содержит основную дисперсионную среду и другие необходимые ингредиенты из перечисленных выше. Способы получения стерильных порошков для приготовления стерильных растворов для инъекций включают вакуумную сушку и сушку замораживанием, которые дают возможность получить из предварительно стерилизованного раствора порошкообразный активный ингредиент и любой другой желаемый ингредиент.
Пероральные композиции, как правило, содержат инертный разбавитель или пищевой носитель, такие как маннит, фруктоолигосахариды, полиэтиленгликоль и другие эксципиенты. Их можно заключать в желатиновые капсулы или прессовать в таблетки. С целью перорального терапевтического введения активное соединение можно объединять с эксципиентами и использовать в виде таблеток, пастилок или капсул. Пероральные композиции также можно получать с использованием жидкого носителя для применения в виде жидкости для полоскания рта, где соединение в жидком носителе используется перорально путем полоскания и выплевывания или проглатывания. В состав композиции могут входить фармацевтически совместимые связующие средства и/или вспомогательные вещества. Таблетки, пилюли, капсулы, пастилки и т.п. могут содержать любой из следующих ингредиентов или соединений подобной природы: связующее средство, такое как микрокристаллическая целлюлоза, трагакантовая камедь или желатин; эксципиент, такой как крахмал или лактоза, дезинтегрирующее средство, такое как альгиновая кислота, примогель или кукурузный крахмал; лубрикант, такой как стеарат магния или стеротез; глидант, такой как коллоидный диоксид кремния; подслащивающее средство, такое как сахароза или сахарин; или ароматизирующее средство, такое как перечная мята, метилсалицилат или апельсиновый ароматизатор.
В случае введения путем ингаляции соединения доставляют в виде аэрозольного спрея из находящегося под давлением контейнера или распылителя, который содержит подходящий пропеллент, напри- 18 020466 мер газ, такой как диоксид углерода, или аэрозольного аппарата.
Системное введение также можно осуществлять трансмукальным или чрезкожным способом. В состав композиций для трансмукального или чрезкожного введения входят пенетранты, соответствующие барьеру, через который они должны проникнуть. Такие пенетранты широко известны в данной области и включают, например, в случае трансмукального введения, детергенты, соли желчных кислот и производные фусидовой кислоты.
Трансмукозальное введение можно проводить путем применения назальных спреев или суппозиториев. Для чрезкожного введения используют активные соединения в составе мазей, бальзамов, гелей и кремов в соответствии с хорошо известной в данной области практикой.
Соединения также могут входить в состав суппозиториев (например, содержащих традиционные основы для суппозиториев, такие как масло какао и другие глицериды) или удерживающих клизм, обеспечивающих ректальную доставку.
В одном варианте осуществления активные соединения используют вместе с носителями, которые защищают соединение от быстрого выведения из организма, например, в составе композиций с контролируемым высвобождением, включающих имплантаты и микрокапсулированные системы доставки. Можно использовать биоразрушаемые, биосовместимые полимеры, такие как этиленвинилацетат, полиангидриды, полигликолевая кислота, коллаген, сложные полиортоэфиры и полимолочная кислота. Способы получения таких композиций известны специалистам в данной области. Данные вещества можно получить на коммерческой основе от Л1/а СогрогаПоп и Νονα РЬагтасеиНсаИ, 1пс. В качестве фармацевтически приемлемых носителей также можно использовать суспензии липосом (включая липосом, таргетированных на инфицированные клетки с помощью моноклональных антител против вирусных антигенов). Их можно получить с помощью способов, известных специалистам в данной области, которые описаны, например, в патенте США 4522811, полностью включенном в данное описание посредством ссылки.
Особенно предпочтительно получать пероральные или парентеральные композиции в виде единичных дозированных форм, обеспечивающих простоту введения и однородность дозирования. Термин единичная дозированная форма в данном описании относится к физически дискретным единицам, подходящих для введения однократных доз субъекту, подлежащему лечению; каждая единица содержит предварительно определенное количество активного соединения, вызывающее желаемый терапевтический эффект, наряду с необходимым фармацевтическим носителем. Технические характеристики единичных дозированных форм настоящего изобретения определяются и непосредственно зависят от индивидуальных свойств активного соединения и желаемого конкретного терапевтического эффекта.
Фармацевтические композиции можно заключить в контейнер, упаковку или дозирующее устройство вместе с инструкциями по введению.
Кроме того, композиции настоящего изобретения могут необязательно содержать другие терапевтические ингредиенты, средства, предотвращающие комкование, консерванты, подслащивающие средства, красители, ароматизаторы, десикканты, пластификаторы, пигменты, глиданты, средства, предотвращающие слипание, антистатические средства, поверхностно-активные вещества (увлажняющие средства), антиоксиданты, пленкообразующие средства и т.п. Чтобы обеспечить стабильность композиции, все указанные необязательные ингредиенты должны быть совместимыми с описанным в данном описании соединением.
При необходимости композиция может содержать другие добавки, включающие, например, такие соединения, как лактоза, глюкоза, фруктоза, галактоза, трегалоза, сахароза, мальтоза, раффиноза, мальтит, мелицитоза, стахиоза, лактит, палатинит, крахмал, ксилит, маннит, миоинозит и т.п., а также их гидраты, аминокислоты, например аланин, глицин и бетаин, полипептиды и белки, например альбумин.
Примеры эксципиентов, используемых в качестве фармацевтически приемлемых носителей и фармацевтически приемлемых инертных носителей, и вышеуказанных дополнительных ингредиентов включают, но без ограничения, связующие средства, наполнители, дезинтегрирующие средства, лубриканты, противомикробные средства и средства, образующие покрытие, такие как связующие средства: кукурузный крахмал, картофельный крахмал, другие крахмалы, желатин, природные и синтетические камеди, такие как гуммиарабик, ксантан, альгинат натрия, альгиновая кислота, другие альгинаты, порошкообразный трагакант, гуаровая камедь, целлюлоза и ее производные (например, этилцеллюлоза, ацетат целлюлозы, кальцийкарбоксиметилцеллюлоза, натрийкарбоксиметилцеллюлоза), поливинилпирролидон (например, повидон, кросповидон, соповидон и др.), метилцеллюлоза, желатинизированный крахмал (например, ЗТАК.СН 1500® и ЗТАК.СН 1500 ЬМ®, поставляемые Со1огсоп, Ыб.), гидроксипропилметилцеллюлоза, микрокристаллическая целлюлоза (РМС СогрогаНоп, Магсик Ноок, РА, ИЗА) или их смеси, наполнители: тальк, карбонат кальция (например, в виде гранул или порошка), двухосновный фосфат кальция, трехосновный фосфат кальция, сульфат кальция (например, в виде гранул или порошка), микрокристаллическая целлюлоза, порошкообразная целлюлоза, декстраны, каолин, маннит, кремневая кислота, сорбит, крахмал, желатинизированный крахмал, декстроза, фруктоза, мед, безводная лактоза, моногидрат лактозы, лактоза и аспартам, лактоза и целлюлоза, лактоза и микрокристаллическая целлюлоза, мальтодекстрин, мальтоза, маннит, микрокристаллическая целлюлоза и гуаровая камедь, меласса, саха- 19 020466 роза или их смеси, дезинтегрирующие средства: агар-агар, альгиновая кислота, карбонат кальция, микрокристаллическая целлюлоза, натрийкроскармелоза, кросповидон, полакрилин калия, крахмалгликолят натрия, крахмал из картофеля или тапиоки, другие крахмалы, желатинизированный крахмал, глины, другие альгинаты, другие целлюлозы, камеди (такие как геллановая камедь), гидроксипропилцеллюлоза с низкой степенью замещения или их смеси, лубриканты: стеарат кальция, стеарат магния, минеральное масло, легкое минеральное масло, глицерин, сорбит, маннит, полиэтиленгликоль, другие гликоли, стеариновая кислота, лаурилсульфат натрия, стеарилфумарат натрия, лубрикант на основе растительных жирных кислот, тальк, гидрированное растительное масло (например, арахисовое масло, хлопковое масло, подсолнечное масло, кунжутное масло, оливковое масло, кукурузное масло и соевое масло), стеарат цинка, этилолеат, этиллаурат, агар, силоидный силикагель (АЕР05!Е 200, \У.К. Сгасе Со., ВаШтоге, МЭ И8А), коагулированный аэрозоль синтетического оксида кремния (Эеанкка Со., Р1апо, ТХ И8А), пирогенный диоксид кремния (САВ^-ЗГО, СаЬо1 Со., ВокЮп, МА И8А) или их смеси, средства, предотвращающие комкование: силикат кальция, силикат магния, диоксид кремния, коллоидный диоксид кремния, тальк или их смеси, противомикробные средства: бензалконийхлорид, бензетонийхлорид, бензойная кислота, бензиловый спирт, бутилпарабен, хлорид цетилпиридиния, крезол, хлорбутанол, дегидроуксусная кислота, этилпарабен, метилпарабен, фенол, фенилэтиловый спирт, феноксиэтанол, фенилацетат ртути, фенилнитрат ртути, сорбат калия, пропилпарабен, бензоат натрия, дегидроацетат натрия, пропионат натрия, сорбиновая кислота, тимерсол, тимо или их смеси, и средства, образующие покрытие: натрийкарбоксиметилцеллюлоза, ацетатфталат целлюлозы, этилцеллюлоза, желатин, фармацевтическая глазурь, гидроксипропилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза (гипромелоза), фталат гидроксипропилметилцеллюлозы, метилцеллюлоза, полиэтиленгликоль, поливинилацетатфталат, шеллак, сахароза, диоксид титана, карнаубский воск, микрокристаллический воск, геллановая камедь, мальтодекстрин, метакрилаты, микрокристаллическая целлюлоза и каррагенан, или их смеси.
Композиция также может содержать другие эксципиенты и их категории, включающие, но без ограничения, Ь-гистидин, Р1иготс®, полоксамеры (такие как Ьи!го1® и Ро1охатег 188), аскорбиновую кислоту, глутатион, средства, повышающие проницаемость (например, липиды, холат натрия, ацилкарнитин, салицилаты, смешанные соли желчных кислот, жирно-кислотные мицеллы, хелатирующие средства, жирные кислоты, поверхностно-активные вещества, среднецепочечные глицериды), ингибиторы протеаз (например, ингибитор соевого трипсина, органические кислоты), средства, понижающие рН, и средства, повышающие абсорбцию, эффективные для обеспечения биодоступности (включающие, но без ограничения, средства, описанные в И86086918 и И85912014), кремы и лосьоны (такие как мальтодекстрин и каррагенаны); вещества, используемые для получения жевательных таблеток (такие как декстроза, фруктоза, моногидрат лактозы, лактоза и аспартам, лактоза и целлюлоза, мальтодекстрин, мальтоза, маннит, микрокристаллическая целлюлоза и гуаровая камедь, сорбит кристаллический); средства, используемые для получения парентеральных композиций (такие как маннит и повидон); пластификаторы (такие как дибутил себацинат, пластификаторы для покрытий, поливинилацетата фталат); порошкообразные лубриканты (такие как глицерилбегенат); мягкие желатиновые капсулы (такие как специальный раствор сорбита); сферы для нанесения покрытий (такие как сахарные сферы); средства, способствующие образованию сферических частиц (такие как глицерилбегенат и микрокристаллическая целлюлоза); суспендирующие/огеливающие средства (такие как каррагенан, геллановая камедь, маннит, микрокристаллическая целлюлоза, повидон, крахмалгликолят натрия, ксантановая камедь); подслащивающие средства (такие как аспартам, аспартам и лактоза, декстроза, фруктоза, мед, мальтодекстрин, мальтоза, маннит, меласса, сорбит кристаллический, специальный раствор сорбита, сахароза); средства для влажной грануляции (такие как карбонат кальция, безводная лактоза, моногидрат лактозы, мальтодекстрин, маннит, микрокристаллическая целлюлоза, повидон, крахмал), карамель, натрийкарбоксиметилцеллюлоза, вишневосливочный ароматизатор и вишневый ароматизатор, безводная лимонная кислота, лимонная кислота, кондитерский сахар, Э&С красный № 33, Э&С желтый № 10 алюминиевый лак, динатрия эдетат, 15% этиловый спирт, ЕЭ&С желтый № 6 алюминиевый лак, ЕЭ&С синий № 1 алюминиевый лак, ЕЭ&С синий № 1, ЕЭ&С синий № 2 алюминиевый лак, ЕЭ&С зеленый № 3, ЕЭ&С красный № 40, ЕЭ&С желтый № 6 алюминиевый лак, ЕЭ&С желтый № 6, ЕЭ&С желтый № 10, глицеринпальмитостеарат, глицерилмоностеарат, индигокармин, лецитин, маннит, метил- и пропилпарабены, моноаммонийглицирризинат, природный и искусственный апельсиновый ароматизатор, фармацевтическая глазурь, полоксамер188, полидекстроза, полисорбат 20, полисорбат 80, поливидон, желатинизированный кукурузный крахмал, желатинизированный крахмал, железа оксид красный, сахарин натрия, натрий карбоксиметиловый эфир, хлорид натрия, цитрат натрия, фосфат натрия, клубничный ароматизатор, синтетический железа оксид черный, синтетический железа оксид красный, диоксид титана и белый воск.
Твердые пероральные дозированные формы можно необязательно обработать покрывающими системами (такими как система для нанесения пленочного покрытия Оρаά^у® Ех, например Оρаά^у® синий (0Υ-Ε8-20921), Оρаά^у® белый (Υ8-2-7063), Оρаά^у® белый (Υ8-1-7040) и черная краска (8-1-8106).
Средства, находящиеся в виде свободной формы или в виде соли можно объединить с полимером, таким как полимолочная-гликолевая кислота (РЬСА), поли-ф-молочная-гликолевая-винная кислота
- 20 020466 ^(^ЪСТ) (№001/12233), полигликолевая кислота (И.8. 3773919), полимолочная кислота (И.8.4767628), поли(е-капролактон) и поли(алкиленоксид) (и.8.20030068384), что дает возможность получения композиции с замедленным высвобождением. Такие композиции можно использовать для получения имплантатов, которые высвобождают полипептид или другое средство в течение нескольких дней, нескольких недель или нескольких месяцев, в зависимости от полимера, размера частиц полимера и размера имплантата (см., например, и.8.6620422). Другие композиции и полимеры, обеспечивающие замедленное высвобождение, описаны в ЕР0467389 А2, №093/24150, и.8.5612052, №097/40085, №003/075887, №001/01964Л2, И.8.5922356, №094/155587, №002/074247А2, №098/25642, и.8.5968895, и.8.6180608, И.8.20030171296. И.8.20020176841, и.8.5672659, и.8.5893985, и.8.5134122, и.8.5192741, И.8.5192741, И.8.4668506, И.8.4713244, и.8.5445832, и.8.4931279, и.8.5980945, №002/058672, №09726015, №097/04744 и и.8.20020019446. В таких композициях с замедленным высвобождением микрочастицы (ОсПе и В1апсо-РпеЮ 2005 Мо1еси1е 10:65-80) полипептида объединяют с микрочастицами полимера. Один или несколько имплантатов с замедленным высвобождением можно поместить в толстый кишечник, тонкий кишечник или в оба кишечника. В и.8.601101 и №094/06452 описана композиция с замедленным высвобождением, содержащая либо полиэтиленгликоли (например, РЕС 300 и РЕС 400), либо триацетин. В №003/053401 описана композиция, которая может обеспечивать как повышенную биодоступность, так и контролируемое высвобождение средства в ЖК тракте. Другие композиции с контролируемым высвобождением описаны в №002/38129, ЕР326151, и.8.5236704, №002/30398, №098/13029; И.8.20030064105, И.8.20030138488А1, И.8.20030216307А1, и.8.6667060, №001/49249, №001/49311, №001/49249, №001/49311 и и.8.5877224, вещества, входящие в состав данных композиций, могут включать описанные в №004041195 (включая наружное и растворимое в кишечнике покрытие, описанное в указанном документе) и рН-чувствительные покрытия, которые дают возможность достичь высвобождение в толстой кишке, включая, описанные в И84910021 и №09001329. В И84910021 описано применение рН-чувствительного вещества для нанесения покрытия на капсулу. В №09001329 описано применение рН-чувствительных покрытий для гранул, содержащих кислоту, где кислота, находящаяся внутри гранулы, отсрочивает растворение рН-чувствительного покрытия. В патенте США 5175003 раскрыта полимерная смесь с двойным механизмом действия, содержащая рН-чувствительные растворимые в кишечнике вещества и образующие пленку пластификаторы, обеспечивающие проникновение к растворимому в кишечнике веществу, такую смесь можно использовать в системах доставки лекарственных средств; матриксную гранулу, состоящую из полимерной смеси с двойным механизмом действия, в которой распределено лекарственное средство и которая иногда покрывает фармацевтически нейтральное ядро; покрытую мембраной гранулу, содержащую матриксную гранулу, покрытую оболочкой из полимерной смеси с двойным механизмом действия, имеющей такой же или другой состав; и фармацевтическую дозированную форму, содержащую матриксные гранулы. Матриксная гранула высвобождает растворимые в кислой среде лекарственные средства в результате диффузии при кислых значениях рН и в результате дезинтеграции при значениях рН, равных примерно 5,0 или выше.
Пептиды ССКА, описанные в данном описании, могут входить в состав таргетированных систем с рН-инициируемым контролируемым высвобождением, описанных в №004052339. Композиции, содержащие описанные в данном описании средства, можно получить с помощью способов, описанных в №003105812 (гидратируемые полимеры, полученные экструдированием); №00243767 (расщепляемые ферментами мембранные транслокаторы); №003007913 и №003086297 (мукоадгезивные системы); №002072075 (двухслойная ламинированная композиция, содержащая средство, снижающее рН, и средство, повышающее абсорбцию); №004064769 (амидированные полипептиды); №005063156 (твердая липидная суспензия с псевдотропными и/или тиксотропными свойствами после плавления); №003035029 и №003035041 (эродируемые, задерживающиеся в желудке дозированные формы); И85007790 и И85972389 (дозированные формы с замедленным высвобождением); №004112711 (пероральные композиции с продленным высвобождением); №005027878, №002072033 и №002072034 (композиции с отсроченным высвобождением, содержащие природную или синтетическую камедь); №00503 0182 (композиции с контролируемым высвобождением, обеспечивающие нарастающую скорость высвобождения); №005048998 (система микрокапсулирования); патент США 5952314 (биополимер); И85108758 (матриксная доставка с использованием стеклообразной амилозы); И85840860 (доставка с использованием модифицированного крахмала); 1Р 10324642 (система доставки, содержащая хитозан и устойчивое в желудке вещество, такое как пшеничный глиадин или зеин); И85866619 и И86368629 (сахарид-содержащий полимер); И86531152 (описывает систему доставки лекарственного средства, содержащую водорастворимое ядро (Са пектинат или другие не растворимые в воде полимеры) и внешний слой, способный разрываться (например, гидрофобный полимер эудрагит); И86234464; И86403130 (покрытие полимером, содержащим казеин, и высокомолекулярный метоксипектин; №00174175 (продукт реакции Майяра); №005063206 (композиция, увеличивающая растворимость); №004019872 (переносящие гибридные белки).
Композиции, содержащие описанные в данном описании пептиды ССКА, можно получить, используя методику системы удерживания в желудочно-кишечном тракте (СШЕ8; Метоп РЬагтасеийсаН). СГКЕ8 включает дозированную форму с контролируемым высвобождением внутри надувного мешка,
- 21 020466 который помещают в капсулу для перорального введения. После растворения капсулы система, генерирующая газ, надувает мешок в желудке, где он удерживается в течение 16-24 ч, пока происходит высвобождение средств, описанных в данном описании.
Композиции, содержащие описанные в данном описании пептиды ССКА, можно получить в осмотическом устройстве, включая композиции, раскрытые в υδ4503030, иЗ5609590 и υδ5358502. В υδ4503030 раскрыто осмотическое устройство для распределения лекарственного средства в участки желудочно-кишечного тракта, имеющие определенные значения рН. Более конкретно, указанное изобретение относится к осмотическому устройству, в состав которого входит стенка из полупроницаемой рНчувствительной композиции, которая окружает отделение, содержащее лекарственное средство, и имеет проходное отверстие, соединяющее внешнюю часть устройства с отделением. Это устройство доставляет лекарственное средство с контролируемой скоростью в участок желудочно-кишечного тракта, имеющий рН менее 3,5, и в участке желудочно-кишечного тракта, имеющем рН более 3,5, устройство разрушается и высвобождает все лекарственное средство, обеспечивая, таким образом, возможность полной абсорбции лекарственного средства. В патентах США 5609590 и 5358502 раскрыто осмотическое разрывающееся устройство для распределения лекарственного средства в водную среду. Устройство содержит лекарственное средство и осмотическое средство, окруженные, по меньшей мере, отчасти полупроницаемой мембраной. Лекарственное средство также может функционировать как осмотическое средство. Полупроницаемая мембрана проницаема для воды и практически непроницаема для лекарственного средства и осмотического средства. Запускающий механизм присоединен к полупроницаемой мембране (например, он соединяет две половинки капсулы). Запускающий механизм активируется рН в интервале от 3 до 9 и запускает зависящую от условий, но быструю доставку лекарственного средства. Такие устройства обеспечивают рН-инициируемое высвобождение содержащегося в ядре лекарственного средства в виде болюса в результате осмотического разрыва.
Примеры средств, используемых в сочетанной терапии.
Обезболивающие средства.
Описанные в данном описании пептиды ССКА можно использовать в сочетанной терапии вместе с обезболивающим средством, например обезболивающим соединением или обезболивающим полипептидом. Указанные полипептиды и соединения можно вводить с пептидами ССКА, описанными в данном описании (одновременно или последовательно). Они могут быть необязательно ковалентно связаны с описанным в данном описании средством или присоединены к нему с получением терапевтических конъюгатов. К подходящим обезболивающим средствам относятся блокаторы Са каналов, антагонисты рецептора 5НТ (например, антагонисты рецепторов 5НТ3, 5НТ4 и 5НТ1), агонист опиоидного рецептора (лоперамид, федотозин и фентанил), антагонисты рецептора ΝΚ1, агонист рецептора ССК (например, локсиглумид), антагонисты рецептора ΝΚ1, антагонисты рецептора ΝΚ3, ингибиторы обратного поглощения норэпинефрина-серотонина (ΝδΕΙ), агонисты ваниллоидных и каннабиноидных рецепторов и сиалорфин. Обезболивающие средства разных классов описаны в литературе.
В качестве обезболивающих полипептидов можно использовать сиалорфин-родственные полипептиды, включая полипептиды, содержащие аминокислотную последовательность ЦН№К (ЗЕЦ ГО ΝΟ:), включающие: УОНМРК (ЗЕО ГО Ш:); УНОНМРК (ЗЕО ГО Ш:); \ЛС.ОНМРК (ЗЕО ГО Ш:); УКСРЦН№К (ЗЕО ГО Ш:); \ЛС.1РЮ1 ΙΝΙΡ3 (ЗЕО ГО Ш:); УКСРККЦН№К (ЗЕО ГО Ш:) и 1Ю1ΙΝΙΡ3 (ЗЕО ГО ΝΟ:). Сиалорфин-родственные полипептиды связываются с неприлизином и ингибируют неприлизин-опосредованное разрушение вещества Р и МеЕэнкефалина. Следовательно, соединения или полипептиды, являющиеся ингибиторами неприлизина, можно использовать в качестве обезболивающих средств, которые можно вводить вместе с полипептидами, описанными в данном описании, в рамках сочетанной терапии, или их можно присоединить к описанным в данном описании полипептидам, например, посредством ковалентной связи. Сиалорфин и родственные ему полипептиды описаны в патенте США 6589750; υ.8.20030078200 А1 и №О02/051435 А2.
Антагонисты и агонисты опиоидных рецепторов можно вводить с описанными в данном описании пептидами ССКА в рамках сочетанной терапии или их можно присоединить к описанному в данном описании средству, например, посредством ковалентной связи. Например, полагают, что антагонисты опиоидных рецепторов, такие как налоксон, налтрексон, метилналозон, налмефен, супридим, бетафуналтрексамин, налоксоназин, налтриндол и нор-биналторфимин, можно использовать для лечения ГВЗ. Иногда полезно вводить опиоидные антагонисты данного типа в состав композиций с отсроченным и замедленным высвобождением, обеспечивающих высвобождение антагониста в области среднего и дистального тонкого кишечника и/или восходящей ободочной кишки. Такие антагонисты описаны в \УО01/32180 А2. Пентапептид энкефалин (НОЕ825; ТугГО-Ьук-Су-РЬе-Ь-гомосерин) является агонистом мю- и дельта-рецепторов опиоида, способным повышать подвижность кишечника (Еиг. I. РЬагт. 219:445, 1992), этот полипептид можно использовать в сочетании с описанными в данном описании полипептидами. Также можно использовать тримебутин, который способен связываться с мю-/дельта-/каппарецепторами опиоида, активировать высвобождение мотилина и модулировать высвобождение гастрина, вазоактивного кишечного полипептида, гастрина и глюкагонов. Агонисты опиоидного каппа-рецептора, такие как федотозин, асимадолин и кетоциклазоцин, и соединения, описанные в \УО03/097051 и
- 22 020466 №005/007626, можно использовать в сочетании с описанными в данном описании полипептидами или в присоединенном к ним состоянии. Кроме того, можно использовать агонисты опиоидного мю-рецептора, такие как морфин, дифенилоксилат, фракефамид (Н-Туг-П-А1а-РНе(Р)-РНе-ЛН2; №001/019849 А1) и лоперамид. Туг-Агд (киоторфин) представляет собой дипептид, который стимулирует высвобождение метэнкефалинов, вызывая обезболивающий эффект (1. Βίο1. СНет. 262:8165, 1987). Киоторфин можно использовать в сочетании с описанными в данном описании пептидами ССКА или в присоединенном к ним состоянии.
Хромогранин-производный полипептид (СдА 47-66; см., например, СШа е! а1. 2004 Кеди1а1огу Ро1урерйбек 119: 199) можно использовать в сочетании с описанными в данном описании пептидами ССКА или в присоединенном к ним состоянии.
Агонисты рецептора ССК, такие как церулеин из амфибий и других видов, можно использовать в качестве обезболивающих средств в сочетании с описанными в данном описании пептидами ССКА или в присоединенном к ним состоянии.
Конотоксиновые полипептиды представляют собой большой класс обезболивающих полипептидов, которые действуют на потенциал-зависимые кальциевые каналы, рецепторы ΝΜΩΛ или никотиновые рецепторы. Указанные полипептиды можно использовать в сочетании с описанными в данном описании полипептидами или в присоединенном к ним состоянии. Пептидные аналоги тимулина (заявка Франции 2830451) могут проявлять обезболивающую активность и могут использоваться в сочетании с описанными в данном описании полипептидами или в присоединенном к ним состоянии.
Антагонисты рецептора ССК (ССКа или ССКЬ), включающие локсиглумид и декслоксиглумид (Кизомер локсиглумида) (№088/05774) могут проявлять обезболивающую активность и могут использоваться в сочетании с описанными в данном описании полипептидами или в присоединенном к ним состоянии.
Другие пригодные обезболивающие средства включают агонисты 5-НТ4, такие как тегасерод (2е1погт®), мосаприд, метоклопрамид, закоприд, цисаприд, рензаприд, производные бензимидазолона, такие как ΒΙΜυ 1 и ΒΙΜυ 8, и лирексаприд. Такие агонисты описаны в ЕР1321142 А1, №003/053432 А1, ЕР505322 А1, ЕР505322 Β1, υδ5510353, ЕР507672 А1, ЕР507672 В1 и υδ5273983.
Блокаторы кальциевых каналов, такие как зиконотид и родственные ему соединения, описанные, например, в ЕР625162В1, υδ5364842, υδ5587454, υδ5824645, υδ5859186, υδ5994305, υδ6087091, υ§6136786, №093/13128 А1, ЕР1336409 А1, ЕР835126 А1, ЕР835126 Β1, υδ5795864, υδ5891849, υδ6054429, №097/01351 А1, можно использовать в сочетании с описанными в данном описании полипептидами или в присоединенном к ним состоянии.
Различные антагонисты рецепторов ΝΙ<-1. Ν<-2 и Ν<-3 (обзор: С1агбта е! а1. 2003, Эгидх 6:758) можно использовать в сочетании с описанными в данном описании полипептидами или в присоединенном к ним состоянии.
Антагонисты рецептора ΝΙ<1, такие как апрепитант (Мегск & Со 1пс.), вофопитант, эзлопитант (РП/ег, 1пс.), К-673 (НоГГтапп-Ба КосНе Ь!б), 8К-48968 (8аиой 8уп1Не1аЬо), СР-122721 (РП/ег, 1пс.), С№679769 (С1ахо διηίΐΐι КНпе), ТАК-637 (Такеба/АЬЬо!), 8К-14033 и родственные им соединения, описанные, например, в ЕР873753 А1, υδ20010006972 А1, υδ20030109417 А1, №001/52844 А1, можно использовать в сочетании с описанными в данном описании полипептидами или в присоединенном к ним состоянии.
Антагонисты рецептора ΝΧ-2, такие как непадутант (Мепагни КюегсНе 8рА), саредутант (8апой8уп!Не1аЬо), С№597599 (С1ахо διηίΐΐι КНпе), 8К-144190 (8апой-8уп!Не1аЬо) и υΐ<-290795 (РП/ег 1пс.), можно использовать в сочетании с описанными в данном описании полипептидами или в присоединенном к ним состоянии.
Антагонисты рецептора ΝΧ3, такие как осанетант (8К-142801; 8апой-8уп!Не1аЬо), 88К-241586, талнетант и родственные им соединения, описанные, например, в №002/094187 А2, ЕР876347 А1, №097/21680 А1, υδ6277862, №098/11090, №095/28418, №097/19927 и Βοбеη е! а1. (1. Меб. СНет. 39:1664-75, 1996), можно использовать в сочетании с описанными в данном описании полипептидами или в присоединенном к ним состоянии.
Ингибиторы обратного поглощения норэпинефрина-серотонина (ΝδΡΙ), такие как милнаципран и родственные им соединения, описанные в №003/077897 А1, можно использовать в сочетании с описанными в данном описании полипептидами или в присоединенном к ним состоянии.
Антагонисты ваниллоидного рецептора, такие как арванил и родственные соединения, описанные в №001/64212 А1, можно использовать в сочетании с описанными в данном описании полипептидами или в присоединенном к ним состоянии.
Обезболивающие полипептиды и соединения можно вводить в сочетании с полипептидами и агонистами, описанными в данном описании (одновременно или последовательно). Обезболивающие средства также можно ковалентно присоединить к описанным в данном описании полипептидам и агонистам с получением терапевтических конъюгатов. Если обезболивающее средство представляет собой полипептид, ковалентно присоединенный к описанному в данном описании средству, полученный в результате полипептид также может содержать по меньшей мере одну область расщепления трипсином. Присут- 23 020466 ствующий в полипептиде обезболивающий полипептид может находиться до (если он присоединен по карбоксиконцу) или после (если он присоединен по аминоконцу) области расщепления трипсином, которая обеспечивает высвобождение обезболивающего полипептида.
В дополнение к сиалорфин-родственным полипептидам обезболивающие полипептиды включают: ЛкрРЬе, эндоморфин-1, эндоморфин-2, ноцистатин, даларгин, лупрон, зиконотид и вещество Р.
Средства для лечения желудочно-кишечных заболеваний.
Примеры других терапевтических средств для лечения желудочно-кишечных и других заболеваний включают средства для лечения констипации (например, активаторы каналов хлоридных ионов, такие как бициклические жирные кислоты, лубипростон (ранее известный как 8ΡΙ-0211; 8исатро Рбагтасеибсак, 1пс.; Ве1бе8ба, МО), слабительные средства (например, слабительные, увеличивающие объем кишечного содержимого (такие как отличные от крахмала полисахариды, Со1опе1 ТаЫе! (поликарбофил кальция), Р1ап!адо Оуа!а®, Есцкбасбп® (поликарбофил кальция)), волокна (например, Р1ВЕКСОЫ® (поликарбофил кальция), осмотические слабительные средства, стимулирующие слабительные средства (такие как дифенилметаны (например, бисакодил), антрахиноны (например, каскара, сенна) и поверхностно-активные слабительные средства (например, касторовое масло, докузаты), смягчающие/смазывающие средства (такие как минеральное масло, глицерин и докузаты), МбаЬ ах (Вгашбее ЬаЬога!ог1е8, Вгашбее МА), декслоксиглумид (Рогез! ЬаЬога!ог1е8, также известный как СК 2017 КобарЬагт (Коба Кезеагсб ЬаЬогаЮгшт 8рА)), слабительные средства на основе солевых растворов, клизмы, суппозитории и СК 3700 (Кобарбагт (Коба Кезеагсб ЬаЬогаФгшт 8рА); средства, понижающие кислотность, такие как ингибиторы протонного насоса (например, омепразол (Ргбозес®), эзомепрозол (Ыехшт®), лансопразол (Ргеуатб®), пантопразол (Рго!отх®) и рабепразол (Атрбех®)) и антагонисты рецептора гистамина Н2 (также известные как блокаторы рецептора Н2, которые включают циметидин, ранитидин, фамотидин и низатидин); прокинетические средства, включающие итоприд, октреотид, бетанехол, метоклопрамид (Кед1ап®), домперидон (Моббит®), эритромицин (и его производные) или цисаприд (РгориЫб®); гомологи, варианты и химерные формы прокинетических полипептидов, включая описанные в И8 7052674, которые можно использовать в сочетании с описанными в данном описании полипептидами или в присоединенном к ним состоянии; средства, повышающие подвижность, такие как вазостатин-производный полипептид, хромогранин А (4-16) (см., например, СЫа е! а1. 2004 Кеди1а1огу Ро1урерббез 121:31) или агонисты мотилин (например, СМ-611 или митемцинал фумарат) или модуляторы рецепторов ноцицептина/орфанина РР (И820050169917); другие пептиды, способные связывать и/или активировать СС-С, включая описанные в И820050287067; полные или частичные агонисты или антагонисты рецептора 5НТ (например, 5НТ1, 5НТ2, 5НТЗ, 5НТ4) (включая антагонисты 5НТ1А (например, АС1-ОО1 (терапевтические средства АС1), антагонисты 5НТ2В (например, РСЫ 1091 и РСЫ1164 (Рбагтадепе ЬаЬогаЮпез Ытбеб) и агонисты рецептора 5НТ4 (такие как тегасерод (2ЕЬЫОКМ®), прукалоприд, мосаприд, метоклопрамид, закоприд, цисаприд, рензаприд, производные бензимидазолона, такие как В1Ми 1 и В1Ми 8, и лирексаприд). Такие агонисты/модуляторы описаны в ЕР1321142 А1, №О03/053432 А1, ЕР505322 А1, ЕР505322 В1, И85510353, ЕР507672 А1, ЕР507672 В1, И85273983 и И86951867); агонисты рецептора 5НТ3, такие как МКС-733; и антагонисты рецептора 5НТ3, такие как ΌΌΡ-225 (МС1-225; Эуподеп Рбагтасеибсак, 1пс.), цилансетрон (Са1тасбп®), алосетрон (Ьобопех®), ондансетрон НС1 (2оГгап®), доласетрон (АЖЕМЕТ®), палоносетрон (А1ох1®), гранисетрон (Кубб®), УМ060 (рамосетрон; Аз!е11а8 Рбагта 1пс.; суточная доза рамосетрона может составлять от 0,002 до 0,02 мг, как описано в ЕР01588707) и АТ1-7000 (Агух терапевтические средства, 8ап!а С1ага СА); агонисты мускаринового рецептора; противовоспалительные средства; антиспастические средства, включающие, но без ограничения, антихолинергические средства (такие как дицикломин (например, Собтех®, Рогти1ех®, Ботте®, Рго1у1о1®, У18сега1®, 8разтоЬап®, Веп1у1®, Веп1у1о1®), гиоциамин (например, 1В8!а!®, Ыи1еу®, Ьеузш®, ЬеуЫб®, Ьеузшех Тнпесарз®, Реу81п/8Ь®, Апазра/®, А-8раз 8/Ь®, СузЮзра/®, Су8Ю8ра/-М®, Эоппатаг®, Соббгорз Ысциб Реб1а1пс®, Сазбозеб®, Нусо Ебхи®, Нуозо1®, Нуозра/®, Нуозупе®, Ьо8атте®, Меб18ра/®, Ыео8о1®, 8расо1®, 8ра8бе1®, 8утах®, 8утах 8Ь®), доннатал (например, Ооппа1а1 Ех!еп!аЬ8®), клидиний (например, кварзан, в сочетании с либриумом = либракс), метантелин (например, бантин), мепензолат (например, кантил), гоматропин (например, гикодан, гомапин), пропантелина бромид (например, пробантин), гликопирролат (например, КоЬши1®, КоЬши1 Робе®), скополамин (например, Тгап8бегт-8сор®, Тгаи8бегт-У®), гиосин-Ы-бутилбромид (например, Ви8сорап®), пирензепин (например, Са8бо/ери1®), пропантелина бромид (например, Ргораи1бе1®), дицикловерин (например, МегЬейу1®), гликопиррония бромид (например, С1усоругго1а!е®), гиосцина гидробромид, гиосцина метобромид, метантелиний и октатропин); масло перечной мяты; и прямые релаксанты гладкой мускулатуры, такие как циметропия бромид, мебеверин (ПИ8РАТ АЬ®, Пи8РАТАР1Ы®, СОЬОРАС МК®, СОРОТАЬ®), октилония бромид (октилоний), пинаверий (например, Э|се1е1® (пинаверия бромид; 8о1уау 8. А.)), 8ра8Гоп® (гидратированный флороглицинол и триметилфлороглицинол) и тримебутин (включая тримебутина малеат (Моби1оп®); антидепрессанты, включающие, но без ограничения, перечисленные в данном описании, а также трициклические антидепрессанты, такие как амитриптилин (Е1а- 24 020466 νί1®), десипрамин (Шгргатт®), имипрамин (ТоГгапй®), амоксапин (Азепйш®), нортриптилин; селективные ингибиторы обратного поглощения серотонина (88КТ), такие как пароксетин (Рахй®), флюоксетин (Рго/ас®), сертралин (ΖοΙοΓΐ®) и цитралопрам (Се1еха®); а также другие, такие как доксепин (8шециап®) и тразодон (Эе5уге1®); обезболивающие средства центрального действия, такие как агонисты опиоидных рецепторов, антагонисты опиоидных рецепторов (например, налтрексон); средства для лечения воспалительной болезни кишечника; средства для лечения болезни Крона и/или язвенного колита (например, алеквель (Еп/о Вюсйет, 1пс.; Рагтт§5а1е, ΝΥ), противовоспалительный полипептид КОР58 (Сеп/уте, 1пс.; СатЬпйде, МА) и ТКАИСЕТ-ΕΝ™ (СйетоСепйух, 1пс.; 8ап Саг1оз, СА); средства для лечения желудочно-кишечной или висцеральной боли; средства, повышающие уровень сСМР (как описано в И820040121994), такие как антагонисты адренэргических рецепторов, агонисты рецептора допамина и РОЕ (фосфодиэстеразы) ингибиторы, включающие, но без ограничения, раскрытые в данном описании; слабительные средства, способствующие перемещению жидкостей в кишечник (например, У181СОЬ®, сочетание моногидрата одноосновного фосфата натрия и безводного двухосновного фосфата натрия); кортикотропин-рилизинг фактор (СКР) антагонисты рецепторов (включая ΝΒΙ-34041 (№игосппе Вюзшепсез, 8ап О1едо, СА), СКН9-41, астрессин, К121919 Цапззеп Рйагтасеийса), СР154,526, ΝΒΙ27914, анталармин, ОМР696 (Вг15)о1-Муег5 8цшЬЬ) СР-316,311 (РП/ег, 1пс.), 8В723620 (С8К), С№876008 (№игосйпе/С1ахо 8тйй Кйпе), ОNО-2333М (Опо Рйагтасеийсак), Т8-041 Цапззеп), ААС561 (№\'аг(к), а также раскрытые в И85063245, И85861398, И820040224964, И820040198726, И820040176400, И820040171607, И820040110815, И820040006066 и И820050209253); глюкагон-подобные полипептиды (д1р-1) и их аналоги (включая эксендин-4 и СТР-010 (СазйШесй Рйагта А)), а также ингибиторы ОРР-1У (ОРР-1У опосредует инактивацию д1р-1); тофизопам, энантиомерно чистый К-тофизопам, и их фармацевтически приемлемые соли (И820040229867); трициклические антидепрессанты дибензотиазепинового типа, включающие, но без ограничения, Оех1ойзорат® (Уе1а Рйагтасеийсак), тианептин (8)аЬ1оп®) и другие средства, описанные в И86683072; нонаэтиленгликольметиловый эфир (Е)-4-(1,3-бис(циклогексилметил)-1,2,3,4,-тетрагидро-2,6-дионо-9Н-пурин-8-ил)коричной кислоты и родственные соединения, описанные в \УО02/067942; пробиотик РКОВАСТКК® (Тйе ВюВа1апсе Согрогайоп; №ν Уогк, ΝΥ), который содержит микрорганизмы, используемые для лечения желудочно-кишечных заболеваний; антидиарейные средства, включающие, но без ограничения, лоперамид (имодиум, РерЮ О1аггйеа), дифеноксилат с атропином (ломотил, ломокот), холестирамин (Онейгап, Сйо1уЬаг), атропин (кофенотроп, диарсед, дифеноксилат, лофен, логен, лонокс, виатро, инъекция атропина сульфата) и X^Гаxаη® (рифаксимин; 8айх Рйагтасеийсак Ый), ТΖР-201 (Тгап/уте Рйагта 1пс.), блокатор нейронного рецептора ацетилхолина (пАСйК) АС1-004 (АС1 терапевтические средства) и висмута субсалицилат (пептовисмол); анксиолитические средства, включающие, но без ограничения, ативан (лоразепам), алпразолам ^апах®), хлордиазепоксид/клидиний (ЫЬйит®, ЫЬгах®), клоназепам (К1опорш®), клоразепат (Тгапхепе®), диазепам (Уайит®), эстазолам (Рго8от®), флуразепам (Оа1тапе®), оксазепам (8егах®), празепам (Сепйах®), темазепам (РейогП®), триазолам (На1сюп®; Вейейх® (монтмориллонит бейделлит; 1рзеп Ый), сольвей 8ЙУ332 (АгЦШе 1пс), ΥΕΡ (8К Рйагта), асимадолин (Тюда Рйагтасеийсак/Мегск), АС1-003 (АС1 терапевтические средства); антагонисты нейрокинина, включая описанные в И820060040950; модуляторы калиевого канала, включая описанные в И87002015; модулятор серотонина ΆΖΟ7371 (АзйаΖеηеса Р1с); антагонисты мускаринового рецептора М3, такие как дарифенацин (ЕпаЬ1ех; №\'аг(к АС и заминенацин (РП/ег); растительные и природные терапевтические средства, включающие, но без ограничения, ацидофиллин, ромашковый чай, масло энотеры, семена фенхеля, полынь горькая, окопник лекарственный, а также соединения Вао-й-\Уап (магнолол, гонокиол, императорин и изоимператорин), описанные в И86923992; и композиции, содержащие лизин и антистрессовое средство, для лечения синдрома раздраженного кишечника, как описано в ЕРО 1550443.
Инсулин и инсулин-модулирующие средства.
Пептиды ССКА, описанные в данном описании, можно использовать в сочетанной терапии вместе с инсулином и родственными соединениями, включающими инсулин приматов, грызунов или кроликов, включая биологически активные варианты инсулина, включающие аллельные варианты, более предпочтительно человеческий инсулин, доступный в рекомбинантной форме. Источники человеческого инсулина включают фармацевтически приемлемые и стерильные композиции, например, поставляемые Ей Ы11у (1пй1аиароЙ5, 1пй. 46285) в виде Нитийп™ (полученный с использованием рДНК человеческого инсулина); см., ТНЕ РНΥ8IСIАN'8 ОЕ8К КЕРЕКЕЦСЕ, 55.зир.1й Ей. (2001) Мейюа1 Есопотюз, Тйотзоп Неаййсаге (где раскрыты другие подходящие человеческие инсулины).
Пептиды ССКА, описанные в данном описании, также можно использовать в сочетанной терапии вместе со средствами, способными усиливать эффекты или повышать уровни инсулина у субъекта после введения, такими как глипизид и/или розиглитазон. Полипептиды и агонисты, описанные в данном описании, можно использовать в сочетанной терапии вместе с 8УМ^IN® (прамлинтида ацетат) и Ехепаййе® (синтетический эксендин-4; полипептид, содержащий 39 аминокислот).
Средства для лечения послеоперационной кишечной непроходимости.
Пептиды ССКА, описанные в данном описании, также можно использовать в сочетанной терапии
- 25 020466 вместе со средствами, используемыми для лечения послеоперационной кишечной непроходимости и других заболеваний (такими как Еп!егед™ (алвимопан; ранее называемый адолор/АЭЬ 8-2698), кониваптан и родственные средства, описанные в И86645959).
Антигипертензивные средства.
