FI61899C - Foerfarande foer framstaellning av antiflogistiska och antitrombotiska 6-substituerad-3-amino-4-fenyl-1h-pyrazolo(3,4-b)pyridiner - Google Patents

Foerfarande foer framstaellning av antiflogistiska och antitrombotiska 6-substituerad-3-amino-4-fenyl-1h-pyrazolo(3,4-b)pyridiner Download PDF

Info

Publication number
FI61899C
FI61899C FI772655A FI772655A FI61899C FI 61899 C FI61899 C FI 61899C FI 772655 A FI772655 A FI 772655A FI 772655 A FI772655 A FI 772655A FI 61899 C FI61899 C FI 61899C
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
phenyl
nicotinonitrile
chloro
pyrazolo
amino
Prior art date
Application number
FI772655A
Other languages
English (en)
Other versions
FI772655A7 (fi
FI61899B (fi
Inventor
Josef Roch
Erich Mueller
Berthold Narr
Josef Nickl
Walter Haarmann
Original Assignee
Thomae Gmbh Dr K
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Thomae Gmbh Dr K filed Critical Thomae Gmbh Dr K
Publication of FI772655A7 publication Critical patent/FI772655A7/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI61899B publication Critical patent/FI61899B/fi
Publication of FI61899C publication Critical patent/FI61899C/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/84—Nitriles
    • C07D213/85—Nitriles in position 3

