DE2305339C3 - Imidazo [4,5-b] pyridine, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Cardiötonica - Google Patents
Imidazo [4,5-b] pyridine, ihre Herstellung und ihre Verwendung als CardiötonicaInfo
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Description
in der
Ri eine Hydroxygruppe oder eine durch eine
Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierte Hydroxy- oder Mercaptogruppe,
R2 und R3, die gleich oder verschieden sein können,
Wasserstoffatome, Allyloxy-, Dimethylamino-,
Methyl-, Hydroxygruppen, durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierte
Hydroxy-, Mercapto-, Sulfinyl- oder Sulfonylgruppen, Fluor- oder Chloratome, Äthoxy- oder
Propoxygruppen, die endständig durch ein Chloratom oder eine durch eine Alkylgruppe mit
1 oder 2 Kohlenstoffatomen substituierte Hydroxy-, Mercapto- oder Sulfinylgruppe substituiert
sind, oder R2 und Rj zusammen die Methylendioxygruppe
und
R4 ein Wasserstoff- oder Chloratom oder die
Methylgruppe bedeuten, deren N-Oxide und/oder deren physiologisch verträgliche Salze
mit anorganischen oder organischen Säuren.
2. Verfahren zur Herstellung der Imidazo-[4,5-b]pyridine gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,
daß man in an sich bekannter Weise ein Pyridin der allgemeinen Formel
NH,
UI)
in der
R4 wie eingangs definiert ist und Y ein Halogenatom oder die NHrGruppe darstellt.
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
K,
R, K
HIh
15
.!5
r>
>i
in der
Ri bis R, wie eingangs definiert ^>nd und
X eine Carboxygruppe oder deren funktionelles bU
Derivat darstellt,
umsetzt und gegebenenfalls anschließend eine so
erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I mittels eines Oxidationsmittels in die entsprechende
N-Oxid', Sulfinyl· oder Sulfcmyl-Veibindung um- is?
WandelI und/öder in ihr physiologisch verträgliches
Säureadditionssalz mit einer anorganischen odef organischen Säure überführt.
Der Gegenstand der Erfindung ist in den Ansprüchen gekennzeichnet.
Die Verbindungen der obigen allgemeinen Formel t besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften,
insbesondere eine Wirkung auf den Blutdruck, die Herzkraft, eine positiv inotrope Wirksamkeit und eine
UIcus-Wirkung.
Als funktionell Säurederivate der allgemeinen Formel III kommen insbesondere Nitril-, Säurehalogenid-.
Ester-, Amid-. Imidsäureester-, Imidsäurethioester-, Imidsäurehalogenid-, Amidin-, Thiocarbonsäure-, DithiocarbonsäureoderOrthoesterderivate
in Betracht.
Die Umsetzung gemäß Anspruch 2 wird zweckmäßigerweise in einem geeigneten Lösungsmittel wie
Benzol, Pyridin, Glykol, Toluol, Aceton, Diäthylenglykol oder Triäthylamin gegebenenfalls in Gegenwart eines
säurebindenden Mittels wie Pyridin oder Triäthylamin. gegebenenfalls in Gegenwart einer katalytischen
Menge einer Säure wie p-Toluo'sulfonsäure oder
gegebenenfalls in Gegenwart eines wasserentziehenden Mittels wie Phosphoroxychlorid oder Thionylchlorid
und je nach der Reaktionsfähigkeit des Restes X bei Temperaturen zwischen —20 und 250°C durchgeführt.
Die Umsetzung kann jedoch auch ohne Lösungsmittel durchgeführt werden.
Bedeutet λ beispielsweise eine Carboxylgruppe oder ein Amidderivat, so wird die Umsetzung zweckmäßigerweise
in Gegenwart von Phosphoroxychlorid oder Thionylchlorid und gegebenenfalls in Gegenwart einer
tertiären organischen Base wie Pyridin oder Triäthylamin vorzugsweise bei Temperaturen zwischen - 200C
und der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels, z. B. bei 120° C. durchgeführt.
Bedeutet X beispielsweise eine Nitrilgruppe, so wird
die Umsetzung zweckmäßigerweise in Gegenwart einer katalytischen Menge einer Säure wie p-Toluolsulfonsäure
vorzugsweise bei Temperaluren zwischen 120 und I80T. /H bei I60T. gegebenenfalls in einem
Losungsmittel durchgeführt.
Bedeutet X beispielsweise ein Thioamiddenvat. so
ν :rd die Umsetzung /weckmäßigerweise in einem
Lösungsmittel wie Glycol und vorzugsweise bn Temperaturen /wischen 100 und I 50 C. λ B. bei 1 30 ί
durchgeführt.
Bedeutet Y in einer Verbindung der allgemeinen
formel Il cm Halogenatom. / B. tin (hloratom. so
verlauft die I Imset/iing über das entsprechende Amidin.
das nicht immer /11 isoliert werden braucht, und das bei
erhohlen lempenituren / B. bei Temperaturen /wi
sehen 100 und 200 C, Ljdisicrt w ü il.
Als Säuren für die Überführung in die physiologisch
verträglichen Silureaclclitionssalze tnit anorganischen
oder organischen Säuren haben sich beispielsweise Salzsäure, Bromwassefstoffsäure, Schwefelsäure, Milchsäure,
Zitronensäure, Weinsäure, Maleinsäure oder fumarsäure als geeignet erwiesen.
Die bei dem Verfahren verwendeten Ausgangsstoffe sind literaturbekannt bzw. können nach an sich
bekannten Verfahren hergestellt werden (siehe Beispiele).
Wie bereits eingangs erwähnt, weisen die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I wertvolle
pbarmakologische Eigenschaften auf, insbesondere eine 5 Wirkung auf den Blutdruck, eine positiv inotrope
Wirkung und eine LJIcus-Wirkung.
Beispielsweise wurden die Substanzen
A = 2-(2,4-Dimethoxy-phenyl)-lH-imidazo[4,5-b]- 10
pyridin-hydrochlorid,
B = 2-(2,4-Dihydroxy-phenyl)-lH-imidazo[4,5-b]-
B = 2-(2,4-Dihydroxy-phenyl)-lH-imidazo[4,5-b]-
pyridin-hydrochlorid,
C = 2-(2,4-Dimethoxy-phenyl)-6-chlor-lH-imidazo-
C = 2-(2,4-Dimethoxy-phenyl)-6-chlor-lH-imidazo-
f4,5-b]pyridin-hydrochlorid, 15
D = 2-(2,4-Dimethoxy-phenyl)-5-methyl-lH-imidazo-
[4,5-b]pyridin-hydrochIorid,
E = 2-(2-Methoxy-3,4-methylendioxy-phenyl)-
E = 2-(2-Methoxy-3,4-methylendioxy-phenyl)-
lH-imidazo[4,5-b]pyridin-hydroch!orid,
F = 2-[2-(2-Meihoxy-äthoxy)-4-methoxy-phenyl]- 20
IH-irnidazoi'o-bjpyridin-hydrocniorid,
G = 2-[2-(2-MethylsuIfinyl-äthoxy)-4-methoxy-
phenyl]-1 (I - imidazo[4,5-b]pyridin,
H = 2-[2-(2 Methylmercapto-äthoxy)-4-methoxy-
phenyl]-l H-imidazo-[4,5-b]pyridin- 25
hydrochlorid,
I = 2-[2-(3-Äthylsulfinyl-propoxy)-4-methoxy-
I = 2-[2-(3-Äthylsulfinyl-propoxy)-4-methoxy-
phenyl]-1 H-imidazo[4,5-b]pyridin,
J = 2-[2-(3-Äthylmercapto-propoxy)-4-methoxy-
phenyl]-1 H-imidazo[4,5-b]pyridin- 30
hydrochloi.i,
K = 2-(2-Methoxy-4-methylmercr>to-phenyl)-
K = 2-(2-Methoxy-4-methylmercr>to-phenyl)-
lH-imidazo[4,5-b]pyridin-hydrochlorid,
L = 2-(2-Methoxy-4-methyIsuifony'-phenyl)-
lH-imidazo[4,5-b]pyridin, 35
M = 2-(2-Methoxy-4-methylsulfinyl-phenyl)-
1 H-imidazo[4,5-b]pyridin,
N = 2-(2-Methoxy-5-methylmercapto-phenyl)-
N = 2-(2-Methoxy-5-methylmercapto-phenyl)-
lH-imidazo[4,5-b]pyridin-hydrochIorid,
O = 2-(2-Methoxy-4-methylphenyl)-lH-imidazo- 40
[4,5-bJpyndin- hydrochlorid,
P = 2-(2Äthoxy-4-methoxy-phenyl)-lH-imidazo-
P = 2-(2Äthoxy-4-methoxy-phenyl)-lH-imidazo-
[4,1) bjpyridin-hydrochlorid.
Q = 2-(2-Äthoxy-4-methyl-phenyl)-lH-imidazo-
Q = 2-(2-Äthoxy-4-methyl-phenyl)-lH-imidazo-
[4,5-b]pyridin-hydrochlorid, 4-,
R = 2-[2(2 Methylsulfinyläthoxy)-4-methyI-
mercapto-phenyl]-! H-imidazo[4,5-b]pyridin, S = 2-(2-AIIyItJXy 4 methoxy-phenyl)-lH-imidazo-
[4,5-b]pyndin hydrochlorid,
T = 2-(2Methoxy-4-butylmercapto-phenyI)- 50
T = 2-(2Methoxy-4-butylmercapto-phenyI)- 50
lH-imida/of4r5-b]pyridin-hydrochlorid,
U = 2(2-Äihoxy 4-butylsulfinyl phenyl)-IFl
imida/o[4,5-b]pyridin,
V = 2(2-BiJtoxy 4-methyl phenyl)-IHimidazo-
[4.5-b]pvrJdin hydrochlorid. 55
W = 2(2-Fluor 4 methoxy phenyl)-1 H-imidazo-
[4."j b]pνridin-hydrochlorid.