Пептиды ОСКА, описанные в данном описании, можно использовать в сочетанной терапии вместе с антигипертензивными средствами, включающими, но без ограничения: (1) диуретики, такие как тиазиды, включающие хлорталидон, хлортиазид, дихлорфенамид, гидрофлуметиазид, индапамид, политиазид и гидрохлортиазид; петлевые диуретики, такие как буметанид, этакриновая кислота, феросемид и торсемид; калийсберегающие мочегонные средства, такие как амилорид и триамтерен; ингибиторы карбоангидразы, осмотические средства (такие как глицерин) и антагонисты альдостерона, такие как спиронолактон, эпиренон и т.п.; (2) бета-адренергические блокаторы, такие как ацебутолол, атенолол, бетаксолол, бевантолол, бисопролол, бопиндолол, картеолол, карведилол, селипролол, эсмолол, инденолол, метапролол, надолол, небиволол, пенбутолол, пиндолол, пропанолол, соталол, тертатолол, тилизолол, тимолол и т.п.; (3) блокаторы кальциевых каналов, такие как амлодипин, аранидипин, азелнидипин, барнидипин, бенидипин, бепридил, циналдипин, клевидипин, дилтиазем, эфонидипин, фелодипин, галлопамил, исрадипин, лацидипин, лемилдипин, лерканидипин, никардипин, нифедипин, нилвадипин, нимодепин, низолдипин, нитрендипин, манидипин, пранидипин, верапамил и т.п.; (4) ингибиторы ангиотензинконвертирующего фермента (АСЕ), такие как беназеприл; каптоприл, серанаприл, силазаприл, делаприл, эналаприл, эналоприл, фосиноприл, имидаприл, лизиноприл, лозиноприл, моексиприл, хинаприл, хинаприлат, рамиприл, периндоприл, периндроприл, кваниприл, спираприл, тенокаприл, трандолаприл, зофеноприл и т.п.; (5) ингибиторы нейтральной эндопептидазы, такие как омапатрилат, кадоксатрил и экадотрил, фосидотрил, сампратрилат, АУЕ7688, ЕК4030 и т.п.; (6) антагонисты эндотелина, такие как тезосентан, А308165, УМ62899 и т.п.; (7) сосудорасширяющие средства, такие как гидралазин, клонидин, миноксидил, никотиниловый спирт и т.п.; (8) антагонисты рецептора ангиотензина ΙΙ, такие как апросартан, кандесартан, эпросартан, ирбесартан, лосартан, олмесартан, пратосартан, тазосартан, телмисартан, валсартан, ЕХР-3137, ΡΙ6828Κ, КNΗ6270 и т.п.; (9) α/β-адренэргические блокаторы, такие как нипрадилол, аротинолол, амосулалол и т.п.; (10) альфа1-блокаторы, такие как теразоцин, урапидил, празоцин, тамсулоцин, буназоцин, тримазоцин, доксазоцин, нафтопидил, индорамин, \УНР 164, ΧΞΝΟΙΟ и т.п.;
(11) альфа2-агонисты, такие как лофексидин, тиаменидин, моксонидин, рилменидин, кванобенз и т.п.;
(12) ингибиторы альдостерона и т.п.; (13) ангиопоэтин-2-связывающие средства, например, раскрытые в \νθ03/030833. Конкретные антигипертензивные средства, которые можно использовать в сочетании с описанными в данном описании полипептидами и агонистами, включают, но без ограничения: диуретики, такие как тиазиды (например, хлорталидон, циклотиазид (СА8 КИ 2259-96-3), хлортиазид (СА8 КИ 72956-09-3, который можно получить по способу, раскрытому в И82809194), дихлорфенамид, гидрофлуметиазид, индапамид, политиазид, бендрофлуметазид, метиклотазид, политиазид, трихлорметазид, хлорталидон, индапамид, метолазон, квинетазон, алтиазид (СА8 ΡΝ 5588-16-9, который можно получить по способу, раскрытому в Британском патенте № 902658), бензтиазид (СА8 ΡΝ 91-33-8, который можно получить по способу, раскрытому в И83108097), бутиазид (который можно получить по способу, раскрытому в Британском патенте № 861367) и гидрохлортиазид, петлевые диуретики (например, буметанид, этакриновая кислота, феросемид и торасемид), калийсберегающие мочегонные средства (например, амилорид и триамтерен (СА8 № 396-01-0)) и антагонисты альдостерона (например, спиронолактон (СА8 № 52-01-7) эпиренон и т.п.); β-адренэргические блокаторы, такие как амиодарон (кордарон, пацерон), бунолола гидрохлорид (СА8 ΡΝ 31969-05-8, Рагке-Эау1к), ацебутолол ((±)-Ы-[3-ацетил-4-[2-гидрокси-3[(1 -метилэтил)амино] пропокси] фенил] бутанамид или (±)-3 '-ацетил-4'- [2-гидрокси-3 -(изопропиламино)пропокси]бутиранилид), ацебутолола гидрохлорид (например, 8ес!га1®, Vуе!Ь-Αуе^к!), альпренолола гидрохлорид (СА8 КN 13707-88-5 см. патентная заявка Нидерландов № 6605692), атенолол (например, Тепогтш®, Акй^епеса), картеолола гидрохлорид (например, СаПго1® И1т!аЬ®, АЬЬой), селипролола гидрохлорид (СА8 КN 57470-78-7, также см. и84034009), цетамолола гидрохлорид (СА8 КN 77590-95-5, см. также И84059622), лабеталола гидрохлорид (например, Хогтобупе®, 8сЬегшд), эсмолола гидрохлорид (например, ВгеуДЫос®, ВахДег), левобетаксолола гидрохлорид (например, Ве!ахоп™, глазная суспензия, А1соп), левобунолола гидрохлорид (например, Ве!адап® Пдшй1т® и С САР® СотрБапсе Сар, А11ег§ап), надолол (например, надолол, Му1ап), практолол (СА8 КN 6673-35-4, см. также И83408387), пропранолола гидрохлорид (СА8 ΡΝ 318-98-9), соталола гидрохлорид (например, Ве!арасе АР™, Вег1ех), тимолол (полугидрат (8)-1-[(1,1-диметилэтил)амино]-3-[[4-4(4-морфолинил)-1,2,5-тиадиазол-3-ил]окси]2-пропанола, СА8 ΡΝ 91524-16-2), тимолола (малеатная соль (8)-1-[(1,1-диметилэтил)амино]-3-[[4-(4морфолинил)-1,2,5-тиадиазол-3-ил]окси]-2-пропанол-^)-2-бутендиоата (1:1), СА8 ΡΝ 26921-17-5), бисопролол ((±)-( 1-[4-[[2-(1 -метилэтокси)этокси]метил] феноксил] -3-[(1 -метилэтил)амино] -2-пропанол, СА8 КN 66722-44-9), бисопролола фумарат (такой как (±)-1-[4-[[2-(1-метилэтокси)этокси]метил]фенокси]-3[(1-метилэтил)амино]-2-пропанол (Е)-2-бутендиоат (2:1) (соль), например, ΖеЬе!а™, Ьебег1е Сопкитег), небивалол (аа'-[имино-бис-(метилен)]-бис-[6-фтор-3,4-дигидро-2Н-1-бензопиран-2-метанол, СА8 ΡΝ 99200-09-6, см. также патент США № 4654362), циклопролола гидрохлорид, такой как гидрохлорид 1-[4- 26 020466 [2-(циклопропилметокси)этокси]фенокси]-3-[1-метилэтил)амино]-2-пропанола, А.А.8. ΚΝ 63686-79-3), декспропранолола гидрохлорид (гидрохлорид 1-[1-метилэтил)амино]-3-(1-нафталенилокси)-2-пропанола, (СА8 ΚΝ 13071-11-9), диацетолола гидрохлорид (моногидрохлорид М-[3-ацетил-4-[2-гидрокси-3-[(1метилэтил)амино]пропокси][фенил]ацетамида, СА8 ΚΝ 69796-04-9), дилевалола гидрохлорид (моногидрохлорид 2-гидрокси-5-[1-гидрокси-2-[1-метил-3-фенилпропил)амино]этил]бензамида, СА8 ΚΝ 7565908-4), эксапролола гидрохлорид (гидрохлорид 1-(2-циклогексилфенокси)-3-[(1-метилэтил)амино]-2пропанола, СА8 ΚΝ 59333-90-3), флестолола сульфат ((+)-сульфат 2-фтор-3-[[2[аминокарбонил)амино]диметилэтил]амино]-2-гидроксипропилового эфира бензойной кислоты, (1:1) (соль), СА8 ΚΝ 88844-73-9; металола гидрохлорид (моногидрохлорид М-[4-[1-гидрокси-2(метиламино)пропил]фенил]метансульфонамида, СА8 ΚΝ 7701-65-7), метопролол (1-[4-(2метоксиэтил)фенокси]-3-[1-метилэтил)амино]-2-пропанол, СА8 ΚΝ 37350-58-6), метопролола тартрат (такой как 1-[4-(2-метоксиэтил)фенокси]-3-[(1-метилэтил)амино]-2-пропанол, например Ьоргекког®, Νοуагбк), паматолола сульфат ((+)-сульфат метилового эфира [2-[4-[2-гидрокси-3-[(1метилэтил)амино]пропокси]фенил]этил]карбаминовой кислоты, (соль) (2:1), СА8 ΚΝ 59954-01-7), пенбутолола сульфат (сульфат (8)-1-(2-циклопентилфенокси)-3-[1,1-диметилэтил)амино]-2-пропанола, (2:1) (соль), СА8 ΚΝ 38363-32-5), практолол Щ-[4-[2-гидрокси-3-[(1-метилэтил)амино]пропокси]фенил]ацетамид, СА8 ΚΝ 6673-35-4;) трипренолола гидрохлорид (гидрохлорид (±)-1-[(1метилэтил)амино]-3-[2-(метилтио)фенокси]пропанола, СА8 ΚΝ 39832-43-4), толамолол (4-[2-[[2гидрокси-3-(2-метилфенокси)пропил]амино]этоксил]бензамид, СА8 ΚΝ 38103-61-6), бопиндолол, инденолол, пиндолол, пропанолол, тертатолол, тилизолол и т.п.; блокаторы кальциевого канала, такие как безилат амлодипина (такой как бензолсульфонат 3-этил-5-метил-2-(2-аминоэтоксиметил)-4-(2хлорфенил)-1,4-дигидро-6-метил-3,5-пиридиндикарбоксилата, например, Могуакс®, РП/ег). клентиазема малеат ((2)-2-бутендиоат 3-(ацетилокси)-8-хлор-5-[2-(диметиламино)этил]-2,3-дигидро-2-(4метоксифенил)-(28-цис)-1,5-бензотиазепин-4(5Н)-она, (1:1), см. также И84567195), исрадипин ((±)-4(4бензофуразанил)-1,4-дигидро-2,6-диметил-3,5-пиридиндикарбоксилат метил-1-метилэтилового эфира 4(4-бензофуразанил)-1,4-дигидро-2,6-диметил-З,5-пиридиндикарбоновой кислоты, см. также И84466972); нимодипин (такой как изопропил(2-метоксиэтил)-1,4-дигидро-2,6-диметил-4-(3-нитрофенил)-3,5пиридиндикарбоксилат, например, №то!ор®, Вауег), фелодипин (такой как этилметил 4-(2,3дихлорфенил)-1,4-дигидро-2,6-диметил-3,5-пиридиндикарбоксилат, например Р1еибП® длительного высвобождения, Акйа/епеса ЬР), нилвадипин (3-метил-5-(1-метилэтиловый) эфир 2-циано-1,4-дигидро-6метил-4-(3-нитрофенил)-3,5-пиридиндикарбоновой кислоты, см. также И83799934), нифедипин (такой как диметиловый сложный эфир 1,4-дигидро-2,6-диметил-4-(2-нитрофенил)-3,5-пиридиндикарбоновой кислоты, например РгосагЛа ХЬ® таблетки длительного высвобождения, РП/ег), дилтиазема гидрохлорид (такой как моногидрохлорид (+)-цис-3-(ацетилокси)-5-[2-(диметиламино)этил]-2,3-дигидро-2(4метоксифенил)-1,5-бензотиазепин-4 (5Н)-она, например, Иа/ас®, ЕогекГ), верапамила гидрохлорид (такой как гидрохлорид (альфа)-[[3-[[2-(3,4-диметоксифенил)этил]метиламино]пропил]-3,4-диметокси(альфа)-(1-метилэтил)бензолацетонитрила, например ЕорПп® 8Κ, Кпо11 ЬаЬк), телудипина гидрохлорид (моногидрохлорид диэтилового эфира 2-[(диметиламино)метил]-4-[2-[(1Е)-3-(1,1-диметилэтокси)-3-оксо1-пропенил]фенил]-1,4-дигидро-6-метил-3,5-пиридиндикарбоновой кислоты, СА8 ΚΝ 108700-03-4), белфосдил (тетрабутиловый эфир [2-(2-феноксиэтил)-1,3-пропандиил]-бис-фосфоновой кислоты, СА8 ΚΝ 103486-79-9), фостедил (диэтиловый эфир [[4-(2-бензотиазолил)фенил]метил]фосфоновой кислоты, СА8 ΚΝ 75889-62-2), аранидипин, азелнидипин, бараидипин, бенидипин, бепридил, циналдипин, клевидипин, эфонидипин, галлопамил, лацидипин, лемилдипин, лерканидипин, монатепила малеат ((2)-2-бутендиоат (+)-М-(6,11-дигидродибензо(Ь,е)тиепин-11-ил)-4-(4-фторфенил)-1-пиперазинбутанамида, (1:1), малеат (±)-М-(6,11-дигидродибензо (Ь,е)тиепин-11-ил)-4-(п-фторфенил)-1-пиперазинбутирамида, (1:1) СА8 ΚΝ 132046-06-1), никардипин, низолдипин, нитрендипин, манидипин, пранидипин и т.п.; антагонисты кальциевого Т-канала, такие как мибефрадил; ингибиторы ангиотензин-конвертирующего фермента (АСЕ), такие как беназеприл, беназеприла гидрохлорид (такой как моногидрохлорид 3-[[1-(этоксикарбонил)-3фенил-(18)-пропил]амино]-2,3,4,5-тетрагидро-2-оксо-1Н-1-(38)-бензазепин-1-уксусной кислоты, например Ьо!ге1®, МоуагПк), каптоприл (такой как 1-[(28)-3-меркапто-2-метилпропионил]-Е-пролин, например каптоприл, Му1ап, СА8 ΚΝ 62571-86-2, а также другие, раскрытые в И84046889), серанаприл (а также другие, раскрытые в И84452790), цетаприл (алацеприл, дайниппон, раскрытый в Еиг. Тйегар. Иек. 39:671 (1986); 40:543 (1986)), силазаприл (Нойтап-ЕаИосйе) раскрытый в 1. Сагбюуакс. РЬагтасо1. 9:39 (1987), индалаприл (делаприла гидрохлорид (1,1-диоксид 3-бицикло[2.2.1]гепт-5-ен-2-ил-6-хлор-3,4-дигидро2Н-1,2,4-бензотиадиазин-7-сульфонамида, СА8 ΚΝ 2259-96-3); раскрытый в И84385051), эналаприл (а также другие, раскрытые в И84374829), эналоприл, эналоприлат, фосиноприл ((такой как натриевая соль 4-циклогексил-1-[[[2-метил-1-(1-оксопропокси)пропокси](4-фенилбутил)фосфинил]ацетил]-Е-пролина, например моноприл, Впк)о1-Муегк 8с.|шЬЬ, а также другие, раскрытые в И84168267), фосиноприл натрия (4-циклогексил-1-[[(И)-[(18)-2-метил-1-(1-оксопропокси)пропокси)-Ь-пролин), имидаприл, индолаприл (8сйегш§, раскрытый в 1. Сагбюуакс. Рйагтасок 5:643, 655 (1983)), лизиноприл (Мегск), лозиноприл, моексиприл, моексиприл гидрохлорид (моногидрохлорид (38)-2-[(28)-2-[[(18)-1-(этоксикарбонил)-3- 27 020466 фенилпропил]амино] -1 -оксопропил]-1,2,3,4-тетрагидро-6,7-диметокси-3 -изохинолинкарбоновой кислоты, САЗ ΚΝ 82586-52-5), хинаприл, хинаприлат, рамиприл (НоесНзз!), раскрытый в ЕР 79022 и Сигг. ТНег. Кез. 40:74 (1986), периндоприл эрбумин (такой как 1-этиловый эфир 2З,3аЗ,7аЗ-1-[(З)-Ы-[(З)-1карбоксибутил]аланил]гексагидроиндолинкарбоновой кислоты, соединение с трет-бутиламином (1:1), например Асеои®, 8о1уау), периндоприл (8егу1ег, раскрытый в Еиг. ί. С1ш. РНагтасо1. 31:519 (1987)), кваниприл (раскрытый в ИЗ4344949), спираприл (ЗсНетшд, раскрытый в Ас1а. РНагтасо1. Тох1со1. 59 (Зирр. 5): 173 (1986)), тенокаприл, трандолаприл, зофеноприл (а также другие, раскрытые в ИЗ4316906), рентиаприл (фентиаприл, раскрытый в С1ш. Ехр. РНагтасо1. РНу51о1. 10:131 (1983)), пиворил, Υ8980, тепротид (потенциирующий фактор брадикинина ВРР9а САЗ ΡΝ 35115-60-7), ВКЬ 36,378 (ЗтйН К1ше ВеесНат, см. ЕР 80822 и ЕР 60668), МС-838 (СНида! см. СА. 102:72588ν и .Тар. 1. РНагтасо1. 40:373 (1986), ССЗ 14824 (СлЬа-Сефу, 3-([1-этоксикарбонил-3-фенил-(1З)-пропил]амино)-2,3,4,5-тетрагидро-2оксо-1-(3З)-бензазепин-1-уксусная кислота НС1, см. патент Великобритании № 2103614), ССЗ 16617 (С1Ьа-Сещу, 3(З)-[[(1З)-5-амино-1-карбоксипентил]амино]-2,3,4,5-тетрагидро-2-оксо-1Н-1-бензазепин-1этановая кислота, см. ИЗ4473575), КИ 44570 (НоесНз!, см. Аг/иешФеНогзсЬиид 34:1254 (1985)), К 312201 (НоГГтаи-ЬаКосНе см. РЕВЗ Ьей. 165:201 (1984)), С1925 (РНаттасо1о§151 26:243, 266 (1984)), \\'Υ44221 (\Ууе1Н, см. 1. Меб. СНет. 26:394 (1983)), а также раскрытые в ИЗ2003006922 (параграф 28), ИЗ4337201, ИЗ4432971 (фосфонамидаты); ингибиторы нейтральной эндопептидазы, такие как омапатрилат (Уаи^®), ССЗ 30440, кадоксатрил и экадотрил, фасидотрил (также известный как аладотрил или алатриоприл), сампратрилат, миксанприл и гемопатрилат, АУЕ7688, ЕК4030, а также раскрытые в ИЗ5362727, ИЗ5366973, ИЗ5225401, ИЗ4722810, ИЗ5223516, ИЗ4749688, ИЗ5552397, ИЗ5504080, ИЗ5612359, И85525723, ЕР0599444, ЕР0481522, ЕР0599444, ЕР0595610, ЕР0534363, ЕР534396, ЕР534492, ЕР0629627; антагонисты эндотелина, такие как тезосентан, А308165 и ΥΜ62899, и т.п.; сосудорасширяющие средства, такие как гидралазин (апресолин), клонидин (клонидина гидрохлорид (моногидрохлорид ^(2,6-дихлорфенил)-4,5-дигидро-1Н-имидазол-2-амина, САЗ КN 4205-91-8), катапрес, миноксидил (лонитен), никотиниловый спирт (рониасол), дилтиазема гидрохлорид (такой как моногидрохлорид (+)-цис-3-(ацетилокси)-5-[2-(диметиламино)этил]-2,3-дигидро-2-(4-метоксифенил)-1,5-бензотиазепин-4(5Н)-она, например Т1а/ас®, Рогез1), изосорбида динитрат (такой как 1,4:3,6-диангидро-Эглюцитола 2,5-динитрат, например 1зогб11® Тйтабозе®, ^уе1Н-Ауегз1), сосорбида мононитрат (такой как 1,4 : 3,6-диангидро-О-глюцито-1,5-нитрат, органический нитрат, например 1зто®, ^уеШ-Ауетз!), нитроглицерин (такой как 2,3 пропантриола тринитрат, например №йо51а1® Рагке-0а\а5), верапамила гидрохлорид (такой как гидрохлорид (±)-(альфа)-[3-[[2-(3,4-диметоксифенил)этил]метиламино]пропил]-3,4диметокси-(альфа)-(1-метилэтила)бензолацетонитрила, например С.'о\'ега НЗ® длительного высвобождения, Зеаг1е), хромонар (который можно получить по способу, раскрытому в ИЗ 3282938), клонитат (Аииа1еи 1870 155), дропрениламин (который можно получить по способу, раскрытому в ΌΕ 2521113), лидофлазин (который можно получить по способу, раскрытому в ИЗ 3267104); прениламин (который можно получить по способу, раскрытому в ИЗ 3152173), пропатила нитрат (который можно получить по способу, раскрытому в патенте Франции № 1103113), миофлазина гидрохлорид (дигидрохлорид 3(аминокарбонил)4-[4,4-бис-(4-фторфенил)бутил]-Ы-(2,6-дихлорфенил)-1-пиперазинацетамида, САЗ &Ν 83898-67-3), миксидин (бензолэтанамин 3,4-диметокси-Ы-(1-метил-2-пирролидинилиден)пирролидина, 2[(3,4-диметоксифенетил)имино] -1 -метил-1 -метил-2-[(3,4-диметоксифенетил)имино]пирролидин, САЗ КN 27737-38-8), молсидомин (внутренняя соль 5-[(этоксикарбонил)амино]-3-(4-морфолинил)-1,2,3оксадиазолия, САЗ ΡΝ 25717-80-0), изосорбида мононитрат (5-нитрат 1,4:3,6-диангидро-Э-глюцитола, САЗ КN 16051-77-7), эритритила тетранитрат (тетранитрат (2К,3З)-ге1-1,2,3,4-бутантетрола, САЗ ΡΝ 7297-25-8), клонитрат (динитрат 3-хлор-1,2-пропандиола, (7С1, 8С1, 9С1) САЗ ΡΝ 2612-33-1), дипиридамол (2,2',2,2'-[(4,8-ди-1-пиперидинилпиримидо[5,4-б]пиримидин-2,6-диил)динитрило]тетракисэтанола, САЗ КN 58-32-2), никорандил (САЗ КN 65141-46-03), пиридинкарбоксамид (метил 2-метилпропиловый эфир 1,4-дигидро-2,6-диметил-4-(2-нитрофенил)-Н-[2-(нитроокси)этил]низолдипин-3,5-пиридиндикарбоновой кислоты, САЗ КN 63675-72-9), нифедипин (диметиловый эфир 1,4-дигидро-2,6-диметил-4-(2нитрофенил)-3,5-пиридиндикарбоновой кислоты, САЗ ΡΝ 21829-25-4), пергексилина малеат ((2Ζ)-2бутендиоат 2-(2,2-дициклогексилэтил)пиперидина, (1:1) САЗ ΡΝ 6724-53-4), окспренолола гидрохлорид (гидрохлорид 1-[(1-метилэтил)амино]-3-[2-(2-пропенилокси)фенокси]-2-пропанола, САЗ КN 6452-73-9), пентринитрол (мононитрат (сложный эфир) 2,2-бис[(нитроокси)метил]-1,3-пропандиола, САЗ КN 160717-6), верапамил (а-[3-[[2-(3,4-диметоксифенил)этил]метиламино]пропил]-3,4-диметокси-а-(1метилэтил)бензолацетонитрила, САЗ ΡΝ 52-53-9) и т.п.; антагонисты рецептора ангиотензина II, такие как апросартан, золасартан, олмесартан, пратосартан, Р16828К, КИН6270, кандесартан (2-этокси-1-[[2'(1Н-тетразол-5-ил)[1,1'-бифенил]4-ил]метил]-1Н-бензимидазол-7-карбоновая кислота, САЗ КN 13948159-7), кандесартан цилексетил ((±)-1-(циклогексилкарбонилокси)этил-2-этокси-1-[[2'-(1Н-тетразол-5ил)бифенил-4-ил]-1Н-бензимидазолкарбоксилат, САЗ ΡΝ 145040-37-5, ИЗ5703110 и ИЗ5196444), эпросартан (3-[1-(4-карбоксифенилметил)-2-н-бутилимидазол-5-ил]-(2-тиенилметил)пропеновая кислота, ИЗ5185351 и ИЗ5650650), ирбесартан (2-н-бутил-3-[[2'-(1Н-тетразол-5-ил)бифенил-4-ил]метил]-1,3диазаспиро[4,4]нон-1-ен-4-он, ИЗ5270317 и ИЗ5352788), лосартан (2-Ы-бутил-4-хлор-5-гидроксиметил-1- 28 020466 [(2'-(1Н-тетразол-5-ил)бифенил-4-ил)метил]имидазол, калиевая соль, υδ5138069, υδ5153197 и υδ5128355), тазосартан (5,8-дигидро-2,4-диметил-8-[(2'-(1Н-тетразол-5-ил) [1,1'-бифенил]4ил)метил]пиридо[2,3-б]пиримидин-7(6Н)-он, υδ5149699), телмисартан (4'-[(1,4-диметил-2'-пропил-(2,6'би-1Н-бензимидазол)-г-ил)]-[1,1'-бифенил]-2-карбоновая кислота, САδ КN 144701-48-4, υδ5591762), милфасартан, абитесартан, валсартан (Э|оуап® (ШуагПк), (δ)-N-валерил-N-[[2'-(1Н-тетразол-5ил)бифенил-4-ил)метил]валин, υδ5399578), ЕХР-3137 (2-Ы-бутил-4-хлор-1-[(2'-(1Н-тетразол-5ил)бифенил-4-ил)метил]имидазол-5-карбоновая кислота, υδ5138069, υδ5153197 и υδ5128355), 3-(2'(тетразол-5-ил)-1,г-бифен-4-ил)метил-5,7-диметил-2-этил-3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин, 4'-[2-этил-4-метил6-(5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2-а]пиридин-2-ил]-бензимидазол-1-ил]метил]-1,г-бифенил]-2-карбоновая кислота, 2-бутил-6-(1-метокси-1-метилэтил)-2-[2'-(1Н-тетразол-5-ил)бифенил-4-илметил]хиназолин-4 (3Н)-он, 3-[2'-карбоксибифенил-4-ил)метил]-2-циклопропил-7-метил-3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин, 2бутил-4-хлор-1-[(2'-тетразол-5-ил)бифенил-4-ил)метил]имидазолкарбоновая кислота, калиевая соль 1(этоксикарбонилокси)этилового эфира 2-бутил-4-хлор-1-[[2'-(1Н-тетразол-5-ил) [1,1 '-бифенил] -4ил]метил]-1Н-имидазол-5-карбоновой кислоты, дикалий 2-бутил-4-(метилтио)-1-[[2[ [ [(пропиламино)карбонил] амино] сульфонил] (1,1 '-бифенил)-4-ил] метил] -1Н-имидазол-5 -карбоксилат, метил-2-[[4-бутил-2-метил-6-оксо-5-[[2'-(1Н-тетразол-5-ил)-[1,1'-бифенил]-4-ил]метил]-1-(6Н)-пиримидинил]метил]-3-тиофенкарбоксилат, 5-[(3,5-дибутил-1Н-1,2,4-триазол-1-ил)метил]-2-[2-(1Н-тетразол-5илфенил)]пиридин, соль Ό,Ε-лизина 6-бутил-2-(2-фенилэтил)-5-[[2'-(1Н-тетразол-5-ил)[1,1'-бифенил]-4метил]пиримидин-4-(3Н)-она, 5-метил-7-н-пропил-8-[[2'-(1Н-тетразол-5-ил)бифенил-4-ил]метил]-[1,2,4]триазоло[1,5-с]пиримидин-2(3Н)-он, калиевая соль 2,7-диэтил-5-[[2'-(5-тетразолил)бифенил-4-ил]метил]5Н-пиразоло[1,5-Ь][1,2,4]триазола, калиевая соль этилового эфира 2-[2-бутил-4,5-дигидро-4-оксо-3-[2'(1Н-тетразол-5-ил)-4-бифенилметил]-3Н-имидазол[4,5-с]пиридин-5-илметил]бензойной кислоты, 3метокси-2,6-диметил-4-[[2'(1Н-тетразол-5-ил)-1,1'-бифенил-4-ил]метокси]пиридин, 2-этокси-1-[[2'-(5оксо-2,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол-3 -ил)бифенил-4-ил] метил] -1Н-бензимидазол-7-карбоновая кислота, 1 [N-(2'-(1Н-тетразол-5-ил)бифенил-4-илметил)-N-валеролиламинометил) циклопентан-1-карбоновая кислота, 7-метил-2-н-пропил-3-[[2'-1Н-тетразол-5-ил)бифенил-4-ил]метил]-3Н-имидазо[4,5-6]пиридин, 2[5-[(2-этил-5,7-диметил-3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-3-ил)метил]-2-хинолинил]бензоат натрия, 2-бутил-6хлор-4-гидроксиметил-5 -метил-3 -[[2'-(1Н-тетразол-5 -ил)бифенил-4 -ил] метил] пиридин, (тетразол-5 ил)бифенил-4-ил]метил]пиримидин-6-он-2-[[[2-бутил-1-[(4-карбоксифенил)метил]-1Н-имидазол-5-ил]метил]амино]бензойная кислота, 4^)-[4-(карбоксиметил)фенокси]-Ы-[2(К)-[4-(2-сульфобензамидо)имидазол-1-ил]октаноил]-Ь-пролин, 1-(2,6-диметилфенил)-4-бутил-1,3-дигидро-3-[[6-[2-(1Нтетразол-5-ил)фенил]-3-пиридинил]метил]-2Н-имидазол-2-он, 5,8-этано-5,8-диметил-2-н-пропил-5,6,7,8тетрагидро-1-[[2'-(1Н-тетразол-5-ил)бифенил-4-ил]метил]-1Н,4Н-1,3,4а,8а-тетразациклопентанафталин9-он, 4-[1-[2'-(1,2,3,4-тетразол-5-ил)бифен-4-ил)метиламино]-5,6,7,8-тетрагидро-2-трифулхиназолин, 2(2-хлорбензоил)имино-5-этил-3-[2'-(1Н-тетразол-5-ил)бифенил-4-ил)метил-1,3,4-тиадиазолин, дикалиевая соль 2-[5-этил-3-[2-(1Н-тетразол-5-ил)бифенил-4-ил]метил-1,3,4-тиазолин-2-илиден]аминокарбонил1-циклопентенкарбоновой кислоты и 1-этоксикарбонилоксиэтиловый эфир 2-бутил-4-[N-метил-N-(3метилкротоноил)амино]-1-[[2'-(1Н-тетразол-5-ил)бифенил-4-ил]метил]-1Н-имидазол-5-карбоновой кислоты, а также раскрытые в патентных публикациях ЕР475206, ЕР497150, ЕР539086, ЕР539713, ЕР535463, ЕР535465, ЕР542059, ЕР497121, ЕР535420, ЕР407342, ЕР415886, ЕР424317, ЕР435827,
ЕР433983, ЕР475898, ЕР490820, ЕР528762, ЕР324377, ЕР323841, ЕР420237, ЕР500297, ЕР426021,
ЕР480204, ЕР429257, ЕР430709, ЕР434249, ЕР446062, ЕР505954, ЕР524217, ЕР514197, ЕР514198,
ЕР514193, ЕР514192, ЕР450566, ЕР468372, ЕР485929, ЕР503162, ЕР533058, ЕР467207 ЕР399731,
ЕР399732, ЕР412848, ЕР453210, ЕР456442, ЕР470794, ЕР470795, ЕР495626, ЕР495627, ЕР499414,
ЕР499416, ЕР499415, ЕР511791, ЕР516392, ЕР520723, ЕР520724, ЕР539066, ЕР438869, ЕР505893,
ЕР530702, ЕР400835, ЕР400974, ЕР401030, ЕР407102, ЕР411766, ЕР409332, ЕР412594, ЕР419048,
ЕР480659, ЕР481614, ЕР490587, ЕР467715, ЕР479479, ЕР502725, ЕР503838, ЕР505098, ЕР505111,
ЕР513979, ЕР507594, ЕР510812, ЕР511767, ЕР512675, ЕР512676, ЕР512870, ЕР517357, ЕР537937,
ЕР534706, ЕР527534, ЕР540356, ЕР461040, ЕР540039, ЕР465368, ЕР498723, ЕР498722, ЕР498721,
ЕР515265, ЕР503785, ЕР501892, ЕР519831, ЕР532410, ЕР498361, ЕР432737, ЕР504888, ЕР508393,
ЕР508445, ЕР403159, ЕР403158 ЕР425211, ЕР427463, ЕР437103, ЕР481448, ЕР488532, ЕР501269,
ЕР500409, ЕР540400, ЕР005528, ЕР028834, ЕР028833, ЕР411507, ЕР425921, ЕР430300, ЕР434038,
ЕР442473, ЕР443568, ЕР445811, ЕР459136, ЕР483683, ЕР518033, ЕР520423, ЕР531876, ЕР531874,
ЕР392317, ЕР468470, ЕР470543, ЕР502314, ЕР529253, ЕР543263, ЕР540209, ЕР449699, ЕР465323,
ЕР521768, ЕР415594, №092/14468, №093/08171, №093/08169, №091/00277, №091/00281, №091/14367, №092/00067, №092/00977, №092/20342, №093/04045, №093/04046, №091/15206, №092/14714, №092/09600, №092/16552, №093/05025, №093/03018, №091/07404, №092/02508, №092/13853, №091/19697, №091/11909, №091/12001, №091/11999, №091/15209, №091/15479, №092/20687, №092/20662, №092/20661, №093/01177, №091/14679, №091/13063, №092/13564, №091/17148, №091/18888, №091/19715, №092/02257, №092/04335, №092/05161, №092/07852, №092/15577, №093/03033, №091/16313, №092/00068, №092/02510, №092/09278, №092/10179, №092/10180, №092/10186, №092/10181, №092/10097, №092/10183, №092/10182, №092/10187, №092/10184,
- 29 020466 №092/10188, №092/10180, №092/10185, №092/20651, №093/03722, №093/06828, №093/03040, №092/19211, №092/22533, №092/06081, №092/05784, №093/00341, №092/04343, №092/04059,
ИЗ5104877, ИЗ5187168, ИЗ5149699, ИЗ5185340, ИЗ4880804, ИЗ5138069, ИЗ4916129, ИЗ5153197,
ИЗ5173494, ИЗ5137906, ИЗ5155126, ИЗ5140037 ИЗ5137902, ИЗ5157026, И85053329, ИЗ5132216,
ИЗ5057522, ИЗ5066586, ИЗ5089626, ИЗ5049565, ИЗ5087702, И85124335, ИЗ5102880, ИЗ5128327,
ИЗ5151435, ИЗ5202322, ИЗ5187159, ИЗ5198438, ИЗ5182288, ИЗ5036048, ИЗ5140036, ИЗ5087634,
ИЗ5196537, И85153347, ИЗ5191086, ИЗ5190942, ИЗ5177097, ИЗ5212177, ИЗ5208234, ИЗ5208235,
ИЗ5212195, И85130439, ИЗ5045540, ИЗ5041152 и ИЗ5210204, их фармацевтически приемлемые соли и сложные эфиры; α/β-адренэргические блокаторы, такие как нипрадилол, аротинолол, амосулалол, бретилия тозилат (САЗ ΚΝ: 61-75-6), дигидроэрготамин мезилат (такой как монометансульфонат (5'(α))-9,10дигидро-12'-гидрокси-2'-метил-5'-(фенилметил)эрготаман-3',6',18-триона, например ΌΗΕ 45® 1н)есЬоп, ШуагЬз), карведилол (такой как (±)-1-(карбазол-4-илокси)-3-[[2-(о-метоксифенокси)этил]амино]-2пропанол, например Согед®, ЗтЬЬКЬпе ВеесЬат), лабеталол (такой как моногидрохлорид 5-[1гидрокси-2-[(1-метил-3-фенилпропил)амино]этил]салициламида, например Шгтобупе®, ЗсЬегшд), бретилия тозилат (2-бром-№этил-^№диметилбензолметанаминиевая соль 4-метилбензолсульфоновой кислоты (1:1) САЗ ΚΝ 61-75-6), фентоламина мезилат (монометансульфонат 3-[[(4,5-дигидро-1Н-имидазол2-ил)метил] (4-метилфенил)амино]фенола, (соль) САЗ ΚΝ 65-28-1), солипертина тартрат ((2К,3К)-2,3дигидроксибутандиоат 7-[2-[4-(2-метоксифенил)-1-пиперазинил]этил]-5Н-1,3-диоксоло[4,5-£]индола, (1:1) САЗ ΚΝ 5591-43-5), золертина гидрохлорид (моногидрохлорид 1-фенил-4-[2-(1Н-тетразол-5ил)этил]пиперазина, (8С1, 9С1), САЗ ΚΝ 7241-94-3) и т.п.; блокаторы α-адренэргического рецептора, такие как альфузоцин (САЗ ΚΝ: 81403-68-1), теразосин, урапидил, празоцин (Мииргезз®), тамсулоцин, буназоцин, тримазоцин, доксазоцин, нафтопидил, индорамин, №НР 164, ΧΕΝ0Ι0, фенспирида гидрохлорид (который можно получить по способу, раскрытому в ИЗ3399192), пророксан (САЗ ΚΝ 33743-963) и лабеталола гидрохлорид, а также их сочетания; α2 агонисты, такие как метилдопа, метилдопа НС1, лофексидин, тиаменидин, моксонидин, рилменидин, кванобенз и т.п.; ингибиторы альдостерона и т.п.; ингибиторы ренина, включающие алискирен (ЗРР100; №уагйз/Зреебе1); ангиопоэтин-2-связывающие средства, например, раскрытые в №003/030833; антиангенозные средства, такие как ранолазина гидрохлорид (дигидрохлорид №(2,6-диметилфенил)-4-[2-гидрокси-3-(2-метоксифенокси)пропил]-1пиперазинацетамида, САЗ ΚΝ 95635-56-6), бетаксолола гидрохлорид (гидрохлорид 1-[4[2(циклопропилметокси)этил]фенокси]-3-[(1-метилэтил)амино]-2-пропанола, САЗ ΚΝ 63659-19-8), бутопрозина гидрохлорид (моногидрохлорид [4-[3(дибутиламино)пропокси]фенил] (2-этил-3индолизинил)метанона, САЗ ΚΝ 62134-34-3), цинепазета малеат ((22)-2-бутендиоат этилового эфира 4[1-оксо-3-(3,4,5-триметоксифенил)-2-пропенил]-1-пиперазинуксусной кислоты, (1:1) САЗ ΚΝ 50679-077), тозифен (4-метил-№[[[(1З)-1-метил-2-фенилэтил]амино]карбонил]бензолсульфонамид, САЗ ΚΝ 32295-184), верапамила гидрохлорид (моногидрохлорид а-[3-[[2-(3,4-диметоксифенил)этил]метиламино]пропил-3,4-диметокси-а-(1-метилэтил)бензолацетонитрила, САЗ ΚΝ 152-114), молсидомин (внутренняя соль 5-[(этоксикарбонил)амино]-3-(4-морфолинил)-1,2,3-оксадиазолия, САЗ ΚΝ 25717-80-0), и ранолазина гидрохлорид (дигидрохлорид №(2,6-диметилфенил)4-[2-гидрокси-3-(2метоксифенокси)пропил]-1-пиперазинацетамида, САЗ ΚΝ 95635-56-6); тозифен (4-метил-№[[[(1З)-1метил-2-фенилэтил]амино]карбонил]бензолсульфонамид, САЗ ΚΝ 32295-184); адренэргические стимуляторы, такие как гуанфоцина гидрохлорид (такой как гидрохлорид №амидино-2-(2,6дихлорфенил)ацетамида, например Тепех®, таблетки, поставляемые КоЪшз); метилдопа гидрохлортиазид (такие как лево-3-(3,4-дигидроксифенил)-2-метилаланин) в сочетании с гидрохлортиазидом (таким как 1,1-диоксид 6-хлор-3,4-дигидро-2Н-1,2,4-бензотиадиазин-7-сульфонамида, например, в сочетании с таблетками А1боп1®, поставляемыми Мегск), метилдопа-хлортиазид (такой как 1,1-диоксид 6-хлор-2Н1,2,4-бензотиадиазин-7-сульфонамида) и метилдопа, как описано выше, например, А1бос1ог®, Мегск), клонидина гидрохлорид (такой как гидрохлорид 2-(2,6-дихлорфениламино)-2-имидазолина) и хлорталидон (такой как 2-хлор-5-(1-гидрокси-3-оксо-1-изоиндолинил)бензолсульфонамид), например, СотЫргез®, ВоеЬгшдег 1и§е1Ье1т), клонидина гидрохлорид (такой как гидрохлорид 2-(2,6-дихлорфениламино)2-имидазолина, например, Са1аргез®, ВоеЬгшдег 1пде1Ье1т), клонидин (№(2,6-дихлорфенил)4,5-дигидро1Н-имидазол-2-амин, САЗ ΚΝ 4205-90-7), гизаар (Мегск; сочетание лосартана и гидрохлортиазида), кодиован (ШуагЬз; сочетание валсартана и гидрохлортиазида, лотрел (ШуагЬз; сочетание беназеприла и амлодипина) и кадует (РП/ег; сочетание амлодипина и аторвастатина), а также средства, раскрытые в ИЗ20030069221.
Средства для лечения респираторных заболеваний.
Описанные в данном описании пептиды ОСКА можно использовать в сочетанной терапии вместе с одним или несколькими из нижеследующих средств, используемых для лечения респираторных и других заболеваний, которые включают, но без ограничения: (1) β-агонисты, включающие, но без ограничения: альбутерол (РК0 УЕКПЬ®, ЗЛЬВИТ АМ01®, νΕΝΤ0ΕΙΝ®), бамбутерол, битотерол, кленбутерол, фенотерол, формотерол, изоэтарин (ВР0М<0З0Р®, ВК0NК0МΕΤΕК®), метапротеринол (А^РЕет®,
- 30 020466
МЕТЛРКЕЬ®), пирбутерол (ΜΑΧΑΙΚ®), репротерол, римитерол, салметерол, тербуталин (ВКЕТНА1КЕ®, ΒΚΕΤΗΙΝΕ®, ΒΕΙΟΑΝΥΣ®), адреналин, изопротеренол (18иРКЕЬ®), эпинефрина биартрат (ΡΚΙΜΑΤΕΝΕ®), эфедрин, орцифенлин, фенотерол и изоэтарин; (2) стероиды, включающие, но без ограничения, беклометазон, беклометазона дипропионат, бетаметазон, будесонид, бунедосид, бутиксокорт, дексаметазон, флунизолид, флюокортин, флутиказон, гидрокортизон, метилпреднизон, мометазон, преднизолон, преднизон, типредан, тиксокортал, триамцинолон и триамцинолона ацетонид; (3) сочетания β2агонист-кортикостероид [например, салметерол-флутиказон (АЭУАТО.®), формотерол-будесонид (δΥΜВ1СОКТ®)]; (4) антагонисты рецептора лейкотриенов Э4/антагонисты лейкотриенов/антагонисты ЬТЭ4 (т.е. любые соединения, способные блокировать, ингибировать, уменьшать или иным образом нарушать взаимодействие лейкотриенов с рецептором Сук ЬТ1), включающие, но без ограничения: зафгиукаст, монтелукаст, монтелукаст натрия (δΙΝΟυΒΑΙΚ®), пранлукаст, иралукаст, побилукаст, δΚΒ-106203, а также соединения, которые по опубликованным данным обладают антагонистической активностью в отношении ЬТЭ4, описанные в патенте США 5565473; (5) ингибиторы 5-липоксигеназы и/или ингибиторы биосинтеза лейкотриенов [например, зилейтон и ΒΑΥ1005 (СА регистрационный номер 128253-316)]; (6) антагонисты рецептора гистамина Н1/антигистаминные средства (т.е. любые соединения, способные блокировать, ингибировать, уменьшать или иным образом нарушать взаимодействие гистамина с его рецептором), включающие, но без ограничения: астемозол, акривастин, антазолин, азатадин, азеластин, астамозол, бромфенирамин, бромфенирамина малеат, карбиноксамин, каребастин, цетиризин, хлорфенирамин, хлорфенирамина малеат, циметидин клемастин, циклизин, ципрогептадин, дезкарбоэтоксилоратадин, дексхлорфенирамин, диметинден, дифенгидрамин, дифенилпиралин, доксиламина сукцинат, доксиларнин, эбастин, эфлетиризин, эпинастин, фамотидин, фексофенадин, гидроксизин, гидроксизин, кетотифен, левокабастин, левоцетиризин, левоцетиризин, лоратадин, меклизин, мепирамин, меквитазин, метдилазин, миансерин, мизоластин, ноберастин, норастернизол, норазтемизол, фениндамин, фенирамин, пикумаст, прометазин, пинламин, пириламин, ранитидин, темеластин, терфенадин, тримепразин, трипеленамин и трипролидин; (7) антихолинэргические средства, включающие, но без ограничения: атропин, бензтропин, бипериден, флутропий, гиосциамин (например, Ьеукш®, ЬеуЫб®, Ьеу81и/§Ь®, Αηαφαζ®. Ьеукшех йшесарк®, МК-еу®® илутропий, ипратропий, ипратропия бромид, метскополамин, оксибутинин, риспензепин, скополамин и тиотропий; (8) противокашлевые средства, включающие, но без ограничения: декстрометорфан, кодеин и гидроморфон; (9) противоотечные средства, включающие, но без ограничения: псевдоэфедрин и фенилпропаноламин; (10) отхаркивающие средства, включающие, но без ограничения: гвайфенезин, гвайколсульфат, терпин, аммония хлорид, глицерина гвайколат и иодированный глицерин; (11) бронхолитические средства, включающие, но без ограничения: теофиллин и аминофиллин; (12) противовоспалительные средства, включающие, но без ограничения: флурибипрофен, диклофенак, индометацин, кетопрофен, δ-кетопрофен, теноксикам; (13) ингибиторы РЭЕ (фосфодиэстеразы), включающие, но без ограничения, раскрытые в данном описании; (14) рекомбинантное гуманизированное моноклональное антитело [например, ксолаир (также называемый омализумаб), гЪиМаЪ и тализумаб]; (15) гуманизированные легочные сурфактанты, включающие рекомбинантные формы сурфактантных белков δΡ-Β, δΡ-С или δΡ-Э [например, δυΚΡΑΧΙΝ®, ранее известный как бкс-104 (Эюсоуегу ЬаЪогаЮпек)], (16) средства, ингибирующие натриевые каналы эндотелия (Е№С), такие как амилорид и родственные соединения; (17) противомикробные средства, используемые для лечения легочных инфекций, такие как ацикловир, амикацин, амоксициллин, доксициклин, триметоприна сульфаметоксазол, амфотерицин В, азитромицин, кларитромицин, рокситромицин, кларитромицин, цепгалоспорины (цеффокситин, цефметазол и др.), ципрофлоксацин, этамбутол, гентимицин, ганцикловир, имипенем, изониазид, интаконазол, пенициллин, рибавирин, рифампин, рифабутин, амантадин, римантадин, стрептомицин, тобрамицин и ванкомицин; (18) средства, активирующие секрецию хлоридных ионов через Са++-зависимые каналы хлоридных ионов (такие как агонисты пуринэргических рецепторов (Ρ2Υ(2)); (19) средства, уменьшающие вязкость мокроты, такие как человеческая рекомбинантная ДНКаза 1 (Ρи1тоζуте®); (20) нестероидные противовоспалительные средства (ацеметацин, ацетаминофен, ацетилсалициловая кислота, аклофенак, алминопрофен, апазон, аспирин, беноксапрофен, безпиперилон, буклоксовая кислота, карпрофен, клиданак, диклофенак, дифлунизал, этодолак, фенбуфен, фенклофенак, фенклозовая кислота, фенопрофен, фентиазак, фепразон, флуфенамовая кислота, флуфенизал, флупрофен, флурбипрофен, фурофенак, ибуфенак, ибупрофен, индометацин, индопрофен, изоксепак, изоксикам, кетопрофен, кеторолак, меклофенамовая кислота, мефенамовая кислота, миропрофен, мофебутазон, набуметона оксапрозин, напроксен, нифлуминовая кислота, оксапрозин, окспинак, оксифенбутазон, фенацетин, фенилбутазон, пироксикам, пирпрофен, пранопрофен, судоксикам, теноксикам, сульфазалазин, сулиндак, супрофен, тиапрофеновая кислота, тиопинаак, тиоксапрофен, толфенамовая кислота, толметин, зидометацин и зомепирак); (21) антиоксидантные терапевтические средства в виде аэрозолей, такие как δнитрозоглутатион.
- 31 020466
Средства против ожирения.
Пептиды ССКА, описанные в данном описании, можно использовать в сочетанной терапии вместе со средствами против ожирения. Подходящие средства против ожирения включают, но без ограничения: ингибиторы 11β НЗЭА (дегидрогеназы 11-бета-гидроксистероидов типа I), такие как ВШ 3498, ВШ 2733, 3-(1-адамантил)-4-этил-5-(этилтио)-4Н-1,2,4-триазол, 3-(1-адамантил)-5-(3,4,5-триметоксифенил)4-метил-4Н-1,2,4-триазол, 3-адамантанил-4,5,6,7,8,9,10,11,12,3а-декагидро-1,2,4-триазоло[4,3а][11]аннулен, а также соединения, раскрытые в №001/90091, №001/90090, №001/90092 и №002/072084; антагонисты 5НТ, такие как описанные в №003/037871, №003/037887 и т.п.; модуляторы 5НТ1а, такие как карбидопа, бенсеразид, а также раскрытые в ИЗ6207699, №003/031439 и т.п.; агонисты 5НТ2с (рецептор серотонина 2с), такие как ВШ933, ЭРСА37215, Ж264, РNυ 22394, №АΥ161503, К1065, 8В 243213 (С1ахо ЗтйЬ К1ше) и Υ1^ 348, а также раскрытые в ИЗ3914250, №000/77010, №002/36596, №002/48124, №002/10169, №001/66548, №002/44152, №002/51844, №002/40456 и ν002/40457; модуляторы рецептора 5НТ6, такие как описанные в ν003/030901, ν003/035061, №003/039547 и т.п.; ацил-екйодепк, такие как олеоил-эстрон, раскрытый в άе1 Маг-Сгака, М. е! а1., 0Ьекйу КекеагсЬ, 9:202-9 (2001) и патентной заявке Японии !Р 2000256190; анорексические бициклические соединения, такие как 1426 (Ачепйк) и 1954 (Ачепйк), а также соединения, раскрытые в №000/18749, №001/32638, №001/62746, №001/62747, и №003/015769; антагонисты/обратные агонисты СВ1 (каннабиноидного рецептора-1), такие как римонабант (АсотрЬа; Запой), ЗК-147778 (Запой), ЗК-141716 (ЗапоП), ΒАΥ 65-2520 (Вауег) и З^ 319 (Зо1чау), а также раскрытые в патентных публикациях ИЗ4973587, И85013837, ИЗ5081122, ИЗ5112820, И85292736, И85532237, ИЗ5624941, ИЗ6028084, И86509367, И86509367, №096/33159, №097/29079, №098/31227, №098/33765, №098/37061, №098/41519, №098/43635, №098/43636, №099/02499, №000/10967, №000/10968, №001/09120, №001/58869, №001/64632, №001/64633, №001/64634, №001/70700, №001/96330, №002/076949, №003/006007, №003/007887, №003/020217, №003/026647, №003/026648, №003/027069, №003/027076, №003/027114, №003/037332, №003/040107, №003/086940, №003/084943 и ЕР658546; агонисты ССК-А (холецистокинина-А), такие как АК-К 15849, С 181771 (С8К), Л^-180, А-71378, А-71623 и 8К146131 (Запой), а также описанные в И85739106; СЭТР (цилиарные нейротрофические факторы), такие как С^181771 (С1ахо-ЗтйЬК1ше), ЗШ 46131 (Запой Зуп!Ье1аЬо), бутабиндид, РЭ 170292 и РЭ 149164 (РП/ег); производные СЭТЕ, такие как Ахокше® (Кедепегоп), а также раскрытые в №094/09134, №098/22128 и №099/43813; ингибиторы дипептидилпептидазы IV фР-Р^, такие как изолейцина тиазолидид, валина пирролидид, NVР-^РР728, ЙАЕ237, Р93/01, Р3298, ТЗЬ 225 (триптофил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-3карбоновая кислота; раскрытая Υатаάа е! а1., Вюогд. & Меά. СЬет. Ьей. 8 (1998) 1537-1540), ТМС2А/2В/2С, ингибиторы СЭ26, ЕЕ 999011, Р9310/К364, VII’ 0177, 8ΌΖ 274-444, 2-цианопирролидиды и 4цианопирролидиды, раскрытые АкЬетойЬ е! а1., Вюогд. & Меά. СЬет. Ьей., №1. 6, №. 22, рр 1163-1166 и 2745-2748 (1996), а также соединения, раскрытые в патентных публикациях №099/38501, №099/46272, №099/67279 (РгоЬЫгид), №099/67278 (РгоЬюсЬид), №099/61431 (РгоЬюсЬид), №002/083128, №002/062764, №003/000180, №003/000181, №003/000250, №003/002530, №003/002531, №003/002553, №003/002593, №003/004498, №003/004496/№003/017936, №003/024942, №003/024965, №003/033524, №003/037327 и ЕР1258476; агонисты/антагонисты рецептора средства, усиливающего секрецию гормона роста, такие как NN703, гексарелин, МК-0677 (Мегск), 8М-130686, СР-424391 (РП/ег), ΡΥ 444711 (ЕЬ ЬШу), 1-692429 и 1-163255, а также, например, раскрытые в υЗЗN 09/662448, предварительной заявке США 60/203335, И86358951, ИЗ2002049196, И82002/022637, №001/56592 и №002/32888; антагонисты/обратные агонисты Н3 (гистамин Н3), такие как тиоперамид, (3-(1Н-имидазол-4-ил)пропил-№(4пентенил)карбамат), клобенпропит, иодрфенпропит, имопроксифан, СТ2394 (СЬа!есЬ) и А331440, О-[3(1Н-имидазол-4-ил)пропанол]карбаматы (Каес-Копопосую/, К. е! а1., РЬагта/1е, 55:349-55 (2000)), пиперидин-содержащие антагонисты рецептора гистамина Н3 (Ьа/еикка, Ό. е! а1., РЬагта/1е, 56:927-32 (2001), производные бензофенона и родственные соединения (Закке, А. е! а1., АгсЬ. РЬагт. (№е1пЬепп) 334:45-52 (2001)), замещенные №фенилкарбаматы ф№ете1к!ег, З. е! а1., РЬагта/1е, 55:83-6 (2000)) и производные проксифана (Закке, А. е! а1., I. Меά. СЬет. 43:3335-43 (2000)), а также модуляторы рецептора гистамина Н3, например, раскрытые в №002/15905, №003/024928 и №003/024929; производные лептина, например, раскрытые в ИЗ5552524, ИЗ5552523, ИЗ5552522, ИЗ5521283, №096/23513, №096/23514, №096/23515, №096/23516, №096/23517, №096/23518, №096/23519 и №096/23520; лептин, включая рекомбинантный человеческий лептин (РЕС-0В, Нойтап Ьа КосЬе) и рекомбинантный метионилсодержащий человеческий лептин (Атдеп); ингибиторы липазы, такие как тетрагидролипстатин (орлистат/Хешса1®), тритон №К1 339, КНС80267, липстатин, тисапонин, диэтилумбеллиферила фосфат, Е1386, №АΥ-121898, Вау-№3176, валилактон, эстерацин, эбелактон А, эбелактон В и КНС 80267, а также раскрытые в патентных публикациях №001/77094, ИЗ4598089, ИЗ4452813, ИЗ5512565, ИЗ5391571, ИЗ5602151, ИЗ4405644, ИЗ4189438 и ИЗ4242453; модуляторы метаболизма липидов, такие как масленичная кислота, эритродиол, урсоловая кислота, уваол, бетулиновая кислота, бетулин и т.п., а также соединения, раскрытые в №003/011267; агонисты Мс4г (рецептор меланокортина 4), такие как СШК86036 (СЬйоп), МЕ-10142, МЕ-10145 и НЗ-131 (Ме1асиге), а также раскрытые в публикациях РСТ №№
- 32 020466 \О99/64002, \О00/74679, \О01/991752, \О01/25192, \О01/52880, \О01/74844, \О01/70708, \О01/70337, \О01/91752, \О02/059095, \О02/059107, \О02/059108, \О02/059117, \О02/06276, АО02/12166. \О02/11715, \О02/12178, \О02/15909, \О02/38544, \О02/068387, АО02/068388. АО02/067869, АО02/081430. АО03/06604. \О03/007949, \О03/009847, \О03/009850, \О03/013509 и \О03/031410; модуляторы Мс5г (рецептор меланокортина 5), например, раскрытые в \О97/19952, \УО00/15826. \О00/15790, ^20030092041; антагонисты рецептора меланин-концентрирующего гормона 1 (МСНК), такие как Т-226296 (Такеба), ЗВ 568849, З№-7941 (Зупарбс), а также раскрытые в патентных публикациях \О01/21169, \О01/82925, \О01/87834, \О02/051809, \О02/06245, \О02/076929, \О02/076947, \О02/04433, \О02/51809, \О02/083134, \О02/094799, \О03/004027, \О03/13574, \О03/15769, \О03/028641, \О03/035624, \О03/033476, \О03/033480, 1Р13226269 и 1Р1437059; модуляторы тС1иК5, например, раскрытые в \О03/029210, \О03/047581, \О03/048137, \О03/051315, \О03/051833, \О03/053922, \О03/059904 и т.п.; серотонинэргические средства, такие как фенфлурамин (такой как Ропб1тШ® (гидрохлорид ^этил-альфа-метил-3-(трифторметил)бензолэтанамина, КоЬЬШк), дексфенфлурамин (такой как Кебих® (гидрохлорид ^этил-альфа-метил-3(трифторметил)бензолэтанамина, ЕНегпеигоп) и сибутрамин ((Мепб1а®, Кпо11/Кебисб1™), включая рацемические смеси и оптически чистые изомеры (+) и (-), а также их фармацевтически приемлемые соли, сольваты, гидраты, клатраты и продозированные формы, включающие соли моногидрата гидрохлорида сибутрамина, а также соединения, раскрытые в ^4746680, ^4806570, υ85436272, ^20020006964, \О01/27068 и \О01/62341; ингибиторы транспорта ΝΕ (норэпинефрина), такие как С\ 320659, деспирамин, талсупрам и номифенсин; антагонисты №У 1, такие как ВГОР3226, 6-115814, ВШО 3304, ЬУ357897, СР-671906, СЕ264879А, а также раскрытые в υ86001836, \О96/14307, \О01/23387, \О99/51600, \О01/85690, \О01/85098, \О01/85173 и \О01/89528; антагонисты №У5 (нейропептид Υ Υ5), такие как 152804, С\-569180А, С\-594884А, С\-58708К, С\-548118Х, РК235208, РК226928, РК240662, РК252384, 1229Ш1, СЕ264879А, ССР71683А, ΕΥ-377897, ΕΥ-366377, РП-160170, ЗК120562А, ЗК-120819А, 1СР-104 и Н409/22, а также соединения, раскрытые в патентных публикациях ^6140354, ^6191160, ^6218408, ^6258837, ^6313298, ^6326375, ^6329395, ^6335345, ^6337332, ЕЗ6329395, ^6340683, ЕР01010691, ЕР-01044970, \О97/19682, \О97/20820, \О97/20821, \О97/20822, \О97/20823, \О98/27063, \О00/107409, \О00/185714, \О00/185730, \О00/64880, \О00/68197, \О00/69849, \О/0113917, \О01/09120, \О01/14376, \О01/85714, \О01/85730, \О01/07409, \О01/02379, \О01/23388, \О01/23389, \О01/44201, \О01/62737, \О01/62738, \О01/09120, \О02/20488, \О02/22592, \О02/48152, \О02/49648, \О02/051806, \О02/094789, \О03/009845, \О03/014083, \О03/022849, \О03/028726 и №гтап е1 а1., I Меб. СЬет. 43:4288-4312 (2000); опиоидные антагонисты, такие как налмефен (КЕУЕХ (К)), 3-метоксиналтрексон, метилналтрексон, налоксон и налтрексон (например, РТ901; Раш ТЬегареибск, Шс.), а также раскрытые в ^20050004155 и \О00/21509; антагонисты орексина, такие как ЗВ-334867-А, а также раскрытые в патентных публикациях \О01/96302, \О01/68609, \О02/44172, \О02/51232, \О02/51838, \О02/089800, \О02/090355, \О03/023561, \О03/032991 и \О03/037847; ингибиторы РОЕ (например, соединения, которые замедляют деградацию циклического АМР (сАМР) и/или циклического СМР (сСМР) в результате ингибирования фосфодиэстераз, что может приводить к относительному повышению внутриклеточной концентрации сАМР и сСМР; ингибиторами РОЕ, в первую очередь, могут являться соединения, перечисленные как члены класса ингибиторов РЭЕ3, класса ингибиторов РЭЕ4 и/или класса ингибиторов РЭЕ5, в частности соединения, которые можно классифицировать как ингибиторы смешанных типов РЭЕ3/4 или РЭЕ3/4/5), например, раскрытые в патентных публикациях ЭЕ1470341,
ОЕ2108438, ПЕ2123328, ПЕ2305339, ПЕ2305575, 0Е2459090, ПЕ2646469, ПЕ2727481, ПЕ2825048, ОЕ3021792, ПЕ3038166, ПЕ3044568, ЕР000718, ЕР0096517, ЕР0112987, ЕР0116948, ЕР0150937, ЕР0199127, ЕР0220044, ЕР0247725, ЕР0258191, ЕР0335386, ЕР0357788, ЕР0389282, ЕР0406958, ЕР0482208, ЕР0490823, ЕР0506194, ЕР0511865, ЕР0685474, ЕР0685475, ЕР0685479, 1Р92234389, \О9117991, \О9200968, \О9212961, \О9307146, \О9319720, \О9319747, \О9319749, \О9319751, \О9420455, \О9422852, \О9425437, \О9427947, \О9504046, \О9505386, \О9508534, \О9509623, \О9514680, \О9514681, \О9517392, \О9517399, \О9528926, \О9535281, \О9535282, \О9600218 БЕШ6676, ОЕ2162096, ЕР0293063, ЕР0463756,
БЕ2315801, 0Е2402908, ПЕ2413935, ПЕ2451417, БЕ2837161, ОЕ2845220, ПЕ2847621, ПЕ2934747, ЕР0008408, ЕР0010759, ЕР0059948, ЕР0075436, ЕР0158380, ЕР0161632, ЕР0161918, ЕР0167121, ЕР0272910, ЕР0272914, ЕР0294647, ЕР0300726, ЕР0426180, ЕР0428302, ЕР0435811, ЕР0470805, ЕР0527117, ЕР0626939, ЕР0664289, ЕР0671389, ДР94329652, 1Р95010875, ^4963561, ^5141931, \О9315044, \О9315045, \О9318024, \О9319068, \О9325517, \О9402465, \О9406423, \О9412461, \О9500516, \О9501980, \О9503794, \О9504045, \О9509624, \О9509627, \О9509836, \О9514667, \О9519362, \О9522520, \О9524381, \О9527692, , \О9601825, \О9602541, \О9611917, ПЕ3142982, ЕР0482208, ЕР0579496, ЕР0667345, ^6331543, ^20050004222 (включая раскрытые в формулах Ι-ΧΙΙΙ и параграфах 37-39, 85-0545 и 557-577), \О9307124, ЕР0163965, ЕР0393500, ЕР0510562, ЕР0553174, \О9501338 и \О9603399, а также ингибиторы РЭЕ5 (такие как КХ-КА-69, ЗСН-51866, КТ-734, веснаринон, запринаст, ЗКР-96231, ЕК-21355,
- 33 020466
ВР/СР-385, ЯМ-702 и силденафил (У1адга™) ), ингибиторы РЭЕ4 (такие как этазолат, ΙΟ63197, КР73401, имазолидинон (К0-20-1724), МЕМ 1414 (К1533/К1500; РЬагтаиа КосЬе), денбуфиллин, ролипрам, оксагрелат, нитраквазон, Υ-590, ΌΗ-6471, 8КР-94120, мотапизон, ликсазинон, индолидан, олпринон, атизорам, К8-506-С, дипамфиллин, ΒМΥ-43351, атизорам, арофиллин, филаминаст, РОВ-093, ИСВ-29646, СОР-840, 8КР-107806, пикламиласт, К8-17597, К8-25344-000, 8В-207499, тибенеласт, 8В-210667, 8В211572, 8В-211600, 8В-212066, 8В-212179, С№-3600, СОР-840, мопидамол, анагрелид, ибудиласт, амринон, пимобендан, цилостазол, квазинон и N-(3,5-дихлорпирид-4-ил)-3-циклопропилметокси-4дифторметоксибензамид, ингибиторы РОЕ3 (такие как Ю;153100, беморандан (К№1 22867), МО-154, ИО-СС 212, сульмазол, ампизон, цилостамид, карбазеран, пироксимон, имазодан, 0-930, сиквазодан, адибендан, сатеринон, 8КР-95654, 8О2-МК8-492, 349-И-85, эморадан, ЕМО-53998, ЕМО-57033, И8Р306, №Р-307, ревизинон, NМ-702, №[N-62582 и №[N-63291, эноксимон и милринон, ингибиторы РОЕ3/4 (такие как бенафентрин, треквинсин, 0КС-30029, зардаверин, Ь-686398, 8ΩΖ-Ι8Ο-844, 0КС-20241, ЕМО-54622 и толафентрин) и другие ингибиторы РОЕ (такие как винпоцетин, папаверин, энпрофиллин, циломиласт, феноксимон, пентоксифиллин, рофлумиласт, тадалфил (ОаИк®), теофиллин и варденифил (ЕеуПга®); агонисты нейропептида Υ2 (№Υ2) включают, но без ограничения: полипептид ΥΥ и его фрагменты и варианты (например, ΥΥ3-36 (Р№Г3-36 ) (К Епд1. 1. Меб. 349:941, 2003; ЖРЕАРСЕ ОА8РЕЕЕ\Ю ΥΛ8ΕΗΗΥΕΥΕ ΥΊ'ΗΟΗΥ (8ЕО ГО Ы0:ХХХ)) и агонисты РΥΥ, например, раскрытые в №002/47712, №003/026591, №003/057235 и №003/027637; ингибиторы обратного поглощения серотонина, такие как, пароксетин, флуоксетин (Рго/ас™), флувоксамин, сертралин, циталопрам и имипрамин, а также раскрытые в И86162805, И86365633, №003/00663, №001/27060 и №001/162341; агонисты тиреоидного гормона β, такие как КВ-2611 (КагоВюВМ8), а также раскрытые в №002/15845, №097/21993, №099/00353, СВ98/284425, предварительной заявке США № 60/183223, и патентной заявке Японии № 1Р 2000256190; активаторы ИСР-1 (разобщающего белка-1), 2 или 3, такие как фитановая кислота, 4-[(Е) -2-(5,6,7,8-тетрагидро-5,5,8,8-тетраметил-2-нафталенил)-1-пропенил]бензойная кислота (ТТИРВ), ретиноевая кислота, а также раскрытые в №099/00123; агонисты β3 (бета-адренэргического рецептора 3), такие как А19677/ТАК677 (Оашрроп/Такеба), Ь750355 (Мегск), СР331648 (Рй/ег), 0-316,243, 8В 418790, ВК1-37344, 1-796568, ВМ8-196085, ВК1-35135А, ССР12177А, ВТА-243, С№ 427353, Тгесабгше, Ζеηеса 07114, N-5984 (МккЫп Куогш), ΕΥ-377604 (ЬШу), 8К 59119А, а также раскрытые в И85541204, И85770615, И85491134, И85776983, И8488064, И85705515, И85451677, №094/18161, №095/29159, №097/46556, №098/04526 и №098/32753, №001/74782, №002/32897, №003/014113, №003/016276, №003/016307, №003/024948, №003/024953 и №003/037881; норадренэргические средства, включающие, но без ограничения, диэтилпропион (такой как Тепиа1е® (гидрохлорид 2-(диэтиламино)-1-фенил-1пропанона, Меггей), декстроамфетамин (также известный как декстроамфетамина сульфат, дексамфетамин, декседрин, дексампекс, ферндекс, оксидесс ΙΙ, робес, спанкап #1), мазиндол (или 5-(п-хлорфенил)2,5-дигидро-3Н-имидазо[2,1-а]изоиндол-5-ол), такой как 8апогех®, Иоуагбк, или Ма/апог®, №уе!й Ауегк!), фенилпропаноламин (или гидрохлорид альфа-(1-аминоэтил)бензолметанола), фентермин (или моногидрохлорид 3-[[4,5-дигидро-1Н-имидазол-2-ил)этил](4-метилфенил)амино]фенола, такой как Аб1рех-Р®, Ьеттоп, РАЗТШ®, 8тИЬ-К1те ВеесЬат и Шпатт®, Мебеуа), фендиметразин (или 1-(+)тартрат (28,38)-3,4-диметил-2-фенилморфолина (1:1), такой как Ме1га® (Рогек!), Р1едше® (№уе1й-Ауег51), Рге1и-2® (ВоеЬгшдег ОдеЖет) и 81а1оЬех® (Ьеттоп), фендамина тартрат (такой как ТЬерйогш® (0-(+)тартрат 2,3,4,9-тетрагидро-2-метил-9-фенил-1Н-инденол[2,1-с]пиридина (1:1)), НоГГтапп-ЬаКосЬе), метамфетамин (такой как Оекохуп®, АЬЬо! (гидрохлорид (8)-И,(альфа)-диметилбензолэтанамина), и фендиметразина тартрат (такой как ВоШгб® капсулы с замедленным высвобождением, амарин (тартрат 3,4диметил-2-фенилморфолина); повышающие регуляторы/индукторы окисления жирных кислот, такие как Ратох1п® (Сепке!); ингибиторы монаминоксидазы, включающие, но без ограничения, бефлоксатон, моклобемид, брофаромин, феноксатин, эсупрон, бефол, толоксатрон, пирлиндол, амифламин, серклоремин, базинаприн, лазабемид, милацемид, кароксазон и другие конкретные соединения, раскрытые в №001/12176; а также другие средства против ожирения, такие как агонисты 5НТ-2, ингибиторы АСС (ацетил-СоА карбоксилазы), такие как описанные в №003/072197, альфа-липоевая кислота (альфа-ЬА), А009604, средства, подавляющие аппетит, такие как №003/40107, АТЕ962 (АП/уте РЬС), бензокаин, бензфетамина гидрохлорид (О1бгех), ламинария (Госик уекюШокик), агонисты ВК83 (рецептор бомбезина подтипа 3), бупропион, каффеин, агонисты ССК, хитозан, хром, конъюгированная линолевая кислота, агонисты кортикотропин-высвобождающего гормона, дегидроэпиандростерон, ингибиторы ОСАТ1 (диацилглицеринацилтрансферазы 1), ингибиторы ОСАТ2 (диацилглицеринацилтрансферазы 2), ингибиторы транспортера дикарбоксилата, эфедра, ингибиторы эксендина-4 (ингибитор д1р-1) РА8 (синтаза жирных кислот) (такие как церуленин и С75), ингибиторы ресорбции жиров (такие как описанные в №003/053451 и т.п.), ингибиторы транспортеров жирных кислот, природные водорастворимые волокна (такие как псиллиум, плантаго, гуар, овес, пектин), антагонисты галанина, галега (козлятник лекарственный, французская сирень), гарциния камбоджская, дубровник (1еисгшт сЬатаебгук), антитела против грелина и антагонисты грелина (например, раскрытые в №001/87335 и №002/08250), полипептидные гормоны и их варианты, которые влияют на секрецию из островковых клеток, такие как гормоны генного
- 34 020466 семейства секретин/желудочный ингибиторный пептид (С1Р)/вазоактивный пептид кишечника (У1Р)/полипептид, активирующий аденилатциклазу гипофиза (РАСАР)/глюкагон-подобный полипептид II (СЬР-П)/глицентин/глюкагон и/или генного семейства адреномедуллин/амилин/генетически родственный кальцитонину полипептид (ССКР), включая агонисты СЬР-1 (глюкагон-подобного полипептида 1) (например, (1) эксендин-4, (2) молекулы СЬР-1, описанные в υδ20050130891, включая СЬР-1(7-34), СЬР-1(7-35), СЬР-1(7-36) или СЬР-1(7-37) в виде карбоксилированных или амидированных по С-концу форм, или в виде модифицированных полипептидов СЬР-1, и их модификации, в том числе используются соединения, описанные в параграфах 17-44 υδ20050130891, и производные, полученные из СЬР-1(734)СООН и соответствующего амида кислоты, которые имеют следующую общую формулу: К-ΝΗНΛЕСТΡТδ^VδΥ^ЕС^АΛКЕΡIА№^VК-СΟNН2, где К=Н или органическое соединение, содержащее от 1 до 10 атомов углерода. Предпочтительно К означает остаток карбоновой кислоты. В особенности предпочтительны следующие остатки карбоновых кислот: формил, ацетил, пропионил, изопропионил, метил, этил, пропил, изопропил, н-бутил, втор-бутил, трет-бутил) и д1р-1 (глюкагон-подобный полипептид-1), антагонисты глюкокортикоидов, ингибиторы транспортеров глюкозы, средства, усиливающие секрецию гормонов роста (такие как раскрытые и специально описанные в υδ5536716), интерлейкин-6 (Ι1-6) и его модуляторы (например, описанные в №003/057237 и т.п.), Ь-карнитин, агонисты Мс3г (рецептора меланокортина 3), агонисты/антагонисты МСН2К (меланин-концентрирующего гормона 2К), антагонисты меланин-концентрирующего гормона, агонисты меланокортина (такие как меланотан II или описанные в №099/64002 и №000/74679), потате НегЬа, ингибиторы транспортеров фосфата, растительный лекарственный препарат 57 (СР 644,673), пируват, ингибиторы 5>СБ-1 (стеароил-СоА десатуразы-1), Т71 (Ти1апк, Шс., Бои1бег СО), топирамат (Тор1тах®, описан как противосудорожное средство, которое, как показано, способно повышать потерю массы), модуляторы факторов транскрипции (например, раскрытые в №003/026576), ингибиторы в-гидроксистероиддегидрогеназы-1 (в-Н50-!), β-гидрокси- β-метилбутират, р57 (РП/ег), зонисамид (2опедгап™, описан как противоэпилептическое средство, которое, как показано, способно вызывать потерю массы), а также средства, раскрытые в υδ20030119428, параграфы 20-26.