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

-I r-η KU ULUTUSJ ULKAISU - Λ - Λ Λ [β] (11) UTLÄGGNINGSSKRIFT 61899 e*e^\v· c(45) Patentti nyonnetty 11 10 1982 . Ägjjöl Patent moddelat V ’ V (51) Kv.lk?/lnt.CI.3 C 07 D 471/04 SUOMI—FINLAND (21) PM*ntt|h*k«mu*—Pw^tuueknmg 772655 (22) H«k*ml*pllvl —Ajweknlnpd·! 07.09.77 (23) Alkuptlvt—Giltl|h«ttd«f 07.09*77 (41) Tullut julklMktl — Bllvlt offtntllg γβ
PatenttU ja rekisterihallitut Nlht»vtk.lpsnon jt kuu|.julk.l.un pvm. - ‘ Ro
Patent· och registerstyrelsen ' Ansöktn utltgd oeh utUkrlftan publlcerad ju. uo. oä.
(32)(33)(31) Pyydetty «uolkeui — Btglrd prlorltet 29 · 09 · 76
Saksan Liittotasavalta-Förbundsrepubliken lyskland(DE) P 26^3753-6 (71) Dr. Karl Thomae Gesellschaft mit beschränkter Haftung, Biberach an der Riss, Saksan Liittotasavalta-Förbundsrepubliken lyskland(DE) (72) Josef Roch, Biberach, Erich Miiller, Biberach, Berthold Narr, Biberach,
Josef Nickl, Biberach, Walter Haarmann, Biberach, Saksan Liittotasavalta-Förbundsrepubliken Tyskland(DE) (74) Leitzinger Oy (5U) Menetelmä valmistaa antiflogistisiä ja antitromboottisia 6-substituoitu--B-amino-U-fenyyli-lH-pyratsolo/S^-b/pyridiinejä - Förfarande för fram-ställning av antiflogistiska och antitrombotiska 6-substituerad-3-amino--lt-fenyl-lH-pyrazolo/3»l+~b/pyridiner
Keksintö kohdistuu menetelmään valmistaa antiflogistisia ja antitromboottisia 6-substituoitu-3-amino-4-fenyyli-1H-pyratsolo /3»4-b/pyridiinejä, joiden kaava I on f2
«1 y »Y I
(I> I
/V nh2 I
jossa R1 on etyyliamino-, isopropyyliamino, isoamyyliamino, bentsyyliamino-, dimetyyliamino, dietyyliamino-, dipropyyliamino-, dibutyyliamino-, di-isobutyyliamino-, N-metyyli-sykloheksyyliamino-, N-metyyli-bentsyyliamino, 2 61899 diallyyliamino-, pyrrolidino-, heksametyleeni-imino, piperidlno-, metyylipiperidino-, hydroksimetyylipiperidino-, hydroksipiperidino-, fenyylipiperidino-, bentsyylipiperidino-, dimetyylipiperidino, morfolino-, metyylimorfolino-, dimetyyli-tiomorfolino, 1-oksido-tiomorfolino-, metyyli-l-oksido-tiomorfolino-, 1,1-dioksidotiomorfolino-, 1,2,5,6-tetrahydropyridino-, 1,2,3,4-tetrahydroi sokinolino-, indolino- tai 3,6-etyleeni-heksametyleeni-iminoryhmä, R2 on vetyatomi, metyyli- tai bentsyyliryhmä ja R3 on vety-, fluori-tai klooriatomi, metyyli- tai metoksiryhmä, sekä niiden fysiologisesti sopivia suoloja epäorgaanisten ja orgaanisten happojen kanssa.
Saksalaisista hakemusjulkaisuista 2160780, 2232038 ja 2519059 on jo pyratsolo-pyridiinejä tunnettu. Julkaisussa DT-0S-2160780 kuvataan 6-asemassa ei-emäksisellä ryhmällä substituoitua 3-amino-lH-pyratsolo-pyridiinejä, joista saadaan diatsokompo-nentteja ja atsoväriaineiden valmistamiseksi. Julkaisussa DT-OS 2232038 kuvataan 3-amino-lH-pyratso-pyridiinejä, jotka ovat uusia välituotteita väriaineiden valmistamistuksessa.
Tästä julkaisusta tunnetulla yhdisteellä 3,6-di-amino-4-fenyyli-lH-pyratsolo/3,4-b/-pyridiinillä on kuitenkin ainoastaan vähäisiä antitromboottisia vaikutuksia. 4-Asemassa emäksisellä ryhmällä substituoitu 6-fenyyli-pyratsolo-pyridiini on tunnettu julkaisusta DT-OS-2519059. Tällä yhdisteellä on sanottu olevan tulehdusta estävä, diureettinen ja adenosiinin solun sisäistä pitoisuutta kohottava vaikutus. Yllättäin on nyt kuitenkin todettu, että keksinnön mukaan valmistetut uudet 6-asemassa emäksisellä ryhmällä substituoidut 3-amino-4-fenyyli-lH-pyratsolo/3,4-b/ pyridiineillä on arvokkaita farmakologisia ominaisuuksia.
Yhdisteillä on antiflogistisen vaikutuksen lisäksi erittäin edullisia antitromboottisia vaikutuksia.
Edellä olevan yleiskaavan I mukaiset uudet yhdisteet voidaan valmistaa seuraavalla menetelmällä; 3 61899
Yleiskaavan II mukainen pyridlini
NvV· * «* (id .· jossa R^ tarkoittaa samaa kuin edellä,
Ri’ on asyyliryhmällä M-asemassa suojattu piperatsinoryhmä ja tarkoittaa samaa kuin edellä ryhmä R-| ja X on nukleofiilisesti vaihdettavissa oleva ryhmä, kuten halogeeniatomi tai asyyliokslryhmä, saatetaan reagoimaan yleiskaavan III mukaisen hydratsiinin kanssa
H
NH2 - N (III) jossa R2 tarkoittaa samaa kuin edellä.
Nk. "leaving”-ryhmänä X voi tarkoittaa edullisesti kloori- tai bromiatomia tai aryylioksiryhmää, kuten fenoksiryhmää; 4 61 899
Reaktio suoritetaan tarkoituksenmukaisesti liuottimessa, kuten dimetyyliformamidissa, dimetyylisulfoksidissa, vedessä, etyleeni-glykolissa, propyleeniglykolissa, 2-etoksietanolissa tai käytetyn yleiskaavan III mukaisen hydratsiinin ylimäärässä, mahdollisesti kun mukana on emästä, kuten natriumkarbonaattia, pyridiiniä, tai käytetyn hydratsiinin ylimäärässä, korotetuissa lämpötiloissa, esimerkiksi lämpötiloissa välillä 70 ja 180°C, parhaiten kuitenkin lämpötiloissa välillä 100 ja 150°C. Reaktio voidaan suorittaa kuitenkin myös ilman liuotinta.
Saadut yleiskaavan I mukaiset yhdisteet voidaan haluttaessa muuntaa epäorgaanisilla tai orgaanisilla hapoilla fysiologisesti sopiviksi happoadditiosuoloikseen. Happoina ovat osoittautuneet erityisen sopiviksi esimerkiksi suolahappo, bromivetyhappo, rikkihappo, fosforihappo, maitohappo, sitruunahappo, viinihappo, maleiinihappo tai fumaarihappo.
Lähtöaineena käytetyt yleiskaavan II mukaiset yhdisteet ovat uusia ja ne voidaan valmistaa sinänsä tunnetuilla menetelmillä vastaavista 2,6-dihalogeeni-pyridiineistä saattamalla nämä reagoimaan kaavan H-R-^' mukaisen vastaavan amiinin kanssa korotetuissa lämpötiloissa, esimerkiksi käytetyn liuottimen kiehumislämpötilassa.
Kuten jo mainittiin, on uusilla yleiskaavan I mukaisilla yhdisteillä arvokkaita farmakologisia ominaisuuksia. Niillä on antiflokistisen vaikutuksen lisäksi erityisesti antitromboottinen vaikutus.
Esimerkiksi seuraavien yhdisteiden biologiset vaikutukset tutkittiin: A = 3-amino-6-morfolino-4-fenyyli-lH-pyratsolo/3,4-b/pyridiini, B = 3-amino-4-fenyyli-6-tiomorfolino-lH-pyratsolo/3,4-b/pyridiini, C = 3-amino-4-fenyyli-6-piperidino-lH-pyratsolo/3,4-b/pyridiini, D = 3-amino-6-(3-metyylipiperidino)-4-fenyyli-lH-pyratsolo/3,4-b/-pyridiini, E = 3-amino-6-heksametyleeni-imino-4-fenyyli-lH-pyratsoli/3,4-b/-pyridiini, 5 61899 F = 3-amino-6-dietyyliamino-4-fenyyli-lH-pyratsolo/3,4-b/pyridiini, G = 3-amino-4-(4'-metoksi-fenyyli)-6-piperidino-lH-pyratsolo/3,4-b/-pyridiini ja H = 3-amino-4-(4'-fluori-fenyyli)-6-heksametyleeni-imino-lH-pyratsolo/3,4-b/pyridiini, verrattuna yhdisteeseen I = 3,6-diamino-4-fenyyli-lH-pyratsolo/3,4-b/pyridiini.
1. Trombosyyttinen kasautumisen määrittäminen Born'in ja Cross'in menetelmällä (p: Physiol. 170, 397 (1964)):
Trombosyyttien kasautuminen mitattiin terveiden koehenkilöiden runsaasti verihiutaleita sisältävällä plasmalla. Menetelmässä mitattiin fotometrisesti ja rekisteröitiin optisen tiheyden muutos sen jälkeen, kun oli lisätty yhtiön Hormonchemie, Munchen, kaupallista kollageenia, joka sisältää 1 mg kollageenifibrillejä ml:ssa. Tiheys-käyrän kaltevuuskulmasta laskettiin kasautumisnopeus (Vmax).
"Optical density" (O.D.) laskettiin siitä käyrän pisteestä, jossa valon läpäisevyys oli suurin.
Kollageeniannokset valittiin mahdollisimman pieniksi, kuitenkin niin, että kasautuminen oli inversiibeli. Maksimaalista kasautumista varten yhteen ml:aan runsashiutaleista plasmaa lisättiin noin 0,01 ml kollageeniliuosta.
Ennen kasautumisen laukaisemista inkuboitiin yhdisteitä 10 minuuttia plasman kanssa 37°C:ssa. Yhdisteet liuotettiin pieneen määrään suolahappoa tai dimetyyliformamidia ja laimennettiin haluttuun loppu-konsentraatioon tislatulla vedellä.
Määritettiin ED5Q-arvo eli annos, joka kontrolliin verrattuna ehkäisee kasautumista 50 %: 6 61 899 t I---------------r
Yhdiste ED50 A 1 B 0,04 C 0,4 D 0,3 E 0,04 F 0,3 G 1 H 0,3 I 100 I----------- 2. Akuutti toksisuus:
Tutkittavien aineiden akuutti toksisuus määritettiin valkoisilla hiirillä (tarkkailuaika: 14 päivää) antamalla aineet oraalisesti yhtenä annoksena:
Yhdiste______Akuutti toksisuus______ A > 250 mg/kg (10 eläimestä kuoli 0) B > 250 mg/kg (10 eläimestä kuoli 0) C > 250 mg/kg (10 eläimestä kuoli 0) D >250 mg/kg (10 eläimestä kuoli 0) E ;r5000 mg/kg (10 eläimestä kuoli 3) F >1500 mg/kg (10 eläimestä kuoli 0) G >1500 mg/kg (10 eläimestä kuoli O) ___I_____> 1500 mg/kg (10 eläimestä kuoli O)___
Keksinnön mukaisesti valmistetut uudet yleiskaavan I mukaiset yhdisteet sekä niiden fysiologisesti sopivat suolat epäorgaanisten tai orgaanisten happojen kanssa sopivat siten erityisesti valtimoiden tromboembolian ja valtimoiden sulkeutumasairausten profylaksiaan ja ne voidaan työstää farmaseuttista käyttöä varten tavanomaisiksi farmaseuttisiksi valmistemuodoiksi, kuten tableteiksi, lääkerakeiksi, kapseleiksi, lääkepuikoiksi, ampulleiksi ja liuoksiksi, mahdollisesti yhdistelmänä muiden tehoaineiden kanssa. Yksittäisannos on tällöin aikuisille tarkoituksenmukaisesti 50 - 200 mg, parhaiten kuitenkin 120 - 170 mg, 3-4 kertaa päivässä.
7 61899
Seuraavat esimerkit selventävät keksintöä lähemmin:
Huomautus:
Sulamispisteet tarkoittavat korjaamattomia sulamispisteitä. Lähtöyhdisteiden valmistusesimerkit:
Esimerkki A
2.6- dihydroksi-4-fenyyli-nikotlnonitriili 84 g (1 mooli) syanasetamidia ja 192 g (1 mooli) bentsoyylietikka-happoetyyliesteriä liuotetaan lämmittämällä 200 ml:aan absoluuttista etanolia. Saatuun liuokseen lisätään tämän jälkeen hitaasti noin 2 tunnin aikana tiputtaen ja edelleen lämmittäen liuos, jossa on 56 g (1 mooli) kaliumhydroksidia 200 ml:ssa absoluuttista etanolia. Saatua seosta kuumennetaan sen jälkeen vielä noin 20 tuntia refluk-soiden, jolloin 2,6-dihydroksi-4-fenyylinikotinonitriilin kalium-suola eroaa vähitellen. Jäähdyttämisen jälkeen se erotetaan imulla ja liuotetaan 2-3 litraan kuumaa vettä. 2,6-dihydroksi-4-fenyyli-nikotinonitriili saostetaan norsunluun värisenä kiteisenä sakkana tekemällä happameksi väkevällä suolahapolla. Jäähdyttämisen jälkeen se erotetaan imulla, pestään vedellä ja pienellä määrällä asetonia ja kuivataan.
Saanto: 89 g (42 % teoreettisesta)j sp. noin 280°C (hajoaa). Esimerkki B
2.6- dikloori-4-fenyyll-nik6tlrio^nitriili 42,4 g (0,2 moolia) 2,6-dihydroksi-4-fenyyli-nikotinonitriiliä ja 300 ml fosforioksikloridia kuumennetaan 6 tuntia noin 180°C:ssa lasisessa paineastiassa samalla ravistellen. Jäähdyttämisen jälkeen reaktioseos otetaan annoksittain ja samalla sekoittaen jään ja veden seokseen (noin 3 litraa). Erottunut sakka erotetaan imulla, pestään vedellä ja kuivataan. i
Saanto: 47,4 g (95 % teoreettisesta). Saatu reaktiotuote liuotetaan kloroformiin (vähäinen jäännös erotetaan suodattamalla) ja puhdistetaan lyhyessä piihappogeelipylväässä käyttämällä juoksuttimena klo- 8 618 9 9 roformia. Kloroformijakeiden yhdistämisen ja haihduttamisen jälkeen 2.6- dikloori-4-fenyyli-nikotinonitriili saadaan melkein värittöminä kiteinä.
Saanto: 37,5 g (75 % teoreettisesta); sp. 167 - 169°C.
Analogisella tavalla valmistettiin: 2.6- dibromi-4-fenyyli-nikotinonitri ili saattamalla 2,6-dihydroksi-4-fenyylinikotinonitriili reagoimaan fosforioksibromidin tai fosforitribromidin ja trietyyliamiinin kanssa käyttämällä kuitenkaan painetta.
Sp. 186 - 188°C (etyyliasetaatti).
Esimerkki C
2-kloori-6-morfolino-4-fenyyli-nikotinonitriili
Suspensio, joka sisältää 24,9 g (0,1 mooli) 2,6-dikloori-4-fenyyli-nikotinonitriiliä 400 ml:ssa etanolia, lisätään hitaasti 17,4 g (0,2 moolia) morfoliinia ja sen jälkeen kuumennetaan refluksoiden noin 2 tuntia. Reaktiotuote eroaa värittömänä kiteisenä sakkana jo keittämisen aikana, mutta ennen kaikkea kuitenkin reaktioseosta jäähdytettäessä (mahdollisesti jäähdytetään jäävedellä). Sakka erotetaan imulla, pestään hyvin perusteellisesti vedellä ia kuivataan .
Saanto: 25,8 g (86 % teoreetisesta); sp. 198 - 200°C.
Analogisesti esimerkin C kanssa valmistettiin myös seuraavat lähtöaineet: 6-etyyliamino-2-kloori-4-fenyyli-nikotinonitri ili, sp.: 215 - 218°C.
2-kloori-6-isopropyyliamino-4-fenyyli-nikotinonitriili, sp. 147 - 149°C.
2-kloori-6-isoamyyliamino-4-fenyyli-nikotinonitriili, sp. 167 - 169°C.
9 61899 2-kloori-6-dimetyyliamino-4-fenyyli-nikotinonitri ili, sp. 168 - 170°C.
2-kloori-6-dietyyliamino-4-fenyyli-nikotinonitriili, sp.: 100 -106°C (isomeeriseos).
2-kloori-6-dibutyyliamino-4-fenyyli-nikotinonitriili, sp. Ill - 113°C.
6-bentsyyliamino-2-kloori-4-fenyyli-nikotinonitriili, sp. 167 - 169°C.
2-kloori-6-(N-metyyli-bentsyyliamino)-4-fenyyli-nikotinonitriili, sp. 161 - 163°C.
2-kloori-6-(N-metyyli-sykloheksyyliamino)-4-fenyyli-nikotinonitriili, sp. 176 - 178¾.
2-kloori-6-diallyyliamino-4-fenyyli-niktoninonitriili, sp. 86 - 88°C.
2-kloori-4-fenyyli-6-pyrrolidino-nikotinonitriili, sp. 180 - 182°C.
2-kloori-4-f enyy li-6-piperaldino-nikotinonit rilli, sp. 173 - 176°C.
2-kloori-4-fenyyli-6-(1,2,5,6-tetrahydropyridino)-nikötinonitriili, sp. 174 - 176°C.
2-kloori-6-(2-metyylipiperidino)-4-fenyyli-nikötinonitriili, sp. 103 - 106°C.
2-kloori-6-(3-metyylipiperidino)-4-fenyyli-nikotinonitriili, sp. 108 - 110°C.
2-kloori-6-(4-metyylipiperpdino)-4-fenyyli-nikotinonitriili, sp. 130 - 132°C.
61899 10 2-kloori-6-(2,6-dimetyylipiperidino)-4-fenyyli-nikotinonitriili, sp. 120 - 123°C.
6-(4-bentsyylipiperidino)-2-kloori-4-fenyyli-nikotinonitriili, sp. 141 - 143°C.
2-klooir-4-fenyyli-6-(4-fenyylipiperidino)-nikotinonitriili, sp. 183 - 185°C.
2-kloori-6-(3-hydroksimetyyllpiperidino)-4-fenyyli-nikotinonitriili, Sp. 150 - 153°C.
2-kloori-6-(3-hydroksipiperidino)-4-fenyyli-nikotinonitriili, sp. 183 - 185°C.
2-kloori-6-heksametyleeni-imino-4-fenyyli-nikotinonitriili, sp. 136 - 138°C.
2-kloori-6-(2-metyylimorfolino)-4-fenyyli-nikotinonitriili, sp. 173 - 176°C.
2-kloori-6-(2,6-dimetyylimorfolino)-4-fenyyli-nikotinonitriili, sp. 165 - 178°C (isomeeriseos) .
2-kloori-4-fenyyli-6-tiomorfolino-nikotinonitriili, sp. 165 - 167°C.
2-kloori-6-(2,6-dimetyylitiomorfolino)-4-fenyyli-nikotinonitriili, sp. 144 - 147°C.
2-kloori-6-(1-oksido-tiomorfolino)-4-fenyyli-nikotinonitriili, sp. 222 - 224°C.
2-kloori-6-(2-metyyli-1-oksido-tiomorfolino)-4-fenyyli-nikotinonitriili, sp. 215 - 216°C.
2-kloori-6-(1,1-dioksido-tiomorfolino)-4-fenyyli-nikotinonitriili, sp. 240 - 242°C.
n 61899 2-kloori-6-(N-fomryylipiperatsino)-4-fenyyli-nikotinonitriili, sp. 180 - 182°C.
2-kloori-6-(N-metyylipiperatsino)-4-fenyyli-nikotinonitriili, sp. 180 - 182°C.
2-kloori-6-(N-bentsyylipiperatsino)-4-fenyyli-nikotinonitriili, sp. 16 5 - 167°C.
2-kloori-6-(N-fenyylipiperatsino)-4-fenyyli-nikotinonitriili, sp. 232 - 234°C.
2-kloori-4-fenyyli-6-(1,2,3,4-tetrahydroisokinolino)-nikotinonitriili, sp. 159 - 161°C.
2-kloori-6-indolino-4-fenyyli-nikotinonitriili, sp. 213 - 215°C.
6-(3,6-etyleeni-heksametyleeni-imino)-2-kloori-4-fenyyli-nikotino- nitriili, sp. 136 - 138°C.
2-bromi-6-morfolino-4-fenyyli-nikotinonitriili, sp. 198 - 200°C.
2-kloori-6-dipropyyliamino-4-fenyyli-nikotinonitriili, sp. 120 - 122°C.
2-kloori-6-di-isobutyyliamino-4-fenyyli-nikotinonitriili, sp. 100 - 102°C.
2-kloori-4-(p-metoksifenyyli)-6-piperidino-nikotinonitriili, sp. 189 - 190°C.
2-kloori-4-(p-metoksifenyyli)-6-morfolino-nikotinonitriili, sp. 215 - 217°C.
2-kloori-4-(p-fluorifenyyli)-6-morfolino-nikotinonitriili, sp. 225 - 227°C.
12 61 899 2-kloori-4-(o-fluorifenyyli)-6-morfolino-nikotinonitriili, sp. 188 - 190°C.
2-kloori-4-(p-kloorifenyyli)-6-morfolino-nikotinonitriili, sp. 250 - 252°C.
2-kloori-4-(m-kloorifenyyli)-6-morfolino-nikotinonitriili, sp. 189 - 191°C.
2-kloori-6-heksametyleeni-imino-4-(p-tolyyli)-nikotinonitriili, sp. 161 - 16 3°C.
2- kloori-6-(p-fluorifenyyli)-6-heksametyleeni-imino-nikotinonitriili, sp. 160 - 162°C.
Lopputuotteiden valmistusesimerkit:
Esimerkki 1 3- amino-6-morfolino-4-fenyyli-lH-pyratsolo/3,4-b/pyridlini 15,0 g (0,05 moolia) 2-kloori-6-morfolino-4-fenyyli-nikotinonitriiliä (sp. 198 - 200°C) ja 20 ml hydratsiinihydraattia (80 %) kuumennetaan 3 tuntia 130°C:ssa 100 ml:ssa etyleeniglykolia. Saatu liuos kaadetaan noin 1 litraan vettä, jolloin reaktiotuote eroaa melkein värittömänä sakkana. Se erotetaan imulla, pestään vedellä ja saostetaan heti uudelleen noin 700 ml:sta O,In suolahappoa väkevällä ammoniakilla. Erottamisen, pesun ja kuivaamisen jälkeen saanto ori 13,7 g (93 % teoreettisesta). Näin saatu 3-amino-6-morfolino-4-fenyyli-lH-pyratsolo/3,4-b/pyridiini on käytännöllisesti katsoen puhdasta, sp. on 178 - 180°C.
