FI58126C - Foerfarande foer framstaellning av kardiotona och blodtryckssaenkande 2-fenyl-1h-imidatso(4,5-b)pyridiner - Google Patents

Foerfarande foer framstaellning av kardiotona och blodtryckssaenkande 2-fenyl-1h-imidatso(4,5-b)pyridiner Download PDF

Info

Publication number
FI58126C
FI58126C FI3989/73A FI398973A FI58126C FI 58126 C FI58126 C FI 58126C FI 3989/73 A FI3989/73 A FI 3989/73A FI 398973 A FI398973 A FI 398973A FI 58126 C FI58126 C FI 58126C
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
phenyl
imidazo
methoxy
pyridine
group
Prior art date
Application number
FI3989/73A
Other languages
English (en)
Other versions
FI58126B (fi
Inventor
Eberhard Kutter
Volkard Austel
Willi Diederen
Original Assignee
Thomae Gmbh Dr K
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from DE2305339A external-priority patent/DE2305339C3/de
Priority claimed from DE2361757A external-priority patent/DE2361757A1/de
Application filed by Thomae Gmbh Dr K filed Critical Thomae Gmbh Dr K
Application granted granted Critical
Publication of FI58126B publication Critical patent/FI58126B/fi
Publication of FI58126C publication Critical patent/FI58126C/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
    • C07D295/192—Radicals derived from carboxylic acids from aromatic carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/194—Radicals derived from thio- or thiono carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D339/00—Heterocyclic compounds containing rings having two sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D339/02—Five-membered rings
    • C07D339/06—Five-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 3, e.g. cyclic dithiocarbonates