Противодиабетические средства.
Пептиды ССКА, описанные в данном описании, можно использовать в терапевтическом сочетании вместе с одним или несколькими противодиабетическими средствами, включающими, но без ограничения: агонисты РРАКу, такие как глитазоны (например, №АΥ-120744, АО 5075, балаглитазон, циглитазон, дарглитазон (СР-86325, РП/ег), энглитазон (СР-68722, РП/ег), изаглитазон (М!Т/1&1), МСС-555 (Μί!δίЫсНк раскрытый в υδ5594016), пиоглитазон (такой как Ас!оз™ пиоглитазон; Такеба), розиглитазон (Ауаиб1а™; 8тбН КНпе ΒеесНат), розиглитазона малеат, троглитазон (Ке/иПп®, раскрытый в υδ4572912), ривоглитазон (С8-011, 8апкуо), С1-262570 (С1ахо №е1соте), ΒΕΕ49653 (раскрытый в №098/05331), СЬХ-0921, 5ШТ2П, С№-0207, ЬС-100641, ПТ-501 (^РNТ/Р&υ), 1-895645 (Мегск), К119702 (5>апкуо/РП/ег), ΝΝ-2344 (Бт. Кеббу/ΝΝ), ΥΜ-440 (УатапоискП, ΕΥ-300512, ΕΥ-519818, К483 (КосНе), Т131 (Ти1апк) и т.п., а также соединения, раскрытые в υδ4687777, υδ5002953, υδ5741803, υδ5965584, υδ6150383, υδ6150384, υδ6166042, υδ6166043, υδ6172090, υδ6211205, υδ6271243, υδ6288095, υδ6303640, υδ6329404, υδ5994554, №097/10813, №097/27857, №097/28115, №097/28137, №097/27847, №000/76488, №003/000685, №003/027112, №003/035602, №003/048130, №003/055867, их фармацевтически приемлемые соли; бигуаниды, такие как метформина гидрохлорид (гидрохлорид диамида Ν,Ν-диметилимидодикарбонимид, такой как С1исорНаде™, БИзЮкМуеге 5>с.|шЬЬ); метформина гидрохлорид с глибуридом, таким как С1исоуапсе™, Β^^8!ο1-Μуе^8 5>с.|шЬЬ); буформин (диамид Νбутилимидодикарбонимида); этоформин (1-бутил-2-этилбигуанид, 5>сНеппд А.С.); другие солевые формы метформина (включая ацетат, бензоат, цитрат, фумарат, эмбонат, хлорфеноксиацетат, гликолят, пальмоат, аспартат, метансульфонат, малеат, парахлорфеноксиизобутират, формат, лактат, сукцинат, сульфат, тартрат, циклогексанкарбоксилат, гексаноат, октаноат, деканоат, гексадеканоат, октодеканоат, бензолсульфонат, триметоксибензоат, паратолуолсульфонат, адамантанкарбоксилат, гликоксилат, глутамат, пирролидонкарбоксилат, нафталинсульфонат, 1-глюкозафосфат, нитрат, сульфит, дитионат и фосфат) и фенформин; ингибиторы протеинтирозинфосфатазы-1В (РТР-1В), такие как А-401674, КК 61639, ОС060062, ОС-83839, ОС-297962, МС52445, МС52453, КК 113715, а также раскрытые в №099/585521, №099/58518, №099/58522, №099/61435, №003/032916, №003/032982, №003/041729, №003/055883, №002/26707, №002/26743, 6Р2002114768, их фармацевтически приемлемые соли и сложные эфиры; сульфонилмочевины, такие как ацетогексамид (например, Буте1ог, ЕН ЬШу), карбутамид, хлорпропамид (например, БкаЬшезе®, РП/ег), глиамилид (РП/ег), гликлазид (например, Б|атсгоп, 8егу1ег Сапаба Шс), глимепирид (например, раскрытый в υδ4379785, такой как Атагу1, Ауепбз), глипентид, глипизид (например, С1исокго1 или С1исокго1 ХЬ длительного высвобождения, РП/ег), глихидон, глисоламид, глибурид/глибенкламид (например, Мкгопазе или С1упа8е Ргез!аЬ, РНагтааа & ЕркИ!'! апб Б1аЬе!а, Ауепбз), толазамид (например, ТоНпазе) и толбутамид (например, 0ппа5е), а также их фармацевтически приемлемые соли и сложные эфиры; меглитиниды, такие как репаглинид (например, Ргашбт®, №уо №гб18к), КАО 1229 (РР/К188е1) и натеглинид (например, 8кагНх®, ШуагНз), а также их фармацевтически приемлемые соли и сложные эфиры; ингибиторы α-гликозидгидролазы (или гликозидные ингибиторы), такие как
- 35 020466 акарбоза (например, Ргесоке™, Вауег, раскрытый в И84904769), миглитол (такой как ОЬУ8ЕТ™, РЬагтасДа & Ир)оЬп, раскрытый в И84639436), камиглибоза (метил 6-дезокси-6-[(2К,3К,4К,58)-3,4,5тригидрокси-2-(гидроксиметил)пиперидино]-альфа-О-глюкопиранозид, Мапоп Мегге11 Оо\у), воглибоза (Такеба), адипозин, эмиглитат, прадимицин-Ц, салбостатин, СКЭ-711, МО1-25,637, МО1-73,945 и МОК 14, а также соединения, раскрытые в И84062950, И84174439, И84254256, И84701559, И84639436, И85192772, И84634765, И85157116, И85504078, И85091418, И85217877, И851091 и №001/47528 (полиамины); ингибиторы α-амилазы, такие как тендамистат, трестатин и А1-3688, а также соединения, раскрытые в И84451455, И84623714 и И84273765; ингибиторы 8ОЬТ2, включая раскрытые в И86414126 и И86515117; ингибиторы аР2, такие как раскрытые в И86548529; средства, повышающие секрецию инсулина, такие как линоглирид, А-4166, форскилин, дибутирил сАМР, изобутилметилксантин (ГВМХ), а также их фармацевтически приемлемые соли и сложные эфиры; ингибиторы окисления жирных кислот, такие как кломоксир и этомоксир, а также их фармацевтически приемлемые соли и сложные эфиры; антагонисты А2, такие как мидаглизол, изаглидол, дериглидол, идазоксан, эроксан и флупароксан, а также их фармацевтически приемлемые соли и сложные эфиры; инсулин и родственные соединения (например, инсулиномиметики), такие как биота, ЬР-100, новарапид, инсулин детемир, инсулин лиспро, инсулин гларгин, инсулин-цинковая суспензия (ленте и ультраленте), Ьук-Рго-инсулин, ОЬР-Ι (1-36) амид, ОЬР-Ι (73-7) (инсулинтропин, раскрытый в И85614492), ЬУ-315902 (ЬШу), ОЬР-Ι (7-36)-ЫН2), АЬ-401 (Аи!о1ттипе), некоторые композиции, раскрытые в И84579730, И84849405, И84963526, И85642868, И85763396, И85824638, И85843866, И86153632, И86191105 и №085/05029, а также инсулины приматов, грызунов или кроликов, включая их биологически активные варианты, включающие аллельные варианты, более предпочтительно человеческий инсулин в рекомбинантной форме (источники человеческого инсулина включают фармацевтически приемлемые и стерильные композиции, такие как поставляемые ЕП Ы11у ДпбДапароНк, Шб. 46285), например, НитиНп (человеческий инсулин, полученный с использованием рДНК), см. также ТЬе рЬукюДап'к бекк геГегепсе, 55.кир.!Ь Еб. (2001) Мебюа1 Есопотюк, ТЬоткоп НеаНЬсаге (раскрывающий другие подходящие человеческие инсулины); нон-тиазолидиндионы, такие как 1Т501 и фарглитазар (О№-2570/ОI- 262579), а также их фармацевтически приемлемые соли и сложные эфиры; двойные агонисты РРАКа/γ, такие как АК-НО39242 (А/1га/епеса), О№-409544 (О1ахо-№е11соте), ВУТ-142, СЬХ-0940, О№-1536, О№-1929, О№-2433, ККР-297 (Куопп Мегск; 5-[(2,4диоксотиазолидинил)метил]метокси-№[[4-(трифторметил)фенил]метил]бензамид), 1-796449, ЬК-90, МК-0767 (Мегск/Куопп/Вапуи), 8В 219994, мураглитазар (ВМ8), тезаглитазар (АкШа/епеса), реглитазар (ТГТ-501) а также раскрытые в №099/16758, №099/19313, №099/20614, №099/38850, №000/23415, №000/23417, №000/23445, №000/50414, №001/00579, №001/79150, №002/062799, №003/004458, №003/016265, №003/018010, №003/033481, №003/033450, №003/033453, №003/043985, №003/053976, заявка США № 09/664598, поданная 18 сентября 2000 г., Мигакат1 е! а1. Э|аЬе1ек 47, 1841-1847 (1998), а также их фармацевтически приемлемые соли и сложные эфиры; другие инсулин-сенсибилизирующие средства; агонисты рецептора УРАС2; модуляторы ОЬК, например, раскрытые в №003/015774; модуляторы ретиноидов, например, раскрытые в №003/000249; ингибиторы О8К 3β/О8Κ 3, такие как 4-[2-(2бромфенил)-4-(4-фторфенил-1Н-имидазол-5-ил]пиридин, а также соединения, раскрытые в №003/024447, №003/037869, №003/037877, №003/037891, №003/068773, ЕР1295884, ЕР1295885 и т.п.; ингибиторы гликогенфосфорилазы (НОЬРа), такие как СР-368296, СР-316819, ВАУК3401 и соединения, раскрытые в №001/94300, №002/20530, №003/037864, а также их фармацевтически приемлемые соли или сложные эфиры; стимуляторы поглощения АТФ, например, раскрытые в №003/007990; ингибиторы ТКВ3; лиганды ваниллоидного рецептора, например, раскрытые в №003/049702; гипогликемические средства, например, раскрытые в №003/015781 и №003/040114; ингибиторы гликоген-синтазы-киназы3, например, раскрытые в №003/035663, средства, например, раскрытые в №099/51225, И820030134890, №001/24786 и №003/059870; инсулин-зависимый ДНК-связывающий белок-1 ДКОВР-Ц, раскрытый, например, в №003/057827 и т.п.; антагонисты аденозина А2, например, раскрытые в №003/035639, №003/035640 и т.п.; агонисты РРАК5, такие как О№ 501516, О№ 590735 и соединения, раскрытые в ТР10237049 и №002/14291; ингибиторы дипептидилпептидазы Ιν (ОР-Ιν), такие как изолейцина тиазолидид, УУР-ОРР728А (1-[[[2-[(5-цианопиридин-2-ил)амино]этил]амино]ацетил]-2-циано-(8)пирролидин, раскрытый в НидЬек е! а1., ВюсПеплЫгу, 38 (36), 11597-11603, 1999), Р32/98, NVР-^ΑР-237, Р3298, Т8Ь225 (триптофил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-3-карбоновая кислота, раскрытая в Уатаба е! а1., Вюогд. & Меб. СЬет. Ье!!. 8 (1998) 1537-1540), валина пирролидид, ТМС-2А/2В/2С, ингибиторы СО26, РЕ999011, Р9310/К364, УТР 0177, ЭРР4, 8ΌΖ 274-444, 2-цианопирролидиды и 4-цианопирролидиды, раскрытые в АкШгогШ е! а1., Вюогд. & Меб. СЬет. Ье!!., Уо1. 6, №. 22, р. 1163-1166 апб 2745-2748 (1996), а также соединения, раскрытые в И86395767, И86573287, И86395767 (раскрытые соединения включают ВМ8-477118, ВМ8-471211 и ВМ8-538305), №099/38501, №099/46272, №099/67279, №099/67278, №099/61431, №003/004498, №003/004496, ЕР1258476, №002/083128, №002/062764, №003/000250, №003/002530, №003/002531, №003/002553, №003/002593, №003/000180 и №003/000181; агонисты ОЬР-Ι, такие как эксендин-3 и эксендин-4 (включая синтетический эксендин-4, представляющий собой полипептид размером 39 аминокислот, называемый ЕхепаПбе®), и соединения, раскрытые в
- 36 020466 υδ2003087821 и ΝΖ 504256, а также их фармацевтически приемлемые соли и сложные эфиры; пептиды, включающие амлинтид и δут1^η® (прамлинтида ацетат); и активаторы гликокиназы, например, раскрытые в υδ2002103199 (сопряженные гетероароматические соединения) и №002/48106 (изоиндолин-1-онзамещенные соединения пропионамида).
Ингибиторы фосфодиэстераз.
Пептиды ОСКА, описанные в данном описании, можно использовать в сочетанной терапии вместе с ингибиторами фосфодиэстераз. Ингибиторы ГЭЕ представляют собой соединения, которые замедляют деградацию циклического АМБ (сАМБ) и/или циклического ΟΜΡ (сОМБ) в результате ингибирования фосфодиэстераз, что может приводить к относительному повышению внутриклеточной концентрации сАМР и сОМ?. Ингибиторами Ρ^Ε, в первую очередь, могут являться соединения, перечисленные как члены класса ингибиторов Ρ^Ε3, класса ингибиторов Ρ^Ε4 и/или класса ингибиторов Ρ^Ε5, в частности соединения, которые можно классифицировать как ингибиторы смешанных типов Ρ^Ε3/4 или Ρ^Ε3/4/5. В качестве примера можно привести ингибиторы Ρ^Ε. описанные и/или заявленные в следующих патентных заявках и патентах: ЭЕ1470341, ЭЕ2108438, ЭЕ2123328, ЭЕ2305339, ЭЕ2305575, ЭЕ2315801, ЭЕ2402908, ЭЕ2413935, ЭЕ2451417, ЭЕ2459090, ЭЕ2646469, ЭЕ2727481, ЭЕ2825048, ЭЕ2837161, ЭЕ2845220, ЭЕ2847621, ЭЕ2934747, ЭЕ3021792, ЭЕ3038166, ЭЕ3044568, ЕР000718, ЕР0008408, ЕР0010759, ЕР0059948, ЕР0075436, ЕР0096517, ЕР0112987, ЕР0116948, ЕР0150937, ЕР0158380,
ЕР0161632, ЕР0161918, ЕР0167121, ЕР0199127, ЕР0220044, ЕР0247725, ЕР0258191, ЕР0272910,
ЕР0272914, ЕР0294647, ЕР0300726, ЕР0335386, ЕР0357788, ЕР0389282, ЕР0406958, ЕР0426180,
ЕР0428302, ЕР0435811, ЕР0470805, ЕР0482208, ЕР0490823, ЕР0506194, ЕР0511865, ЕР0527117,
ЕР0626939, ЕР0664289, ЕР0671389, ЕР0685474, ЕР0685475, ЕР0685479, ΙΡ92234389, ΙΡ94329652, ΙΡ95010875, патенты США 4963561, 5141931, №09117991, №09200968, №09212961, №09307146, №09315044, №09315045, №09318024, №09319068, №09319720, №09319747, №09319749, №09319751, №09325517, №09402465, №09406423, №09412461, №09420455, №09422852, №09425437, №09427947, №09500516, №09501980, №09503794, №09504045, №09504046, №09505386, №09508534, №09509623, №09509624, №09509627, №09509836, №09514667, №09514680, №09514681, №09517392, №09517399, №09519362, №09522520, №09524381, №09527692, №09528926, №09535281, №09535282, №09600218, №09601825, №09602541, №09611917, ЭЕ3142982, ЭЕ1116676, ЭЕ2162096, ЕР0293063, ЕР0463756, ЕР0482208, ЕР0579496, ЕР0667345 υδ6331543, υδ20050004222 (включая раскрытые в формулах Ι-ΧΙΙΙ и параграфах 37-39, 85-0545 и 557-577) и №09307124, ЕР0163965, ЕР0393500, ЕР0510562, ЕР0553174, №09501338 и №09603399. Примерами ингибиторов Ρ^Ε5 являются КХ-КА-69, δί'Ή-51866, КТ-734, веснаринон, запринаст, δΚΕ-96231, ЕК-21355, ΒΡ/ΟΡ-385, ММ-702 и силденафил (У1адга®). Примерами ингибиторов Ρ^Ε4 являются К0-20-1724, МЕМ 1414 (К1533/К1500; Ρ1ι;·ιπη;κί;·ι КосНе), денбуфиллин, ролипрам, оксагрелат, нитраквазон, Υ-590, ΌΗ-6471, δΚΕ-94120, мотапизон, ликсазинон, индолидан, олпринон, атизорам, Κδ-506-Ο, дипамфиллин, ΒΜΥ-43351, атизорам, арофиллин, филаминаст, ΡΌΒ-093, ^Β-29646, 06-840- δΚΕ-107806, пикламиласт, Κδ-17597, Κδ-25344-000, δΒ-207499, тибенеласт, δΒ210667, δΒ-211572, δΒ-211600, δΒ-212066, δΒ-212179, Ο№-3600, С^Ρ-840, мопидамол, анагрелид, ибудиласт, амринон, пимобендан, цилостазол, квазинон и N-(3,5-дихлорпирид-4-ил)-3-циклопропилметокси4-дифторметоксибензамид. Примерами ингибиторов Ρ^Ε3 являются сульмазол, ампизон, цилостамид, карбазеран, пироксимон, имазодан, СЕ930, сиквазодан, адибендан, сатеринон, δΚΕ-95654, δ^Ζ-ΜΚδ492, 349-Л-85, эморадан, ЕМЭ-53998, ЕМЭ-57033, ΝδΡ-306, ΝδΡ-307, ревизинон, :№М-702, №ΙΝ-62582 и №ΙΝ-63291, эноксимон и милринон. Примерами ингибиторов Ρ^Ε3/4 являются бенафентрин, треквинсин, 0КО-30029, зардаверин, Ь-686398, δΩΖ-ΙδΟ-844, 0КО-20241, ЕМЭ-54622 и толафентрин. Другие Ρ^Ε ингибиторы включают циломиласт, феноксимон, пентоксифиллин, рофлумиласт, тадалфил (ОаПк®), теофиллин, варденифил (Ьеуйга®) и запринаст (ГЭЕ-Т-специфичный).
Средства против сокращения матки.
Пептиды ОСКА, описанные в данном описании, можно использовать в сочетанной терапии (например, для уменьшения или подавления сокращения матки) вместе с токолитическими средствами, включающими, но без ограничения, бета-адренэргические средства, сульфат магния, ингибиторы простагландинов и блокаторы кальциевых каналов.
Противоопухолевые средства.
Пептиды ОСКА, описанные в данном описании, можно использовать в сочетанной терапии вместе с противоопухолевыми средствами, включающими, но без ограничения, алкилирующие средства, эпиподофиллотоксины, нитрозомочевины, антиметаболиты, алкалоиды барвинка, антрациклиновые антибиотики, средства на основе азотистого иприта и т.п. Конкретные противоопухолевые средства могут включать тамоксифен, таксол, этопозид и 5-фторурацил.
Пептиды ОСКА, описанные в данном описании, можно использовать в сочетанной терапии (например, в составе химиотерапевтической композиции) наряду с антивирусной терапией и терапией моноклональными антителами.
Средства для лечения застойной сердечной недостаточности.
Пептиды ОСКА, описанные в данном патенте, можно использовать в сочетанной терапии (напри- 37 020466 мер, для профилактики/лечения застойной сердечной недостаточности, или в другом способе, описанном в данном патенте) вместе с частичным агонистом рецептора ноцицептина ОКЬ1, описанным Иоо1еу е! а1. (ТЬе 1оигпа1 оГ РЬагтасо1о§у и Ехрептеп1а1 ТЬегареийс8, 283 (2): 735-741, 1997). Агонист представляет собой гексапептид, имеющий аминокислотную последовательность Ас-КУУ(КК) (^νΐ) (КК)-ЫН2 (полипептид Дулей), где скобки указывают на возможную вариацию аминокислотного остатка. Так, полипептид Дулей может включать, но без ограничения КУУКХ^, КУУК^К, КЛШУУК, ^ΥΥ^νΐ® КУУК^К (все Ό-аминокислоты), КУУК1К, КУУК1К, КУУК1К, КУУК1К, КУУК№К, КУУК№К, КУУК№К, КУΥΒνΚ, КУУК1К, КΥУКVК, КУУК^К, КΥУКVК и КΥУКVК, где аминокислотные остатки находятся в Ь-форме, если не указано иное. Пептиды ССКА, описанные в данном патенте, также можно использовать в сочетанной терапии вместе с модифицированными полипептидами Дулей, которые представляют собой полипептидные конъюгаты, описанные в VО0198324.
Дозирование.
Уровни дозирования активных ингредиентов в фармацевтической композиции также можно варьировать, чтобы достичь временной или постоянной концентрации соединения у субъекта, позволяющей получить желаемый ответ, особенно в области воспаления или около нее, или в области заболевания. Специалистам в данной области хорошо известно, что начальные уровни доз соединения должны быть ниже, чем требуется для достижения желаемого эффекта, и что их следует постепенно повышать до достижения желаемого эффекта. Известно, что конкретный уровень дозы для любого конкретного субъекта зависит от ряда факторов, включающих массу тела, общее состояние здоровья, диету, историю заболевания, способ и схему введения, сочетание с одним или несколькими другими лекарственными средствами и тяжесть заболевания.
Эффективная доза композиции, как правило, находится в интервале примерно от 1 мкг до 10 мг на 1 кг массы тела, предпочтительно примерно от 10 мкг до 5 мг соединения на 1 кг массы тела. Корректирование дозы осуществляют с помощью рутинных методов с учетом конкретной используемой композиции и клинических соображений.
Агонисты гуанилатциклазных рецепторов, используемых в описанных выше способах, можно вводить перорально, системно или местно. Дозированные формы включают препараты для ингаляций или инъекций, растворы, суспензии, эмульсии, таблетки, капсулы, местные мази и лосьоны, чрезкожные композиции, другие известные пептидные композиции и пегилированные аналоги пептидов. Агонисты можно вводить либо в виде одного активного средства, либо в сочетании с другими лекарственными средствами, такими как ингибитор сСМР-зависимой фосфодиэстеразы и противовоспалительное средство. Во всех случаях другие лекарственные средства следует вводить в дозе, которая является терапевтически эффективной согласно существующему в данной области руководству. Лекарственные средства можно вводить в одной композиции или последовательно.
Уровни дозирования агониста ССК, используемые в способах настоящего изобретения, обычно составляют примерно от 0,001 до 10000 мг в день, предпочтительно примерно от 0,005 до 1000 мг в день. Если дозу, которую вводят в один или несколько приемов, выражают в мг/кг в день, она обычно варьирует примерно от 0,001/75 до 10000/75 мг/кг, предпочтительно примерно от 0,005/75 до 1000/75 мг/кг.
Общую суточную дозу каждого ингибитора можно вводить пациенту в виде одной дозы или в виде нескольких субдоз. Как правило, субдозы можно вводить от двух до шести раз в день, более предпочтительно от двух до трех раз в день. Дозы могут находиться в виде формы с немедленным высвобождением или в виде формы с замедленным высвобождением, которые являются достаточно эффективными для достижения желаемого контроля над медицинским состоянием.
Режим дозирования, используемый для профилактики, лечения, облегчения или улучшения медицинского состояния или заболевания или для иного предотвращения или лечения медицинского состояния с помощью сочетаний и композиций настоящего изобретения, выбирают с учетом ряда факторов. Такие факторы включают, но без ограничения, тип, возраст, массу, пол, диету и медицинское состояние субъекта, тяжесть заболевания, способ введения, фармакологические параметры, такие как активность, эффективность, фармакокинетика и токсикологические профили конкретных используемых ингибиторов, использование системы доставки лекарственного средства и использование других активных ингредиентов. Таким образом, реальный режим дозирования может широко варьировать и, как следствие, отклоняться от предпочтительного режима дозирования, указанного выше.
Примеры
Пример1. Синтез и очистка пептидов ССКА.
Пептиды ССКА синтезируют с помощью стандартных методов твердофазного пептидного синтеза. В зависимости от масштаба получения пептидов выбирают стратегию защитных групп, либо Вос/В/1, либо Ртос/Ши. При получении более низких количеств целевого продукта можно использовать методику Ртос/Ши, однако при получении более высоких количеств (1 г или более) предпочтительно использовать стратегию Вос/В/1.
В каждом случае синтез пептида ССКА начинают с использования предварительно нагруженной смолы Vаη§ (Ртос), Метйе1б (Вос) или Рат (Вос). Для получения продуктов, содержащих С-концевой Ьеи, используют смолу Ртос-Ьеи^апд (Ό-1115) или Вос-Ьеи-Рат (Ό-1230) ли,_) Вос-Ьеи-Метйе1б (Ό- 38 020466
1030). Таким образом, для получения пептидов, содержащих С-концевой б-Ьеи, в качестве смолы используют Ртос-бЬеи-№апд (Ό-2535), Βос-б^еи-Ме^^^йе1б и Βос-б^еи-Ρат (ΒасЬет Ργο6πΗ Ό-1230 и Ό1590 соответственно) (δΡ-332 и родственные аналоги). Чтобы получить пептиды в виде С-концевых амидов, используют смолу, содержащую линкер Катаде (басНет Ριό6ιιοΙ Ό-2200) (Ртос) или тЬНА (Βοο) (басНет Ριό6ιιοΙ Ό-1210), которую на первой стадии синтеза нагружают С-концевым остатком.
Обзор по Ртос-ΐΒιι.
Каждый цикл синтеза включает удаление защитных групп с использованием 20% пиперидина в ДМФА. Смолу промывают, чередуя ДМФА и ф0Н, которые вызывают набухание и уплотнение смолы соответственно. Синтез пептида проводят путем удлинения цепи от С-конца к Юконцу. Каждую аминокислоту активируют путем воздействия 4-кратного избытка ΗΒΤυ/^IΕА в течение 45 мин. При автоматизированном синтезе количество каждой присоединяемой аминокислоты удваивают, чтобы максимизировать эффективность присоединения. Чтобы гарантировать правильное положение дисульфидных связей, остатки Сук вводят в виде Сук(Аст) в положениях 15 и 7. Сук (Тг1) вводят по Сук4 и Сук12. Такая стратегия защитных групп позволяет получить правильный топоизомер в качестве доминантного продукта (75:25) (при получении аналогов энтеротоксина используют третью защитную группу для дисульфидной связи (МоЬ)).
Для получения пептидов, содержащих С-концевые группы Аееа (аминоэтилоксиэтилоксиацетил), указанные группы присоединяют к амидному линкеру Катаде с помощью указанного выше метода активации, используя Ртос-защищенное производное Аееа. При этом нумерация Сук и положение защитных групп остаются прежними. У пептидов, содержащих Юконцевое удлинение Аееа, нумерация остатков Сук увеличивается на три, Сук4 превращается в Сук7, Сук12 превращается в Сук15; Сук7 превращается в Сук10 и Сук15 превращается в Сук18. Последняя пара защищена группами Аст и первая пара группами Тг1.
Аналоги, содержащие Ό-аминокислотные замены, получают путем прямого введения соответственно защищенного производного в нужное положение с использованием метода активации, описанного в данном описании. При применении стратегии Ртос используют Ртос-бАкп(Тй)-ОН, Ртос-бАкη(Xаη)ОН, Ртос-бАкр(Ши)-0Н, Ртос-бО1и(Ши)-ОН и при применении стратегии Βос используют ΒοοбАкη(Xаη)-ОН, Βос-бАкη(Τ^ι)-ОН, Βос-бАкр(СЬx), Βос-бАкр(Βζ1)-ΟΗ, Βос-бО1и(СЬx)-ΟΗ и ΒοοасИЕ^-ОН.
Каждый пептид отщепляют от твердофазного носителя путем воздействия расщепляющей смеси ТФУК:Н20:трисизопропилсилан (8,5:0,75:0,75) мл/г смолы в течение 2 ч при комнатной температуре. После удаления защитных групп неочищенный пептид фильтруют, чтобы удалить гранулы отработанной смолы, и осаждают охлажденным на льду диэтиловым эфиром.
Каждую дисульфидную связь вводят в ортогональном направлении. Коротко, неочищенный продукт синтеза растворяют в воде, содержащей ИН40Н, для повышения рН до 9. После завершения солюбилизации продукта осуществляют образование дисульфидной связи между Тй-защищенными остатками Сук путем титрования Н2О2. Моноциклический продукт очищают ВЭЖХ с обращенной фазой. Затем очищенный моноциклический продукт обрабатывают раствором йода для одновременного удаления защитной группы Аст и введения второй дисульфидной связи.
При получении аналогов энтеротоксина группу МоЬ удаляют путем обработки дициклического продукта 85% ТФУК, содержащей 10% ДМСО и 5% тиоанизола, в течение 2 ч при комнатной температуре.
Затем каждый продукт очищают ВЭЖХ с обращенной фазой, используя комбинацию буферной системы ТЕАР в Н2О и МеСН и затем ТФУК в Н2О и МеСН Высокочистые фракции объединяют и лиофилизируют. Конечный продукт преобразуют в ацетатную соль, используя либо ионообменную смолу Όον-Εχ, нагруженную ацетатом, либо ВЭЖХ с обращенной фазой со стадией щелочного промывания ЯН40Ас и затем 1% АсОН в воде и МеСН
Кроме того, аналоги энтеротоксина можно получить методом случайно распределенного окисления с использованием Сук(Тй) при применении стратегии Ртос или Сук(МеΒ) при применении стратегии Βοο. После отщепления формирование дисульфидных связей можно осуществить с использованием редокс-пар дисульфидного обмена, таких как глутатион (восст./окисл.) и/или цистеин/цистин. Данный способ будет приводить к получению конечного продукта, в котором дисульфидные связи должны определяться по неизвестному пути их направленного положения.
Способ Βοο-Βζ1.
Пептидный синтез инициируют на предварительно нагруженной смоле Метйе1б или Ρат или с использованием тЬНА в случае пептидов, полученных в виде С-концевых амидов. Каждый цикл синтеза включает удаление защитных групп с использованием 50% ТФУК в МеС12. Смолу многократно промывают МеС12 и МеОН. Образовавшуюся соль ТФУК нейтрализуют щелочным промыванием 10% ΤΕА в МеС12. Перед проведением стадий присоединения смолу промывают МеС12 и МеОН и затем ДМФА. Удаление защитных групп подтверждают с помощью колориметрического анализа. Каждое сочетание проводят путем образования активированного эфира с использованием диизопропилкарбодиимида и НОВТ. Каждую реакцию сочетания оставляют протекать в течение 2 ч при комнатной температуре или в
- 39 020466 течение ночи в случае трудно протекающей реакции. Повторное сочетание проводят с использованием реагентов урония или фосфония до получения отрицательных результатов колориметрического анализа на свободные первичные амины. Затем смолу промывают ДМФА, МеС12 и МеОН и подготавливают для следующей стадии твердофазного синтеза. В качестве защищенных остатков Суз в положениях 7 и 15 используют Суз(Аст) и в положениях 4 и 12 - Суз (МеВ).
Отщепление и одновременное удаление защитных групп проводят путем обработки НР с использованием анизола в качестве поглотителя (9:1:1) мл:мл:г (смолы) при 0°С в течение 60 мин. Затем пептид отделяют от смолы и осаждают охлажденным на льду эфиром. Образование дисульфидных связей и последующую очистку проводят с помощью метода, описанного выше для продукта, полученного с использованием стратегии Ртос.
Пример 2. Протеолитическая стабильность ш νίΙΐΌ в отношении расщепления под действием стимулированного желудочного сока (ЗСР).
Определяют стабильность ЗР-304 в присутствии стимулированного желудочного сока (ЗСР). ЗР304 (конечная концентрация 8,5 мг/мл) инкубируют в ЗСР (протеозопептон (8,3 г/л; ЭГсо), Ό-глюкоза (3,5 г/л; Зщта), №С1 (2,05 г/л; ЗЦта), КН2РО4 (0,6 г/л; ЗЦта), СаС12 (0,11 г/л), КС1 (0,37 г/л; Зщта), свиная желчь (конечная концентрация 1x0,05 г/л; ЗЦта) в РВЗ, лизозим (конечная концентрация 1x0,10 г/л; Зщта) в РВЗ, пепсин (конечная концентрация 1x0,0133 г/л; ЗЦта) в РВЗ). ЗСР получают в день эксперимента, рН доводят до 2,0±0,1 с помощью НС1 или №ЮН в зависимости от необходимости. После доведения рН ЗСР стерилизуют фильтрацией с использованием мембранных фильтров 0,22 мкМ. ЗР-304 (конечная концентрация 8,5 мг/мл) инкубируют в ЗСР при 37°С в течение 0, 15, 30, 45, 60 и 120 мин соответственно, используя аликвоты с тройными повторами. После инкубации образцы быстро замораживают на сухом льду и хранят в морозильной камере при -80°С до анализа с использованием двойных повторов.
На фиг. 1А приведена гистограмма, демонстрирующая биологическую активность ЗР-304 после инкубации с ЗСР в течение указанных периодов времени. Активность в момент времени 0 мин принимают за 100%. Результаты выражают в виде средних значений от тройных повторов±ЗО для каждой экспериментальной точки. Результаты демонстрируют, что ЗР-304 не чувствителен к расщеплению под действием ЗСР. Кроме того, полученные результаты дают возможность предположить, что кислые значения рН ЗСР не влияют на активность ЗР-304.
Полученные результаты дополнительно подтверждают ВЭЖХ-анализы образцов, полученных после расщепления под действием ЗСР. В данном эксперименте аликвоты образцов после всех расщеплений анализируют, используя ранее разработанный анализ пептида ЗР-304 методом ВЭЖХ. Образцы, полученные после расщепления под действием ЗСР, разбавляют с получением конечной концентрации ЗР304 0,17 мг/мл. На фиг. 1В показаны хроматограммы ВЭЖХ образцов ЗР-304 после инкубации с ЗСР в течение указанных периодов времени. Основной пик ЗР-304 не изменяется после расщепления под действием ЗСР, указывая на то, что пептид является устойчивым по отношению к расщеплению под действием ЗСР.
Пример 3. Протеолитическая стабильность ш νίΙΐΌ в отношении расщепления под действием стимулированного кишечного сока (З1Р).
Стабильность ЗР-304 оценивают после инкубации со стимулированным кишечным соком (З1Р). Раствор З1Р получают по способу, описанному в ИиНеб З1а1ез РЬагтасорое1а, 241Н ебйюи, р2236. Состав раствора З1Р описан ниже. Раствор З1Р содержит №С1 (2,05 г/л; ЗЦта), КН2РО4 (0,6 г/л; ЗЦта), СаС12 (0,11 г/л), КС1 (0,37 г/л; ЗЦта) и панкреатин 10 мг/мл. рН доводят до 6, после чего раствор стерилизуют фильтрацией. Раствор ЗР-304 (8,5 мг/мл) инкубируют в ЗСР при 37°С в течение 0, 30, 60, 90, 120, 150 и 300 мин соответственно, используя аликвоты с тройными повторами. После инкубации образцы удаляют, быстро замораживают на сухом льду и хранят в морозильной камере при -80°С до анализа с использованием двойных повторов. На фиг. 2А приведена гистограмма, демонстрирующая способность ЗР-304 после инкубации с З1Р в течение указанных периодов времени стимулировать синтез сСМР в клетках Т84. Стимуляцию активности сСМР в момент времени 0 мин принимают за 100%. Результаты выражают в виде средних значений от 3 повторов ±ЗЭ для каждой экспериментальной точки. Результаты показывают, что биологическая активность ЗР-304 уменьшается на 30% после расщепления под действием З1Р. Это может быть следствием деградации пептида. Поэтому образцы, полученные после расщепления под действием З1Р, дополнительно анализируют методом ВЭЖХ.
Целостность пептида ЗР-340 после воздействия З1Р анализируют методом ВЭЖХ, используя практически такой же метод, как и для анализа расщепления под действием ЗСР. На фиг. 2В схематически представлены результаты ВЭЖХ-анализов образцов ЗР-304, полученных после инкубации с инактивированным нагреванием З1Р в течение 300 мин, и с З1Р в течение 120 мин соответственно. Основной пик ЗР304, который элюируется через 16,2 мин, превращается в другой пик, имеющий время удерживания 9,4 мин, и несколько минорных пептидных пиков. Следовательно, важно определить структуры метаболитов ЗР-304, полученных после расщепления под действием З1Р. Пептид ЗР-304 инкубируют с З1Р в течение разных периодов времени, продукты расщепления пептида выделяют и анализируют их структуру мето- 40 020466 дом МС.
На фиг. 3 схематически изображены возможные метаболиты 8Р-304. Основные продукты деградации включают N и Ό усеченные фрагменты с Ν-конца и Ь с С-конца 8Р-304. Однако наблюдается только 30% уменьшение биологической активности, позволяющее предположить, что один или несколько продуктов деградации также обладают биологической активностью. Чтобы подтвердить такую возможность, синтезируют несколько укороченных пептидов и анализируют их способность стимулировать синтез сОМР в клетках Т84 (фиг. 4).
На фиг. 4 приведены результаты анализа влияния разных пептидов на стимуляцию сОМР в клетках Т84 (по существу, как описано в 8йаЛиЬйа1, е! а1., Сапсег Кекеагсй 60, 5151-5157 (2000). Коротко, сливающиеся монослои клеток Т-84 в 24-луночных планшетах дважды промывают 250 мкл ИМЕМ, содержащей 50 мМ НЕРЕ8 (рН 7,4), и предварительно инкубируют при 37°С в течение 10 мин с 250 мкл ОМЕМ, содержащей 50 мМ НЕРЕ8 (рН 7,4) и 1 мМ изобутилметилксантин (1ВМХ). Затем монослои клеток Т84 инкубируют с 250 мкл ОМЕМ, содержащей 50 мМ НЕРЕ8 (рН 7,4) и один из пептидов, показанных на фиг. 4, в концентрации 1,0 мкМ, в течение 30 мин. После инкубации в течение 30 мин среду отсасывают и реакцию завершают путем добавления 3% перхлорной кислоты. После центрифугирования и добавления №ГОН (0,1н.) для нейтрализации рН в лизатах определяют уровни внутриклеточного сОМР, используя набор для определения сОМР методом ЕЫ8А (№ по каталогу 581021; Саутап Сйетюай, Апп АгЬог, М1). Инкубацию и анализ образцов методом ЕЫ8А проводят с использованием двойных повторов.
Полученные результаты дают возможность предположить, что остаток лейцина (Ь) на С-конце 8Р304 вносит вклад в биологическую активность пептида. Например, значительное снижение активности наблюдается после удаления Ь из 8Р-304, как в 8Р-338. Подобным образом, у пептидов 8Р-327, 8Р-329 и 8Р-331, не содержащих Ь на С-конце, также наблюдается 20-25% уменьшение биологической активности по сравнению с аналогичными пептидами, содержащими Ь на С-конце, такими как пептиды 8Р-326, 8Р328 и 8Р-330. Кроме того, результаты также дают возможность предположить, что аминокислотные остатки на Оконце могут играть важную роль в обеспечении стабильности и/или активности пептидов. С учетом полученных результатов синтезируют несколько новых пептидов, содержащих на С- и Оконцах Ό-формы аминокислот вместо соответствующих Ь-форм. Полученные пептиды анализируют на способность стимулировать синтез сОМР в клетках Т84, как показано на фиг. 5.
Результаты, приведенные на фиг. 5, дают возможность предположить, что замена Ь-аминокислот на Ό-аминокислоты на С- и Оконцах не приводит к значительному изменению активности пептидов. Пептиды 8Р-332, 8Р-333 и 8Р-335 обладают сравнимой способностью стимулировать синтез сОМР в клетках Т84. С другой стороны, замена Ь-лейцина на Ό-лейцин в положении 6 8Р-337 приводит к полной утрате способности стимулировать синтез сОМР в клетках Т84. Полученные результаты дают возможность предположить, что аминокислотные остатки Акп, Акр и О1и на Оконце и Ьеи на С-конце можно заменить на соответствующие Ό-аминокислоты. Однако лейцин в положении 6 нельзя заменять на Ό-форму.
На фиг. 7 (А-Е) показана стабильность пептидов 8Р-332, 8Р-333 и 8Р-304 при инкубации с 8ΙΕ в течение 2 ч. Результаты показывают, что пептид 8Р-333, который содержит Ό-Акп на Оконце и Ό-Ьеи на С-конце, является практически полностью устойчивым к расщеплению под действием 8ΙΕ (фит. 7Е) и сохраняет фактически 100% биологической активности после инкубации с 8ΙΕ в течение 2 ч (фиг. 7А). У пептида 8Р-332, содержащего Ό-Ьеи на С-конце, некоторое уменьшение активности после инкубации с 8ΙΕ в течение 120 мин (фиг. 7В). Однако результаты анализа 8Р-332 методом ВЭЖХ показывают, что деградация пептида отсутствует (фиг. 7Е), позволяя предположить, что эти пептиды полностью устойчивы к протеолизу под действием 8ΙΕ. С другой стороны, пептид 8Р-304 утрачивает примерно 30% активности после расщепления под действием 8ΙΕ при инкубации в течение всего 1 ч (фиг. 7С). ВЭЖХ-анализ 8Р-304 после инкубации с 8ΙΕ подтверждает наличие деградации пептида (фит. ГО). Полученные результаты дают возможность предположить, что пептид 8Р-304 подвергается протеолизу при инкубации с 8ΙΕ, тогда как замена Ь-Акп на Ό-Акп на Оконце, наряду с заменой Ь-Ьеи на Ό-Ьеи на С-конце, защищает 8Р333 от расщепления под действием 8ΙΕ. Таким образом, пептид 8Р-333 является более стабильным и активным средством-кандидатом.