X = 2-[4 Methoxy 2 (i chlor propoxyj-phenyl]-1 H-irnula/o[4.5-b] pyridin.
X = 2-[4 Methoxy 2 (i chlor propoxyj-phenyl]-1 H-irnula/o[4.5-b] pyridin.
Y = 2 (2 -Mcthuxy 4 chlor phenyl) IHimidazg- tn
i4,5»b]pyridinjhydrochlorid,
Z = 2-(2'Mdthöxy-4-dimethylaniino-phenyl)'
Z = 2-(2'Mdthöxy-4-dimethylaniino-phenyl)'
I H-ifnidazo^.S-bipyridin-hydrochlörid und
AA = 2'(2,4-Dimethoxy-phenyl)-1 H-imidazo^
[4,5ib]pyridin-oxidi(4) 65
iiti Vergleich zu Theophyllin auf ihre positiv jnotrope
Wirkung wie folgt Untersucht:
1. Positiv inotrope Wirkung am
isolierten spontanschlagenden Rattenvorhof
isolierten spontanschlagenden Rattenvorhof
Ratten wurden in Äthernarkose gebracht und anschließend durch Genickschlag getötet- Nach Eröffnen
des Thorax wurde das Herz entnommen und beide Vorhöfe abgetrennt Die Vorhöfe wurden in ein
Organbad von 100 ml Inhalt überführt Das Organbad enthielt Tyrode von 30° C, die mit 95% O2 und 5% CO2
äquilibriert war. Die Vorhöfe schlugen spontan. Die Messung der Kontraktionskraft erfolgte isometrisch bei
einer Belastung der Vorhöfe mit 1 g.
Die Substanzen wurden in steigenden Konzentrationen dem Organbad zugeführt Jede Substanz wurde an
mindestens 3 Vorhöfen getestet. Die Änderungen der Kontraktionskraft wurden in °/o der Ausgangswerte
ermittelt
Aus Dosis-Wirkungskurven wurde graphisch die Konzentration ermittelt, die eine Zunahme der Kontraktionskraft
um 50% hervorruft (EC50).
2. Akute Toxizität an Mäusen
Die akute Toxizität wurde an 18 bis 25 g schweren Mäusen untersucht. Die Substanzen wurden oral mit
einer Schlundsonde verabreicht. Jede Dosis wurde an 10
Tieren gegeben und die Anzahl der gestorbenen Tiere ermittelt. Für die Substanzen, bei denen es möglich war,
wurde aus Dosis-Letalitätskurven die LD50, d. h. die Dosis, die 50% der Tiere tötet, nach Litchfield, J. T. und
Wilcoxon, F. (J. Pharmakol. Exp.Ther. 96, Seite 99,1949)
berechnet.
3. Therapeutischer Index
Das Ergebnis der Division LD50 mg/kg : EC50 μg/ml
wurde als therapeutischer Index bezeichnet. Die nachfolgende Tabelle enthält die Ergebnisse 1,2 und 3:
| Substanz | EC\„:i.g/ml | LD sn mg/kg p.o. | Therap. |
| Index | |||
| A | 5,9 | 568 | 96,3 |
| B | 37.0 | 1250 | 33,8 |
| C | 5,7 | 1270 | 222,8 |
| D | 3.8 | >1430 | >376 |
| E | 5.6 | >350 | >63 |
| F | 1,9 | 455 | 239,5 |
| G | 6.2 | 543 | 87.6 |
| H | 2,4 | 650 | 270.8 |
| I | 34,0 | 650 | 19.1 |
| J | 8.8 | 1200 | 136,4 |
| K | 2,6 | 1400 | 538.5 |
| L | 150 | >2000 | >13 |
| M | 33 | 560 | 17 |
| N | 5.1 | 1430 | 280 |
| 0 | 5.9 | 20M) | 347.5 |
| P | 4.8 | 735 | 153,1 |
| Q | 1.5 | 1470 | 980.0 |
| R | 2.8 | <400 | < 143 |
| S | 4.7 | 538 | 114.5 |
| T | 32,0 | 6Mi | 20,3 |
| U | 14,0 | >450 | >32 |
| V | 6,2 | >169O | >273 |
| W | 20,0 | > 1690 | >85 |
| X | 0,8 | >650 | >813 |
| Y | 4,3 | 630 | 146,5 |
| Z | 8,2 | >5Ö0 | >61 |
| AA | 70 | >800 | >11,4 |
| Theophyllin | 68 | 405 | 5,9 |
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können zur pharmazeutischen Anwendung in die üblichen
Zubereitungsformen wie Tabletten, Dragees, Suppositorien, Ampullen oder Tropfen eingearbeitet werden.
Die Einzeldosis beträgt hierbei 35 bis 200 mg, vorzugsweise jedoch 50 bis 100 mg.
Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern:
B e i s ρ i e 1 1 to
2-(2,4-DimethoxyphenyI)-lH-imidazo[4,5-b]-pyridin-hydrochlorid
54,5 g 2,3-Diaminopyridin und 91,1 g 2,4-Dimethoxybenzoesäure
werden miteinander zu einem feinen Pulver zerrieben und portionsweise unter Rühren zu
1500 ml Phosphoroxychlorid gegeben. Nach Beendigung der Zugabe wird zwei Stunden unter Rückfluß
erhitzt, dann das Phosphoroxychlorid im Vakuum abdestilliert. Der Rückstand wird mit 2000 ml 2 n-Salzsäure
verrieben, das dabei anfallende Festprodukt abfiltriert und aus Wasser umkristallinert; Ausbeute:
121g (85% der Theorie); Schmelzpunkt: 238° C.
B e i s ρ i e I 2
2-(2,4-Dimethoxyphenyl)-1H-imidazo[4,5-b]-pyridin-hydrochlorid
360 mg 2,4-Dimethoxybenzoesäure werden in 2 ml Pyridin gelöst und mit einer Lösung von 220 mg
2,3-Diaminopyridin in 2 ml Pyridin versetzt, wobei das entsprechende Salz ausfällt. Unter Rühren und EisKühlung
werden nun 0,38 ml Phosphoroxychlorid zugetropft, eine Stunde noch bei O0C und eine Stunde bei
Raumtemperatur weiter gerührt. Anschließend entfernt man überschüssiges Pyridin im Vakuum, nimmt den
Rückstand mit verdünnter Salzsäure auf, neutralisiert mit Natronlauge und extrahiert mit Essigsäure. Die
Essigesterphase wird eingedampft, der Rückstand mit wenig 1 η-Salzsäure behandelt, der Niederschlag abfiltriert
und aus Wasser umkristallisiert; Schmelzpunkt: 238- 239" C; Ausbeute: 0.05 g (9% der Theorie).
Beispiel 3
?-(2,4-Dimethoxy-phenyI) 1 H-imidazo[4,5-b]-
?-(2,4-Dimethoxy-phenyI) 1 H-imidazo[4,5-b]-
pyridin-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 2 aus 2.3-Diaminopyridin, 2,4-Dimethoxybenzoesäure und Thionylchlorid;
Schmelzpunkt: 238· -239°C; Ausbeute:9% der Theorie, ta
2-(2.4-Dimethoxy-phenyl)-lH-imidazo[4,5-b]-pyridin-hydrochlorid
900 mg 2,4-Dimethoxy-benzoesäure werden durch Erhitzen in einem Gemisch aus 3 ml Benzol und 2 ml
Thionylchlorid in das Säurechlorid überführt. Anschließend wird im Vakuum eingeengt und der erhaltene
Rückstand in 5 ml Benzol aufgenommen. Diese Lösung wird unter Rühren zu einer Lösung von 550 mg
2,3'Diaminopyridin in 5 ml Pyridin getropft. Nach beendeter Zugabe erwärmt man kurz auf 60°C, dann
wird auf Raumtemperatur gekühlt, 0,9 ml Phosphor· oxychlorid zugelropft Und noch 3 Stunden bei
Raumtemperatur weiter geführt. Danach versetzt man mit 2 n-SalzsäUfj. neutralisiert und extrahiert mit
Essigeslef. Die Essigeslcrphascn werden eingedampft und der Rückstand mit wenig 2 η-Salzsäure versetzt, die
ausgefallenen Kristalle abgesaugt und aus Wasser umkristallisiert; Schmelzpunkt: 237-2380C; Ausbeute;
0,03 g (2% der Theorie).
2-(2,4-Dimethoxy-phenyI)-lH-imidazo[4,5-b]-pyridin-hydrochlorid
a) 2-Amino-3-(2,4-dimethoxybenzoyl-ammo)-pyridin-hydrochlorid
530 mg 2,4-Dimethoxybenzoesäure werden analog: Beispiel 4 in das Säurechlorid überführt und dieses in
1 ml Benzol gelöst Diese Lösung wird zu einer Mischung aus 440 mg 2,3-Diaminopyridin, 3 ml Pyridin
und 2 ml Triäthylamin getropft und das Ganze noch 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt Die Mischung
wird anschließend mit Wasser versetzt, mit konzentrierter
Salzsäure neutralisiert und r·'*. Essigester extrahiert.