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Description

fai KUULUTUSJULKAISU ς «4 λ / jgfiA LBJ (11) UTLÄGCNIN6SSKRIFT *01 It <?2*νΝΕ& C Patentti nySnnotty 10 12 19^0
Vy§l W I'atint is;:j:ln 'V—«—^ (S,) κ..*.3/».α.3 C 07 D 471/0» SUOMI—FINLAND 3989/73 (22) HkkMniipUvI —Ameknlnpdtg 27.12.73 * ' (23) Alkupllvft—GlM|hMtdi| 2^ 22 73 (41) Tullut Julktaktl — BUvlt off«Rtllg qq
PaUntti· }a rekisterihallitus /44} NihtiwiksipMon |» kuuL]ulk*tfun pvm. —
Patent-och registerstyrelsan ' Antekin uttagd oeh wUkrHt«i pubifcmd 29.08.80 ~ (32)(33)(31) Pyydetty «tuoHtsut—B«gtrd priorlMt 03.02.73 12.12.73 Saksan Liittotasavalta-Förbunds-republiken Tyskland(DE) P 2305339.6, P 2361757.k (71) Dr. Karl Thomae Gesellschaft mit beschränkter Haftung, D-7950 Bibe-rach/Riss, Saksan Liittotasavalta-Förbundsrepubliken Tyskland(DE) (72) Eberhard Kutter, Biberach/Riss, Volkard Austel, Biberach/Riss,
Willi Diederen, Rissegg, Saksiin Liittotasavalta-Förbundsrepubliken Tyskland(DE) (7*0 Leitzinger Oy (5i+) Menetelmä valmistaa kardiotoonisia ja verenpainetta alentavia 2-fenyyli-lH-imidatso/l+,5-b_/pyridiinejä - Förfarande för framställning av kardio-tona och blodtryckssänkande 2-fenyl-lH-imidatso/i+,5-b/pyridiner
Menetelmä valmistaa kardiotoonisia ja verenpainetta alentavia 2-fenyyli-lH-imidat-so/U,5-b/pyridiinejä, joiden yleiskaava I on R’ R5~C^73‘ fV2 tn «4 3 sen yleiskaavan Ia mukaisia isomeerejä
^ F
RsHfXX_/v2 {Ia) joissa H on metyyliamino-, dimetyyliamino-, morfoliino- tai piperatsiinoryhmä, jolloin 2 581 26 1+-as emäs s a oleva piperatsiinoryhmä on substituoitu alkyyliryhmällä, jossa on 1*3 hiiliatomia tai. fenyyliryhmällä, hydroksi-, alkoksi-, allyylioksi-, bentsyylioksi-, alkyylimerkapto-, alkyylisulfinyyli- tai alkyylisulfonyyliryhmä, jolloin alkyyli-ryhmässä on 1-1+ hiiliatomia, alkoksiryhmä, jossa on 2 tai 3 hiiliatomia, joka on substituoitu halogeeniatomilla, hydroksi-, alkoksi-, alkyylimerkapto-, alkyylisulfinyyli-, alkyylisulfonyyli-, dialkyyliamino-, metyyliamino-, piperidiino-, morfo-liino-, tiomorfoliino-, N-metyyli-piperatsiino-, N-fenyyli-piperatsiino-, N-metok-sifenyyli-piperatsiino-, N-fenyylietyyli-piperatsiino-, fenyylietyyli-amino-, N-me-tyylifenyylietyyliamino- tai N-metyyli-dimetoksi-fenyylietyyliaminoryhmällä, jolloin alkyyliryhmät sisältävät 1 tai 2 hiiliatomia R2 on vety-, fluori- tai klooriatomi, metyyli-, hydroksi-, metoksi-, etoksi-, pro-poksi-, metyylimerkapto-, metyylisulfinyyli- tai metyylisulfonyyliryhmä, on vetyatomi, hydroksi- tai. metoksiryhmä tai 2 ryhmistä R^-R^ yhdessä muodostavat metyleenidioksiryhmän, R^ on vetyatomi, alkyyliryhmä, jossa on 2-1+ hiiliatomia, joka on substituoitu dime-tyyliamino-, piperidiino, morfoliino-, N-metyyli-piperatsiino-, N-fenyyli-piperat-siino-, N-fenyylietyyli- tai N-dime t ok s i f enyy1ietyy1iryhmällä, ja R^ on vety- tai klooriatomi tai metyyliryhmä, sekä niiden fysiologisesti sopivia happoadditiosuoloja epäorgaanisten tai orgaanisten happojan kanssa.
Edellä olevilla yleiskaavan I ja la mukaisilla yhdisteillä on arvokkaita farmakologisia ominaisuuksia, erityisesti vaikutus verenpaineeseen, sydämen voimaan, positiivinen inotrooppinen vaikutus, mahahaavan vastainen vaikutus, verisolujen kasaantumista ehkäisevä vaikutus ja verenvuodon aikaa pidentävä vaikutus. Nämä yhdisteet voidaan valmistaa seuraavilla menetelmillä:
Yleiskaavan II mukainen pyridiini <5<rH2 jossa R^ tarkoittaa samaa kuin edellä ja 3 58126 Y on halogeeniatomi tai R^-NH-ryhmä, jossa tarkoittaa samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan yleiskaavan III mukaisen yhdisteen kanssa R1 R3 " jossa R^ - R3 tarkoittavat samaa kuin edellä ja X on karboksyyliryhmä täisen funktionaalinen johdannainen.
Funktionaalisina happojohdannaisina tulevat tällöin kysymykseen erityisesti nitriili-, happohalogenidi-, esteri-, amidi-, imidihappoes-teri-, imidihappotioesteri-, imidihappohalogenidi-, amidiini-, tio-karboksyylihappo-, ditiokarboksyylihappo-, N-karboksyylihappoanhydridi-tai ortoesterijohdannainen.
Reaktio suoritetaan tarkoituksenmukaisesti sopivassa liuottimessa, joita ovat esimerkiksi bentseeni, pyridiini, glykoli, tolueeni, asetoni, dietyleeniglykoli ja trietyyliamiini, mahdollisesti happoa sitovan aineen, kuten pyridiinin tai trietyyliamiinin läsnäollessa. Mahdollisesti on myös mukana katalyyttinen määrä happoa, kuten p-tolueenisul-fonihappoa ja vettä poistavaa ainetta, kuten fosforioksikloridia tai tionyylikloridia. Ryhmän X reaktiokyvystä riippuen reaktio suoritetaan lämpötiloissa välillä - 20 ja 250°C. Reaktio voidaan kuitenkin suorittaa myös ilman liuotinta.
Jos X merkitsee esimerkiksi karboksyyliryhmää tai amidijohdannaista, niin reaktio suoritetaan tarkoituksenmukaisesti fosforioksikloridin tai tionyylikloridin ja mahdollisesti tertiäärisen orgaanisen emäksen, kuten pyridiinin tai trietyyliamiinin läsnäollessa parhaiten lämpötiloissa välillä -20° ja käytetyn liuottimen kiehumislämpötilan, esimerkiksi 120°C:ssa.
Jos X merkitsee esimerkiksi nitriiliryhmää, niin reaktio suoritetaan tarkoituksenmukaisesti siten, että mukana on katalyyttinen määrä happoa kuten p-tolueenisulfonihappoa, parhaiten lämpötiloissa välillä 120 ja 58126 180°C, esimerkiksi 160°C:ssa, mahdollisesti liuottimessa.
Jos X tarkoittaa esimerkiksi tioamidijohdannaista, niin reaktio suoritetaan tarkoituksenmukaisesti liuottimessa, kuten glykolissa ja parhaiten lämpötiloissa 100 — 150°C, esimerkiksi 130°C.
Jos Y merkitsee yleiskaavan II mukaisessa yhdisteessä halogeeniatomia, esimerkiksi kloorlatomia, niin reaktio kulkee vastaavan amidiinin kautta, jota ei tarvitse aina eristää ja joka syklisoidaan korotetuissa lämpötiloissa, esimerkiksi lämpötiloissa 100 — 200°C.
Keksinnön mukaisella menetelmällä saadut yleiskaavojen I ja Ia mukaiset yhdisteet, jotka sisältävät reaktiokykyisen halogeeniatomin, voidaan myöhemmin haluttaessa muuntaa amiinin avulla vastaavaksi aminoyhdisteeksi, ja/tai saadut yleiskaavan I ja Ia mukaiset yhdisteet, jotka sisältävät reaktiokykyisen vetyatomin, voidaan myöhemmin alkyloi-da emäksen ja tavanomaisen alkylointlaineen avulla, ja/tai saadut yleiskaavan I ja Ia mukaiset yhdisteet voidaan muuntaa tavanomaisen hapettimen avulla vastaaviksi N-oksidi-, S-oksidi- tai S ,S-dioksidi-yhdisteiksi, ja/tai muuntaa fysiologisesti sopiviksi happoadditio-suoloiksi epäorgaanisten tai orgaanisten happojen avulla, happoina ovat sopiviksi osoittautuneet esimerkiksi suolahappo, bromivetyhappo, rikkihappo, maitohappo, sitruunahappo, viinihappo, maleiinihappo tai fumaarihappo.
Menetelmässä käytetyt lähtöaineet tunnetaan kirjallisuudesta tai ne voidaan valmistaa sinänsä tunnetuilla menetelmillä (kts. esimerkkejä).
Kuten jo on mainittu, uusilla yleiskaavan I ja Ia mukaisilla yhdisteillä on arvokkaita farmakologisia ominaisuuksia, erityisesti ne vaikuttavat verenpaineeseen, niillä on positiivinen inotrooppinen vaikutus, mahahaavan vastainen vaikutus, verisolujen kerääntymistä ehkäisevä! vaikutus ja verenvuotoaikaa pidentävä vaikutus.
Esimerkiksi tutkittiin seuraavien yhdisteiden biologiset vaikutukset: A = 2-( 2 ,4-dimetoksi-fenyyli)-lli-inidatso/4 ,5-b/pyridiini-hydrokloridi , B = 2-/2-(2-netyylisulf inyyli-etoksi)-4-metoksi-fenyyli/-lH-imidatso-/4,5-b/pyridiini-hydrokloridi , 58126 C = 2-(2-metoksi-E-metyylimerkapto-fenyyli)-lH-imidatsoA ,5-b/pyridii-ni-hydrokloridi , D = 2-(2-metoksi-U-metyylisulfinyyli-fenyyli)-lH-imidatsoA ,5-b/pyri-diini-hydrokloridi , E = 2-(2-metoksi-5-metyylimerkapto-fenyyli)-lH-imidatsoA ,5-b/pyri-diini-hydrokloridi , F = 2-(2-metoksi-E-metyyli-fenyyli )-lII-imidatsoA *5~b/pyridiini-hydro-kloridi, G = 2-(2-etoksi-E-metoksi-fenyyli)-lH-imidatsoA,5~b/pyridiini-hydro-kloridi , ^ K = 2-(2-etoksi-U-metyyli-fenyyli)-lH-imidatso/U ,5-b/pyridiini-hydro- kloridi , I = 2-(2-netoksi-U-kloori-fenyyli)-lH-imidatsoA,5-b/pyridiini-hydro-kloridi, J = 2-/2-( 2-metyylisulfinyyli-etoksi )A-metyylimerkapto-fenyyli /-Uliini dat so A ,5-b/pyridini-hydrokloridi K = 2(2 A-diraetoksifenyyli)-7-metyyli-lH-imidatsoA,5-b/pyridiinihyd-rokloridi L = 2-(t-metyylimerkaptofenyyli)-3-(3-morfoliinopropyyli)-3H-iraidat-soA ,5-b/pyridiini M = 2-fenyyli-lH-imidatsoA>5-b/pyridiini-hydrokloridi K = 2-(U-metyylifenyyli)-lH-iraidatso/U,5-b/pyridiini 0 = 2-A-kloorifenyyli)-lH-imidatsoA,5-b/pyridiini-hydrokloridi 1. Positiivinen inotrooppinen vaikutus eristetyssä marsun eteisessä:
Marsun eristettyjä eteisiä asetettiin 100 ml öljyhauteeseen. Haude oli täytetty tyrodi-liuoksella, jonka lämpötila oli 30°C. Tyrodiliuoksen läpi kuplitettiin karbogen-kaasua (95 % 0^ ja 5 % CO^). Eteisen spontaanit supistumiset rekisteröitiin isometrisesti Statham-Force-muuntimella Grass-polygraafiin. Eteiset olivat tällöin kuormitetut yhdellä grammalla. Riittävän tasapainoittainisajan jälkeen lisättiin elinhauteeseen tutkittavat aineet. Aineen konsentraatio elinhauteessa oli tällöin kulloin 1 x 10 ^ g/ml. Jokaista ainetta varten käytettiin 5 eteistä.
Kokeen tulokset on annettu seuraavassa taulukossa: 6 58126
Taulukko I
Yhdiste Supistusamplitudin kasvu, % A 57,0 B 17,5 C 10,3 E 40,9 F 50,2 G 33,9 H 42,9 I 21,4 J 11,4 2. Verenkiertokoe narkotisoiduilla kissoilla;
Kissat narkotisoitiin käyttämällä 30 mg/kg Pentobarbital-natriumia i.v. Reisivaltimoon työnnettiin muovikatetri, vasempaan sydämen kammioon Arteria carotiksesta teräskatetri. P23AA- ja P23Dc-tyyppisellä Statham-paineenmuuntimella rekisteröitiin jatkuvasti valtimoverenpai-ne ja vasemman kammion paine. Analogiatietokoneen avulla laskettiin koko ajan kammion painekäyrästä supistusparameterit dp/dt ja V . Sydämen taajuus saatiin takograafilla kammion painekäyrästä. Sitä paitsi rekisteröitiin EKG toisessa kanavassa. Kaikki rekisteröinnit tapahtuivat Brush-suorapiirturilla. Aineet ruiskutettiin laskimoka-nyylin kautta reisilaskimoon. Jokainen aine testattiin ainakin kolmessa kissassa.
Seuraavassa taulukossa on esitetty saadut arvot: τ 58126 n V) 0 Ρ 3 β -5-ΙΑ OJ 0\ Η ΙΑ ΙΛ ΙΛ ΟΟ 00 Ο ΟΙΛ ΟΟ OJC\J Ο ΙΑ Φ ι—< 3 + + I I + + + + I I ++ f ,r_> cd cd ρ
*H
^ P
β :θ
β 5* VI
ω Φ e :CÖ T3 "
>>> W M O P
w 3 3 3 3 e •H § cd £ > ·Η _ O O H MO On OJ VO .Jt On .3· IA .3· O") C— C\ ITUA f- CTn -S" C\J OJ On oo _=r o oo > CM^HC\jwmromHOJ-a-ro c\jhc\jhhhoj-3-ia c\j h tn
3 + ++ ++ ++ ++ ++ ++ ++ ++ ++ + + + Il I
-P
tn
•H
λ o
CO tÄ I
•rH
' Π) P< tn a o aj -p U 3 OJ 3 > e
(Λ - lALAOOlAOOtAOIAOlAOlAOlAlAlAOtALAlAOOOOOO
t3C r—1 C\i i—I r—I i—I i—( i—I H H H H H
+·> Φ 3 <U II ++++ I ++++ + ++ Il ++ + + Αύ w ω •H O 3 ei d g > n e tn bO · O l> 1ΛΟ 1AO IA O LA O IA O IA O ΙΛΟ IAO ΙΛΟ ΙΛ O O O 1AO ΙΛΟ LA O C \ · » - - o " - " - - " - - - - - - " - - -- - - - - - - - '
Π g)'H OH OH OH OH OH OH OH OH OH OH OJ OJ O W O N O (M
H__
H
o ai
Ai -P
M tn 3 -H <«OQWIi,OSHi-5CiiPlSi3 0 H Ό 3 Λ
tfl H
H _L______ B 58126 o
Seuraavassa on vielä joitakin farmakologisia vertailukokeita, joissa joitakin keksinnön mukaan valmistettuja yhdisteitä sekä teofyiliiniä on verrattu keskenään.
AA * 2- (2, U-dimetok s i-fenyyli)-lH-imidatso/U,5-b/pyridiini-hydrokloridi , BB * 2-(2 ,U-dihydroksi-fenyyli)-lH-imidatso/U,5-b/pyridiini-hydrokloridi, CC 2-(2,U-dimetoksi-fenyyli)-6-kloori-lH-imidatso/U,5-b/pyridiini-hydrokloridi, DD * 2-(2,i*-dimetoksi-fenyyli)-5-metyyli-lH-imidatso/U,5-b/pyridiini-hydrokloridi , EE = 2-(2-metoksi-3,U-metyleenidioksi-fenyyli)-lH-imidatso/U,5-b/pyridiini-hydrokloridi , FF * 2-/2-(2-metoksi-etoksi)-U-metoksi-fenyyli/-lH-imidatso/U,5-b/pyridiini-hydrokloridi , GG = 2/2-(2-metyylisulfinyyli-etoksi)-^-metoksi-fenyyli/-lH-imidatso/U,5-b/py-ridiini, HH 2-(2-(2-metyylimerkapto-etoksi)-k-metoksi-fenyyli/-lH-imidatsoA,5-b/py-ridiini-hydrokloridi, II * 2-/2-(3-etyylisulfinyyli-propoksi)-U-metoksi-fenyyli/-lH-imidatso/U,5-b/py-ridiini, JJ * 2-/2-(3-etyylimerkapto-propoksi)-U-metoksi-fenyy 1i/-lH-imidatso/U,5”b/pyri-diini-hydrokloridi, KK 2-(2-aetoksi-l*-metyylimerkapto-fenyyli)-lH-imidatso/U,5-b/pyridiini-hydrokloridi , LL * 2-(2-metoksi-U-metyylimerkapto-fenyyli)-lH-imidatso/U ,5-b/pyridiini, NM 2-(2-metoksi-l4-metyylisulfinyyli-fenyyli)-lH-imidatso/U,5-b/pyridiini, NN * 2-(2-metoksi-5-metyylimerkapto-fenyyli)-lH-imidatsoA,5-b/pyridiini-hydro- kloridi, 9 58126 00 = 2-(2-metoksi-U-metyyli-fenyyli )-lH-imidatso/l» ,5“b/pyridiini-hydrokloridi, PP * 2-(2-etoksi-U-metoksi-fenyyli)-lH-imidatsoA,5_b/pyridiini-hydroklorid, QQ = 2-(2-etoksi-U-metyyli-fenyyli)-lH-imidatso/U,5-b/pyridiini-hydrokloridi, RR = 2-/2-(2-metyylisulfinyylietoksi)-U-metyylimerkapto-fenyyli/-lH-iraidat-so/U*5-b/pyridiini, „ SS = 2-(2-allyyloksi-U-metoksi-fenyyli )-lH-imidatsoA,5“b/pyndiini-hydroklo- ridi, TT = 2-(2-metoksi-U-butyylimerkapto-fenyyli)-lH-imidatsoA,5-b/pyridiini-hyd-rokloridi, UU * 2-(2-etoksi-U-butyylisulfinyyli-fenyyli)-lH-imidatsoA ,5-b/pyridiini, VV = 2-(2-butoksi-U-metyyli-fenyyli)-lH-imidatsoA,5-b/pyridiini-hydrokloridi, WW * 2-(2-fluori-U-metoksi-fenyyli)-lH-imidat3oA ,5-b/pyridiini-hydrokloridi , XX = 2-A-metoksi-2-(3-kloori-propoksi)-fenyyli/-lH-imidatso(U,5-b/pyridiini, YY = 2-(2-metoksi-U-kloori-fenyyli)-lH-imidatsoA,5-b/pyridiini-hydrokloridi, " ZZ = 2-(2-metoksi-U-metyyliamino-fenyyli)-lH-imidatso/L,5-b/pyridiini-hydro- kloridi ja ^ ÖÖ = 2-(2,U-dimetoksi-fenyyli)-lH-imidatsoA,5“b/pyridiini-oksi-(U)
Vertailukokeissa on selvitetty yhdisteiden positiivista inotrooppista vaikutusta jolloin koe-eläiminä on käytetty rottia. Muuten kokeet on suoritettu sivulla 5 kuvatulla tavalla, kuitenkin niin,että kokeessa mitattiin supistusvoiman muutos kokeiltavan yhdisteen pitoisuuden funktiona. Muutos mitattiin prosentteina lähtöarvosta, jolloin seuraavassa taulukossa esitetty EC^-arvo tarkoittaa sellaista minimipitoisuutta joka aikaansaa 50 ϊ:η lisäyksen supistusvoimaan. Lisäksi mitattiin yhdisteiden myrkyllisyys teoksen LITCHFIIELD, J.T. ja WILC0X0N, F. (J. Pharmakol. Exp. Ther. j)6, sivu 99, 19^9) mukaan. Taulukossa on lisäksi esitetty yhdisteiden terapeuttinen indeksi joka tarkoittaa suhdetta LD^q mg/kg : ec50 ug/ml.
10 581 26
Yhdiste EC^Q ug/ml LD^Q mg/kg p.o. terap. indeksi AA 5,9 568 96,3 BB 37,0 1 250 33,8 CC 5,7 1 27O 222,8 DD 3,8 1 1*30 376 EE 5,6 350 63 FF 1,9 1*55 239,5 GG 6,2 5^3 87,6 HH 2,U 650 270,8 ii 3M 650 19,1 JJ 8,8 1 200 136,1* KK 2,6 1 1*00 538,5 LL 150 2 000 13 MM 33 560 17 NN 5,1 1 1*30 280 00 5,9 2 050 3^7,5 PP M 735 153,1 QQ 1,5 1 1*70 980,0 RR 2,8 1*00 11+3 SS 1+,7 538 111*,5 TT 32,0 65Ο 20,3 UU ll*,0 1*50 32 W 6,2 1 69Ο 273 WW 20,0 1 69Ο 85 XX 0,8 650 813 YY 1*,3 630 11+6,5 zz 8,2 500 6l ÖÖ 70 800 11,1*
Teofylliini 68 1*05 5,9 11 58126 Täydennykseksi todettakoon vielä, että millään yhdisteellä ei ollut käytetyissä annostuksissa minkäänlaisia toksisia sivuvaikutuksia.
Yleiskaavan I ja Ia mukaiset uudet yhdisteet voidaan työstää farmaseuttista käyttöä varten mahdollisesti yhdistelmänä muiden tehoaineiden kanssa tavanomaisiksi valmistemuodoiksi, kuten tableteiksi, lääkera-keiksi, lääkepuikoiksi, ampulleiksi tai tipoiksi, Yksittäisannos on tällöin 35 - 200 mg, parhaiten kuitenkin 50 - 100 mg.
Seuraavat esimerkit selventävät keksintöä lähemmin.
Esimerkki 1 "" 2-(2 ,4-dimetoksifenyyli)-lH-imidatso/4 ,5-b/pyridiini-hydrokloridi 54,5 g 2,3-diaminopyridiiniä ja 91,1 g 2,4-dimetoksibentsoehappoa hierretään yhdessä hienoksi jauheeksi ja lisätään annoksittain ja samalla sekoittaen 1500 mitään fosforioksikloridia. Lisäyksen jälkeen kuumennetaan 2 tuntia refluksoiden ja fosforioksikloridi tislataan pois tyhjiössä. Jäännös hierretään 2000 ml tn kanssa 2 n suolahappoa, jolloin saostunut kiinteä tuote suodatetaan pois ja kiteytetään uudelleen vedestä .
Saantoi 121 g (85 % teoreettisesta), sulamispiste! 238°C.
Esimerkki 2 2-(2,4-dimetoksifenyyli)-lH-imidatso/4,5-b/pyridiini-hydrokloridi 360 mg 2,4-dimetoksibentsoehappoa liuotetaan 2 mitään pyridiiniä ja lisätään liuos, joka sisältää 220 mg 2,3-diaminopyridiiniä 2 mltssa pyridiiniä, jolloin saostuu vastaava suola. Samalla sekoittaen ja jäähdyttäen jäissä tiputetaan 0,38 ml fosforioksikloridia. Sekoitetaan vielä tunti 0°Ctssa ja tunti huoneen lämpötilassa. Tämän jälkeen poistetaan ylimääräinen pyridiini tyhjiössä, jäännös otetaan laimeaan suolahappoon, neutralisoidaan natriumhydroksidillä ja uutetaan etyyliasetaatilla. Etyyliasetaattifaasi haihdutetaan, jäännös käsitellään pienellä määrällä 2n suolahappoa, sakka erotetaan suodattamalla ja kiteytetään uudelleen vedestä.
Sulamispistet 238-239°C.
12 581 26
Esimerkki 3 2-(2,4-dimetoksi-fenyyli)-lH-imidatso/4,5-b/pyridiini-hydrokloridi
Valmistetaan esimerkin 2 mukaisesti 2,3-diaminopyridiinistä, 2,4-dimetoksibentsoehaposta ja tionyylikloridista.
Sulamispiste: 238-239°C.
Esimerkki 4 2-(2 ,4-dimetoksi-fenyyli)-lH-imidatso/4,5-b/pyridiini-hydrokloridi 900 mg 2,4-dimetoksi-bentsoehappoa muunnetaan happokloridiksi kuumentamalla seoksessa, jossa on 3 ml bentseeniä ja 2 ml tionyylikloridia. Sen jälkeen haihdutetaan tyhjiössä ja saatu jäännös otetaan 5 ml:aan bentseeniä. Tämä liuos tiputetaan sekoittaen liuokseen, joka sisältää 550 mg 2,3-diaminopyridiiniä 5 ml:ssa pyridiiniä. Lisäyksen jälkeen lämmitetään lyhyen aikaa 60°C:ssa, sen jälkeen jäähdytetään huoneen lämpötilaan, tiputetaan 0,9 ml fosforioksikloridia ja sekoitetaan edelleen 3 tuntia huoneen lämpötilassa. Tämän jälkeen lisätään 2n suolahappoa, neutralisoidaan ja uutetaan etyyliasetaatilla. Etyyliasetaatti-faasi haihdutetaan ja jäännökseen lisätään pieni määrä 2n suolahappoa. Saostuneet kiteet erotetaan imulla ja kiteytetään uudelleen vedestä. Sulamispiste: 237-238°C.