Sp.: 180 - 182°C (etanolista) C16H17N5° (295,3)
Lask.: C 65,07 H 5,80 N 23,71
Tulos: 65,20 6,10 23,80 3-amino-6-morfolino-4-fenyyli-lH-pyratsolo/3,4-b/pyridiinin hydro-kloridi saadaan liuottamalla lämmittäen noin 2n suolahappoon ja sen jälkeen kiteyttämällä.
Sp. 263 - 265°C.
is 6189 9
Esimerkki 2 3-amino-6-morfolino-4-fenyyli-lH-pyratsolo/3,4-b/pyridiini 3,4 g (0,01 moolia) 2-bromi-6-morfolino-4-fenyyli-nikotinonitriiliä (sp. 198 - 200°C) ja 5 ml hydratsiinihydraattia (80 %) kuumennetaan 3 tuntia noin 130°C:ssa 20 ml:ssa etyleeniglykolia. Esimerkin 1 mukaisen jatkokäsittelyn ja puhdistuksen jälkeen reaktiotuotteen sulamispiste on 180 - 182°C.
Saanto: 2,3 g (78 % teoreettisesta).
Esimerkki 3 3-amino-6-morfolino-4-fenyyli-lH-pyratsolo/3,4-b/pyridiini 3,6 g (0,01 moolia) 6-morfolino-2-fenoksi-4-fenyyli-nikotinonitriiliä (sp. 150 - 153°C; saatu 2-kloori-6-morfolino-4-fenyyli-nikotinonit-riilistä ja natriumfenolaatista fenolissa kuumentamalla 3 tuntia 140°C:ssa) ja 5 ml hydratsiinihydraattia (80 %) kuumennetaan 5 tuntia noin 150°C:ssa (refluksoiden) 25 mltssa etyleeniglykolia.
Saatu liuos kaadetaan noin 400 ml:aan vettä, jolloin reaktiotuote eroaa lähes värittömänä sakkana. Saostetaan vielä kerran uudelleen O,IN suolahaposta väkevällä ammoniakilla, jolloin saanto on 2,1 g (71 % teoreettisesta). Sp. 180 - 182°C (metanolista) C16H17N50 (295,3)
Lask.: C 65,07 H 5,80 N 23,71
Tulos: 65,10 5,84 23,40
Esimerkki 4 3-amino-6-heksamety leeni-imino-4- fenyy 11- lH-pyratsolo/3,4-b/pyrldiini_ 3,1 g (0,01 mooli) 2-kloori-6-heksametyleeni-imino-4-fenyyli-nikotino-nitriiliä (sp. 136 - 138°C) ja 4 ml hydratsiinihydraattia (80 %) kuumennetaan noin 2 tuntia refiluksoiden 20 ml:ssa 2-etoksietanolia ja sen jälkeen jatkokäsitellään esimerkin 1 mukaisesti. Saostetaan vielä kerran 0,ln suolahaposta väkevän ammoniakin avulla, jolloin saanto on 2,8 g (91 % teoreettisesta). Näin saadun yhdisteen sulamispiste on 200 - 202°C.
Sp.: 201 - 203°C (etanolista tai etyyliasetaatista) 14 61 899 C18H21N5 (307'4)
Lask.: C 70,33 H 6,89 N 22,78
Tulos: 70,10 6,90 22,80
Esimerkki 5 3-amino-l-metyyli-6-roorfolino-4-fenyyli-lH-pyratsolo/3,4-b/pyridiini 3.0 g (0,01 moolia) 2-kloori-6-morfolino-4-fenyyli-nikotinonitriiliä ja 1,4 g (0,03 moolia) metyylihydratsiinia ja 4 ml etyleeniglykolia kuumennetaan 3 tuntia refluksoiden 170°C:ssa (haudelämpötila). Saatu liuos otetaan 50 ml:aan vettä, jolloin reaktiotuote saostuu aluksi öljymäisenä sakkana. Se hierretään vedyn kanssa ja erotetaan jähmettymisen jälkeen imulla, pestään ja kuivataan.
Saanto: 2,8 g (91 % teoreettisesta) 3-amino-l-metyyli-6-morfolino-4-fenyyli-lH-pyratsolo/3,4-b/pyridiinin sulamispiste metanolista vielä kerran kiteyttämisen jälkeen on 149 - 152°C.
C17H19N5° (3°9,4)
Lask.: C 65,00 H 6,19 N 22,64
Tulos: 65,00 6,25 22,72
Esimerkki 6 3-amino-1-bentsyyli-6-morfolino-4-fenyyli-lH-pyratsolo/3,4-b/pyridiini 3.0 g (0,01 moolia) 2-kloori-6-morfolino-4-fenyyli-nikotinonitriiliä ja 3,7 g (0,03 moolia) (bentsyylihydratsiinia kuumennetaan 5 tuntia refluksoiden noin 130°C:ssa 30 mlsssa etyleeniglykolia. Kun saatu liuos lisätään 100 ml:aan vettä, reaktiotuote saostuu öljymäisenä sakkana. Se kiteytetään heti uudelleen metanolista.
Saanto: 2,2 g (57 % teoreettisesta)
Sp. 147 - 150°C (etyyliasetaatista) C23H23N5° <385'5) is 61899
Lask.: C 71,67 H 6,01 N 18,17
Tulos: 71,60 6,28 17,90
Esimerkki 7 6-etyyliamino-3-amino-4-fenyyli-lH-pyratsolo/3,4-b/pyridiinl
Valmistetaan esimerkin 1 mukaisesti 6-etyyliamino-2-kloori-4-fenyyli-nikotinonitriilistä (sp. 215 - 218°C) ja hydratsiinihydraatista.
Sp.: 208 - 210°C.
Esimerkki 8 3-amino-6-isopropyyliamino-4-fenyyli-lH-pyratsolo/3,4-b/pyridiini
Valmistetaan esimerkin 1 mukaisesti 2-kloori-6-isopropyyliamino-4-fenyyli-nikotinonitriilistä (sp. 147 - 149) ja hydratsiinihydraa-tista.
Sp.: 12 6 - 128°C.
Esimerkki 9 3-amino-6-isoamyyliamino-4-fenyyli-lH-pyratsolo/3,4-b/pyridiinl
Valmistetaan esimerkin 1 mukaisesti 2-kloori-6-isoamyyliamino-4-fenyyli-nikotinonitriilista (sp. 167 - 169°C) ja hydratsiinihydraatis ta.
Sp.: 130 - 132°C (metanoli-vesi).
Esimerkki 10 3-amino-6-dimetyyliamlno-4-fenyyli-lH-pyr atsolo/3,4-b/pyridiinl
Valmistetaan esimerkin 1 mukaisesti 2-kloori-6-dimetyyliamino-4-fenyyli-nikotinonitriilistä (sp. 168 - 170°C) ja hydratsiinihydraa-tista.
Sp.: 239 - 241°C.
Esimerkki 11 16 61 899 3-äimin o-6-dietyy liamino-4-fenyyll-lH-pyratsolo/3,4-b/pyr Idiini
Valmistetaan esimerkin 1 mukaisesti 2-kloori-6-dietyyliamino-4-fenyy-linikotinonitriilistä (sp. 100 - 106°C, isomeeriseos) ja hydratsiini-hydraatista.
Sp.: 175 - 177°C.
Esimerkki 12 3-amino-6-dibutyyliamino-4-fenyyli-lH-pyratsolo/3,4-b/pyridiini
Valmistetaan esimerkin 1 mukaisesti 2-kloori-6-dibutyyliamino-4-fenyyli-nikotinonitriilistä (sp. 111 - 113°C) ja hydratsiinihydraa-tista.
Sp.: 131 - 133°C (metanoli) .
Esimerkki 13 3-amino-6-bentsyyliamlno-4-fenyy11-lH-pyratsolo/3, 4-b/pyridiini
Valmistetaan esimerkin 1 mukaisesti 6-bentsyyliamino-2-kloori-4-fenyyli-nikotinonitriilistä (sp. 167 - 169°C) ja hydratsiinihydraa-tistaj sintrautuu noin 65°C:sta lähtien.
Esimerkki 14 3-amino-6-(N-metyyli-bentsyyliamino)-4-fenyyli-lH-pyratsolo/3,4-b/py-ridiini______________________
Valmistetaan esimerkin 1 mukaisesti 2-kloori-6-(N-metyyli-bentsyyliamino) -4-fenyyli-nikotinonitriilistä (sp. 161 - 163°C) ja hydratsiini-hydraatista.
Sp. : 208 - 210°C (isopropanoli) .
17 61899
Esimerkki 15 3-amino-6-(N-metyyli-sykloheksyyli amino)-4-fenyy1i-lH-pyratsolo-/3,4-b/pyridiini______________
Valmistetaan esimerkin 1 mukaisesti 2-kloori-6-(N-metyyli-syklo-heksyyliamino)-4-fenyyli-nikotinonitriilistä (sp.: 176 - 178°C) ja hydratsiinihydraatista.
Sp.: 107 - 109°C.
Esimerkki 16 3-amino-6-diallyyliamlno-4-fenyyli-lH-pyratsolo/3,4-b/pyridiinl
Valmistetaan esimerkin 1 mukaisesti 2-kloori-6-diallyyliamino-4-fenyylinikotinonitriilistä (sp.: 86 - 88°C) ja hydratsiinihydraatista.
Sp.: 150 - 151°C (metanoli) .
Esimerkki 17 3-amino-4-fenyyli-6-pyrrolidino-lH-pyratsolo/3> 4-b/pyridilni
Valmistetaan esimerkin 1 mukaisesti 2-kloori-4-fenyyli-6-pyrrolidino-nikotinonitriilistä (sp.: 180 - 182°C) ja hydratsiinihydraatista.
Sp.: 252 - 255°C.
Esimerkki 18 3-amino-4-fenyyli-6-plperidino-lH-pyratsolo/3,4-b/pyridilnl
Valmistetaan esimerkin 1 mukaisesti 2-kloori-4-fenyyli-6-piperidino-nikotinonitriilistä (sp. 173 - 176°C) ja hydratsiinihydraatista.
Sp.: 196 - 199°C.
Esimerkkl 19 3-amino-4-fenyyli-6-(1,2,5,6-tetrahydropyridino)-lH-pyratsolo-/3,4-b/pyridiini______________
Valmistetaan esimerkin 1 mukaisesti 2-kloori-4-fenyyli-6-(1,2,5,6- ie 61899 tetrahydropyridino)-nikotinonitriilistä (sp. 174 - 176°C) ja hydrat-siinihydraatista.
Sp.::174 - 177°C.
Esimerkki 20 3- amino-6-(2-metyylipiperidino)-4-fenyyll-lH-pyratsolo/3,4-b/pyridlini
Valmistetaan esimerkin 1 mukaisesti 2-kloori-6-(2-metyylipiperidino)- 4- fenyyli-nikotinonitriilistä (sp. 103 - 106°C) ja hydratsiinihydraa-tista.
Sp.: 163 - 165°C.
Esimerkki 21 3- amino-6-(3-metyyliplperldino)-4-fenyyli-lH-pyratsolo/3 , 4-b/pyrldiini
Valmistetaan esimerkin 1 mukaisesti 2-kloori-6-(3-metyylipiperidino)- 4- fenyyli-nikotinonitriilistä (sp. 108 - 110°C) ja hydratsiinihydraa-tista propyleeniglykolissa.
Sp.: 182 - 185°C.
Esimerkki 22 3- amino-6-(4-metyylipiperidino)-4-fenyyli-lH-pyratsolo/3, 4-b/pyrldlini
Valmistetaan esimerkin 1 mukaisesti 2-kloori-6-(4-metyylipiperidino)- 4- fenyyli-nikotinonitriilistä (sp. 130 - 132°C) ja hydratsiinihydraa-tista.
Sp.: 206 - 208°C.
Esimerkki 23 3-amino-6-(2,6-dimetyylipiperidino)-4-fenyyli-lH-pyratsolo/3,4-b/-pyridiini___________________