Der Essigester wird abgedampft, der Rückstand mit
verdünnter Salzsäure behandelt, die ausgefallenen Kristalle abgesaugt und aus Äthanol umkristallisiert:
Schmelzpunkt: 172- 1743C; Ausbeute: 0,25 6 (28% der
Theorie).
b) 2-(2,4-Dimethoxy-phenyl)-lH-imidazo[4,5-b]-pyridin-hydrochlorid
155 mg 2-Amino-3-(2,4-diniefhoxybenzoyl-amino)-pyridin-hydroc'ilorid
werden in 2 ml f'yridin gelöst. Zu der Mischung tropft man 0,2 ml Phosphoroxychlorid
unter Rühren bei Raumtemperatur. Nach 2 Stunden gießt man die Mischung in Wasser und arbeitet analog
Beispiel 4 auf; Schmelzpunkt: 237-238°C; Ausbeute 0,03 g (18% der Theorie).
2-(2,4-Dimethoxy-phenyl)-lH-imidazo[-K5-b]-pyridin-hydrochlorid
155 mg 2-Amino-3-(2,4-dimethoxybenzoyl-amino)-pyridin-hydrochlorid
werden 5 Minuten auf 200 — 210° C
erhitzt. Dann wird mit wenig 2 n-Sal/säure behandelt,
filtriert und aus Wasser umkristallisiert; Schmelzpunkt: 237 - 238° C; Ausbeute: 0,03 g (18% de r Theorie).
2-(2,4-Dimethoxy-phenyl)-lH-imidazo[4,5-b]-pyridin-hydrochlorid
155 mg 2 Amino-3-(2,4-dimethoxybenzoyl-amino) pyridin-hydrochlorid werden in 2 ml Glycol 30 Minuten
unter Rückfluß erhitzt. Dann wird mit Wasser verdünnt, neutralisiert, mit Essigester extrahiert und analog
Beispiel 4 aufgearbeitet; Schmelzpunkt: 23C-239°C; Ausbeute:0,01 g (6% der Theorie).
2-(2.4-Dimethoxy-phenyl)-lH-imidazo[4,5-b]-pyridin=hydroc.hlorid
Zu 150 ml Phosphoroxychlorid werden unter Rühren gleichzeitig 5,45 g 2,3<Diaminopyridin in kleinen Portio·
nen zugegeben und 9,81 g 2,4-Dimethoxybenzoesäure· methylester zJgetropft. Nach beendeter Zugabe wird
auf 120°C erhitzt. Nach 2 Stunden wird das Phosphoroxychlorid in Vakuum abgedampft, der Rückstand mit
2 η-Salzsäure digeriert und das ents'tandene Festpro·
dükt abfiltriert und aus Wasser urnkfiställisiert;
Schmelzpunkt: 238-2390C; Ausbeute: 3,8 g (25% der Theorie).
2-(2,4-Dimethoxy-phenyl)-lH-imidazo[4,5-b]-pyfidin-hydrochlorid
Zu 470 mg 2,4^Dimethoxybenzoylchlorid in 6 ml
Toluol werden unter Rühren 0,5 ml Morpholin zugesetzt. Nach 20 Minuten wird das Toluol abgedampft, der
Rückstand mit verdünnter Salzsäure behandelt und diese Mischung mit Essigester extrahiert. Nach Waschen
der Essigesterphase mit Bicarbonatlösung und Einengen erhält man rohes 2,4-Dimethoxybenzoylmorpholin
als öl. Dieses wird in 5 ml Pyridin aufgenommen, mit 250 mg 2,3-Diaminopyridin versetzt und schließlich
unter Rühren und Eiskühlung 1 ml Phosphoroxychlorid
. r» M-~u c^n-.^Airram DiiKrpn hpi (VC wirf) mit
£UgCllUpll. 1^tH-II *y.JlUM*Ji^wn s«u... «.. — -. — -■ -
Eiswasser versetzt, mit konzentriertem Ammoniak alkalisch gestellt, kurz auf dem Dampfbad erhitzt und
mit Essigester extrahiert. Der Essigester wird abgedampft, der erhaltene Rückstand mit 2 n-Salzsäure
behandelt, abgesaugt und aus Wasser umkristallisiert; Schmelzpunkt: 238°C: Ausbeute: 0.13 g (20% der
Theorie).
Beispiel 10
2-(2,4-Dimethoxyphenyl)-lH-imidazo[4,5-b]-pyridin-hydrochlorid
10
15
20
300 mg 2,4-Dimethoxybenzoesäure-(4-chlor-anilid) und 110 mg 2,3-Diaminopyridin werden miteinander
vermischt und unter Rühren portionsweise zu 3 ml Phosphoroxychlorid gegeben. Danach wird 8 Stunden
unter Rückfluß erhitzt, anschließend das Phosphoroxychlorid im Vakuum abgezogen, der Rückstand mit
2 η-Salzsäure verrieben, das entstandene Festprodukt abfiltriert und aus Wasser umkristallisiurt; Schmelzpunkt:237-238°C:
Ausbeute: 0,15 g(50% der Theorie).
Beispiel 11 drat werden gemischt und 3'/2 Stunden auf 160"G
erhitzt. Das Produkt wird dann mit verdünntem Ammoniak und Essigester verrieben bis sich alles gelöst
hat. Die wäßrige Phase wird nochmals mit Essigester extrahiert. Die vereidigten Essigesterphasen werden mit
wenig 2 η-Salzsäure extrahiert, aus der nach einiger Zeit
das Produkt auskristallisiert; Schmelzpunkt: 237 —2'38°C; Ausbeute: 0,1 g (38% der Theorie).
Beispiel 13
2-(3,4,:5-Trimethoxyphcnyl)-lH-imidazo[4.r>
bjpyridin
3,4 g p-Toluolsulfonsäure-monohydrat und 15 ml
Benzol werden solange auf 120"C erhitzt bis alles
Benzol abgedampft ist. Anschließend werden 1,1 g 2,3-Diaminopyridin und 2 g 3.4.5-Trimethoxybenzoesäurenitril
zugefügt und die Mischung 2 Stunden auf 1500C erhitzt. Nach dem Abkühlen wird mit Wasser versetzt,
mit Essigester extrahiert, die F.ssigesterphasen mit verdünnter Natronlauge gewaschen, eingeengt und der
Rückstand aus Isopropanol/Petroläther umkristallisiert; Schmelzpunkt: 22fi°C: Ausbeute: 0,55 g (19% der
Theorie).
Beispiel 14
2-(3.4,:5-Trimethoxy-phenyl)-1 H-imidazo[4,5-b]pyridin
Ein Gemisch aus 4,2 g 3,4,5-Trimethoxybenzoesäure Und 2,2 g 2,3-Diaminopyridin wird in 40 ml Phosphoroxychlorid
2 Stunden unter Rückfluß gekocht. Anschließend wird das Phosphoroxychlorid abdestilliert, der
Rückstand mit Eiswasser versetzt und das ausgefallene Festprodukt abfiltriert. Das Produkt wird in heißem
Wasser gelöst, mit konzentriertem Ammoniak alkalisch gestellt, der Niederschlag abfiltriert und aus wenig
Isopropanol umkristallisisert; Schmelzpunkt: 225 -226° C; Ausbeute: 2,0 g (35% der Theorie).
iypy)^j
pyridin-hydrochlorid
600 mg 2,4-Dimethoxybenzoesäure-(4-chloranilid) werden in einem Gemisch aus 5 ml Benzol und 2 ml
Thionylchlorid 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Eindampfen erhält man das rohe 2,4-Dimethoxy-N-(4-chlorphenyl)-benzimidsäure-chlorid
als Öl. Dieses wird in 9 ml Toluol aufgenommen und zu einer Lösung so von 200 mg 2,3-D:.aminopyridin in 10 ml Isopropanol
gegeben und die Mischung 10 Minuten auf 700C erwärmt. Das hierbei entstehende 2,4-Dimethoxyben-
zoesäure-N-(4-chIorphenyI)-N'-(2-amino-3-pyridyl)-amidin-hydrochlorid
wird nicht isoliert sondern nach dem Abdampfen des Isopropanols im Vakuum mit 20 ml
Glycol aufgenommen und 10 Minuten unter Rückfluß erhitzt Anschließend versetzt man mit Wasser, stellt mit
konzentriertem Ammoniak alkalisch, extrahiert mit Essigester und arbeitet analog Beispiel 4 auf; Schmelzpunkt:
237—238°C; Ausbeute: 0,08 g (13% der Theorie).
Beispiel 12
2-(2,4-Dimethoxy-phenyl)-1 H-imidazo[4,5-b]-
pyridin-hydrochlorid
100 mg Z3-Diaminopyridin, 200 mg 2,4-Dimethoxybenzonitril
und 400 mg p-ToluoIsulfonsäure-monohy-
Beispiel 15
2-(2,5-Dimethoxy-phenyi)- i H-imidazo[4,5-bjpyridin
a) 2,5-Dimethoxy-thiobenzoesäu'-e-morpholid
Eine Mischung aus 10 g 2,5-Dimethoxybenzaldehyd, 10 g Morpholin und 4 g Schwefel wird 3V2 Stunden auf
1300C erhitzt und anschließend in 300 ml heißem Äthanol gelöst. Das beim Abkühlen ausgefallene
Produkt wird aus Äthanol umkristallisiert; Schmelzpunkt: 127°C; Ausbeute: 9,0 g (57% der Theorie).
b) S-Melhyl-2,5-dimethoxy-thiobenzosäure-
morpholid-jodid
6 g 2,5-Dimethoxy-thiobenzoesäure-morphoIid, 6,5 g
Methyljodid und 30 ml Aceton werden 8 Stunden unter Rückfluß erhitzt Anschließend wird das ausgefallene
Festprodukt abfiUriert und mit Äther gewaschen und direkt weiter umgesetzt
c) 2-(2^-Dimethoxy-phenyl)-1 H-imidazo[4,5-b]pyridin
2 g S-Methyl-W-dimethoxy-thiobenzoesäure-morpholid-jodid
und 1,1 g 23-Diaminopyridin werden in 30 ml Glycol 40 Minuten auf 130°C erhitzt Anschließend
wird auf Eiswasser gegosser., abfiUriert und aus
Äthanol/Wasser umkristallisiert; Schmelzpunkt: 235°C;
Ausbeute: 0,45 g(35% der Theorie).