Esimerkki 5 2-(2,4-dimetoksl-fenyyli)-lH-imidatso/4,5-b/pyridiini-hydrokloridi a) 2-amino-3-( 2 ,14-dimetoksibentsoyyli-amino)-pyridiini-hydrokloridi 530 mg 2,4-dimetoksibentsoehappoa muunnetaan happokloridiksi esimerkin 4 mukaisesti ja tämä liuotetaan 1 ml:aan bentseeniä. Tämä liuos tiputetaan seokseen, joka sisältää 440 mg 2,3-diaminopyridiiniä, 3 ml pyridiiniä ja 2 ml trietyyliamiinia. Sekoitetaan huoneen lämpötilassa vielä 2 tuntia. Sen jälkeen seokseen lisätään vettä, neutralisoidaan väkevällä suolahapolla ja uutetaan etyyliasetaatilla. Etyyliasetaatti haihdutetaan, jäännös käsitellään laimealla suolahapolla, saostuneet kiteet erotetaan imulla ja kiteytetään uudelleen etanolista.
Sulamispiste: 172 - 174°C.
13 581 26 b) 2-(2,4-dimetoksi-fenyyli)-lH-imidatso/4 , 5-b/pyridiini-hydrokloridi 155 mg 2-amino-3-(2,4-dimetoksibentsoyyli-amino)-pyridiini-hydroklo-ridia liuotetaan 2 ml:aan pyridiiniä. Seokseen tiputetaan 0,2 ml fosforioksikloridia huoneen lämpötilassa samalla sekoittaen. 2 tunnin kuluttua kaadetaan seos veteen ja jatkokäsitellään esimerkin 4 mukaisesti.
Sulamispiste: 237-238°C.
Esimerkki 6 2-(2,4-dimetoksi-fenyyli)-lH-imidatso/4,5-b/pyridiini-hydrokloridi ^ 155 mg 2-amino-3-(2,4-dimetoksibentsoyyli-amino)-pyridiini-hydroklo- ridia kuumennetaan 5 minuuttia 200-210°C:ssa. Sen jälkeen käsitellään pienellä määrällä 2n suolahappoa, suodatetaan ja kiteytetään uudelleen vedestä.
Sulamispiste: 237-238°C.
Esimerkki 7 2-(2,4-dimetoksi-fenyyli)-lH-imidatso/4,5-b/pyridiini-hydrokloridi 155 mg 2-amino-3-(2,4-dimetoksibentsoyyli-amino)-pyridiini-hydroklori-dia kuumennetaan 2 ml:ssa glykolia 30 minuuttia refluksoiden. Sen jälkeen laimennetaan vedellä, neutralisoidaan, uutetaan etyyliasetaatilla ja jatkokäsitellään esimerkin 4 mukaisesti.
Sulamispiste: 238-239°C.
Esimerkki 8 2-(2,4-dimetoksi-fenyyli)-lH-imidatso/4,5-b/pyridiini-hydrokloridi 150 mlraan fosforioksikloridia lisätään samanaikaisesti sekoittaen 5,45 g 2,3-diaminopyridiiniä pienissä osissa ja tiputetaan 9,81 g 2,4-dimetoksibentsoehappo-metyyliesteriä. Lisäyksen jälkeen kuumennetaan 120°C:ssa. 2 tunnin kuluttua fosforioksikloridi haihdutetaan pois tyhjiössä, jäännös jauhetaan 2 n suolahapon kanssa ja saatu kiinteä tuote suodatetaan pois ja kiteytetään uudelleen vedestä.
Sulamispiste: 238-239°C.
581 26 14
Esimerkki 9 2-(2,4-dimetoksi-fenyyli)-lH-imidatso/4 ,5-b/pyridiini-hydrokloridi 470 mgraan 2,4-dimetoksibentsoyylikloridia 6 ml:ssa tolueenia lisätään samalla sekoittaen 0,5 ml morfoliinia. 20 minuutin kuluttua tolueeni haihdutetaan pois, jäännös käsitellään laimealla suolahapolla ja seos uutetaan etyyliasetaatilla. Sen jälkeen, kun etyyliasetaattifaasi on pesty bikarbonaattiliuoksella, haihdutetaan, jolloin saadaan raakaa 2,4-dimetoksibentsoyylimorfoliinia öljynä. Tämä otetaan 5 ml:aan py-ridiiniä, lisätään 250 mg 2,3-diaminopyridiiniä ja lopuksi tiputetaan samalla sekoittaen ja jäissä jäähdyttäen 1 ml fosforioksikloridia. Sekoitetaan 5 tuntia 0°C:ssa ja lisätään jäävettä. Säädetään alkalisek-si väkevällä ammoniakilla, kuumennetaan hetken höyryhauteella ja uutetaan etyyliasetaatilla. Etyyliasetaatti haihdutetaan pois, saatu jäännös käsitellään 2n suolahapolla, erotetaan imulla ja kiteytetään uudelleen vedestä.
Sulamispiste: 238°C.
Esimerkki 10 2—(2,4-dimetoksifenyyli)-lH-imidatso/4,5-b/pyridiini-hydrokloridi 300 mg 2,4-dimetoksibentsoehappo-(4-kloori-anilidia) ja 110 mg 2,3-diaminopyridiiniä sekoitetaan keskenään ja lisätään annoksittain samalla sekoittaen 3 ml:aan fosforioksikloridia. Sen jälkeen kuumennetaan refluksoiden 8 tuntia, poistetaan fosforioksikloridi tyhjiössä, jäännös hierretään 2 n suolahapon kanssa, syntynyt kiinteä tuote suodatetaan pois ja kiteytetään uudelleen vedestä.
Sulamispiste: 237-238°C.
Esimerkki 11 2-(2,4-dimetoksi-fenyyli)-lH-imidatso/4,5-b/pyridiini-hydrokloridi 600 mg 2,4-dimetoksibentsoehappo-(4-kloorianilidia) kuumennetaan refluksoiden 3 tuntia seoksessa, jossa on 5 ml bentseeniä ja 2 ml tionyyli-kloridia. Haihduttamisen jälkeen saadaan raaka 2,4-dimetoksi-N-(4-kloorifenyyli)-bentsimidihappo-kloridi öljynä. Tämä otetaan 9 ml:aan tolueenia ja lisätään liuokseen, jossa on 200 mg 2,3-diaminopyridiiniä is 5 812 6 10 ml:ssa isopropanolia. Seosta lämmitetään 10 minuuttia 70°C:ssa. Tällöin syntynyttä 2 ,4-dimetoksi-bentsoehappo-N-( 4-kloorifenyyli )-N '-C2-amino-3-pyridyyli)-amidiini-hydrokloridia ei eristetä, vaan sen jälkeen, kun isopropanoli on haihdutettu pois tyhjiössä, otetaan 20 ml:aan glykolia ja kuumennetaan 10 minuuttia refluksoiden. Sen jälkeen lisätään vettä, säädetään alkaliseksi väkevällä ammoniakilla, uutetaan etyyliasetaatilla ja jatkokäsitellään esimerkin 4 mukaisesti. Sulamispiste: 237-238°C.
Esimerkki 12 2-( 2 ,4-dinetoksi-fenyyli)-lH-imidatso/4,5-b/pyridiini-hydrokloridi 100 mg 2,3-diaminopyridiiniä, 200 mg 2,4-dimetoksibentsonitriiliä ja 400 mg p-tolueenisulfonihappo-monohydraattia sekoitetaan ja kuumennetaan 160°C:ssa 3 1/2 tuntia. Sen jälkeen tuote hierretään laimean ammoniakin ja etyyliasetaatin kanssa, kunnes kaikki on liuennut. Vesifaasi uutetaan vielä kerran etyyliasetaatilla. Yhdistetyt etyyliasetaatti-faasit uutetaan pienellä määrällä 2n suolahappoa, joöta jonkin ajan kuluttua tuote kiteytyy.
Sulamispiste: 237-238°C.
Esimerkki 13 2-(3,4,5-trimetoksifenyyli)-lH-imidatso/|4,5-b/pyridiini 3,4 g -tolueenisulfonihappo-monohydraattia ja 15 ml bentseeniä kuumennetaan niin kauan 120°C:ssa, että kaikki bentseeni on haihtunut. Sen jälkeen lisätään 1,1 g 2,3-diaminopyridiiniä ja 2 g 3,4,5-trimetoksi-bentsoehapponitriiliä. Seosta kuumennetaan 2 tuntia 150°C:ssa. Jäähdyttämisen jälkeen lisätään vettä, uutetaan etyyliasetaatilla, etyyliase-taattifaasi pestään laimealla natriumhydroksidilla, haihdutetaan ja jäännös kiteytetään uudelleen isopropanoli/petrolieetteristä. Sulamispiste: 226°C.
Esimerkki 14 2-(3,4,5-trimetoksi-fenyyli)-lH-imidatso/4,5-b/pyridiini
Seosta, joka sisältää 4,2 g 3,4,5-trimetoksibentsoehappoa ja 2,2 g 2,3-diaminopyridiiniä, keitetään refluksoiden 40 ml:ssa fosforioksiklo- 16 58126 ridia 2 tuntia. Sen jälkeen fosforioksikloridi tislataan pois, jäännökseen lisätään jäävettä ja saostunut kiinteä tuote suodatetaan pois. Tuote liuotetaan kuumaan veteen, säädetään alkaliseksi väkevällä ammoniakilla, sakka erotetaan suodattamalla ja kiteytetään uudelleen pienellä isopropanolimäärästä.
Sulamispiste: 225-226°C.
Esimerkki 15 2-(2,5-dimetoksi-fenyyli)-lH-imidatso/4,5-b/pyridiini a) 2,5-dimetoksi-tiobentsoehappo-morfolidi
Seosta, joka sisältää 10 g 2,5-dimetoksibensaldehydiä, 10 g morfoliinia ja 4 g rikkiä, kuumennetaan 3 1/2 tuntia 130°C:ssa ja sen jälkeen liuotetaan 300 ml:aan kuumaa etanolia. Jäähdytettäessä saostunut tuote kiteytetään uudelleen etanolista.
Sulamispiste: 127°C.
b) S-metyyli-2,5-dimetoksi-tiobentsoehappo-morfolidi-jodidi 6 g 2,5-dimetoksi-tiobentsoehappo-morfolidia, 6,5 g metyylijodidia ja 30 ml asetonia kuumennetaan refluksoiden 8 tuntia. Sen jälkeen suodatetaan saostunut kiinteä tuote ja pestään eetterillä ja saatetaan reagoimaan suoraan uudelleen.
o) 2— (2,5-dimetoksi-fenyyli)-lH-imidatso/4,5-b/pyridiini 2 g S-metyyli-2,5-dimetoksi-tiobentsoehappo-morfolidi-jodidia ja 1,1 g 2,3-diaminopyridiiniä kuumennetaan 30 ml:ssa glykolia 40 minuuttia 130°C:ssa. Sen jälkeen kaadetaan jääveteen, suodatetaan ja kiteytetään uudelleen etanoli/vedestä.
Sulamispiste: 235°C.
Esimerkki 16 2-(4-hydroksi-fenyyli)-lH-imidatso/4,5-b/pyridiini a) 4-hydroksi-tiobentsoehappoemorfolidi
Valmistetaan esimerkin 15a mukaisesti 12,2 g:sta 4-hydroksibentsal.de- 17 581 26 hydiä, 16 g:sta morfoli nia ja 3,2 g:sta rikkiä.
Sulamispiste: 205°C.
b) S-metyyli-4-hydroksi-tiobentsoehappo-morfolidi-jodidi
Valmistetaan esimerkin 15b mukaisesti 14,4 g:sta 4-hydroksi-tiobentsoe-happo-morfolidia ja 2,1 g:sta metyylijodidia 100 ml:ssa asetonia. Sulamispiste: 181°C.
c) 2-(4-hydroksi-fenyyli)-lH-imidatso/4,5-b/pyridiini 1,84 g S-.metyyli-4-hydroksi-tiobentsoehappo-morfolidi-jodidia ja 1,1 g 2,3-diaminopyridiiniä 30 ml:ssa glykolia kuumennetaan 20 minuuttia 130°C:ssa. Jäähdytettäessä saostunut tuote liuotetaan natriumhydroksi-diin ja saostetaan hapolla.
Analyysi: Laskettu: 65,87 % C 5,13 % H 16,46 % N
Saatu: 65,90 % C 5,16 % H 16,47 % N
Esimerkki 17 2-/4-metoks i-2-(3-klooripropoksi)-fenyyli/-lH-imidatso/4,5-b/pyridiini-hydrokloridi_ a) 4-metoksi-2-(3-kloori-propoksi)-bentsoehappo-morfolidi 21,9 g 2-hydroksi-4-metoksi-bentsoehappo-morfolidia liuotetaan 200 ml:aan dimetyyliformamdia ja lisätään 11,2 g kalium-tert.-butylaattia, Sen jälkeen, kun kaikki on liuennut, lisätään 50 g l-kloori-3-bromi-propaania ja kuumennetaan 2 tuntia 130°C:ssa. Sen jälkeen haihdutetaan tyhjiössä, jäännös otetaan etyyliasetaattiin, pestään natriumhydroksidillä ja vedellä, haihdutetaan ja käytetään suoraan seuraavaan reaktioon.
b) 2-/4-metoksi-2-(3-klooripropksi)-fenyyli/-lH-imidatso/4,5-b/pyridii- ni-hydrokloridi_ 20 g 4-metoksi-2-(3-kloori-propoksi)-bentsoehappo-morfolidia, 7 g 2,3-diamino-pyridiiniä ja 170 ml fosforioksikloridia kuumennetaan 2 tuntia refluksoiden. Sen jälkeen, kun fosforioksikloridi on haihdutettu pois, jäännökseen lisätään vettä, neutralisoidaan natriumhydroksidillä, uutetaan etyyliasetaatilla ja hydrokloridi saostetaan eetteripitoisella suolahapolla.
Sulamispiste: 198°C (hajoaa).
18 58126
Esimerkki 18 2-/4-metoksi-2-(2-kloorietoksi)-fenyyli/-lH-imidatso/4, 5-b/pyridiini-hydrokloridi_ a) 4-metoksi-2-(2-hydroksi-etoksi)-bentsoehappo-rnorfolidi 2 3,7 g 2-hydroksi-4-metoksi-bentsoehappo-.morfolidia, 33,6 g kalium-tert.-butylaattia ja 37,4 g etyleenibromihydriiniä 100 ml:ssa dimetyy-liformamidia kuumennetaan 6 tuntia 120°C:ssa. Tyhjiössä haihduttamisen jälkeen otetaan kloroformiin, pestään natriumhydroksidilla ja vedellä ja haihdutetaan.
b) 2-/4-metoksi-2-(2-kloorietoksi)-fenyyli/-lH-imidatso/4,5-b/pyridiini- hy hydrokloridi _ 2,8 g 4-metoksi-2-(2-hydroksi-etoksi)-bentsoehappo-morfolidia, 1,1 g 2,3-diaminopyridiiniä ja 20 ml fosforioksikloridia keitetään refluk-soiden 2 tuntia. Haihduttamisen jälkeen lisätään vettä, neutralisoidaan, uutetaan etyyliasetaatilla ja hydrokloridi saostetaan eetteripitoisella suolahapolla.
Sulamispiste: 110°C (hajoaa).
Esimerkki 19 2-/4-metoksi-2-(3-klooripropoksi)-fenyyli/-lH-imidatso/4,5-b/pyridiini-hydrokloridi_ a) 4-metoksi-2-(3-klooripropoksi)-bentsoehappo-anilidi 2,5 g 2-hydroksi-4-metoksi-bentsoehappo-anilidia, 5 ml l-kloori-3-bromipropaania, 1,12 g kalium-tert.-butylaattia ja 20 ml dimetyyliform-amidia kuumennetaan 2 tuntia 130°C:ssa. Sen jälkeen haihdutetaan tyhjiössä, lisätään vettä ja suodatetaan.
Sulamispiste: 87-90°C.
b) 2-/4-metoksi-2-(3-klooripropoksi)-fenyyli/lH-imidatso/4,5-b/pyri-diini-hydrokloridi
Valmistetaan esimerkin 17 b mukaisesti 4-metoksi-2-(3-klooripropoksi)-bentsoehappo-anilidista ja 2,3-diamino-pyridiinistä.
Sulamispiste: 198°C.
19 581 26
Esimerkki 20 2-A-metoksi-2-( 3-morfoliino-propoksi )-fenyyiiAlH-imidatsoA , 5-b/-pyridiini__ 0,5 g 2-A-metoksi-2-(3-klooripropoksi)-fenyyli/-lH-inidatsoA,5-b/-pyridiini-hydrokloridia ja 5 ml morfoliinia kuumennetaan refluksoiden M,5 tuntia. Sen jälkeen lisätään vettä, suodatetaan ja kiteytetään uudelleen vedestä.
Sulamispiste: 108-110°C.
Esimerkki 21 ^ 2-A-metoksi-2-(2-(4-fenyyli-l-piperatsinyyli)-etoksi)-f enyy li AlH- imidatso A ,5-b/pyridiini_ 1.7 g 2-A-metoksi-2-( 2-kloorietoksi)-fenyyli AlH-imidatso A, 5-b A pyridiiniä ja 3,2 g Henyylipiperatsiinia keitetään etanolissa 8 tuntia.
Sulamispiste: 164-165°C (isopropanolista).
Esimerkki 22 2-A-metoksi-2-(3-dimetyyliamino-propoksi)-fenyyli/-lH-imidatsoA, 5-b A pyridiini-hydrokloridi 1.8 g 2-A-metoksi-2-(3-klooripropoksi)-fenyyliAlH-inidatsoA,S-bA pyridiini-hydrokloridia ja 20 ml kyllästettyä dimetyyliamiiniliuosta etanolissa kuumennetaan pommissa 8 tuntia 100°C:ssa. Sen jälkeen haihdutetaan tyhjiössä ja kiteytetään uudelleen isopropanolista. Sulamispiste: 209-210°C.
Esimerkki 23 2-M-metoksi-2-(3-dimetyyliamino-propoksi)-fenyyli/-lH-imidatsoA,5-b A pyridiini-dihydrokloridi__ 1,64 g 4-metoksi-2-(3-dimetyyliamino-propoksi)-tiobentsoehappo-morfoli-dia liuotetaan seokseen, jossa on 17 ml jääetikkaa ja 3 ml asetanhyd-ridiä, lisätään 1 ml dimetyy£sulfaattia ja kuumennetaan 1 tunti höyry- 20 5 8 1 26 hauteella. Tämän jälkeen haihdutetaan tyhjiössä. Saatu raaka S-metyyii- 4-metoksi-2-(3-dinetyyliamino-propoksi)-tiobentsoehappo-norfolidi-metyylisulfaatti otetaan 13 ml:aan glykolia, lisätään 0,7 g 2,3-di-aninopyridiiniä ja kuumennetaan 2 tuntia 160°C:ssa. Sen jälkeen kaadetaan 50 ml:aan vettä, lisätään 5 ml väkevää ammoniakkia ja uutetaan etyyliasetaatilla. Etyyliasetaattifaasit haihdutetaan, jäännös otetaan etanoliin, lisätään eetteripitoista suolahappoa ja haihdutetaan uudelleen. Jäännös jähmettyy hierrettäessä tolueenin ja pienen etanolimäärän kanssa. Erotetaan imulla ja kiteytetään uudelleen iso-propanolista.
Dihydrokloridihydraatin sulamispiste: 228-235°C (hajoaa).
Esimerkki 24 2-(2 ,4-dimetoksi-fenyyli)-3-metyyli-3H-imidatso/4,5-b/pyridiini 800 mg 2,4-dimetoksibentsoehappo-metyyliamidia ja 500 mg 2-kloori-3-aminopyridiiniä 10 ml:ssa fosforioksikloridia kuumennetaan 3 tuntia refluksoiden. Sen jälkeen kaadetaan veteen, neutralisoidaan väkevällä ammoniakilla ja uutetaan etyyliasetaatilla. Haihdutettaessa saatu raaka N-metyyli-N'-(2-kloori-3-pyridyyli)-2,4-dimetoksi-bentsamidiini otetaan 10 ml:aan 10-prosenttista glykolipitoista natriumhydroksdia ja kuumennetaan 4 tuntia 180-190°C:ssa. Seos kaadetaan veteen, uutetaan etyyliasetaatilla ja puhdistetaan kolonnissa (piihappogeeli, juoksutin * CHC13 . MeOH = 19 : 1).
Hydrokloridin sulamispiste: 196-197°C.
Esimerkki 25 2- (2,4-dimetoksi-fenyyli)-3-(4-kloorifenyyli)-lH-imidatso/4,5-b/pyri- diini _______________________________________— 3 g 2,4-dimetoksi-bentsoehappo-(4-kloorianilidia) ja 1,3 g 2-kloori- 3- aminopyridiiniä kuumennetaan refluksoiden 2 tuntia 16 ml:ssa fosforioksikloridia. Sen jälkeen kaadetaan veteen, neutralisoidaan väkevällä ammoniakilla ja uutetaan etyyliasetaatilla. Etyyliasetaattifaasi uutetaan 3n suolahapolla. Vesifaasin neutraloinnin jälkeen uutetaan uudelleen etyyliasetaatilla. Haihdutettaessa jäljelle jäänyt kiinteä tuote kiteytetään uudelleen metanolista.
Sulamispiste: 176-178°C.
21 58126
Esimerkki 26 2-(2 ,4-dimetoksi-fenyyli)-lH-imidatso/4 ,5-b/pyridiini-hydrokloridi 2,2 g 2,3-dianinopyridiiniä, 6,8 g 2,4-dimetoksibentsoehappomorfoli-din imidikloridia ja 12 ml trietyyliamiinia 10 ml:ssa dietyleenigly-kolidimetyylieetteriä kuumennetaan 1/2 tuntia 120°C:ssa. Jäähdyttämisen jälkeen reaktioseokseen lisätään vettä, uutetaan kloroformilla ja kloroformitaasi ravistellaan 2n suolahapon kanssa. Suolahappoliuok-sesta saostunut keltainen hydrokloridi vapautetaan ammoniakilla ja puhdistetaan pylväskromatograafisesti.
Hydrokloridi saostetaan uudelleen asetonissa eetteripitoisella suola-^ hapolla.
Sulamispiste: 237-238°C,
Esimerkki 27 2-(2,4-dimetoksi-fenyyli)-lH-imidatso/4,5-b/pyridiini-hydrokloridi 1,1 g 2,3-diaminopyridiiniä ja 3,5 g 2,4-dimetoksibentsoehappoanhydri-diä kuumennetaan 5 tuntia 180°C:ssa.
Jatkokäsittely tapahtuu esimerkin 26 mukaisesti.
Sulamispiste: 236-238°C.
Esimerkki 28 2-(2-metoksifenyyli)-lH-imidatso/4,5-b/pyridiini-hydrokloridi - a) 2-metoksi-bentsoehappo-tiomorfolidi 34 g 2-metoksibentsaldehydiä, 16 g rikkiä ja 32,6 g morfoliinia kuumennetaan 3 tuntia 120°C:ssa. Näin saatu reaktioseos otetaan etanoliin, suodatetaan, jäähdytetään ja saostuneet keltaiset kiteet erotetaan imulla.
Saanto: 54,1 g (91 % teoreettisesta), sulamispiste: 80-82°C.
b) 2-metoks i-bentsoehappo-tiomorfolidi-metojodidi 47,4 g 2-metoksi-bentsoehappo-tiomorfolidia 150 ml:ssa asetonia ja 25 ml metyylijodidia kuumennetaan refluksoiden 1 tunti. Jäähdyttämisen 22 5812 6 jälkeen saostuneet keltaiset kiteet erotetaan imulla.
Saanto: 64,4 g (85 % teoreettisesta), sulamipiste: 162-164°C.
c) 2-(2-netoksifenyyli)-lH-inidatso/4,5-b/pyridiini 19 g 2-metoksi-bentsoehappo-tiomorfolidi-metojodidia ja 8,7 g 2,3-diaminopyridiiniä kuumennetaan 70 ml:ssa glykolia 3 tuntia 120°C:ssa. Jäähdyttämisen jälkeen lisätään vettä, säädetään ammoniakkipitoiseksi ja uutetaan kloroformilla. Orgaaninen faasi pestään vedellä ja sen jälkeen lisätään 2n suolahappoa. Saostunut tuote erotetaan imulla, emäs vapautetaan uudelleen ammoniakilla, otetaan kloroformiin ja puhdistetaan piihappogeelikolonnissa.
Väritön hydrokloridi saadaan asetonista lisäämällä eetteripitoista suolahappoa.
Sulamispiste: 233-23°C.
Esimerkki 29 2-(2-metoksifenyyli)-3-metyyli-3H-imidatso/4,5-b/pyridiini-hydrokloridi
Valmistetaan esimerkin 28 mukaisesti 2-metyyliamino-3-anino-pyridiinis-tä ja 2-metoksi-bentsoehappo-tiomorfolidi-metojodidista.
Sulamispiste: 208-210°C.
Esimerkki 30 2-/2-(2-metoksi-etoksi)-fenyyli/-lH-imidatso/4,5-b/pyridiini-hydro-kloridi
