FI61899C - Foerfarande foer framstaellning av antiflogistiska och antitrombotiska 6-substituerad-3-amino-4-fenyl-1h-pyrazolo(3,4-b)pyridiner - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av antiflogistiska och antitrombotiska 6-substituerad-3-amino-4-fenyl-1h-pyrazolo(3,4-b)pyridiner Download PDFInfo
- Publication number
- FI61899C FI61899C FI772655A FI772655A FI61899C FI 61899 C FI61899 C FI 61899C FI 772655 A FI772655 A FI 772655A FI 772655 A FI772655 A FI 772655A FI 61899 C FI61899 C FI 61899C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- phenyl
- nicotinonitrile
- chloro
- pyrazolo
- amino
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D213/84—Nitriles
- C07D213/85—Nitriles in position 3
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
-I r-η KU ULUTUSJ ULKAISU - Λ - Λ Λ [β] (11) UTLÄGGNINGSSKRIFT 61899 e*e^\v· c(45) Patentti nyonnetty 11 10 1982 . Ägjjöl Patent moddelat V ’ V (51) Kv.lk?/lnt.CI.3 C 07 D 471/04 SUOMI—FINLAND (21) PM*ntt|h*k«mu*—Pw^tuueknmg 772655 (22) H«k*ml*pllvl —Ajweknlnpd·! 07.09.77 (23) Alkuptlvt—Giltl|h«ttd«f 07.09*77 (41) Tullut julklMktl — Bllvlt offtntllg γβ
PatenttU ja rekisterihallitut Nlht»vtk.lpsnon jt kuu|.julk.l.un pvm. - ‘ Ro
Patent· och registerstyrelsen ' Ansöktn utltgd oeh utUkrlftan publlcerad ju. uo. oä.
(32)(33)(31) Pyydetty «uolkeui — Btglrd prlorltet 29 · 09 · 76
Saksan Liittotasavalta-Förbundsrepubliken lyskland(DE) P 26^3753-6 (71) Dr. Karl Thomae Gesellschaft mit beschränkter Haftung, Biberach an der Riss, Saksan Liittotasavalta-Förbundsrepubliken lyskland(DE) (72) Josef Roch, Biberach, Erich Miiller, Biberach, Berthold Narr, Biberach,
Josef Nickl, Biberach, Walter Haarmann, Biberach, Saksan Liittotasavalta-Förbundsrepubliken Tyskland(DE) (74) Leitzinger Oy (5U) Menetelmä valmistaa antiflogistisiä ja antitromboottisia 6-substituoitu--B-amino-U-fenyyli-lH-pyratsolo/S^-b/pyridiinejä - Förfarande för fram-ställning av antiflogistiska och antitrombotiska 6-substituerad-3-amino--lt-fenyl-lH-pyrazolo/3»l+~b/pyridiner
Keksintö kohdistuu menetelmään valmistaa antiflogistisia ja antitromboottisia 6-substituoitu-3-amino-4-fenyyli-1H-pyratsolo /3»4-b/pyridiinejä, joiden kaava I on f2
«1 y »Y I
(I> I
/V nh2 I
jossa R1 on etyyliamino-, isopropyyliamino, isoamyyliamino, bentsyyliamino-, dimetyyliamino, dietyyliamino-, dipropyyliamino-, dibutyyliamino-, di-isobutyyliamino-, N-metyyli-sykloheksyyliamino-, N-metyyli-bentsyyliamino, 2 61899 diallyyliamino-, pyrrolidino-, heksametyleeni-imino, piperidlno-, metyylipiperidino-, hydroksimetyylipiperidino-, hydroksipiperidino-, fenyylipiperidino-, bentsyylipiperidino-, dimetyylipiperidino, morfolino-, metyylimorfolino-, dimetyyli-tiomorfolino, 1-oksido-tiomorfolino-, metyyli-l-oksido-tiomorfolino-, 1,1-dioksidotiomorfolino-, 1,2,5,6-tetrahydropyridino-, 1,2,3,4-tetrahydroi sokinolino-, indolino- tai 3,6-etyleeni-heksametyleeni-iminoryhmä, R2 on vetyatomi, metyyli- tai bentsyyliryhmä ja R3 on vety-, fluori-tai klooriatomi, metyyli- tai metoksiryhmä, sekä niiden fysiologisesti sopivia suoloja epäorgaanisten ja orgaanisten happojen kanssa.