Beispiel 16
2-(4-Hydroxy-phenyl)-lH-imidazo[4,5-b]pyfidin
a) 4-Hydroxy-thiobenzoesäure-mofpholid
a) 4-Hydroxy-thiobenzoesäure-mofpholid
Hergestellt analog Beispiel ISa aus 12,2 g4'Hydroxybertzaldehyd,
16 g Mofpholin und 3,2 g Schwefel; Schmelzpunkt: 2050C; Ausbeute: 14,4 g (72%
Theorie).
der
b) S-Methyl-4-hydroxy-thiobenzoesäuremorpholid-jodid
Hergestellt analog Beispiel 15b aus 14,4 g4-Hydroxyihiobenzoesäure-morpholid
und 2,1 g Methyljodid in 100 ml Aceton; Schmelzpunkt: 181°C; Ausbeute: 18,9 g (73% der Theorie).
c) 2-(4-Hydroxy-plieriyi)-lr!-irnidazo[4,5-b]pyridip.
1,84 g S-Methyl-4-hydroxy-thiobenzoesäure-morpholid-jodid
werden mit 1,1 g 2,3-Diaminopyridin in 30 ml Glycol 20 Minuten auf 13O0C erhitzt. Das beim
Abkühlen ausgefallene Produkt wird in Natronlauge gelöst und mit Säure gefällt; Ausbeute: 0,25 g (23,7% der
Theorie).
Analyse:
Ber.: 65,87% C, 5,13% H, 16,46% N;
gef.: 65,90% C, 5,16% H, 16,47% N.
gef.: 65,90% C, 5,16% H, 16,47% N.
Schmelzpunkt: >330°C.
Beispiel 17 auf 1200C erhitzt. Nach dem Einengen im Vakuum wird
mit Chloroform aufgenommen, mit Natronlauge und Wasser gewaschen und eingeengt; Ausbeute: 23 g (82%
der Theorie), das erhaltene |Modul| wird ohne weitere
Reinigung umgesetzt
b) 2-[4-Methoxy-2-(2-'Chlofäthöxy)^phenyll·
tH-imidazo[4,5ib]pyridin^hydrochlöfid
2,8 g 4-Methoxy-2-(2-hydroxy*äthoxy)-benzoesäüfemOrpholid,
1,1g 2,3'Diarninopyridin Und 20 ml Phosphoroxychlorid
werden 2 Stunden unter Rückfluß gekocht. Nach dem Eindampfen wird mit Wasser
versetzt, neutralisiert, mit Essigester extrahiert und mit ätherischer Salzsäure das Hydrochlorid gefällt;
Schmelzpunkt: 1100C (Zersetzung); Ausbeute: 2,1g
(62% der Theorie).
25
30
2-[4-Methoxy-2-(3-chlorpropoxy)-phenyl]-lH-imidazo[4,5-b]pyridin-hydrochlorid
a) 4-Methoxy-2-(3-chlor-propoxy)-benzoesäure-morpholid
21,9 g 2-Hydroxy-4-methoxy-benzoesäure-morpholid werden in 200 ml Dimethylformamid gelöst und 11,2g
Kaliumtertiärbutylat zugesetzt. Nachdem sich alles gelöst nat, werden 5ύ g i -Chior-j-brunipropar. zugefügt
und 2 Stunden auf 130° C erhitzt. Anschließend wird im
Vakuum eingedampft, der Rückstand mit Essigester aufgenommen, mit Natronlauge und Wasser gewaschen
und eingedampft und direkt weiter umgesetzt.
b) 2-[4-Methoxy-2-(3-chlorpropoxy)-phenyl]-lH-imidazo[4,5-b]pyridin-hydrochlorid
20 g 4-Methoxy-2-(3-chlor-propoxy)-benzoesäuremorpholid, 7 g 2,3-Diamino-pyridin und 170 ml Phosphoroxychlorid
werden 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abdampfen des Phosphoroxychlorids
wird der Rückstand mit Wasser versetzt, mit Natronlauge neutralisiert, mit Essigester extrahiert und mit
ätherischer Salzsäure das Hydrochlorid gefällt; Schmelzpunkt: 198°C (Zersetzung); Ausbeute: 7 g (35%
der Theorie).
Beispiel 18
2-[4-Methoxy-2-(2-chloräthoxy)-phenyl]-lH-imidazo[4,5-b]pyridin-hydrochlorid
a)4-Methoxy-2-(2-hydroxy-äthoxy)-benzoesäure-morpholid
23,7 g 2-HydΓOxy-4-methoxy-benzoesäure-moΓpho-Hd,
33,6 g Kaliumtertiärbutylat und 37,4 g ÄthylenbromhvH"n
wprHpn in mn ml Dimethylformamid 6 Stunden
35 Beispiel 19
2-[4-Methoxy-2-(3-chIorpropoxy)-phenyl]-IH-imidazo[4,5-b]pyridin-hydrochlorid
a) 4-Methoxy-2-(3-chlorpropoxy)-benzoesäure-anilid
2,5 g 2-Hydroxy-4-methoxy-benzoesäure-anilid, 5 ml
l-Chior-3-brompropan, 1,12 g Kaliumtertiärbutylat und 20 ml Dimethylformamid werden 2 Stunden auf 13O0C
erhitzt. Anschließend wird im Vakuum eingedampft, mit Wasser versetzt und abfiltriert; Schmelzpunkt:
87-90° C; Ausbeute: 2,5 g (39% der Theorie).
b) 2-[4-Methoxy-2-(3-chlorpropoxy)-phenyl]-lH-imidazo[4,5-b]pyridin-hydroch!orid
Hergestellt analog Beispiel 17b aus 4-Methoxy-2-(3-chlorpropoxy)-benzoesäure-anilid
und 2,3-Diamino-pyridin; Ausbeute: 30% der Theorie; Schmelzpunkt: 198° C.
2-(2,4-Dimethoxy-phenyl)-lH-imidazo[4,5-b]-pyridin-hydrochlorid
■»5 2,2 g 2,3-Diaminopyridin, 6,8 g Imidchlorid des 2,4-Dimethoxybenzoesäuremorpholids
und 12 ml Triäthylamin werden in 10 ml Diäthylenglykoldimethyläther V2 Stunde auf 1200C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird
nach dem Erkalten mit Wasser versetzt, mit Chloroform extrahiert und die Chloroformphase mit 2 n-Salzsäure
ausgeschüttelt Das aus der salzsauren Lösung ausgefallene gelbe Hydrochlorid wird mit Ammoniak freigesetzt
und säulenchromatographisch gereinigt. Aus Aceton wird mit ätherischer Salzsäure erneut das
Hydrochlorid gefällt; Ausbeute: 13 g (22,4% der Theorie); Schmelzpunkt: 237—238° C.
2-(2,4-Dimethoxy-phenyi)-lH-imidazo[4,5-b]-
pyridin-hydrochlorid
Aus 1,1 g 23-Diaminopyridin und 3,5 g 2,4-Dimethoxybenzoesäureanhydrid
durch 5stündiges Erhitzen auf 1800C.
Die Aufarbeitung erfolgt analog Beispiel 20; Ausbeute: 0,015 g (15% der Theorie); Schmelzpunkt:
236-238° C.
2-(2'Methoxyphenyl)-lH-imidazo[4,5-b]-pyridin-hydrochlorid
a) 2-Methi>'xy-benzoesäure-thiomorpholid
34 g 2-Methö v'ybenzaldehyd, 16 g Schwefel und 32,6 g
Morpholin weiden 3 Stunden auf 120°C erhitzt. Das so
erhaltene Reaktionsgemisch wird in Äthanol aufgenommen, filtriert, abgekühlt und die ausgefallenen gelben
Kristalle abgesaugt; Ausbeute: 54,1 g (91% der Theorie); Schmelzpunkt: 80-82° C.
b) 2-Methoxy-benzoesäure-thiomorpholid-methojodid
15
47,4 g 2-Methoxy-benzoesäure-thiomorpholid werden
in 150 ml Aceton mit 25 ml Methyljodid 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt und nach dem Abkühlen die
ausgefallenen gelben Kristalle abgesaugt; Ausbeute: 64,4 g(85% der Theorie); Schmelzpunkt: 162- 164° C.
c) 2-(2-Methoxyphenyl)-l H-imidazo[4,5-b]pyridin
19 g 2-Methoxy-benzoesäure-thiomorpholid-methojodid und 8,7 g 2,3-Diaminopyridin werden in 70 ml
Glykol 3 Stunden bei 120°C erhitzt. Nach dem Erkalten wird mit Wasser versetzt, ammoniakalisch gestellt und
mit Chloroform extrahiert. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen und anschließend mit 2 n-Salzsäure
versetzt. Das ausgefallene Produkt wird abgesaugt, die Base erneut mit Ammoniak freigesetzt, in
Chloroform aufgenommen und über eine Kieselgelsäure gereinigt.
Das farblose Hydrochlorid erhält man aus Aceton durch Zugabe von ätherischer Salzsäure; Ausbeute:
5,2 g (39,1 % der Theorie); Schmelzpunkt: 233 - 234° C.