Пример 4. Анализ стимуляции циклического ОМР.
Способность пептида ОСКА связывать и активировать рецептор ОС-С кишечника анализируют, используя клеточную линию карциномы толстой кишки человека Т84. Клетки карциномы толстой кишки человека Т84 получают от Американской коллекции типовых культур. Клетки выращивают в смеси 1: 1 среды Нат Е-12 и модифицированной по Дульбекко среды Игла (ОМЕМ), содержащей 10% фетальной бычьей сыворотки, 100 ед. пенициллина/мл и 100 мкг/мл стрептомицина. Каждый третий день к клеткам добавляют свежую среду и после достижения примерно 80% слияния клетки собирают.
Биологическую активность пептидов ОСКА анализируют по описанному ранее способу (8йайиЬйа1, е! а1., Рак Кекеагсй 60, 5151-5157 (2000)). Коротко, сливающиеся монослои клеток Т-84 в 24-луночных планшетах промывают дважды 250 мкл ОМЕМ, содержащей 50 мМ НЕРЕ8 (рН 7,4), предварительно инкубируют при 37°С в течение 10 мин с 250 мкл ОМЕМ, содержащей 50 мМ НЕРЕ8 (рН 7,4) и 1 мМ изобутилметилксантин (ГВМХ), после чего инкубируют с пептидами ОСКА (от 0,1 нМ до 10 мкМ) в те- 41 020466 чение 30 мин. Среду отсасывают и реакцию завершают путем добавления 3% перхлорной кислоты. После центрифугирования и нейтрализации 0,1н. №ОН в супернатанте сразу измеряют сСМР, используя набор для ЕЫ8А (Саутеп Сйет1са1., Апп АгЬог, Мюй.).
На фиг. 6 показаны результаты анализа активности пептидов, который проводят по способу, используемому для анализа стимуляции сСМР пептида 8Т энтеротоксина Е. сой (описан выше).
Обнаружено, что среди указанных пептидов 8Р-353 и 8Р-354 обладают достаточной активностью для стимуляции синтеза сСМР в клетках Т84. В частности, обнаружено, что пептид 8Р-353, который содержит остаток 8ег в положении 6, является наиболее активным среди анализируемых пептидов. Пептид 8Р-355, который содержит Ό-Туг на С-конце, обладает гораздо более низкой активностью, чем другие пептиды.
Пример 5. Пегилированные пептиды.
Другой стратегией, обеспечивающей повышенную устойчивость пептидов в отношении расщепления под действием пищеварительных протеаз, является пегилирование пептидов по Ν- и С-концам. Пептид 8Р-333 пегилируют аминоэтилоксиэтилоксиуксусной кислотой (Аееа) по С-концу (8Р-347), или по Ν-концу (8Р-350), или по обоим концам (8Р-343). Синтез циклического СМР в клетках Т84 анализируют с помощью описанного выше способа.
Пептиды 8Р-347 и 8Р-350 обладают активностью, сравнимой со способностью 8Р-333 стимулировать синтез сСМР в клетках Т84. Однако пептид 8Р-343 является значительно менее активным, чем другие тестируемые пептиды. Низкая активность 8Р-343 может быть обусловлена стерическим затруднением вследствие присутствия больших групп Аееа на обоих концах.
Пример 6. Комбинация агонистов гуанилатциклазы с ингибиторами фосфодиэстеразы.
Обычно считается, что регуляция внутриклеточных концентраций циклических нуклеотидов (например, сАМР и сСМР) и, следовательно, сигнальных путей, опосредуемых этими вторичными мессенджерами, определяется отношением скоростей их продукции к скоростям их деструкции в клетках. Таким образом, уровни сСМР в тканях и органах также можно регулировать путем модулирования уровней экспрессии сСМР-специфических фосфодиэстераз (сСМР-РОЕ), которые, как правило, экспрессируются на повышенном уровне при раке и воспалительных заболеваниях. Следовательно, комбинация агониста СС-С с ингибитором сСМР-РЭЕ может оказывать синергическое действие на уровни сСМР в тканях- и органах-мишенях.
Сулиндака сульфон (88) и запринаст ЫАР) являются известными ингибиторами сСМР-РЭЕ, которые, как показано, индуцируют апоптоз раковых клеток посредством сСМР-зависимого механизма. 88 и ΖΆР анализируют в комбинации с 8Р-304 или 8Р-333, чтобы определить, оказывают ли такие ингибиторы РОЕ синергическое действие на аккумуляцию внутриклеточного сСМР (фиг. 9-12). Результаты показывают, что 88 в концентрации 100 мкМ не повышает аккумуляцию внутриклеточного сСМР. Однако комбинация 88 с 8Р-304 стимулирует продукцию сСМР в несколько раз сильнее, чем один 8Р-304. Такое синергическое действие на уровень сСМР является более выраженным, если 8Р-304 используется в концентрации 0,1 мкМ (фиг. 10). Подобные эффекты наблюдаются при использовании комбинации 8Р-304 или 8Р-333 с ΖΆР (фиг. 10, 11 и 12). Полученные результаты дают возможность предположить, что внутриклеточные уровни сСМР стабилизируются в результате того, что 88 ингибирует сСМР-РОЕ, которая отвечает за уменьшение внутриклеточного сСМР. Таким образом, способ, основанный на применении комбинации агониста СС-С с ингибитором сСМР-РОЕ, является эффективным.
Что касается результатов, показанных в табл. 9, синтез циклического СМР в клетках Т84 анализируют, по существу, по способу, описанному 8йаПиЬйа1 е! а1., Сапсег Кезеагсй 60, 5151-5157 (2000). Коротко, сливающиеся монослои клеток Т-84 в 24-луночных планшетах дважды промывают 250 мкл ОМЕМ, содержащей 50 мМ НЕРЕ8 (рН 7,4), и предварительно инкубируют при 37°С в течение 10 мин с 250 мкл ОМЕМ, содержащей 50 мМ НЕРЕ8 (рН 7,4) и 1 мМ изобутилметилксантин (IΒМX). Затем монослои клеток Т84 инкубируют с 250 мкл ОМЕМ, содержащей 50 мМ НЕРЕ8 (рН 7,4) и 8Р-304 или ингибиторы РОЕ, по одиночке или в комбинациях, как указано в следующих экспериментальных схемах: 1) контроль; 2) 8Р-304 (0,1 мкМ); 3) сулиндака сульфон (100 мкМ); 4) запринаст (100 мкМ); 5) 8Р-304 (0,1 мкМ)+сулиндака сульфон (100 мкМ); 6) 8Р-304 (0,1 мкМ)+запринаст (100 мкМ). После инкубации в течение 30 мин среду отсасывают и реакцию завершают путем добавления 3% перхлорной кислоты. После центрифугирования и добавления №ОН (0,1н.) для нейтрализации рН в лизатах определяют уровни внутриклеточного сСМР, используя набор для определения сСМР методом ЕЫ8А (№ по каталогу 581021; Саутап СйетюаР Апп АгЬог, М1). Инкубацию и анализ образцов методом ЕЫ8А проводят с использованием двойных повторов.
Для получения результатов, показанных на фиг. 10, используют способ, аналогично получению результатов, приведенных на фиг. 9, за исключением того, что монослои клеток Т84 инкубируют с 500 мкл ОМЕМ, содержащей 50 мМ НЕРЕ8 (рН 7,4) и 8Р-304 (0,1 или 1,0 мкМ) или возрастающие концентрации ингибиторов РОЕ (от 0 до 750 мкМ), используемых отдельно или в комбинации с 8Р-304. После инкубации в течение 30 мин среду отсасывают и реакцию завершают путем добавления 3% перхлорной кислоты. После центрифугирования и добавления №ОН (0,1н.) для нейтрализации рН в лизатах определяют уровни внутриклеточного сСМР, используя набор для определения сСМР методом ЕЫ8А (№ по катало- 42 020466 гу 581021; Саутап СЬет1са1, Апп АгЬог, М1). Анализ образцов методом ЕЫ8А проводят с использованием тройных повторов.
Для получения результатов, показанных на фиг. 11, используют способ, аналогично получению результатов, показанных на фиг. 10, за исключением того, что монослои клеток Т84 инкубируют с 500 мкл ЭМЕМ, содержащей 50 мМ НЕРЕ8 (рН 7,4) и 8Р-333 (0,1 или 1,0 мкМ) или возрастающие концентрации /АР (от 0 до 500 мкМ), используемых отдельно или в комбинации с 8Р-333. После инкубации в течение 30 мин среду отсасывают и реакцию завершают путем добавления 3% перхлорной кислоты. После центрифугирования и добавления ЫаОН (0,1н.) для нейтрализации рН в лизатах определяют уровни внутриклеточного сСМР, используя набор для определения сСМР методом ЕЫ8А (№ по каталогу 581021; Саутап СЬетюа1, Апп АгЬог, М1). Анализ образцов методом ЕЫ8А проводят с использованием тройных повторов.
Для получения результатов, показанных на фиг. 12, используют способ, аналогично получению результатов, показанных на фиг. 10, за исключением того, что монослои клеток Т84 инкубируют с 500 мкл ЭМЕМ, содержащей 50 мМ НЕРЕ8 (рН 7,4) и 8Р-333 (0,1 мкМ) или возрастающие концентрации сулиндака сульфона (от 0 до 500 мкМ), используемых отдельно или в комбинации с 8Р-333. После инкубации в течение 30 мин среду отсасывают и реакцию завершают путем добавления 3% перхлорной кислоты. После центрифугирования и добавления ЫаОН (0,1н.) для нейтрализации рН в лизатах определяют уровни внутриклеточного сСМР, используя набор для определения сСМР методом ЕЫ8А (№ по каталогу 581021; Саутап СЬетюа1, Апп АгЬог, М1). Анализ образцов методом ЕЫ8А проводят с использованием тройных повторов.
Пример 7. Диапазоновое исследование токсичности при пероральном введении яванским макакам.
Целью данного исследования является определение токсичности пептидов СКСА настоящего изобретения после однократного перорального принудительного введения яванским макакам и проведение оценки обратимости каких-либо изменений после минимум 7-дневного периода наблюдения/вымывания. Каждый пептид СКСА настоящего изобретения дают в двух разных дозах.
Схема эксперимента.
Тестируемое соединение (например, пептид СКСА настоящего изобретения) и контрольное соединение/наполнитель вводят в трех фазах, разделенных минимум 7-дневным периодом наблюдения. Каждая фаза включает однократное пероральное принудительное введение самкам яванских макак, как указано в приведенных ниже таблицах:
Фаза 1.
Восемь неинтактных самок яванских макак переводят из колонии 1ТК 8раге Мопкеу и распределяют в четыре дозировочные группы следующим образом:
Номер группы Обозначение группы Дни исследования Уровень дозы (мг/кг) Концентрация дозы (мг/мл) Объем дозы (мл/кг) Число животных (самок)
1 Контроль/среда 1 0 0 10 2
4
2 Тестируемые пептиды 1 1 0,1 10 2
4
4
После завершения введения доз в фазе 1 всех обезьян наблюдают в течение 33 дней. После завершения периода наблюдения всех обезьян переводят обратно в колонию 1ТК 8раге Мопкеу.
Фаза 2.
Тех же восемь неинтактных самок яванских макак, используемых выше в фазе 1, переводят из колонии 1ТК 8раге Мопкеу . и распределяют в четыре дозировочные группы следующим образом:
Номер группы Обозначение группы Дни исследования Уровень дозы (мг/кг) Концентрация дозы (мг/мл) Объем дозы (мл/кг) Число животных (самок)
1 Контроль/среда 1 10 1 10 2
2 Тестируемые пептиды 1 10 1 10 2
После завершения введения доз в фазе 2 всех обезьян наблюдают в течение минимум 7 дней.
Способ введения.
Выбирают пероральный способ введения, потому что он является предпочтительным способом введения терапевтических средств людям.
Получение композиций тестируемых соединений и контрольных соединений/наполнителя. Композиции тестируемых соединений и контрольных соединений/наполнитель используют свежими и получают в день введения в холодной дистиллированной воде (выдерживают на бане, содержащей воду со льдом). Достаточное количество порошка тестируемого соединения добавляют к количеству дистиллированной воды, подходящему для получения желаемой концентрации. Перемешивание дозировочных композиций осуществляют путем простого переворачивания.
Анализ концентрации и стабильности тестируемого соединения в дозировочной композиции.
Для возможного подтверждения концентрации и стабильности тестируемого соединения в композициях берут аликвоты из половины образца каждой концентрации, включая контрольное соединение/наполнитель, в первый день дозирования каждой группы, как указано ниже. Образцы собирают сразу после получения композиций на 1 день и после завершения введения дозы в тот же день и хранят их замороженными (приблизительно при номинальной температуре -80°С) во флаконах с завинчивающимися
- 43 020466 крышками объемом 20 мл. Следовательно, флаконы с оставшимися дозировочными композициями возвращают в Управление фармации в максимально короткий срок после завершения введения доз.
Группа 1: 1,5 мл с двойными повторами из половины образца на 1 день (до и после введения дозы).
Группа 2: 1,5 мл с двойными повторами из половины образца на 1 день (до и после введения дозы).
Группа 3: 1,5 мл с двойными повторами из половины образца на 1 день (до и после введения дозы).
Группа 4: 1,5 мл с двойными повторами из половины образца на 1 день (до и после введения дозы).
Во время всех процедур получения образцов композиции выдерживают холодными на бане, содержащей воду со льдом.
Перед взятием образцов композиции непрерывно перемешивают с помощью магнитной мешалки в течение минимум 15 мин.
Образцы выдерживают замороженными (при номинальной температуре примерно -80°С) в 1ТК до запроса Поручителя на доставку для анализа в лабораторию, указанную Поручителем. Образцы могут быть отброшены, если аналитик и начальник исследования решат, что они больше не нужны. Устранение таких образцов регистрируется в необработанных данных.
Если образцы анализируются, ответственный исполнитель составляет отчет по дозировочной композиции (анализ композиции) и предоставляет его в 1ТК для заключения в конечном отчете.
Тестируемая система__
Вид/штамм: Яванский макак (Масаса Еаз1си1аг15)
Источник: ог1бм1с1е РгЛтабез 1пс., Р.О. Вох 971279 МЬатт, Погтба, 33187, иЗА и Сочапсе ВезеагсП Ргобисбз 1пс. Р.О. Вох 549 АНсе, Техаз, 78333, иЗА
Общее число обезьян в исследовании: 8 не интактных самок
Диапазон массы тела: 2-4 кг к началу обработки
Диапазон возраста к началу исследования: Молодые взрослые особи к началу обработки
Период акклиматизации: Животных переводят из колонии 1ТК'з зраге шопкеу. Следовательно, они считаются полностью акклиматизированными к лабораторной среде.
Диапазоны фактического возраста и массы отмечаются в конечном отчете.
Введение тестируемых соединений и контрольных соединений/наполнителя.
Тестируемые соединения и контрольные соединения/наполнитель вводят пероральным принудительным способом через зонд, присоединенный к шприцу, в трех фазах, разделенных минимум 7дневным периодом наблюдения/вымывания. Каждая сессия дозирования состоит из однократного перорального принудительного введения. Сразу после введения зонд промывают 3 мл воды, полученной способом обратного осмоса, чтобы гарантировать, что животное получило весь объем дозы. Объем дозы составляет 10 мл/кг для всех животных, включая контрольных. Фактический объем, вводимый каждой обезьяне на 1 день каждой фазы, рассчитывают исходя из массы тела на день -1 каждой фазы.
Чтобы поддерживать дозировочные композиции холодными на протяжении введения дозы, их помещают на баню, содержащую воду со льдом.
Дозировочные композиции следует поместить на плиту магнитной мешалки по меньшей мере на 15 мин перед началом введения дозы и выдерживать на ней на протяжении всей процедуры введения.
Дозировочные композиции нужно использовать в течение 2 ч после получения.
Клинические наблюдения.
Клинические сиптомы (ухудшение состояния здоровья, изменения поведения и др.) записывают на стенке клетки, как указано ниже, за исключением дней подробных клинических исследований, когда клинические симптомы на стенке клетки заменяют на результаты подробного клинического исследования (ОСЕ). Среди регулярно записываемых на стенке клетки клинических симптомов и результатов подробных исследований особое внимание уделяют действию кишечника в отношении количества продуцируемых испражнений, их описания и др.
Клинические симптомы на стенке клетки записывают следующим образом:
в процессе периода предварительной обработки и 7-дневных (как минимум) периодов наблюдения: три раза в день с минимальным интервалом 3 ч между записями;
в день введения дозы фазы 1: до введения дозы, через 2, 4, 6, 8 и 24 ч после введения дозы; в день введения дозы фазы 2: до введения дозы, непрерывно в течение первых 4 ч после введения дозы и через 6, 8 и 24 ч после введения дозы;
в день введения дозы фазы 3: до введения дозы, непрерывно в течение первых 4 ч после введения дозы и через 6, 8 и 24 ч после введения дозы.
Подробное клиническое исследование каждой обезьяны проводят один раз во время перевода животного и затем один раз в неделю.
Чтобы подтвердить полученные результаты, животных, состояние здоровья которых подвергается
- 44 020466 оценке, дополнительно обследует ветеринарный врач или лаборант, работающий под наблюдением ветеринарного врача. Все рекомендуемые ветеринарным врачом назначения осуществляются только после получения согласия Руководителя исследования. Если это возможно, перед введением терапевтических средств проводят консультации с Поручителем.
Массу тела регистрируют для каждого животного один раз в день, начиная со дня перевода и до конца исследования.
Потребление пищи регистрируют для каждого животного один раз в день, начиная со дня перевода и до конца исследования.
Клетки чистят перед началом ежедневного кормления, чтобы удостовериться, что в клетке не осталось пищи. Обезьяны получают 7 булочек до 12 дня и 7 булочек после 12 дня. Регистрируют общее число булочек, получаемых в течение дня.
На следующее утро проводят визуальную проверку, чтобы определить, сколько булочек осталось в клетке. Регистрируют число целых булочек, оставшихся в кормушке или на поддоне. Чтобы рассчитать число съеденных булочек, число оставшихся целых булочек вычитают из общего числа полученных булочек.
Пример 8. Модель кишечной секреции у мышонка-сосунка (анализ δυΜI).
Описанные в данном описании пептиды ОСКА можно тестировать на способность повышать кишечную секрецию с использованием модели кишечной секреции у мышонка-сосунка. В данной модели пептид ОСКА вводят мышонку-сосунку возрастом от семи до девяти дней. После умерщвления мышей выделяют желудочно-кишечный тракт от желудка до слепой кишки (кишки). Остальную часть (туловище) и кишки взвешивают и рассчитывают отношение массы кишечника к массе туловища. Если отношение превышает 0,09, можно сделать вывод, что тестируемое соединение повышает кишечную секрецию. В качестве контроля в данном анализе можно использовать δΡ-304 дикого типа, полипептид δΤ и ΖόΠιοππ®.
Фенилбензохинон-индуцированная модель корчей.
ΡΒΟ-индуцированную модель корчей можно использовать для анализа способности описанного в данном описании пептида ОСКА подавлять боль. Данная модель описана δ^едтиηб е! а1. (1957 Ργοο δοο Ехр. Βίο. Меб. 95:729-731). Коротко, через 1 ч после перорального введения тестируемого соединения, например пептида ОСКА, морфина или наполнителя, мыши внутрибрюшинно вводят 0,02% раствор фенилбензохинона (ΡΒΟ) (12,5 мл/кг). Регистрируют число вытягиваний и корчей от 5 до 10 мин после введения ΡΒΟ, для кинетического анализа также определяют это число от 35 до 40 мин и от 60 до 65 мин. Результаты выражают в виде числа вытягиваний и корчей (среднее значение ±δΕΜ) и процента вариаций болевого порога, рассчитанного исходя из среднего значения, полученного в группе, получающей наполнитель. Статистическую значимость различий между экспериментальными группами и контрольной группой определяют с помощью программного обеспечения δ^дтаδιаι. используя критерий Дуннетта и остаточную дисперсию после однофакторного дисперсионного анализа (Р<0,05).
Пример 9. Определение фармакокинетических характеристик пептидов ОСКА.
Образцы сыворотки выделяют из цельной крови экспериментальных (мыши, получающие перорально и внутривенно описанные в данном описании пептиды ОСКА) и контрольных мышей и сразу вводят их (10 мл) на встроенную колонку для твердофазной экстракции (δΡΕ) (колонка №а1егк 0ак15 НЬ-Β 25 мкМ, 2,0x15 мм прямое соединение) без дополнительной обработки. Образец на колонке δΡΕ промывают 5% метанолом, 95% раствором бН20 (2,1 мл/мин, 1,0 мин), затем загружают на аналитическую колонку 0, используя переключатель клапана, который помещает колонку δΡΕ в инвертированный путь потока на аналитической колонке (колонка №а1егк Х1егга Μδ С8 5 мкМ Ιδ, 2,1x20 мм). Образец элюируют из аналитической колонки с обращенно-фазовым градиентом (подвижная фаза А: 10 мМ аммония гидроксид в бН20, (подвижная фаза В: 10 мМ аммония гидроксид в 80% ацетонитрил и 20% метанол; 20% В в течение первых 3 мин, затем увеличивают до 95% В в течение 4 мин и держат в течение 2,5 мин, скорость потока во всех случаях составляет 0,4 мл/мин). Через 9,1 мин градиент возвращают к начальным условиям 20% В в течение 1 мин. Полипептид элюируют из аналитической колонки и детектируют методом тройной квадрупольной масс-спектрометрии (МКМ, 764 (заряженное состояние +2)>182 (заряженное состояние +1) Да; напряжение на конусе=30 В; столкновение=20 эВ; исходное разрешение=2 Да на основном пике; дочернее разрешение=2 Да на основном пике). Ответ прибора переводят в единицы концентрации путем сравнения со стандартной кривой с использованием известных количеств химически синтезированного полипептида, полученного и введенного в мышиную плазму с использованием аналогичного метода.
Подобным образом фармакокинетические характеристики определяют на крысах с помощью метода ЖХМС. Образцы крысиной плазмы, содержащие пептид ОСКА, экстрагируют с помощью 96луночного планшета для твердофазной экстракции (δΡΕ) №а1егк 0ак15 МАХ. 200 мкл крысиной плазмы смешивают с 200 мкл 13Сд, '^-меченного полипептида в лунке подготовленного планшета δΡΕ. Образцы пропускают через стационарную фазу, используя вакуум 15 мм Нд. Все образцы промывают 200 мкл 2% раствора гидроксида аммония в воде и затем 200 мкл 20% метанола в воде. Образцы элюируют, ис- 45 020466 пользуя последовательно 100 мкл смеси 5/20/75 муравьиная кислота/вода/метанол и 100 мкл смеси 5/15/80 муравьиная кислота/вода/метанол. Образцы сушат в атмосфере азота и ресуспендируют в 100 мкл 20% метанола в воде. Образцы анализируют с помощью масс-спектрометра №а!егк Оиайго М1сго, соединенного с двойным насосом №а!егк 1525, оборудованным автосэмплером №а!егк 2777. 40 мкл каждого образца вводят на колонку ТЬегто НурегкЬ С0ЬЭ С18 (2,1x50 мм, 5 мкм). Полипептид в течение 3 мин элюируют в градиенте смеси ацетонитрил и вода, содержащей 0,05% трифторуксусной кислоты. Масс-спектрометр Оиайго М1сго используют в режиме мониторинга нескольких реакций (МКМ) с переносом массы, например, 764>182 или 682>136. В данном способе полипептид вводят перорально и в.в. крысам в дозе 10 мг/кг. Определяют фармакокинетические характеристики, включающие площадь под кривой и биодоступность.
Пример 10. Эксперименты, связанные с диурезом, влияющие на диурез и натрийурез.
Влияние описанных в данном описании пептидов ССКА на диурез и натрийурез можно определить с помощью метода, подобно описанному в №006/001931 (примеры 6 (с. 42) и 8 (с. 45)). Коротко, полипептиды/агонисты, описанные в данном описании (180 пмоль), вливают в течение 60 мин группе из 5 анестезированных мышей или приматов. С учетом того, что рассчитанный объем крысиной плазмы составляет 10 мл, скорость инфузии составляет примерно 3 пмоль/мл/мин. Чтобы измерить влияние пептидов ССКА на диурез и натрийурез, в течение приблизительно 40 мин перед инфузией, в течение инфузии и в течение приблизительно 50 мин после инфузии регистрируют давление крови, продукцию мочи и экскрецию натрия. Для сравнения контрольной группе из пяти крыс вливают обычный физиологический раствор. Анализируют экскрецию мочи и натрия. Также определяют зависимость доза-ответ. Описанный в данном описании полипептид/агонист СС-С вливают внутривенно мышам или приматам в течение 60 мин. Мочу собирают с интервалами 30 мин вплоть до 180 мин после окончания инфузии полипептида/агониста СС-С и для каждого интервала сбора определяют объем мочи, экскрецию натрия и экскрецию калия. Давление крови регистрируют непрерывно. Для объема мочи, экскреции натрия и калия определяют зависимость доза-ответ. Также определяют концентрацию полипептида/агониста СС в плазме до и после в.в. инфузии.
Анализ диуреза у мышей или приматов: После достижения подходящего уровня анестезии стерильный катетер из полиуретана вставляют в уретру и закрепляют, используя 1-2 капли ветеринарного клеящего средства, которое наносят на соединение уретры с катетером. Затем животным вводят среду или тестируемое соединение внутривенным или внутрибрюшинным способом. Животным дают прийти в сознание, после чего периодически регистрируют объем выделяющейся мочи в течение 1-5 ч.
Ссылки.
1. Сите, е! а1., Ргос. N311 Асаб. 8ά. И8А, 89:941-951 (1992).
2. Натга, е! а1., Ргос. ЫаП Асаб. 8ά. И8А, 90:10464-10468 (1993).
3. Ройе, Ь., Кед. Рер!., 81:25-39 (1999).
4. 8с1ш1/, е! а1., Се11, 65:941-948 (1990).
5. СиЬа, е! а1., Сак1гоеп!его1оду, 777:1558-1568 (1996).
6. ,1оо, е! а1., Ат. 1. РЬуяок, 274:С633-С644 (1998).
7. Еуап, е! а1., №!иге (Ьопбоп), 411:342-348 (2001).
8. ЕакЖооб, С., 1. СЬп. Сак!гоеп!его1., 14829-33 (1992).
9. ЖркЖ, М. АгсЬ. Рг. Ма1 Арр1 ϋΐ§., 61:691-693 (1972).
10. №опд, е! а1., Си!, 50:212-217 (2002).
11. Ройеп, е! а1., 8!ет Се11к, 75:82-93.
12. Вакод1и, е! а1., Ж: РгосеебЖдк оГ !Ье 8есопб РЕР8 Сопдгекк, Жпе 29-1и1у 4, 1999, Ргадие, С/есЬ КериЬЬс, Н2.сип1.с7/рЬук1о1гек/Герк/Ьакод1и.
13. 8тбю, е! а1., 1. Вю1 СЬет. МагсЬ, 11, 2002, тапиксйр! М1 10627200 (Ж ргекк).
14. АккЬпд, 1., Эюктап, Р.№., Каг1еп, Р., Вгок!гот, О., Ьар1бик, А., ЬоГЬегд, К., апб ЕкЬот, А. Со1огес!а1 сапсег га!ек атопд йгк!-бедгее ге1а!гуек оГ райеп!к \νΜι Жйатта!огу Ьо\\е1 б1кеаке: а рори1а!юп-Ьакеб соЬой к!ибу. Ьапсе!, 357: 262-266.
15. Ргоуеп/а1е, Ό. апб 0пкеп, 1. 8игуеЫапсе 1ккиек т 1пйатта!огу Ьо\\е1 бшеаке: и1сегайуе соЬйк. 1 СЬп Сак!гоеп!его1, 32:99-105, 2001.
16. Ейогге, С.М., Рекса!ог1, М., Ратк, Υ., №теЖ, 1., Сгексеп/к А., апб УаЬеиг, Р. Мисока1 сЬапдек Ж Ьеа1 роисЬек айег гек!огайуе ргос!осо1ес!оту Гог и1сегайуе апб СгоЬп'к соЬйк. Эй Со1оп Кес!ит, 43:17431748, 2000.
17. 8Ыпо/ак| М., №а!апаЬе Т., КиЬо!а Υ., 8а\\аба Т., №дата Н., Ми!о Т. ШдЬ ргоЬГегаЙуе асйуйу 1к аккос1а!еб νίΐΐι букр1аыа Ж и1сегайуе соййк. Эй Со1оп Кес!ит, 43:834-839, 2000.
18. ОексЬпег, Е.Е., №1па№ег, 8.1, Ка1/, 8., Ка1/ка, Ι., апб КаЬп, Е. РгоЬГегаЙуе беГес!к Ж и1сегайуе соЬйк райеп!к. Сапсег Жуек!, 1:41-47, 1983.
19. №опд, №.М., апб №пдЬ!, КА. Се11 ргоЬГегайоп апб дакйоЖ!екйпа1 тисока. 1. Сйп Ра!Ьо1, 52:321333.
20. Ро!!еп, С.8., №Ькоп, !№., апб Воо!Ь, С. Кеди1айоп апб ыдтйсапсе оГ арор!оык Ж !Ье к!ет се11к. 8!ет Се11к, 15:82-93.
- 46 020466
21. ВЬакЛ, е! а1., Мес!. Мтип., 57:3512-3519 (1989).
22. НидЬек, е! а1., 1. Вю1. СЬет., 272:30567-30576 (1997).
23. Сегтак, е! а1., РЙидегк АгсЬ., 43:511-511 (1996).
24. №и, е! а1., 1. Вю1. СЬет., 272:14860-14866 (1997).
25. ЗЬаПиЬЬа1 е! а1., Сапсег КекеагсЬ, 60, 5151-5157 (2000).
26. ЗЬаПиЬЬа1 е! а1., Сигг. 0рт. Г)гид ГЬкс. Оеу., 5(2): 261-268, 2002.
27. СоШпк, З.М. 1. С1т Сак!гоеп!его1., 41 Зирр1 1 :З30-32 (2007).
28. Кататоог!Ьу З. е! а1., 1. Вю1. СЬет. 282(16): 11639-11647 (2007).
Перечень последовательностей
<110> Шайлубхай, Кунвар Джейкоб, Гэри, С.
<120> АГОНИСТЫ ГУАНИЛАТЦИКЛАЗЫ, ПРИГОДНЫЕ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ЖЕЛДОЧНОКИШЕЧНЫХ НАРУШЕНИЙ, ВОСПАЛЕНИЯ, РАКА И ДРУГИХ ЗАБОЛЕВАНИЙ
<130> 40737-503Ν01ΕΑ
<150> из 60/933194
<151> 2007-06-04
<150> РСТ/Ы308/065824
<151> 2008-06-04
<160> 126
<170> РаЕепЫп уегзьоп 3.5
<210> 1
<211> 16
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220> <223> Химически синтезирована
<400> 1
Азп Азр С1и Суз С1и Ьеи Суз Уа1 Азп Уа1 А1а Суз ТНг С1у Суз Ьеи 15 10 15 <210> 2 <211> 15 <212> Белок <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Химически синтезирована <400> 2
Азр С1и Суз С1и Ьеи Суз Уа1 Азп Уа1 А1а Суз ТЬг С1у Суз Ьеи 15 10 15 <210> 3 <211> 14 <212> Белок <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Химически синтезирована <400> 3
Азр С1и Суз С1и Ьеи Суз Уа1 Азп Уа1 А1а Суз ТЬг С1у Суз 15 10
- 47 020466 <210> 4 <211> 14 <212> Белок <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Химически синтезирована <400> 4
<210> 8 <211> 16 <212> Белок <213> Искусственная последовательность
- 48 020466 <220>
<223> Химически синтезирована <220>
<221> М13С_РЕАТиКЕ <222> (16)..(16) <223> где х представляет собой Б-ЬЕИ <400> 8
Азп Азр С1и Суз <31и Ьеи Суз Уа1 Азп Уа1 А1а Суз ТНг С1у Суз Хаа 15 10 15 <210> 9 <211> 16 <212> Белок <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Химически синтезирована <220>
<221> М13С_РЕАТиКЕ <222> (1)..(1) <223> где х представляет собой Ό-Α3Ν <220>
<221> М13С_РЕАТиКЕ <222> (16)..(16) <223> где х представляет собой Б-ЬЕБ <400> 9
Хаа Азр С1и Суз <31и Ьеи Суз Уа1 Азп Уа1 А1а Суз ТНг <31у Суз Хаа 15 10 15 <210> 10 <211> 16 <212> Белок <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Химически синтезирована <220>
<221> М13С_РЕАТиКЕ <222> (1)..(1) <223> где х представляет собой Ό-Α3Ν <220>
<221> М13С_РЕАТиКЕ <222> (2)..(2) <223> где х представляет собой Б-АЗР <220>
- 49 020466
<221> М13С РЕАТиКЕ
<222> (16) . . (16)
<223> где х представляет собой Б-ЬЕБ
<400> 10
Хаа Хаа О1и Суз С1и Ьеи Суз Уа1 Азп Уа1 А1а Суз ТЬг С1у Суз Хаа 15 10 15 <210> 11 <211> 16 <212> Белок <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Химически синтезирована
<220>
<221> М13С РЕАТиКЕ
<222> (1) .. (1)
<223> где х . представляет собой И-АЗИ
<220>
<221> М13С РЕАТИКЕ
<222> (2) . . (2)
<223> где х представляет собой Ό-Α3Ρ
<220>
<221> М13С РЕАТИКЕ
<222> (3) . . (3)
<223> где х ; представляет собой Б-сьи
<220>
<221> М13С РЕАТИКЕ
<222> (16) . (16)
<223> где х . представляет собой Б-ЬЕИ
<400> 11
Хаа Хаа Хаа Суз С1и Ьеи Суз Уа1 Азп Уа1 А1а Суз ТЬг С1у Суз Хаа 15 10 15 <210> 12 <211> 16 <212> Белок <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Химически синтезирована <220>
<221> М13С_РЕАТиЕЕ <222> (1)..(1) <223> где х представляет собой Ώ-Α5Ν
- 50 020466 <400> 12
Хаа Азр <31и Суз 61и Ьеи Суз Уа1 Азп Уа1 А1а Суз ТЬг 61у Суз Ьеи 15 10 15 <210> 13 <211> 16 <212> Белок <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Химически синтезирована
<220>
<221> М13С РЕАТиКЕ
<222> (1) .. (1)
<223> где х ; представляет собой Ώ-Α3Ν
<220>
<221> М13С РЕАТиКЕ
<222> (6) . . (6)
<223> где х представляет собой Ώ-ЬЕи
<220>
<221> М13С РЕАТЬГКЕ
<222> (16) . . (16)
<223> где х представляет собой Б-ЬЕИ
<400> 13
Хаа Азр <31и Суз С1и Хаа Суз Уа1 Азп Уа1 А1а Суз ТЬг С1у Суз Хаа 15 10 15 <210> 14 <211> 15 <212> Белок <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Химически синтезирована <400> 14
Азп Азр 61и Суз С1и Ьеи Суз Уа1 Азп Уа1 А1а Суз ТЬг С1у Суз 15 10 15 <210> 15 <211> 16 <212> Белок <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Химически синтезирована <220>
<221> М13С_РЕАТиКЕ <222> (1)..(1) <223> где АЗЫ в положении 1 присоединен к полиэтиленгликолю <220>
<221> М13С_РЕАТиКЕ <222> (16)..(16) <223> где х представляет собой Б-ЬЕи <220>
<221> М13С_РЕАТиКЕ <222> (16)..(16) <223> где х в положении 16 присоединен к полиэтиленгликолю <400> 15
Азп Азр С1и Суз С1и Ьеи Суз Уа1 Азп Уа1 А1а Суз ТНг С1у Суз Хаа 15 10 15 <210> 16 <211> 16 <212> Белок <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Химически синтезирована <220>
<221> М13С_РЕАТиКЕ <222> (1)..(1) <223> где х в положении 1 присоединен к полиэтиленгликолю <220>
<221> М13С_РЕАТиКЕ <222> (1)..(1) <223> где х представляет собой ϋ-Α3Ν <220>
<221> М13С_РЕАТиКЕ <222> (16)..(16) <223> где х представляет собой Б-ЬЕи <220>
<221> М13С_РЕАТиКЕ <222> (16) . . (16) <223> где х в положении 16 присоединен к полиэтиленгликолю <400> 16
Хаа Азр С1и Суз С1и Ьеи Суз Уа1 Азп Уа1 А1а Суз ТНг <31у Суз Хаа 15 10 15 <210> 17 <211> 16 <212> Белок <213> Искусственная последовательность <220>
- 52 020466 <223> Химически синтезирована <220>
<221> М13С_РЕАТиКЕ <222> (1)..(1) <223> где х в положении 1 присоединен к полиэтиленгликолю <220>
<221> М15С_РЕАТиКЕ <222> (1)..(1)
<223> где х представляет собой Ό-Α3Ν
<220>
<221> М13С РЕАТиЕЕ
<222> (2) . . (2)
<223> где х представляет собой Ό-Α3Ρ
<220>
<221> М13С РЕАТиЕЕ
<222> (16) . . (16)
<223> где х представляет собой Ό-ЬЕи
<220>
<221> М13С_РЕАТиКЕ <222> (16)..(16) <223> где х в положении 16 присоединен к полиэтиленгликолю <400> 17
Хаа Хаа С1и Суз С1и Ьеи Суз Уа1 Азп Уа1 А1а Суз ТЬг С1у Суз Хаа 15 10 15 <210> 18 <211> 16 <212> Белок <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Химически синтезирована <220>
<221> М13С_РЕАТиКЕ <222> (1)..(1) <223> где х представляет собой Ό-Α3Ν <220>
<221> М13С_РЕАТиКЕ <222> (16)..(16) <223> где х в положении 16 присоединен к полиэтиленгликолю <220>
<221> М13С_РЕАТиКЕ <222> (16)..(16) <223> где х представляет собой Ό-ЬЕи <400> 18
Хаа Азр С1и Суз С1и Ьеи Суз Уа1 Азп Уа1 А1а Суз ТЬг <31у Суз Хаа 15 10 15 <210> 19 <211> 16 <212> Белок <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Химически синтезирована <220>
<221> М13С_РЕАТиКЕ <222> (1)..(1) <223> где АЗЫ в положении 1 присоединен к полиэтиленгликолю <220>
<221> М15С_РЕАТиКЕ <222> (16)..(16) <223> где х представляет собой Ь-ЬЕи <400> 19
Азп Азр С1и Суз С1и Ьеи Суз Уа1 Азп Уа1 А1а Суз ТЬг С1у Суз Хаа 15 10 15 <210> 20 <211> 16 <212> Белок <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Химически синтезирована <220>
<221> М15С_РЕАТиКЕ <222> (1)..(1) <223> где х в положении 1 присоединен к полиэтиленгликолю <220>
<221> М15С_РЕАТиКЕ <222> (1)..(1) <223> где х представляет собой Ό-Α3Ν <220>
<221> М15С_РЕАТиКЕ <222> (16)..(16) <223> где х представляет собой Ь-ЬЕи <400> 20
Хаа Азр С1и Суз С1и Ьеи Суз Уа1 Азп Уа1 А1а Суз ТЬг С1у Суз Хаа 15 10 15
- 54 020466 <210> 21 <211> 16 <212> Белок <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Химически синтезирована <220>
<221> М13С_РЕАТиЕЕ <222> (16)..(16) <223> где χ в положении 16 присоединен к полиэтиленгликолю <220>
<221> М13С_РЕАТиКЕ <222> (16)..(16) <223> где х представляет собой ϋ-ЬЕи <400> 21
Азп Азр О1и Суз С1и Ьеи Суз Уа1 Азп Уа1 АТа Суз ТЬг С1у Суз Хаа
1 5 10 15
<210> 22
<211> 16
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Химически синтезирована
<220>
<221> М13С РЕАТиКЕ
<222> (1) - · (1)
<223> где х в положении : 1 присоединен к полиэтиленгликолю
<220>
<221> М13С РЕАТиКЕ
<222> (1) . - (1)
<223> где х представляет собой О-АЗЫ
<220>
<221> М13С РЕАТиКЕ
<222> (2)..(2)
<223> где х представляет собой Ό-Α3Ρ
<220>
<221> М13С РЕАТиКЕ
<222> (3)..(3)
<223> где х представляет собой ϋ-сьи
<220>
<221> М13С РЕАТиКЕ
<222> (16)..(16)
<223> где х представляет собой ϋ-ЬЕи
<220>
<221> М15С_РЕАТОТ>Е <222> (16) . . (16) <223> где χ в положении 16 присоединен к полиэтиленгликолю <400> 22
Хаа Хаа Хаа Суз С1и Ьеи Суз Уа1 Азп Уа1 А1а Суз ТЬг С1у Суз Хаа 15 10 15 <210>
<211>
<212>
Белок <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Химически синтезирована <220>
<221>
<222>
<223>
М13С_РЕАТиКЕ (1) · · (1) где х в положении присоединен к полиэтиленгликолю <220>
<221>
<222>
<223>
М13С_РЕАТиКЕ (1) · - (1) где х представляет собой Ь-АЗЫ <220>
<221>
<222>
<223>
М13С_РЕАТиКЕ (2) . . (2) где х представляет собой Ь-АЗР <220>
<221>
<222>
<223>
М13С_РЕАТиКЕ (3) . . (3) где х представляет собой Ь-СЬи <220>
<221>
<222>
<223>
М13С_РЕАТиКЕ (16) . . (16) где х представляет собой Б-ЬЕи <400> 23
Хаа Хаа Хаа Суз С1и Ьеи Суз Уа1 Азп Уа1 А1а Суз ТЬг 61у Суз Хаа 15 10 15 <210> 24 <211> 16 <212> Белок <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Химически синтезирована
- 56 020466 <221> М13С_РЕАТиЕЕ <222> (1)..(1) <223> где χ представляет собой Ό-Α3Ν <220>
<221> М13С_РЕАТиКЕ <222> (2)..(2) <223> где х представляет собой Ό-Α3Ρ <220>
<221> М15С_РЕАТиКЕ <222> (3)..(3) <223> где х представляет собой ϋ-СЬи <220>
<221> М13С_РЕАТиКЕ <222> (16)..(16) <223> где х в положении 16 присоединен к полиэтиленгликолю <220>
<221> М13С_РЕАТиКЕ <222> (16)..(16) <223> где х представляет собой ϋ-ОШ <400> 24
Хаа Хаа Хаа Суз СЬи Ьеи Суз Уа1 Азп Уа1 А1а Суз ТНг СЬу Суз Хаа 15 10 15 <210> 25 <211> 16 <212> Белок <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Химически синтезирована <220>
<221> М13С_РЕАТиКЕ <222> (1)..(1) <223> где х представляет собой Ώ-Α5Ν <220>
<221> М13С_РЕАТиКЕ <222> (2)..(2) <223> где х представляет собой ϋ-АЗР <220>
<221> М15С_РЕАТиКЕ <222> (16) .. (16) <223> где х в положении 16 присоединен к полиэтиленгликолю <220>
<221> М13С_РЕАТЬГРЕ <222> (16)..(16) <223> где х представляет собой Ό-ЬЕи <400> 25
Хаа Хаа С1и Суз С1и Ьеи Суз Уа1 Азп Уа1 А1а Суз ТЬг 61у Суз Хаа 15 10 15 <210> 26 <211> 16 <212> Белок <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Химически синтезирована <220>
<221> М13С_РЕАТиКЕ <222> (1)..(1) <223> где х в положении 1 присоединен к полиэтиленгликолю <220>
<221> М13С_РЕАТиКЕ <222> (1) . . (1) <223> где х представляет собой ϋ-Α5Ν <220>
<221> М13С_РЕАТиКЕ <222> (2)..(2) <223> где х представляет собой Ό-Α3Ρ <220>
<221> М13С_РЕАТиКЕ <222> (16)..(16) <223> где х представляет собой Ь-ЬЕи <400> 26
Хаа Хаа С1и Суз С1и Ьеи Суз Уа1 Азп Уа1 А1а Суз ТЬг С1у Суз Хаа 15 10 15 <210> 27 <211> 16 <212> Белок <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Химически синтезирована <220>
<221> М13С_РЕАТиКЕ <222> (1) . . (1) <223> где х представляет собой ϋ-Α3Ν <220>
<221> М13С_РЕАТиКЕ <222> (16) . . (16) <223> где х представляет собой 3-(2-нафтил)аланин
- 58 020466 <220>
<221> М13С_РЕАТиКЕ <222> (16)..(16) <223> где х представляет собой Ό-аминокислоту <400> 27
Хаа Азр О1и Суз С1и Ьеи Суз Уа1 Азп Уа1 А1а Суз ТЬг 61у Суз Хаа
1 5 10 15
<210> 28
<211> 16
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Химически синтезирована
<220>
<221> М13С РЕАТиКЕ
<222> (1) · (1)
<223> где х представляет собой Ό-Α3Ν
<220>
<221> М13С РЕАТиЕЕ
<222> (8) . . (8)
<223> где х в положении 8 представляет собой альфа-
аминоизомасляную кислоту <220>
<221> М13С_РЕАТиКЕ <222> (10)..(10) <223> где х в положении 10 представляет собой альфа· аминоизомасляную кислоту <220>
<221> М13С_РЕАТиКЕ <222> (16)..(16)
<223> где х представляет собой Ό-ЬЕЫ
<400> 28
Хаа Азр С1и Суз С1и Ьеи Суз Хаа Азп Хаа А1а Суз ТЬг С1у Суз Хаа
1 5 10 15
<210> 29 <211> 16 <212> Белок <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Химически синтезирована <220>
<221> М13С_РЕАТиКЕ <222> (1)..(1)
- 59 020466 <223> где х представляет собой ϋ-Α3Ν <220>
<221> М13С_РЕАТИКЕ <222> (7)..(7) <223> где АЗР в положении 7 присоединен к лактамовому мостик <220>
<221> М13С_РЕАТиКЕ <222> (15) .. (15) <223> где х в положении 15 представляет собой орнитин <220>
<221> М13С_РЕАТиКЕ <222> (16) . . (16) <223> где х представляет собой Б-ЬЕИ <400> 29
Хаа Азр О1и Суз С1и Ьеи Азр Уа1 Азп Уа1 А1а Суз ТЬг <31у Хаа Хаа 15 10 15 <210> 30 <211> 16 <212> Белок <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Химически синтезирована <220>
<221> М13С_РЕАТИКЕ <222> (1)..(1) <223> где х представляет собой Ό-Α3Ν <220>
<221> М13С_РЕАТИКЕ <222> (16)..(16) <223> где х представляет собой Б-ЬЕИ <400> 30
Хаа Азр О1и Суз С1и Туг Суз Уа1 Азп Уа1 А1а Суз ТЬг СЯу Суз Хаа 15 10 15 <210> 31 <211> 16 <212> Белок <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Химически синтезирована <220>
<221> М15С_РЕАТиКЕ <222> (1)..(1)
- 60 020466 <223> где х представляет собой Ώ-Α3Ν <220>
<221> М15С_РЕАТиКЕ <222> (16)..(16) <223> где х представляет собой Б-ЬЕи <400> 31
Хаа Азр С1и Суз О1и Зег Суз Уа1 Азп Уа1 А1а Суз ТНг С1у Суз Хаа 15 10 15 <210> 32 <211> 16 <212> Белок <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Химически синтезирована <220>
<221> М15С_РЕАТиКЕ <222> (1)..(1) <223> где х в положении 1 присоединен к полиэтиленгликолю <220>
<221> М13С_РЕАТиКЕ <222> (1)..(1) <223> где х представляет собой Ό-Α3Ν <220>
<221> М13С_РЕАТиКЕ <222> (16) . . (16) <223> где х представляет собой Б-ЬЕи <220>
<221> М15С_РЕАТиКЕ <222> (16)..(16) <223> где х в положении 16 присоединен к полиэтиленгликолю <400> 32
Хаа Азр С1и Суз С1и Туг Суз Уа1 Азп Уа1 А1а Суз ТЬг С1у Суз Хаа 15 10 15 <210> 33 <211> 16 <212> Белок <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Химически синтезирована <220>
<221> М13С_РЕАТиКЕ <222> (1)..(1)
- 61 020466 <223 > где х в положении 1 присоединен к полиэтиленгликолю <220>
<221> М15С_РЕАТИКЕ <222> (1)..(1) <223> где х представляет собой Β-Α3Ν <220>
<221> М13С_РЕАТиК.Е <222> (16)..(16) <223> где х представляет собой В-ЬЕИ <400> 33
Хаа Азр С1и Суз С1и Туг Суз Уа1 Азп Уа1 А1а Суз ТНг <31у Суз Хаа 15 10 15 <210> 34 <211> 16 <212> Белок <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Химически синтезирована <220>
<221> М13С_РЕАТиКЕ <222> (1)..(1) <223> где х представляет собой Ό-Α5Ν <220>
<221> М13С_РЕАТиКЕ <222> (16)..(16) <223> где х в положении 16 присоединен к полиэтиленгликолю <220>
<221> М13С_РЕАТиКЕ <222> (16)..(16) <223> где х представляет собой Б-ЬЕИ <400> 34
Хаа Азр С1и Суз С1и Туг Суз Уа1 Азп Уа1 А1а Суз ТНг С1у Суз Хаа 15 10 15 <210> 35 <211> 16 <212> Белок <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Химически синтезирована <220>
<221> М13С_РЕАТИКЕ <222> (1)..(1)
- 62 020466 <223> где х в положении 1 присоединен к полиэтиленгликолю <220>
<221> М13С_РЕАТиКЕ <222> (1)..(1) <223> где х представляет собой Ώ-Α3Ν <220>
<221> М13С_РЕАТиКЕ <222> (16)..(16) <223> где х представляет собой ϋ-ЬЕи <220>
<221> М13С_РЕАТиКЕ <222> (16)..(16) <223> где х в положении 16 присоединен к полиэтиленгликолю <400> 35
Хаа Азр О1и Суз С1и Зег Суз Уа1 Азп Уа1 А1а Суз ТНг С1у Суз Хаа 15 10 15 <210> 36 <211> 16 <212> Белок <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Химически синтезирована <220>
<221> М13С_РЕАТиКЕ <222> (1)..(1) <223> где х в положении 1 присоединен к полиэтиленгликолю <220>
<221> М13С_РЕАТиКЕ <222> (1) . . (1) <223> где х представляет собой Ό-Α3Ν <220>
<221> М13С_РЕАТиКЕ <222> (16) . . (16) <223> где х представляет собой ϋ-ЬЕи <400> 36
Хаа Азр 61и Суз б1и Зег Суз \7а1 Азп Уа1 А1а Суз ТНг С1у Суз Хаа 15 10 15 <210> 37 <211> 16 <212> Белок <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Химически синтезирована
- 63 020466 <220>
<221> М13С_РЕАТиКЕ <222> (1) . . (1) <223> где х представляет собой Б-АЗЫ <220>
<221> М15С_РЕАТиКЕ <222> (16)..(16) <223> где х в положении 16 присоединен к полиэтиленгликолю <220>
<221> М13С_РЕАТиКЕ <222> (16) . . (16) <223> где х представляет собой Б-ЬЕи <400> 37
Хаа Азр 61и Суз С1и Зег Суз Уа1 Азп Уа1 А1а Суз ТЬг С1у Суз Хаа 15 10 15 <210> 38 <211> 16 <212> Белок <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Химически синтезирована <400> 38
Азп Азр <31и Суз С1и Ьеи Суз Уа1 Азп Уа1 А1а Суз ТЬг С1у Суз Зег 15 10 15 <210> 39 <211> 16 <212> Белок <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Химически синтезирована <220>
<221> М13С_РЕАТиКЕ <222> (1)..(1) <223> где АЗЫ в положении 1 присоединен к полиэтиленгликолю <220>
<221> М13С_РЕАТиКЕ <222> (16)..(16) <223> где ЗЕК в положении 16 присоединен к полиэтиленгликолю <400> 39
Азп Азр С1и Суз С1и Ьеи Суз Уа1 Азп Уа1 А1а Суз ТЬг С1у Суз Зег 15 10 15
- 64 020466 <210> 40 <211> 16 <212> Белок <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Химически синтезирована <220>
<221> М15С_РЕАТиКЕ <222> (1)..(1) <223> где Α3Ν в положении 1 присоединен к полиэтиленгликолю <400> 40
Азп Азр С1и Суз О1и Ьеи Суз Уа1 Азп Уа1 А1а Суз ТЬг С1у Суз Зег 15 10 15 <210> 41 <211> 16 <212> Белок <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Химически синтезирована <220>
<221> М13С_РЕАТиКЕ <222> (16) . . (16) <223> где ЗЕК в положении 16 присоединен к полиэтиленгликолю <400> 41
Азп Азр С1и Суз С1и Ьеи Суз Уа1 Азп Уа1 А1а Суз ТЬг С1у Суз Зег 15 10 15 <210> 42 <211> 16 <212> Белок <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Химически синтезирована <220>
<221> М13С_РЕАТиКЕ <222> (1) . . (1) <223> где Α3Ν в положении 1 присоединен к полиэтиленгликолю <220>
<221> М13С_РЕАТиКЕ <222> (16)..(16) <223> где х представляет собой Ό-3ΕΚ <220>
- 65 020466 <221> М13С_РЕАТиКЕ <222> (16)..(16) <223> где χ в положении 16 присоединен к полиэтиленгликолю <400> 42
Азп Азр С1и Суз С1и Ьеи Суз УаЬ Азп Х/а1 АЬа Суз ТНг СЬу Суз Хаа 15 10 15 <210> 43 <211> 16 <212> Белок <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Химически синтезирована <220>
<221> М13С_ЕЕАТиКЕ <222> (1)..(1) <223> где Α3Ν в положении 1 присоединен к полиэтиленгликолю <220>
<221> М13С_РЕАТиКЕ <222> (16)..(16) <223> где х представляет собой Ό-3ΕΕ <400> 43
Азп Азр СЬи Суз СЬи Ьеи Суз УаЬ Азп Уа1 АЬа Суз ТНг СЬу Суз Хаа 15 10 15 <210> 44 <211> 16 <212> Белок <213> Искусственная последовательность <220>
<223? Химически синтезирована <220>
<221> М13С_РЕАТиКЕ <222> (16)..(16) <223> где х в положении 16 присоединен к полиэтиленгликолю <220>
<221> М13С_РЕАТиКЕ <222> (16)..(16) <223> где х представляет собой Ό-5ΕΕ <400> 44
Азп Азр СЬи Суз СЬи Ьеи Суз Х/а1 Азп Х/а1 А1а Суз ТНг СЬу Суз Хаа 15 10 15
- 66 020466 <210> 45 <211> 16 <212> Белок <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Химически синтезирована <220>
<221> ΜΙ36_ΡΕΑΤϋΡΕ <222> (5)..(6) <223> где χ представляет собой любую природную, неприродную аминокислоту или аналог аминокислоты и может быть Ь-аминокислотой, Б-аминокислотой, метилированной аминокислотой или любым их сочетанием <220>
<221> М15С_РЕАТиКЕ <222> (8)..(11) <223> где х представляет собой любую природную, неприродную аминокислоту или аналог аминокислоты и может быть Ь-аминокислотой, В-аминокислотой, метилированной аминокислотой или любым их сочетанием <220>
<221> М15С_РЕАТиКЕ <222> (13)..(14) <223> где х представляет собой любую природную, неприродную аминокислоту или аналог аминокислоты и может быть Ь-аминокислотой, В-аминокислотой, метилированной аминокислотой или любым их сочетанием <220>
<221> М13С_РЕАТиКЕ <222> (16)..(16) <223> где х представляет собой любую природную, неприродную аминокислоту или аналог аминокислоты и может быть Ь-аминокислотой, В-аминокислотой, метилированной аминокислотой или любым их сочетанием <400> 45
Азп Азр С1и Суз Хаа Хаа Суз Хаа Хаа Хаа Хаа Суз Хаа Хаа Суз Хаа 15 10 15 <210> 46 <211> 16 <212> Белок <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Химически синтезирована <220>
<221> М15С_РЕАТБКЕ <222> (1)..(3) <223> где х представляет собой любую природную, неприродную
- 67 020466 аминокислоту или аналог аминокислоты и может быть Ь-аминокислотой, Б-аминокислотой, метилированной аминокислотой или любым их сочетанием <220>
<221> М13С_РЕАТиКЕ <222> (5)..(6) <223> где х представляет собой любую природную, неприродную аминокислоту или аналог аминокислоты и может быть Ь-аминокислотой, В-аминокислотой, метилированной аминокислотой или любым их сочетанием <220>
<221> М13С_РЕАТиКЕ <222> (8)..(11) <22 3> где х представляет собой любую природную, неприродную аминокислоту или аналог аминокислоты и может быть Ь-аминокислотой, В-аминокислотой, метилированной аминокислотой или любым их сочетанием <220>
<221> М13С_РЕАТиКЕ .