Saksalaisista hakemusjulkaisuista 2160780, 2232038 ja 2519059 on jo pyratsolo-pyridiinejä tunnettu. Julkaisussa DT-0S-2160780 kuvataan 6-asemassa ei-emäksisellä ryhmällä substituoitua 3-amino-lH-pyratsolo-pyridiinejä, joista saadaan diatsokompo-nentteja ja atsoväriaineiden valmistamiseksi. Julkaisussa DT-OS 2232038 kuvataan 3-amino-lH-pyratso-pyridiinejä, jotka ovat uusia välituotteita väriaineiden valmistamistuksessa.
Tästä julkaisusta tunnetulla yhdisteellä 3,6-di-amino-4-fenyyli-lH-pyratsolo/3,4-b/-pyridiinillä on kuitenkin ainoastaan vähäisiä antitromboottisia vaikutuksia. 4-Asemassa emäksisellä ryhmällä substituoitu 6-fenyyli-pyratsolo-pyridiini on tunnettu julkaisusta DT-OS-2519059. Tällä yhdisteellä on sanottu olevan tulehdusta estävä, diureettinen ja adenosiinin solun sisäistä pitoisuutta kohottava vaikutus. Yllättäin on nyt kuitenkin todettu, että keksinnön mukaan valmistetut uudet 6-asemassa emäksisellä ryhmällä substituoidut 3-amino-4-fenyyli-lH-pyratsolo/3,4-b/ pyridiineillä on arvokkaita farmakologisia ominaisuuksia.
Yhdisteillä on antiflogistisen vaikutuksen lisäksi erittäin edullisia antitromboottisia vaikutuksia.
Edellä olevan yleiskaavan I mukaiset uudet yhdisteet voidaan valmistaa seuraavalla menetelmällä; 3 61899
Yleiskaavan II mukainen pyridlini
NvV· * «* (id .· jossa R^ tarkoittaa samaa kuin edellä,
Ri’ on asyyliryhmällä M-asemassa suojattu piperatsinoryhmä ja tarkoittaa samaa kuin edellä ryhmä R-| ja X on nukleofiilisesti vaihdettavissa oleva ryhmä, kuten halogeeniatomi tai asyyliokslryhmä, saatetaan reagoimaan yleiskaavan III mukaisen hydratsiinin kanssa
H
NH2 - N (III) jossa R2 tarkoittaa samaa kuin edellä.
Nk. "leaving”-ryhmänä X voi tarkoittaa edullisesti kloori- tai bromiatomia tai aryylioksiryhmää, kuten fenoksiryhmää; 4 61 899
Reaktio suoritetaan tarkoituksenmukaisesti liuottimessa, kuten dimetyyliformamidissa, dimetyylisulfoksidissa, vedessä, etyleeni-glykolissa, propyleeniglykolissa, 2-etoksietanolissa tai käytetyn yleiskaavan III mukaisen hydratsiinin ylimäärässä, mahdollisesti kun mukana on emästä, kuten natriumkarbonaattia, pyridiiniä, tai käytetyn hydratsiinin ylimäärässä, korotetuissa lämpötiloissa, esimerkiksi lämpötiloissa välillä 70 ja 180°C, parhaiten kuitenkin lämpötiloissa välillä 100 ja 150°C. Reaktio voidaan suorittaa kuitenkin myös ilman liuotinta.
Saadut yleiskaavan I mukaiset yhdisteet voidaan haluttaessa muuntaa epäorgaanisilla tai orgaanisilla hapoilla fysiologisesti sopiviksi happoadditiosuoloikseen. Happoina ovat osoittautuneet erityisen sopiviksi esimerkiksi suolahappo, bromivetyhappo, rikkihappo, fosforihappo, maitohappo, sitruunahappo, viinihappo, maleiinihappo tai fumaarihappo.
Lähtöaineena käytetyt yleiskaavan II mukaiset yhdisteet ovat uusia ja ne voidaan valmistaa sinänsä tunnetuilla menetelmillä vastaavista 2,6-dihalogeeni-pyridiineistä saattamalla nämä reagoimaan kaavan H-R-^' mukaisen vastaavan amiinin kanssa korotetuissa lämpötiloissa, esimerkiksi käytetyn liuottimen kiehumislämpötilassa.