Valmistetaan esimerkin 1 mukaisesti 2-kloori-6-(2,6-dimetyylipiperidino) -4-fenyyli-nikotinonitriilistä (sp. 120 - 123°C) ja hydratsiini-hydraatista.
Sp.: 210 - 212°C.
61 899 19
Esimerkki 24 3-amino-6-(-4-bentsyylipiperidino)-4-fenyyli-lH-pyratsolo/3,4-b/py-ridiini________________________ __________
Valmistetaan esimerkin 1 mukaisesti 6-(4-bentsyylipiperidino)-2-kloori-4-fenyyli-nikotinonitriilistä (sp. 141 - 143°C) ja hydratsiini-hydraatista.
Sp.: 182 - 185°C (etyyliasetaatti).
Esimerkki 25 3-amino-4-fenyyli-6-(4-fenyylipiperidino)-lH-pyratsolo/3,4-b/pyridiini
Valmistetaan esimerkin 1 mukaisesti 2-kloori-4-fenyyli-6-(4-fenyylipiperidino) -nikotinonitriilistä (sp. 183 - 185°C) ja hydratsiini-hydraatista.
Sp.: 225 - 228°C.
Esimerkki 26 3-amino-6-(3-hydroksimetyylipiperidino)-4-fenyyli-lH-pyratsolo/3,4-b/-pyridiini_______________________
Valmistetaan esimerkin 1 mukaisesti 2-kloori-6-(3-hydroksimetyylipiperidino) -4-fenyyli-nikotinonitriilistä (sp. 150 - 153°C) ja hydratsiinihydraatista.
Sp.: 210 - 212°C.
Esimerkki 27 3- amino-6-(3-hydroksipiperidino)-4-fenyyli-lH-pyratsolo/3,4-b/pyridlini
Valmistetaan esimerkin 1 mukaisesti 2-kloori-6-(3-hydroksipiperidino)- 4- fenyyli-nikotinonitriilistä (sp. 183 - 185°C) ja hydratsiinihydraatista.
Sp.: 225 - 227°C.
20 61 8 9 9
Esimerkki 28 3- amino-6-(2-metyylimorfolino)-4-fenyyli-lH-pyratsolo/3,4-b/pyridiini
Valmistetaan esimerkin 1 mukaisesti 2-kloori-6-(2-metyylimorfolino)- 4- fenyyli-nikotinonitriilistä (sp. 173 - 176°) ja hydratsiinihydraa-tista.
Sp.: 176 - 179°C.
Esimerkki 29 3-amino-6-(2,6-dimetyylimorfolino)-4-fenyyli-lH-pyratsolo/3,4-b/-pyridiini__________
Valmistetaan esimerkin 1 mukaisesti 2-kloori-6-(2,6-dimetyylimorfolino) -4-fenyyli-nikotinonitriilistä (sp.: 165 - 1780C, isomeeriseos) ja hydratsiinihydraatista.
Sp. : 235 - 238°C (hajoaa) (hydrokloridl).
Esimerkki 30 3-amino-4-fenyyli-6-tiomorfolino-lH-pyratsolo/3> 4-b/pyridiinl
Valmistetaan esimerkin 1 mukaisesti 2-kloori-4-fenyyli-6-tiomorfo-lino-nikotinonitriilistä (sp. 165 167°C) ja hydratsiinihydraatista. Sp.: 169 - 171°C, hydrokloridin sulamispiste: 258 - 262°C (hajoaa).
Esimerkki 31 3-amino-6-(2,6-dimetyylitiomorfolino)-4-fenyyli-lH-pyratsolo/3,4-b/-pyridiini_____________
Valmistetaan esimerkin 1 mukaisesti 2-kloori-6-(2,6-dimetyylitiomor-folino)-4-fenyyli-nikotinonitriilistä (sp. 144 - 147°C) ja hydratsiinihydraatista.
Sp. 190 - 192°C.
61 899 21
Esimerkki 32 3-amino-6-(1-oksido-tiomorfolino)-4-fenyyli-lH-pyratsolo/3,4-b/-pyridiini___________
Valmistetaan esimerkin 1 mukaisesti 2-kloori-6-(1-oksido-tiomorfo-lino) -4-fenyyli-nikotinonitriilistä (sp: 222 - 224°C) ja hydratsiini-hydraatista.
Sp.: 228 - 230°C.
Esimerkki 33 3-amino-6-(2-metyyli-1-oksido-tiomorfolino)-4-fenyyli-lH-pyratsolo-/3,4-b/pyridiini__________
Valmistetaan esimerkin 1 mukaisesti 2-kloori-6-(2-metyyli-1-oksido-tiomorfolino) -4-fenyyli-nikotinonitriilistä (sp.: 215 - 216°C) ja hydratsiinihydraatista.
Sp.: 243 - 245°C.
Esimerkki 34 3-amino-6-(1,1-dioksido-tiomorfolino)-4-fenyyli-lH-pyratsolo/3,4-b/-pyridiini__________________
Valmistetaan esimerkin 1 mukaisesti 2-kloori-6-(1,1-dioksido-tio-morfolino)-4-fenyyli-nikotinonitriilistä (sp: 240 - 242°C) ja hydratsiinihydraatista.
Sp.: 2 50 - 252°C.
Esimerkki 3J5 3- amino-4-fenyyli-6-piperatsino-lH-pyratsolo/3y 4-b/pyrIdiini
Valmistetaan esimerkin 1 mukaisesti 2-kloori-6-(N-formyylipiperatsino)- 4- fenyyli-nikotinonitriilistä (sp: 180 - 182°C) ja hydratsiinihydraatista 150°C:ssa.
Dihydrokloridin sulamispiste: 263 - 265°C (absoluuttisesta etanoli-pitoisesta suolahaposta) .
22 6 1 8 9 9
Esimerkki 36 3- amino-6-(N-metyylipiperatsino)-4-fenyyli-lH-pyratsolo/3,4-b/- pyridiini_____________________
Valmistetaan esimerkin 1 mukaisesti 2-kloori-6-(N-metyylipiperatsino)- 4- fenyyli-nikotinonitriilistä (sp. 180 - 182°C) ja hydratsiinihydraa-tista.
Sp.: 185 - 188°C.
Esimerkki 37 3-amino-6-(N-bentsyylipiperatsino)-4-fenyyli-lH-pyratsolo/3,4-b/py r idiini____________________________
Valmistetaan esimerkin 1 mukaisesti 2-kloori-6-(N-bentsyylipiperatsino) -4-fenyy li-nikotinonitriilistä (sp. 165 - 167°C) ja hydratsiini-hydraatista.
Sp.: 186 - 188°C.
Esimerkki 38 3-amino-4-fenyyli-6-(N-fenyylipiperatsino)-lH-pyratsolo/3,4-b/pyri-diini__________________________
Valmistetaan esimerkin 1 mukaisesti 2-kloori-4-fenyyli-6-(N-fenyyli“ piperatsino)-nikotinonitriilistä (sp.: 232 - 234°C) ja hydratsiini-hydraatista, kuumentamalla 5 tuntia 150°C:ssa.
Sp.: 224 - 227°C.
Esimerkki 39 3-amino-4-fenyyli-6-(1,2,3,4-tetrahydroisokinolino)-lH-pyratsolo-/3,4-b/pyridiini____________
Valmistetaan esimerkin 1 mukaisesti 2-kloori-4-fenyyli-6-(1,2,3,4-tetrahydroisokinolino-nikotinonitriilistä (sp. 159 - 161°C) ja hydratsiinihydraatista.
Sp.: 163 - 167°C.
Esimerkki 40 23 61 899 3-amino-6-indolino-4-fenyyll-lH-pyratsolo/3,4-b/pyridiini
Valmistetaan esimerkin 1 mukaisesti 2-kloori-6-indolino-4-fenyyli-nikotinonitriilistä (sp. 213 - 215°C) ja hydratsiinihydraatista.
Sp.: 243 - 246°C (dioksaani).
Esimerkki 41 6-(3,6-etyleeni-heksametyleeni-imino)-3-amino-4-fenyyli-lH-pyratsolo-/3,4-b/pyridiini________________
Valmistetaan esimerkin 1 mukaisesti 6-(3,6-etyleeni-heksametyleeni-imino) -2-kloori-4-fenyyli-nikotinonitriilistä (sp. 136 - 138°C) ja hydratsiinihydraatista.
Sp.: 241 - 243°C.
Esimerkki 42 3-amino-6-dipropyyllamino-4-fenyy11-lH-pyratsolo/3,4-b/pyridiinl
Valmistetaan esimerkin 1 mukaisesti 2-kloori-6-di!propyyliamino-4-fenyyli-nikotinonitriilistä (sp. 120 - 122°C) ja hydratsiinihydraatis ta .
Sp.: 177 - 179°C (etyyliasetaatti).
Esimerkki 43 3-amino-6-di-isobutyyliamino-4-fenyyll-lH-pyratsolo/3,4-b/pyrIdiini
Valmistetaan esimerkin 1 mukaisesti 2-kloori-6-di-isobutyyliamino-4-fenyyli-nikotinonitriilistä (sp.100 - 102°C) ja hydratsiinihydraa-tista.
Sp.: 132 - 134°C (etyyliasetaatti).
Esimerkki 44 24 61899 3-amino-4-(4'-metoksifenyyli)-6-piperidino-lH-pyratsolo/3,4-b/-pyridiini__________
Valmistetaan esimerkin 1 mukaisesti 2-kloori-4-(4'-metoksifenyyli)- 6-piperidino-nikotinonitriilistä (sp. 189 - 190°C) ja hydratsiini-hydraatista.
Sp.: 211 - 213°C.
Esimerkki 45 3-amino-4-(4'-metoksifenyyli)-6-morfolino-lH-pyratsolo/3,4-b/-pyridiini _________________
Valmistetaan esimerkin 1 mukaisesti 2-kloori-4-(4'-meboksifenyyli)- 6-morfolino-nikotinonitriilistä (sp.: 215 - 217°C) ja hydratsiini-hydraatista.
Sp.: 210 - 211°C.
Esimerkki 46 3-amino-4-(41-fluorifenyyli)-6-morfolino-lH-pyratsolo/3, 4-b/pyridilni
Valmistetaan esimerkin 1 mukaisesti 2-kloori-4-(4'-fluorifenyyli)- 6-morfolino-nikotinonitriilistä (sp. 225 -227°C) ja hydratsiinihydraa-tista.
Sp.: 195 - 197°C.
Esimerkki 47 3-amino-4-(2'-fluorifenyyli)-6-morfolino-lH-pyratsolo/3,4-b/pyridilni
Valmistetaan esimerkin 1 mukaisesti 2-kloori-4-(2'-fluorifenyyli)-6-morfolino-nikotinonitriilistä (sp. 188 - 190°C) ja hydratsiinihydraa-tista.
Sp.: 171 - 172°C (etyyliasetaatti).
25 61 899
Esimerkki 48 3-amino-4-(41-kloorifenyyli)-6-morfolino-lH-pyratsolo/3,4-b/pyridiini
Valmistetaan esimerkin 1 mukaisesti 2-kloori-4-(41-kloorifenyyli)-6-morfolino-nikotinonitriilistä (sp. 250 - 252°C) ja hydratsiinihydraa-tista.
Sp.: 228 - 230°C.
Esimerkki 49 3-amino-4-(3'-kloorifenyyli)-6-morfoiino-lH-pyratsolo/3,4-b/pyrldiini
Valmistetaan esimerkin 1 mukaisesti 2-kloori-4-(3'-kloorifenyyli)-6-morfolino-nikotinonitriilistä (sp. 189 - 191°C) ja hydratsiinihydraa-tista.
Sp.: 178 - 180°C (etyyliasetaatti).
Esimerkki 50 3- amino-6-heksametyleeni-imino-4-(4'-metyyli-fenyyli)-lH-pyratsolo- /3, 4-b/pyridiini______________
Valmistetaan esimerkin 1 mukaisesti 2-kloori-6-heksametyleeni-imino- 4- (4'-metyyli-fenyyli)-nikotinonitriilistä (sp. 161 - 163°C) ja hydratsiinihydraatista.
Sp.: 210 - 212°C.
Esimerkki 51 3-amino-4-(4'-fluorifenyyli)-6-heksametyleeni-imino-lH-pyratsolo-/3,4-b/pyridiini____________
Valmistetaan esimerkin 1 mukaisesti 2-kloori-4-(4'-fluorifenyyli)-6-heksametyleeni-imino-nikotinonitriilistä (sp. 160 - 162°C) ja hydratsiinihydraatista.
Sp.: 183 - 185°C.