<222> (13)..(14) <223> где х представляет собой любую природную, неприродную аминокислоту или аналог аминокислоты и может быть Ь-аминокислотой, Б-аминокислотой, метилированной аминокислотой или любым их сочетанием <220>
<221> М13С_РЕАТиКЕ <222> (16) . . (16) <223> где х представляет собой любую природную, неприродную аминокислоту или аналог аминокислоты и может быть Ь-аминокислотой, Б-аминокислотой, метилированной аминокислотой или любым их сочетанием <400> 46
Хаа Хаа Хаа Суз Хаа Хаа Суз Хаа Хаа Хаа Хаа Суз Хаа Хаа Суз Хаа 15 10 15 <210> 47 <211> 16 <212> Белок <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Химически синтезирована <220>
<221> М13С_РЕАТиКЕ <222> (1)..(3) <223 > где х представляет собой любую природную, неприродную аминокислоту или аналог аминокислоты и может быть Ь-аминокислотой, Б-аминокислотой, метилированной аминокислотой или любым их сочетанием <220>
- 68 020466 <221> М13С_РЕАТиКЕ <222> (4)..(4) <223 > где χ представляет собой цистеин, пеницилламин гомоцистеин или 3-меркаптопролин <220>
<221> М13С_РЕАТиЕЕ <222> (6) . . (6) <22 3> где х представляет собой любую природную, неприродную аминокислоту или аналог аминокислоты и может быть Ь-аминокислотой, ϋ-аминокислотой, метилированной аминокислотой или любым их сочетанием <220>
<221> М18С_РЕАТиКЕ <222> (7)..(7)
<223> где х представляет собой цистеин, пеницилламин гомоцистеин
или 3- -меркаптопролин
<220>
<221> М13С РЕАТиКЕ
<222> (12)..(12)
<223> где х представляет собой цистеин, пеницилламин гомоцистеин,
или 3-меркаптопролин <220>
<221> М13С_РЕАТиКЕ <222> (15)..(15) <223> где х представляет собой цистеин, пеницилламин гомоцистеин, или 3-меркаптопролин <220>
<221> М13С_РЕАТиКЕ <222> (16)..(16) <223> где х представляет собой любую природную, неприродную аминокислоту или аналог аминокислоты и может быть Ь-аминокислотой, ϋ-аминокислотой, метилированной аминокислотой или любым их сочетанием <400> 47
Хаа Хаа Хаа Хаа О1и Хаа Хаа Уа1 Азп Уа1 А1а Хаа ТНг О1у Хаа Хаа 15 10 15 <210> 48 <211> 16 <212> Белок <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Химически синтезирована <220>
<221> М13С_РЕАТиКЕ <222> (1)..(3) <223> где х представляет собой любую природную, неприродную аминокислоту или аналог аминокислоты и может быть Ь-аминокислотой, ϋ-аминокислотой, метилированной аминокислотой или любым их
- 69 020466 сочетанием <220>
<221> М13С_РЕАТиКЕ <222> (4)..(4) <223> где х представляет собой цистеин, пеницилламин гомоцистеин, или 3-меркаптопролин <220>
<221> М13С_РЕАТиКЕ <222> (5)..(6) <223> где х представляет собой любую природную, неприродную аминокислоту или аналог аминокислоты и может быть Ь-аминокислотой, ϋ-аминокислотой, метилированной аминокислотой или любым их сочетанием <220>
<221> М13С_РЕАТиКЕ <222> (7)..(7) <223> где х представляет собой цистеин, пеницилламин гомоцистеин, или 3-меркаптопролин <220>
<221> М13С_РЕАТиКЕ <222> (8)..(11) <223> где х представляет собой любую природную, неприродную аминокислоту или аналог аминокислоты и может быть Ь-аминокислотой, Ώ-аминокислотой, метилированной аминокислотой или любым их сочетанием <220>
<221> М13С_ЕЕАТиНЕ <222> (12)..(12) <223> где х представляет собой цистеин, пеницилламин гомоцистеин, или 3-меркаптопролин <220>
<221> М15С_РЕАТиКЕ <222> (13)..(14) <223> где х представляет собой любую природную, неприродную аминокислоту или аналог аминокислоты и может быть Ь-аминокислотой, Ό-аминокислотой, метилированной аминокислотой или любым их сочетанием <220>
<221> М13С_РЕАТиКЕ <222> (15)..(15) <223> где х представляет собой цистеин, пеницилламин гомоцистеин, или 3-меркаптопролин <220>
<221> М13С_РЕАТиКЕ <222> (16)..(16) <223> где х представляет собой любую природную, неприродную аминокислоту или аналог аминокислоты и может быть Ь-аминокислотой, ϋ-аминокислотой, метилированной аминокислотой или любым их сочетанием <400> 48
- 70 020466
Хаа Хаа Хаа Хаа Хаа Хаа Хаа Хаа Хаа Хаа Хаа Хаа Хаа Хаа Хаа Хаа 15 10 15 <210> 49 <211> 16 <212> Белок <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Химически синтезирована <220>
<221> М13С_РЕАТиКЕ <222> (5)..(6) <223> где х представляет собой любую природную, неприродную аминокислоту или аналог аминокислоты и может быть Ь-аминокислотой, Ό-аминокислотой, метилированной аминокислотой или любым их сочетанием <220>
<221> М13С_ЕЕАТиКЕ <222> (8)..(8) <223> где х представляет собой любую природную, неприродную аминокислоту или аналог аминокислоты и может быть Ь-аминокислотой, Ό-аминокислотой, метилированной аминокислотой или любым их сочетанием <220>
<221> М13С_РЕАТиКЕ <222> (10)..(11) <223 > где х представляет собой любую природную, неприродную аминокислоту или аналог аминокислоты и может быть Ь-аминокислотой, Ό-аминокислотой, метилированной аминокислотой или любым их сочетанием <220>
< 2 21> Μ13С_РЕАТиКЕ <222> (13)..(14) <223> где х представляет собой любую природную, неприродную аминокислоту или аналог аминокислоты и может быть Ь-аминокислотой, Ό-аминокислотой, метилированной аминокислотой или любым их сочетанием <220>
<221> М15С_РЕАТиКЕ <222> (16)..(16) <223> где х представляет собой любую природную, неприродную аминокислоту или аналог аминокислоты и может быть Ь-аминокислотой, Ό-аминокислотой, метилированной аминокислотой или любым их сочетанием <400> 49
Азп Азр Азр Суз Хаа Хаа Суз Хаа Азп Хаа Хаа Суз Хаа Хаа Суз Хаа 15 10 15 <210> 50 <211> 16 <212> Белок <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Химически синтезирована <220>
<221> М13С_РЕАТиКЕ <222> (1) . . (1) <223> где χ представляет собой ϋ-Α3Ν <220>
<221> М13С_РЕАТиКЕ <222> (5)..(6) <223> где χ представляет собой любую природную, неприродную аминокислоту или аналог аминокислоты и может быть Ь-аминокислотой, ϋ-аминокислотой, метилированной аминокислотой или любым их сочетанием <220>
<221> М13С_РЕАТиКЕ <222> (8) . . (8) <223> где х представляет собой любую природную, неприродную аминокислоту или аналог аминокислоты и может быть Ъ-аминокислотой, ϋ-аминокислотой, метилированной аминокислотой или любым их сочетанием <220>
<221> М13С_РЕАТиКЕ <222> (10)..(11) <223> где х представляет собой любую природную, неприродную аминокислоту или аналог аминокислоты и может быть Ъ-аминокислотой, ϋ-аминокислотой, метилированной аминокислотой или любым их сочетанием <220>
<221> М13С_РЕАТиКЕ <222> (13)..(14) <223> где х представляет собой любую природную, неприродную аминокислоту или аналог аминокислоты и может быть Ь-аминокислотой, ϋ- аминокислотой, метилированной аминокислотой или любым их сочетанием <220>
<221> М13С_РЕАТиКЕ <222> (16)..(16) <223> где х представляет собой любую природную, неприродную аминокислоту или аналог аминокислоты и может быть Ъ-аминокислотой, ϋ-аминокислотой, метилированной аминокислотой или любым их сочетанием <220>
<221>
<222>
<223>
М13С_РЕАТиКЕ (16)..(16) где х представляет собой ϋ-аминокислоту
- 72 020466 <400> 50
Хаа С1и С1и Суз Хаа Хаа Суз Хаа Азп Хаа Хаа Суз Хаа Хаа Суз Хаа 15 10 15
<210> 51
<211> 16
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Химически синтезирована
<220>
<221> М13С РЕАТиКЕ
<222> (1) · . (1)
<223> где х представляет собой ϋ-Α3Ν
<220>
<221> М13С РЕАТиКЕ
<222> (2) . . (2)
<223> где х представляет собой ϋ-СЬи
<220>
<221> МЬЗС РБАТЫРЕ
<222> (5) . . (6)
<223> где х представляет собой любую природную, неприродную
аминокислоту или аналог аминокислоты и может быть Ь-аминокислотой,
ϋ-аминокислотой, метилированной аминокислотой или любым их
сочетанием <220>
<221> М13С_РЕАТиКЕ <222? (8)..(8) <223> где х представляет собой любую природную, неприродную аминокислоту или аналог аминокислоты и может быть Ь-аминокислотой, ϋ-аминокислотой, метилированной аминокислотой или любым их сочетанием <220>
<221> М13С_РЕАТиКЕ <222> (10)..(11) <223> где х представляет собой любую природную, неприродную аминокислоту или аналог аминокислоты и может быть Ь-аминокислотой, ϋ-аминокислотой, метилированной аминокислотой или любым их сочетанием <220?
<221> М13С_РЕАТиКЕ <222> (13)..(14) <223> где х представляет собой любую природную, неприродную аминокислоту или аналог аминокислоты и может быть Ь-аминокислотой, ϋ-аминокислотой, метилированной аминокислотой или любым их сочетанием <220>
<221> М18С_РЕАТиКЕ <222> (16)..(16) <223> где х представляет собой В-аминокислота <220>
<221> М13С_РЕАТБЕЕ <222> (16)..(16) <223> где х представляет собой любую природную, неприродную аминокислоту или аналог аминокислоты и может быть Ь-аминокислотой, Б-аминокислотой, метилированной аминокислотой или любым их сочетанием <400> 51
Хаа Хаа Азр Суз Хаа Хаа Суз Хаа Азп Хаа Хаа Суз Хаа Хаа Суз Хаа 15 10 15 <210> 52 <211> 16 <212> Белок <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Химически синтезирована <220>
<221> М15С_РЕАТиКЕ <222> (1)..(1) <223> где х представляет собой Β-Α3Ν <220>
<221> М13С_РЕАТиКЕ <222> (2)..(2) <223> где х представляет собой В-АЗР <220>
<221> М13С_РЕАТБКЕ <222> (5)..(6) <223> где х представляет собой любую природную, неприродную аминокислоту или аналог аминокислоты и может быть Ъ-аминокислотой, Б-аминокислотой, метилированной аминокислотой или любым их сочетанием <220>
<221> М13С_РЕАТБКЕ <222> (8) . . (8) <223> где х представляет собой любую природную, неприродную аминокислоту или аналог аминокислоты и может быть Ъ-аминокислотой, В-аминокислотой, метилированной аминокислотой или любым их сочетанием <220>
<221> М15С_РЕАТБКЕ <222> (10) . . (11) <223> где х представляет собой любую природную, неприродную аминокислоту или аналог аминокислоты и может быть Ъ-аминокислотой, В-аминокислотой, метилированной аминокислотой или любым их сочетанием <220>
<221> М13С_РЕАТиКЕ <222> (13)..(14) <223> где χ представляет собой любую природную, неприродную аминокислоту или аналог аминокислоты и может быть Ь-аминокислотой, ϋ-аминокислотой, метилированной аминокислотой или любым их сочетанием <220>
<221> М13С_РЕАТиКЕ <222> (16)..(16) <223> где х представляет собой ϋ-аминокислоту <220>
<221> М13С_РЕАТиКЕ <222> (16)..(16) <223> где х представляет собой любую природную, неприродную аминокислоту или аналог аминокислоты и может быть Ь-аминокислотой, ϋ-аминокислотой, метилированной аминокислотой или любым их сочетанием <400> 52
Хаа Хаа 61и Суз Хаа Хаа Суз Хаа Азп Хаа Хаа Суз Хаа Хаа Суз Хаа
1 5 10 15
<210> 53
<211> 16
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Химически синтезирована
<220>
<221> М13С РЕАТиКЕ
<222> (1) .. (1)
<223> где х представляет собой Ό-Α3Ν
<220>
<221> М13С РЕАТиКЕ
<222> (2) . . (2)
<223> где х представляет собой Ό-Α3Ρ
<220>
<221> М13С РЕАТиКЕ
<222> (3).. (3)
<223> где х представляет собой ϋ-оьи
<220>
<221> М13С РЕАТиКЕ
<222> (5) . . (6)
<223> где х представляет собой любую природную, неприродную
аминокислоту или аналог аминокислоты и может быть Ь-аминокислотой,
ϋ-аминокислотой, метилированной аминокислотой или любым их
сочетанием <220>
<221> М13С_РЕАТиКЕ
- 75 020466 <222> (8)..(8) <223> где х представляет собой любую природную, неприродную аминокислоту или аналог аминокислоты и может быть Б-аминокислотой, В-аминокислотой, метилированной аминокислотой или любым их сочетанием <220>
<221> М13С_РЕАТБКЕ <222> (10)..(11) <223> где х представляет собой любую природную, неприродную аминокислоту или аналог аминокислоты и может быть Б-аминокислотой, Б-аминокислотой, метилированной аминокислотой или любым их сочетанием <220>
<221> М13С_РЕАТиКЕ <222> (13) . . (14) <223> где х представляет собой любую природную, неприродную аминокислоту или аналог аминокислоты и может быть Б-аминокислотой, Б-аминокислотой, метилированной аминокислотой или любым их сочетанием <220>
<221> М13С_РЕАТиКЕ <222> (16)..(16) <223> где х представляет собой Б-аминокислоту <220>
<221> М13С_РЕАТиКЕ <222> (16)..(16) <223> где х представляет собой любую природную, неприродную аминокислоту или аналог аминокислоты и может быть Б-аминокислотой, В-аминокислотой, метилированной аминокислотой или любым их сочетанием <400> 53
Хаа Хаа Хаа Суз Хаа Хаа Суз Хаа Туг Хаа Хаа Суз Хаа Хаа Суз Хаа 15 10 15 <210> 54 <211> 16 <212> Белок <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Химически синтезирована <220>
<221> М13С_РЕАТБКЕ <222> (1)..(1) <223> где х представляет собой Β-Α3Ν <220>
<221> М15С_РЕАТиКЕ <222> (2)..(2) <223> где х представляет собой Б-СЪи
- 76 020466 <220>
<221> М13С_РЕАТиКЕ <222> (3) . . (3) <223> где х представляет собой Ό-СШ <220>
<221> М15С_РЕАТиКЕ <222> (5)..(6) <223> где х представляет собой любую природную, неприродную аминокислоту или аминокислотный аналог и может быть Ьаминокислотой, О-аминокислотой, метилированной аминокислотой или любым их сочетанием <220>
<221> М13С_РЕАТиКЕ <222> (8)..(8) <223> где х представляет собой любую природную, неприродную аминокислоту или аминокислотный аналог и может быть Ьаминокислотой, Ό-аминокислотой, метилированной аминокислотой или любым их сочетанием <220>
<221> М13С_РЕАТиКЕ <222> (10)..(11) <223> где х представляет собой любую природную, неприродную аминокислоту или аминокислотный аналог и может быть Ъаминокислотой, 0-аминокислотой, метилированной аминокислотой или любым их сочетанием <220>
<221> М15С_ЕЕАТиКЕ <222> (13) . . (14) <22 3> где х представляет собой любую природную, неприродную аминокислоту или аминокислотный аналог и может быть Ьаминокислотой, О-аминокислотой, метилированной аминокислотой или любым их сочетанием <220>
<221> М13С_ЕЕАТиКЕ <222> (16)..(16) <223> где х представляет собой Ό-аминокислоту <220>
<221> М13С_РЕАТиКЕ <222> (16)..(16) <223> где х представляет собой любую природную, неприродную аминокислоту или аминокислотный аналог и может быть Ьаминокислотой, О-аминокислотой, метилированной аминокислотой или любым их сочетанием <400> 54
Хаа Хаа Хаа Суз Хаа Хаа Суз Хаа Туг Хаа Хаа Суз Хаа Хаа Суз Хаа 15 10 15 <210> 55 <211> 14 <212> Белок <213> Искусственная последовательность
- 77 020466 <220>
<223> Химически синтезирована <400> 55
Суз Суз С1и Туг Суз Суз Азп Рго А1а Суз ТЬг С1у Суз Туг 15 10 <210> 56 <211> 13 <212> Белок <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Химически синтезирована <400> 56
Суз Суз С1и Туг Суз Суз Азп Рго А1а Суз ТЬг С1у Суз 15 10 <210> 57 <211> 14 <212> Белок <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Химически синтезирована <220>
<221> М13С_РЕАТиКЕ <222> (1)..(1) <223> где СУЗ в положении 1 присоединен к полиэтиленгликолю <220>
<221> М13С_РЕАТиКЕ <222> (14)..(14) <223> где ТУЕ в положении 14 присоединен к полиэтиленгликолю <400> 57
Суз Суз С1и Туг Суз Суз Азп Рго А1а Суз ТЬг С1у Суз Туг 15 10 <210> 58 <211> 16 <212> Белок <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Химически синтезирована <400> 58
Азп РЬе Суз Суз С1ч Зег Суз Суз Азп Рго А1а Суз ТЬг С1у Суз Туг 15 10 15
- 78 020466 <210> 59 <211> 16 <212> Белок <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Химически синтезирована <400> 59
Азп РЬе Суз Суз С1и РЬе Суз Суз Азп Рго А1а Суз ТЬг С1у Суз Туг 15 10 15 <210> 60 <211> 14 <212> Белок <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Химически синтезирована
<220>
<221> М13С РЕАТиКЕ
<222> (14) . . (14)
<223> где х представляет собой
<400> 60
Суз Суз С1и Туг Суз Суз Азп Рго А1а Суз ТЬг 61у Суз Хаа 15 10 <210> 61 <211> 14 <212> Белок <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Химически синтезирована <220>
<221> М15С_РЕАТиКЕ <222> (1)..(1) <223> где СУЗ в положении 1 присоединен к полиэтиленгликолю <400> 61
Суз Суз С1и Туг Суз Суз Азп Рго А1а Суз ТЬг С1у Суз Туг 15 10 <210> 62 <211> 16 <212> Белок <213> Искусственная последовательность <220>
- 79 020466 <223> Химически синтезирована <400> 62
Азп РЬе Суз Суз С1и ТЬг Суз Суз Азп Рго А1а Суз ТЬг С1у Суз Туг 15 10 15 <210> 63 <211> 16 <212> Белок <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Химически синтезирована <220>
<221> М13С_РЕАТиНЕ <222> (16)..(16) <223> где х представляет собой Ό-ΤΥΚ.
<400> 63
Азп РЬе Суз Суз С1и Зег Суз Суз Азп Рго А1а Суз ТЬг С1у Суз Хаа 15 10 15 <210> 64 <211> 16 <212> Белок <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Химически синтезирована <220>
<221> М15С_РЕАТиКЕ <222> (1)..(1) <223> где х представляет собой Б-АЗЫ <400> 64
Хаа РЬе Суз Суз С1и Зег Суз Суз Азп Рго А1а Суз ТЬг С1у Суз Туг 15 10 15 <210> 65 <211> 16 <212> Белок <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Химически синтезирована <220>
<221> М15С_РЕАТиКЕ <222> (1)..(1)
- 80 020466 <223> где х представляет собой Ό-Α3Ν <220>
<221> М13С_РЕАТиКЕ <222> (16)..(16) <223> где х представляет собой Ό-ΤΥΚ <400> 65
Хаа РЬе Суз Суз С1и Зег Суз Суз Азп Рго А1а Суз ТЬг С1у Суз Хаа 15 10 15 <210> 66 <211> 16 <212> Белок <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Химически синтезирована <220>
<221> М13С_РЕАТиКЕ <222> (16)..(16) <223> где х представляет собой Ό-ΤΥΕ <400> 66
Азп РЬе Суз Суз С1и ТЬг Суз Суз Азп Рго А1а Суз ТЬг С1у Суз Хаа 15 10 15 <210> 67 <211> 16 <212> Белок <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Химически синтезирована <220>
<221> М13С_РЕАТиКЕ <222> (1)..(1) <223> где х представляет собой Ό-Α3Ν <400> 67
Хаа РЬе Суз Суз С1и ТЬг Суз Суз Азп Рго А1а Суз ТЬг С1у Суз Туг 15 10 15 <210> 68 <211> 16 <212> Белок <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Химически синтезирована
- 81 020466 <220>
<221> М13С_РЕАТиКЕ <222> (1)..(1) <223> где х представляет собой Ό-Α3Ν <220>
<221> М13С_РЕАТиНЕ <222> (16) . . (16) <223> где х представляет собой Ό-ΤΥΕ <400> 68
Хаа РЬе Суз Суз С1и ТЬг Суз Суз Азп Рго А1а Суз ТЬг С1у Суз Хаа 15 10 15 <210> 69 <211> 16 <212> Белок <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Химически синтезирована <220>
<221> М13С_РЕАТиКЕ <222> (16)..(16) <223> где х представляет собой Ό-ΤΥΕ <400> 69
Азп РЬе Суз Суз С1и РЬе Суз Суз Азп Рго А1а Суз ТЬг С1у Суз Хаа 15 10 15 <210> 70 <211> 16 <212> Белок <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Химически синтезирована <220>
<221> М13С_РЕАТиЕЕ <222> (1) . . (1) <223> где х представляет собой Ό-Α3Ν <400> 70
Хаа РЬе Суз Суз <31и РЬе Суз Суз Азп Рго А1а Суз ТЬг С1у Суз Туг 15 10 15 <210> 71 <211> 16 <212> Белок <213> Искусственная последовательность
- 82 020466 <220>
<223> Химически синтезирована <220>
<221> М13С_РЕАТиКЕ <222> (1)..(1) <223> где х представляет собой Б-АЗЫ <220>
<221> М13С_РЕАТиКЕ <222> (16)..(16) <223> где х представляет собой ϋ-ΤΥΕ <400> 71
Хаа РЬе Суз Суз С1и РЬе Суз Суз Азп Рго А1а Суз ТЬг С1у Суз Хаа 15 10 15 <210> 72 <211> 14 <212> Белок <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Химически синтезирована <220>
<221> М15С_РЕАТиКЕ <222> (14) . . (14) <223> где ТУЕ в положении 14 присоединен к полиэтиленгликолю <400> 72
Суз Суз С1и Туг Суз Суз Азп Рго А1а Суз ТЬг С1у Суз Туг 15 10 <210> 73 <211> 13 <212> Белок <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Химически синтезирована <220>
<221> М13С_РЕАТиЕЕ <222> (1)..(1) <223> где СУЗ в положении 1 присоединен к полиэтиленгликолю <220>
<221> М13С_РЕАТиЕЕ <222> (13)..(13) <223> где СУЗ в положении 13 присоединен к полиэтиленгликолю
- 83 020466 <400> 73
Суз Суз С1и Туг Суз Суз Азп Рго А1а Суз ТЬг О1у Суз 15 10 <210> 74 <211> 13 <212> Белок <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Химически синтезирована <220>
<221> М13С_РЕАТиКЕ <222> (1)..(1) <223> где СУЗ в положении 1 присоединен к полиэтиленгликолю <400> 74
Суз Суз (31и Туг Суз Суз Азп Рго А1а Суз ТЬг С1у Суз
10 <210> 75 <211> 13 <212> Белок <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Химически синтезирована <220>
<221> М13С_РЕАТиКЕ <222> (13) . . (13) <223> где СУЗ в положении 13 присоединен к полиэтиленгликолю <400> 75
Суз Суз С1и Туг Суз Суз Азп Рго А1а Суз ТЬг С1у Суз
10 <210> 76 <211> 16 <212> Белок <213> Искусственная последовательность <22 0 >
<223> Химически синтезирована <220>
<221> М13С_РЕАТиКЕ <222> (1)..(1) <223> где Α3Ν в положении 1 присоединен к полиэтиленгликолю
- 84 020466
<220> <221> <222> <223> М13С РЕАТиКЕ (16)..(16) где ТУЕ в положении 16 присоединен к полиэтиленгликолю
<400> 76
Азп РЬе Суз Суз С1и Зег Суз Суз Азп Рго А1а Суз ТЬг С1у Суз Туг
1 5 10 15
<210> <211> <212> <213> 77 16 Белок Искусственная последовательность
<220> <223> Химически синтезирована
<220> <221> <222> <223> М13С РЕАТиЕЕ (1) . · (1) где АЗЫ в положении 1 присоединен к полиэтиленгликолю
<400> 77
Азп РЬе Суз Суз С1и Зег Суз Суз Азп Рго А1а Суз ТЬг С1у Суз Туг
1 5 10 15
<210> <211> <212> <213> 78 16 Белок Искусственная последовательность
<220> <223> Химически синтезирована
<220> <221> <222> <223> М13С РЕАТИЕЕ (16) . . (16) где ТУЕ в положении 16 присоединен к полиэтиленгликолю
<400> 78
Азп РЬе Суз Суз О1и Зег Суз Суз Азп Рго А1а Суз ТЬг <31у Суз Туг
1 5 10 15
<210> <211> <212> <213> 79 16 Белок Искусственная последовательность
<220> <223> Химически синтезирована
- 85 020466 <220>
<221> М13С_РЕАТиЕЕ <222> (1)..(1) <223> где Α8Ν в положении 1 присоединен к полиэтиленгликолю <220>
<221> М13С_РЕАТиКЕ <222> (16) . . (16) <223> где ТУЕ в положении 16 присоединен к полиэтиленгликолю <400> 79
Азп РЬе Суз Суз С1и РЬе Суз Суз Азп Рго А1а Суз ТЬг С1у Суз Туг 15 10 15 <210> 80 <211> 16 <212> Белок <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Химически синтезирована <220>
<221> М13С_ЕЕАТиКЕ <222> (1)..(1) <223> где АЗЫ в положении 1 присоединен к полиэтиленгликолю <400> 80
Азп РЬе Суз Суз С1и РЬе Суз Суз Азп Рго А1а Суз ТЬг С1у Суз Туг 15 10 15 <210> 81 <211> 16 <212> Белок <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Химически синтезирована <220>
<221> М15С_РЕАТиКЕ <222> (16)..(16) <22 3> где ТУЕ в положении 16 присоединен к полиэтиленгликолю <400> 81
Азп РЬе Суз Суз С1и РЬе Суз Суз Азп Рго А1а Суз ТЬг С1у Суз Туг 15 10 15 <210> 82 <211> 16 <212> Белок <213> Искусственная последовательность
- 86 020466 <220>
<223> Химически синтезирована <220>
<221> М15С_РЕАТиКЕ <222> (1)..(1) <223> где Α3Ν в положении 1 присоединен к полиэтиленгликолю <220>
<221> М13С_РЕАТиКЕ <222> (16)..(16) <223> где ТУК в положении 16 присоединен к полиэтиленгликолю <400> 82
Азп РНе Суз Суз С1и Туг Суз Суз Азп Рго А1а Суз ТЬг С1у Суз Туг 15 10 15 <210> 83 <211> 16 <212> Белок <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Химически синтезирована <220>
<221> М13С_РЕАТиКЕ <222> (1)..(1) <223> где Α3Ν в положении 1 присоединен к полиэтиленгликолю <400> 83
Азп РЬе Суз Суз О1и Туг Суз Суз Азп Рго А1а Суз ТЬг С1у Суз Туг 15 10 15 <210> 84 <211> 16 <212> Белок <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Химически синтезирована <220>
<221> М13С_РЕАТиКЕ <222> (16)..(16) <223> где ТУК в положении 16 присоединен к полиэтиленгликолю <400> 84
Азп РЬе Суз Суз С1и Туг Суз Суз Азп Рго А1а Суз ТЬг С1у Суз Туг 15 10 15
- 87 020466 <210> 85 <211> 14 <212> Белок <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Химически синтезирована <400> 85
<210> 89 <211> 14 <212> Белок <213> Искусственная последовательность
- 88 020466 <220>
<223> Химически синтезирована <220>
<221> М15С_РЕАТиКЕ <222> (1)..(2) <223> где х представляет собой пеницилламин <220>
<221> М15С_РЕАТиКЕ <222> (5)..(6) <223> где х представляет собой пеницилламин <220>
<221> М13С_РЕАТиКЕ <222> (10)..(10) <223> где х представляет собой пеницилламин <220>
<221> М13С_РЕАТиКЕ <222> (13)..(13) <223> где х представляет собой пеницилламин <400> 89
Хаа Хаа С1и Туг Хаа Хаа Азп Рго А1а Хаа ТЬг С1у Хаа Туг 15 10 <210> 90 <211> 13 <212> Белок <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Химически синтезирована <220>
<221> М13С_РЕАТЦЕЕ <222> (1)..(2) <223> где х представляет собой пеницилламин <220>
<221> М13С_РЕАТиРЕ <222> (5)..(6) <223> где х представляет собой пеницилламин <220>
<221> М13С_РЕАТиКЕ <222> (10)..(10) <223> где х представляет собой пеницилламин <220>
<221> М13С_РЕАТиКЕ <222> (13)..(13) <223> где х представляет собой пеницилламин
- 89 020466 <400> 90
Хаа Хаа СЬи Туг Хаа Хаа Азп Рго АЬа Хаа ТЬг СЬу Хаа 15 10 <210> 91 <211> 22 <212> Белок <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Химически синтезирована <220>
<221> М13С_РЕАТиКЕ <222> (1)..(6) <223> где х представляет собой любую природную, неприродную аминокислоту или аминокислотный аналог и может быть Ьаминокислотой, О-аминокислотой, метилированной аминокислотой или любым их сочетанием <220>
<221> М13С_РЕАТиКЕ <222> (11) . . (11) <223> где х представляет собой любую природную, неприродную аминокислоту или аминокислотный аналог и может быть Ьаминокислотой, О-аминокислотой, метилированной аминокислотой или любым их сочетанием <220>
<221> М13С_РЕАТиКЕ <222> (15)..(17) <223> где х представляет собой любую природную, неприродную аминокислоту или аминокислотный аналог и может быть Ьаминокислотой, О-аминокислотой, метилированной аминокислотой или любым их сочетанием <220>
<221> М13С_РЕАТиКЕ <222> (19)..(20) <223> где х представляет собой любую природную, неприродную аминокислоту или аминокислотный аналог и может быть Ьаминокислотой, О-аминокислотой, метилированной аминокислотой или любым их сочетанием <220>
<221> М13С_РЕАТиКЕ <222> (22) .. (22) <223 где х представляет собой любую природную, неприродную аминокислоту или аминокислотный аналог и может быть Ьаминокислотой, О-аминокислотой, метилированной аминокислотой или любым их сочетанием <400> 91
Хаа Хаа Хаа Хаа Хаа Хаа Азп Туг Суз Суз Хаа Туг Суз Суз Хаа Хаа 15 10 15
Хаа Суз Хаа Хаа Суз Хаа <210> 92 <211> 22 <212> Белок <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Химически синтезирована <220>
<221> М13С_РЕАТиКЕ <222> (1)..(6) <223> где х представляет собой любую природную, неприродную аминокислоту или аминокислотный аналог и может быть Ьаминокислотой, ϋ-аминокислотой, метилированной аминокислотой или любым их сочетанием <220>
<221> М13С_РЕАТиКЕ <222> (11)..(11) <223> где х представляет собой любую природную, неприродную аминокислоту или аминокислотный аналог и может быть Ьаминокислотой, ϋ-аминокислотой, метилированной аминокислотой или любым их сочетанием <220>
<221> М13С_РЕАТиКЕ <222> (15)..(17) <223> где х представляет собой любую природную, неприродную аминокислоту или аминокислотный аналог и может быть Ьаминокислотой, ϋ-аминокислотой, метилированной аминокислотой или любым их сочетанием <220>
<221> М13С_РЕАТиКЕ <222> (19)..(20) <223> где х представляет собой любую природную, неприродную аминокислоту или аминокислотный аналог и может быть Ьаминокислотой, ϋ-аминокислотой, метилированной аминокислотой или любым их сочетанием <220>
<221> М13С_РЕАТиКЕ <222> (22)..(22) <223> где х представляет собой любую природную, неприродную аминокислоту или аминокислотный аналог и может быть Ьаминокислотой, ϋ-аминокислотой, метилированной аминокислотой или любым их сочетанием
- 91 020466 <400> 92
Хаа Хаа Хаа Хаа Хаа Хаа Азп РЬе Суз Суз Хаа РЬе Суз Суз Хаа Хаа 15 10 15
Хаа Суз Хаа Хаа Суз Хаа 20 <210> 93 <211> 16 <212> Белок <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Химически синтезирована <220>
<221> М13С_ЕЕАТиЕЕ <222> (5)..(5) <223> где х представляет собой любую природную, неприродную аминокислоту или аминокислотный аналог и может быть Ьаминокислотой, О-аминокислотой, метилированной аминокислотой или любым их сочетанием <220>
<221> М15С_РЕАТиЕЕ <222> (9)..(11) <223> где х представляет собой любую природную, неприродную аминокислоту или аминокислотный аналог и может быть Ьаминокислотой, Ό-аминокислотой, метилированной аминокислотой или любым их сочетанием <220>
<221> М13С_РЕАТиКЕ <222> (13) . . (14) <223> где х представляет собой любую природную, неприродную аминокислоту или аминокислотный аналог и может быть Ьаминокислотой, Ό-аминокислотой, метилированной аминокислотой или любым их сочетанием <220>
<221> М13С_РЕАТиКЕ <222> (16)..(16) <223> где х представляет собой любую природную, неприродную аминокислоту или аминокислотный аналог и может быть Ъаминокислотой, ϋ-аминокислотой, метилированной аминокислотой или любым их сочетанием <400> 93
Азп РЬе Суз Суз Хаа РЬе Суз Суз Хаа Хаа Хаа Суз Хаа Хаа Суз Хаа 15 10 15 <210> 94 <211> 16 <212> Белок
- 92 020466 <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Химически синтезирована <220>
<221> М13С_РЕАТиКЕ <222> (3)..(3) <223> где х представляет собой пеницилламин <220>
<221> М13С_РЕАТиКЕ <222> (5)..(5) <223> где х представляет собой любую природную, неприродную аминокислоту или аминокислотный аналог и может быть Ъаминокислотой, О-аминокислотой, метилированной аминокислотой или любым их сочетанием <220>
<221> М13С_РЕАТиКЕ <222> (8)..(8) <223> где х представляет собой пеницилламин <220>
<221> М13С_РЕАТиКЕ <222> (9)..(11) <223> где х представляет собой любую природную, неприродную аминокислоту или аминокислотный аналог и может быть Ьаминокислотой, Ό-аминокислотой, метилированной аминокислотой или любым их сочетанием <220>
<221> М13С_РЕАТиЕЕ <222> (13) . . (14) <223> где х представляет собой любую природную, неприродную аминокислоту или аминокислотный аналог и может быть Ьаминокислотой, 0-аминокислотой, метилированной аминокислотой или любым их сочетанием <220>
<221> М13С_РЕАТиКЕ <222> (16) . . (16) <223> где х представляет собой любую природную, неприродную аминокислоту или аминокислотный аналог и может быть Ьаминокислотой, О-аминокислотой, метилированной аминокислотой или любым их сочетанием <400> 94
Азп РЬе Хаа Суз Хаа РЬе Суз Хаа Хаа Хаа Хаа Суз Хаа Хаа Суз Хаа <210>
<211>
<212>
<213>
Белок
Искусственная последовательность <220>
- 93 020466 <223> Химически синтезирована <220>
<221> М15С_РЕАТиКЕ <222> (3)..(4) <223> где х представляет собой цистеин, пеницилламин гомоцистеин, или 3-меркаптопролин <220>
<221> М15С_РЕАТиКЕ <222> (5)..(6) <223> где х представляет собой любую природную, неприродную аминокислоту или аминокислотный аналог и может быть Ьаминокислотой, В-аминокислотой, метилированной аминокислотой или любым их сочетанием <220>
<221> М13С_РЕАТиКЕ <222> (7)..(8) <223> где х представляет собой цистеин, пеницилламин гомоцистеин, или 3-меркаптопролин <220>
<221> М13С_ЕЕАТиКЕ <222> (9)..(11) <223 > где х представляет собой любую природную, неприродную аминокислоту или аминокислотный аналог и может быть Ьаминокислотой, Б-аминокислотой, метилированной аминокислотой или любым их сочетанием <220>
<221> М18С_РЕАТиКЕ <222> (12) . . (12) <223> где х представляет собой цистеин, пеницилламин гомоцистеин, или 3-меркаптопролин <220>
<221> М13С_РЕАТиКЕ <222> (13)..(14) <223> где х представляет собой любую природную, неприродную аминокислоту или аминокислотный аналог и может быть Ьаминокислотой, В-аминокислотой, метилированной аминокислотой или любым их сочетанием <220>
<221> М15С_РЕАТиКЕ <222> (15)..(15) <223> где х представляет собой цистеин, пеницилламин гомоцистеин, или 3-меркаптопролин <220>
<221> М13С_РЕАТиКЕ <222> (16)..(16) <223> где х представляет собой любую природную, неприродную аминокислоту или аминокислотный аналог и может быть Ъаминокислотой, В-аминокислотой, метилированной аминокислотой или любым их сочетанием <400> 95
Азп РЬе Хаа Хаа Хаа Хаа Хаа Хаа Хаа Хаа Хаа Хаа Хаа Хаа Хаа Хаа
- 94 020466 <210>
<211>
<212>
<213>
Белок
Искусственная последовательность <220:
<223:
Химически синтезирована <220>
<221>
<222>
<223>
или 3-меркаптопролин
М13С_РЕАТиКЕ (1) · · (2) где х представляет собой цистеин, пеницилламин гомоцистеин, <220>
<221>
<222>
<223>
М18С_РЕАТиКЕ (4) . . (4) где х представляет собой любую природную, неприродную или аминокислотный аналог и может быть Ьметилированной аминокислотой или аминокислоту аминокислотой, В-аминокислотой, любым их сочетанием <220>
<221> М13С_РЕАТиКЕ <222> (5)..(6) <223> где х представляет собой цистеин, или 3-меркаптопролин пеницилламин гомоцистеин, <220>
<221>
<222>
<223>
М13С_РЕАТиКЕ (10)..(10) где х представляет собой цистеин, пеницилламин гомоцистеин, или 3-меркаптопролин <220>
<221>
<222>
<223>
или 3-меркаптопролин
М13С_РЕАТиКЕ (13)..(13) где х представляет собой цистеин, пеницилламин гомоцистеин, <400> 96
Хаа Хаа С1и Хаа Хаа Хаа Азп Рго А1а Хаа ТЬг С1у Хаа Туг 15 10 ;210> 97 :211> 13 ;212> Белок ;213> Искусственная последовательность <220>
<223> Химически синтезирована
- 95 020466 <221> М15С_РЕАТиКЕ <222> (1) . . (2) <223> где х представляет собой цистеин, пеницилламин гомоцистеин, или 3-меркаптопролин <220>
<221> М15С_РЕАТиКЕ <222> (4)..(4) <223> где х представляет собой любую природную, неприродную аминокислоту или аминокислотный аналог и может быть Ьаминокислотой, Б-аминокислотой, метилированной аминокислотой или любым их сочетанием <220>
<221> М13С_РЕАТиКЕ <222> (5)..(6) <223> где х представляет собой цистеин, или 3-меркаптопролин пеницилламин гомоцистеин, <220>
<221>
<222>
<223>
или 3-меркаптопролин <220>
<221>
<222>
<223>
М15С_РЕАТиКЕ (10) . . (10) где х представляет собой цистеин, пеницилламин гомоцистеин.
М13С_РЕАТиЕЕ (13)..(13) где х представляет собой цистеин, пеницилламин гомоцистеин, или 3-меркаптопролин
Хаа Хаа С1и Хаа Хаа Хаа Азп Рго А1а Хаа ТЬг С1у Хаа 15 10 <210> 98 <211> 20 <212> Белок <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Химически синтезирована <220>
<221> М13С_РЕАТБКЕ <222> (1)..(6) <223> где х представляет собой любую природную, неприродную аминокислоту или аналог аминокислоты, с длиной цепи ноль, одна, два, три, четыре, пять или шесть остатков и может быть Ьаминокислотой, В-аминокислотой, метилированной аминокислоту или любым их сочетанием <220>
<221> М15С_РЕАТиКЕ <222> (7) . . (8) <223> где х представляет собой цистеин, пеницилламин гомоцистеин, или 3-меркаптопролин <220>
<221> М13С_РЕАТиКЕ <222> (9)..(10) <223> где х представляет собой любую природную, неприродную аминокислоту или аминокислотный аналог и может быть Ьаминокислотой, ϋ-аминокислотой, метилированной аминокислотой или любым их сочетанием <220>
<221> М13С_РЕАТиКЕ <222> (11)..(12) <223> где х представляет собой цистеин, пеницилламин гомоцистеин, или 3-меркаптопролин <220>
<221> М13С_РЕАТиКЕ <222> (13)..(15) <223> где х представляет собой любую природную, неприродную аминокислоту или аминокислотный аналог и может быть Ьаминокислотой, ϋ-аминокислотой, метилированной аминокислотой или любым их сочетанием <220>
<221> М13С_РЕАТиКЕ <222> (16)..(16) <223> где х представляет собой цистеин, пеницилламин гомоцистеин, или 3-меркаптопролин <220>
<221> М13С_РЕАТиКЕ <222> (17)..(18) <223> где х представляет собой любую природную, неприродную аминокислоту или аминокислотный аналог и может быть Ьаминокислотой, ϋ-аминокислотой, метилированной аминокислотой или любым их сочетанием <220>
<221> М13С_РЕАТиКЕ <222> (19)..(19) <223> где х представляет собой цистеин, пеницилламин гомоцистеин, или 3-меркаптопролин <220>
<221> М13С_РЕАТиКЕ <222> (20)..(20) <223 > где х представляет собой любую природную, неприродную аминокислоту или аминокислотный аналог и может быть Ьаминокислотой, ϋ-аминокислотой, метилированной аминокислотой или любым их сочетанием <400> 98
Хаа Хаа Хаа Хаа Хаа Хаа Хаа Хаа Хаа Хаа Хаа Хаа Хаа Хаа Хаа Хаа 15 10 15
Хаа Хаа Хаа Хаа 20
- 97 020466
<210> <211> <212> <213> 99 5 Белок Искусственная последовательность
<220> <223> Химически синтезирована
<400> 99
Οίη ΗΪ8 Азп Рго Агд
1 5
<210> <211> <212> <213> 100 6 Белок Искусственная последовательность
<220> <223> Химически синтезирована
<400> 100
Уа1 С1п Нтз Азп Рго Агд
1 5
<210> <211> <212> <213> 101 7 Белок Искусственная последовательность
<220> <223> Химически синтезирована
<400> 101
Уа1 Агд Οίη Нтз Азп Рго Агд 1 5
<210> <211> <212> <213> 102 8 Белок Искусственная последовательность
<220> <223> Химически синтезирована
<400> 102
Уа1 Агд С1у О1п Нтз Азп Рго Агд 1 5 <210> 103 <211> 9 <212> Белок
- 98 020466
<213> Искусственная последовательность
<220> <223> Химически синтезирована
<400> 103
Уа1 Агд С1у Рго Θΐη Нтз Азп Рго Агд 1 5
<210> <211> <212> <213> 104 10 Белок Искусственная последовательность
<220> <223> Химически синтезирована
<400> 104
Уа1 Агд С1у Рго Агд С1п Ηΐβ Азп Рго Агд
10
<210> <211> <212> <213> 105 11 Белок Искусственная последовательность
<220> <223> Химически синтезирована
<400> 105
Уа1 Агд О1у Рго Агд Агд 61п Шз Азп Рго Агд 15 10
<210> <211> <212> <213> 106 6 Белок Искусственная последовательность
<220> <223> Химически синтезирована
<400> 106
Агд (31п Шз Азп Рго Агд
1 5
<210> <211> <212> <213> 107 34 Белок Искусственная последовательность
<220> <223> Химически синтезирована
- 99 020466 <400> 107
Не Ьуз Рго СЬи АЬа Рго СЬу СЬи Азр АЬа Зег Рго СЬи СЬи Ьеи Азп 15 10 15
Агд Туг Туг АЬа Зег Ьеи Агд НЬз Туг Ьеи Азп Ьеи Х/аЬ ТЪг Агд СЬп 20 25 30
Агд Туг
<210> 108
<211> 27
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Химически синтезирована
<220>
<221> М13С_РЕАТиКЕ <222> (1)..(1) <223> где НЬЗ в положении 1 присоединен к Ε-ΝΗ-, где Е представляет собой водород или органическое соединение с 1-10 атомами углерода <220>
<221> М13С_РЕАТиЕЕ <222> (27)..(27) <223> где ЬУЗ в положении 27 присоединен к СОЫН2 <400> 108
НЬз АЬа СЬи С1у ТНг РЪе ТЪг Зег Азр УаЬ Зег Туг Ьеи СЬи СЬу СЬп 15 10 15
АЬа АЬа Ьуз СЬи РЪе ЬЬе АЬа Тгр Ьеи Х/аЬ Ьуз 20 25 <210> 109 <211> 6 <212> Белок <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Химически синтезирована <400> 109
Ьуз Туг Туг Агд Тгр Агд
5
- 100 020466 <210> 110 <211> 6 <212> Белок <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Химически синтезирована <400> 110
Агд Туг Туг Агд Тгр Агд <210> 111 <211> 6 <212> Белок <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Химически синтезирована <400> 111
Ьуз Тгр Агд Туг Туг Агд
5 <210> 112 <211> 6 <212> Белок <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Химически синтезирована <400> 112
Агд Туг Туг Агд Тгр Ьуз <210> 113 <211> 6 <212> Белок <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Химически синтезирована <220>
<221> х <222> (1)..(1) <223> где х представляет собой ϋ-ΑΚΘ <220>
<221> х <222> (2) . . (3) <223> где х представляет собой ϋ-ΤΥΚ
- 101 020466 <220>
<221> х <222> (4)..(4) <223> где х представляет собой Ό-ΑΚΘ <220>
<221> х <222> (5)..(5) <223> где х представляет собой Ό-ΤΕΡ <220>
<221> х <222> (6)..(6) <223> где х представляет собой ϋ-ЬУЗ <400> 113
Хаа Хаа Хаа Хаа Хаа Хаа
5 <210> 114 <211> 6 <212> Белок <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Химически синтезирована <400> 114
Агд Туг Туг Агд Не Ьуз
5 <210? 115 <211> 6 <212> Белок <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Химически синтезирована <400> 115
Агд Туг Туг Агд 11е Агд
5 <210> 116 <211> 6 <212> Белок <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Химически синтезирована <400> 116
- 102 020466
Агд Туг Туг Ьуз Не Ьуз 1 5
<210> <211> <212> <213> 117 6 Белок Искусственная последовательность
<220> <223> Химически синтезирована
<400> 117
Агд Туг Туг Ьуз 11е Агд 1 5
<210> <211> <212> <213> 118 6 Белок Искусственная последовательность
<220> <223> Химически синтезирована
<400> 118
Агд Туг Туг Ьуз Тгр Агд 1 5
<210> <211> <212> <213> 119 6 Белок Искусственная последовательность
<220> <223> Химически синтезирована
<400> 119
Агд Туг Туг Ьуз Тгр Ьуз 1 5
<210> <211> <212> <213> 120 6 Белок Искусственная последовательность
<220> <223> Химически синтезирована
<400> 120
Агд Туг Туг Агд Тгр Агд 1 5
- 103 020466 <210> 121 <211> 6 <212> Белок <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Химически синтезирована <400> 121
Агд Туг Туг Агд Тгр Ьуз
5 <210> 122 <211> 6 <212> Белок <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Химически синтезирована <400> 122
Агд Туг Туг Агд Не Ьуз <210> 123 <211> 6 <212> Белок <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Химически синтезирована <400> 123
Агд Туг Туг Ьуз Тгр Агд
5 <210> 124 <211> 6 <212> Белок <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Химически синтезирована <400> 124
Агд Туг Туг Ьуз Тгр Ьуз
5 <210> 125 <211> 6 <212> Белок <213> Искусственная последовательность
- 104 020466 <220>
<223> Химически синтезирована <400> 125
Агд Туг Туг Агд Тгр Ьуз <210>
<211>
<212>
<213>
126
Белок
Искусственная последовательность <220>
<223>
Химически синтезирована <400>
126
Ьуз Туг Туг Агд Тгр Ьуз

Claims (13)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Пептид, содержащий аминокислотную последовательность 8Ер ГО Ν0:9, где указанный пептид повышает продукцию сСМР (цГМФ) в клетке и где указанный пептид является (4,12; 7,15) бициклическим.
  2. 2. Фармацевтическая композиция для повышения продукции сСМР (цГМФ) в клетке в виде единичной дозированной формы, содержащая пептид по п.1, который присутствует в терапевтически эффективном количестве, а также фармацевтический носитель, эксципиент или разбавитель, где указанный пептид является (4,12; 7,15) бициклическим.
  3. 3. Фармацевтическая композиция по п.2, где единичная дозированная форма выбрана из группы, состоящей из таблетки, капсулы, раствора или композиции для ингаляции.
  4. 4. Способ профилактики или лечения состояния, выбранного из группы, состоящей из язвенного колита, синдрома раздраженного кишечника ^Βδ^ неязвенной диспепсии, хронической кишечной псевдонепроходимости, функциональной диспепсии, псевдонепроходимости толстой кишки, дуоденогастрального рефлюкса, констипации, связанной с применением опиатных обезболивающих средств, гастроэзофагеальной рефлюксной болезни (СЕКИ), послеоперационной констипации, пареза желудка, констипации, связанной с невропатическими нарушениями, изжоги, пониженной подвижности желудочнокишечного тракта, застойной сердечной недостаточности, гипертензии, доброкачественной гиперплазии предстательной железы (ВРН), рака толстой кишки, рака легких, рака мочевого пузыря, рака печени, рака слюнных желез или рака кожи, бронхита, воспаления тканей, воспаления органов, воспаления дыхательных путей, астмы и С0РИ, включающий введение нуждающемуся пациенту эффективной дозы пептида по п.1, где указанный пептид является (4,12; 7,15) бициклическим.
  5. 5. Способ по п.4, дополнительно включающий введение эффективной дозы ингибитора сСМРзависимой фосфодиэстеразы.