Valmistetaan esimerkin 28 mukaisesti 2-(2-metoksi-etoksi)-bentsoehappo-tiomorfolidi-metojodidista ja 2,3-diaminopyridiinistä.
Sulamispiste: 170-172°C.
Esimerkki 31 2-(4-metoksifenyyli)-lH-imidatso/4,5-b/pyridiini-hydrokloridi
Valmistetaan esimerkin 28 mukaisesti 4-metoksi-bentsoehappo-tiomorfo-lidi-metojodidista (sulamispiste: 142-144°C) ja 2,3-diaminopyridiinistä. Sulamispiste: 243-245°C.
23 581 26
Esimerkki 32 2-(3-metoksi-4-hydroksi-fenyyli)-lH-imidatso/4,5-b/pyridiini-hydro-kloridi __________________________
Valmistetaan esimerkin 28 mukaisesti 3-metoksi-4-hydroksi-bentsoehappo-tiomorfolidi-metojodidista (sulamispiste: 178-180°C) ja 2,3-dianino-pyridiinistä.
Sulamispiste: 251-25U°C.
Esimerkki 33 2-(2^-dimetoksi-fenyylD-lH-imidatso/U,5-b/pyridiini-hydrokloridi ✓
Valmistetaan esimerkin 28 mukaisesti 2,3-dimetoksi-bentsoehappo-tio-morfolidi-metojodidista (sulamispiste: 138-140°C) ja 2,3-diaminopyri-diinistS.
Sulamispiste: 270-272°C.
Esimerkki 3U
2 - ( 2-hydroksi-4-metoksi-fenyyli)-lH-imidatsoM,5-b/pyridiini-hydro-kloridi_
Valmistetaan esimerkin 28 mukaisesti 2-hydroksi-l+-metoksi-bentsoehappo-tiomorfolidi-netojodidista (sulamispiste: 180-181°C) ja 2,3-diamino-pyridiinistö.
Sulamispiste: 190-192°C (hajoaa).
. . o
Vapaan emäksen sulamispiste: 292-293 C.
Esimerkki 35 2-( 2 ,i*-dimetoksi-fenyylD-lH-imidatsoM ,5-b/pyridiini-hydrokloridi
Valmistetaan esimerkin 28 mukaisesti 2,4-dimetoksibentsoehappo-tio-morfolidi-metoj odidista (sulamispiste: 138-140°C (hajoaa)) ja 2,3-diaminopyridiinistä.
Sulamispiste: 238°C (metanolista).
Esimerkki 36 24 5 8 1 2 6 2-(2 »U-dimetoksi-fenyyliJ-G-metyyli-lH-imidatsoM,5-b/pyridiini-hydrokloridi_
Valmistetaan esimerkin 28 mukaisesti 2,3-diamino-5-metyyli-pyridiinistä ja 2,4-dimetoksi-bentsoehappo-tiomorfolidi-metojodidista.
Sulamispiste: 260-261°C.
Esimerkki 37 2-(2 ,^-dinetoksi-fenyyli J-T-metyyli-lH-imidatsoM,5-b/pyridiini-hydrokloridi__
Valmistetaan esimerkin 28 mukaisesti 2,3-diamino-U-metyyli-pyridiinistä ja 2,4-dimetoksi-bentsoehappo-tiomorfolidi-metojodidista.
Sulamispiste: 230-231°C.
Esimerkki 38 2-(2,4-dimetoksi-fenyyli )-5-metyyli-lH-imidatso/>+, 5-b/pyridiini-hydrokloridi
Valmistetaan esimerkin 28 mukaisesti 2,3-diamino-6-metyyli-pyridiinis-tä ja 2,4-dimetoksi-bentsoehappo-tiomorfolidi-metojodidista. Sulamispiste: 2U5-246°C.
Esimerkki 39 2-( 2,4-dimetoksi-fenyyli)-6-kloori-lH-imidatso/|+ ,5-b/pyridiini-hydrokloridi
Valmistetaan esimerkin 28"' mukaisesti 2,3-dianino-5-kloori-pyridiinistä ja 2,4-dimetoksi-bentsoehappo-tiomorfolidi-metojodidista.
Sulamispiste: 253-255°C.
Esimerkki UO
2-(2-etoksi-4-metoksi-fenyyli)-lH-imidatso/14,5-b/pyridiini-hydro-kloridi_______ 25 5 81 2 6
Valmistetaan esimerkin 28 mukaisesti 2-etoksi-4-netoksi-bentsoehappo-tiomorfolidi-netojodidista (sulamispiste: 152-154°C) ja 2,3-diamino-pyridiinistä.
Sulamispiste: 228-230°C.
Esimerkki UI
2-( 2-metoksi-4-etoksi-fenyyli)-lH-imidatso/4,5-b/pyridiini-hydroklo-ridi
Valmistetaan esimerkin 28 mukaisesti 2-metoksi-4-etoksi-bentsoehappo-tiomorfolidi-metojodidista ja 2 ,3-diaminopyridiinistä.
Sulamispiste: 224-225°C (metanolista).
Esimerkki 42 2-( 2 ,4-dietoksi-fenyyli)-lH-imidatso/4,5-b/pyridiini-hydrokloridi
Valmistetaan esimerkin 28 mukaisesti 2,4-dietoksi-bentsoehappo-tio-morfolidi-metojodidista ja 2,3-diaminopyridiinistS.
Sulamispiste: 224-226°C.
Esimerkki 43 2-/2-( 2-hydroksi-etoksi) -4-metoksi-fenyyli/-lH-imidatso/4,5-b/pyridiini-hydrokloridi
Valmistetaan esimerkin 28 mukaisesti 2-(2-hydroksi-etoksi)-4-metoksi-bentsoehappo-tiomorfolidi-metojodidista ja 2 ,3-diaminopyridiinist." . Sulamispiste: 237-239°C.
Esimerkki 44 2-/2-(3-hydroksi-propoksi)-4-metoksi-fenyyli/-lH-imidatso/4,5-b/-pyridiini-hydrokloridi_______
Valmistetaan esimerkin 28 mukaisesti 2-(3-hydroksi-propoksi)-4-metoksi- bentsoehappo-tiomorfolidi-metojodidista ja 2,3-diaminopyridiinistä.
Sulamispiste: 170°C (sintrautuu).
26 581 26
Esimerkki 45 2-/2-( 2-metoksi-etoksi )-4-metoksi-fenyyli/-lH-imidatso/4 ,5-b/-pyridiini-hydrokloridi_
Valmistetaan esimerkin 28 mukaisesti 2-(2-metoksi-etoksi)-4-metoksi-bentsoehappo-tiomorfolidi-metojodidista ja 2 ,3-dianinopyridiinistä. Sulami^jiste: 191-193°C.
Esimerkki 46 2-/2-metoksi-4-(2-metyylimerkapto-etoksi)-fenyyli/-lH-imidatso/4,5-b/-pyridiini-hydrokloridi_ a) 4-(2-metyylimerkapto-etoksi)-2-hydroksi-bentsaldehydi 12 g 2,4-dihydroksi-bentsaldehydiä ja 9,6 g kalium-tert.-butylaattia liuotetaan 50 ml:aan etyleeniglykolimonometyylieetteriä, lisätään 9.6 g metyylimerkaptoetyylikloridia ja sekoitetaan reaktioseosta 8 tuntia 80°C:ssa (hauteen lämpötila). Sen jälkeen kun liuotin on poistettu, jäännös otetaan laimeaan natriumhydroksidiin, seos uutetaan kaksi kertaa kloroformilla, vesipitoinen alkalinen liuos erotetaan, tehdään happameksi, uutetaan kloroformilla, kuivataan ja haihdutetaan. Jäännös puhdistetaan pylväskromatograafisesti (piihappogeeli). Näin saatu öljy jatkokäsitellään suoraan edelleen.
b) 4-(2-metyylimerkapto-etoksi)-2-netoksi-bentsaldehydi 9.7 g 4—(2-metyy1imerkapto-etoksi)-2-hydroks i-bentsladehydiä ja 6,7 g kalium-tert.-butylaattia liuotetaan etanoliin, lisätään 4,3 ml di-metyylisulfaattia ja kuumennetaan refluksoiden 3 tuntia. Tämän jälkeen lisätään vielä 1 ml dimetyylisulfaattia ja kuumennetaan jälleen yksi tunti. Sen jälkeen, kun etanoli on tislattu pois, jäännös otetaan vesi/klorofomiin, lisätään 2 n natriumhydroksidia, kloroformifaasi erotetaan, pestään vedellä, kuivataan ja haihdutetaan.
Sulamispiste: 99-100°C (sykloheksaanista).
c) 4-(2-metyylimerkapto-etoksi)-2-metoksi-bentsoehappo-tionorfoiidi
Valmistetaan esimerkin 28a mukaisesti 4-(2-metyylimerkapto-etoksi)-2-metoksi-bentsaldehydistä.
Sulamispiste: 131-132°C (etanolista).
9 π 58126 cl) 2-/2-metoksi-4-(2-metyylimerkapto-etoksi)-fenyyli/-lK-imidatso-/4 , 5-b/pyridiini-hydrokloridi_ 5,4 g 4-(2-m etyylimerkapto-etoksi)-2-metoksi-bentsoehappo-tiomorfo-lidia ja 1,2 ml metyylijodidia 50 ml:ssa asetonia kuumennetaan ref-luksoiden 1,5 tuntia. Jäähdyttämisen jälkeen poistetaan liuotin ja saatua siirappimaista metojodidia ja 3,6 g 2,3-diaminopyridiiniä 20 ml:ssa glykolia kuumennetaan 1,5 tuntia 120°C:ssa. Laimennetaan vedellä ja ravistellaan kloroformin kanssa. Sen jälkeen orgaaniseen faasiin lisätään 2 n suolahappoa ja erotetaan saostunut keltainen sakka imulla.
Sulamispiste: 197-199°C (metanolista).
Esimerkki 47 2-/2-metoks i-4-(2-etyylimerkapto-etoksi)-fenyyli/-lH-imidatso/4,5-b/-pyridiini-hydrokloridi_
Valmistetaan esimerkin 46 mukaisesti 4-(2-etyylimerkapto-etoksi)-2-metoksi-bentsoehappo-tiomorfolidista ja 2,3-diaminopyridiinistä. Lopputuotteen puhdistaminen tapahtuu kromatograafisesti piihappogee-lillä. Hydrokloridin saostaminen suoritetaan liuottamalla emäs asetoniin ja lisäämällä ylimäärä eetteripitoista suolahappoa.
Sulamispiste: 195-196°C.
_ Esimerkki 48 2-/2-metoksi-4-(3-metyylimerkapto-propoksi)-fenyyli/-lH-imidatso-/*4,5-b/pyridiini-hydrokloridi_
Valmistetaan esimerkin 46 mukaisesti 4-(3-metyylimerkapto-propoksi)-2-metoksi-bentsoehappo-tiomorfolidista ja 2,3-diaminopyridiinistä. Sulamispiste: 189-191°C (hajoaa).
Esimerkki 49 2-/2-metoksi-4-(3-etyylimerkapto-propoksi)-fenyyli/-lH-inidatso/4,5-b/-pyridiini-hydrokloridi
Valmistetaan esimerkin 46 mukaisesti 4-(3-etyylinerkapto-propoksi)-2-metoksi-bentsoehappo-tionorfoiidista ja 2,3-diaminopyridiinistä. Sulamispiste: 183-185°C (hajoaa).
28 581 26
Esimerkki 50 2-/2-( 2-metyylimerkapto-etoksi)-4-metoksi-fenyyli/-lH-imidatso/4, 5-b/-pyridiini-hydrokloridi ___
Valmistetaan esimerkin 46 mukaisesti 2-(2-metyylimerkapto-etoksi)- 4-metoksi-bentsoehappo-tiomorfolidista ja 2,3-diamino-pyridiinistä. Sulamispiste: 204-206°C (hajoaa).
Esimerkki 51 2-/2-(2-etyylimerkapto-etoksi)-4-metoksi-fenyyli/-lH-imidatso/4,5-b/-pyridiini-hydrokloridi
Valmistetaan esimerkin 46 mukaisesti 2-(2-etyylimerkapto-etoksi)-4-netoksi-bentsoehappotiomorfolidista ja 2,3-diaminopyridiinistä. Sulamispiste: 193-195°C.
Esimerkki 52 2-/2-(3-metyylimerkapto-propoksi)-4-metoksi-fenyyli/-lH-imidatso/4, 5-b/-pyridiini-hydrokloridi
Valmistetaan esimerkin 46 mukaisesti 2-(3-metyylimerkapto-propoksi)- 4-metoksi-bentsoehappo-tiomorfolidista ja 2,3-diaminopyridiinistä. Sulamispiste: 191-]930C.
Esimerkki 53 2-/2-(3-etyylimerkapto-propoksi)-4-metoksi-fenyyli/-lH-inidatso/4, 5-b/-pyridiini-hydrokloridi_
Valmistetaan esimerkin 46 mukaisesti 2-(3-etyylimerkapto-propoksi)-4-metoksi-bentsoehappo-tiomorfolidista ja 2,3-diaminopyridiinistä. Sulamispiste: 187-189°C.
Esimerkki 54 2-(2,3,4-trimetoksi-fenyyli)-lH-imidatso/4,5-b/-pyridiini-hydrokloridi 29 5 81 2 6
Valmistetaan esimerkin 28 mukaisesti 2,3,4-trimetoksi-bentsoehappo-tiomorfolidi-metojodidista (sulamispiste: 147-150°C) ja 2,3-diamino-pyridiinistä.
Sulamispiste: 231-233°C (hajoaa).
Esimerkki 55 2-(2-metoksi-3,4-metyleenidioksi-fenyyli)“lH-imidatso/4,5-b/pyridiini-hydrokloridi_________________________________________
Valmistetaan esimerkin 28 mukaisesti 2-metoksi-3,4-metyleenidioksi-bentsoehappo-tiomorfolidi-metojodidista (sulamispiste: 109-111°C) ja 2,3-diaminopyridiinistä.
Sulamispiste: 266-268°C.
Esimerkki 56 2-(2,4-dimetoksi-3-hydroksi-fenyyli)-lH-imidatso/4, 5-b/pyridiini-hydrokloridi
Valmistetaan esimerkin 28 mukaisesti 2,4-dimetoksi-3-hydroksibentsoe-happo->tiomorfolidi-metojodidista ja 2,3-diaminopyridiinistä. Sulamispiste: 115-118°C.
Esimerkki 57 2-( 2-metoksi-14-kloori-fenyyli )-lH-imidatsoM ,5-b/pyridiini-hydrokloridi
Valmistetaan esimerkin 28 mukaisesti 2-metoksi-4-kloori-bentsoehappo-tiomorfolidi-metojodidista ja 2,3-diaminopyridiinistd.
Sulamispiste: 302-305°C.
Esimerkki 58 2-( 2-metoksi-t+-metyyli-fenyyli)-lH-imidatsoM , 5-b/pyr id iini-hydroklor id i
Valmistetaan esimerkin 28 mukaisesti 2-metoksi-4-metyyli-bentsoehappo- tiomorfolidi-metojodidista ja 2,3-diaminopyridiinistä.
Siiamispiste: 256°C (hajoaa).
Esimerkki 59 30 5 81 2 6 2-(2-etoksi-4-metyyli-fenyyli)-lH-imidatso/4,5-b/pyridiini-hydroklo-ridi_____
Valmistetaan esimerkin 28 mukaisesti 2-etoksi-4-metyyli-bentsoehappo-tiomorfolidi-metojodidista (sulamispiste: 142-144°C) ja 2,3-diamino-pyridiinistä.
Sulamispiste: 224-225°C(hajoaa).
Esimerkki 60 2-(2-metoksi-4-metyylimerkapto-fenyyli)-lH-imidatso/4,5-b/pyridiini-hydrokloridi_,
Valmistetaan esimerkin 28 mukaisesti 2-hydroksi-U-metyylimerkapto-bentsoehappo-morfolidista (sulamispiste: 124-129°C) ja 2,3-diamino-pyridiinistä.
Sulamispiste: 232-234°C.
Esimerkki 61 2-(2-netoksi-5-metyylinerkapto-fenyyli)-lH-imidatso/4,5-b/pyridiini-hydrokloridi
Valmistetaan esimerkin 28 mukaisesti 2-metoksi-5-metyylimerkapto-bentsoehappo-morfolidista (sulamispiste: 106-108°C) ja 2,3-diaminopy-ridiinistä.
Sulamispiste: 247-248°C.
Esimerkki 62 2-(2-metoksi-4-etyylimerkapto-fenyyli)-lH-imidatso/4,5-b/pyridiini-hydrokloridi _
Valmistetaan esimerkin 28 mukaisesti 2-metoksi-4-etyylimerkapto-bentsoe- happo-morfolidista ja 2,3-diaminopyridiinistä.
Sulamispiste: 215-217°C.
Esimerkki 63 31 58126 2-(2-metyylimerkapto-fenyyli)-lH-imidatso/U,5-b/pyridiini-hydrokloridi
Valmistetaan esimerkin 28 mukaisesti 2-metyylimerkapto-bentsoehappo-tiomorfolidi-metojodidista ja 2,3-diaminopyridiinistä.
Sulamispiste: 185-187°C.
Esimerkki 6U
2 — C 2,4-bismetyylimerkapto-fenyyli)-lH-imidatso/4,5-b/pyridiini-hydro- kloridi «P''
Valmistetaan esimerkin 28 mukaisesti 2,4-bisnetyylinerkapto-bentsoe-happo-tiomorfolidi-metojodidista ja 2,3-diaminopyridiinistä. Sulamispiste: 2H9-250°C,
Esimerkki 65 2-/2-(2-metyylimerkapto-etoksi)-4-metyylimerkapto-fenyyli/-lH-imi-datso/H,S-b/pyridiini-hydrokloridi
Valmistetaan esimerkin 28 mukaisesti 2-(2-metyylimerkapto-etoksi)-U-metyylimerkapto-bentsoehappo-tiomorfolidi-metojodidista ja 2,3-diaminopyridiinistä.
Sulamispiste: 180-182°C.
Esimerkki 66 2-/2-(2-dietyyliamino-etoksi)-4-metyyli-fenyyli/-lH-imidatso/U,5-b/-pyridiini-dihydrokloridi___
Valmistetaan esimerkin 28 mukaisesti 2-(2-dietyyliamino-etoksi)-U-metyyli-bentsoehappo-tiomorfolidi-metojodidi-hydrokloridista ja 2,3-diaminopyridiinistä.
Sulamispiste: 221-223°C.
Esimerkki 67 2-(2-allyylioksi-4-metoksi-fenyyli)-lH-imidatso/U,5-b/pyridiini-hydro- 32 5 8 1 26 16,5 g 2-allyylioksi-4-metoksi-bentsoehappomorfolidia ja 7,1 g 2,3-diaminopyridiiniä sekoitetaan hyvin ja jauhetaan. Sen jälkeen tiputetaan samalla sekoittaen 30 ml fosforioksikloridia. Tämän jälkeen kuumennetaan reaktioseosta refluksoiden 3 tuntia, poistetaan fosfori-oksikloridi ja jäännös hajotetaan jäävedellä. Anmoniakkipitoiseksi säädetty liuos uutetaan kloroformilla, orgaaninen liuos ravistellaan 2 n suolahapon kanssa, säädetään vielä kerran anmoniakkipitoiseksi. Uutetaan uudelleen kloroformilla, kloroformiliuos kuivataan, käsitellään aktiivihiili/tonsililla, suodatetaan ja haihdutetaan. Jäännös liuotetaan asetoniin ja saostetaan vaaleankeltaisiksi värjäytynyt hydrokloridi eetteripitoisella suolahapolla.
Sulamispiste: 189-191°C.
Esimerkki 68 2-(2 «4,5-trimetoksi-fenvvli)-lH-imidatso/4.5-b/pyridiini-hvdrokloridi a) 2-(2,4,5-trimetoksi-fenyyli)-l,3-ditiolanium-jodidi 50 g 1,2,4-trinetoksibentseeniä ja 150 g 2-metyylimerkapto-l,3-di-tiolanium-metosulfaattia sekoitetaan 600 ml:ssa jääetikkaa 4 tuntia hauteen lämpötilan ollessa 70°C, Jäännös liuotetaan kloroformin ja veden seokseen, vesifaasiin lisätään ylimäärä kaliumjodidiliuosta, jolloin tuote eroaa oranssinvärisinä kiteinä, jotka voidaan suoraan saattaa reagoimaan edelleen.
b) 2-(2,4,5-trimtoksifenyyli)-lH-imidatso/4,5-b/pyridiini-hydrokloridi 3,8 g 2-(2,4,5-trimetoksi-fenyyli)-l,3-ditiolanium-jodidia ja 2,2 g 2,3-diaminopyridiiniä kuumennetaan 40 ml:ssa glykolia 10 minuuttia 200°C:ssa. Jäähdyttämisen jälkeen uutetaan eetterillä ja sen jälkeen kloroformilla. Kloroformifaasi ravistellaan 2 n suolahapon kanssa, saostunut keltainen hydrokloridi erotetaan imulla ja kiteytetään uudelleen glykolista.
Sulamispiste: 278-280°C.
Esimerkki 69 2-(2,4,6-trimetoksi-fenyyli)-lH-imidatso/4,5-b/pyridiini-hydrokloridi 33 581 26 a) 2-:(2,4 ,B-trimetoksl-fenyyli)-1,3-ditiolanium-jodidi 33,6 g floroglusiinitrimetyylieetteriä ja 105 g 2-metyylimerkapto- 1.3- ditiolanium-metosulfaattia pidetään 6 tuntia 200 ml:ssa jääetikkaa 75°C:ssa ja kiteet, jotka ovat eronneet yön yli seisottanisen jälkeen, erotetaan imulla ja liuotetaan veteen. Saostetaan jodidi kaliumjodidi-liuoksella.
Sulamispiste: 153-154°C.
b) 2-(2,4,6-trimetoksi-fenyyli)-lH-imidatso/4,5-b/pyridiini-hydroklo-ridi 4 g 2-(2,4,6-trimetoksi-fenyyli)-l,3-ditiolaniun-jodidia, 2,2 g 2.3- diaminopyridiiniä ja 5 g lyijyasetaattia 75 mlrssa glykolia kuumennetaan 10 minuuttia. Sen jälkeen saostunut lyijysuola suodatetaan pois imulla, suodos laimennetaan vedellä ja saostunut tuote erotetaan imulla. Tuote liuotetaan metanolipitoiseen suolahappoon ja puhdistetaan piihappogeeli-kolonnissa (juoksutin: kloroformi : metanoli = 9:1). Sulamispiste: 241-244°C (etanolista).
Esimerkki 70 2-(2,4-dihydroksi-fenyyli)-lH-imidatso/4,5-b/pyridiini-hydrokloridi
Valmistetaan esimerkin 69 mukaisesti 3-hydroksi-4-/l',3'-ditia-syklo-pentylideeni-(2’)/-sykloheksadien-(2,5)-onista-(1) ja 2,3-diaminopy-ridiinistä.
Sulamispiste: 298-301°C.
Esimerkki 71 2-(4-dimetyyliamino-fenyyli)-lK-imidatso/4,5-b/pyridiini-hydrokloridi
Valmistetaan esimerkin 69 mukaisesti 2-(4-dimetyyliamino-fenyyli)-l,3-ditiolanium-jodidista ja 2,3-diaminopyridiinistä n-propanolissa. Sulamispiste: 337-339°C.
Esimerkki 72 2-(2-metoksi-4-dimetyyliamino-fenyyli)-lH-imidatso/4,5-b/pyridiini-hydrokloridi_ 34 5 81 2 6 a) 2-(2-metoksi-4-dimetyyliamino-fenyyli)-1,3-ditiolaniun-jodidi 22,6 g 3-dimetyyliamino-anisolia, 43,2 g 2-metyylimerkapto-l,3-di-tiolanium-metosulfaattia, 150 ml jääetikkaa ja 22,5 ml pyridiiniä kuumennetaan refluksoiden 1/2 tuntia. Jäähdyttämisen jälkeen kaadetaan vesipitoiseen kaliumjodidiliuokseen, saostunut tuote erotetaan imulla ja kuivataan.
Sulamispiste: 189-195°C (dimetyyliformamidista).
b) 2-(2-metoksi-4-dimetyyliamino-fenyyli)-lH-imidatso/4,5-b/pyridiini- hydrokloridi_
Valmistetaan esimerkin 42 mukaisesti 2-(2-metoksi-4-dimetyyliamino-fenyyli)-l,3-ditiolanium-jodidista ja 2 ,3-diaminopyridiinistä. Sulamispiste: 258-260°C (metanolista).
Esimerkki 73 2-(2-metyylisulfinyyli-fenyyli)-lH-imidatso/4,5-b/pyridiini-hydro-kloridi__ 1,35 g 2-(2-metyylinerkapto-fenyyli)-lH-imidatso/4,5-b/pyridiiniä liuotetaan 20 nl:aan jääetikkaa ja tiputetaan 0,64 g 30-prosenttista vetyperoksidia, joka on liuotettu 5 ml:aan jääetikkaa. Sen jälkeen, kun on annettu seistä yön yli, laimennetaan vedellä, neutralisoidaan natriumbikarbonaatilla ja saostunut tuote erotetaan imulla ja kuivataan. Väritön hydrokloridi saadaan lisäämällä eetteripitoista suolahappoa yhdisteen metanolipitoiseen liuokseen.
Sulamispiste: 205-210°C.
Esimerkki 74 2-(2-metyylisulfonyyli-fenyyli)-lH-imidatso/4,5-b/pyridiini-hydroklo-ridi_ 450 mg 2-(2-metyylimerkapto-fenyyli)-lH-imidatso/4,5-b/pyridiini-hydrokloridia ja 370 mg 30-prosenttista vetyperoksidia kuumennetaan 20 ml:ssa jääetikkaa 3 tuntia 70°C:ssa. Haihduttamisen ja petrolieette-rin kanssa hiertämisen jälkeen saostuu haluttu tuote.
Sulamispiste: 259-262°C (isopropanolista).
Esimerkki 75 35 5 812 6 2-/2-(2-metyylisulfinyyli-etoksi )-fenyyli/-lH-imidatso/4, 5-b/pyridiini-hydrokloridi_ a) 2-/2-(2-metyylimerkapto-etoksi)-fenyyli/-lH-imidatso/4,5-b/pyri- diini-hydrokloridi_