2-(4-Methoxyphenyl)-1 H-imidazo[4,5-b]-pyridin-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 22 aus 4-Methoxy-benzoesäure-thiomorpholid-methojodid
(Schmelzpunkt: 142-144°C) und 2,3-Diamino-pyridin; Ausbeute: 9% der Theorie; Schmelzpunkt: 243—245° C.
2-(3-Methoxy-4-hydroxy-phenyl)-1 H-imidazo[4,5-b]-pyridin-hydrochlorid
2-(2^-Dimethoxy-phenyl·)-1 H-imidazo[4,5-b]-pyridin-hydrochlorid
40
50
Hergestellt analog Beispiel 22 aus 3-Methoxy-4-hy-
droxy-benzoesäure-thiomorpholid-methojodid (Schmelzpunkt: 178—180"C) und 2,3-Diaminopyridin;
Ausbeute: 14% der .Theorie; Schmelzpunkt: 251-254°G
60 2*(2-Hydroxy-4^fnethoxyiphenyl)i 1 H-imidazo[4,5-b]-pyridin-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 22 aus 2-Hydröxy-4^
rnethoxy-benzoesäure-thioniöfpholid-methojodid
(Schmelzpunkt: 180—1810G) und 2,3-Diaminopyridin;
Ausbeute: 51% der Theorie; Schmelzpunkt: 190—192° C (Zersetzung); Schmelzpunkt der freien
Base:292-293°C.
2-(2,4-Dimethoxy-phenyl)-lH-imidazo[4,5-b]-pyridin-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 22 aus 2,4-Dimethoxybenzoesäure-thiomorpholid-methojodid
(Schmelzpunkt: 138— i4Ö"C (Zersetzung); und 2,3-DiärniriOpyridin;
Ausbeute: 47% der Theorie; Schmelzpunkt: 238° C (aus Methanol).
2-(2,4- Dimethoxy- pheny!)-6-methyllH-imidazo[4,5-b]pyridin-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 27 aus 2,3-Diamino-5-methyl-pyridin und 2,4-Dimethoxy-benzoesäure-thiomorpholid-methojodid;
Ausbeute: 35% der Theorie; Schmelzpunkt: 260-261°C.
2-(2,4-Dimethoxy-phenyl)-7-methyllH-imidazo[4,5-b]pyridin-nydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 27 aus 2,3-Diamino-4-methyl-pyridin
und 2,4-Dimethoxy-benzoesäure-thiomorpholid-methojodid; Ausbeute: 36% der Theorie;
Schmelzpunkt: 230-231°C.
2-(2,4-Dimethoxy-phenyl)-5-methyilH-imidazo[4,5-b]pyridin-hydrochIorid
Hergestellt analog Beispiel 27 aus 2,3-Diamino-6-methyl-pyridin und 2,4-Dimethoxy-benzoesäure-thiomorpholid-methojodid;
Ausbeute: 41% der Theorie; Schmelzpunkt: 245 - 246° C.
2-(2,4-Dimethoxy-phenyl)-6-chlorlH-imidazo[4,5-b]pyridin-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 27 aus 2,3-Diamino-5-chlor-pyridin
und 2,4-Dimethoxy-benzoesäure-thiomorpholid-methojodid; Ausbeute: 19% der Theorie;
Schmelzpunkt: 253 - 255° C.
2-(2-Äthoxy-4-methoxy-phenyl)-1 H-imidazo[4,5-b]-pyridin-hydrochlorid
Hergestellt anaiog Beispiel 22 aus 2,3-Dirneihoxy- <>j Hergestellt analog Beispiel 22 aus 2-Äthoxy-4-methbenzoesäure-thiomorpholid-methojodid
(Schmelz- oxy-benzoesäure-thiomorpholid-methojodid (Schmelzpunkt:
138— 140°C) und 23-Diaminopyridin; Ausbeute: punkt: 152— 154°C) und 2^-Diaminopyridin: Ausbeute:
21% der Theorie; Schmelzpunkt: 270—272°C. 50% der Theorie; Schmelzpunkt: 228—230° C.
2-(2-Methoxy-4-äthoxy-phenyl)-1 H-imidaso[4,5-b]-pyridin-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 22 aus 2-Methoxy-4-äthoxy^benzoesäurc-thiomorpholid-methojodid
und
2,3-Diarninopyridin; Ausbeute: 14% der Theorie; Schmelzpunkt! 224—225° C (aus Methanol).
2-(2,4-Diäthoxy-phenyl)-lH-imidazo[4,5-b]-pyridin-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 22 aus 2,4-Diäthoxy-benzoesäure-thiomorpholid-methojodid
und 2,3-Diaminopyfidin; Ausbeute: 4% der Theorie; Schmelzpunkt: 224-226" C.
2-[2-(2-Hydroxy-äthoxy)-4-methoxy-phenyl]-lH-imidazo[4,5-b]pyridin-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 22 aus 2-(2-Hydroxy-äthöxy)-4-methoxy-benzoesäure-thiomorpholid-methojo-
did und 2,3-Diaminopyridin; Ausbeute: 14% der Theorie; Schmelzpunkt: 227 — 239° C.
2-[2-(3-Hydroxy-propoxy)-4-methoxy-phenyI]-lH-imidazo[4,5-b]pyridin-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 22 aus 2-(3-Hydroxypropoxy)-4-methoxy-benzoesäure-thiomorpholid-
methojodid und 2,3-Diaminopyridin; Ausbeute: 5% der Theorie; Schmelzpunkt: 170° C (Sintern).
2-[2-(2-Methoxy-äthoxy)-4-methoxy-phenyl]-lH-imidazo[4,5-b]pyridin-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 22 aus 2-(Methoxy-äthoxy)-4-methoxy-benzoesäure-thiomorpholid-methojo-
did und 2,3-Diaminopyridin; Schmelzpunkt: 191 -193° C; Ausbeute: 33% der Theorie.
2-[2-Methoxy-4-(2-methylmercapto-äthoxy)-phenyl]-lH-imidazo[4,5-b]pyridin-hydrochlorid
a) 4-(2-Methylmercapto-äthoxy)-2-hydroxy-benzaldehyd
12 g 2,4-Dihydroxy-benzaldehyd und 9,6 g Kaliumtert.-butylat
werden in 50 ml Äthylenglykolmonomethyläther gelöst, 9,6 g Methylmercaptoäthylchlorid
zugegeben und die Reaktionsmischung 8 Stunden bei 80° C (Badtemperatur) gerührt. Nach Entfernen des
Lösungsmittels wird der Rückstand in verdünnter Natronlauge aufgenommen, das Gemisch zweimal mit
Chloroform extrahiert, die wäßrige alkalische Lösung abgetrennt, angesäuert, mit Chloroform extrahiert,
getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird säulenchromatographisch (Kieselgel) gereinigt Das so
erhaltene Öl wird direkt weiterverarbeitet.
b) 4-(2-Methylmercapto-äthoxy)-
2-methoxy-benzaldehyd
9,7 g 4-(2-Methylmercapto-äthoxy)-2-hydroxy-benzaldehyd werden zusammen mit 6,7 g Kalium-tert.-butylät
in Äthanol gelöst, 4,3 ml Dimethyl-sulfat zugegeben und 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach dieser Zeit
wird noch ein weiterer ml Dimethylsulfat zugegeben und nochmals eine weitere Stunde erhitzt. Nach .km
ίο Abdestillieren des Äthanols wird der Rückstand in Wasser/Chloroform aufgenommen, 2 n-Natronlauge
zugegeben, die Chloroformphase abgetrennt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingeengt; Ausbeute:
9,7 g (94% der Theorie); Schmelzpunkt: 99-100°C (aus Cyclohexan).
c) 4-(2-Methylmercapto-äthoxy)-2-methoxy-benzoesäure-thiomorpholid
Hergestellt analog Beispiel 22 aus 4-(2-Meihylmercapto-äthoxy)-2-methoxy-benzaldehyd;
Ausbeute: 77,6% der Theorie; Schmelzpunkt: 131-132°C (aus Äthanol).
d) 2-[2-Methoxy-4-(2-methylmercapto-äthoxy)-phenyl]-l H-imidazo[4,5-b]pyridin-hydrochlorid
5,4 g 4-(2-Methylmercapto-äthoxy)-2-methoxy-ben·· zoesäure-thiomorpholid werden zusammen mit 1,2 ml
Methyljodid in 50 ml Aceton 1,5 Stunden unter Rückfluß
erhitzt. Nach dem Abkühlen entfernt man das Lösungsmittel, und das erhaltene sirupöse Methojodid
wird mit 3,6 g 2,3-Diaminopyridin in 20 ml Glykol 1,5
Stunden auf 120° C erhitzt, mit Wasser verdünnt und mit Chloroform ausgeschüttelt. Anschließend wird die
organische Phase mit 2 η-Salzsäure versetzt, der ausgefallene gelbe Niederschlag abgesaugt; Ausbeute:
1,8 g (39,4% der Theorie); Schmelzpunkt: 197-199°C (aus Methanol).
55
2-[2-Methoxy-4-(2-äthylmercapto-äthoxy)-phenyl]-lH-imidazo[4,5-b]pyridin-hydirochlorid
Hergestellt analog Beispiel 38 aus 4-(2-Athylmercapto-äthoxy)-2-methoxy-benzoesäure-thioni\/rpholid
und 2,3-Diaminopyridin. Die Reinigung des Endproduktes erfolgt durch Chromatographie an Kieselgel und die
Fällung des Hydrochlorids durch Lösen der Base in Aceton und Zugabe von überschüssiger ätherischer
Salzsäure; Ausbeute: 6% der Theorie; Schmelzpunkt: 195-196°C.