Kuten jo mainittiin, on uusilla yleiskaavan I mukaisilla yhdisteillä arvokkaita farmakologisia ominaisuuksia. Niillä on antiflokistisen vaikutuksen lisäksi erityisesti antitromboottinen vaikutus.
Esimerkiksi seuraavien yhdisteiden biologiset vaikutukset tutkittiin: A = 3-amino-6-morfolino-4-fenyyli-lH-pyratsolo/3,4-b/pyridiini, B = 3-amino-4-fenyyli-6-tiomorfolino-lH-pyratsolo/3,4-b/pyridiini, C = 3-amino-4-fenyyli-6-piperidino-lH-pyratsolo/3,4-b/pyridiini, D = 3-amino-6-(3-metyylipiperidino)-4-fenyyli-lH-pyratsolo/3,4-b/-pyridiini, E = 3-amino-6-heksametyleeni-imino-4-fenyyli-lH-pyratsoli/3,4-b/-pyridiini, 5 61899 F = 3-amino-6-dietyyliamino-4-fenyyli-lH-pyratsolo/3,4-b/pyridiini, G = 3-amino-4-(4'-metoksi-fenyyli)-6-piperidino-lH-pyratsolo/3,4-b/-pyridiini ja H = 3-amino-4-(4'-fluori-fenyyli)-6-heksametyleeni-imino-lH-pyratsolo/3,4-b/pyridiini, verrattuna yhdisteeseen I = 3,6-diamino-4-fenyyli-lH-pyratsolo/3,4-b/pyridiini.
1. Trombosyyttinen kasautumisen määrittäminen Born'in ja Cross'in menetelmällä (p: Physiol. 170, 397 (1964)):
Trombosyyttien kasautuminen mitattiin terveiden koehenkilöiden runsaasti verihiutaleita sisältävällä plasmalla. Menetelmässä mitattiin fotometrisesti ja rekisteröitiin optisen tiheyden muutos sen jälkeen, kun oli lisätty yhtiön Hormonchemie, Munchen, kaupallista kollageenia, joka sisältää 1 mg kollageenifibrillejä ml:ssa. Tiheys-käyrän kaltevuuskulmasta laskettiin kasautumisnopeus (Vmax).
"Optical density" (O.D.) laskettiin siitä käyrän pisteestä, jossa valon läpäisevyys oli suurin.
Kollageeniannokset valittiin mahdollisimman pieniksi, kuitenkin niin, että kasautuminen oli inversiibeli. Maksimaalista kasautumista varten yhteen ml:aan runsashiutaleista plasmaa lisättiin noin 0,01 ml kollageeniliuosta.
Ennen kasautumisen laukaisemista inkuboitiin yhdisteitä 10 minuuttia plasman kanssa 37°C:ssa. Yhdisteet liuotettiin pieneen määrään suolahappoa tai dimetyyliformamidia ja laimennettiin haluttuun loppu-konsentraatioon tislatulla vedellä.
Määritettiin ED5Q-arvo eli annos, joka kontrolliin verrattuna ehkäisee kasautumista 50 %: 6 61 899 t I---------------r
Yhdiste ED50 A 1 B 0,04 C 0,4 D 0,3 E 0,04 F 0,3 G 1 H 0,3 I 100 I----------- 2. Akuutti toksisuus:
Tutkittavien aineiden akuutti toksisuus määritettiin valkoisilla hiirillä (tarkkailuaika: 14 päivää) antamalla aineet oraalisesti yhtenä annoksena:
Yhdiste______Akuutti toksisuus______ A > 250 mg/kg (10 eläimestä kuoli 0) B > 250 mg/kg (10 eläimestä kuoli 0) C > 250 mg/kg (10 eläimestä kuoli 0) D >250 mg/kg (10 eläimestä kuoli 0) E ;r5000 mg/kg (10 eläimestä kuoli 3) F >1500 mg/kg (10 eläimestä kuoli 0) G >1500 mg/kg (10 eläimestä kuoli O) ___I_____> 1500 mg/kg (10 eläimestä kuoli O)___
Keksinnön mukaisesti valmistetut uudet yleiskaavan I mukaiset yhdisteet sekä niiden fysiologisesti sopivat suolat epäorgaanisten tai orgaanisten happojen kanssa sopivat siten erityisesti valtimoiden tromboembolian ja valtimoiden sulkeutumasairausten profylaksiaan ja ne voidaan työstää farmaseuttista käyttöä varten tavanomaisiksi farmaseuttisiksi valmistemuodoiksi, kuten tableteiksi, lääkerakeiksi, kapseleiksi, lääkepuikoiksi, ampulleiksi ja liuoksiksi, mahdollisesti yhdistelmänä muiden tehoaineiden kanssa. Yksittäisannos on tällöin aikuisille tarkoituksenmukaisesti 50 - 200 mg, parhaiten kuitenkin 120 - 170 mg, 3-4 kertaa päivässä.