Valmistetaan esimerkin 28 mukaisesti 2-(2-metyylimerkapto-etoksi)-bentsoehappo-tiomorfolidi-metojodidista ja 2,3-diaminopyridiinistä. Sulamispiste: 138-140°C.
b) 2-/2-(2-metyylisulf inyyli-etoksi)-fenyyli/-lH-imidatso/4, 5-b/pyri-diini-hydrokloridi 4,3 g 2-/2-(2- me tyylimerkapto-etoksi)-f enyy li/-lii-imidatso/4,5-b/-pyridiini-hydrokloridia ja 1,5 g 30-prosenttista vetyperoksidia sekoitetaan 100 ml:ssa jääetikkaa huoneen lämpötilassa 2 tuntia ja panoksen annetaan seistä yön yli. Sen jälkeen laimennetaan vedellä, neutralisoidaan bikarbonaatilla ja uutetaan kloroformilla. Klorofor-mifaasi haihdutetaan, jäännös otetaan asetoniin ja hydrokloridi saostetaan metanolipitoisella suolahapolla.
Sulamispiste: 163-165°C.
Esimerkki 76 2-/2-(2-metyylisulfinyyli-etoksi)-4-metoksi-fenyyli/-lH-imidatso-/4,5-b/pyridiini-hydrokloridi_
Valmistetaan esimerkin 75b mukaisesti 2-/2-(2-metyylimerkaptoetoksi)- 4-metoksi-fenyyli/-lH-imidatso/4,5-b/pyridiini-hydrokloridista. Sulamispiste: 231-232°C.
Esimerkki 77 2-/2-(2-etyylisulfinyyli-etoksi)-4-metoksi-fenyyli/-lH-imidatso/4,5-b/-pyridiini
Valmistetaan esimerkin 75b mukaisesti 2-/2-(2-etyylimerkapto-etoksi)- 4-metoks i-fenyyli/-lH-imidatso/4,5-b/pyridiini-hydrokloridista.
Sulamispiste: 188-189°C.
36 5 81 26
Esimerkki 78 2-/2-(3-metyylisulfinyyli-propoksi)-4-metoksi-fenyyli/-lH-imidatso-/»4,5-b/pyridiini_______
Valmistetaan esimerkin 75b mukaisesti 2-/2-(3-netyylimerkapto-propok-si )-4-metoksi-f enyyli/-lH-inidatso/4,5-b/pyridiini-hydroklor idistä. Sulamispiste: 132-133°C.
Esimerkki 79 2-/2-(3-etyylisulfinyyli-propoksi)-4-metoksi-fenyyli/-lH-inidatso-/4 ,5-b/pyridiini
Valmistetaan esimerkin 75 b mukaisesti 2-/2-(3-etyylimerkapto-propoksi)- 4-metoksi-fenyyli/-lH-imidatso/4,5-b/pyridiini-hydrokloridi, Sulamispiste: 126-127°C.
Esimerkki 80 2-(2-metoksi-4-metyylisulfinyyli-fenyyli)-lH-imidatso/4,5-b/pyridiini-hydrokloridi 6,6 g 2-(2-netoksi-4-metyylimerkapto-fenyyli)-lH-imidatso/4, 5-b/-pyridiiniä liuotetaan 100 ml:aan kloroformia ja lämpötilassa - 15°C --20°C tiputetaan 5 tunnin aikana liuos, joka sisältää 2,96 g 3-klooriperoksi-bentsoehappoa 600 ml:ssa kloroformia. Sen jälkeen ravistellaan laimean soodaliuoksen kanssa, kloroformifaasi kuivataan ja haihdutetaan. Jäännös puhdistetaan piihappogeelikolonnissa (juoksutin: kloroformi/metanoli = 9:1). Lisäämällä metanolipitoiseen emäksen liuokseen eetteripitoista suolahappoa saadaan keltainen hydrokloridi. Sulamispiste: 154-155°C.
Esimerkki 81 2-( 2-metoksi-4-metyylisulfonyyli-fenyyli)-lH-imidatso/4 ,5-b/pyridiini-nydrokloridi____
Valmistetaan esimerkin 74 mukaisesti 2-(2-metoksi-4-metyylimerkapto- fenyyli )-llI-imidatso/4,5 — /pyridiini-hydrokloridista.
Sulamispiste: 240-242°C.
Esimerkki 82 2-(2-metoksi-4-etyylisulfinyyli-fenyyli)-lH-imidatso/4,5-b/pyridiini- hydrokloridi 5 8126
Valmistetaan esimerkin 80 mukaisesti 2-(2-metoksi-4-etyylimerkapto-fenyyli)-lH-imidatso/4,5-b/pyridiinistS.
Sulamispiste: 121-123°C.
Esimerkki 83 2-/2-(2-metyylisulfinyyli-etoksi)-4-metyylimerkapto-fenyyli/-lH-- imidatso/4 , 5-b/pyridiini_________________
Valmistetaan esimerkin 80 mukaisesti 2-/2-(2-metyylimerkapto-etoksi)- 4-metyylimerkapto-fenyyli/-lH-imidatso/4 ,5-b/pyridiinxst.l ja yhdestä ekvivalentista 3-klooriperbentsoehappoa.
Sulamispiste: 191-192°C (asetonista).
Esimerkki 84 2-/2-(2-metyylisulfinyyli-etoksi)-4-metyylisulfinyyli-fenyyli/-lH-inidatso/4,5-b/pyridiini_
Valmistetaan esimerkin 80 mukaisesti 2-/2-(2-metyylisulfinyyli-etoksi >-4-metyylimerkapto-fenyyli/-1H-imidatso/4,5-b/pyridiinistä ja 1 ekvivalentista 3-klooriperbentsoehappoa.
Sulamispiste: 190-191°C.
Esimerkki 85 2-/2-(2-metyylisulfinyyli-etoksi)-4-metyyli-fenyyli/-lH-imidatso-/4,5-b/pyridiini-hydrokloridi___
Valmistetaan esimerkin 75 b mukaisesti 2-/2-(2-metyylimerkapto-etoksi)- 4-metyyli-fenyyli/-lH-imidatso/4,5-b/pyridiini-hydrokloridistä. Sulamispiste: 191-192°C (asetoni/eetteristä).
38 5 8 1 26
Esimerkki 86 2-/2-( 2-metyylisulf inyyli-etoksi)-4-kloorifenyyli/-lH-inidatso/4,5-b/-pyridiini-hydrokloridi_
Valmistetaan esimerkin 75b mukaisesti 2-/2-(2-mertyylimerkapto-etoksi)-4-kloori-fenyyli/-lH-imidatso/4,5-b/pyridiini-hydrokloridistä. Sulamispiste: 221-222°C (asetoni/eetteristä).
Esimerkki 87 7-12-metoksi-4-(2-metyylisulfinyyli-etoksi)-fenyyli/-lH-imidatso-/4 t 5-b/pyridiini_
Valmistetaan esimerkin 75b mukaisesti 2-/2-netoksi-4-(2-metyylimer-kapto-etoksi)-fenyyli/-lH-imidatso/4,5-b/pyridiini-hydrokloridista.
Sulamispiste: 204-205°C.
Esimerkki 88 2-/2-metoksi-4-(2-etyylisulfinyyli-etoksi)-fenyyli/-lH-imidatso/4,5-b/-pyridiini_
Valmistetaan esimerkin 75b mukaisesti 2-/2-metoksi-4-(2-etyylimer-kapto-etoksi)-fenyyli/-lH-imidatso/4,5-b/pyridiini-hydrokloridistä. Sulamispiste: 217-219°C.
Esimerkki 89 2-/2-metoksi-4-(3-metyylisulfinyyli-propoksi)-fenyyli/-lH-imidatso-/4,5-b/pyridiini_
Valmistetaan esimerkin 75b mukaisesti 2-/2-metoksi-4-(3-metyylimer-kapto-propoksi)-fenyyli/-lH-imidatso/4,5-b/pyridiini-hydrokloridista. Sulamispiste: 179-180°C.
Esimerkki 90 2-/2-metoksi-4-( 3-etyylisulf inyyli-propoksi)-f enyy li/ - lii-inidat so-/4,5-b/pyridiini-hydrokloridi ______ 39 5 8 1 26
Valmistetaan esimerkin 75 mukaisesti 2-/2-metoksi-4-(3-etyylimerkapto-propoksi)-fenyyli/-lH-imidatso/4,5-b/pyridiini-hydrokloridista. Sulamispiste: 167-168°C.
Esimerkki 91 2-(2-metoksi-5-metyylisulfinyyli-fenyyli)-lH-imidatso/4,5-b/pyridiini
Valmistetaan esimerkin 80 mukaisesti 2-(2-metoksi-5-metyylimerkapto-fenyyli)-lH-inidatso/4, 5-b/pyridiini-hydrokloridista.
Sulamispiste: 211-212°C.
Esimerkki 92 2-( 2-metoksi-5-metyylisulfonyyli-fenyyli)-lH-imidatso/4,5-b/pyridiini
Valmistetaan esimerkin 74 mukaisesti 2-(2-metoksi-5-netyylimerkapto-fenyyli)-lH-imidatso/4,5-b/pyridiini-hydrokloridista.
Sulamispiste: 240-241°C.
Esimerkki 93 2- ( 2 ,4-dimetoksi-fenyyli)-lH-imidatso/4,5-b/pyridiini-oksidi-(4 ) 1 g 2-(2,4-dimetoksi-fenyyli)-lH-imidatso/4, 5-b/pyridiiniä ja 1,35 g 3- klooriperbentsoehappoa sekoitetaan 15 ml:ssa jääetikkaa 15 tuntia 50°C:ssa. Sen jälkeen kiteytetään uudelleen 2n etikkahaposta lisäämällä aktiivihiiltä. Puhdistetaan keittämällä asetonin kanssa.
Sulamispiste: 266-267°C.
Esimerkki 94 2-(2,4-dimetoksi-fenyyli)-3-metyyli-3H-imidatso/4,5-b/pyridiini-hydrokloridi 3,5 g 2-(2,4-dimetoksi-fenyyli)-lH*imidatso/4,5-b/pyridiini-hydroklo-ridia ja 2,7 g kalium-tert.«butylaattia lisätään 40 ml:aan dimetyyli-formamidia ja tiputetaan 3,6 g metyylijodidia. Sen jälkeen sekoitetaan vielä kaksi tuntia huoneen lämpötilassa, haihdutetaan, jäännös otetaan kloroformi/veteen, orgaaninen faasi erotetaan, kuivataan ja haihdutetaan. Tuote puhdistetaan pylväskromatograafisesti ja sen jälkeen 40 581 26 seostetaan eetteripitoisella suolahapolla asetoniliuoksesta. Sulamispiste: 196-197°C.
Esimerkki 95 2-(2-hydroksi-fenyyli)-3-metyyli-3H-imidatso-/4,5-b/pyridiini-hydro-kloridi___
Valmistetaan esimerkin 94 mukaisesti 2-(2-hydroksi-fenyyli)-lH-imidat-so/4,5-b/pyridiinistfi ja metyylijodidista.
Sulamispiste: 215-216°C.
Esimerkki 96 2 - (2-hydroksi-4-metoksi-fenyyli)-3-(3-hydroksipropyyli)-3H-imidatso-/4 ,5-b)pyridiini-hydrokloridi_________________
Valmistetaan esimerkin 94 mukaisesti 2-(2-hydroksi-4-metoksi-fenyyli)-lH-imidatso/4,5-b/pyridiinistä ja 3-bromi-propanolista.
Sulamispiste: 154-155°C.
Esimerkki 97 2-(2,4-dinetoksi-fenyyli)-3-bentsyyli-3H-imidatso/4,5-b/pyridiini-hydrokloridi_
Valmistetaan esinerkin 94 mukaisesti 2 — (2,4-dimetoksi-fenyyli)-lH-inidatso/4,5-b/pyridiinist.H ja bentsyylibromidista.
Sulamispiste: 148-150°C.
Esimerkki 98 2-( 2,4-dimetoksi-fenyyli)-3-(2-dietyyliaminoetyyli)-3H-imidatso/4,S-b/-pyridiini-dihydrokloridi_
Valmistetaan esimerkin 94 mukaisesti 2-(2,4-dimetoksi-fenyyli)-lH-imidatso/4, 5-b/pyr idiinist.H ja 2-dietyyliamino-etyylikloridista 80°C:saa.
Sulamispiste: 18ö°C.
2-(2,4-dimetoksi-fenyyli)-3-(3-dimetyyliaminopropyyli)-3H-imidatso- /4 ,5-b/pyridiini-dihydrokloridi_ 41
Esimerkki 99 581 26
Valmistetaan esimerkin 94 mukaisesti 2-(2,4-dimetoksi-fenyyli)-lH-imidatso/4,5-b/pyridiinistä ja 3-dimetyyliaminopropyylibromidista 70°C:ssa.
Sulamispiste: 190-192°C (hajoaa).
Esimerkki 100 2-(2-metoksl-4-bentsyylioksi-fenyyli)-lH-imidatso/4,5-b/pyridiini
Valmistetaan esimerkin 10 mukaisesti 2-metoksi-4-bentsyylioksi-bentsoe-happomorfolidista ja 2,3-diamino-pyridiinistä.
Hydrokloridin sulamispiste: 218-219°C (hajoaa).
Esimerkki 101 2-(2 ,4-dimetoksi-fenyyli)-3-butyyli-3H-imidatso/4 ,5-b/pyridiini
Valmistetaan esimerkin 10 mukaisesti 2,4-dimetoksi-ber.tsoehappomorfo-lidista ja 3-amino-2-butyyliamino-pyridiinistä.
Hydrokloridin sulamispiste: 218-219°C.
Esimerkki 102 2-(2-metoksi-4-hydroksi-fenyyli)-lH-imidatso/4,5-b/pyydiini
Valmistetaan esimerkin 10 mukaisesti 2-metoksi-4-hydroksi-bentsoehappo-morfolidista ja 2,3-diamino-pyridiinistä.
Hydrokloridin sulamispiste: 230-231°C.
Esimerkki 103 2- ( 2-etoksi-4-etyylimerkapto-fenyyli)-lH-imidatso/4,5-b/pyridiini
Valmistetaan esimerkin 10 mukaisesti 2-etoksi-4-etyylimerkapto-bentsoe- happo-morfolidista ja 2,3-diamino-pyridiinistä.
Hydrokloridin sulamispiste: 198-199°C (hajoaa).
Esimerkki 104 42 581 26 2-/4-metoksi-2-(3-(4-metyyli-l-piperatsinyyli)-propoksi)-fenyyli/-lH-imidatso/4,5-b/pyridiini_
Valmistetaan esimerkin 21 mukaisesti 2-/4-metoksi-2-(3-klooripropoksi)-fenyyli/-lH-imidatso/4,5-b/pyridiinistä ja 1-metyylipiperatsiinista. Trihydrokloridin sulamispiste: 248°C (hajoaa).
Esimerkki 105 2-/4-metoksi-2-(2-tiomorfoliino-etoksi)-fenyyli/-lH-imidatso/4,5-b/-pyridiini_
Valmistetaan esimerkin 21 mukaisesti 2-/4-metoksi-2-(2-kloori-etoksi)-fenyyli/-lH-imidatso/4,5-b/pyridiinistä ja tiomorfoliinista. Sulamispiste: 158-160°C.
Esimerkki 106 2-(2-fluori-4-metoksi-fenyyli)-lH-lmidatso/4,5-b/pyridiini
Valmistetaan esimerkin 1 mukaisesti 2-fluori-4-metoksi-bentsoehaposta ja 2,3-diamino-pyridiinistä.
Hydrokloridin sulamispiste: 237-238°C (hajoaa)
Esimerkki 107 2-(4-fluori-2-metoksi-fenyyli)-lH-imidatso/4,5-b/pyridiini
Valmistetaan esimerkin 1 mukaisesti 4-fluori-2-metoksi-bentsoehaposta ja 2,3-diamino-pyridiinistä.
Hydrokloridin sulamispiste: 235-236°C (hajoaa).
43
Esimerkki 108 2-(2-hydroksi-4-metoksi-fenyyli)-3-fenyyli-3H-imidatso/4,5-b/pyridiini 58126 4,9 g 2-hydroksi-4-metoksi-bentsanilidia ja 2,6 g 2-kloori-2-amino-pyridiiniä kuumennetaan refluksoiden 50 ml:ssa fosforioksikloridia 1 1/2 tuntia. Sen jälkeen, kun fosforioksikloridi on tislattu pois, jäännöstä keitetään 45 minuuttia 2n suolahapon kanssa, neutralisoidaan ammoniakilla ja saostunut tuote kiteytetään uudelleen isopro-panolista.
Sulamispiste: 201°C.
Esimerkki 109 2-(2-hydroksi-4-metoksi-fenyyli)-3-(2-metoksi-fenyyli)-3H-imidatso-/4,5-b/pyridiini_ ' _
Valmistetaan esimerkin 108 mukaisesti N-(2-metoksi-fenyyli)-2-hydrok-si-4-metoksi-bentsamidista ja 2-kloori-3-amino-pyridiinistä. Sulamispiste: 197°C.
Esimerkki 110 2-(2-hydroksi-4-metoksi-fenyyli)-3-(4-metoksi-fenyyli)-3H-imidatso-/4,5-b/pyridiini........
Valmsitetaan esimerkin 108 mukaisetsi N-(4-metoksi-fenyyli)-2-hydrok-si-4-metoksi-bentsamidista ja 2-kloori-3-amino-pyridiinistä. Sulamispiste: 175°C.
Esimerkki 111 2-(2-hydroksi-4-metoksi-fenyyli)-3-(2-fenyylietyyli)-3H-imidatso-(4,5-b/pyridiini_
Valmistetaan esimerkin 108 mukaisesti N-(2-fenyylietyyli)-2-hydrok-si-4-metoksi-bentsamidista ja 2-kloori-3-amino-pyridiinistä. Sulamispiste: 155°C.
44
Esimerkki 112 2-(2,4-dimetoksi-fenyyli)-3-fenyyli-3H-imidatso/4,5-b/pyridiini 58126
Valmistetaan N-fenyyli-N'-(2-kloori-3-pyridyyli)-2,4-dimetoksi-bentsamidista kuumentamalla 5 minuuttia natriumydridin kanssa dimetyyliformamidissa 120°C:ssa.
Sulamispiste: 138°C (sykloheksaani/isopropanolista = 9/1).
Esimerkki 113 2-(2,4-dimetoksi-fenyyli)-3-(2-metoksi-fenyyli)-3H-imidatso/4,5-b/-pyridiini__
Valmistetaan esimerkin 112 mukaisesti N-(2-metoksi-fenyyli)-N'-(2-kloori-3-pyridyyli)-2 f 4-dimetoksi-bentsamidiinista.
Sulamispiste: 156°C.
Esimerkki 114 2-(2,4-dimetoksi-fenyyli)-3-(4-metoksi-fenyyli)-3H-imidatso/4,5-b/-pyridiini__
Valmistetaan esimerkin 112 mukaisesti N-(4-metoksi-fenyyli)-N'-(2-kloori-3-pyridyyli)-2,4-dimetoksi-bentsamidiinista.
Sulamispiste: 163°C.
Esimerkki 115 2-(2,4-dimetoksi-fenyyli)-3-(3,4-dimetoksi-fenyyli)-3H-imidatso/4,5-b/-pyridiini_
Valmistetaan esimerkin 112 mukaisesti N-(3,4-dimetoksi-fenyyli)-N'-(2-kloori-3-pyridyyli)-2,4-dimetoksi-bentsamidiinista.
Sulamispiste: 190°C.
Esimerkki 116 45 5 812 6 2-(3 ,4-dinetoksi-fenyyli)-3-(4-metoksi-fenyyli)-3H-imidatso/4 ,5-b/-pyridiini _____
Valmistetaan esimerkin 112 mukaisesti N-(4-metoksi-fenyyli)- N' -(2-kloori-3-pyridyyli)-2,4-dimetoksi-bentsamidiinista tai keittämällä klooribentseenissä.
Sulamispiste: 181°C.
Esimerkki 117 2-(2,4-dimetoksi-fenyyli)-3-(3-morfoliino-l-propyyli)-3H-imidatso-- /4 , 5-b/pyridiini
Valmistetaan esimerkin 112 mukaisesti N-(3-morfoliino-l-propyyil)-N'-(2-kloori-3-pyridyyli)-2,4-dimetoksi-bentsamidiinistä.
Sulamispiste: 207°C.
Esimerkki 118 2-( 2 , 6-dimetoksifenyyli)-lH-imidatso/4 ,5-b/pyridiini-hydroklor.idi 9,1 g 2,6-dimetoksi-bentsoehappoa ja 5,5 g 2,3-diaminopyridiiniä kuumennetaan 100 ml:ssa fosforioksikloridia 3 tuntia refluksoiden, sen jälkeen fosforioksikloridi poistetaan pyöröhaihduttimessa ja jäännös hajotetaan varovasti jäävedellä. Syntynyt liuos suodatetaan, neutralisoidaan kaliumkarbonaatilla ja säädetään alkaliseksi väkevällä ammoniakilla. Muodostunut suspensio otetaan kolme kertaa kloroformilla, kloroformifaasi kuivataan magnesiumsulfaatilla, suodatetaan, liuotin poistetaan ja jäljelle jäänyt jäännös liuotetaan 50 ml:aan metanolipi-toista suolahappoa. Sen jälkeen lisätään 100 ml isopropanolia ja säilytetään yön yli pakastimessa. Saostunut sakka erotetaan imulla ja pestään eetterillä.
Sulamispiste: 250-254°C.
Esimerkki 119 2-(2-propoksi-4-metyyli-fenyyli)-1H-imidätso/4,5-b/pyridiini-hydro-kloridi ______________ 46 5 81 2 6
Valmistetaan esimerkin 118 mukaisesti 2-propoksi-4-metyyli-bentsoehap-pomorfolidista.
Sulamispiste: 221-223°C (hajoaa).
Esimerkki 120 2-(2-butoksi-4-metyyli-f enyyli) - lII-imidatso/4,5-b/pyridiini-hydroklo-ridi_ _ _
Valmistetaan esimerkin 113 mukaisesti 2-butoksi-ä-metyyli-bentsoehappo-morfolidista.
Sulamispiste: 211-213°C (hajoaa).
Esimerkki 121 2 - (ä-metyylimerkapto-fenyyli)-lH-imidatso/ä ,5-b/pyridiini-hydrokloridi
Valmistetaan esimerkin 118 mukaisesti ä-metyylimerkaptobentsoehaposta. Sulamispiste: 230-232°C.
Esimerkki 122 2-/2-(2-netyylimerkapto-etoksi)-5-metyylimerkapto-fenyyli/-1H-imidatso-M,5-b/pyridiini-hydrokloridi__ 50 g S-metyyli-/2-(2-metyylimerkapto-etoksi)-5-metyylimerkapto/-tio-bentsoehappo-morfolidi-jodidia (saatu saattamalla /2-(2-metyylimerkanto-etoksi)-5-metyylinerkapto/-tiobentsoehappo-morfolidi reagoimaan netyyli-jodidin kanssa metanolissa) ja 15 g 2,3-diaminopyridiiniä 150 ml:ssa glykolia kuumennetaan 3 tuntia 130°C:ssa. Jäähdyttämisen jälkeen laimennetaan vedellä, lisätään 30 ml väkevää ammoniakkia, uutetaan kloroformilla, orgaaninen faasi pestään vedellä ja sen jälkeen lisätään 2n-suolahappoa. Saostunut sakka erotetaan imulla ja kiteytetään uudelleen metanolista.
Sulamispiste: 190-191°C.
Esimerkki 123 2 - ( 2-metoks i-H-propyylimerkapto-fenyyli)-lii-imi dat so/U , 5-b/pyridi i n: - hydrokloridi 47 5 81 2 6
Valmistetaan esimerkin 118 mukaisesti 2-metoksi-4-propyyiijnerkapto-bentsoehappomorfolidista.
Sulamisr iste : 203-204°C (hajoaa).
Esimerkki 124 2-(2-etoksi-4-propyylimerkapto-fenyyli)-lH-imidatso/4,5-b/pyridiini-hydrokloridi_
Valmistetaan esimerkin 118 mukaisesti 2-etoksi-4-propyylimerkapto-bentsoehappomorfolidista.
Sulamispiste: 182-183°C.
Esimerkki 125 2-( 2-metoksi-4-butyylimerkapto-fenyyli)-lH-imidatso/4,5-b/pyridiini- hydrokloridi _______
Valmistetaan esimerkin 118 mukaisesti 2-metoksi-4-butyylimerkapto-bentsoehappomorfolidista.
Sulamispiste: 203-204°C.
Esimerkki 126 2-(2-etoksi-4-butyylimerkapto-fenyyli)-lH-imidatso/M,5-b/pyridiini-hydrokloridi_________________.
Valmistetaan esimerkin 118 mukaisesti 2-etoksi-4-butyylimerkapto-bentsoehappomorfolidista.
Sulamispiste: 207-208°C.
Esimerkki 127 2-( 4-metyylisulf inyyli-fenyyli)-lH-imidatsoA 15-b/pyridiini 5,9 g 2-(4-netyylimerkapto-fenyyli)-lH-imidatsoA,5-b/pyridiini-hydro-kloridia liuotetaan 100 ml:aan jääetikkaa ja lisäthän 10°C:ssa 2,4 g 30-prosentt.ista vetyperoksidia. Sen jälkeen sekoitetaan 3 tuntia, annetaan seistä yön yli jääkaapissa ja sen jälkeen 10 tuntia laboratorion lämpötilassa. Säädetään anmoniakkipitoiseksi ja huuhdotaan useita kertoja kloroformilla. Lähtöaine erotetaan pylväskromatograafisesti , 48 581 26 jäännös lietetään asetoniin ja muodostuneet kiteet erotetaan imulla. Sulamispiste: 240-2Η2°<2.
Esimerkki 128 2-(2-etoksi-5-metyylisulfinyyli-fenyyli )-lH-imidatso/k , 5-b/pyridiir.i
Valmistetaan esimerkin 127 mukaisesti 2-(2-etoksi-5-netyylimerkapto-fenyyli)-lH-imidatso/4,5-b/pyridiinistä.
Sulamispiste: 197-198°C.
Esimerkki 129 2-/2-(2-metyylisulfinyyli-etoksi)-5-metyylimerkapto-fenyyli/-lH-imi-datso/H , 5-b/pyridiini _____________________
Valmistetaan esimerkin 127 mukaisesti 2-/2-(2-metyylimerkapto-etoksi)- 5-metyylimerkapto-fenyyli/-lH-imidatso/4,S-b/pyridiini-hydrokloridi sta. Sulamispiste: 189-190°C.
Esimerkki 130 2- ( 2-etoksi-14-etyylisulf inyyli-fenyyli)-lH-imidatso/t4,5-b/pyridiini