2-[2-Methoxy-4-(3-methylmercapto-propoxy)-phenyl]-lH-imidazo[4,5-b]pyridin-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 38 aus 4-(3-Methylmercapto-propoxy)-2-methoxy-benzoesäure-thiornorpholid
und 2,3-Diaminopyridin; Ausbeute: 16% der Theorie; Schmelzpunkt: 189 -191 ° C (Zersetzung).
2-[2-Methoxy-4-(3-äthylmercapto-propoxy)-phenyl]-lH-imidazo[4,5-b]pyridin-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 38 aus 4-(3-Äthylmercaipto-propoxy)-2-methoxy-benzoesäure-thiomorphoüd
und 2,3-Diaminopyridin; Ausbeute: 16% der Theorie; Schmelzpunkt: 183—185° C (Zersetzung).
2-[2-(2-MethyImercapto-äthoxy)-4-methoxy-phenyl]-1H-irnidazo[4,5-b]pyridin-hydrochIorid
Hergestellt analog Beispiel 38 aus 2-(2-Methylmercapto-äthoxy)-4-methoxy-benzoesäure-thiomorphoIid
und 23-Diamino-pyridin; Schmelzpunkt: 204—2060C
(Zersetzung); Ausbeute: 39% der Theorie.
2-[2-(2-Äthylmercapto-äthoxy)-4-methoxy-phenyl]-1H-imidazo[4,5-b]pyridin-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 38 aus 2-(2-ÄthyImercapto-äthoxy)-4-methoxy-benzoesäurethiomorpholid
und 23-Diaminopyridin; Ausbeute: 19% der Theorie; Schmelzpunkt: 193-195° C.
2-[2-(3-MethyImercapto-propoxy)-4-methoxy-phenyi]-1H-imidazo[4,5-b]pyridin-hydrochIorid
Hergestellt analog Beispiel 38 aus 2-(3-Methylmercapto-propoxy)-4-methox
>-benzoesäure-thiomorpho!id und 23-Diaminopyridin; Schmelzpunkt: 191 —193°C;
Ausbeute: 18% der Theorie.
2-[2-(3-Äthylmercapto-propoxy)-4-methoxy-phenyl]-lH-imidazo[4,5-b]pyridin-hydrochIorid
Hergestellt analog Beispiel 38 aus 2-(3-ÄthyImercapto-propoxy)-4-methoxy-benzoesäure-thiomorpholid
und 23-Diaminopyridin; Schmelzpunkt: 187 —189°C;
Ausbeute: 33% der Theorie.
2-(23.4-Trimeihoxy-phenyl)-lH-imidazo[4.5-b]-pyridin-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 22 aus 2,3,4-Trimethoxyb^nzoesäure-thiomorpholid-methojodid
(Schmelzpunkt: 147 —150°C) und 2,3-Diaminopyridin; Ausbeute:
25% der Theorie; Schmelzpunkt: 231 -233°C (Zersetzung).
2-(2-Methoxy-3,4-methylendioxy-phenyl)-1H-imidazo[4,5-b]pyridin-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 22 aus 2-Methoxy-3,4-methylendioxy-benzoesäure-thiomorpholid-methojodid
(Schmelzpunkt: 109-11 TC) und 2,3-Diaminopyridin; Ausbeute: 11% der Theorie; Schmelzpunkt:
266-2680C.
55
2-(2,4-Dimethoxy'3^hydroxy-phenyl)-lHMmidazo[4i5-b]pyridin-hydrochlörid
Hergestellt analog Beispiel 22 aus 2,4-'Dimethöxy''3-hydroxybenzoesaure-thiomorpholid-methojodid
und 23-Diärninöpyridins Schmelzpunkt; 115-= 118°C; Aus*
beute: % der Theorie,
2-(2-Methoxy-4-chlor-phenyl)-5H-imidazo[4,5-b]-pyrid'm-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 22 aus 2-Methoxy-4-chlor-benzoesäure-thiomorpholid-methojodid
und 23-Diaminopyridin; Ausbeute: 24% der Theorie; Schmelzpunkt: 302-305°C
2-(2-Methoxy-4-methyl-phenyl)-lH-imidazo[4p-b]-pyridin-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 22 aus 2-Methoxy-4-methyi-benzoesäure-thiomorpholid-methojodid
und
23-Diaminopyridin; Ausbeute: 57% der Theorie; Schmelzpunkt: 256° C (Zersetzung).
2-(2-Äthoxy-4-methyl-phenyl)-1 H-imidazo[4,5-b]-pyridin-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 22 aus 2-Äthoxy-4-methyl-benzoesäure-thiomorpholid-methojodid
(Schmelzpunkt: 142 —144°C) und 23-Diaminopyridin; Ausbeute: 45% der Theorie; Schmelzpunkt: 224-225°C (Zersetzung).
2-(2-Methoxy-4-methylmercapto-phenyl)-1 H-imidazo[4,5-b]pyridin-hydrochlorid
Hergestellt aus 2-Hydroxy-4-methylmercapto-benzoesäure-morpholid
(Schmelzpunkt: 132—133°C) nach Methylierung (analog Beispiel 17a) und Umwandlung in
das entsprechende Thiobenzoesäure-morpholid und 23-Diamino-pyridin analog Beispiel 22; Ausbeute: 29%
der Theorie: Schmelzpunkt: 232 - 234° C.
10
15
20
25
2-(2-Methoxy-5-methylmercapto-phenyl)-lH-imidazo[4.5-b]pyridin-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 52 aus 2-Methoxy-5-me· thylmercapto-benzoesäuremorpholid (Schmelzpunkt:
106-108°C) und 2,3-Diamino-pyridin; Ausbeule: 39% der Theorie; Schmelzpunkt: 247 — 248" C.
Beispiel 54
2-(2-Methoxy-4-äthylmercapto-phenyl)-1H-imidazof4,5-b]pyridin-hydroch!orid
Hergestellt analog Beispiel 52 aus 2-Methoxy-4-äthylmercapto-benzoesäure-morpholid
aus 2.3-Diaminopyridin; Ausbeute: 16% der Theorie; Schmelzpunkt: 2I5-217°C.
60
2-(2-MethyimercaptO'phenyl)iiH'imidazo[4,5-b]-pyridin-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 22 aus 2-Meihylmercaptos
benzoesäure'thtomorpholid-rnethojodid und 23-Diami'
nopyriditi; Ausbeute; 26% der theoriej Schmelzpunkt;
185= 1870C,
030 219/U5
2-(2,4-Bismethy!rnereapto-phenyl)-!H-imidazo[4,5-b]-pyridin-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 22 aus 2,4-Bismethylmercapto-benzoesäure-thiomorpholid-methojodid
und 23-Diaminopyridin; Ausbeute: 5% der Theorie; Schmelzpunkt: 249 - 250° C.
2-[2-(2-Methylmercapto-äthoxy)-4-methylmercaptophenyl]-lH-imidazo[4,5-b]pyridin-hydrochIorid
Hergestellt analog Beispiel 22 aus 2-(2-Methylrnercapto-äthoxyj^-methylmercapto-benzoesäure-thiomorpholid-methojodid
und 23-Diaminopyridin; Ausbeute: 43% der Theorie; Schmelzpunkt: 180—182° C.
Beispiel 58
2-(2- AIlyIoxy-4-methoxy-phenyl)-1 H-imidazo[4,5-b]-pyridin-hydrochlorid
16,5 g 2-Allyloxy-4-methoxy-benzoesäuremorphoIid
und 7,1 g 23-Diaminopyridin werden gut gemischt und pulverisiert und dann unter Rühren 30 ml Phosphoroxychlorid
zugetropft. Anschließend wird die Reaktionsmischung 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt, das
Phosphoroxychlorid anschließend entfernt und der Rückstand mit Eiswasser zersetzt. Die ammoniakalisch
gestellte Lösung wird mit Chloroform extrahiert, die organische Lösung mit 2 η-Salzsäure ausgeschüttelt,
nochmals ammoniakalisch gestellt, erneut mit Chloroform extrahiert, die Chloroformlösung getrocknet, mit
Aktivkohle/Tonsil behandelt, filtriert und eingeengt.
Den Rückstand löst man in Aceton und fällt das hellgelb gefärbte Hydrochlorid mit ätherischer Salzsäure;
Schmelzpunkt: 189- 191'C: Ausbeute: 6.5 g (343% der
Theorie).
Beispiel 59
2-(2,43-Trimethoxy-phenyl)-1 H-imidazo[4.5-b]-pyridin-hydrochlorid
a) 2-(2.4.5Trimethoxyphenyl)-1.3-dithiolanium-jodid
50 g 1.2.4-Trimethoxybenzol und 150 g 2-MethyImercapto-1.3-dithiolanium-methosulfat
werden in 600 ml Eisessig 4 Stunden bei 700C Badtemperatur gerührt.
Anschließend wird d.is Lösungsmittel entfernt, der Rückstand in einem Gemisch von Chloroform und
Wasser gelöst, die wäßrige Phase mit einem Überschuß an Kaliumjodid-Lösung versetzt, wobei sich das
Produkt als orangefarbene Kristalle ausscheidet, welche direkt weiter umgesetzt werden.
b) 2-(2.4.5-Trimethoxyphen>l)-l H-imidazo[4,5-b]-
pyridin-hydrochlond fe0
3,8 g 2-(2,4)5;Trirnethöxy;phenyi)-l 3-dithiolariiurmjo*
did und 2(2 g 2,3'DiäminopyridiH werden in 40 ml Glykol
IO Minuten) auf 200° C erhitzt Nach dem Abkühlen wird
mit Äthefürid anschließend Chloroform extrahiert Die
Ghlöföförmphase wird mit 2 ivSälzsäure ausgeschüttelt,
das ausgefallene gelbe Hydrochlorid abgesäugt und aus
öfykol umkristallisiert; Ausbeute: 0,25 g (9% der
Theorie); Schmelzpunkt: 278-2So11C.