Claims (1)

  1. 26 61 8 99 Patenttivaatimus Menetelmä valmistaa antiflogistisia ja antitromboottisia 6-substituoitu-3-amino-4-fenyyli-1H-pyratsolo/3, 4-b/pyridiinejä, joiden kaava I on p I2 R1 γς jC I (x) NH2 jossa R-| on etyyliamino-, isopropyyliamino, isoamyyliamino, bentsyyliamino-, dimetyyliamino, dietyyliamino-, dipropyyli-amino- , dibutyyliamino-, di-isobutyyliamino-, N- metyyli-syklo-heksyyliamino-, N-metyyli-bentsyyliamino, diallyyliamino-, pyrrolidino-, heksametyleeni-imino, piperidino-, raetyylipiperi-dino-, hydroksimetyylipiperidino-, hydroksipiperidino-, fenyyli-pi peridino- , bentsyylipiperidino-, dimetyylipiperidino, morfolino-, metyylimorfolino-, dimetyyli- tiomorfolino, 1-oksi do-tiomorfolino-, metyyli-l-oksido- tiomorfolino-, 1,1-dioksido-tiomorfolino-, 1,2,5,6-tetrahydropyridino-, 1,2,3»^-tetrahydro isokinolino-, indolino- tai 3»6-etyleeni-heksametyleeni-imino-ryhmä, R2 on vetyatomi, metyyli- tai bentsyyliryhmä ja R3 on vety-, fluori- tai klooriatomi, metyyli- tai metoksiryhmä, sekä niiden fysiologisesti sopivia suoloja epäorgaanisten ja orgaanisten happojen kanssa, tunnettu siitä, että yleiskaavan II mukainen pyridiini V X 1 R3 I' 27 618 9 9 jossa R3 tarkoittaa samaa kuin edellä, RΊ * on asyyliryhmällä M-asemassa suojattu piperatsinoryhmä tai tarkoittaa samaa kuin ryhmä R-| edellä ja X on nukleofiilisesti vaihdettavissa oleva ryhmä, kuten halo-geeniatomia tai aryylioksiryhmää, saatetaan reagoimaan yleiskaavan III mukaisen hydratsiinin kanssa ^ H NH2 - N (III) jossa R2 tarkoittaa samaa kuin edellä, ja haluttaessa saatu yleiskaavan I mukainen yhdiste muunnetaan fysiologisesti sopivaksi happo-additiosuolakseen epäorgaanisten tai orgaanisten happojen kanssa. 28 61 8 9 9 Förfarande för framställning av antiflogistiska och antitrombo-tiska 6-substituerad-3-amino-4-fenyl-lH-pyrazolo/3,4-b/pyridiner med formeln I R1 γ- N>V^ ^ jT (I> NH9 R3"U där R-| är en etylamino-, isopropylamino-, isoamylamino-, bensylami-no-f diinetylamino-, dietylamino-, dipropylamino-, dibutylamino-, di-isobutylamino-, N-metyl-cyklohexylamino-, N-metyl-bensyl-amino-, diallylamino-, pyrrolidino-, hexametylen-imino-, piperi-dino-, metylpiperidino-, hydroximetylpiperidino-f hydroxipiperi-dino-, fenylpiperidino-, bensylpiperidino-, dimetylpiperidino-, morfolino-, metylmorfolino-, dimetylmorfolino-, piperazino-, N-metylpiperazino N-fenylpiperazino-, N-bensyl-piperazino-, tiomorfolino-, dimetyltiomorfolino-, 1-oxido-tiomorfolino-, metyl-l-oxido-tiomorfolino-, 1,1-dioxidotiomorfolino-, 1,2,5,6-tetrahydropyridino-, 1,2,3,4-tetrahydroisokinolino-, indolino-eller 3,6-etylenhexametylen-iminogrupp, R2 en väteatom, en metyl- eller bensylgrupp och R3 är en väte fluor- eller klor-atom, en metyl- eller metoxigrupp samt deras fysiologiskt lämpliga salter med oorganiska eller organiska syror, känne-t e c k n a t därav, att pyridin med formeln V(< νύ x CN (II)
FI772655A 1976-09-29 1977-09-07 Foerfarande foer framstaellning av antiflogistiska och antitrombotiska 6-substituerad-3-amino-4-fenyl-1h-pyrazolo(3,4-b)pyridiner FI61899C (fi)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE2643753 1976-09-29
DE19762643753 DE2643753A1 (de) 1976-09-29 1976-09-29 Neue 1h-pyrazolo eckige klammer auf 3,4-b eckige klammer zu pyridine