  6. 6. Способ по п.5, дополнительно включающий введение указанному пациенту эффективной дозы ингибитора сСМР-зависимой фосфодиэстеразы либо одновременно с указанным пептидным агонистом гуанилатциклазного рецептора, либо последовательно.
  7. 7. Способ по п.5, где указанный сСМР-зависимый ингибитор фосфодиэстеразы выбран из группы, состоящей из сулиндак сульфона, запринаста, мотапизона, варденафила и сильденафила.
  8. 8. Способ по п.5, дополнительно включающий введение эффективной дозы по меньшей мере одного противовоспалительного средства.
  9. 9. Способ по п.5, где указанное противовоспалительное средство представляет собой стероидное или нестероидное противовоспалительное средство ^ЗАГО).
  10. 10. Применение пептида по п.1 для производства лекарственного средства для повышения продукции сСМР в клетке человека, где указанный пептид является (4,12; 7,15) бициклическим.
  11. 11. Способ повышения продукции сСМР в клетке, включающий приведение указанной клетки в контакт с пептидом по п.1, где указанный пептид является (4,12; 7,15) бициклическим.
  12. 12. Способ по п.11, дополнительно включающий приведение указанной клетки в контакт с ингибитором сСМР-зависимой фосфодиэстеразы.
  13. 13. Способ по п.12, где указанный сСМР-зависимый ингибитор фосфодиэстеразы выбран из группы, состоящей из сулиндак сульфона, запринаста, мотапизона, варденафила и сильденафила.
EA200971130A 2007-06-04 2008-06-04 Агонисты гуанилатциклазы, пригодные для лечения желудочно-кишечных нарушений, воспаления, рака и других заболеваний EA020466B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US93319407P 2007-06-04 2007-06-04
PCT/US2008/065824 WO2008151257A2 (en) 2007-06-04 2008-06-04 Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200971130A1 EA200971130A1 (ru) 2010-06-30
EA020466B1 true EA020466B1 (ru) 2014-11-28

Family

ID=39796867

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200971130A EA020466B1 (ru) 2007-06-04 2008-06-04 Агонисты гуанилатциклазы, пригодные для лечения желудочно-кишечных нарушений, воспаления, рака и других заболеваний

Country Status (13)

Country Link
US (11) US7879802B2 (ru)
EP (3) EP2527360B1 (ru)
JP (3) JP5546451B2 (ru)
CN (2) CN103601792B (ru)
AU (1) AU2008261102B2 (ru)
CA (2) CA2688161C (ru)
DK (1) DK2170930T3 (ru)
EA (1) EA020466B1 (ru)
ES (2) ES2559319T3 (ru)
HK (2) HK1142085A1 (ru)
IL (2) IL202510A (ru)
MX (2) MX354786B (ru)
WO (1) WO2008151257A2 (ru)

Families Citing this family (54)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2330312T5 (es) 2001-03-29 2014-01-31 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonistas de receptor de guanilato ciclasa para el tratamiento de la inflamación de tejidos y de la carcionogénesis
AU2006294654B2 (en) * 2005-09-26 2012-05-24 Lifecell Corporation Dry platelet composition
US20100120694A1 (en) * 2008-06-04 2010-05-13 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of Guanylate Cyclase Useful for the Treatment of Gastrointestinal Disorders, Inflammation, Cancer and Other Disorders
US7879802B2 (en) 2007-06-04 2011-02-01 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders
US8969514B2 (en) * 2007-06-04 2015-03-03 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of hypercholesterolemia, atherosclerosis, coronary heart disease, gallstone, obesity and other cardiovascular diseases
WO2009149278A1 (en) * 2008-06-04 2009-12-10 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders
US8835506B2 (en) 2008-06-05 2014-09-16 Stc.Unm Methods and related compositions for the treatment of cancer
EP2321341B1 (en) 2008-07-16 2017-02-22 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal, inflammation, cancer and other disorders
CN102186490B (zh) 2008-08-15 2015-07-29 硬木药品公司 适合口服给药的鸟苷酸环化酶-c受体激动剂多肽的稳定的固体制剂
WO2010027405A2 (en) * 2008-09-04 2010-03-11 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Stable solid formulations of gc-c receptor agonist polypeptides suitable for oral administration
CA2745694C (en) * 2008-12-03 2018-03-27 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Formulations of guanylate cyclase c agonists and methods of use
JP2012518660A (ja) * 2009-02-24 2012-08-16 トーマス・ジェファーソン・ユニバーシティ 食欲を抑制するためのグアニリルシクラーゼｃアゴニストの使用
CA2770077A1 (en) 2009-08-06 2011-02-10 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Formulations comprising linaclotide
RU2012109415A (ru) 2009-08-13 2013-09-20 Айронвуд Фармасьютикалз, Инк. Способ модуляции фармакодинамического эффекта перорально вводимых агонистов рецептора гуанилатциклазы
MX366890B (es) 2009-10-23 2019-07-30 Millennium Pharm Inc Moléculas de anticuerpo anti - gcc y composiciones y métodos relacionados.
US20140179607A9 (en) 2009-11-09 2014-06-26 Ironwood Pharmaceuticals, Inc Treatments for Gastrointestinal Disorders
WO2011071927A2 (en) 2009-12-07 2011-06-16 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Treatments for gastrointestinal disorders
TR201711271T4 (tr) * 2010-02-17 2019-02-21 Ironwood Pharmaceuticals Inc Gastrointestinal Bozukluklar İçin Tedaviler
PL2603232T3 (pl) 2010-08-11 2020-05-18 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Stabilne formulacje linaklotydu
US9616097B2 (en) 2010-09-15 2017-04-11 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Formulations of guanylate cyclase C agonists and methods of use
AU2011302006A1 (en) 2010-09-15 2013-03-07 Synergy Pharmaceuticals Inc. Formulations of guanylate cyclase C agonists and methods of use
MX357121B (es) 2011-03-01 2018-06-27 Synergy Pharmaceuticals Inc Star Proceso de preparacion de agonistas c de guanilato ciclasa.
US9650417B2 (en) 2011-05-11 2017-05-16 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Treatments for gastrointestinal disorders
WO2012155114A1 (en) * 2011-05-11 2012-11-15 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Peptides derived from uroguanylin and their use in gastrointestinal disorders
WO2012155108A1 (en) * 2011-05-11 2012-11-15 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Treatments for disorders using guanylate cyclase c agonists
US20140213534A1 (en) * 2011-05-23 2014-07-31 Thomas Jefferson University Intestinal hyperpermeability and prevention of systemic disease
US9527887B2 (en) 2011-06-08 2016-12-27 Ironwood Pharmaceutical, Inc. Treatments for gastrointestinal disorders
US9617305B2 (en) 2011-06-08 2017-04-11 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Treatments for gastrointestinal disorders
WO2013013338A1 (zh) * 2011-07-25 2013-01-31 北京生命科学研究所 以gc-c信号通路为靶点的物质在中脑多巴胺神经元疾病诊断和治疗方面的用途
CN104053449B (zh) 2011-08-17 2016-12-07 硬木药品公司 胃肠疾患的治疗
US20130123264A1 (en) * 2011-10-17 2013-05-16 Darren D. Browning Compositions and methods for treatment of inflammatory bowel disorders and intestinal cancers
PE20142322A1 (es) 2012-04-27 2015-01-25 Millennium Pharm Inc Moleculas de anticuerpo anti-gcc y uso de las mismas para probar la susceptibilidad a la terapia dirigida a gcc
CA2902348C (en) * 2013-02-25 2021-11-30 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase and their uses
CA2905435A1 (en) 2013-03-15 2014-09-25 Synergy Pharmaceuticals Inc. Compositions useful for the treatment of gastrointestinal disorders
EP2970384A1 (en) 2013-03-15 2016-01-20 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase and their uses
CN104211777A (zh) * 2013-05-30 2014-12-17 深圳翰宇药业股份有限公司 一种皮卡那肽的制备方法
BR112015030326A2 (pt) 2013-06-05 2017-08-29 Synergy Pharmaceuticals Inc Agonistas ultrapuros de guanilato ciclase c, método de fabricar e usar os mesmos
WO2015021358A2 (en) 2013-08-09 2015-02-12 Dominique Charmot Compounds and methods for inhibiting phosphate transport
US20160367622A1 (en) * 2013-10-10 2016-12-22 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of opioid induced dysfunctions
EA201690732A1 (ru) * 2013-10-10 2016-12-30 Синерджи Фармасьютикалз, Инк. Агонисты гуанилатциклазы, используемые для лечения индуцированных опиоидами дисфункций
EP3082428A4 (en) 2013-12-09 2017-08-02 Respira Therapeutics, Inc. Pde5 inhibitor powder formulations and methods relating thereto
WO2016025762A1 (en) * 2014-08-13 2016-02-18 Cedars-Sinai Medical Center Anti-methanogenic compositions and uses thereof
US10736871B2 (en) 2015-04-01 2020-08-11 Cedars-Sinai Medical Center Anti-methanogenic lovastatin analogs or derivatives and uses thereof
US10188645B2 (en) 2015-08-26 2019-01-29 Ian Cain Smith Methods and compositions for ameliorating symptoms of termination of opioid pain therapy
JP2018534317A (ja) * 2015-11-18 2018-11-22 シナジー ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 結腸がんの処置および検出のための組成物および方法
WO2017123634A1 (en) * 2016-01-11 2017-07-20 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Formulations and methods for treating ulcerative colitis
CN106994145B (zh) 2016-01-26 2022-05-03 财团法人工业技术研究院 用于治疗或减缓自体免疫疾病、其并发症和/或肾炎的医药组合物以及其有效成分之用途
CN108883048A (zh) 2016-02-04 2018-11-23 阿拉斯廷护肤公司 用于侵入性和非侵入性程序性护肤的组合物和方法
CN107349417A (zh) * 2017-04-01 2017-11-17 南阳市中心医院 一种治疗食管鳞癌的ecm复合物以及其在制备治疗食管鳞癌的药物中的用途
US10493011B2 (en) 2017-08-03 2019-12-03 ALASTIN Skincare, Inc. Peptide compositions and methods for ameliorating skin laxity and body contour
US11103455B2 (en) 2018-08-02 2021-08-31 ALASTIN Skincare, Inc. Liposomal compositions and methods of use
US20200368223A1 (en) 2019-05-21 2020-11-26 Ardelyx, Inc. Methods for inhibiting phosphate transport
WO2020250159A1 (en) 2019-06-12 2020-12-17 Novartis Ag Natriuretic peptide receptor 1 antibodies and methods of use
US11278709B1 (en) 2021-03-12 2022-03-22 Pocket Naloxone Corp. Drug delivery device and methods for using same

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2002078683A1 (en) * 2001-03-29 2002-10-10 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Guanylate cyclase receptor agonists for the treatment of tissue inflammation and carcinogenesis
WO2006086653A2 (en) * 2005-02-08 2006-08-17 Microbia, Inc. Methods and compositions for the treatment of gastrointestinal disorders
WO2007022531A2 (en) * 2005-08-19 2007-02-22 Microbia, Inc. Methods and compositions for the treatment of gastrointestinal disorders

Family Cites Families (962)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US488064A (en) 1892-12-13 Magnetic separator
US2809194A (en) 1957-10-08 Thiadiazine type natriuretic agents
US3108097A (en) 1963-10-22 Ehnojs
DE1116676B (de) 1955-03-14 1961-11-09 Thomae Gmbh Dr K Verfahren zur Herstellung von Pyrimido [5, 4-d] pyrimidinen
FR1217929A (fr) 1958-03-03 1960-05-06 Ciba Geigy Procédé de préparation du 1,1-dioxyde de la 6-chloro-7-sulfamyl-3,4-dihydro-1,2,4-benzothiadiazine et de ses sels
NL108640C (ru) 1958-05-07
DE1302648B (ru) 1960-09-27
NL281975A (ru) 1961-08-12
GB1051218A (ru) 1963-03-09
NL127065C (ru) 1964-04-22
NL137318C (ru) 1964-06-09
GB1078852A (en) 1964-09-30 1967-08-09 Ici Ltd Alkanolamine derivatives
US3466325A (en) 1965-04-30 1969-09-09 Haessle Ab 1-(ortho-alkenyl phenoxy) - 2-hydroxy-3-isopropylaminopropanes and the salts thereof
US3773919A (en) 1969-10-23 1973-11-20 Du Pont Polylactide-drug mixtures
US3636039A (en) 1970-02-24 1972-01-18 Hoffmann La Roche Substituted benzylimidazolidinones
GB1361441A (en) 1970-05-13 1974-07-24 Sandoz Ltd Benzonaphthyridine derivatives
US4059622A (en) 1970-05-27 1977-11-22 Imperial Chemical Industries Limited Alkanolamine derivatives
GB1338235A (en) 1970-12-15 1973-11-21 May & Baker Ltd Azapurinones
DE2117571C3 (de) 1971-04-10 1979-10-11 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Unsymmetrische 1,4-Dihydropyridin-33-dicarbonsäureester, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als Arzneimittel
BE794964A (fr) 1972-02-04 1973-08-02 Bristol Myers Co Nouveaux agents hypotenseurs et procede pour les preparer
JPS5229318B2 (ru) 1972-03-30 1977-08-01
DE2305339C3 (de) 1973-02-03 1980-05-08 Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach Imidazo [4,5-b] pyridine, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Cardiötonica
US4062950A (en) 1973-09-22 1977-12-13 Bayer Aktiengesellschaft Amino sugar derivatives
AR205004A1 (es) 1973-10-30 1976-03-31 Ishikawa M Procedimiento para preparar derivados de 6,8-dialquil-7-alcoxi-carbonil-4-hidroximetil-1-ftalazona y la 7,8-lactona
US4016166A (en) 1973-12-14 1977-04-05 Hisamitsu Pharmaceutical Co., Inc. 1-Nitrophenylquinazoline-2,4(1H,3H)-diones
AT334385B (de) 1973-12-20 1976-01-10 Chemie Linz Ag Verfahren zur herstellung von neuen phenoxypropylaminderivaten und deren salzen
DE2462367A1 (de) 1974-01-22 1976-11-11 Wuelfing J A Fa 7-(oxoalkyl)-1,3-dialkylxanthine enthaltende arzneimittelzubereitungen
DE2413935A1 (de) 1974-03-20 1975-10-16 Schering Ag 4-(polyalkoxy-phenyl)-2-pyrrolidone
DE2521113A1 (de) 1974-05-15 1976-03-18 Maggioni & C Spa Cycloaliphatische derivate von 3.3-diphenylpropylamin
US3914250A (en) 1974-08-01 1975-10-21 American Home Prod 1,4-Diazepino{8 6,5,4-jk{9 carbazoles
US4072746A (en) 1975-10-14 1978-02-07 Sterling Drug Inc. 3-Amino-5-(pyridinyl)-2(1H)-pyridinones
US4046889A (en) 1976-02-13 1977-09-06 E. R. Squibb & Sons, Inc. Azetidine-2-carboxylic acid derivatives
JPS608117B2 (ja) 1977-02-08 1985-02-28 財団法人微生物化学研究会 新生理活性物質エステラスチンおよびその製造法
DE2719912C3 (de) 1977-05-04 1979-12-06 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Verfahren zur Isolierung von 0- |4,6-Dideoxy-4- [JJl S-O,4,6/5)-4,5,6-trihydroxy-3-hydroxymethyl-2cyclohexen-1-yl] -amino] - a -D-glucopyranosyl} -(I Pfeil nach rechts 4)-0- a D-glucopyranosyl-(l Pfeil nach rechts 4)-D-glucopyranose aus Kulturbrühen
NZ187452A (en) 1977-06-10 1980-05-27 Otsuka Pharma Co Ltd N- substituted-aminocarbonylpropoxy-carbostyrils and their preparation
DE2727481A1 (de) 1977-06-18 1979-01-11 Basf Ag Dihydropyridazone und dihydropyridazone enthaltende therapeutische mittel
US4466972A (en) 1977-06-20 1984-08-21 Sandoz Ltd. Benzoxadiazoles and benzothiadiazoles, their preparation and pharmaceutical compositions containing them
NL7807507A (nl) 1977-07-25 1979-01-29 Hoffmann La Roche Tricyclische verbindingen.
NO154918C (no) 1977-08-27 1987-01-14 Bayer Ag Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive derivater av 3,4,5-trihydroksypiperidin.
CA1114379A (en) 1977-11-03 1981-12-15 Pfizer Corporation Piperidino-phthalazines
JPS5953920B2 (ja) 1977-12-28 1984-12-27 東洋醸造株式会社 新規なアミノ糖化合物およびその製法
CA1121290A (en) 1978-02-14 1982-04-06 Yasuji Suhara Amino sugar derivatives
JPS54148788A (en) 1978-05-15 1979-11-21 Takeda Chem Ind Ltd 1,2-disubstituted-4-halogenoimidazole-5-acetic acid derivative and its preparation
US4316906A (en) 1978-08-11 1982-02-23 E. R. Squibb & Sons, Inc. Mercaptoacyl derivatives of substituted prolines
JPS5527105A (en) 1978-08-11 1980-02-27 Dai Ichi Seiyaku Co Ltd Imidazothienopyrimidinones compound
DE2837161A1 (de) 1978-08-25 1980-03-06 Thomae Gmbh Dr K Neue benzimidazole und deren verwendung
JPS5535019A (en) 1978-09-01 1980-03-11 Otsuka Pharmaceut Co Ltd Carbostyryl derivative
DE2845220A1 (de) 1978-10-17 1980-04-30 Yoshitomi Pharmaceutical Pyridazinon-derivate, ihre salze mit saeuren, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung bei der behandlung von thrombosen und hypertonie
US4168267A (en) 1978-10-23 1979-09-18 E. R. Squibb & Sons, Inc. Phosphinylalkanoyl prolines
DE2847693A1 (de) 1978-11-03 1980-05-22 Hoechst Ag Verfahren zur herstellung von pyrimido-(6,1-a)-isochinolin-2-onen
IL58849A (en) 1978-12-11 1983-03-31 Merck & Co Inc Carboxyalkyl dipeptides and derivatives thereof,their preparation and pharmaceutical compositions containing them
NZ193935A (en) 1979-06-18 1985-05-31 Richardson Merrell Inc 4-aroyl-imidazol-2-one derivatives;pharmaceutical compositions
DE2928485A1 (de) 1979-07-14 1981-01-29 Bayer Ag Verwendung von harnstoffderivaten als arzneimittel bei der behandlung von fettstoffwechselstoerungen
GB2063249A (en) 1979-10-09 1981-06-03 Mitsubishi Yuka Pharma 4-Phenylphthalazine derivatives
JPS5671073A (en) 1979-11-12 1981-06-13 Takeda Chem Ind Ltd Imidazole derivative
JPS5671074A (en) 1979-11-12 1981-06-13 Takeda Chem Ind Ltd 1,2-disubstituted-4-halogenoimidazole-5-acetic acid derivative
NZ195564A (en) 1979-11-26 1983-09-30 Sterling Drug Inc 5-pyridinyl-2(1h)-pyridinones pharmaceutical compositions intermediate pyridine compounds
DE2951135A1 (de) 1979-12-19 1981-06-25 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Sulfonylharnstoffe, verfahren zu ihrer herstellung, pharmazeutische praeparate auf basis dieser verbindungen und ihre verwendung
US4344949A (en) 1980-10-03 1982-08-17 Warner-Lambert Company Substituted acyl derivatives of 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-3-carboxylic acids
ES8207217A1 (es) 1980-10-09 1982-09-01 Hoechst Ag Procedimiento para la preparacion de un inactivador de alfa-amilasa
JPS5777676A (en) 1980-10-31 1982-05-15 Otsuka Pharmaceut Co Ltd Carbostyril derivative
US4337201A (en) 1980-12-04 1982-06-29 E. R. Squibb & Sons, Inc. Phosphinylalkanoyl substituted prolines
EP0056194B1 (en) 1981-01-05 1984-09-12 Takeda Chemical Industries, Ltd. N-substituted pseudo-aminosugars, their production and use
IE52535B1 (en) 1981-02-16 1987-12-09 Ici Plc Continuous release pharmaceutical compositions
DE3107100A1 (de) 1981-02-20 1982-09-09 Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen Azaprostacycline, verfahren zu ihrer herstellung und ihre pharmazeutische verwendung
US4405628A (en) 1981-03-05 1983-09-20 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. 4-Pyridylimidazolones and method of use
DE3266746D1 (en) 1981-03-12 1985-11-14 Beecham Group Plc N-carboxyalkyl dipeptide derivatives and pharmaceutical compositions thereof
ZA821577B (en) 1981-04-06 1983-03-30 Boots Co Plc Therapeutic agents
US4452813A (en) 1981-05-22 1984-06-05 Taiho Pharmaceutical Company Limited Sulfonate derivatives, process for preparing same and antilipemic compositions containing the derivative
US4432971A (en) 1981-08-03 1984-02-21 E. R. Squibb & Sons, Inc. Phosphonamidate compounds
ATE18397T1 (de) 1981-08-11 1986-03-15 Ciba Geigy Ag Benzazepin-2-one, verfahren zu ihrer herstellung, pharmazeutische praeparate die diese verbindungen enthalten, sowie die verbindungen zur therapeutischen verwendung.
HU190412B (en) 1981-09-17 1986-09-29 Warner-Lambert Co,Us Process for producing substituted 4,5-dihiydro-6-bracket-substituted-bracket closed-phenyl-3-bracket-2h-bracket closed-pyridazinones and 6-bracket-substituted-bracket closed-phenyl-3-bracket-2h-bracket closed-pyridazinones
DE3226768A1 (de) 1981-11-05 1983-05-26 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Derivate der cis, endo-2-azabicyclo-(3.3.0)-octan-3-carbonsaeure, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und deren verwendung
EP0080822A1 (en) 1981-11-27 1983-06-08 Beecham Group Plc Anti-hypertensive prolinol-based peptides
EP0096517A3 (en) 1982-06-05 1985-04-03 Smith Kline & French Laboratories Limited Aryl pyrazinones
US4452790A (en) 1982-06-23 1984-06-05 E. R. Squibb & Sons, Inc. Phosphonyl hydroxyacyl amino acid derivatives as antihypertensives
US4522811A (en) 1982-07-08 1985-06-11 Syntex (U.S.A.) Inc. Serial injection of muramyldipeptides and liposomes enhances the anti-infective activity of muramyldipeptides
US4473575A (en) 1982-07-19 1984-09-25 Ciba-Geigy Corporation 3-Amino-(1)-benzazepin-2-one-1-alkanoic acids
DE3241102A1 (de) 1982-11-06 1984-05-10 A. Nattermann & Cie GmbH, 5000 Köln Imidazolylalkylthienyl-tetrahydropyridazine und verfahren zu ihrer herstellung
US4490371A (en) 1983-02-16 1984-12-25 Syntex (U.S.A.) Inc. N,N-Disubstituted-(2-oxo-1,2,3,5-tetrahydroimidazo-[2,1-B]quinazolinyl)oxyalkylamides
IL68769A (en) 1983-05-23 1986-02-28 Hadassah Med Org Pharmaceutical compositions containing insulin for oral administration
US4503030A (en) 1983-06-06 1985-03-05 Alza Corporation Device for delivering drug to certain pH environments
CA1247547A (en) 1983-06-22 1988-12-28 Paul Hadvary Leucine derivatives
JPS6051189A (ja) 1983-08-30 1985-03-22 Sankyo Co Ltd チアゾリジン誘導体およびその製造法
US4722810A (en) 1984-08-16 1988-02-02 E. R. Squibb & Sons, Inc. Enkephalinase inhibitors
US4654362A (en) 1983-12-05 1987-03-31 Janssen Pharmaceutica, N.V. Derivatives of 2,2'-iminobisethanol
GB8400863D0 (en) 1984-01-13 1984-02-15 Smith Kline French Lab Chemical compounds
DK520784A (da) 1984-01-21 1985-07-22 Hoechst Ag Cycliske polypeptider, deres fremstilling og anvendelse
NL8400924A (nl) 1984-03-23 1985-10-16 Philips Nv Gelijkstroom-wisselstroomomzetter voor het ontsteken en voeden van een gas-en/of dampontladingsbuis.
US4849405A (en) 1984-05-09 1989-07-18 Synthetic Blood Corporation Oral insulin and a method of making the same
US4963526A (en) 1984-05-09 1990-10-16 Synthetic Blood Corporation Oral insulin and a method of making the same
WO1985005029A1 (en) 1984-05-09 1985-11-21 Medaphore Inc. Oral insulin and a method of making the same
DK159431C (da) 1984-05-10 1991-03-18 Byk Gulden Lomberg Chem Fab 6-phenyl-3(2h)-pyridazinoner, fremgangsmaade til fremstilling deraf, laegemidler indeholdende disse samt anvendelse af forbindelserne til fremstilling af laegemidler
PL147842B1 (en) 1984-05-12 1989-08-31 Method of obtaining novel pyroisobenzimidazoles
ZA853440B (en) 1984-05-14 1986-12-30 Lilly Co Eli Indoline and 2-indolinone derivatives
DE3424685A1 (de) 1984-07-05 1986-02-06 Beiersdorf Ag, 2000 Hamburg Neue substituierte phenylpiperazinyl-propanole, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung sowie diese verbindungen enthaltende zubereitungen
US4634765A (en) 1984-12-18 1987-01-06 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Homodisaccharide hypoglycemic agents
AR240698A1 (es) 1985-01-19 1990-09-28 Takeda Chemical Industries Ltd Procedimiento para preparar compuestos de 5-(4-(2-(5-etil-2-piridil)-etoxi)benzil)-2,4-tiazolidindiona y sus sales
JPS61218589A (ja) 1985-03-26 1986-09-29 Eisai Co Ltd ５―（６―イミダゾ〔１，２―ａ〕ピリジニル）ピリジン誘導体
US4713244A (en) 1985-08-16 1987-12-15 Bausch & Lomb Incorporated Sustained-release formulation containing an amino acid polymer with a lower alkyl (C1 -C4) polar solvent
US4931279A (en) 1985-08-16 1990-06-05 Bausch & Lomb Incorporated Sustained release formulation containing an ion-exchange resin
US4668506A (en) 1985-08-16 1987-05-26 Bausch & Lomb Incorporated Sustained-release formulation containing and amino acid polymer
PT83530B (pt) 1985-10-17 1989-05-31 Smith Kline French Lab Processo de preparacao de derivados da piridona, em especial derivados fenilicos
IL77186A0 (en) 1985-11-29 1986-04-29 Touitou Elka Pharmaceutical insulin composition
DE3543999A1 (de) 1985-12-13 1987-06-19 Bayer Ag Hochreine acarbose
US5036048A (en) 1986-03-07 1991-07-30 Schering Corporation Angiotensin II receptor blockers as antiglaucoma agents
HU215433B (hu) 1986-04-29 2000-05-28 Pfizer Inc. Eljárás új 2-oxo-5-fenil-pirimidin-származékok előállítására
US5614492A (en) 1986-05-05 1997-03-25 The General Hospital Corporation Insulinotropic hormone GLP-1 (7-36) and uses thereof
US4749688A (en) 1986-06-20 1988-06-07 Schering Corporation Use of neutral metalloendopeptidase inhibitors in the treatment of hypertension
US5138069A (en) 1986-07-11 1992-08-11 E. I. Du Pont De Nemours And Company Angiotensin II receptor blocking imidazoles
DE3779374D1 (en) 1986-08-28 1992-07-02 Sandoz Ag Xanthinderivate.
NZ222843A (en) 1986-12-22 1989-10-27 Ortho Pharma Corp Benzoxazinyl- and benzothiazinyl-tetrahydropyridazinones and intermediates, and medicaments
GB8630702D0 (en) 1986-12-23 1987-02-04 Wellcome Found Quinoline compound
JP2845913B2 (ja) 1987-01-23 1999-01-13 ザ・ゼネラル・ホスピタル・コーポレイション 緑内障、水頭症、および脳水腫（頭蓋液量異常）治療用のアトリオペプチン、グアニル酸シクラーゼ賦活物質、およびホスホジエステラーゼ阻害物質
CA1303037C (en) 1987-02-02 1992-06-09 Smith Kline & French Laboratories Limited Purinone derivatives as bronchodilators vasodilators and anti-allergic agents
IT1217123B (it) 1987-02-05 1990-03-14 Rotta Research Lab Derivati otticamente attivi dell acido 5 pentilammino 5 oxo pentanoico r ad attivita antagonista della colecistochinina e procedimento per la loro preparazione
US5041152A (en) 1987-03-26 1991-08-20 Kabushiki Kaisha Toshiba Apparatus for bending tubular glass
AU614965B2 (en) 1987-06-06 1991-09-19 Merck Patent Gesellschaft Mit Beschrankter Haftung Thiadiazinones
IL87149A (en) 1987-07-20 1994-05-30 Merck & Co Inc 6-Piperazinyl derivatives of purine and its 3- and 9-deaza isosteres, their preparation and pharmaceutical compositions containing them
DE3856378T2 (de) 1987-09-04 2000-05-11 Beecham Group Plc Substituierte Thiazolidindionderivate
US6288095B1 (en) 1987-09-04 2001-09-11 Beecham Group P.L.C. Compounds
GB2209937B (en) 1987-09-21 1991-07-03 Depiopharm S A Water insoluble polypeptides
US5192772A (en) 1987-12-09 1993-03-09 Nippon Shinyaku Co. Ltd. Therapeutic agents
CA1338238C (en) 1988-01-07 1996-04-09 David John Carini Angiotensin ii receptor blocking imidazoles and combinations thereof with diuretics and nsaids
US4880804A (en) 1988-01-07 1989-11-14 E. I. Du Pont De Nemours And Company Angiotensin II receptor blocking benzimidazoles
US5015651A (en) 1988-01-07 1991-05-14 E. I. Du Pont De Nemours And Company Treatment of hypertension with 1,2,4-angiotensin II antagonists
EP0326151B1 (en) 1988-01-29 1993-06-16 Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited Improved controlled release formulation
JP2717687B2 (ja) 1988-02-13 1998-02-18 日本曹達株式会社 ピリダジノン誘導体及びその製造方法
US5142096A (en) 1988-03-31 1992-08-25 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. 2,4-dihydroxy-3,5,6-trimethylbenzoic acid compounds
GB8812490D0 (en) 1988-05-26 1988-06-29 Agricultural & Food Res Delayed release formulations
EP0344383A1 (en) 1988-06-02 1989-12-06 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Novel alpha-Glucosidase inhibitors
JP2792862B2 (ja) 1988-07-30 1998-09-03 寛治 高田 経口腸溶製剤
IE61928B1 (en) 1988-11-29 1994-11-30 Boots Co Plc Treatment of obesity
US5106834A (en) 1988-12-27 1992-04-21 G. D. Searle & Co. Linear free-sulfhydryl-containing oligopeptide derivatives as antihypertensive agents
US4916129A (en) 1989-01-19 1990-04-10 E. I. Du Pont De Nemours And Company Combination β-blocking/angiotensin II blocking antihypertensives
GB8906792D0 (en) 1989-03-23 1989-05-10 Beecham Wuelfing Gmbh & Co Kg Treatment and compounds
DE3928177A1 (de) 1989-04-08 1991-02-28 Thomae Gmbh Dr K Benzimidazole, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
US5007790A (en) 1989-04-11 1991-04-16 Depomed Systems, Inc. Sustained-release oral drug dosage form
WO1990012789A1 (de) 1989-04-17 1990-11-01 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh Neue arylpyridazine, ihre herstellung, verwendung und sie enthaltende arzneimittel
EP0400835A1 (en) 1989-05-15 1990-12-05 Merck & Co. Inc. Substituted benzimidazoles as angiotensin II antagonists
IE64514B1 (en) 1989-05-23 1995-08-09 Zeneca Ltd Azaindenes
GB8911854D0 (en) 1989-05-23 1989-07-12 Ici Plc Heterocyclic compounds
US5102880A (en) 1989-05-30 1992-04-07 Merck & Co., Inc. Substituted imidazo-fused 6-membered heterocycles as angiotensin II antagonists
IL94390A (en) 1989-05-30 1996-03-31 Merck & Co Inc The 6-membered trans-nitrogen-containing heterocycles are compressed with imidazo and pharmaceutical preparations containing them
US5157026A (en) 1989-05-30 1992-10-20 Merck & Co., Inc. Oxo-purines as angiotensin II antagonists
US5064825A (en) 1989-06-01 1991-11-12 Merck & Co., Inc. Angiotensin ii antagonists
CA2018438C (en) 1989-06-14 2000-08-08 Joseph Alan Finkelstein Imidazolyl-alkenoic acids
EP0403158A3 (en) 1989-06-14 1991-12-18 Smithkline Beecham Corporation Imidazolyl-alkenoic acids
US5185351A (en) 1989-06-14 1993-02-09 Smithkline Beecham Corporation Imidazolyl-alkenoic acids useful as angiotensin II receptor antagonists
WO1991000277A1 (en) 1989-06-30 1991-01-10 E.I. Du Pont De Nemours And Company Substituted imidazoles
WO1991000281A2 (en) 1989-06-30 1991-01-10 E.I. Du Pont De Nemours And Company Fused-ring aryl substituted imidazoles
CA2020073A1 (en) 1989-07-03 1991-01-04 Eric E. Allen Substituted quinazolinones as angiotensin ii antagonists
US5164407A (en) 1989-07-03 1992-11-17 Merck & Co., Inc. Substituted imidazo-fused 5-membered ring heterocycles and their use as angiotensin ii antagonsists
EP0407342A3 (en) 1989-07-06 1991-07-10 Ciba-Geigy Ag Pyrimidine derivatives
NZ234186A (en) 1989-07-07 1991-10-25 Janssen Pharmaceutica Nv Imidazo quinazolin-one derivatives and pharmaceutical compositions
GB9413975D0 (en) 1994-07-11 1994-08-31 Fujisawa Pharmaceutical Co New heterobicyclic derivatives
EP0409332A3 (en) 1989-07-19 1991-08-07 Merck & Co. Inc. Substituted triazoles as angiotensin ii antagonists
EP0412594B1 (en) 1989-07-28 1996-01-03 Merck & Co. Inc. Substituted triazolinones, triazolinethiones, and triazolinimines as angiotensin II antagonists
CH679207A5 (ru) 1989-07-28 1992-01-15 Debiopharm Sa
ATE113281T1 (de) 1989-08-02 1994-11-15 Takeda Chemical Industries Ltd Pyrazol-derivate, verfahren zu deren herstellung und anwendung.
DE69016125T2 (de) 1989-08-11 1995-06-01 Zeneca Ltd Chinolin-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Anwendung als Arzneimittel.
JP2862576B2 (ja) 1989-08-14 1999-03-03 日産自動車株式会社 カチオン電着塗料組成物
US5100897A (en) 1989-08-28 1992-03-31 Merck & Co., Inc. Substituted pyrimidinones as angiotensin ii antagonists
EP0415886A3 (en) 1989-08-30 1991-10-23 Ciba-Geigy Ag Aza compounds
IE70593B1 (en) 1989-09-29 1996-12-11 Eisai Co Ltd Biphenylmethane derivative the use of it and pharmacological compositions containing same
EP0424317A3 (en) 1989-10-19 1991-09-25 Ciba-Geigy Ag Pyrimidines
IL95975A (en) 1989-10-24 1997-06-10 Takeda Chemical Industries Ltd N-benzyl- 2-alkylbenzimidazole derivatives, their production and pharmaceutical compositions containing them
AU640417B2 (en) 1989-10-25 1993-08-26 Smithkline Beecham Corporation Substituted 5-((tetrazolyl)alkenyl)imidazoles
IL96019A0 (en) 1989-10-31 1991-07-18 Fujisawa Pharmaceutical Co Imidazole derivatives,processes for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing the same
US4943573A (en) 1989-11-01 1990-07-24 Bristol-Myers Squibb Company Imidazo[4,5-b]quinolinyloxyalkanoic acid amides with enhanced water solubility
CA2028925A1 (en) 1989-11-06 1991-05-07 Gerald R. Girard Substituted n-(imidazolyl)alkyl alanine derivatives
RU2104306C1 (ru) 1989-11-13 1998-02-10 Пфайзер Инк. Способ получения оптически активного (2s)- или (2r)-эндо-бицикло[2.2.1]гептан-2-ола, способ получения 5-(3-[(2r)-экзо-бицикло[2.2.1]гепт-2-илокси]-4-метоксифенил)-3,4,5,6-тетрагидропиримидин-2(1н)-она, оптически активный 5-(3-[экзо-бицикло[2.2.1]гепт-2-илокси]4-метоксифенил)-3,4,5,6-тетрагидропиримидин-2(1н)-он, оптически активные промежуточные соединения и способ их получения
US5391571A (en) 1989-11-15 1995-02-21 American Home Products Corporation Cholesterol ester hydrolase inhibitors
PT95899A (pt) 1989-11-17 1991-09-13 Glaxo Group Ltd Processo para a preparacao de derivados indole
IE903911A1 (en) 1989-11-20 1991-05-22 Ici Plc Diazine derivatives
US5073566A (en) 1989-11-30 1991-12-17 Eli Lilly And Company Angiotensin ii antagonist 1,3-imidazoles and use thereas
EP0430709A3 (en) 1989-12-01 1992-02-12 Glaxo Group Limited Benzthiophen derivatives
EP0430300A3 (en) 1989-12-01 1992-03-25 Takeda Chemical Industries, Ltd. Xanthine derivatives, their production and use
GB8927277D0 (en) 1989-12-01 1990-01-31 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
US5104891A (en) 1989-12-11 1992-04-14 G. D. Searle & Co. Cycloheptimidazolone compounds as angiotensin ii antagonists for control of hypertension
EP0433983B1 (en) 1989-12-20 1998-03-04 Texas Instruments Incorporated Copper etch process using halides
EP0434038A1 (en) 1989-12-22 1991-06-26 Takeda Chemical Industries, Ltd. Fused imidazole derivatives, their production and use
GB8929208D0 (en) 1989-12-27 1990-02-28 Almirall Lab New xanthine derivatives
EP0435827A3 (en) 1989-12-28 1991-11-13 Ciba-Geigy Ag Diaza compounds
CA2032289A1 (en) 1989-12-29 1991-06-30 Joseph A. Finkelstein Substituted 5-(alkyl) carboxamide imidazoles
JPH05504969A (ja) 1990-02-13 1993-07-29 メルク・エンド・カムパニー・インコーポレーテツド 置換ベンジル要素を含有するアンギオテンシン２アンタゴニスト類
WO1991011909A1 (en) 1990-02-13 1991-08-22 Merck & Co., Inc. Triazole angiotensin ii antagonists incorporating a substituted benzyl element
CA2036304C (en) 1990-02-15 2001-04-17 Takehiko Naka Pyrimidinedione derivatives, their production and use
DK0443983T3 (da) 1990-02-19 1996-03-18 Ciba Geigy Ag Acrylforbindelser
CA2036618C (en) 1990-02-22 2002-10-29 Akira Morimoto Fused thiophene derivatives, their production and use
US4963561A (en) 1990-02-28 1990-10-16 Sterling Drug Inc. Imidazopyridines, their preparation and use
DE4006693A1 (de) 1990-03-01 1991-09-05 Schering Ag Neue benzimidazolderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre pharmazeutische verwendung
US5081122A (en) 1990-03-05 1992-01-14 Sterling Drug Inc. Antiglaucoma compositions containing 4-arylcarbonyl-1-(4-morpholinyl)-lower-alkyl)-1H-indoles and method of use thereof
US5112820A (en) 1990-03-05 1992-05-12 Sterling Drug Inc. Anti-glaucoma compositions containing 2- and 3-aminomethyl-6-arylcarbonyl- or 6-phenylthio-2,3-dihydropyrrolo-(1,2,3-de)-1,4-benzoxazines and method of use thereof
CA2037630C (en) 1990-03-07 2001-07-03 Akira Morimoto Nitrogen-containing heterocylic compounds, their production and use
US4973587A (en) 1990-03-08 1990-11-27 Sterling Drug Inc. 3-arylcarbonyl-1-aminoalkyl-1H-indole-containing antiglaucoma method
US5013837A (en) 1990-03-08 1991-05-07 Sterling Drug Inc. 3-Arylcarbonyl-1H-indole-containing compounds
GB9005354D0 (en) 1990-03-09 1990-05-02 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
US5287273A (en) 1990-03-15 1994-02-15 Mount Sinai School Of Medicine Functional organ images
FR2659655B1 (fr) 1990-03-19 1992-07-24 Union Pharma Scient Appl Nouveaux derives d'oxypyrazole antagonistes des recepteurs a l'angiotensine ii ; leurs procedes de preparation, compositions pharmaceutiques les contenant.
US5173494A (en) 1990-03-20 1992-12-22 E. I. Du Pont De Nemours And Company Specific inhibition of angiotensin-II binding to angiotensin-II receptor subtype-2
US5140037A (en) 1990-03-20 1992-08-18 E. I. Du Pont De Nemours And Company Treatment of central nervous system disorders with imidazole angiotensin-ii receptor antagonists
US5270317A (en) 1990-03-20 1993-12-14 Elf Sanofi N-substituted heterocyclic derivatives, their preparation and the pharmaceutical compositions in which they are present
US5137906A (en) 1990-03-20 1992-08-11 E. I. Du Pont De Nemours And Company Treatment of central nervous system disorders with benzimidazole angiotensin-II receptor antagonists
US5155126A (en) 1990-03-20 1992-10-13 E. I. Du Pont De Nemours And Company Treatment of central nervous system disorders with pyrazole, pyrrole and triazole angiotensin-II receptor antagonists
FR2681067B1 (fr) 1991-09-10 1993-12-17 Elf Sanofi Derives heterocycliques n-substitues, leur preparation, les compositions pharmaceutiques en contenant.
NZ237476A (en) 1990-03-20 1994-01-26 Sanofi Sa N-substituted heterocyclic compounds and pharmaceutical compositions.
US5223516A (en) 1990-03-22 1993-06-29 E. R. Squibb & Sons, Inc. 3,3,3-trifluoro-2-mercaptomethyl-N-tetrazolyl substituted propanamides and method of using same
US5063245A (en) 1990-03-28 1991-11-05 Nova Pharmaceutical Corporation Corticotropin-releasing factor antagonism compounds
CA2079344A1 (en) 1990-03-30 1991-10-01 Eric E. Allen Substituted pyrimidines, pyrimidinones and pyridopyrimidines
WO1991015479A1 (en) 1990-03-30 1991-10-17 Merck & Co., Inc. Substituted pyrazoles, isoxazoles and isothiazoles
DE4010797A1 (de) 1990-04-04 1991-10-10 Hoechst Ag Substituierte azole, verfahren zu deren herstellung, diese enthaltende mittel und deren verwendung
WO1991015206A1 (en) 1990-04-05 1991-10-17 E.I. Du Pont De Nemours And Company Treatment of glaucoma and ocular hypertension with imidazole angiotensin-ii receptor antagonists
US5175003A (en) 1990-04-06 1992-12-29 Biosytes Usa, Inc. Dual mechanism controlled release system for drug dosage forms
EP0525129A4 (en) 1990-04-13 1993-03-24 Smith-Kline Beecham Corporation Substituted benzimidazoles
GB2244054B (en) 1990-04-19 1994-04-06 Ici Plc Pyridine derivatives
US5196444A (en) 1990-04-27 1993-03-23 Takeda Chemical Industries, Ltd. 1-(cyclohexyloxycarbonyloxy)ethyl 2-ethoxy-1-[[2'-(1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl]methyl]benzimidazole-7-carboxylate and compositions and methods of pharmaceutical use thereof
JPH07107055B1 (ru) 1990-04-25 1995-11-15
US5703110A (en) 1990-04-27 1997-12-30 Takeda Chemical Industries, Ltd. Benzimidazole derivatives, their production and use
US5642868A (en) 1990-05-02 1997-07-01 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Navy Ceramic material
IL98087A (en) 1990-05-04 1996-11-14 Perio Prod Ltd Preparation for dispensing drugs in the colon
US5098920A (en) 1990-05-04 1992-03-24 G. D. Searle & Co. 1h-substituted-1,2,4-triazole compounds and methods of use thereof for treatment of cardiovascular disorders
GB9010394D0 (en) 1990-05-09 1990-06-27 Ici Plc Heterocyclic compounds
MY105344A (en) 1990-05-16 1994-09-30 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik New sulphonyl compounds
US5045540A (en) 1990-05-25 1991-09-03 Warner-Lambert Co. Amino acid derivatives with angiotensin II antagonist properties
JPH05506443A (ja) 1990-05-25 1993-09-22 ジー．ディー．サール　アンド　カンパニー 心臓血管障害の治療用ｎ―置換１，２，４―トリアゾロン化合物
US5504078A (en) 1990-06-08 1996-04-02 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. α-glucosidase inhibitors
AU653524B2 (en) 1990-06-08 1994-10-06 Roussel-Uclaf New imidazole derivatives, their preparation process, the new intermediates obtained, their use as medicaments and the pharmaceutical compositions containing them
AU7983691A (en) 1990-06-15 1992-01-07 G.D. Searle & Co. 1h-substituted-imidazo{4,5-d}pyridazine compounds for treatment of cardiovascular disorders
US5399566A (en) 1990-06-19 1995-03-21 Meiji Seika Kabushiki Kaisha Pyridine derivatives having angiotensin II antagonism
GB9013750D0 (en) 1990-06-20 1990-08-08 Pfizer Ltd Therapeutic agents
DE69123582T2 (de) 1990-06-22 1997-05-15 E.I. Du Pont De Nemours & Co., Wilmington, Del. Behandlung des chronischen nierenversagens mit imidazol-angiotensin-ii-rezeptorantagonisten
NZ238688A (en) 1990-06-28 1992-05-26 Smithkline Beecham Corp Substituted histidines: pharmaceutical compositions, preparation and uses thereof
IE912114A1 (en) 1990-07-02 1992-01-15 Union Pharma Scient Appl Novel pyrimidine derivatives which are angiotensin ii¹receptor antagonists, their methods of preparation and¹pharmaceutical compositions in which they are present
IL98319A (en) 1990-07-05 1997-04-15 Roussel Uclaf Sulphurous derivatives of imidazole, their preparation process, and pharmaceutical compositions containing them
US5053329A (en) 1990-07-05 1991-10-01 Merck & Co., Inc. Process for preparation of novel angiotensin II antagonists
BR9106653A (pt) 1990-07-10 1993-06-08 Smithkline Beecham Corp Oxamidas
US5137902A (en) 1990-07-13 1992-08-11 E. I. Du Pont De Nemours And Company 4-alkylimidazole derivatives and anti-hypertensive use thereof
CA2044806A1 (en) 1990-07-18 1992-01-19 Roland Jaunin Purine derivatives
US5132216A (en) 1990-07-19 1992-07-21 Merck & Co., Inc. Microbial transformation process for antihypertensive products
CA2046830C (en) 1990-07-19 1999-12-14 Patrick P. Deluca Drug delivery system involving inter-action between protein or polypeptide and hydrophobic biodegradable polymer
US5057522A (en) 1990-07-19 1991-10-15 Merck & Co., Inc. Anti-hypersensitive N2-tetrazole-β-glucuronide analog
CA2047029A1 (en) 1990-07-19 1992-01-20 Shieh-Shung T. Chen Microbial transformation process for antihypertensive products
DE4023215A1 (de) 1990-07-21 1992-01-23 Hoechst Ag Substituierte azole, verfahren zu deren herstellung, sie enthaltende mittel und deren verwendung
RU1836357C (ru) 1990-07-23 1993-08-23 Др.Карл Томэ ГмбХ Производные бензимидазола, их изомеры, смеси изомеров, гидраты или их физиологически переносимые соли, обладающие антагонистическими в отношении ангиотензина свойствами
NZ239161A (en) 1990-07-31 1994-01-26 Smithkline Beecham Corp Substituted [1h-imidazol-5-yl] alkanoic acid derivatives; medicaments,
US5124455A (en) 1990-08-08 1992-06-23 American Home Products Corporation Oxime-carbamates and oxime-carbonates as bronchodilators and anti-inflammatory agents
GB9017482D0 (en) 1990-08-09 1990-09-26 Ici Plc Manufacturing process
GB9017480D0 (en) 1990-08-09 1990-09-26 Ici Plc Chemical process
GB9017479D0 (en) 1990-08-09 1990-09-26 Ici Plc Process
AU8534291A (en) 1990-08-10 1992-03-02 G.D. Searle & Co. Renal-selective angiotensin ii antagonists for treatment of hypertension
EP0470543A1 (de) 1990-08-10 1992-02-12 Dr. Karl Thomae GmbH Heterocyclische Imidazole, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zur ihrer Herstellung
US5066586A (en) 1990-08-20 1991-11-19 Merck & Co., Inc. Process for preparation of novel angiotensin II antagonists
US5089626A (en) 1990-08-23 1992-02-18 Merck & Co., Inc. Process for preparing an angiotensin II antagonist
US5217985A (en) 1990-08-28 1993-06-08 G. D. Searle & Co. Renal-selective biphenylalkyl 1h-substituted-1,2,4-triazole angiotensin ii antagonists for treatment of hypertension
WO1992004343A1 (en) 1990-09-04 1992-03-19 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Novel tetrahydrobenzazole derivative
IL99372A0 (en) 1990-09-10 1992-08-18 Ciba Geigy Ag Azacyclic compounds
IL99246A0 (en) 1990-09-10 1992-07-15 Abbott Lab Angiotensin ii receptor antagonists and pharmaceutical compositions containing them
CA2051068A1 (en) 1990-09-11 1992-03-12 Thomas P. Clement Disposable lavage
US5140036A (en) 1990-09-19 1992-08-18 G. D. Searle & Co. 1,3,5-trisubstituted-1,2,4-triazole compounds for treatment of circulatory disorders
US5210092A (en) 1990-09-25 1993-05-11 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Angiotensin ii antagonizing heterocyclic derivatives
US5091418A (en) 1990-09-28 1992-02-25 Bristol-Myers Squibb Company Novel alpha-glucosidase inhibitor, pradimicin Q
US5242939A (en) 1990-09-28 1993-09-07 Warner-Lambert Company Anilide derivatives with angiotensin ii antagonist properties
US5217877A (en) 1990-09-28 1993-06-08 Bristol-Myers Squibb Company Process for the preparation of α-glucosidase inhibitor, pradimicin Q
EP0481614A1 (en) 1990-10-01 1992-04-22 Merck & Co. Inc. Substituted pyridopyrimidinones and related heterocycles as angiotensin II antagonists
US5126342A (en) 1990-10-01 1992-06-30 Merck & Co., Inc. Imidazole angiotensin ii antagonists incorporating acidic functional groups
EP0551432A1 (en) 1990-10-02 1993-07-21 Warner-Lambert Company 4,5,6,7-tetrahydro-1h-imidazo 4,5-c]pyridine derivatives and analogues as angiotensin ii receptor antagonists
US5260322A (en) 1990-10-08 1993-11-09 Merck & Co., Inc. Angiotension II antagonists in the treatment of hyperuricemia
IL99699A (en) 1990-10-10 2002-04-21 Autoimmune Inc Drug with the option of oral, intra-intestinal, or inhaled dosing for suppression of autoimmune response associated with type I diabetes
US5565473A (en) 1990-10-12 1996-10-15 Merck Frosst Canada, Inc. Unsaturated hydroxyalkylquinoline acids as leukotriene antagonists
CA2053148A1 (en) 1990-10-16 1992-04-17 Karnail Atwal Dihydropyrimidine derivatives
DE59109027D1 (en) 1990-10-16 1998-08-13 Byk Gulden Lomberg Chem Fab Arylpyridazinone
CA2053340C (en) 1990-10-18 2002-04-02 Timothy P. Burkholder Mercaptoacetylamide derivatives useful as inhibitors of enkephalinase and ace
US5130333A (en) 1990-10-19 1992-07-14 E. R. Squibb & Sons, Inc. Method for treating type II diabetes employing a cholesterol lowering drug
WO1992007852A1 (en) 1990-10-25 1992-05-14 G.D. Searle & Co. Biphenylalkyl xanthine compounds for treatment of cardiovascular disorders
AU636066B2 (en) 1990-10-30 1993-04-08 Takeda Chemical Industries Ltd. Thienoimidazole derivatives, their production and use
PH31175A (en) 1990-10-31 1998-03-20 Squibb & Sons Inc Indole and benzimi-dazole-substituted imidazole and benzimidazole derivatives.