7 61899
Seuraavat esimerkit selventävät keksintöä lähemmin:
Huomautus:
Sulamispisteet tarkoittavat korjaamattomia sulamispisteitä. Lähtöyhdisteiden valmistusesimerkit:
Esimerkki A
2.6- dihydroksi-4-fenyyli-nikotlnonitriili 84 g (1 mooli) syanasetamidia ja 192 g (1 mooli) bentsoyylietikka-happoetyyliesteriä liuotetaan lämmittämällä 200 ml:aan absoluuttista etanolia. Saatuun liuokseen lisätään tämän jälkeen hitaasti noin 2 tunnin aikana tiputtaen ja edelleen lämmittäen liuos, jossa on 56 g (1 mooli) kaliumhydroksidia 200 ml:ssa absoluuttista etanolia. Saatua seosta kuumennetaan sen jälkeen vielä noin 20 tuntia refluk-soiden, jolloin 2,6-dihydroksi-4-fenyylinikotinonitriilin kalium-suola eroaa vähitellen. Jäähdyttämisen jälkeen se erotetaan imulla ja liuotetaan 2-3 litraan kuumaa vettä. 2,6-dihydroksi-4-fenyyli-nikotinonitriili saostetaan norsunluun värisenä kiteisenä sakkana tekemällä happameksi väkevällä suolahapolla. Jäähdyttämisen jälkeen se erotetaan imulla, pestään vedellä ja pienellä määrällä asetonia ja kuivataan.
Saanto: 89 g (42 % teoreettisesta)j sp. noin 280°C (hajoaa). Esimerkki B
2.6- dikloori-4-fenyyll-nik6tlrio^nitriili 42,4 g (0,2 moolia) 2,6-dihydroksi-4-fenyyli-nikotinonitriiliä ja 300 ml fosforioksikloridia kuumennetaan 6 tuntia noin 180°C:ssa lasisessa paineastiassa samalla ravistellen. Jäähdyttämisen jälkeen reaktioseos otetaan annoksittain ja samalla sekoittaen jään ja veden seokseen (noin 3 litraa). Erottunut sakka erotetaan imulla, pestään vedellä ja kuivataan. i
Saanto: 47,4 g (95 % teoreettisesta). Saatu reaktiotuote liuotetaan kloroformiin (vähäinen jäännös erotetaan suodattamalla) ja puhdistetaan lyhyessä piihappogeelipylväässä käyttämällä juoksuttimena klo- 8 618 9 9 roformia. Kloroformijakeiden yhdistämisen ja haihduttamisen jälkeen 2.6- dikloori-4-fenyyli-nikotinonitriili saadaan melkein värittöminä kiteinä.
Saanto: 37,5 g (75 % teoreettisesta); sp. 167 - 169°C.
Analogisella tavalla valmistettiin: 2.6- dibromi-4-fenyyli-nikotinonitri ili saattamalla 2,6-dihydroksi-4-fenyylinikotinonitriili reagoimaan fosforioksibromidin tai fosforitribromidin ja trietyyliamiinin kanssa käyttämällä kuitenkaan painetta.
Sp. 186 - 188°C (etyyliasetaatti).