Publications (3)

Publication Number Publication Date
FI772655A7 FI772655A7 (fi) 1978-03-30
FI61899B FI61899B (fi) 1982-06-30
FI61899C true FI61899C (fi) 1982-10-11

Family

ID=5989097

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI772655A FI61899C (fi) 1976-09-29 1977-09-07 Foerfarande foer framstaellning av antiflogistiska och antitrombotiska 6-substituerad-3-amino-4-fenyl-1h-pyrazolo(3,4-b)pyridiner

Country Status (21)

Country Link
US (3) US4182887A (fi)
JP (1) JPS5344588A (fi)
AT (1) AT359064B (fi)
AU (1) AU513406B2 (fi)
BE (1) BE859152A (fi)
DE (1) DE2643753A1 (fi)
DK (1) DK143183C (fi)
ES (1) ES462700A1 (fi)
FI (1) FI61899C (fi)
FR (1) FR2366290A1 (fi)
GB (1) GB1552730A (fi)
GR (1) GR64049B (fi)
IE (1) IE45700B1 (fi)
IL (1) IL52997A (fi)
LU (1) LU78179A1 (fi)
NL (1) NL7710573A (fi)
NO (1) NO147913C (fi)
NZ (1) NZ185292A (fi)
PT (1) PT67091B (fi)
SE (1) SE7710873L (fi)
ZA (1) ZA775784B (fi)