Valmistetaan esimerkin 127 mukaisesti 2-(2-etoksi-4-etyylimerkapto-f enyyli)-lH-imidatso/,i, 5-b/pyridiini-hydrokloridistä.
Sulamispiste: 166-167°C.
Esimerkki 131 2-( 2-metoksi-t4-propyylisulfinyyli-fenyyli)-lH-imidatsoM ,5-b/pyridiini
Valmistetaan esimerkin 127 mukaisesti 2-(2-metoksi-|4-propyylimerkapto-fenyyli) -lH-imidatso/M·, 5-b/pyridiini-hydroklor idistä.
Sulamispiste: 182-183°C.
Esimerkki 132 2-( 2-etoksi-U-propyylisulf inyyli-fenyyli)-lH-imidatso/14 »5-b/pyridiini Valmistetaan esimerkin 127 mukaisesti 2-(2-etoksi-li-propyylimerkapto- 49 581 26 f enyyli) - lll-imidatso/4,5-b/pyridiini-hydrokloridista.
Sulamispiste: 182-183°C (thajoaa).
Esimerkki 133 2-(2-etoksi-4-butyylisulfinyyli-fenyyli)-lH-imidatso/4,5-b/pyridiini
Valmistetaan esimerkin 137 mukaisesti 2-(2-etoksi-4-butyylimerkapto-fenyyli)-lH-imidatso/4,5-b/pyridiini-hydrokloridista.
Sulamispiste: 185-186°C.
Esimerkki 134 10* 2-(4-metyylisulfonyyli-fenyyli)-lH-imidatso/4,5-b/pyridiini-hydroklo-ridi _____________ 6,95 g 2-(4-metyylimerkapto-fenyyli)-lH-inidatso/4,5-b/pyridiini-hydrokloridia liuotetaan 100 mlraan jääetikkaa, lisätään 8,5 g 30-pro-senttista vetyperoksidia ja pidetään 4 päivää huoneen lämpötilassa. Piihappogeelikolonnissa puhdistamisen jälkeen jäännös liuotetaan asetoniin ja hydrokloridi saostetaan metanolipitoisella suolahapolla. Sulamispiste: 286°C,
Esimerkki 135 2-(2-etoksi-4-etyylisulfonyyli-fenyyli)-lH-imidatso/4,5-b/pyridiini 400 mg 2-(2-etoksi-4-etyylinerkapto-fenyyli)-lH-imidatso/4, 5-b/py-ridiini-hydrokloridia ja 0,5 ml 30-prosenttista vetyperoksidia liuotetaan 30 ml:aan jääetikkaa, annetaan seistä ensin yön yli ja sen jälkeen lämmitetään tunti 90°C:ssa. Jäähdyttämisen jälkeen laimennetaan vedellä, neutralisoidaan fcikarbonaatilla, uutetaan kloroformilla ja orgaaninen faasi haihdutetaan kuivaamisen jälkeen. Jäännös puhdistetaan pylväskromatograafisesti.
Sulamispiste: 207-208°C (asetonista).
Esimerkki 136 2-(2-metoksi-4-propyylisulfonyyli-fenyyli)-lH-imidatso/4,5-b/pyridiini Valmistetaan esimerkin 135 mukaisesti 2-(2-netoksi-4-propyylimerkapto- so 58126 fenyyli)-lH-imidatso/4, 5-b/pyridiinistä.
Sulamispiste: 219-220°C.
Esimerkki 137 2-( 2-etoksi-4-butyylisulfonyyli-fenyyli)-lH-imidatso/4, 5-b/pyridiini
Valmistetaan esimerkin 135 mukaisesti 2-(2-etoksi-4-butyylimerkapto-fenyyli)-lH-imidatso/4, 5-b/pyridiinistä.
Sulamispiste: 156-157°C.
Esimerkki 138 2-/2-metoksi-4-( 2-dimetyyliamino-etoksi)-fenyyli/-lH-imidatso/4,5-b/-pyridiini-dihydrokloridi a) 2-/2-metoksi-4-( 2-kloorletoksi)-fenyyli/-lH-imidatso/4 ,5-b/pyridii-ni-hydrokloridi 14 g 2-metoksi-4-(2-hydroksietoksi)-bentsoehappomorfolidia ja 7,1 g 2,3-diaminopyridiiniä 100 ml:ssa fosforioksikloridia kuumennetaan refluksoiden 1,5 tuntia. Sen jälkeen haihdutetaan jäävedellä, vähitel-leen kiteytyvä sakka erotetaan imulla ja pestään asetonilla. Sulamispiste: 266-268°C (hajoaa).
b) 2 g 2-/2-metoksi-4-(2-kloorietoksi)-fenyyli/-lH-imidatso/4,5-b/-pyridiini-hydrokloridia ja 5 g dimetyyliamiinia 100 ml:ssa etanolia kuumennetaan pommissa 12 tuntia 120°C:ssa. Haihduttamisen jälkeen jäännös puhdistetaan pylväskromatograafisesti. Hydrokloridi seostetaan asetonista netanolipitoisella suolahapolla ja kiteytetään sen jälkeen uudelleen metanolista.
Sulamispiste: Λ250ο0.
Esimerkki 139 2-12-metoksi-4-(3-dimetyyliamino-propoksi)-fenyyli/-lH-imidatso/4,5-b/-pyridini-dihydrokloridi_
Valmistetaan esimerkin 138 mukaisesti 2-/2-metoksi-4-(3-klooripropoksi)- fenyyli/-lH-imidatso/4,5-b/pyridiini-hydrokloridistä.
Sulamispiste: 238-242°C.
Esimerkki 140 51 58126 2-/2-metoksi-4-(3-dietyyliamino-propoksi)-fenyyli/-lH-imidatso/4,5-b/-pyridiinl-dihydrokloridi_
Valmistetaan esimerkin 138 mukaisesti 2-/2-metoksi-4-(3-klooripro-pöksi)-fenyyli/-lH-imidatso/4,5-b/pyridiini-hydrokloridista. Sulamispiste: 222-224°C.
Esimerkki 141 2-/2-metoksi-4-(3-piperidiino-propoksi)-fenyyli/-lH-imidatso/4,5^b/-pyridiini-dihydrokloridi__
Valmistetaan esimerkin 138 mukaisesti 2-/2-metoksi-4-(3-klooripro-poksi)-fenyyli/-lH-imidatso/4,5-b/pyridiini-hydrokloridista. Sulamispiste: 225-226°C (hajoaa).
Esimerkki 142 2-/2-metoksi-4-(3-(4-fenyyli-piperatsiini-l-yyli)-propoksi)-fenyyli/-lH-imidatso/4,5-b/pyridilnl-dihydrokloridi_
Valmistetaan esimerkin 138 mukaisesti 2-/2-metoksi-4-(3-klooripropok-t si)-fenyyli/-lH-imidatso/4,5-b/pyridiini-hydrokloridista.
Sulamispiste: 197-200°C.
Esimerkki 143 2-/2-metoksi-4-(3-(4-(2-metoksifenyyli)-piperatsiini-l-yyli)-propoksi)-fenyyli/-lH-imidatso/4,5-b/pyrldilni-tri-hydrokloridi-hydraatti_
Valmistetaan esimerkin 138 mukaisesti 2-/2-metoksi-4-(3-klooripropok-si)-fenyyli/-lH-imidatso/4,5-b/pyridiini-hydrokloridista.
Sulamispiste: Sintrautuu 180°C:sta lähtien.
Esimerkki 144 52 5 8 1 26 2-(2-metoksi-4-morfoliino-fenyyli)-lH-imidatso/4,5-b/pyridiini-hydrokloridi_ a) 2-(2-metoksi-4-morfoliino-fenyyll)-1,3-ditiolanium-jodidi 10,5 g 3-morfoliino-anisolia ja 15,7 g 2-metyylimerkapto-l,3-ditio-lanium-metosulfaattia keitetään in situ, seoksessa, jossa on 60 ml jääetikkaa ja 8,3 ml pyridiiniä. Jäähdyttämisen jälkeen kaadetaan kyllästettyyn kaliumjodidiliuokseen. Punainen sakka erotetaan imulla, pestään vedellä ja jatkokäsitellään puhdistamatta.
b) 22 g 2-(2-metoksi-4-morfoliino-fenyyli)-1,3-ditiolanium-jodidia, 10,9 g 2,3-diaminopyridiiniä ja 60 ml glykolia kuumennetaan 2 tuntia 130°C:ssa, jäähdyttämisen jälkeen lisätään vettä ja uutetaan kloroformilla. Haihduttamisen jälkeen jäännös puhdistetaan pylväskromatograa-fisesti ja hydrokloridi saostetaan asetonista eetteri/suolahapolla. Sulamispiste: 207-209°C (hajoaa).
Esimerkki 145 2-/2-metoksi-4-(4-metyyli-piperatsiini-l-yyli)-fenyyli/-lH-imidatso-/4,5-b/pyridiini-dihydrokloridi____
Valmistetaan esimerkin 144 mukaisesti 3-(4-metyyli-piperatsiini-l-yyli) -anisolista.
Sulamispiste: 279-282°C.
Esimerkki 146 2-/2-metoksi-4-(4-etyyli-piperatsiini-l-yyli)-fenyyli/-lH-imidatso-/4,5-b/pyridiini-dihydrokloridi_
Valmistetaan esimerkin 144 mukaisesti 3-(4-etyyli-piperatsiini-l-yyli)-anisolista.
Sulamispiste: 218-222°C.
53 581 26
Esimerkki 147 2-/2-metoksi-4-(4-propyyli-piperatsiini-l-yyii)-fenyyli/-lH-imidatso-/^ ,5-b/-pyridiini-dihydrokloridi_ _______
Valmistetaan esimerkin 144 mukaisesti 3-(4-pr0pyyli-piperatsiini-l-yyli)-anisolista.
Sulamispiste: 256-258°C.
Esimerkki 148 2-/2-etoksi-4-(4-metyyli-piperatsiini-l-yyii)-fenyyli/-lH-imidatso-/4 ,5-b/pyridiini-dihydrokloridi_______
Valmistetaan esimerkin 144 mukaisesti 3-(4-metyyli-piperatsiini-l-yyli)-l-etoksibentseenist3.
Sulamispiste: 269-271°C.
Esimerkki 149 2-/2-etoksi-4-(4-etyyli-piperatsiini-l-yyli)-fenyyli/-lH-imidatso-/4,5-b/pyridiini-dihydrokloridi_
Valmistetaan esimerkin 144 mukaisesti 3-(4-etyyli-piperatsiini-l-yyli)- 1- etoksibentseenistä.
Sulamispiste: 257-259°C.
Esimerkki 150 2- /2-metoksi-4-(4-fenyyli-piperatsiini-l-yyli)-fenyyliZ-lH-imidatso- ^^S^b/^^r^didjoi^diii^dro_____
Valmisteaan esimerkin 144 mukaisesti 3-(4-fenyyli-piperatsiini-l-yyli)-anisolista.
Sulamispiste: 217-219°C.
Esimerkki 151 2-/4-metoksi-2-(2-morfoliino-etoksi)-fenyyli/-lH-imidatso/4, 5-b/- pyridiini_ 5« 5 812 6
Valmistetaan 6,3 g:sta 2-/t4~metoksi-2-( 2-kloorietoksi)-fenyyli/-lH-imidatso/4,5-b/pyridiiniä keittämällä refluksoiden 3 tuntia 60 ml:ssa morfoliinia, tislaamalla morfoliini pois tyhjiössä ja kiteyttämällä uudelleen isopropanolista.
Sulamispiste: 188-190°C.
Esimerkki 152 2-/4-metoksi-2-(3-(ä-fenyyli-piperatsiini-l-yyli)-propoksi)-fenyyli/-lH-imidatsoM , 5-b/pyridiini___ 10 g 2-/4-metoksi-2-(3-klooripropoksi)-fenyyli/-lH-imidatso/ä,5-b/-pyridiiniä, 10,2 g 1-fenyyli-piperatsiinia ja 5 g kaliumkarbonaattia kuumennetaan refluksoiden 8 tuntia 100 ml:ssa etanolia. Sen jälkeen, kun etanoli oli tislattu pois tyhjiössä kiteytetään uudelleen etanoli/ vedestä 3:1.
Sulamispiste: 162-163°C.
Esimerkki 153 2-/ä-metoksi-2-( 3-( 2-fenyyli-etyyliamino)-propoksi)-fenyyli/-lH-imidatsoM,5-b/pyridiini-dihydrokloridi_
Valmistetaan käyttämällä 1,77 g 2-/4-metoksi-2-(3-klooripropoksi)-fenyyli/-lH-imidatso/U,5-b/pyridiiniä ja kuumentamalla 1 1/2 tuntia 10 niissä 2-fenyyli-etyyliamiinia 180°C:ssa, Vapaa emäs muunnetaan metanolipitoisella suolahapolla dihydrokloridiksi. Kiteytetään uudelleen isopropanolista.
Sulamispiste: 238°C.
Esimerkki 154 2-/*+-metoksi-2 - ( 3-( N-metyyli-N-2-fenyylietyyli-amino )-propoksi)-f enyy-liZ-lH-imidatso/ä ,5-b/pyridiini-dihydrokloridi___ 3,2 g 2-/ii-metoksi-2 - ( 3-klooripropoksi )-f enyyl i/-lii- imidatso A , 5-b / -pyridiiniä ja 2,7 g H-metyyli-2-fenyylietyyli-amiinia kuumennetaan 6 tuntia etanolissa pommissa 120°C:ssa. Dihydrokloridi saostetaan eetterpitoisella suolahapolla pylväskronatograafisesti puhdistetun vapaan emäksen etyyliasetaattiliuoksesta ja kiteytetään uudelleen iso- 55 581 26 propanolista.
Sulamispiste: 212-215°C,
Esimerkki 155 2-/4-metoks 5-2-(3-(N-metyyli-N-(2-(3, 4-dimetoksifenyyli)-et yy leaning )-propoksi)-f enyyli/-lil-imidat so/4 , 5-b/pyridlini-dihydrokloridi 5.0 g 2-/4-inetoksi-2-(3-klooripropoksi)-fenyyli/-lH-inidatso/4,5-b/-pyridiiniä ja 8,5 g M-/2-(3,4-dimetoksi-fenyyli)-etyyli/-metyyliamii-nia kuumennetaan refluksoiden 12 tuntia etyleeniglykolimonometyyli-eetterissä. Dihydrokloridi saostetaan etyyliasetaatista eetteripitoi-sella suolahapolla.
•mr' _
Sulamispiste: 159 C.
Esimerkki 156 2-/4-metoksi-2-(3-tiomorfoliino-propoksi)-fenyyli/-lH-inidatso/4,5-b/-pyridiini_
Valmistetaan esimerkin 158 mukaisesti 2-/4-metoksi-2-(3-klooripropoksi)-fenyyli/-lH-imidatso/4,5-b/pyridiinistä ja tiomorfoliinista kuumentamalla 30 tuntia. Puhdistusta varten malenaatti saostetaan etyyliasetaatista ja emäs vapautetaan 2n ammoniakilla.
Sulamispiste: 111°C.
Esimerkki 157 2-/4-metoks i-2-(2-(4-metyyli-piperatsiini-l-yyli)-etoksi)-fenyyli/-lH-imidatso/4,5-b/pyridiini 3.0 g 2-/4-metoksi-2-(2-kloorietoksi)-fenyyli/-lK-inidatso/4,5-b/-pyridiiniä ja 2,0 g N-metyylipiperatsiinia keitetään refluksoiden 40 tuntia etanolissa. Käsitellään pylväskromatograafisesti piihappogeelillä ja sen jälkeen kiteytetään uudelleen vedestä.
Sulamispiste: 136-137°C.
Esimerkki 158 2 -/ 4-met ok s i-2- ( 3-(4-( 2-f en:yy lie tyyli )-piperatsiini-l-yyli )-propoks i ) -fenyyli/1H-imidatso/4,5-b/pyridiini-trihydrokloridi_ 56 581 26
Valmistetaan esimerkin 154 mukaisesti 2-/4-metoksi-2-(3-klooripro-poksi)-fenyyli/-lH-imidatso/4,5-b/pyridiinistä ja l-(2-fenyyli-etyyli)-piperatsiinista.
Sulamispiste: 236-238° C.
Esimerkki 159 2-/4-metoksi-2-(3-metyyliamino-propoksi)-fenyyli/-lH-imidatso/4,5-b/-pyridiini-hydroklorid i
Valmistetaan esimerkin 154 mukaisesti 2-/4-netoksi-2-(3-klooripro-poksi)-fenyyli/-lH-imidatso/4,5-b/pyridiinistä ja metyyliamiinistä. Sulamispiste: 215°C. _
Esimerkki 160 2-/4-metoksi-2-(2-dimetyyliamino-etoksi)-fenyyli/-lH-imidatso/4, 5-b/-pyridiini-dihydrokloridi
Valmistetaan esimerkin 154 mukaisesti 2-/4-metoksi-2-(2-kloorietoksi)-fenyyli/-lH-imidatso/4,5-b/pyridiinistä ja dimetyyliamiinista.
Sulamispiste: 240-242°C.
Esimerkki 161 2-(2-metyyliamino-fenyyll)-lH-imidatso/4, 5-b/pyridiini “ 1,77 g N-metyyli-isatohappoanhydridiä ja 1,09 g 2,3-diaminopyridiiniä sulatetaan yhdessä ja kuumennetaan 10 minuuttia 180°C:ssa. Kiteytetään - uudelleen etyyliasetaatista.
Sulamispiste: 262-263°C.
Esimerkki 162 2-(2, 4-dimetoksi-fenyyli)-3-(2-fenyyli-etyyli)-3H-imidatso/4, 5-b/-pyridiini _____ 0,17 g 2-(2-hydroksi-4-metoksi-fenyyli)-3-(2-fenyyli-etyyli)-3H-imidatso/4,S-b/pyridiiniä liuotetaan 7 mitään dimetyyliformamidia.
Sekoitetaan 5 minuuttia 0,02 g kanssa natriumhydridiä (80-prosenttinen suspensio öljyssä) ja saatetaan reagoimaan jäissä jäähdyttäen 0,07 g 57 581 2 6 kanssa metyylijodidia. H tunnin kuluttua lisätään vettä, saostunut tuote otetaan etyyliasetaattiin, orgaaninen faasi pestään 2n natrium-hydroksidilla ja vedellä ja haihdutetaan.
Kiteytetään uudelleen etanoli/vedestä.
Sulamispiste: 157°C.
Esimerkki 163 2 — (2,4-dimetoksi-fenyyli )-3-/2-(3,4-dimetoksi-fenyyli)-etyyli/-3H-imidatso/U,5-b/pyridiini-hydrokloridi
Valmistetaan esimerkin 118 mukaisesti 3-amino-2-/2-(3,4-dimetoksi-fenyyli)-etyyliamino/pyridiinistä ja 2,4-dimetoksi-bentsoehaposta. Hydrokloridi saostetaan eetteristä.
Sulamispiste: 195°C.
Esimerkki 164 2-(2-fluori-5-metyylimerkapto-fenyyli)-lH-imidatso/5,4-b/pyridiini
Valmistetaan esimerkin 118 mukaisesti 2,3-diaminopyridiinistä ja 2-fluori-5-metyylimerkapto-bentsoehaposta.
Sulamispiste: 195°C.
Esimerkki 165 -ν' 2-(2-fluori-5-metyylisulfinyyli-fenyyli)-lH-imicatso/4,5-b/pyridiini
Valmistetaan 2-(2-fluori-5-metyylimerkapto-fenyyli)-IH-imidatso/ä,5-b/-pyridiinistä hapettamalla vetyperoksidilla jääetikassa ja huoneen lämpötilassa. Puhdistaminen tapahtuu pylväskromatograafisesti piihappogee-lillä käyttämällä eluointiaineena kloroformi/metanolia 19:1. Sulamispiste: 190-192°C.
Esimerkki 166 2-(2-fluori-5-metyylisulfonyyli-fenyyli)-lH-imidatsoA,5-b/pyridiini
Valmistetaan 2-(2-fluori-5-metyylimerkapto-fenyyli)-lH-imidatso/4,5-b/-pyridiinistä kuten esimerkissä 168 mutta 40°C:ssa.
Sulamispiste: 2ä2°C.
Esimerkki 167 58 581 26 2-(3,4-dimetoksifenyyli)-3-(3-morfoliino-propyyli)-3H-imidatso/4, 5-b/-pyridiini-dihydrokloridi__ a) N-(2-kloori-3-pyridyyli)-N'-(3-morfoliinopropyyli)-3,4-dimetoksi- bentsamidiini_ ‘1,9 g N - ( 3-morf oli inopropyyl i) - 3 , 4-dircetoksi-bentsamidia ja 2,04 g 2-kloori-3-aminopyridiiniä kuumennetaan refluksoiden 85 ml:ssa fosfori-oksikloridia 2 tuntia. Sen jälkeen, kun fosforioksikloridi on tislattu pois, kaadetaan veteen, säädetään alkaliseksi ja uutetaan etyyliasetaatilla. Haihduttamisen jälkeen yhdiste jää jäljelle viskoosisena __ öljynä.
b) 2-(3,4-dimetoksifenyyli)-3-(3-morfoliino-propyyli)-3H-imidatso- /9,5-b/pyridiini-dihydrokloridi ______ 5,2 g N-(2-kloori-3-pyridyyli)-N*-(3-morfoliino^propyyli)-3,4-dime-toksi-bentsamidiinia ja 1,5 g natriumhydridiä (80-prosenttinen suspensio öljyssä) kuumennetaan 100 ml:ssa dimetyyliformamidia 2 tuntia 120°C:ssa. Dihydrokloridi saostetaan eetteristä suolahapolla ja kiteytetään uudelleen etanoli/sykloheksaanista.
Sulamispiste: 180°C.
Esimerkki 168 - 2-(4-metohsi-fenyyli)-3-(3-morfoli inc-propyyli)-3H-inidatso/4,5-b/-pyridiini-dihydrokloridi____
Valmistetaan esimerkin 167 mukaisesti N-(2-kloori-3-pyridyyli)-N'-(3-morfoliino-propyyli)-4-metoksi-bentsamidiinista.
Sulamispiste: 218°C.
Esimerkki 169 2-(4-metoksi-fenyyli)-3-/3-(4-fenyyli-piperatsiini-l-yyli)-propyyli/-3H-im id at so/4,5-b/pyridiini-dihydrokloridi-hydraatt i__
Valmistetaan esimerkin 167 mukaisesti N-(2-kloori-3-pyridyyli)-N'-/3- 4-fenyyli-piperatsiini-l-yyli)-propyyli/-4-metoksi-bentsamidiinista.
Sulamispiste: 100°C.
59 5 8 1 26
Esimerkki 170 2-(4-metoksi-fenyyli)-3-(2-morfoliino-etyyli) -3H-imidatso/4 ,5-b/-pyridiini-hydrokloridi
Valmistetaan esimerkin 167 mukaisesti N-(2-kloori-3-pyridyyli)-M’-(2-morfoliino-etyyli)-4-metoksi-bentsamidiinista.
Sulamispiste: 149°C.
Esimerkki 171 2-(4-metoksi-fenyyli)-3-/3-(4-metyyli-piperatsiini-l-yyli)-propyyli/-3H-imidatso/4,5-b/pyridiini-trihydrokloridi___
Valmistetaan esimerkin 167 mukaisesti N-(2-kloori-3-pyridyyli)-N'-/3-(4-metyyli-piperatsiini-l-yyli)propyyli/-4-metoksi-bentsamidiinista. Sulamigiste: 257°C.
Esimerkki 172 2-(4-metoksi-fenyyli)-3-/2-(4-metyyli-piperatsiini-l-yyli)-etyyli/-3H-imidatso/4,5-b/pyridiini-trihydrokloridi_
Valmistetaan esimerkin 167 mukaisesti N-(2-kloori-3-pyridyyli)-N’-/2-(4-metyyli-piperatsiini-l-yyli)-etyyli/-4-metoksi-bentsamidi5 nista. Sulamispiste: 225°C.
Esimerkki 173 2-(4-metoksi-fenyyli)-3-(3-dimetyyliamino-propyyli)-3H-imidatso/4,5-b/-pyridiini-dihydrokloridi__
Valmistetaan esimerkin 167 mukaisesti N-(2-kloori-3-pyridyyli)-M'-(3-dimetyyliamino-propyyli)-4-metoksi-bentsamidiinista.
Sualmispiste: 229°C.
Esimerkki 174 2-( 4-metoksi-f enyyli )-3-( 3-piperidiino-propyyll )-3Il-imidatso/4,5-b/-pyr id iini-d ihydrokloridi____ 60 581 26
Valmistetaan esimerkin 167 mukaisesti N-(2-kloori-3-pyridyyli)-N'-(3-piperidiino-propyyli)-4-metoksi-bentsamidiinistä.
Sulamispiste: 196°C.
Esimerkki 175 2-(4-metoksi-fenyyli)-3-(4-morfoliino-butyyli)-3H-imidatsoli/4,5-b/-pyridiini-dihydrokloridi-hydraatti_
Valmistetaan esimerkin 167 mukaisesti N-(2-kloori-3-pyridyyli)-N’-(4-morfoliino-butyyli)-4-metoksi-bentsamidiinistä.
Sulamispiste: 136°C.
Esimerkki 176 2-(2-fluori-4-metyylimerkapto-fenyyli)-lH-imidatso/4,5-b/pyridiini-hydrokloridi_
Valmistetaan esimerkin 118 mukaisesti 2-fluori-4-metyyli-merkapto-bentsoehaposta ja 2,3-diaminopyridiinistä.
Sulamispiste: 257°C.
Esimerkki 177 2-(2-fluori-4-metyylisulfinyyli-fenyyli)-lH-imidatso/4,5-b/pyridiini
Valmistetaan esimerkin 165 mukaisesti 2-(2-fluori-4-metyylimerkapto-fenyyli)-lH-imidatso/4,5-b/pyridiinistä. Kiteytetään hiertämällä pet-rolieetterissä. ~
Sulamispiste: 219°C.
Esimerkki 178 2-(4-metyylimerkapto-fenyyli)-3-(3-morfoliino-propyyli)-3H-imidatso-/4, 5-b/pyridiini__
Valmistetaan esimerkin 167 mukaisesti N-(2-kloori-3-pyridyyli)-N’-(3-morfoliino-propyyli)-4-metyylimerkapto-bentsamidiinista.
Kiteytetään uudelleen eetteri/sykloheksaanista.
Sulamispiste: 110°C.
6i 5 812 6
Esimerkki 179 2-/2-propoksi-4-(4-metyyli-piperatsiini-l-yyli)-fenyyli/-lH-imidatso-/4, 5-b/pyridiini-dihydrokloridi_
Valmistetaan esimerkin 144 mukaisesti 3-(4-metyyli-piperatsiini-l-yyli) -1-propoksi-bentseenistä.
Sulamispiste: 237-238°C.