US5087634A (en) 1990-10-31 1992-02-11 G. D. Searle & Co. N-substituted imidazol-2-one compounds for treatment of circulatory disorders
DE4036645A1 (de) 1990-11-16 1992-05-21 Hoechst Ag Substituierte azole, verfahren zu deren herstellung, deren enthaltende mittel und deren verwendung
GB9026006D0 (en) 1990-11-29 1991-01-16 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
EP0559755A1 (en) 1990-11-30 1993-09-15 Smithkline Beecham Corporation Substituted 5-aryl imidazoles
US5049565A (en) 1990-12-07 1991-09-17 Merck & Co., Inc. Microbial transformation process for preparing anti-hypertensive products
CA2057089A1 (en) 1990-12-07 1992-06-08 Eric E. Allen Substituted pyrazolopyrimidines and imidazopyridazines as angiotensin ii antagonists
GB9027197D0 (en) 1990-12-14 1991-02-06 Smithkline Beecham Plc Medicaments
GB9027055D0 (en) 1990-12-13 1991-02-06 Sandoz Ltd Organic compounds
GB9027200D0 (en) 1990-12-14 1991-02-06 Smithkline Beecham Plc Medicaments
GB9027210D0 (en) 1990-12-14 1991-02-06 Smithkline Beecham Plc Medicaments
GB9027198D0 (en) 1990-12-14 1991-02-06 Smithkline Beecham Plc Medicaments
GB9027208D0 (en) 1990-12-14 1991-02-06 Smithkline Beecham Plc Medicaments
GB9027211D0 (en) 1990-12-14 1991-02-06 Smithkline Beecham Plc Medicaments
GB9027209D0 (en) 1990-12-14 1991-02-06 Smithkline Beecham Plc Medicaments
KR100222252B1 (ko) 1990-12-14 1999-10-01 스튜어트 알. 수터 안지오텐신 ii 수용체 차단 조성물
AU657498B2 (en) 1990-12-14 1995-03-16 Novartis Ag Biphenylyl compounds
GB9027212D0 (en) 1990-12-14 1991-02-06 Smithkline Beecham Plc Medicaments
GB9027199D0 (en) 1990-12-14 1991-02-06 Smithkline Beecham Plc Medicaments
GB9027201D0 (en) 1990-12-14 1991-02-06 Smithkline Beecham Plc Medicaments
JPH04234389A (ja) 1990-12-28 1992-08-24 Sapporo Breweries Ltd ナフチリジン誘導体及びそれを有効成分とする抗潰瘍剤
US5141931A (en) 1991-01-03 1992-08-25 Sterling Winthrop Inc. 5-Quinolinylpyridinones, cardiotonic compositions and methods
CA2058198A1 (en) 1991-01-04 1992-07-05 Adalbert Wagner Azole derivatives, process for their preparation, and their use
IE914572A1 (en) 1991-01-17 1992-07-29 Zeneca Ltd Chemical process
IE914573A1 (en) 1991-01-17 1992-07-29 Ici Plc Boron compounds
IE71647B1 (en) 1991-01-28 1997-02-26 Rhone Poulenc Rorer Ltd Benzamide derivatives
US5087702A (en) 1991-01-30 1992-02-11 Merck & Co., Inc. Microbial transformation process for producing an antihypertensive product
US5124335A (en) 1991-01-30 1992-06-23 Merck & Co., Inc. Substituted pyrollo-fused 6 membered heterocycles as angiotensin ii antagonists
US5290780A (en) 1991-01-30 1994-03-01 American Cyanamid Co. Angiotensin II receptor blocking 2,3,6 substituted quinazolinones
US5153347A (en) 1991-01-31 1992-10-06 E. R. Squibb & Sons, Inc. Phosphonate, phosphinate derivatives useful as antihypertensive agents
AT395853B (de) 1991-01-31 1993-03-25 Chem Pharm Forsch Gmbh Neue imidazolderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung
US5614519A (en) 1991-02-06 1997-03-25 Karl Thomae Gmbh (1-(2,3 or 4-N-morpholinoalkyl)-imidazol-4-yl)-benizimidazol-1-yl-methyl]-biphenyls useful as angiotensin-II antagonists
SI9210098B (sl) 1991-02-06 2000-06-30 Dr. Karl Thomae Benzimidazoli, zdravila, ki te spojine vsebujejo, in postopek za njihovo pripravo
EP0498361A3 (en) 1991-02-06 1992-09-02 Schering Corporation Combination of an angiotensin ii antagonist or renin inhibitor with a neutral endopeptidase inhibitor
MX9200299A (es) 1991-02-07 1992-12-01 Roussel Uclaf Nuevos derivados biciclicos nitrogenados, su procedimiento de preparacion los nuevos compuestos intermedios obtenidos su aplicacion como medicamentos y las composiciones farmaceuticas que los contienen.
ATE156120T1 (de) 1991-02-07 1997-08-15 Roussel Uclaf Bizyklische stickstoffverbindungen, ihre herstellung, erhaltene zwischenprodukte, ihre verwendung als arzneimittel und diese enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen
IL100555A (en) 1991-02-07 2000-08-31 Hoechst Marion Roussel Inc N-substituted quinoline derivatives their preparation their use for the preparation of medicaments and the pharmaceutical compositions containing them
GB9102727D0 (en) 1991-02-08 1991-03-27 Ici Plc Pharmaceutical agent
IE920175A1 (en) 1991-02-11 1992-08-12 Zeneca Ltd Nitrogen heterocycles
GB9102804D0 (en) 1991-02-11 1991-03-27 Ici Plc Heterocyclic derivatives
GB9102803D0 (en) 1991-02-11 1991-03-27 Ici Plc Pyridine compounds
IL100917A0 (en) 1991-02-16 1992-11-15 Fisons Plc Pyridinone and pyrimidinone derivatives,their preparation and pharmaceutical compositions containing them
FR2672892B1 (fr) 1991-02-20 1994-01-14 Synthelabo Derives de 4-pyrimidinones, leur preparation et leur application en therapeutique.
IE920540A1 (en) 1991-02-21 1992-08-26 Sankyo Co 1-biphenylmethylimidazole derivatives, their preparation and¹their therapetuic use
US5104877A (en) 1991-02-25 1992-04-14 Abbott Laboratories Psoriasis treatment
CA2061159A1 (en) 1991-02-26 1992-08-27 Michael A. Poss Imidazole and benzimidazole derivatives
US5187271A (en) 1991-02-28 1993-02-16 G. D. Searle & Co. N-substituted (α-imidazolyl-toluyl) pyrrole compounds for treatment of circulatory disorders
FR2673427B1 (fr) 1991-03-01 1993-06-18 Sanofi Elf Derives heterocycliques diazotes n-substitues par un groupement biphenylmethyle, leur preparation, les compositions pharmaceutiques en contenant.
US5202328A (en) 1991-03-06 1993-04-13 Merck & Co., Inc. Substituted fused pyrimidinones
EP0503838A3 (en) 1991-03-08 1992-10-07 Merck & Co. Inc. Heterocyclic compounds bearing acidic functional groups as angiotensin ii antagonists
EP0505098A1 (en) 1991-03-19 1992-09-23 Merck & Co. Inc. Imidazole derivatives bearing acidic functional groups as angiotensin II antagonists
US5191086A (en) 1991-03-19 1993-03-02 E.R. Squibb & Sons, Inc. Imidazole and benzimidazole derivatives
US5196537A (en) 1991-03-21 1993-03-23 G. D. Searle & Co. 5-apylheteroarylalkyl-1,3,5-trisubstituted-1,2,4-triazole compounds for treatment of circulatory disorders
US5187179A (en) 1991-03-22 1993-02-16 Merck & Co., Inc. Angiotensin II antagonists incorporating a substituted imidazo [1,2-b][1,2,4]triazole
HUT64023A (en) 1991-03-22 1993-11-29 Sandoz Ag Process for producing aminoguanidine derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds
US5128327A (en) 1991-03-25 1992-07-07 Merck & Co., Inc. Angiotensin II antagonists incorporating a nitrogen containing six membered ring heterocycle
IE73235B1 (en) 1991-03-25 1997-05-21 Akzo Nv 4-aryl-thiazole or imidazole derivatives
EP0505954A1 (en) 1991-03-25 1992-09-30 Glaxo Group Limited N-Imidazolylmethyl benzofuran derivatives as inhibitors of angiotensin II activity
US5177074A (en) 1991-03-26 1993-01-05 Merck & Co., Inc. Angiotensin ii antagonists incorporating a substituted thiophene or furan
DE4110019C2 (de) 1991-03-27 2000-04-13 Merck Patent Gmbh Imidazopyridine, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zubereitungen
FR2674849B1 (fr) 1991-04-02 1994-12-23 Logeais Labor Jacques Nouveaux derives de n-cyclohexyl benzamides ou thiobenzamides, leurs preparations et leurs applications en therapeutique.
US5157040A (en) 1991-04-05 1992-10-20 Merck & Co., Inc. Substituted quinolines as angiotensin ii antagonists
US5164403A (en) 1991-04-05 1992-11-17 G. D. Searle & Co. N-arylheteroarylalkyl imidazol-2-one compounds for treatment of circulatory disorders
US5151435A (en) 1991-04-08 1992-09-29 Merck & Co., Inc. Angiotensin ii antagonists incorporating an indole or dihydroindole
US5155117A (en) 1991-04-12 1992-10-13 G. D. Searle & Co. 1-arylheteroarylalkyl substituted-1h-1,2,4-triazole compounds for treatment of circulatory disorders
TW274551B (ru) 1991-04-16 1996-04-21 Takeda Pharm Industry Co Ltd
US5190942A (en) 1991-04-22 1993-03-02 E. R. Squibb & Sons, Inc. Benzoxazole and related heterocyclic substituted imidazole and benzimidazole derivatives
US5252574A (en) 1991-04-26 1993-10-12 Merck & Co., Inc. Angiotensin II antagonists incorporating a substituted thiophene or furan
WO1992019602A1 (de) 1991-04-26 1992-11-12 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh Neue pyridazine
SK117793A3 (en) 1991-04-29 1994-05-11 Merck & Co Inc Optimized tablet formulation
GB9109246D0 (en) 1991-04-30 1991-06-19 Ici Plc Nitrogen derivatives
US5191084A (en) 1991-05-01 1993-03-02 American Home Products Corporation Phenyl pyrazolidinones as bronchodilators and anti-inflammatory agents
WO1992020662A1 (en) 1991-05-10 1992-11-26 Merck & Co., Inc. Acidic aralkyl triazole derivatives active as angiotensin ii antagonists
US5198438A (en) 1991-05-07 1993-03-30 Merck & Co., Inc. Angiotensin ii antagonists incorporating a substituted thiophene or furan
US5162325A (en) 1991-05-07 1992-11-10 Merck & Co., Inc. Angiotensin ii antagonists incorporating a substituted benzyl element
JPH05112533A (ja) 1991-05-08 1993-05-07 Upjohn Co:The イミダゾベンゾキノン類およびこれを有効成分とする高血圧・鬱血性心不全の予防・治療剤
US5223501A (en) 1991-05-10 1993-06-29 Merck & Co., Inc. Substituted pyrimidinones bearing acidic functional groups as angiotensin ii antagonists
US5238942A (en) 1991-05-10 1993-08-24 Merck & Co., Inc. Substituted quinazolinones bearing acidic functional groups as angiotensin ii antagonists
GB9110532D0 (en) 1991-05-15 1991-07-03 Smithkline Beecham Corp Chemical compounds
NZ242724A (en) 1991-05-15 1994-09-27 Du Pont Synergistic composition comprising an angiotensin-ii receptor antagonist and a calcium channel blocker
GB9110625D0 (en) 1991-05-16 1991-07-03 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB9110636D0 (en) 1991-05-16 1991-07-03 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
JPH06507608A (ja) 1991-05-16 1994-09-01 グラクソ、グループ、リミテッド ベンゾフラン誘導体
EP0514192A1 (en) 1991-05-16 1992-11-19 Glaxo Group Limited Antihypertensive benzofuran derivatives, substituted by varied N-pyrimidinyl- or N-imidazolyl-methyl groups
WO1992020661A1 (en) 1991-05-22 1992-11-26 Merck & Co., Inc. N, n-diacylpiperazines
FR2676734B1 (fr) 1991-05-23 1995-05-19 Roussel Uclaf Nouveaux derives de la pyrimidine, leur procede de preparation, les nouveaux intermediaires obtenus, leur application a titre de medicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant.
IL101860A0 (en) 1991-05-31 1992-12-30 Ici Plc Heterocyclic derivatives
US5175164A (en) 1991-06-05 1992-12-29 Merck & Co., Inc. Angiotensin ii antagonists incorporating a substituted indole or dihydroindole
JPH05213884A (ja) 1991-06-14 1993-08-24 Upjohn Co:The 新規な４−アミノキノリン類およびこれを有効成分とする高血圧・鬱血性心不全の予防・治療剤
FR2677984B1 (fr) 1991-06-21 1994-02-25 Elf Sanofi Derives d'imidazoline n-substitues, leur preparation, les compositions pharmaceutiques en contenant.
US5210211A (en) 1991-06-21 1993-05-11 Warner-Lambert Company 4-(1h-pyrrol-1-yl) imidazoles with angiotension ii antagonist activity
GB9113628D0 (en) 1991-06-25 1991-08-14 Ici Plc Heterocyclic derivatives
GB9113626D0 (en) 1991-06-25 1991-08-14 Ici Plc Heterocyclic compounds
IL102183A (en) 1991-06-27 1999-11-30 Takeda Chemical Industries Ltd The heterocyclic compounds are converted into biphenyl groups, their production and the pharmaceutical compositions containing them
IL102365A0 (en) 1991-07-03 1993-01-14 Merck & Co Inc Substituted triazolinones,their preparation and pharmaceutical compositions containing them
FR2678618B1 (fr) 1991-07-05 1993-11-05 Upsa Laboratoires Nouveaux derives de triazolo pyrimidine antagonistes des recepteurs a l'angiotensine ii; leurs procedes de preparation, compositions pharmaceutiques les contenant.
DE4123341A1 (de) 1991-07-15 1993-01-21 Thomae Gmbh Dr K Phenylalkylderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
CH683149A5 (fr) 1991-07-22 1994-01-31 Debio Rech Pharma Sa Procédé pour la préparation de microsphères en matériau polymère biodégradable.
US5177097A (en) 1991-07-24 1993-01-05 E. R. Squibb & Sons, Inc. Acyl amidine and acyl, guanidine substituted biphenyl derivatives
GB9116039D0 (en) 1991-07-25 1991-09-11 Ucb Sa Substituted cyclopropylamino-1,3,5-triazines
WO1993003033A1 (en) 1991-07-26 1993-02-18 G. D. Searle & Co. CARBONATE-SUBSTITUTED IMIDAZO[4,5-d] PYRIDAZINE COMPOUNDS FOR TREATMENT OF CARDIOVASCULAR DISORDERS
IT1250749B (it) 1991-08-02 1995-04-21 Luso Farmaco Inst Composti eterociclici ad attivita' a ii antagonista
AU2390792A (en) 1991-08-05 1993-03-02 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. Thienopyrimidin-4-one derivative
US5225401A (en) 1991-08-12 1993-07-06 E. R. Squibb & Sons, Inc. Treatment of congestive heart failure
US5246944A (en) 1991-08-13 1993-09-21 Merck & Co., Inc. Quinoline angiotensin ii antagonists incorporating a substituted benzyl element
EP0528762B1 (de) 1991-08-15 1997-05-07 Novartis AG N-Acyl-N-Heterocyclyl- oder Naphthylalkyl-Aminosäuren als Angiotensin II Antagonisten
EP0599999A1 (en) 1991-08-19 1994-06-08 E.I. Du Pont De Nemours And Company Angiotensin ii receptor blocking imidazolinone derivatives
CZ36394A3 (en) 1991-08-19 1994-07-13 Du Pont Substituted imidazilonone derivatives and pharmaceutical preparations based thereon
DE4129340A1 (de) 1991-09-04 1993-03-11 Merck Patent Gmbh 1,2-dihydro-2-oxopyridine
WO1993005025A1 (en) 1991-09-06 1993-03-18 Glaxo Group Limited C-linked pyrazole derivatives
AU644539B2 (en) 1991-09-10 1993-12-09 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Imidazoindolizine derivatives and process for preparation thereof
SG42942A1 (en) 1991-09-10 1997-10-17 Tanabe Seiyaku Co Imidazopyridine derivatives and process for preparation thereof
TW300219B (ru) 1991-09-14 1997-03-11 Hoechst Ag
US5256667A (en) 1991-09-25 1993-10-26 Merck & Co., Inc. Quinazolinones and pyridopyrimidinones
US5202322A (en) 1991-09-25 1993-04-13 Merck & Co., Inc. Quinazolinone and pyridopyrimidine a-II antagonists
ZA927211B (en) 1991-09-27 1993-03-24 Merrell Dow Pharma Novel carboxyalkyl derivatives useful as inhibitors of enkephalinase and ACE.
AU657793B2 (en) 1991-09-27 1995-03-23 Merrell Pharmaceuticals Inc. Novel 2-substituted indane-2-carboxyalkyl derivatives useful as inhibitors of enkephalinase and ACE
EP0534363B1 (en) 1991-09-27 1997-07-09 Merrell Pharmaceuticals Inc. Novel 2-substituted indane-2-mercaptoacetylamide derivatives useful as inhibitors of enkephalinase and ace
PT100905A (pt) 1991-09-30 1994-02-28 Eisai Co Ltd Compostos heterociclicos azotados biciclicos contendo aneis de benzeno, ciclo-hexano ou piridina e de pirimidina, piridina ou imidazol substituidos e composicoes farmaceuticas que os contem
DE4132632A1 (de) 1991-10-01 1993-04-08 Bayer Ag Substituierte imidazolyl-propensaeurederivate
DE4132633A1 (de) 1991-10-01 1993-04-08 Bayer Ag Cyclisch substituierte imidazolyl-propensaeurederivate
DE4132631A1 (de) 1991-10-01 1993-04-08 Bayer Ag Imidazolyl-propensaeurederivate
AT398202B (de) 1991-10-04 1994-10-25 Chem Pharm Forsch Gmbh Neue imidazolderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung
US5187159A (en) 1991-10-07 1993-02-16 Merck & Co., Inc. Angiotensin II antagonists incorporating a substituted 1,3-benzodioxole or 1,3-benzodithiole
CA2079982A1 (en) 1991-10-07 1993-04-08 Stephen E. De Laszlo Substituted pyrazino (2,3-d)-pyrimidinones as angiotensin ii antagonists
DE69229874T2 (de) 1991-10-09 1999-12-09 Syntex Inc Pyrido pyridazinon und pyridazinthionverbindungen mit pde iv inhibierender wirkung
GB9121463D0 (en) 1991-10-10 1991-11-27 Smithkline Beecham Corp Medicament
GB9121727D0 (en) 1991-10-14 1991-11-27 Ici Plc Heterocyclic compounds
US5149699A (en) 1991-10-24 1992-09-22 American Home Products Corporation Substituted pyridopyrimidines useful as antgiotensin II antagonists
JPH06107661A (ja) 1991-10-24 1994-04-19 Upjohn Co:The イミダゾール誘導体およびこれを有効成分とする医薬組成物
TW226375B (ru) 1991-10-24 1994-07-11 American Home Prod
US5234936A (en) 1991-10-24 1993-08-10 American Home Products Corporation Pyrimidocycloalkanes as a ii antagonists
US5336677A (en) 1991-10-24 1994-08-09 American Home Products Corporation Substituted aminopyrimidines as antihypertensives
US5187168A (en) 1991-10-24 1993-02-16 American Home Products Corporation Substituted quinazolines as angiotensin II antagonists
FR2683819B1 (fr) 1991-10-28 1994-02-11 Synthelabo Derives de quinoleine, leur procede de preparation et leur application en therapeutique.
JP3221894B2 (ja) 1991-10-31 2001-10-22 ダウ・コ−ニング・コ−ポレ−ション 分岐オルガノポリシロキサンの製造方法
US5252753A (en) 1991-11-01 1993-10-12 Ortho Pharmaceutical Corporation Process for the preparation of certain substituted biphenyl tetrazoles and compounds thereof
DE4221583A1 (de) 1991-11-12 1993-05-13 Bayer Ag Substituierte biphenylpyridone
US5182288A (en) 1991-11-13 1993-01-26 Ortho Pharmaceutical Corporation Substituted n-biphenylyl lactams
EP0543263A3 (en) 1991-11-16 1993-08-25 Dr. Karl Thomae Gmbh Benziimidazoles, pharmaceuticals containing them and process for their preparation
US5130439A (en) 1991-11-18 1992-07-14 Lo Young S Tetrazolylphenylboronic acid intermediates for the synthesis of AII receptor antagonists
WO1993012068A1 (en) 1991-12-11 1993-06-24 Brigham And Women's Hospital S-nitrosothiols as smooth muscle relaxants and therapeutic uses thereof
US5212177A (en) 1991-12-16 1993-05-18 E. R. Squibb & Sons, Inc. Indole and benzimidazole-substituted dihydropyrimidine derivatives
EP0625162B1 (en) 1991-12-30 1998-05-13 Neurex Corporation Methods of producing analgesia and enhancing opiate analgesia
US5824645A (en) 1991-12-30 1998-10-20 Neurex Corporation Method of treating inflammation
AU3588693A (en) 1992-01-29 1993-09-01 Smithkline Beecham Corporation N-benzyloxamic acid, oxamate, and oxamide derivatives and their use as TNF and PDE IV inhibitors
AU3481593A (en) 1992-01-29 1993-09-01 Smithkline Beecham Corporation N-(3-phenylpropyl)oxamic acid, oxamate, and oxamide derivatives
GB9204808D0 (en) 1992-03-04 1992-04-15 Rhone Poulenc Rorer Ltd Novel compositions of matter
US5208234A (en) 1992-03-10 1993-05-04 E. R. Squibb & Sons, Inc. Substituted imidazole phosphonic and phosphinic acid derivatives
US5208235A (en) 1992-03-10 1993-05-04 E. R. Squibb & Sons, Inc. Indole- and benzimidazole-substituted imidazole derivatives
US5264437A (en) 1992-03-20 1993-11-23 Syntex (U.S.A.) Inc. Optionally substituted pyrido[2,3-d]pyridine-2,4(1H,3H)-diones and pyrido[2,]pyrimidine-2(1H,3H)-ones
US5605923A (en) 1992-04-02 1997-02-25 Smithkline Beecham Corporation Compounds useful for treating inflammatory diseases and inhibiting production of tumor necrosis factor
JP3199380B2 (ja) 1992-04-02 2001-08-20 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション 化合物
JP3195352B2 (ja) 1992-04-02 2001-08-06 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション アレルギーおよび炎症疾患の治療用化合物
US5552438A (en) 1992-04-02 1996-09-03 Smithkline Beecham Corporation Compounds useful for treating allergic and inflammatory diseases
US5552397A (en) 1992-05-18 1996-09-03 E. R. Squibb & Sons, Inc. Substituted azepinone dual inhibitors of angiotensin converting enzyme and neutral exdopeptidase
US5212195A (en) 1992-05-13 1993-05-18 Syntex (U.S.A.) Inc. Substituted indole antagonists derivatives which are angiotensin II
JP3360079B2 (ja) 1992-05-15 2002-12-24 メレルダウファーマスーティカルズ インコーポレイテッド エンケファリナーゼ及びＡＣＥの阻害剤として有用な新規なメルカプトアセチルアミドピリダゾ［１，２］ピリダジン、ピラゾロ［１，２］ピリダジン、ピリダゾ［１，２‐ａ］［１，２］ジアゼピン、及びピラゾロ［１，２‐ａ］［１，２］ジアゼピン誘導体類
RU2124503C1 (ru) 1992-05-18 1999-01-10 И.Р.Сквибб энд Санз, Инк. Гетероциклические азотсодержащие производные карбоновой кислоты, способ их получения и фармацевтическая композиция
GB9211268D0 (en) 1992-05-28 1992-07-15 Ici Plc Salts of basic peptides with carboxyterminated polyesters
AU670949B2 (en) 1992-06-15 1996-08-08 Celltech Limited Trisubstituted phenyl derivatives as selective phosphodiesterase IV inhibitors
US5210204A (en) 1992-06-16 1993-05-11 Warner-Lambert Company Biphenyl oxadiazoles and thiadiazoles as angiothesin II antagonists
FR2692575B1 (fr) 1992-06-23 1995-06-30 Sanofi Elf Nouveaux derives du pyrazole, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant.
US5969097A (en) 1992-06-23 1999-10-19 G. D. Searle & Co. Human guanylin
JP2657760B2 (ja) 1992-07-15 1997-09-24 小野薬品工業株式会社 ４−アミノキナゾリン誘導体およびそれを含有する医薬品
PT652868E (pt) 1992-07-28 2005-01-31 Aventis Pharma Ltd Inibidores da fosfodiesterase do amp ciclico
US5185340A (en) 1992-08-04 1993-02-09 American Home Products Corporation Pyrimidinyl arylalkyl ethers with antihypertensive activity
US5741803A (en) 1992-09-05 1998-04-21 Smithkline Beecham Plc Substituted thiazolidinedionle derivatives
ES2132254T3 (es) 1992-09-14 1999-08-16 Forssmann Wolf Georg Prof Dr Nueva utilizacion de inhibidores de la fosfodiesterasa iv.
DK0661989T3 (da) 1992-09-21 1998-03-02 Upjohn Co Proteinsammensætninger med vedvarende frigivelse
US6472178B1 (en) 1998-02-27 2002-10-29 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Nucleic acids encoding a modified ciliary neurotrophic factor and method of making thereof
US5349056A (en) 1992-10-09 1994-09-20 Regeneron Pharmaceuticals Modified ciliary neurotrophic factors
US5504080A (en) 1992-10-28 1996-04-02 Bristol-Myers Squibb Co. Benzo-fused lactams
RU95113454A (ru) 1992-12-02 1997-06-10 Пфайзер Инк. (US) Катехольные диэфиры как селективные ингибиторы фдэiv, фармацевтическая композиция, способы лечения
US5578593A (en) 1992-12-11 1996-11-26 Merck & Co., Inc. Spiro piperidines and homologs promote release of growth hormone
TW263495B (ru) 1992-12-23 1995-11-21 Celltech Ltd
JP3339730B2 (ja) 1992-12-24 2002-10-28 忠弘 大見 半導体装置
US5594016A (en) 1992-12-28 1997-01-14 Mitsubishi Chemical Corporation Naphthalene derivatives
PT678018E (pt) 1993-01-06 2003-08-29 Kinerton Ltd Conjugados moleculares ionicos de poliesteres biodegradaveis e de polipeptidos bioactivos
US5672659A (en) 1993-01-06 1997-09-30 Kinerton Limited Ionic molecular conjugates of biodegradable polyesters and bioactive polypeptides
US5451677A (en) 1993-02-09 1995-09-19 Merck & Co., Inc. Substituted phenyl sulfonamides as selective β 3 agonists for the treatment of diabetes and obesity
US5358502A (en) 1993-02-25 1994-10-25 Pfizer Inc PH-triggered osmotic bursting delivery devices
US5292736A (en) 1993-02-26 1994-03-08 Sterling Winthrop Inc. Morpholinoalkylindenes as antiglaucoma agents
EP0688429B1 (en) 1993-03-09 1998-02-11 Epic Therapeutics, Inc.. Macromolecular microparticles and methods of production
GB9304919D0 (en) 1993-03-10 1993-04-28 Celltech Ltd Chemical compounds
US5455252A (en) 1993-03-31 1995-10-03 Syntex (U.S.A.) Inc. Optionally substituted 6,8-quinolines
US5459151A (en) 1993-04-30 1995-10-17 American Home Products Corporation N-acyl substituted phenyl piperidines as bronchodilators and antiinflammatory agents
GB9309324D0 (en) 1993-05-06 1993-06-16 Bayer Ag Venzofuranyl-and-thiophenyl-alkanecarboxyclic acids derivatives
US6191105B1 (en) 1993-05-10 2001-02-20 Protein Delivery, Inc. Hydrophilic and lipophilic balanced microemulsion formulations of free-form and/or conjugation-stabilized therapeutic agents such as insulin
GB9311282D0 (en) 1993-06-01 1993-07-21 Rhone Poulenc Rorer Ltd New compositions of matter
US5508272A (en) 1993-06-15 1996-04-16 Bristol-Myers Squibb Company Compounds containing a fused bicycle ring and processes therefor
JPH0710875A (ja) 1993-06-21 1995-01-13 Green Cross Corp:The 選択的ホスホジエステラーゼｉｖ阻害剤
GB9312853D0 (en) 1993-06-22 1993-08-04 Euro Celtique Sa Chemical compounds
ES2176252T3 (es) 1993-07-02 2002-12-01 Altana Pharma Ag Benzamidas sustituidas con fluoro-alcoxi y su utilizacion como agentes inhibidores de fosfodiesterasas de nucleotidos ciclicos.
RU2131876C1 (ru) 1993-07-06 1999-06-20 Пфайзер Инк. Бициклические тетрагидропиразолпиридины или их фармацевтически приемлемые соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования фосфодиэстеразы, способ лечения
US5362727A (en) 1993-07-26 1994-11-08 Bristol-Myers Squibb Substituted azepino[2,1-a]isoquinoline compounds
GB9315595D0 (en) 1993-07-28 1993-09-08 Res Inst Medicine Chem New compounds
ATE218549T1 (de) 1993-07-28 2002-06-15 Aventis Pharma Ltd Verbindungen als pde iv und tnf inhibitoren
US6300372B1 (en) 1993-07-30 2001-10-09 Smithkline Beecham Corporation 3-Cyano-3-(3,4-disubstituted) phenylcyclohexyl-1-carboxylates
JPH09502170A (ja) 1993-08-19 1997-03-04 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション フェネチルアミン化合物
US5665754A (en) 1993-09-20 1997-09-09 Glaxo Wellcome Inc. Substituted pyrrolidines
AU7957894A (en) 1993-10-01 1995-05-01 Smithkline Beecham Corporation Compounds, compositions and treatment of allergies and inflammation therewith
DE69427485T2 (de) 1993-10-01 2002-04-25 Smithkline Beecham Corp Verbindungen, zubereitungen und behandlung von allergien und entzündungen
WO1995009623A1 (en) 1993-10-01 1995-04-13 Smithkline Beecham Corporation Anti-allergic, anti-inflammatory compounds, compositions and uses
WO1995009836A1 (en) 1993-10-01 1995-04-13 Smithkline Beecham Corporation Cyanocyclohexane compounds, compositions, and uses thereof
US5518888A (en) 1993-10-26 1996-05-21 Thomas Jefferson University ST receptor binding compounds and methods of using the same
US5601990A (en) 1994-09-13 1997-02-11 Thomas Jefferson University Methods of diagnosing colorectal tumors and metastasis thereof
US5879656A (en) 1993-10-26 1999-03-09 Thomas Jefferson University Methods of treating metastatic colorectal cancer with ST receptor binding compounds
CA2174928C (en) 1993-10-26 2011-08-16 Scott A. Waldman Compositions that specifically bind to colorectal cancer cells and methods of using the same
US5489670A (en) 1993-10-29 1996-02-06 G. D. Searle & Co. Human uroguanylin
GB9322828D0 (en) 1993-11-05 1993-12-22 Sandoz Ltd Organic compounds
WO1995013801A1 (en) 1993-11-17 1995-05-26 Commonwealth Scientific And Industrial Research Organisation Fatty acid delivery system
US5525723A (en) 1993-11-18 1996-06-11 Bristol-Myers Squibb Co. Compounds containing a fused multiple ring lactam
US5502072A (en) 1993-11-26 1996-03-26 Pfizer Inc. Substituted oxindoles
DE69422061T2 (de) 1993-11-26 2000-03-30 Pfizer 3-phenyl-2-isoxazoline derivate als entzündugshemmende mittel
US5716967A (en) 1993-11-26 1998-02-10 Pfizer Inc. Isoxazoline compounds as antiinflammatory agents
FR2714057B1 (fr) 1993-12-17 1996-03-08 Sanofi Elf Nouveaux dérivés du 3-pyrazolecarboxamide, procédé pour leur préparation et compositions pharmaceutiques les contenant.
US5776983A (en) 1993-12-21 1998-07-07 Bristol-Myers Squibb Company Catecholamine surrogates useful as β3 agonists
EP0738268B1 (en) 1993-12-22 2004-03-03 Celltech R&amp;D Limited Trisubstituted phenyl derivatives, processes for their preparation and their use as phosphodiesterase (type iv) inhibitors
GB9326699D0 (en) 1993-12-22 1994-03-02 Celltech Ltd Chemical compounds
US5508300A (en) 1994-01-14 1996-04-16 Pfizer Inc. Dihydro pyrazolopyrroles, compositions and use
JP2928079B2 (ja) 1994-02-14 1999-07-28 永信薬品工業股▲ふん▼有限公司 １−（置換ベンジル）−３−（置換アリール）縮合ピラゾール類、その製造法及びその用途
DE69508568T2 (de) 1994-02-17 1999-10-21 American Home Prod Substituierte biphenyl-derivate mit phosphodiesterase inhibierender wirkung
CA2143143A1 (en) 1994-03-08 1995-09-09 Toshihiko Tanaka 3-phenylpyrrolidine derivatives
GB9404706D0 (en) 1994-03-11 1994-04-27 Smithkline Beecham Corp Compounds
US5952314A (en) 1994-04-01 1999-09-14 Demichele; Stephen Joseph Nutritional product for a person having ulcerative colitis
WO1995027692A1 (en) 1994-04-08 1995-10-19 Smithkline Beecham Corporation Subtituted biphenyl tnf inhibitors
US5610145A (en) 1994-04-15 1997-03-11 Warner-Lambert Company Tachykinin antagonists
ATE255413T1 (de) 1994-04-21 2003-12-15 Schering Ag Pde iv-inhibitoren zur behandlung der multiplen sklerose
DE69528583T2 (de) 1994-04-22 2003-07-10 Yamanouchi Pharma Co Ltd Kolon-spezifisches arzneistofffreisetzungssystem
IL113410A (en) 1994-04-26 1999-11-30 Merck & Co Inc Substituted sulfonamides having an asymmetric center and pharmaceutical compositions containing them
US5705515A (en) 1994-04-26 1998-01-06 Merck & Co., Inc. Substituted sulfonamides as selective β-3 agonists for the treatment of diabetes and obesity
HRP950288A2 (en) 1994-05-31 1997-08-31 Bayer Ag Oxalylamino-benzofuran- and benzothienyl-derivatives
GB9410877D0 (en) 1994-05-31 1994-07-20 Bayer Ag Heterocyclycarbonyl substituted benzoduranyl-and-thiophenyl-alkanecarboxyclic acid derivatives
EP0685475B1 (en) 1994-05-31 1999-01-13 Bayer Ag Amino-benzofuryl-and thienyl-derivatives
GB9412383D0 (en) 1994-06-21 1994-08-10 Celltech Ltd Chemical compound
US5786354A (en) 1994-06-21 1998-07-28 Celltech Therapeutics, Limited Tri-substituted phenyl derivatives and processes for their preparation
CA2193725A1 (en) 1994-06-24 1996-01-04 David Cavalla Aryl derivative compounds and uses to inhibit phosphodiesterase iv acti vity
US5466697A (en) 1994-07-13 1995-11-14 Syntex (U.S.A.) Inc. 8-phenyl-1,6-naphthyridin-5-ones
JP4146894B2 (ja) 1994-07-22 2008-09-10 ニコメッド ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング ジヒドロベンゾフラン
US5612359A (en) 1994-08-26 1997-03-18 Bristol-Myers Squibb Company Substituted biphenyl isoxazole sulfonamides
US5491134A (en) 1994-09-16 1996-02-13 Bristol-Myers Squibb Company Sulfonic, phosphonic or phosphiniic acid β3 agonist derivatives
KR100237962B1 (ko) 1994-10-12 2000-02-01 그린 마틴 신규한 벤즈옥사졸
BR9509610A (pt) 1994-11-07 1997-10-28 Pfizer Ligandos específicos de neuropeptideo Y1
US5541204A (en) 1994-12-02 1996-07-30 Bristol-Myers Squibb Company Aryloxypropanolamine β 3 adrenergic agonists
US5902726A (en) 1994-12-23 1999-05-11 Glaxo Wellcome Inc. Activators of the nuclear orphan receptor peroxisome proliferator-activated receptor gamma
US5843866A (en) 1994-12-30 1998-12-01 Hampshire Chemical Corp. Pesticidal compositions comprising solutions of polyurea and/or polyurethane
DE19501481A1 (de) 1995-01-19 1996-07-25 Bayer Ag 2,8-Disubstituierte Chinazolinone
US5605886A (en) 1995-01-31 1997-02-25 Eli Lilly And Company Anti-obesity proteins
US5521283A (en) 1995-01-31 1996-05-28 Eli Lilly And Company Anti-obesity proteins
US5552523A (en) 1995-01-31 1996-09-03 Eli Lilly And Company Anti-obesity proteins
US5559208A (en) 1995-01-31 1996-09-24 Eli Lilly And Company Anti-obesity proteins
EP0725078A1 (en) 1995-01-31 1996-08-07 Eli Lilly And Company Anti-obesity proteins
JPH11501297A (ja) 1995-01-31 1999-02-02 イーライ・リリー・アンド・カンパニー 抗肥満症タンパク質
US5552524A (en) 1995-01-31 1996-09-03 Eli Lilly And Company Anti-obesity proteins
US5552522A (en) 1995-01-31 1996-09-03 Eli Lilly And Company Anti-obesity proteins
US5554727A (en) 1995-01-31 1996-09-10 Eli Lilly And Company Anti-obesity proteins
US5532237A (en) 1995-02-15 1996-07-02 Merck Frosst Canada, Inc. Indole derivatives with affinity for the cannabinoid receptor
US5612052A (en) 1995-04-13 1997-03-18 Poly-Med, Inc. Hydrogel-forming, self-solvating absorbable polyester copolymers, and methods for use thereof
US5831115A (en) 1995-04-21 1998-11-03 Abbott Laboratories Inhibitors of squalene synthase and protein farnesyltransferase
US20020006964A1 (en) 1995-05-16 2002-01-17 Young James W. Methods of using and compositions comprising (+) sibutramine optionally in combination with other pharmacologically active compounds
US5824638A (en) 1995-05-22 1998-10-20 Shire Laboratories, Inc. Oral insulin delivery
US5739106A (en) 1995-06-07 1998-04-14 Rink; Timothy J. Appetite regulating compositions
TWI238064B (en) 1995-06-20 2005-08-21 Takeda Chemical Industries Ltd A pharmaceutical composition for prophylaxis and treatment of diabetes
US6054429A (en) 1996-03-08 2000-04-25 Elan Pharmaceuticals, Inc. Epidural method of producing analgesia
ATE359086T1 (de) 1995-06-27 2007-05-15 Eisai R&D Man Co Ltd Zusammensetzungen zur erzielung von analgesie und zur hemmung der progression neuropathischer schmerzerkrankungen
US5795864A (en) 1995-06-27 1998-08-18 Neurex Corporation Stable omega conopetide formulations
US5877224A (en) 1995-07-28 1999-03-02 Rutgers, The State University Of New Jersey Polymeric drug formulations
WO1997010813A1 (en) 1995-09-18 1997-03-27 Ligand Pharmaceuticals Incorporated Ppar gamma antagonists for treating obesity
AUPN634595A0 (en) 1995-11-03 1995-11-30 Borody, Thomas Julius Improved method for colonic evacuation
FR2741621B1 (fr) 1995-11-23 1998-02-13 Sanofi Sa Nouveaux derives de pyrazole, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques en contenant
CA2238298A1 (en) 1995-11-24 1997-06-19 Luca Francesco Raveglia Quinoline derivatives
GB9524104D0 (en) 1995-11-24 1996-01-24 Smithkline Beecham Spa Novel compounds
US6482927B1 (en) 1995-11-27 2002-11-19 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Chimeric proteins comprising the extracellular domain of murine Ob receptor
AU7626496A (en) 1995-12-01 1997-06-27 Ciba-Geigy Ag Heteroaryl compounds
WO1997019682A1 (en) 1995-12-01 1997-06-05 Synaptic Pharmaceutical Corporation Aryl sulfonamide and sulfamide derivatives and uses thereof
AU7692896A (en) 1995-12-01 1997-06-27 Novartis Ag Quinazolin-2,4-diazirines as NPY receptor antagonist
AU7692996A (en) 1995-12-01 1997-06-27 Ciba-Geigy Ag Receptor antagonists
WO1997020821A1 (en) 1995-12-01 1997-06-12 Novartis Ag Heteroaryl derivatives
DE69636677D1 (de) 1995-12-13 2006-12-14 Univ California Kristalle der mit einem Ligand komplexierten Ligandenbindedomäne des Schilddrüsenhormonrezeptors
TW432073B (en) 1995-12-28 2001-05-01 Pfizer Pyrazolopyridine compounds
US5980945A (en) 1996-01-16 1999-11-09 Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifique S.A. Sustained release drug formulations
AU712607B2 (en) 1996-02-02 1999-11-11 Merck & Co., Inc. Method of treating diabetes and related disease states
WO1997028137A1 (en) 1996-02-02 1997-08-07 Merck & Co., Inc. Heterocyclic derivatives as antidiabetic and antiobesity agents
JP2002503202A (ja) 1996-02-02 2002-01-29 メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド 抗糖尿病薬
AU719146B2 (en) 1996-02-02 2000-05-04 Merck & Co., Inc. Antidiabetic agents
CA2245586A1 (en) 1996-02-06 1997-08-14 Japan Tobacco Inc. Novel compounds and pharmaceutical use thereof
US5912014A (en) 1996-03-15 1999-06-15 Unigene Laboratories, Inc. Oral salmon calcitonin pharmaceutical products
US5770615A (en) 1996-04-04 1998-06-23 Bristol-Myers Squibb Company Catecholamine surrogates useful as β3 agonists
WO1997040085A2 (en) 1996-04-23 1997-10-30 Kinerton Limited Acidic polylactic polymers
AU712057B2 (en) 1996-06-07 1999-10-28 Merck & Co., Inc. Oxadiazole benzenesulfonamides as selective beta3 agonists for the treatment of diabetes and obesity
EP0930882A2 (en) 1996-08-02 1999-07-28 Institut Pasteur De Lille Prevention or treatment of type 2 diabetes or cardiovascular disease with ppar modulators
US5861398A (en) 1996-08-26 1999-01-19 Alanex Corporation Benzoperimidine-carboxylic acids and derivatives thereof
AU717633B2 (en) 1996-09-09 2000-03-30 Kiwitech Limited Acid casein or a non-toxic soluble salt thereof and high-methoxyl pectin polymer
WO1998011090A2 (en) 1996-09-16 1998-03-19 Warner-Lambert Company 3-alkyl-3-phenyl-piperidines
US5972389A (en) 1996-09-19 1999-10-26 Depomed, Inc. Gastric-retentive, oral drug dosage forms for the controlled-release of sparingly soluble drugs and insoluble matter
HRP970493A2 (en) 1996-09-23 1998-08-31 Wienman E. Phlips Oral delayed immediate release medical formulation and method for preparing the same
CA2217134A1 (en) 1996-10-09 1998-04-09 Sumitomo Pharmaceuticals Co., Ltd. Sustained release formulation
US6331543B1 (en) 1996-11-01 2001-12-18 Nitromed, Inc. Nitrosated and nitrosylated phosphodiesterase inhibitors, compositions and methods of use
IT1288388B1 (it) 1996-11-19 1998-09-22 Angeletti P Ist Richerche Bio Uso di sostanze che attivano il recettore del cntf ( fattore neurotrofico ciliare) per la preparazione di farmaci per la terapia
US5968895A (en) 1996-12-11 1999-10-19 Praecis Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical formulations for sustained drug delivery
AU7738198A (en) 1996-12-15 1998-07-15 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Aminopyrazole derivatives
ES2213892T3 (es) 1997-01-21 2004-09-01 Smithkline Beecham Corporation Nuevos moduladores del receptor de canabinoides.
EA199900692A1 (ru) 1997-01-28 2000-02-28 Мерк Энд Ко., Инк. БЕНЗОЛСУЛЬФАМИДЫ ТИАЗОЛА КАК βАГОНИСТЫ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ДИАБЕТА И ОЖИРЕНИЯ
KR100510794B1 (ko) 1997-02-04 2005-08-31 더 보드 오브 트러스티스 오브 더 유니버시티 오브 아칸소 살진균 카르복스아미드
US6589750B2 (en) 1997-02-20 2003-07-08 Institut Pasteur Therapeutic use of the SMR1 protein, the SMR1 maturation products, specifically the QHNPR pentapeptide as well as its biologically active derivatives
TR199902012T2 (xx) 1997-02-21 2000-01-21 Bayer Aktiengesellschaft Arils�lfonamidler ve analoglar�
US6153632A (en) 1997-02-24 2000-11-28 Rieveley; Robert B. Method and composition for the treatment of diabetes
US5893985A (en) 1997-03-14 1999-04-13 The Lincoln Electric Company Plasma arc torch
CA2283797A1 (en) 1997-03-18 1998-09-24 Paul Elliot Bender Novel cannabinoid receptor agonists
JPH10324642A (ja) 1997-03-26 1998-12-08 Meiji Seika Kaisha Ltd 大腸送達性構造体
FR2761266B1 (fr) 1997-03-28 1999-07-02 Sanofi Sa Composition pharmaceutique formee par granulation humide pour l'administration orale d'un derive du n-piperidino-3- pyrazolecarboxamide, de ses sels et de leurs solvates
FR2761265B1 (fr) 1997-03-28 1999-07-02 Sanofi Sa Composition pharmaceutique pour l'administration orale d'un derive du n-piperidino-3-pyrazolecarboxamide, de ses sels et de leurs solvates
NZ329807A (en) 1997-04-23 2000-07-28 Pfizer NK-1 receptor antagonists and P receptor antagonists 2-Diarylmethyl-3-amino-1-azabicyclo[2.2.2]octane derivatives and amino substituted N-containing rings as agents for treating irritable bowel syndrome
EP0992239B1 (en) 1997-04-23 2003-03-12 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Neuropeptide y receptor antagonist
CA2287397A1 (en) 1997-04-24 1998-10-29 Merck Sharp & Dohme Limited Use of an nk-1 receptor antagonist and an ssri for treating obesity
US6001836A (en) 1997-05-28 1999-12-14 Bristol-Myers Squibb Company Dihydropyridine NPY antagonists: cyanoguanidine derivatives
SE9702457D0 (sv) 1997-06-26 1997-06-26 Pharmacia & Upjohn Ab Screening
GB9713739D0 (en) 1997-06-27 1997-09-03 Karobio Ab Thyroid receptor ligands
WO1999002499A1 (fr) 1997-07-11 1999-01-21 Japan Tobacco Inc. Composes quinoline et utilisations de ceux-ci en medecine
WO1999014239A1 (de) 1997-09-12 1999-03-25 Wolf Georg Forssmann Zusammensetzung zur therapie von diabetes mellitus und fettsucht
DE19744027A1 (de) 1997-10-06 1999-04-08 Hoechst Marion Roussel De Gmbh Substituierte Pyrazolo[3,4-b]pyridine, ihre Herstellung und Verwendung in Arzneimitteln
WO1999016758A1 (en) 1997-10-27 1999-04-08 Dr. Reddy's Research Foundation Novel heterocyclic compounds and their use in medicine, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
WO1999020614A1 (en) 1998-05-27 1999-04-29 Dr. Reddy's Research Foundation Bicyclic compounds, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
WO1999019313A1 (en) 1997-10-27 1999-04-22 Dr. Reddy's Research Foundation Novel tricyclic compounds and their use in medicine; process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US6440961B1 (en) 1997-10-27 2002-08-27 Dr. Reddy's Research Foundation Tricyclic compounds and their use in medicine: process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US6203513B1 (en) 1997-11-20 2001-03-20 Optonol Ltd. Flow regulating implant, method of manufacture, and delivery device
EP1051403A1 (en) 1998-01-29 2000-11-15 Dr. Reddy's Research Foundation Novel alkanoic acids and their use in medicine, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
CA2819705C (en) 1998-02-02 2014-07-08 Trustees Of Tufts College Method of regulating glucose metabolism, and reagents related thereto
AU3034299A (en) 1998-03-09 1999-09-27 Fondatech Benelux N.V. Serine peptidase modulators
CA2326606A1 (en) 1998-04-02 1999-10-14 Neurogen Corporation Aminoalkyl substituted 9h-pyridino[2,3-b]indole and 9h-pyrimidino[4,5-b]indole derivatives:crf1 and npy1 receptors
US20010006972A1 (en) 1998-04-21 2001-07-05 Stephen A. Williams Nk-1 receptor antagonists for the treatment of symptoms of irritable bowel syndrome
ATE269846T1 (de) 1998-04-29 2004-07-15 Ortho Mcneil Pharm Inc N-substituierte aminotetraline als neuropeptid y y5 rezeptor-liganden und ihre anwendung zur behandlung von fettleibigkeit und anderen erkrankungen
AU4183699A (en) 1998-05-12 1999-11-29 American Home Products Corporation Biphenyl oxo-acetic acids useful in the treatment of insulin resistance and hyperglycemia
IL139132A0 (en) 1998-05-12 2001-11-25 American Home Prod Benzothiophenes, benzofurans and indoles useful in the treatment of insulin resistance and hyperglycemia
WO1999058522A1 (en) 1998-05-12 1999-11-18 American Home Products Corporation Naphtho[2,3-b]heteroar-4-yl derivatives
AU3979199A (en) 1998-05-12 1999-11-29 American Home Products Corporation 11-aryl-benzo{b}naphtho{2,3-d}furans and 11-aryl-benzo{b}naphtho{2,3-d}thiophenes useful in the treatment of insulin resistance and hyperglycemia
DE19823831A1 (de) 1998-05-28 1999-12-02 Probiodrug Ges Fuer Arzneim Neue pharmazeutische Verwendung von Isoleucyl Thiazolidid und seinen Salzen
US6329395B1 (en) 1998-06-08 2001-12-11 Schering Corporation Neuropeptide Y5 receptor antagonists
JP2002517444A (ja) 1998-06-11 2002-06-18 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド メラノコルチン受容体作動薬としてのスピロピペリジン誘導体
DE19828114A1 (de) 1998-06-24 2000-01-27 Probiodrug Ges Fuer Arzneim Produgs instabiler Inhibitoren der Dipeptidyl Peptidase IV
DE19828113A1 (de) 1998-06-24 2000-01-05 Probiodrug Ges Fuer Arzneim Prodrugs von Inhibitoren der Dipeptidyl Peptidase IV
DE19830375A1 (de) 1998-07-08 2000-01-13 K D Pharma Bexbach Gmbh Mikroverkapselte ungesättigte Fettsäure oder Fettsäureverbindung oder Mischung aus Fettsäuren und/oder Fettsäureverbindungen
DE19837627A1 (de) 1998-08-19 2000-02-24 Bayer Ag Neue Aminosäureester von Arylsulfonamiden und Analoga
HN1998000027A (es) 1998-08-19 1999-06-02 Bayer Ip Gmbh Arilsulfonamidas y analagos
US6358951B1 (en) 1998-08-21 2002-03-19 Pfizer Inc. Growth hormone secretagogues
AU6031899A (en) 1998-09-10 2000-04-03 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Leptin induced genes
US6337332B1 (en) 1998-09-17 2002-01-08 Pfizer Inc. Neuropeptide Y receptor antagonists
DE19844547C2 (de) 1998-09-29 2002-11-07 Aventis Pharma Gmbh Polycyclische Dihydrothiazole, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
US6531152B1 (en) 1998-09-30 2003-03-11 Dexcel Pharma Technologies Ltd. Immediate release gastrointestinal drug delivery system
PT1121111E (pt) 1998-10-15 2010-05-17 Imp Innovations Ltd Compostos para o tratamento de perda de peso
WO2000023415A1 (en) 1998-10-21 2000-04-27 Novo Nordisk A/S New compounds, their preparation and use
JP2002527516A (ja) 1998-10-21 2002-08-27 ノボ ノルディスク アクティーゼルスカブ 新規化合物、それらの製造及び使用
EP1123269A1 (en) 1998-10-21 2001-08-16 Novo Nordisk A/S New compounds, their preparation and use
ES2255330T3 (es) 1998-11-10 2006-06-16 MERCK &amp; CO., INC. Espiroindolinas como antagonistas del receptor y5.
US6235782B1 (en) 1998-11-12 2001-05-22 Rifat Pamukcu Method for treating a patient with neoplasia by treatment with a platinum coordination complex
IT1304152B1 (it) 1998-12-10 2001-03-08 Mediolanum Farmaceutici Srl Composizioni comprendenti un peptide ed acido polilattico-glicolicoatte alla preparazione di impianti sottocutanei aventi un prolungato
ES2161594B1 (es) 1998-12-17 2003-04-01 Servier Lab Nuevos derivados de la hidrazida, su procedimiento de preparacion y las composiciones farmaceuticas que los contienen.
DE19903087A1 (de) 1999-01-27 2000-08-10 Forssmann Wolf Georg Behandlung von erektilen Dysfunktionen mit C-Typ Natriuretischem Polypeptid (CNP) als Monotherapie oder in Kombination mit Phosphodiesterasehemmern
US6344481B1 (en) 1999-03-01 2002-02-05 Pfizer Inc. Thyromimetic antiobesity agents
HUP0200495A3 (en) 1999-03-19 2004-09-28 Abbott Gmbh & Co Kg Method of treating eating disorders
BR0009437A (pt) 1999-03-31 2002-01-15 Janssen Pharmaceutica Nv Amido pré-gelatinizado em uma formulação de liberação controlada
US6548529B1 (en) 1999-04-05 2003-04-15 Bristol-Myers Squibb Company Heterocyclic containing biphenyl aP2 inhibitors and method
FR2792314B1 (fr) 1999-04-15 2001-06-01 Adir Nouveaux composes aminotriazoles, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
US6218408B1 (en) 1999-06-30 2001-04-17 Synaptic Pharmaceutical Corporation Selective NPY (Y5) antagonists (bicyclics)
WO2000064880A1 (en) 1999-04-22 2000-11-02 Synaptic Pharmaceutical Corporation Selective npy (y5) antagonists
US6340683B1 (en) 1999-04-22 2002-01-22 Synaptic Pharmaceutical Corporation Selective NPY (Y5) antagonists (triazines)
MXPA01011321A (es) 1999-05-05 2003-08-01 Johnson & Johnson Neuropeptidos y ligandos de receptores 3a, 4, 5, 9b-tetrahidro-1h-benz(e)indol-2-il amino derivados utiles en el tratamiento de obesidad y otros trastornos.