ο orv
JJ3
2-(2t4,6-Trimethoxy-phenyl)-lH-imidazo[4,5-b]-pyridin-hydrochlorid
ü) 2-(2,4,6-Trimethoxy-phenyiy
13-dithiolanium-jodid
33,6 g Phloroglucintrimethyläther und 105 g 2-Methylmercapto-13-dithioIanium-methosuIfat
werden 6 Stunden in 200 ml Eis. -ssig auf 75° C gehalten und die
nach Stehen über Nacht ausgefallenen Kristalle abgesaugt in Wasser gelöst und mit Kaliumjodidlösung
das Jodid gefällt; Ausbeute: 25,6 g (40% der Theorie); Schmelzpunkt: 153-154° C
b) 2-(2r4,6-Trimethoxy-phenyl)-1 H-imidazo[4,5-b]-pyridin-hydrochlorid
4 g 2-(2,4,6-Trimethoxy-phenyl)-l,3-dithiolanium-jodid,
2,2 g 2,3-Diaminopyridin und 5 g Bleiacetat werden in 75 ml Glykol 10 Minuten erhitzt, anschließend wird
vorn ausgefallenen Bleisalz abfiltriert, das Filtrat mit
Wasser verdünnt und das ausgefallene Produkt abgesaugt Nach Auflösen in methanolischer Salzsäure
wird über eine Kieselgel-Säule (Laufmittel: Chloroform zu Methanol = 9 :1) das Produkt gereinigt; Ausbeute:
0,18 g (63% der Theorie); Schmelzpunkt: 241-244°C (aus Äthanol).
2-(2,4-Dihydroxy-phenyl)-1 H-imidazo[4,5-b]-pyridin-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 60 aus 3-Hydroxy-4-[1\3'-dithia-cyclopentylidc
ι (2')]-cycIohexadien-(2,5)-on-(l) und 23-Diaminopyridin; Schmelzpunkt: 298—3010C;
Ausbeute: 0.35 g (13% der Theorie).
2-(2-Methoxy-4-dimethylamino-phenyl)-lH-imidazo[4.5-b]pyridin-hydroch!orid
a) 2-(2-Meihoxy-4-dimethylamino-phenyl)-
1.3-dithiolanium-jodid
22.6 g 3-Dimethylamino-anisol, 43,2 g 2-Methylmercapto-13-dithiolanium-methosulfat,
150 ml Eisessig und 223 ml Pyridin werden ' /; Stunde unter Rückfluß erhitzt.
Nach dem f rkalten wird in eine wäßrige Kaliumjodid-Lösung
gegossen, das ausgefallene Produkt abgesaugt und getrocknet; Ausbeute: 43.8g (76,8% der Theorie);
Schmelzpunkt: 189- 195°C(aus Dimethylformamid).
b) 2-(2-iv1ethoxy-4-dimethylamino-phenyl)-lH-imidazo[4.5-b]pyridin-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 59 aus 2-(2-Methoxy 4-dimethylamino-pheny!)-1.3-dithiolanium-jodid
und
23-Diaminopyridin; Schmelzpunkt: 258 —260"C (aus
Methanol): Ausbeute: 4.1 % der Theorie.
Beispiel 63
2'[2-(2-MeihylsUlNtiyl-;athoxy)-4-methoxy-phenylj-1
H-iiiVraäzt>[4(5-b]pyfidih-hydröchlorid
Hergestellt aus 2'[2'i(2'Melhyimerc!aptö*äthoxy)-4-'
friethoxy'phenyl]' I f-i-irnidäzo[43-b]pyfidirvhydrochlo*
rid durch Oxidation mit Wasserstoffperoxid in Eisessig
bei RaUmtempefalUfj Ausbeute; 85% der Theorie;
Schmelzpunkt: 231 -232° C-
2-[2-(2-Äthylsulfinyl-äthoxy)-4-methoxy-phenyI]-1
H-imidazo[4,5-b]pyridin
Hergestellt analog Beispiel 63 aus 2[2-(2-ÄthyImercapto-äthoxy)-4-methoxy-phenyl]-1
H-tmidazo[4,5-b]pyridin-hydrochlorid; Ausbeute: 77% der Theorie; Schmelzpunkt: 188 -189° C.
2-[2-(3-Methylsulfinyl-propoxy)-4-methoxy-phenyl]-1
H-imidazo-[4,5-b]pyridin
Hergestellt analog Beispiel 63 aus 2-[2-(3-Methylmercapto-propoxy)-4-methoxy-phenyl]-lH-imidazo[4,5-b]-pyridin-hydrochlorid;
Schmelzpunkt: 132-133°C; Ausbeute: 31% der Theorie.
Beispiel 66
2-[2-(3-Äthyl5ulfinyl-propoxy)-4-methoxy-phenyl]-i H-imidazo[4,5-b]pyridin
Hergestellt analog Beispiel 63 aus 2-[2-(3-ÄthyImercapto-propoxy)-4-methoxy-phenyl]-lH-imidazo[4,5-b]-
pyridin-hydrochlorid; Schmelzpunkt: 126- 127° C; Ausbeute:
60% der Theorie.
r_4,5-b]pyridin und I Äquivalent 3-Chlorperbenzoesäure;
Ausbeute: 13% der Theorie; Schmelzpunkt: 191-192° C (aus Aceton).
Beispie] 71
2-[2-Methoxy-4-(2-methylsulfinyl-ät'fioxy)-phenyl]-1
H-imidazo[4,5-b]pyridin
Hergestellt analog Beispiel 63 aus 2-[2-Methox:f-4-(2-methylmercapto-ä
thoxy)-phenyl]-l H-imidazo[4,5-b]pyridin-hydrochlorid;
Schmelzpunkt: 204—205°C; Ausbeute: 74% der Theorie.
15
20
2-(2-Methoxy-4-methyIsulfinyl-phenyl)-lH-imidazo[4,5-b]pyridin-hydrochlorid
6,6 g 2-(2-Methoxy-4-methylmercapto-phenyl)-1H-imidazo[4,5-b]-pyridin
werJen in lOOml Chloroform
gelöst und bei -15° C bis -200C während 5 Stunden
eine Lösung von 2,96 g 3-ChIorpen .y-benzoesäure in
600 rnl Chloroform zugetropft. Anschließend wird mit einer verdünnten Soda-Lösung ausgeschüttelt, die
Chloroformphase getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird über eine Kieselgel-Säule (Laufmittel:
Chloroform/Methanol = 9 : 1) gereinigt. Durch Zugabe
von ätherischer Salzsäure zu einer methanolischen Lösung der Base erhält man das gelbe Hydrochlorid;
Ausbeute: 2.3 g (33,6% der Theorie); Schmelzpunkt: 154-155X.
2-(2-Methoxy-4-methylsu!fonyl-phenyl)-IH-imidazo[4,5-b]pyridin-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 63 aus 2-(Methoxy-4-methylmercapto-phenylJ-lH-imidazo^.S-bJpyridin-hydrochlorid
durch Oxidation mit Wasserstoffperoxid in Eisessig bei 70°C; Ausbeute: 80% der Theorie;
Schmelzpunkt: 240-242°C.
2-(2Methoxy-4-äthyIsulfinyI-phenyl)-IH-imidazo[4,5-b]pyridin-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 67 aus 2-(2-Methoxy-4-äthylmercapto-phenyl)-1
H-imidazo[4,5-b]pyridin; Aus beute:71%derTheorie;Schffielzpunkt:121-123gC
[(yyyHy
phenyl]-1 H-ihi idazo[4j5-b]pyridiri
phenyl]-1 H-ihi idazo[4j5-b]pyridiri
Hergestellt analog Beispiel 67 aus 2'[2'(2-Mejhy{mei'
eaplO'äthoxyJ-^-fnethylmercapto-phenylj-lH-imidäzö^
2-[2-Methoxy-4-(2-äthylsulfinyl-äthoxy)-phenyl]-1 H-imidazo[4,5-b]pyridin
Hergestellt analog Beispiel 63 aus 2-[2-Methoxy-4-(2-äthylmercapto-äthoxy)-phenyl]-1
H-imidazo[4,5-b]pyridin-hydrochlorid; Schmelzpunkt: 217—219°C; Ausbeute:
51% der Theorie.
2-[2-Methoxy-4-(3-methylsulfinyl-propoxy)-phenyl]-1 H-imjdazo[4,5-b]pyridin
Hergestellt analog Beispiel 63 aus 2-[2-Methoxy-4-(3-methylmercapto-propoxy)-phenyl]-1
H-imidazo[4,5-b]-pyridin-hydrochlorid. Schmelzpunkt: 179—180°C; Ausbeute:
78% der Theorie.
2-[2-Methoxy-4-(3-äthylsulfinyl-propoxy)-phenyl]-lH-imidazo[4,5-b]pyridin-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 63 aus 2-[2-Methoxy-4-(3-äthylmercapto-propoxy)-phenyl]-1H
imidazo[4,5-b]pyridin-hydrochlorid: Ausbeute: 67^o der Theorie;
Schmelzpunkt: 167- 168" C.