Claims (1)

  1. 62 58126 Patenttivaatimus Menetelmä valmistaa kardiotoonisia ja verenpainetta alentavia 2-fenyyli-lfI-imidat-soA,5-b/pyridiinejä, joiden yleiskaava I on Ri p —-N A\sH 2 **Xlj_/ K a> Ri sen yleiskaavan Ia mukaisia isomeerejä ^ R' IIal joissa R^ on metyyliamino-, dimetyyliamino-, morfoliino- tai piperatsiinoryhmä, jolloin U-asemassa oleva piperatsiinoryhmä on substituoitu alkyyliryhmällä, jossa on 1-3 hiiliatomia tai fenyyliryhmällä, hydroksi-, alkoksi-, allyylioksi-, bentsyylioksi-, alkyylimerkapto-, alkyylisulfinyyli- tai alkyylisulfonyyliryhmä, jolloin alkyyli-ryhmässä on 1-U hiiliatomia, alkoksiryhmä, jossa on 2 tai 3 hiiliatomia, joka on substituoitu halogeeniatomilla, hydroksi-, alkoksi-, alkyylimerkapto-, alkyylisulfinyyli-, alkyylisulfonyyli-, dialkyyliamino-, metyyliamino-, piperidiino-, morfoliino-, tiomorfoliino-, N-metyyli-piperatsiino-, N-fenyyli-piperatsiino-, N-metok-sifenyyli-piperatsiino-, N-fenyylietyyli-piperatsiino-, fenyylietyyli-amino- , N-me-tyylifenyylietyyliamino- tai N-metyyli-dimetoksi-fenyylietyyliaminoryhmällä, jolloin alkyyliryhmät sisältävät 1 tai 2 hiiliatomia on vety-, fluori- tai klooriatomi, metyyli-, hydroksi-, metoksi-, etoksi-, pro-poksi-, metyylimerkapto-, metyylisulfinyyli- tai metyylisulfonyyliryhmä, on vetyatomi, hydroksi- tai metoksiryhmä tai 2 ryhmistä R^-R^ yhdessä muodostavat metyleenidioksiryhmän, R^ on vetyatomi, alkyyliryhmä, jossa on 2-U hiiliatomia, joka on substituoitu dime-tyyliamino-, piperidiino, morfoliino-, N-metyyli-piperatsiino-, N-fenyyli-piperat-siino-, N-fenyylietyyli- tai N-dimetoksifenyylietyyliryhmällä, ja 63 5 81 26 on vety- tai klooriatomi tai metyyli ryhmä, sekä niiden fysiologisesti sopivia happoadditiosuoloja epäorgaanisten tai orgaanisten happojen kanssa, tunnet-t u siitä, että yleiskaavan II mukainen pyridiini ^ ,nh2 '»-CC, jossa R^ tarkoittaa samaa kuin edellä ja Y on halogeeniatomi tai R^NH-ryhmä, jossa R]t tarkoittaa samaa kuin edellä, saate-taan reagoimaan yleiskaavan IIT raukaisen yhdisteen kanssa X—2 (IE) 3 jossa R^-R^ tarkoittavat samaa kuin edellä, ja X on karboksyyliryhmä tai sen funktionaalinen johdannainen, ja haluttaessa näin saatu yleiskaavan I tai Ia mukainen yhdiste, joka sisältää reaktiokyky is en haiogeeniatomin, muunnetaan amiinin kanssa vastaavaksi aminöyhdinteeksi , ja/tai näin saatu yleiskaavan I tai Ia mukainen yhdiste, joka sisältää reaktiokykyi-sen vetyatomin, alkyloidaan emäksen läsnäollessa alkylointiaineen avulla, ja/tai näin saatu kaavan I tai Ia mukainen yhdiste, jossa on alkyylimerkaptoryh-_ mä tai alkoksiryhmä, jossa on 2-3 hiiliatomia, ja substituoitu alkyyliraerkaptoryh- mällä ja/tai K, on metyylimerkaptoryhmä, hapetetaan vastaavaksi sulfinyyli- tai t- suifonyyliyhdisteeksi, ja/tai kaavan I tai Ia mukainen yhdiste muunnetaan hapettamalla vastaavaksi H-N-ok-siidiksi, ja/tai saatu yhdiste muunnetaan fysiologisesti hyväksyttäväksi happoadditiosuolaksi epäorgaanisen tai orgaanisen hapon avulla. 61ι 58126 Förfarande för frsmställning av kardiotona och blodtryckssänkande 2-fenyl-lH-imidazo/U,5-b/pyridiner enligt den allmänna formeln I b deras isomer enligt den allmänna formeln Ia 3 där avser en metylamino-, dimetylamino-, morfolino- eller piperazinogrupp, varvid piper azinogruppen i U-ställning är substituerad med en alkylgrupp med 1-3 kolatomer eller en fenylgrupp en hydroxi-, alkoxi-, allyloxi-, benzyloxi-, alkylmerkapto-, al-kylsulfinyl- eller alkylsufonylgrupper, varvid alkylgruppen innehaller 1-¾ kolatomer, en alkoxigrupp med 2 eller 3 kolatomer, som är substituerad med en halogenatom, en hydroxi-, alkoxi-, alkylmerkapto-, alkylsulfinyl-, alkylsulfonyl-, dialkylamino-metylamino-, piperidino-, morfolino-, tiomorfolino-, N-metylpiperazino-, N-fenylpipe-razino-, N-metoxifenylpiperazino-, N-fenyletylpiperazino-, fenyletylamino-, N-metyl- ^ fenyl-etylamino- eller N-metyldimetoxi-fenyletylaminogrupp, varvid alkylgruppen innehaller 1 eller 2 kolatomer, avser en väte-, fluor- eller kolatom, en metyl-, hydroxi-, metoxi-, etoxi-, propoxi-, metylmerkapto-, metylsulfinyl eller metylsulfonylgrupp, R^ avser en väteatom, en hydroxi eller metoxigrupp eller 2 av grupperna R^-R^ bildar tillsammans en metylendioxigrupp, R^ avser en väteatom, en alkylgrupp med 2-U kolatomer som är substituerad med en dimetylamino-, piperidino-, morfolino-, N-metyl-piperazino-, N-fenyl-piperazino, N-fenyletyl- eller N-dimetoxifenyl-etylgrupp och R^ avser en väte- eller kloratom eller en metylgrupp och deras fysiologiskt acceptable syraadditionssalter med oorganiska eller organiska syror, känneteck-n a t därav, att en pyridin enligt den allmänna formeln II
FI3989/73A 1973-02-03 1973-12-27 Foerfarande foer framstaellning av kardiotona och blodtryckssaenkande 2-fenyl-1h-imidatso(4,5-b)pyridiner FI58126C (fi)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE2305339A DE2305339C3 (de) 1973-02-03 1973-02-03 Imidazo [4,5-b] pyridine, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Cardiötonica
DE2305339 1973-02-03
DE2361757 1973-12-12
DE2361757A DE2361757A1 (de) 1973-12-12 1973-12-12 Neue imidazo eckige klammer auf 4,5-b eckige klammer zu pyridine