Esimerkki C
2-kloori-6-morfolino-4-fenyyli-nikotinonitriili
Suspensio, joka sisältää 24,9 g (0,1 mooli) 2,6-dikloori-4-fenyyli-nikotinonitriiliä 400 ml:ssa etanolia, lisätään hitaasti 17,4 g (0,2 moolia) morfoliinia ja sen jälkeen kuumennetaan refluksoiden noin 2 tuntia. Reaktiotuote eroaa värittömänä kiteisenä sakkana jo keittämisen aikana, mutta ennen kaikkea kuitenkin reaktioseosta jäähdytettäessä (mahdollisesti jäähdytetään jäävedellä). Sakka erotetaan imulla, pestään hyvin perusteellisesti vedellä ia kuivataan .
Saanto: 25,8 g (86 % teoreetisesta); sp. 198 - 200°C.
Analogisesti esimerkin C kanssa valmistettiin myös seuraavat lähtöaineet: 6-etyyliamino-2-kloori-4-fenyyli-nikotinonitri ili, sp.: 215 - 218°C.
2-kloori-6-isopropyyliamino-4-fenyyli-nikotinonitriili, sp. 147 - 149°C.
2-kloori-6-isoamyyliamino-4-fenyyli-nikotinonitriili, sp. 167 - 169°C.
9 61899 2-kloori-6-dimetyyliamino-4-fenyyli-nikotinonitri ili, sp. 168 - 170°C.
2-kloori-6-dietyyliamino-4-fenyyli-nikotinonitriili, sp.: 100 -106°C (isomeeriseos).
2-kloori-6-dibutyyliamino-4-fenyyli-nikotinonitriili, sp. Ill - 113°C.
6-bentsyyliamino-2-kloori-4-fenyyli-nikotinonitriili, sp. 167 - 169°C.
2-kloori-6-(N-metyyli-bentsyyliamino)-4-fenyyli-nikotinonitriili, sp. 161 - 163°C.
2-kloori-6-(N-metyyli-sykloheksyyliamino)-4-fenyyli-nikotinonitriili, sp. 176 - 178¾.
2-kloori-6-diallyyliamino-4-fenyyli-niktoninonitriili, sp. 86 - 88°C.
2-kloori-4-fenyyli-6-pyrrolidino-nikotinonitriili, sp. 180 - 182°C.
2-kloori-4-f enyy li-6-piperaldino-nikotinonit rilli, sp. 173 - 176°C.
2-kloori-4-fenyyli-6-(1,2,5,6-tetrahydropyridino)-nikötinonitriili, sp. 174 - 176°C.
2-kloori-6-(2-metyylipiperidino)-4-fenyyli-nikötinonitriili, sp. 103 - 106°C.
2-kloori-6-(3-metyylipiperidino)-4-fenyyli-nikotinonitriili, sp. 108 - 110°C.
2-kloori-6-(4-metyylipiperpdino)-4-fenyyli-nikotinonitriili, sp. 130 - 132°C.
61899 10 2-kloori-6-(2,6-dimetyylipiperidino)-4-fenyyli-nikotinonitriili, sp. 120 - 123°C.
6-(4-bentsyylipiperidino)-2-kloori-4-fenyyli-nikotinonitriili, sp. 141 - 143°C.
2-klooir-4-fenyyli-6-(4-fenyylipiperidino)-nikotinonitriili, sp. 183 - 185°C.
2-kloori-6-(3-hydroksimetyyllpiperidino)-4-fenyyli-nikotinonitriili, Sp. 150 - 153°C.
2-kloori-6-(3-hydroksipiperidino)-4-fenyyli-nikotinonitriili, sp. 183 - 185°C.
2-kloori-6-heksametyleeni-imino-4-fenyyli-nikotinonitriili, sp. 136 - 138°C.
2-kloori-6-(2-metyylimorfolino)-4-fenyyli-nikotinonitriili, sp. 173 - 176°C.
2-kloori-6-(2,6-dimetyylimorfolino)-4-fenyyli-nikotinonitriili, sp. 165 - 178°C (isomeeriseos) .
2-kloori-4-fenyyli-6-tiomorfolino-nikotinonitriili, sp. 165 - 167°C.
2-kloori-6-(2,6-dimetyylitiomorfolino)-4-fenyyli-nikotinonitriili, sp. 144 - 147°C.
2-kloori-6-(1-oksido-tiomorfolino)-4-fenyyli-nikotinonitriili, sp. 222 - 224°C.