2-(2-Methoxy-5-methylsulfinyl-phenyl)-IH imidazo[4,5-b]pyridin
Hergestellt analog Beispiel 67 aus 2-(2-Methoxy-5-methylmercapto-phenylJ-lH-imidazo^S-bjpyridin-hydrochlorid;
Ausbeute: 64% der Theorie; Schmelzpunkt: so 211-212°C.
Beispiel 76
2-(2-Methoxy-5-methylsulfonyI-phenyl)-1 H-imidazo[4,5-b]pyridin
Hergestellt analog Beispiel 68 aus 2-(2-Methoxy-5-methylmercapto-phenylVlH-irnidazo^.S-bfcyridin-hydrochlorid;
Ausbeute: 19% der Theorie; Schmelzpunkt: 240-24PC.
-
(yyyp
lH-irnidazof^^-bjpyridirt
lH-irnidazof^^-bjpyridirt
Hefgestellt analog Beispiel 17b aus yy
dföxy-berizöesäure-morpholid und 2,3^Diamiriojpyri'
dini Ausbeute: 2% der Thedfie; Schmelzpunkt des
Hydrochioric!si230-23rC.
2i
2-(2-Äthoxy-4-äthylmercapta-phenyl)-1 H-imidazo[4,5-b]pyridin
Hergestellt analog Beispiel! 10 aus 2-Äthoxy-4-äthylmercapto-benzoesäure-marpholid
und 2,3-Diamino-pyridin; Ausbeute: 27% der Theorie; Schmelzpunkt
des Hydrorhlorids: 198— 199° C (Zersetzung).
2-(2-FIuor-4-methoxy-phenyl)-1 H-imidazo[4,5-b]pyridin
Hergestellt analog Beispiel 1 aus 2-FIuor-4-methoxybenzoesäure
und 2,3-Diamino-pyridin; Ausbeute: 30% der Theorie; Schmelzpunkt des Hydrochlorids:
237 — 238° C (Zersetzung).
2-(4- Fluor-2-methoxy-phenyl)-1 H-imidazo[4,5-b]pyridin
Hergestellt analog Beispiel 1 aus 4-Fluor-2-methoxybenzoesäure
und 2,3-Diamino-pyridin; Ausbeute: 74% der Theorie; Schmelzpunkt des Hydrochlorids:
235 - 236° C (Zersetzung).
2-(2-Butoxy-4-methyI-phenyl)-lH-imidazo[4,5-b]-pyridin-hydroehlorid
Hergestellt analog Beispiel 1 aus 2-Butoxy-4-methylbenzoesäuremorpholid;
Ausbeute: 25% der Theorie; Schmelzpunkt: 212 - 213° C (Zersetzung).
2-(2-Methoxy-4-butylmercapto-phenyl)-lH-imidazo[4,5-b]pyridin-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 1 aus 2-Methoxy-4-butylmetcapto-benzoesäuremorpf.olid;
Ausbeute: 25% der Theorie; Schmelzpunkt: 203-204°C.
Beispiel 83
2-(2-Äthoxy-4-butylsulfinyl-phenyl)-1 H-imidazo[4,5-b]pyridin
Hergestellt analog Beispiel 63 aus 2-(2-Äthoxy-4-butylmercapto-phenyl)-1
H-imidazo[4,5-b]pyridin-hydrochlorid; Ausbeute: 2% der Theorie; Schmelzpunkt: 185-186°C.
2-(2,4-Dimethoxy-phenyl)-lH-imidazo[4,5-b]-pyriditvoxid--(4)
Ig 2-(2,4-Dimethoxy-phenyl)-l HMmidazoi4,5-b]pyridin
und 1,35 g 3-Chlorperbenzöesäure wurden in 15 ml
Eisessig 15 Stunden bei 600C gerührt, Anschließend
wird aus 2 η-Essigsäure unter Zusatz Von Aktivkohle umkristallisierti Reinigung diif'ch Auskochen mit Aceton; Ausbeute; 0,7 {· (66% der Theorie); Schmelzpunkt:
266-267° C.
Tabletten zu 100 mg
2-(2,4-Dimethoxy-pheny!)-lH-irnidazo[4,5-b]-pyridin-hydrochlorid
Zusammensetzung
!Tablette enthält:
Wirksubstanz
Milchzucker
Polyvinylpyrrolidon
Carboxymethylcellulose
Magnesiumstearat
Feuchtsiebung:
Trocknen:
Trocknen:
100,0 mg
50,0 mg
5,0 mg
19,0 mg
1,0 mg
175,0 mg
1,5 mm
Umluf trockenschrank 50° C
1 mm
Trockensieben:
Dem Granulat die restliche!. Hilfsstoffe zumischen und Endmischung zu Tabletten verprossen.
Tablettengewicht: 175 mg
Stempel: 8 mm 0
Dragees zu 50 mg
2-(2,4-Dimethoxy-phenyl)-lH-imidazo[4,5-b]-pyridin-hydrochlorid
Drageekern enthält:
Wirksubstanz
Maisstärke getr.
Lösliche Stärke
Carboxymethylcellulose
Magnesiumstearat
Maisstärke getr.
Lösliche Stärke
Carboxymethylcellulose
Magnesiumstearat
50,0 mg
20,0 mg
2,0 mg
7,0 mg
1.0 mg
80,0 mg
Wirkstoff und Stärke mit wäßriger Lösung der löslichen Stärke gleichmäßig befeuchten.
Feuchtsiebung: 1,0 mm
Trockensiebung: 1,0 mm
Trocknung: 500C im Umluft-
trockenschrank
Granulat und restliche Hilfsstoffe mischen und zu Kernen verpressen.
Kerngewicht: 80 mg
Stempel: 6 mm
Wölbungsradius: 5 mm
Die fertigen Kerne werden auf übliche Weise mit einem Zuckerüberzug im Dragierkessel versehen.
Drageegewicht:
120 mg
Suppositorien zu 75 mg
2-(2,4-Dimethoxy-phenyl)-lH-imidazor4,5-b]-
pyridin-hydrochlorki
Zäpfchen enthält:
Wirksubstanz
Zäpfcheririiässe
Zäpfcheririiässe
75,0 mg 1625,0 mg
1700,0 mg
Herstellungsverfahren
Die Zäpfchenmasse wird geschmolzen. Bei 38°G wird die gemahlene Wirksubstanz in der Schmelze homogen
dispergiert. Es wird auf 350C abgekühlt und in
vorgekühlte Suppositorienformen ausgegossen.
Zäpfchengewicht.· 1,7 g
Ampullen zu 50 mg
2-(2,4-Dimethoxy-phenyl)-iH-imidazot4,5-b]-pyridin-hydrochlorid
10
Ampulle enthält:
Wirksubstanz
Sorbit
Dest. Wasser, ad.
50,0 mg
250,0 mg
5.0 ml
Herstellungsverfahren
Die Wirksubstanz und Sorbit werden in destilliertem Wasser gelöst, dann wird auf das angegebene Volumen
aufgefüllt und sterilfiltriert.
Sterilisation:
20 Minuten bei 12O0C
Tropfen mit 25 mg
2-(2,4-Dimethoxy-pheny I)-1 H-imidazot4,5-b]-pyridin-hydrochlorid
pro 5 ml
| Wirksubstanz | 5,0 g |
| p-Oxybenzoesäure- | |
| methylester | 0,035 g |
| p-Oxybenzoesäure- | |
| propylester | 0,015 g |
| Anisol | 0,05 g |
| Menthol | 0,06 g |
| Saccharin-Natrium | 1,0 g |
| Glycerin | 10,0 g |
| Äthanol | 40.Oe |
| Destilliertes Wasser, ad. | 100,0 ml |
Abfüllung:
in Ampullen zu 5 ml Herstellungsverfahren
Die Benzoesäureester werden in Äthanol gelöst und anschließend das Anisol und das Menthol zugegeben.
Dann wird die Wirksubstanz; Glycerin und Saccharin-Nätfiüfn
in Wasser gelöst zugegeben. Die Lösung wird anschließend klar filtriert.
Claims (3)
- Patentansprüche; 1.
- Imiidazo[415-b]pyridine der allgemeinen Formel
- 3. Verwendung einer Verbindung gemäß Anspruch 1 als Cardiotonicum bzw, Antianginosum,π,R3 R210
Priority Applications (32)
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|---|---|---|---|
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| FI3989/73A FI58126C (fi) | 1973-02-03 | 1973-12-27 | Foerfarande foer framstaellning av kardiotona och blodtryckssaenkande 2-fenyl-1h-imidatso(4,5-b)pyridiner |
| AT16474*#A AT332873B (de) | 1973-02-03 | 1974-01-10 | Verfahren zur herstellung neuer imidazo (4,5-b) pyridine und deren saureadditionssalze |
| ES422450A ES422450A1 (es) | 1973-02-03 | 1974-01-19 | Procedimiento para la preparacion de nuevas imidazo (4,5-b)piridinas. |
| BG025577A BG23902A3 (en) | 1973-02-03 | 1974-01-23 | Method of preparing imidazo(4,5-b)pyridines |
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Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE2305339A DE2305339C3 (de) | 1973-02-03 | 1973-02-03 | Imidazo [4,5-b] pyridine, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Cardiötonica |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE2305339A1 DE2305339A1 (de) | 1974-08-08 |
| DE2305339B2 DE2305339B2 (de) | 1979-08-23 |
| DE2305339C3 true DE2305339C3 (de) | 1980-05-08 |
Family
ID=5870849
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DE2305339A Expired DE2305339C3 (de) | 1973-02-03 | 1973-02-03 | Imidazo [4,5-b] pyridine, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Cardiötonica |
Country Status (3)
| Country | Link |
|---|---|
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