Publications (2)

Publication Number Publication Date
FI58126B FI58126B (fi) 1980-08-29
FI58126C true FI58126C (fi) 1980-12-10

Family

ID=25764640

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI3989/73A FI58126C (fi) 1973-02-03 1973-12-27 Foerfarande foer framstaellning av kardiotona och blodtryckssaenkande 2-fenyl-1h-imidatso(4,5-b)pyridiner

Country Status (24)

Country Link
JP (1) JPS5748556B2 (fi)
AT (1) AT332873B (fi)
BG (1) BG23902A3 (fi)
CA (1) CA1041502A (fi)
CH (1) CH605939A5 (fi)
CS (1) CS200169B2 (fi)
DD (1) DD108989A5 (fi)
DK (1) DK140760B (fi)
ES (1) ES422450A1 (fi)
FI (1) FI58126C (fi)
FR (1) FR2215968B1 (fi)
GB (1) GB1445824A (fi)
HK (1) HK4080A (fi)
HU (1) HU170909B (fi)
IE (1) IE39066B1 (fi)
IL (1) IL44127A (fi)
NL (1) NL173645C (fi)
NO (1) NO139386C (fi)
PH (1) PH14988A (fi)
PL (1) PL93127B1 (fi)
RO (2) RO84276B (fi)
SE (1) SE411451B (fi)
SU (2) SU563917A3 (fi)
YU (2) YU36955B (fi)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS49109394A (fi) * 1973-02-27 1974-10-17
DE3132754A1 (de) * 1981-08-19 1983-03-03 Merck Patent Gmbh, 6100 Darmstadt "2-aryl-imidazo(4,5-b)pyridine, diese enthaltende pharmazeutische zubereitungen und verfahren zu ihrer herstellung"
ES8401486A1 (es) * 1981-11-10 1983-12-01 Wellcome Found Un procedimiento para la preparacion de nuevos derivados de imidazo (4,5-c)piridina.
ZA832938B (en) * 1982-05-03 1984-12-24 Lilly Co Eli 2-phenylimidazo(4,5-c)pyridines
US4772600A (en) * 1986-06-09 1988-09-20 A. H. Robins Company, Inc. Fused imidazoheterocyclic compounds and pharmaceutical compositions
JPH01190663A (ja) * 1988-01-22 1989-07-31 Terumo Corp システアミン誘導体及びこれを含有する抗リウマチ剤
US6653309B1 (en) 1999-04-26 2003-11-25 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of IMPDH enzyme technical field of the invention
US9273027B2 (en) 2010-02-24 2016-03-01 Research Triangle Institute Arylpiperazine opioid receptor antagonists
BR122019003178B1 (pt) * 2010-12-24 2020-04-28 Sumitomo Chemical Co método de controle de pestes
WO2013191189A1 (ja) * 2012-06-21 2013-12-27 住友化学株式会社 縮合複素環化合物
CN104395300A (zh) 2012-06-22 2015-03-04 住友化学株式会社 稠合杂环化合物

Also Published As

Publication number Publication date
JPS49102693A (fi) 1974-09-27
YU36955B (en) 1984-08-31
FR2215968A1 (fi) 1974-08-30
NO139386B (no) 1978-11-20
SE411451B (sv) 1979-12-27
SU634673A3 (ru) 1978-11-25
IE39066L (en) 1974-08-03
CS200169B2 (en) 1980-08-29
BG23902A3 (en) 1977-11-10
AU6512974A (en) 1975-08-07
FR2215968B1 (fi) 1977-01-28
NO740327L (no) 1974-08-06
YU17674A (en) 1982-06-18
IE39066B1 (en) 1978-08-02
HU170909B (hu) 1977-09-28
SU563917A3 (ru) 1977-06-30
ATA16474A (de) 1976-02-15
DD108989A5 (fi) 1974-10-12
CH605939A5 (fi) 1978-10-13
NL7401254A (fi) 1974-08-06
NO139386C (no) 1979-02-28
ES422450A1 (es) 1976-05-01
YU110480A (en) 1982-06-18
YU36956B (en) 1984-08-31
HK4080A (en) 1980-02-08
PH14988A (en) 1982-03-12
IL44127A0 (en) 1974-05-16
AT332873B (de) 1976-10-25
DK140760B (da) 1979-11-12
GB1445824A (en) 1976-08-11
PL93127B1 (fi) 1977-05-30
DK140760C (fi) 1980-04-21
NL173645C (nl) 1984-02-16
RO84276B (ro) 1984-07-30
JPS5748556B2 (fi) 1982-10-16
CA1041502A (en) 1978-10-31
FI58126B (fi) 1980-08-29
NL173645B (nl) 1983-09-16
RO79057A (ro) 1982-06-25
RO84276A (ro) 1984-05-23
IL44127A (en) 1977-05-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI58126C (fi) Foerfarande foer framstaellning av kardiotona och blodtryckssaenkande 2-fenyl-1h-imidatso(4,5-b)pyridiner
DE2305339C3 (de) Imidazo [4,5-b] pyridine, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Cardiötonica
US4430343A (en) Benzimidazole derivatives, process for the preparation thereof and pharmaceutical composition containing the same
EP0341104B1 (en) Substituted flavonoid compounds, their salts, their manufacture and medicines containing these materials
JPS6111955B2 (fi)
Greco et al. Synthesis of sydnones and sydnone imines
FI61899C (fi) Foerfarande foer framstaellning av antiflogistiska och antitrombotiska 6-substituerad-3-amino-4-fenyl-1h-pyrazolo(3,4-b)pyridiner
PL119520B1 (en) Process for preparing novel,condensed pyrimidine derivatives pirimidina
NO813066L (no) Isokinolinderivater, fremgangsmaate til deres fremstilling, farmasoeytiske tilberedninger, innhold og deres anvendelse
SU1356962A3 (ru) Способ получени производных карбостирила
SU1634136A3 (ru) Способ получени арилпиперазинилалкиленфенилгетероциклических соединений или их фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей
FI63029B (fi) Foerfarande foer framstaellning av ulcushaemmande n-substituerade 5,11-dihydro-(piperazin-1&#39;-yl-alkanoyl)-6h-pyrido(2,3-b)(1,4)-benzodiazepin-6-on-derivater
US3960863A (en) Pyrido[1,2-a]pyrimidinone derivatives
SU416946A3 (ru) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 1-БЕНЗОТИЕНО-[2,3-йг]-ПИРИМИДИНОВ
FI64371C (fi) Foerfarande foer framstaellning av kardiovaskulaera 5h,7h-imidazo(4,5-h)-isokinolin-4,6-dioner
SU428602A3 (ru) Способ получения основпозамещенных производных 1
LeMahieu et al. Synthesis and antiallergy activity of 5-oxo-5H-thiazolo [2, 3-b] quinazolinecarboxylic acids
FI67220C (fi) Foerfarande foer framstaellning av antitrombotiskt verkande 2-perhydro-1,4-diazino)-pyrimido(5,4-d)pyrimidiner
FI61882C (fi) Foerfarande foer framstaellning av antitrombotiskt verkande 3-iperazino-isokinoliner
DE2361757A1 (de) Neue imidazo eckige klammer auf 4,5-b eckige klammer zu pyridine
SU1015828A3 (ru) Способ получени производных пиразоло-(1,5-с)хиназолина или их солей
US3849436A (en) Cyclization of 2-(3-aryl-5-pyrazolyl)benzoic acids,esters and amides to 2-arylpyrazolo(5,1-a)isoindol-8-ones
FI62531B (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbart 3-yan-n-(n n-dimetylamino-propyl)-iminobensyl och syraaddit iossalter daerav
Kluge et al. Tricyclic aryl-substituted anticoccidial azauracils
EP0287971B1 (en) Benzimidazole derivatives and process for their preparations