2-kloori-6-(2-metyyli-1-oksido-tiomorfolino)-4-fenyyli-nikotinonitriili, sp. 215 - 216°C.
2-kloori-6-(1,1-dioksido-tiomorfolino)-4-fenyyli-nikotinonitriili, sp. 240 - 242°C.
n 61899 2-kloori-6-(N-fomryylipiperatsino)-4-fenyyli-nikotinonitriili, sp. 180 - 182°C.
2-kloori-6-(N-metyylipiperatsino)-4-fenyyli-nikotinonitriili, sp. 180 - 182°C.
2-kloori-6-(N-bentsyylipiperatsino)-4-fenyyli-nikotinonitriili, sp. 16 5 - 167°C.
2-kloori-6-(N-fenyylipiperatsino)-4-fenyyli-nikotinonitriili, sp. 232 - 234°C.
2-kloori-4-fenyyli-6-(1,2,3,4-tetrahydroisokinolino)-nikotinonitriili, sp. 159 - 161°C.
2-kloori-6-indolino-4-fenyyli-nikotinonitriili, sp. 213 - 215°C.
6-(3,6-etyleeni-heksametyleeni-imino)-2-kloori-4-fenyyli-nikotino- nitriili, sp. 136 - 138°C.
2-bromi-6-morfolino-4-fenyyli-nikotinonitriili, sp. 198 - 200°C.
2-kloori-6-dipropyyliamino-4-fenyyli-nikotinonitriili, sp. 120 - 122°C.
2-kloori-6-di-isobutyyliamino-4-fenyyli-nikotinonitriili, sp. 100 - 102°C.
2-kloori-4-(p-metoksifenyyli)-6-piperidino-nikotinonitriili, sp. 189 - 190°C.
2-kloori-4-(p-metoksifenyyli)-6-morfolino-nikotinonitriili, sp. 215 - 217°C.
2-kloori-4-(p-fluorifenyyli)-6-morfolino-nikotinonitriili, sp. 225 - 227°C.
12 61 899 2-kloori-4-(o-fluorifenyyli)-6-morfolino-nikotinonitriili, sp. 188 - 190°C.
2-kloori-4-(p-kloorifenyyli)-6-morfolino-nikotinonitriili, sp. 250 - 252°C.
2-kloori-4-(m-kloorifenyyli)-6-morfolino-nikotinonitriili, sp. 189 - 191°C.
2-kloori-6-heksametyleeni-imino-4-(p-tolyyli)-nikotinonitriili, sp. 161 - 16 3°C.
2- kloori-6-(p-fluorifenyyli)-6-heksametyleeni-imino-nikotinonitriili, sp. 160 - 162°C.
Lopputuotteiden valmistusesimerkit:
Esimerkki 1 3- amino-6-morfolino-4-fenyyli-lH-pyratsolo/3,4-b/pyridlini 15,0 g (0,05 moolia) 2-kloori-6-morfolino-4-fenyyli-nikotinonitriiliä (sp. 198 - 200°C) ja 20 ml hydratsiinihydraattia (80 %) kuumennetaan 3 tuntia 130°C:ssa 100 ml:ssa etyleeniglykolia. Saatu liuos kaadetaan noin 1 litraan vettä, jolloin reaktiotuote eroaa melkein värittömänä sakkana. Se erotetaan imulla, pestään vedellä ja saostetaan heti uudelleen noin 700 ml:sta O,In suolahappoa väkevällä ammoniakilla. Erottamisen, pesun ja kuivaamisen jälkeen saanto ori 13,7 g (93 % teoreettisesta). Näin saatu 3-amino-6-morfolino-4-fenyyli-lH-pyratsolo/3,4-b/pyridiini on käytännöllisesti katsoen puhdasta, sp. on 178 - 180°C.
Sp.: 180 - 182°C (etanolista) C16H17N5° (295,3)
Lask.: C 65,07 H 5,80 N 23,71
Tulos: 65,20 6,10 23,80 3-amino-6-morfolino-4-fenyyli-lH-pyratsolo/3,4-b/pyridiinin hydro-kloridi saadaan liuottamalla lämmittäen noin 2n suolahappoon ja sen jälkeen kiteyttämällä.