CA2373510A1 (en) 1999-05-12 2000-11-23 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Pyrazole carboxamides useful for the treatment of obesity and other disorders
EP1187614A4 (en) 1999-06-04 2005-06-22 Merck & Co Inc SUBSTITUTED PIPERIDINES THAN MELANOCORTIN-4 RECEPTOR AGONISTS
GB9913782D0 (en) 1999-06-14 1999-08-11 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
DE60014370T2 (de) 1999-06-15 2006-02-09 Bristol-Myers Squibb Pharma Co., Wilmington Substituierte heterocyclylkondensierte gamma carboline
US6207699B1 (en) 1999-06-18 2001-03-27 Richard Brian Rothman Pharmaceutical combinations for treating obesity and food craving
US6309633B1 (en) 1999-06-19 2001-10-30 Nobex Corporation Amphiphilic drug-oligomer conjugates with hydroyzable lipophile components and methods for making and using the same
DK1185294T3 (da) 1999-06-23 2005-08-01 Centre Nat Rech Scient Peptider til behandling af svækkede interpersonelle og adfærdsmæssige lidelser
WO2001001964A2 (en) 1999-06-23 2001-01-11 Sedum Laboratories, Inc. Ionically formulated biomolecule microcarriers
AU773892B2 (en) 1999-06-30 2004-06-10 H. Lundbeck A/S Selective NPY (Y5) antagonists
NZ516455A (en) 1999-06-30 2004-03-26 Tularik Inc Compounds for the modulation of PPARgamma activity
WO2001007409A1 (en) 1999-07-23 2001-02-01 Astrazeneca Uk Limited Carbazole derivatives and their use as neuropeptide y5 receptor ligands
JP2003506367A (ja) 1999-07-28 2003-02-18 オーソ−マクニール・フアーマシユーチカル・インコーポレーテツド 肥満症および他の障害の処置に有用な神経ペプチドｙｙ５レセプターのリガンドとしてのアミンおよびアミド誘導体
CN1164334C (zh) 1999-08-18 2004-09-01 研究及应用科学协会股份有限公司 肽的缓释制剂
TWI279402B (en) 1999-08-20 2007-04-21 Banyu Pharma Co Ltd Spiro compounds having NPY antagonistic activities and agents containing the same
JP2003507424A (ja) 1999-08-26 2003-02-25 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー Ｎｐｙアンタゴニスト：スピロイソキノリノン誘導体
DE60031148T2 (de) 1999-08-31 2007-10-25 Daikin Industries, Ltd. Uv-vernetzbare polymerzusammensetzung
SE9903291D0 (sv) 1999-09-15 1999-09-15 Astra Ab New process
WO2001021169A1 (fr) 1999-09-20 2001-03-29 Takeda Chemical Industries, Ltd. Antagonistes de l'hormone de concentration de la melanine
IL148903A0 (en) 1999-09-30 2002-09-12 Neurogen Corp Certain alkylene diamine-substituted heterocycles
YU23802A (sh) 1999-09-30 2004-09-03 Neurogen Corporation Određeni alkilen diamin-supstituisani pirazolo/1,5-a/-1,5- piramidini i pirazolo/1,5-a/1,3,5-triazini
EA200200421A1 (ru) 1999-09-30 2002-10-31 Ньюроджен Корпорейшн АМИНОЗАМЕЩЕННЫЕ ПИРАЗОЛО[1,5-a]-1,5-ПИРИМИДИНЫ И ПИРАЗОЛО[1,5-a]-1,3,5-ТРИАЗИНЫ
EP1220872A1 (en) 1999-10-06 2002-07-10 Pharmacia Corporation Uroguanylin as an intestinal cancer inhibiting agent
WO2001025192A1 (en) 1999-10-06 2001-04-12 Melacure Therapeutics Ab Guanidine derivatives and their use in the production of a medicament for blocking xanthine oxidase/dehydrogenase
PH12000002657B1 (en) 1999-10-12 2006-02-21 Bristol Myers Squibb Co C-aryl glucoside SGLT2 inhibitors
US6515117B2 (en) 1999-10-12 2003-02-04 Bristol-Myers Squibb Company C-aryl glucoside SGLT2 inhibitors and method
AU769430B2 (en) 1999-10-13 2004-01-29 Pfizer Products Inc. Biaryl ether derivatives useful as monoamine reuptake inhibitors
DE19949319A1 (de) 1999-10-13 2001-06-13 Ruetgers Vft Ag Verfahren zur Herstellung von Arylalkylethern
CA2389650C (en) 1999-11-01 2008-12-09 Rodeva Limited Composition for treatment of constipation and irritable bowel syndrome
WO2001032638A1 (de) 1999-11-05 2001-05-10 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Indeno-, naphtho- und benzocyclohepta-dihydrothiazol derivate, deren herstellung und deren verwendung als anorektische arzneimittel
DE60022386T2 (de) 1999-12-16 2006-06-22 Schering Corp. Substituierte imidazole als neuropeptide y y5 rezeptor antagonisten
FR2802817B1 (fr) 1999-12-23 2002-10-11 Centre Nat Rech Scient Nouveaux inhibiteurs de glycosidases et leurs applications pharmacologiques, notamment pour traiter le diabete
WO2001049249A2 (en) 1999-12-31 2001-07-12 Rutgers, The State University Pharmaceutical formulation for regulating the timed release of biologically active compounds based on a polymer matrix
WO2001049311A1 (en) 1999-12-31 2001-07-12 Rutgers, The State University Pharmaceutical formulation composed of a polymer blend and an active compound for time-controlled release
US7521061B2 (en) 1999-12-31 2009-04-21 Rutgers, The State University Of New Jersey Pharmaceutical formulation for regulating the timed release of biologically active compounds based on a polymer matrix
US20030064105A1 (en) 2000-08-25 2003-04-03 Myung-Jin Kim Lipophilic-coated microparticle containing a protein drug and formulation comprising same
EP1251865A1 (en) 2000-01-18 2002-10-30 Merck & Co., Inc. Cyclic peptides as potent and selective melanocortin-4 receptor antagonists
AUPQ514600A0 (en) 2000-01-18 2000-02-10 James Cook University Brain injury treatment
US6645959B1 (en) 2000-01-26 2003-11-11 Warner-Lambert Company Method for treating postoperative ileus
WO2001056592A1 (en) 2000-02-01 2001-08-09 Novo Nordisk A/S Use of compounds for the regulation of food intake
CA2399791A1 (en) 2000-02-11 2001-08-16 Bristol-Myers Squibb Company Cannabinoid receptor modulators, their processes of preparation, and use of cannabinoid receptor modulators in treating respiratory and non-respiratory diseases
JP2001226269A (ja) 2000-02-18 2001-08-21 Takeda Chem Ind Ltd メラニン凝集ホルモン拮抗剤
GB0004003D0 (en) 2000-02-22 2000-04-12 Knoll Ag Therapeutic agents
ES2236178T3 (es) 2000-02-22 2005-07-16 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Nuevos compuestos de imidazolina.
EP1259498B1 (de) 2000-02-23 2004-11-24 Aventis Pharma Deutschland GmbH 8,8a-dihydro-indeno [1,2-d]thiazol-derivate, die in 8a-stellung substituiert sind, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel z.b. als anorektika
US6531478B2 (en) 2000-02-24 2003-03-11 Cheryl P. Kordik Amino pyrazole derivatives useful for the treatment of obesity and other disorders
AU2001244136B2 (en) 2000-02-26 2005-04-14 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh 8,8a-dihydro-indeno[1,2-d]thiazole derivatives with a sulphonamido or sulphono substituent in the 2 position, method for production thereof and use thereof as medicament
WO2001064212A1 (en) 2000-03-01 2001-09-07 University College London Modulators of the endocannabinoid uptake and of the vallinoid receptors
FR2805817B1 (fr) 2000-03-03 2002-04-26 Aventis Pharma Sa Compositions pharmaceutiques contenant des derives d'azetidine, les nouveaux derives d'azetidine et leur preparation
FR2805810B1 (fr) 2000-03-03 2002-04-26 Aventis Pharma Sa Compositions pharmaceutiques contenant des derives de 3- amino-azetidine, les nouveaux derives et leur preparation
FR2805818B1 (fr) 2000-03-03 2002-04-26 Aventis Pharma Sa Derives d'azetidine, leur preparation et les compositions pharmaceutiques les contenant
EP1132389A1 (en) 2000-03-06 2001-09-12 Vernalis Research Limited New aza-indolyl derivatives for the treatment of obesity
JP4009460B2 (ja) 2000-03-14 2007-11-14 アクテリオン ファマシューティカルズ リミテッド １，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン誘導体
DZ3335A1 (fr) 2000-03-23 2001-09-27 Solvay Pharm Bv Derives de 4,5-dihydro-1h-pyrazole ayant une activite antagoniste de cb1
AU4928101A (en) 2000-03-23 2001-10-03 Merck & Co Inc Spiropiperidine derivatives as melanocortin receptor agonists
EP1268449A4 (en) 2000-03-23 2004-09-15 Merck & Co Inc SUBSTITUTED PIPERIDINE AS MELANOCORTIN RECEPTOR AGONISTS
PH12001000675B1 (en) 2000-04-04 2009-09-22 Australian Food Ind Sci Ct Encapsulation of food ingredients
US6600015B2 (en) 2000-04-04 2003-07-29 Hoffmann-La Roche Inc. Selective linear peptides with melanocortin-4 receptor (MC4-R) agonist activity
EP1142886A1 (en) 2000-04-07 2001-10-10 Aventis Pharma Deutschland GmbH Percyquinnin, a process for its production and its use as a pharmaceutical
AU4671101A (en) 2000-04-10 2001-10-23 Malcolm R. Law Formulation for the prevention of cardiovascular disease
JP2004501076A (ja) 2000-04-17 2004-01-15 ノボ　ノルディスク　アクティーゼルスカブ 新規化合物、それらの製造及び使用
US6774128B2 (en) 2000-04-19 2004-08-10 Johns Hopkins University Methods for prevention and treatment of gastrointestinal disorders
DE60142961D1 (de) 2000-04-28 2010-10-14 Takeda Pharmaceutical Antagonisten des melanin-konzentrierenden hormons
GB0010757D0 (en) 2000-05-05 2000-06-28 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0011013D0 (en) 2000-05-09 2000-06-28 Astrazeneca Ab Chemical compounds
AU2001263021A1 (en) 2000-05-10 2001-11-20 Bristol-Myers Squibb Company Alkylamine derivatives of dihydropyridine npy antagonists
US6444675B2 (en) 2000-05-10 2002-09-03 Bristol-Myers Squibb Company 4-alkyl and 4-cycloalkyl derivatives of dihydropyridine NPY antagonists
US6432960B2 (en) 2000-05-10 2002-08-13 Bristol-Myers Squibb Company Squarate derivatives of dihydropyridine NPY antagonists
DE60115227T2 (de) 2000-05-11 2006-08-24 Bristol-Myers Squibb Co. Tetrahydroisochinolin-analoga als wachstumshormon-sekretagoga
CA2408913A1 (en) 2000-05-16 2001-11-22 Takeda Chemical Industries, Ltd. Melanin-concentrating hormone antagonist
EP1286697A2 (en) 2000-05-17 2003-03-05 Eli Lilly And Company Method for selectively inhibiting ghrelin action
US6391881B2 (en) 2000-05-19 2002-05-21 Bristol-Myers Squibb Company Thiourea derivatives of dihydropyridine NPY antagonists
SE0001899D0 (sv) 2000-05-22 2000-05-22 Pharmacia & Upjohn Ab New compounds
AU2001264977B2 (en) 2000-05-30 2005-04-14 Merck & Co., Inc. Melanocortin receptor agonists
PE20020235A1 (es) 2000-06-15 2002-04-02 Schering Corp Derivados de nor-seco himbacina como antagonistas de los receptores de trombina
ATE293101T1 (de) 2000-06-16 2005-04-15 Smithkline Beecham Plc Piperidine zur verwendung als orexin rezeptor antagonisten
CA2384041A1 (en) 2000-07-05 2002-01-24 Synaptic Pharmaceuticals Corporation Selective melanin concentrating hormone-1 (mch1) receptor antagonists and uses thereof
WO2002004433A2 (en) 2000-07-06 2002-01-17 Neurogen Corporation Melanin concentrating hormone receptor ligands
GB0019357D0 (en) 2000-08-07 2000-09-27 Melacure Therapeutics Ab Novel phenyl guanidines
US6730792B2 (en) 2000-07-13 2004-05-04 Eli Lilly And Company β3 adrenergic agonists
AU2001283938A1 (en) 2000-07-24 2002-02-05 Ardana Bioscience Limited Ghrelin antagonists
MXPA03000906A (es) 2000-07-31 2005-02-24 Hoffmann La Roche Derivados de piperazina.
US6768024B1 (en) 2000-08-04 2004-07-27 Lion Bioscience Ag Triamine derivative melanocortin receptor ligands and methods of using same
GB0019359D0 (en) 2000-08-07 2000-09-27 Melacure Therapeutics Ab Novel guanidines
WO2003024953A1 (fr) 2000-08-10 2003-03-27 Nisshin Pharma Inc. Derive de propanolamine a noyau 1,4-benzodioxane
WO2002015905A1 (en) 2000-08-21 2002-02-28 Gliatech, Inc. The use of histamine h3 receptor inverse agonists for the control of appetite and treatment of obesity
WO2002015845A2 (en) 2000-08-21 2002-02-28 Merck & Co., Inc. Anti-hypercholesterolemic drug combination
WO2002015909A1 (en) 2000-08-23 2002-02-28 Merck & Co., Inc. Substituted piperidines as melanocortin receptor agonists
US20020037829A1 (en) 2000-08-23 2002-03-28 Aronson Peter S. Use of DPPIV inhibitors as diuretic and anti-hypertensive agents
US6900226B2 (en) 2000-09-06 2005-05-31 Hoffman-La Roche Inc. Neuropeptide Y antagonists
JP2004509108A (ja) 2000-09-14 2004-03-25 シェーリング　コーポレイション 置換尿素神経ペプチドｙｙ５受容体アンタゴニスト
AU2001292480A1 (en) 2000-09-26 2002-04-08 Biovitrum Ab Novel pyridazine compounds for the treatment of diabetes
AU2001292518A1 (en) 2000-09-26 2002-04-08 Biovitrum Ab Novel compounds
JP2002114768A (ja) 2000-10-11 2002-04-16 Japan Tobacco Inc ２−（２，５−ジハロゲン−３，４−ジヒドロキシフェニル）アゾール化合物及びそれを含有してなる医薬組成物
NZ524232A (en) 2000-10-13 2005-01-28 Lilly Co Eli Substituted dipeptides as growth hormone secretagogues
GB0025208D0 (en) 2000-10-13 2000-11-29 Euro Celtique Sa Delayed release pharmaceutical formulations
MXPA03003246A (es) 2000-10-16 2003-06-06 Hoffmann La Roche Derivados de indolina y su uso como ligandos del receptor 5-ht2.
AP2001002307A0 (en) 2000-10-20 2001-12-31 Pfizer Prod Inc B3 adrenergic receptor agonists and uses thereof.
AU2002230778A1 (en) 2000-11-03 2002-05-15 The Regents Of The University Of California Prokineticin polypeptides, related compositions and methods
WO2002036596A2 (en) 2000-11-03 2002-05-10 Wyeth CYCLOALKYL[b][1,4]DIAZEPINO[6,7,1-hi]INDOLES AND DERIVATIVES
DE10055857A1 (de) 2000-11-10 2002-08-22 Creative Peptides Sweden Ab Dj Neue pharmazeutische Depotformulierung
DE60120748T2 (de) 2000-11-10 2007-05-16 Eli Lilly And Co., Indianapolis 3-substituierte oxindolderivate als beta-3-agonisten
ES2328671T3 (es) 2000-11-20 2009-11-17 Biovitrum Ab (Publ) Compuestos de piperazilpirazinas como antagonistas del receptor de serotonina 5-ht2.
DE60142355D1 (de) 2000-11-20 2010-07-22 Biovitrum Ab Publ Piperazinylpyrazinverbindungen als agonisten oder antagonisten am serotonin-5ht-2-rezeptor
DE60108420T2 (de) 2000-11-28 2005-12-22 Smithkline Beecham P.L.C., Brentford Morpholinderivate als antagonisten an orexinrezeptoren
US6673574B2 (en) 2000-11-30 2004-01-06 Unigene Laboratories Inc. Oral delivery of peptides using enzyme-cleavable membrane translocators
US6566367B2 (en) 2000-12-12 2003-05-20 Pfizer Inc. Spiro[isobenzofuran-1,4′-piperidin]-3-ones and 3H-spiroisobenzofuran-1,4′-piperidines
ATE450269T1 (de) 2000-12-14 2009-12-15 Amylin Pharmaceuticals Inc Peptid pyyä3-36ü zur behandlung von stoffwechselkrankheiten
GB0030710D0 (en) 2000-12-15 2001-01-31 Hoffmann La Roche Piperazine derivatives
CA2432809C (en) 2000-12-21 2010-11-30 Schering Corporation Heteroaryl urea neuropeptide y y5 receptor antagonists
CA2431953A1 (en) 2000-12-22 2002-07-04 Schering Corporation Piperidine mch antagonists and their use in the treatment of obesity
MXPA03005648A (es) 2000-12-22 2003-10-06 Astrazeneca Ab Derivados de carbazol y su uso, como ligandos de receptor del neuropeptido y5.
ATE288763T1 (de) 2000-12-22 2005-02-15 Pasteur Institut Prozess zum screening von molekülen, die spezifisch an die nep-bindungsstelle des qhnpr- pentapeptides binden
JP4088412B2 (ja) 2000-12-26 2008-05-21 トヨタ自動車株式会社 内燃機関の空燃比制御装置
ES2291374T3 (es) 2000-12-27 2008-03-01 F. Hoffmann-La Roche Ag Derivados de indol y su empleo como ligandos receptores de 5-ht2b y 5-ht2c.
WO2002051232A2 (en) 2000-12-27 2002-07-04 Actelion Pharmaceuticals Ltd. Novel benzazepines and related heterocyclic derivatives
US7186715B2 (en) 2001-01-08 2007-03-06 Eli Lilly And Company Piperazine- and piperidine-derivatives as melanocortin receptor agonists
US7157463B2 (en) 2001-01-23 2007-01-02 Eli Lilly And Company Substituted piperidines/piperazines as melanocortin receptor agonists
CA2432988A1 (en) 2001-01-23 2002-08-01 Cristina Garcia-Paredes Melanocortin receptor agonists
WO2002058672A2 (en) 2001-01-26 2002-08-01 Debio Recherche Pharmaceutique S.A. Microparticles of biodegradable polymer encapsulating a biologically active substance
ES2286233T3 (es) 2001-01-26 2007-12-01 Schering Corporation Combinaciones de inhibidor(es) de la absorcion de esteroles con agente(s) cardiovascular(es) para el tratamiento de afecciones vasculares.
MXPA03006936A (es) 2001-02-02 2003-11-18 Pfizer Tratamiento de diabetes mellitus.
MXPA03006918A (es) 2001-02-02 2004-05-24 Takeda Chemical Industries Ltd Compuestos heterociclicos fusionados.
JP2004521123A (ja) 2001-02-02 2004-07-15 ファルマシア・コーポレーション 腸癌阻害のためのウログアニリンおよびシクロオキシゲナーゼ−２阻害薬の組合わせ
WO2002062799A1 (en) 2001-02-05 2002-08-15 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Aryl substituted alkylcarboxylic acids as hypocholesterolemic agents
ATE326225T1 (de) 2001-02-28 2006-06-15 Smithkline Beecham Corp Xanthin-glycol-derivate zur behandlung des reizdarmsyndroms
EP1383501B1 (en) 2001-02-28 2007-04-04 Merck & Co., Inc. Acylated piperidine derivatives as melanocortin-4 receptor agonists
CA2439149C (en) 2001-02-28 2012-04-24 Merck & Co., Inc. Acylated piperidine derivatives as melanocortin-4 receptor agonists
WO2002067869A2 (en) 2001-02-28 2002-09-06 Merck & Co., Inc. Acylated piperidine derivatives as melanocortin-4 receptor agonists
US7316819B2 (en) 2001-03-08 2008-01-08 Unigene Laboratories, Inc. Oral peptide pharmaceutical dosage form and method of production
GB0105772D0 (en) 2001-03-08 2001-04-25 Sterix Ltd Use
JP5005157B2 (ja) 2001-03-13 2012-08-22 ペンウェスト ファーマシューティカルズ カンパニー 時間治療（ｃｈｒｏｎｏｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ）投与形態
JP2004525695A (ja) 2001-03-16 2004-08-26 グローコス コーポレーション 緑内障治療用の小柱シャントを配置するためのアプリケータおよび方法
EP1383376A4 (en) 2001-03-19 2006-03-08 Praecis Pharm Inc PHARMACEUTICAL FORMULATIONS WITH PROLONGED RELEASE
US6900329B2 (en) 2001-03-21 2005-05-31 Schering Corporation MCH antagonists and their use in the treatment of obesity
CN100537527C (zh) 2001-03-21 2009-09-09 法马科皮亚公司 具有mch调节活性的芳基和二芳基化合物
ATE284872T1 (de) 2001-03-22 2005-01-15 Solvay Pharm Bv 4,5-dihydro-1h-pyrazolderivate mit cb1- antagonistischer wirkung
EP1373212A4 (en) 2001-03-29 2004-06-23 Molecular Design Int ADRENERGIC-BETA-3 RECEPTOR AGONISTS, AGONIST COMPOSITIONS AND METHODS OF PREPARING AND USING THE SAME
GB0108631D0 (en) 2001-04-05 2001-05-30 Melacure Therapeutics Ab Novel benzylideneamino guanidines and their uses as ligands to the melanocortin receptors
US7431710B2 (en) 2002-04-08 2008-10-07 Glaukos Corporation Ocular implants with anchors and methods thereof
US6573287B2 (en) 2001-04-12 2003-06-03 Bristo-Myers Squibb Company 2,1-oxazoline and 1,2-pyrazoline-based inhibitors of dipeptidyl peptidase IV and method
PE20021081A1 (es) 2001-04-12 2002-12-18 Pharmacopeia Drug Discovery Aril y biaril piperidinas con actividad moduladora mch
DK2128246T3 (da) 2001-04-19 2014-05-12 Univ California Fremgangsmåder og sammensætninger til fremstilling af ortogonale tRNA-aminoacyl-tRNA-syntetasepar.
ES2301633T3 (es) 2001-04-30 2008-07-01 Glaxo Group Limited Pirimidinas condensadas como antagonistas del factor de liberacion de corticotropina (crf).
AU2002253361B2 (en) 2001-05-05 2006-08-17 Smithkline Beecham P.L.C. N-aroyl cyclic amines
WO2002089800A2 (en) 2001-05-05 2002-11-14 Smithkline Beecham P.L.C. N-aroyl cyclic amine derivatives as orexin receptor antagonists
FR2824825B1 (fr) 2001-05-15 2005-05-06 Servier Lab Nouveaux derives d'alpha-amino-acides, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
MY134211A (en) 2001-05-18 2007-11-30 Smithkline Beecham Corp Novel use
KR100621287B1 (ko) 2001-05-21 2006-09-13 에프. 호프만-라 로슈 아게 신경 펩타이드 ｙ 수용체에 대한 리간드로서의 퀴놀린유도체
US7446108B2 (en) 2001-05-21 2008-11-04 Neurocrine, Inc. Tri-and tetraaza-acenaphthylen derivatives as CRF receptor antagonists
IL158941A0 (en) 2001-05-22 2004-05-12 Neurogen Corp Melanin concentrating hormone receptor ligands: substituted 1-benzyl-4-aryl piperazine analogues
EP1392729A2 (de) 2001-06-05 2004-03-03 Yalcin Cetin Verwendung eines peptids, welches guanylat cyclase c aktiviert, für die behandlung von atemwegserkrankungen über die luftwege, arzneimittel, inhalationsvorrichtung und diagnoseverfahren
DE60209348T2 (de) 2001-06-20 2006-10-12 Merck & Co., Inc. Dipeptidylpeptidase-hemmer zur behandlung von diabetes
AU2002344820B2 (en) 2001-06-20 2006-12-14 Merck & Co., Inc. Dipeptidyl peptidase inhibitors for the treatment of diabetes
WO2003000685A1 (en) 2001-06-20 2003-01-03 Takeda Chemical Industries, Ltd. 5-membered heterocycle derivatives
US6825198B2 (en) 2001-06-21 2004-11-30 Pfizer Inc 5-HT receptor ligands and uses thereof
GB0115517D0 (en) 2001-06-25 2001-08-15 Ferring Bv Novel antidiabetic agents
DE10150203A1 (de) 2001-10-12 2003-04-17 Probiodrug Ag Peptidylketone als Inhibitoren der DPIV
RU2003105463A (ru) 2001-06-27 2004-11-27 Пробиодруг Аг (De) Пептидные структуры, пригодные для конкурентного модулирования катализа, осуществляемого дипептидилпептидазой iv
KR20040015298A (ko) 2001-06-27 2004-02-18 스미스클라인 비참 코포레이션 디펩티딜 펩티다제 억제제로서의 플루오로피롤리딘
US7183290B2 (en) 2001-06-27 2007-02-27 Smithkline Beecham Corporation Fluoropyrrolidines as dipeptidyl peptidase inhibitors
JP4300108B2 (ja) 2001-06-27 2009-07-22 スミスクライン ビーチャム コーポレーション ジペプチジルペプチダーゼ阻害剤としてのピロリジン類
JP2003018009A (ja) 2001-06-29 2003-01-17 Mitsubishi Electric Corp デジタルアナログコンバータ
DE60225556D1 (de) 2001-07-03 2008-04-24 Novo Nordisk As Dpp-iv-inhibierende purin-derivative zur behandlung von diabetes
WO2003004458A1 (en) 2001-07-03 2003-01-16 Biovitrum Ab New compounds
JP2004536104A (ja) 2001-07-05 2004-12-02 シナプティック・ファーマスーティカル・コーポレーション Ｍｃｈ選択的アンタゴニストとしての置換されたアニリン−ピペリジン誘導体
UA74912C2 (en) 2001-07-06 2006-02-15 Merck & Co Inc Beta-aminotetrahydroimidazo-(1,2-a)-pyrazines and tetratriazolo-(4,3-a)-pyrazines as inhibitors of dipeptylpeptidase for the treatment or prevention of diabetes
ITMI20011483A1 (it) 2001-07-11 2003-01-11 Res & Innovation Soc Coop A R Uso di composti come antagonisti funzionali ai recettori centrali deicannabinoidi
US6960646B2 (en) 2001-07-12 2005-11-01 Merck & Co., Inc. Cyclic peptides as potent and selective melanocortin-4 receptors agonists
GB0117396D0 (en) 2001-07-17 2001-09-05 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
US7115628B2 (en) 2001-07-18 2006-10-03 Merck & Co., Inc. Bridged piperidine derivatives as melanocortin receptor agonists
AU2002319627A1 (en) 2001-07-20 2003-03-03 Merck And Co., Inc. Substituted imidazoles as cannabinoid receptor modulators
AU2002319653A1 (en) 2001-07-20 2003-03-03 Samir Mitragotri Method for oral drug delivery
US7115607B2 (en) 2001-07-25 2006-10-03 Amgen Inc. Substituted piperazinyl amides and methods of use
US6977264B2 (en) 2001-07-25 2005-12-20 Amgen Inc. Substituted piperidines and methods of use
CN1911913A (zh) 2001-07-26 2007-02-14 先灵公司 取代脲类神经肽y y5受体拮抗剂
JP4301940B2 (ja) 2001-07-31 2009-07-22 日清オイリオグループ株式会社 抗肥満剤およびその原料
GB0119172D0 (en) 2001-08-06 2001-09-26 Melacure Therapeutics Ab Phenyl pyrrole derivatives
WO2003014113A1 (en) 2001-08-06 2003-02-20 Glenmark Pharmaceuticals Limited Novel benzopyran compounds and process for their preparation and use
US7205417B2 (en) 2001-08-07 2007-04-17 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Spiro compounds
JP2004537581A (ja) 2001-08-08 2004-12-16 メルク　エンド　カムパニー　インコーポレーテッド メラニン濃縮ホルモン拮抗物質
ATE325119T1 (de) 2001-08-14 2006-06-15 Lilly Co Eli 3-substituierte oxindol-beta-3-agonisten
DE60215028T2 (de) 2001-08-14 2007-03-15 Eli Lilly And Co., Indianapolis Indol derivate als beta-3-adrenerge agonisten zur behandlung von typ 2 diabetes
EP1452521A4 (en) 2001-08-17 2007-03-14 Eisai R&D Man Co Ltd CYCLIC COMPOUND AND AGONIST OF PPAR RECEPTOR
DE10139416A1 (de) 2001-08-17 2003-03-06 Aventis Pharma Gmbh Aminoalkyl substituierte aromatische Bicyclen, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
US20030092041A1 (en) 2001-08-23 2003-05-15 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Novel use for muscarinic receptor M5 in the diagnosis and treatment of metabolic disorders
CA2457836A1 (en) 2001-08-23 2003-03-06 Mitsubishi Pharma Corporation Preventive and/or remedial agent for disease attributable to arteriosclerotic activity
WO2004019872A2 (en) 2002-08-30 2004-03-11 Biorexis Pharmaceutical Corporation Oral delivery of modified transferrin fusion proteins
CA2457922A1 (en) 2001-08-31 2003-03-13 University Of Connecticut Novel pyrazole analogs acting on cannabinoid receptors
GB0121941D0 (en) 2001-09-11 2001-10-31 Astrazeneca Ab Chemical compounds
US6915444B2 (en) 2001-09-12 2005-07-05 Rockwell Automation Technologies, Inc. Network independent safety protocol for industrial controller using data manipulation techniques
KR20040033048A (ko) 2001-09-14 2004-04-17 미츠비시 웰파마 가부시키가이샤 티아졸리딘 유도체 및 이의 약학적 용도
ES2349118T3 (es) 2001-09-14 2010-12-28 High Point Pharmaceuticals, Llc Nuevos derivados de aminoazetidina, pirrolidina y piperidina.
US6780859B2 (en) 2001-09-14 2004-08-24 Bayer Pharmaceuticals Corporation Benzofuran and dihydrobenzofuran derivatives useful as beta-3 adrenoreceptor agonists
JP4619655B2 (ja) 2001-09-14 2011-01-26 ハイ・ポイント・ファーマスーティカルズ、エルエルシー 新規アミノアゼチジン、−ピロリジンおよび−ピペリジン誘導体
AU2002331311A1 (en) 2001-09-19 2003-04-01 Novo Nordisk A/S Heterocyclic compounds that are inhibitors of the enzyme dpp-iv
US7053080B2 (en) 2001-09-21 2006-05-30 Schering Corporation Methods and therapeutic combinations for the treatment of obesity using sterol absorption inhibitors
HUP0402113A3 (en) 2001-09-21 2012-05-29 Solvay Pharm Bv 4,5-dihydro-1h-pyrazole derivatives having cb1-antagonistic activity, preparation and use thereof
TWI231757B (en) 2001-09-21 2005-05-01 Solvay Pharm Bv 1H-Imidazole derivatives having CB1 agonistic, CB1 partial agonistic or CB1-antagonistic activity
PL368441A1 (en) 2001-09-21 2005-03-21 Solvay Pharmaceuticals B.V. Novel 4,5-dihydro-1h-pyrazole derivatives having cb1-antagonistic activity
US6509367B1 (en) 2001-09-22 2003-01-21 Virginia Commonwealth University Pyrazole cannabinoid agonist and antagonists
NZ532427A (en) 2001-09-24 2008-07-31 Imp Innovations Ltd Modification of feeding behavior using PYY (peptide YY) and its agonists such as NPY (neuropeptide Y)
CA2461144A1 (en) 2001-09-24 2003-04-03 Bayer Pharmaceuticals Corporation Preparation and use of pyrrole derivatives for treating obesity
GT200200188A (es) 2001-09-24 2003-06-25 Preparacion y uso de derivados de imidazol para el tratamiento de la obesidad
JP2005504100A (ja) 2001-09-24 2005-02-10 バイエル・フアーマシユーチカルズ・コーポレーシヨン 肥満の治療のための１，５，６，７−テトラヒドロピロロ［３，２−ｃ］ピリジン誘導体の製造法および使用
AU2002331898A1 (en) 2001-09-24 2003-04-07 Board Of Supervisors Of Louisiana State Universityand Agricultural And Mechanical College Induction of brown adipocytes by transcription factor nfe2l2
CA2461454A1 (en) 2001-09-24 2003-04-03 Oregon Health And Science University Assessment of neurons in the arcuate nucleus to screen for agents that modify feeding behavior
US20040191926A1 (en) 2001-09-26 2004-09-30 Zhong-Yin Zhang Ptp1b inhibitors and ligands
BR0212829A (pt) 2001-09-26 2004-08-03 Bayer Pharmaceuticals Corp Derivados de 1,8-naftiridina e seu uso para tratar diabetes e distúrbios relacionados
US6787558B2 (en) 2001-09-28 2004-09-07 Hoffmann-La Roche Inc. Quinoline derivatives
JP2005523237A (ja) 2001-10-01 2005-08-04 大正製薬株式会社 Ｍｃｈ受容体アンタゴニスト
ATE396186T1 (de) 2001-10-04 2008-06-15 Merck & Co Inc Heteroarylsubstituierte tetrazolmodulatoren des metabotropischen glutamatrezeptors-5
US6667322B2 (en) 2001-10-05 2003-12-23 Wyeth Antidepressant chroman and chromene derivatives of 3-(1,2,3,6-tetrahydro-4-pyridinyl)-1H-indole
CA2461369A1 (en) 2001-10-09 2003-04-17 Pharmacia & Upjohn Company Arylsulphonyl-substituted tetrahydro-and-hexahydro-carbazoles as 5-ht-6 receptor ligands
WO2003031410A1 (en) 2001-10-09 2003-04-17 Neurocrine Biosciences, Inc. Ligands of melanocortin receptors and compositions and methods related thereto
FR2830451B1 (fr) 2001-10-09 2004-04-30 Inst Nat Sante Rech Med Utilisation de peptides analogues de la thymuline(pat)pour la fabrication de medicaments contre la douleur
GB0124463D0 (en) 2001-10-11 2001-12-05 Smithkline Beecham Plc Compounds
US7521053B2 (en) 2001-10-11 2009-04-21 Amgen Inc. Angiopoietin-2 specific binding agents
US6573396B2 (en) 2001-10-12 2003-06-03 Exxonmobil Chemical Patents Inc. Co-production of dialkyl carbonates and diols with treatment of hydroxy alkyl carbonate
CA2463441A1 (en) 2001-10-12 2003-05-08 Bayer Pharmaceuticals Corporation Phenyl substituted 5-membered nitrogen containing heterocycles for the treatment of obesity
GB0124627D0 (en) 2001-10-15 2001-12-05 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
US20050065118A1 (en) 2001-10-16 2005-03-24 Jing Wang Organosulfur inhibitors of tyrosine phosphatases
JP2005527480A (ja) 2001-10-16 2005-09-15 ドクター・レディーズ・ラボラトリーズ・リミテッド ベンゾキサジンおよびベンゾチアジン誘導体、ならびにそれを含有する医薬組成物
EP1438283A1 (en) 2001-10-17 2004-07-21 Novo Nordisk A/S Dicarboxylic acid derivatives, their preparation and therapeutic use
EP1438044A1 (en) 2001-10-19 2004-07-21 Transtech Pharma, Inc. Bis-heteroaryl alkanes as therapeutic agents
ES2282495T3 (es) 2001-10-23 2007-10-16 Biovitrum Ab Uso de derivados de indol e indolino en el tratamiento de la obesidad o para la reduccion de consumo de alimento.
US20030091630A1 (en) 2001-10-25 2003-05-15 Jenny Louie-Helm Formulation of an erodible, gastric retentive oral dosage form using in vitro disintegration test data
HUP0700124A2 (en) 2001-10-25 2007-06-28 Takeda Chemical Industries Ltd Quinoline compound
WO2003035602A1 (fr) 2001-10-25 2003-05-01 Sankyo Company, Limited Modulateurs lipidiques
CA2409552A1 (en) 2001-10-25 2003-04-25 Depomed, Inc. Gastric retentive oral dosage form with restricted drug release in the lower gastrointestinal tract
US6861440B2 (en) 2001-10-26 2005-03-01 Hoffmann-La Roche Inc. DPP IV inhibitors
US7342117B2 (en) 2001-10-30 2008-03-11 Astellas Pharma Inc. α-form or β-form crystal of acetanilide derivative
SE0103648D0 (sv) 2001-11-01 2001-11-01 Astrazeneca Ab Therapeutic quinolone compounds
GB0126292D0 (en) 2001-11-01 2002-01-02 Smithkline Beecham Plc Compounds
SE0103644D0 (sv) 2001-11-01 2001-11-01 Astrazeneca Ab Therapeutic isoquinoline compounds
WO2003039547A1 (en) 2001-11-09 2003-05-15 Biovitrum Ab Use of sulfonamide derivatives in the treatment of obesity or for the reduction of food intake
TW200303742A (en) 2001-11-21 2003-09-16 Novartis Ag Organic compounds
KR20050044606A (ko) 2001-11-30 2005-05-12 일라이 릴리 앤드 캄파니 퍼옥시솜 증식제에 의해 활성화된 수용체 아고니스트
JP2005514382A (ja) 2001-11-30 2005-05-19 メルク　エンド　カムパニー　インコーポレーテッド メタボトロピックグルタミン酸受容体−５モジュレーター
GB0128996D0 (en) 2001-12-04 2002-01-23 Novartis Ag Organic compounds
KR100760072B1 (ko) 2001-12-04 2007-09-18 에프. 호프만-라 로슈 아게 고리 축합된 피라졸 유도체
DE10160409A1 (de) 2001-12-10 2003-06-18 Guenther Beisel Verwendung von ionischen und nichtionischen Celluloseethern zur Herstellung eines gelartigen Mittels zur Verhinderung der Resorption von Fetten aus dem Magen-Darm-Trakt
US6923992B2 (en) 2001-12-17 2005-08-02 The Chinese University Of Hong Kong Active compounds of Bao-Ji-Wan for anti-diarrhea and relieving gastrointestinal symptoms
JP4286146B2 (ja) 2001-12-18 2009-06-24 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド メタボトロピックグルタミン酸受容体−５のヘテロアリール置換ピラゾール系調節剤
ATE374194T1 (de) 2001-12-18 2007-10-15 Merck & Co Inc Heteroarylsubstituierte triazolmodulatoren des metabotropen glutamatarezeptors 5
US20040259917A1 (en) 2001-12-19 2004-12-23 Cosford Nicholas D.P. Heteroaryl substituted imidazole modulators of metabotropic glutamate receptor-5
CA2471096A1 (en) 2001-12-19 2003-07-03 Alza Corporation Formulation and dosage form for increasing oral bioavailability of hydrophilic macromolecules
AU2002359160A1 (en) 2001-12-20 2003-07-09 Biovitrum Ab PIPAZOLO (1,5-a) PYRIMIDINE DERIVATIVES AS MODULATORS OF PPAR
EP1321142A1 (en) 2001-12-21 2003-06-25 Novartis AG Solid pharmaceutical composition for oral administration of Tegaserod
FR2833949B1 (fr) 2001-12-21 2005-08-05 Galderma Res & Dev NOUVEAUX LIGANDS ACTIVATEURS DES RECEPTEURS PPARy, LEUR PROCEDE DE PREPARATION ET LEUR UTILISATION EN MEDECINE HUMAINE AINSI QU'EN COSMETIQUE
CA2470519C (en) 2001-12-21 2009-11-17 Merck & Co., Inc. Heteroaryl substituted pyrrole modulators of metabotropic glutamate receptor-5
US6642381B2 (en) 2001-12-27 2003-11-04 Hoffman-La Roche Inc. Pyrimido[5,4-e][1,2,4]triazine-5,7-diamine compounds as protein tyrosine phosphatase inhibitors
US20030129160A1 (en) 2002-01-09 2003-07-10 John-Olov Jansson Use of Interleukin-6
CA2472882A1 (en) 2002-01-10 2003-07-17 Imperial College Innovations Ltd Use of pyy and glp-1, or an agonist thereof, for the modification of feeding behaviour
AU2003248354A1 (en) 2002-02-27 2003-09-09 Pfizer Products Inc. Acc inhibitors
EP1480618B1 (en) 2002-03-04 2009-06-03 Ipsen Pharma Sustained release drug formulations containing a carrier peptide
JP2005526079A (ja) 2002-03-15 2005-09-02 サイプレス バイオサイエンス， インコーポレイテッド 内蔵痛症候群を処置するためのｎｅおよび５−ｈｔ再取り込み阻害剤
AU2003226041A1 (en) 2002-04-08 2003-10-27 Lavipharm Laboratories, Inc. Multi-layer mucoadhesive drug delivery device with bursting release layer
FR2838439B1 (fr) 2002-04-11 2005-05-20 Sanofi Synthelabo Derives de terphenyle, leur preparation, les compositions pharmaceutqiues en contenant
SE0201175L (sv) 2002-04-18 2003-10-19 Jonsered Cranes Ab Kranarrangemangstillhörig hållarenhet
JP2005531557A (ja) 2002-05-17 2005-10-20 メルク　パテント　ゲゼルシャフト　ミット　ベシュレンクテル　ハフトング 選択的オピエート受容体モジュレーターとして効果的な化合物の使用
GB0214013D0 (en) 2002-06-18 2002-07-31 Euro Celtique Sa Pharmaceutical product
US6991726B2 (en) 2002-07-01 2006-01-31 Usfilter Corporation Filter having a media retaining plate
CN101791258A (zh) 2002-07-19 2010-08-04 耶鲁大学 色素层巩膜引流装置
WO2004026296A1 (ja) 2002-09-18 2004-04-01 Ajinomoto Co., Inc. 抗ストレス性疾患組成物
WO2004026868A1 (en) 2002-09-20 2004-04-01 Pfizer Japan Inc. N-substituted piperidinyl-imidazopyridine compounds as 5-ht4 receptor modulators
US20040162263A1 (en) 2002-10-31 2004-08-19 Supergen, Inc., A Delaware Corporation Pharmaceutical formulations targeting specific regions of the gastrointesinal tract
CN100439341C (zh) 2002-12-02 2008-12-03 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 作为促肾上腺皮质激素释放因子拮抗剂的吲唑衍生物
US7670627B2 (en) 2002-12-09 2010-03-02 Salvona Ip Llc pH triggered targeted controlled release systems for the delivery of pharmaceutical active ingredients
US20040121994A1 (en) 2002-12-20 2004-06-24 Anderson Steven N. Novel amides that activate soluble guanylate cyclase
JO2696B1 (en) 2002-12-23 2013-03-03 شركة جانسين فارماسوتيكا ان. في Derivatives of 1-piperdine-4-yl-4-biprolidine-3-yl-piperazine substituted and used as quinine antagonists
TWI270549B (en) 2002-12-26 2007-01-11 Taisho Pharmaceutical Co Ltd Pyrrolopyrimidine and pyrrolopyridine derivatives substituted with cyclic amino group
WO2004064769A2 (en) 2003-01-21 2004-08-05 Hector Herrera Methods for making and using topical delivery agents
US20060281682A1 (en) * 2003-01-28 2006-12-14 Currie Mark G Methods and compositions for the treatment of gastrointestinal disorders
US7772188B2 (en) 2003-01-28 2010-08-10 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for the treatment of gastrointestinal disorders
US7304036B2 (en) 2003-01-28 2007-12-04 Microbia, Inc. Methods and compositions for the treatment of gastrointestinal disorders
MXPA05008097A (es) 2003-01-28 2006-02-08 Microbia Inc Metodos y composiciones para el tratamiento de desordenes gastrointestinales.
ZA200409537B (en) 2003-01-31 2006-10-25 Yamanouchi Pharma Co Ltd Stable solid medicinal composition for oral administration
US6683072B1 (en) 2003-02-04 2004-01-27 Vela Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for treatment of irritable bowel syndrome and nonulcer dyspepsia
AU2004219603A1 (en) 2003-03-11 2004-09-23 Genentech, Inc. Novel compositions and methods for the treatment of immune related disease
EP1617846A1 (en) 2003-04-08 2006-01-25 Progenics Pharmaceuticals, Inc. The use of peripheral opiois antagonists, especially methylnaltrexone to treat irritable bowel syndrome
CA2523261C (en) 2003-05-05 2009-07-07 F. Hoffmann-La Roche Ag Fused pyrimidine derivatives with crf activity
JP4611308B2 (ja) 2003-05-16 2011-01-12 ヴェラ アクイジション コーポレイション 鏡像的に純粋な（ｒ）２，３−ベンゾジアゼピンを使用する胃腸の機能不全及び関連するストレスの治療
US7173010B2 (en) 2003-05-19 2007-02-06 Regents Of The University Of Michigan Orphanin FQ receptor
US7073363B2 (en) 2003-05-20 2006-07-11 Schumag Ag Method for processing drawn material and drawn material production installation
EP3342420A1 (en) 2003-06-13 2018-07-04 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for the treatment of gastrointestinal disorders
PL1638529T3 (pl) 2003-06-16 2017-03-31 Andrx Pharmaceuticals, Llc. Kompozycja doustna o przedłużonym uwalnianiu
DE10331723A1 (de) 2003-07-11 2005-06-16 Merck Patent Gmbh Kappa-Agonisten
WO2005027878A1 (en) 2003-09-19 2005-03-31 Penwest Pharmaceuticals Co. Delayed released dosage forms
NZ546183A (en) 2003-09-26 2011-04-29 Alza Corp Controlled release formulations exhibiting an ascending rate of release
JP4691500B2 (ja) 2003-09-30 2011-06-01 シャイア エルエルシー 過剰摂取又は乱用を防止するための薬学組成物
US7002015B2 (en) 2003-10-14 2006-02-21 Bristol-Myers Squibb Company 3-Thia-4-arylquinolin-2-one derivatives as smooth muscle relaxants
US7291125B2 (en) 2003-11-14 2007-11-06 Transcend Medical, Inc. Ocular pressure regulation
EP1684733B1 (en) 2003-11-21 2011-09-21 Commonwealth Scientific And Industrial Research Organisation G i tract delivery systems
US20050136121A1 (en) 2003-12-22 2005-06-23 Shear/Kershman Laboratories, Inc. Oral peptide delivery system with improved bioavailability
AU2004308973A1 (en) 2003-12-23 2005-07-14 Alza Corporation Methods and dosage forms for increasing solubility of drug compositions for controlled delivery
US20050267197A1 (en) 2004-05-25 2005-12-01 Roger Berlin Compositions containing policosanol and HMG-Co-A reductase inhibitor and their pharmaceutical uses
WO2006012264A1 (en) 2004-06-25 2006-02-02 Thomas Jefferson University Compounds of the inventions of guanylyl cyclase c
US20060013889A1 (en) 2004-07-16 2006-01-19 Playford Raymond J Colostrum-based treatment for irritable bowel syndrome
AU2005327906B2 (en) 2004-07-21 2010-05-13 Ambrx, Inc. Biosynthetic polypeptides utilizing non-naturally encoded amino acids
TWI588872B (zh) 2004-11-18 2017-06-21 尼康股份有限公司 Position measurement method, position control method, measurement method, loading method, exposure method and exposure apparatus, and device manufacturing method
US20070101158A1 (en) 2005-10-28 2007-05-03 Elliott Robert C Security region in a non-volatile memory
WO2007101158A2 (en) 2006-02-24 2007-09-07 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for the treatment of gastrointestinal disorders
US7692307B2 (en) 2006-12-08 2010-04-06 Intel Corporation Compliant structure for an electronic device, method of manufacturing same, and system containing same
WO2008106429A2 (en) 2007-02-26 2008-09-04 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for the treatment of heart failure and other disorders
WO2008137318A1 (en) 2007-05-04 2008-11-13 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for treating disorders associated with salt or fluid retention
US20100120694A1 (en) 2008-06-04 2010-05-13 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of Guanylate Cyclase Useful for the Treatment of Gastrointestinal Disorders, Inflammation, Cancer and Other Disorders
US8969514B2 (en) 2007-06-04 2015-03-03 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of hypercholesterolemia, atherosclerosis, coronary heart disease, gallstone, obesity and other cardiovascular diseases
US7879802B2 (en) 2007-06-04 2011-02-01 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders
WO2009149278A1 (en) 2008-06-04 2009-12-10 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders
EP2321341B1 (en) 2008-07-16 2017-02-22 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal, inflammation, cancer and other disorders
CA2745694C (en) 2008-12-03 2018-03-27 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Formulations of guanylate cyclase c agonists and methods of use
US20140179607A9 (en) 2009-11-09 2014-06-26 Ironwood Pharmaceuticals, Inc Treatments for Gastrointestinal Disorders
WO2011071927A2 (en) 2009-12-07 2011-06-16 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Treatments for gastrointestinal disorders
US9616097B2 (en) 2010-09-15 2017-04-11 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Formulations of guanylate cyclase C agonists and methods of use
AU2011302006A1 (en) 2010-09-15 2013-03-07 Synergy Pharmaceuticals Inc. Formulations of guanylate cyclase C agonists and methods of use
CA2905435A1 (en) * 2013-03-15 2014-09-25 Synergy Pharmaceuticals Inc. Compositions useful for the treatment of gastrointestinal disorders
EP2970384A1 (en) 2013-03-15 2016-01-20 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase and their uses
BR112015030326A2 (pt) * 2013-06-05 2017-08-29 Synergy Pharmaceuticals Inc Agonistas ultrapuros de guanilato ciclase c, método de fabricar e usar os mesmos

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2002078683A1 (en) * 2001-03-29 2002-10-10 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Guanylate cyclase receptor agonists for the treatment of tissue inflammation and carcinogenesis
WO2006086653A2 (en) * 2005-02-08 2006-08-17 Microbia, Inc. Methods and compositions for the treatment of gastrointestinal disorders
WO2007022531A2 (en) * 2005-08-19 2007-02-22 Microbia, Inc. Methods and compositions for the treatment of gastrointestinal disorders

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
HAMMAN JOSIAS H. ET AL.: "Oral delivery of peptide drugs - Barriers and developments", BIODRUGS, AUCKLAND, NZ, vol. 19, no. 3, 1 January 2005 (2005-01-01), pages 165-177, XP009095961, ISSN: 1173-8804, page 169, column 2, line 5 - last line *
HARRIS L.A. ET AL.: "Linaclotide, a new direction in the treatment of irritable bowel syndrome and chronic constipation", CURRENT OPINION IN MOLECULAR THERAPEUTICS, 200708 GB, vol. 9, no. 4, August 2007 (2007-08), pages 403-410, XP008097427, ISSN: 1464-8431, the whole document *
MAHATO RAM I. ET AL.: "Emerging trends in oral delivery of peptide and protein drugs", CRITICAL REVIEWS IN THERAPEUTIC DRUG CARRIER SYSTEMS, vol. 20, no. 2-3, 1 January 2003 (2003-01-01), pages 153-214, XP009095998, ISSN: 0743-4863, page 173, line 8 - page 177, line 5 *

Also Published As

Publication number Publication date
CN103601792B (zh) 2016-06-29
EP2998314B1 (en) 2020-01-22
WO2008151257A2 (en) 2008-12-11
DK2170930T3 (da) 2012-11-05
JP6034329B2 (ja) 2016-11-30
CN101772513A (zh) 2010-07-07
AU2008261102B2 (en) 2013-11-28
AU2008261102A1 (en) 2008-12-11
MX354786B (es) 2018-03-21
US9914752B2 (en) 2018-03-13
US20150057235A1 (en) 2015-02-26
US20110160120A1 (en) 2011-06-30
CA2688161C (en) 2020-10-20
EP2527360A3 (en) 2013-02-20
US20140329738A1 (en) 2014-11-06
JP2014185158A (ja) 2014-10-02
EP2527360A9 (en) 2013-11-13
US20170209531A1 (en) 2017-07-27
EA200971130A1 (ru) 2010-06-30
CN101772513B (zh) 2013-11-13
WO2008151257A3 (en) 2009-03-05
HK1142085A1 (en) 2010-11-26
ES2393885T7 (es) 2014-01-30
US20160340390A1 (en) 2016-11-24
IL202510A (en) 2017-11-30
JP2010530849A (ja) 2010-09-16
MX2009013293A (es) 2010-02-15
US9266926B2 (en) 2016-02-23
US8716224B2 (en) 2014-05-06
US20200283480A1 (en) 2020-09-10
IL254406A (en) 2018-02-28
US20090048175A1 (en) 2009-02-19
US7879802B2 (en) 2011-02-01
JP5546451B2 (ja) 2014-07-09
IL254406B (en) 2022-01-01
US20160243188A1 (en) 2016-08-25
ES2559319T3 (es) 2016-02-11
US20140024605A1 (en) 2014-01-23
CA3089569A1 (en) 2008-12-11
US10711038B2 (en) 2020-07-14
EP2998314A1 (en) 2016-03-23
HK1221958A1 (zh) 2017-06-16
JP2016056187A (ja) 2016-04-21
EP2527360B1 (en) 2015-10-28
EP2527360A2 (en) 2012-11-28
US9238677B2 (en) 2016-01-19
US20240002440A1 (en) 2024-01-04
CN103601792A (zh) 2014-02-26
EP2170930B3 (en) 2013-10-02
ES2393885T3 (es) 2012-12-28
US8901075B2 (en) 2014-12-02
EP2170930A2 (en) 2010-04-07
CA2688161A1 (en) 2008-12-11
JP6412028B2 (ja) 2018-10-24
CA3089569C (en) 2023-12-05
EP2170930B1 (en) 2012-08-15
IL202510A0 (en) 2010-06-30
US20180273586A1 (en) 2018-09-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA020466B1 (ru) Агонисты гуанилатциклазы, пригодные для лечения желудочно-кишечных нарушений, воспаления, рака и других заболеваний
ES2559840T3 (es) Agonistas de la guanilato ciclasa útiles para el tratamiento de trastornos gastrointestinales, inflamación, cáncer y otros trastornos
ES2522968T3 (es) Agonistas de guanilato ciclasa útiles para el tratamiento de trastornos gastrointestinales, inflamación, cáncer y otros trastornos
JP6251432B2 (ja) 高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症、冠動脈性心疾患、胆石、肥満症、および他の心血管疾患の処置のために有用なグアニル酸シクラーゼのアゴニスト
ES2624828T3 (es) Agonistas de la guanilato ciclasa útiles para el tratamiento de trastornos gastrointestinales, inflamación, cáncer y otros