Families Citing this family (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2643753A1 (de) * 1976-09-29 1978-04-06 Thomae Gmbh Dr K Neue 1h-pyrazolo eckige klammer auf 3,4-b eckige klammer zu pyridine
AR037233A1 (es) * 2001-09-07 2004-11-03 Euro Celtique Sa Piridinas aril sustituidas, composiciones farmaceuticas y el uso de dichos compuestos para la elaboracion de un medicamento
AR036873A1 (es) * 2001-09-07 2004-10-13 Euro Celtique Sa Piridinas aril sustituidas a, composiciones farmaceuticas y el uso de las mismas para la preparacion de un medicamento
AU2004257289A1 (en) * 2003-07-16 2005-01-27 Neurogen Corporation Biaryl piperazinyl-pyridine analogues
WO2005046603A2 (en) 2003-11-10 2005-05-26 Synta Pharmaceuticals, Corp. Pyridine compounds
KR100881240B1 (ko) 2004-07-06 2009-02-05 에프. 호프만-라 로슈 아게 Ｎｋ-1 수용체 길항제의 합성에 있어서 중간체로서사용되는 카르복스아미드 피리딘 유도체의 제조 방법
EP1776342B1 (en) * 2004-07-06 2011-03-02 F. Hoffmann-La Roche AG Process for preparing carboxamide pyridine derivatives used as intermediates in the synthesis of nk-1 receptor antagonists
MY145822A (en) * 2004-08-13 2012-04-30 Neurogen Corp Substituted biaryl piperazinyl-pyridine analogues
ES2386027T3 (es) * 2004-10-29 2012-08-07 Abbott Laboratories Inhibidores de quinasas novedosos
DE102004061288A1 (de) 2004-12-14 2006-06-29 Schering Ag 3-Amino-Pyrazolo[3,4b]pyridine als Inhibitoren von Proteintyrosinkinasen, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel
US7725056B2 (en) * 2006-01-10 2010-05-25 Ricoh Co., Ltd. Triboelectric charging device and field assisted toner transporter
JP5550352B2 (ja) 2007-03-15 2014-07-16 ノバルティス アーゲー 有機化合物およびその使用
US20100041663A1 (en) 2008-07-18 2010-02-18 Novartis Ag Organic Compounds as Smo Inhibitors
SG171765A1 (en) 2008-11-20 2011-07-28 Genentech Inc Pyrazolopyridine pi3k inhibitor compounds and methods of use
EP2789615B1 (en) 2009-08-11 2017-05-03 Bristol-Myers Squibb Company Azaindazoles as Btk kinase modulators and use thereof
WO2019212256A1 (ko) * 2018-05-02 2019-11-07 제이더블유중외제약 주식회사 신규한 헤테로 사이클 유도체

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2232038A1 (de) * 1972-06-30 1974-01-10 Hoechst Ag 3-amino-1h-pyrazolo eckige klammer auf 3,4-b eckige klammer zu pyridine, ihre herstellung und verwendung
DE2643753A1 (de) * 1976-09-29 1978-04-06 Thomae Gmbh Dr K Neue 1h-pyrazolo eckige klammer auf 3,4-b eckige klammer zu pyridine
US4048184A (en) * 1976-11-15 1977-09-13 E. R. Squibb & Sons, Inc. 6-Phenyl-2H-pyrazolo[3,4-b]pyridines

Also Published As

Publication number Publication date
NL7710573A (nl) 1978-03-31
US4224322A (en) 1980-09-23
ZA775784B (en) 1979-06-27
US4182887A (en) 1980-01-08
DK143183B (da) 1981-07-13
FI772655A7 (fi) 1978-03-30
US4260621A (en) 1981-04-07
BE859152A (fr) 1978-03-28
ES462700A1 (es) 1978-06-01
SE7710873L (sv) 1978-03-30
IL52997A0 (en) 1977-11-30
NZ185292A (en) 1980-05-08
FI61899B (fi) 1982-06-30
NO147913B (no) 1983-03-28
DK428477A (da) 1978-03-30
PT67091B (de) 1979-09-12
DE2643753A1 (de) 1978-04-06
IL52997A (en) 1980-09-16
NO773327L (no) 1978-03-30
GB1552730A (en) 1979-09-19
NO147913C (no) 1983-07-06
AU513406B2 (en) 1980-11-27
GR64049B (en) 1980-01-19
DK143183C (da) 1981-11-16
FR2366290A1 (fr) 1978-04-28
LU78179A1 (fi) 1978-11-03
AT359064B (de) 1980-10-27
PT67091A (de) 1977-10-01
ATA670077A (de) 1980-03-15
IE45700B1 (en) 1982-11-03
FR2366290B1 (fi) 1982-07-09
AU2903777A (en) 1979-03-29
JPS5344588A (en) 1978-04-21
IE45700L (en) 1978-03-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI61899C (fi) Foerfarande foer framstaellning av antiflogistiska och antitrombotiska 6-substituerad-3-amino-4-fenyl-1h-pyrazolo(3,4-b)pyridiner
KR900007780B1 (ko) 축합된 피롤리논 유도체의 제조방법
RU2114114C1 (ru) Пиразолопиримидиноновые соединения, фармацевтическая композиция и способ лечения
US4675319A (en) Antianaphylactic and antibronchospastic piperazinyl-(N-substituted phenyl)carboxamides, compositions and use
AU643337B2 (en) Condensed heterocyclic compounds, their production and use
US4656174A (en) Quinoline therapeutic agents
DE3782687T2 (de) Aminoimidazochinolin-derivate.
JPS58124786A (ja) 新規な６−置換−ｓ−トリアゾロ〔３，４−ａ〕フタラジン誘導体
Cale Jr et al. Benzo-and pyrido-1, 4-oxazepin-5-ones and-thiones: Synthesis and structure-activity relationships of a new series of H1-antihistamines
HU218666B (hu) Pirazolo-piridin-származékok, eljárás előállításukra és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények
US6222034B1 (en) 3-substituted pyrido[4′,3′:4,5]thieno[2,3-d]pyrimidine derivatives, their preparation and their use
JPS61155358A (ja) ジアリール酪酸誘導体
PT89468B (pt) Processo para a preparacao de 6-fenil{di-hidro-3(2h)-piridazinonas substituidas e de composicoes farmaceuticas que as contem
FI71151C (fi) Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla trisubstituerade pyrimido/5,4-d/pyrimidiner
US3960863A (en) Pyrido[1,2-a]pyrimidinone derivatives
PT90572B (pt) Processo para a preparacao de derivados de 6-fenil-3-piperazinilalquil-1h,3h-2,4-pirimidinadiona
US4243666A (en) 4-Amino-2-piperidino-quinazolines
FI58126C (fi) Foerfarande foer framstaellning av kardiotona och blodtryckssaenkande 2-fenyl-1h-imidatso(4,5-b)pyridiner
CS207619B2 (en) Method of making the new derivatives of 5,11-dihydro-6h-pyrido 2,3-b 1,4 benzodiazepin-6-on
Monge et al. New 5H-pyridazino [4, 5-b] indole derivatives. Synthesis and studies as inhibitors of blood platelet aggregation and inotropics
FI67220B (fi) Foerfarande foer framstaellning av antitrombotiskt verkande 2-perhydro-1,4-diazino)-pyrimido(5,4-d)pyrimidiner
NO140012B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av nye terapeutisk aktive derivater av naftyridin
US3780047A (en) Derivatives of pyrazolo(3&#39;,4&#39;-2,3)pyrido(4,5-e)b-benzo-1,5-diazepines
PL69663B1 (fi)
JPS584020B2 (ja) シンキナイソキノリンルイ

Legal Events

Date Code Title Description
MM Patent lapsed

Owner name: DR. KARL THOMAE GESELLSCHAFT MIT