Sp. 263 - 265°C.
is 6189 9
Esimerkki 2 3-amino-6-morfolino-4-fenyyli-lH-pyratsolo/3,4-b/pyridiini 3,4 g (0,01 moolia) 2-bromi-6-morfolino-4-fenyyli-nikotinonitriiliä (sp. 198 - 200°C) ja 5 ml hydratsiinihydraattia (80 %) kuumennetaan 3 tuntia noin 130°C:ssa 20 ml:ssa etyleeniglykolia. Esimerkin 1 mukaisen jatkokäsittelyn ja puhdistuksen jälkeen reaktiotuotteen sulamispiste on 180 - 182°C.
Saanto: 2,3 g (78 % teoreettisesta).
Esimerkki 3 3-amino-6-morfolino-4-fenyyli-lH-pyratsolo/3,4-b/pyridiini 3,6 g (0,01 moolia) 6-morfolino-2-fenoksi-4-fenyyli-nikotinonitriiliä (sp. 150 - 153°C; saatu 2-kloori-6-morfolino-4-fenyyli-nikotinonit-riilistä ja natriumfenolaatista fenolissa kuumentamalla 3 tuntia 140°C:ssa) ja 5 ml hydratsiinihydraattia (80 %) kuumennetaan 5 tuntia noin 150°C:ssa (refluksoiden) 25 mltssa etyleeniglykolia.
Saatu liuos kaadetaan noin 400 ml:aan vettä, jolloin reaktiotuote eroaa lähes värittömänä sakkana. Saostetaan vielä kerran uudelleen O,IN suolahaposta väkevällä ammoniakilla, jolloin saanto on 2,1 g (71 % teoreettisesta). Sp. 180 - 182°C (metanolista) C16H17N50 (295,3)
Lask.: C 65,07 H 5,80 N 23,71
Tulos: 65,10 5,84 23,40
Esimerkki 4 3-amino-6-heksamety leeni-imino-4- fenyy 11- lH-pyratsolo/3,4-b/pyrldiini_ 3,1 g (0,01 mooli) 2-kloori-6-heksametyleeni-imino-4-fenyyli-nikotino-nitriiliä (sp. 136 - 138°C) ja 4 ml hydratsiinihydraattia (80 %) kuumennetaan noin 2 tuntia refiluksoiden 20 ml:ssa 2-etoksietanolia ja sen jälkeen jatkokäsitellään esimerkin 1 mukaisesti. Saostetaan vielä kerran 0,ln suolahaposta väkevän ammoniakin avulla, jolloin saanto on 2,8 g (91 % teoreettisesta). Näin saadun yhdisteen sulamispiste on 200 - 202°C.
Sp.: 201 - 203°C (etanolista tai etyyliasetaatista) 14 61 899 C18H21N5 (307'4)
Lask.: C 70,33 H 6,89 N 22,78
Tulos: 70,10 6,90 22,80
Esimerkki 5 3-amino-l-metyyli-6-roorfolino-4-fenyyli-lH-pyratsolo/3,4-b/pyridiini 3.0 g (0,01 moolia) 2-kloori-6-morfolino-4-fenyyli-nikotinonitriiliä ja 1,4 g (0,03 moolia) metyylihydratsiinia ja 4 ml etyleeniglykolia kuumennetaan 3 tuntia refluksoiden 170°C:ssa (haudelämpötila). Saatu liuos otetaan 50 ml:aan vettä, jolloin reaktiotuote saostuu aluksi öljymäisenä sakkana. Se hierretään vedyn kanssa ja erotetaan jähmettymisen jälkeen imulla, pestään ja kuivataan.
Saanto: 2,8 g (91 % teoreettisesta) 3-amino-l-metyyli-6-morfolino-4-fenyyli-lH-pyratsolo/3,4-b/pyridiinin sulamispiste metanolista vielä kerran kiteyttämisen jälkeen on 149 - 152°C.
C17H19N5° (3°9,4)
Lask.: C 65,00 H 6,19 N 22,64
Tulos: 65,00 6,25 22,72
Esimerkki 6 3-amino-1-bentsyyli-6-morfolino-4-fenyyli-lH-pyratsolo/3,4-b/pyridiini 3.0 g (0,01 moolia) 2-kloori-6-morfolino-4-fenyyli-nikotinonitriiliä ja 3,7 g (0,03 moolia) (bentsyylihydratsiinia kuumennetaan 5 tuntia refluksoiden noin 130°C:ssa 30 mlsssa etyleeniglykolia. Kun saatu liuos lisätään 100 ml:aan vettä, reaktiotuote saostuu öljymäisenä sakkana. Se kiteytetään heti uudelleen metanolista.
Saanto: 2,2 g (57 % teoreettisesta)
Sp. 147 - 150°C (etyyliasetaatista) C23H23N5° <385'5) is 61899
Lask.: C 71,67 H 6,01 N 18,17
Tulos: 71,60 6,28 17,90
Esimerkki 7 6-etyyliamino-3-amino-4-fenyyli-lH-pyratsolo/3,4-b/pyridiinl
Valmistetaan esimerkin 1 mukaisesti 6-etyyliamino-2-kloori-4-fenyyli-nikotinonitriilistä (sp. 215 - 218°C) ja hydratsiinihydraatista.
Sp.: 208 - 210°C.
Esimerkki 8 3-amino-6-isopropyyliamino-4-fenyyli-lH-pyratsolo/3,4-b/pyridiini
Valmistetaan esimerkin 1 mukaisesti 2-kloori-6-isopropyyliamino-4-fenyyli-nikotinonitriilistä (sp. 147 - 149) ja hydratsiinihydraa-tista.
Sp.: 12 6 - 128°C.
Esimerkki 9 3-amino-6-isoamyyliamino-4-fenyyli-lH-pyratsolo/3,4-b/pyridiinl
Valmistetaan esimerkin 1 mukaisesti 2-kloori-6-isoamyyliamino-4-fenyyli-nikotinonitriilista (sp. 167 - 169°C) ja hydratsiinihydraatis ta.
Sp.: 130 - 132°C (metanoli-vesi).
Esimerkki 10 3-amino-6-dimetyyliamlno-4-fenyyli-lH-pyr atsolo/3,4-b/pyridiinl
Valmistetaan esimerkin 1 mukaisesti 2-kloori-6-dimetyyliamino-4-fenyyli-nikotinonitriilistä (sp. 168 - 170°C) ja hydratsiinihydraa-tista.
Sp.: 239 - 241°C.
Esimerkki 11 16 61 899 3-äimin o-6-dietyy liamino-4-fenyyll-lH-pyratsolo/3,4-b/pyr Idiini
Valmistetaan esimerkin 1 mukaisesti 2-kloori-6-dietyyliamino-4-fenyy-linikotinonitriilistä (sp. 100 - 106°C, isomeeriseos) ja hydratsiini-hydraatista.
Sp.: 175 - 177°C.
Esimerkki 12 3-amino-6-dibutyyliamino-4-fenyyli-lH-pyratsolo/3,4-b/pyridiini
Valmistetaan esimerkin 1 mukaisesti 2-kloori-6-dibutyyliamino-4-fenyyli-nikotinonitriilistä (sp. 111 - 113°C) ja hydratsiinihydraa-tista.
Sp.: 131 - 133°C (metanoli) .
Esimerkki 13 3-amino-6-bentsyyliamlno-4-fenyy11-lH-pyratsolo/3, 4-b/pyridiini
Valmistetaan esimerkin 1 mukaisesti 6-bentsyyliamino-2-kloori-4-fenyyli-nikotinonitriilistä (sp. 167 - 169°C) ja hydratsiinihydraa-tistaj sintrautuu noin 65°C:sta lähtien.
Esimerkki 14 3-amino-6-(N-metyyli-bentsyyliamino)-4-fenyyli-lH-pyratsolo/3,4-b/py-ridiini______________________
Valmistetaan esimerkin 1 mukaisesti 2-kloori-6-(N-metyyli-bentsyyliamino) -4-fenyyli-nikotinonitriilistä (sp. 161 - 163°C) ja hydratsiini-hydraatista.
Sp. : 208 - 210°C (isopropanoli) .
17 61899
Esimerkki 15 3-amino-6-(N-metyyli-sykloheksyyli amino)-4-fenyy1i-lH-pyratsolo-/3,4-b/pyridiini______________
Valmistetaan esimerkin 1 mukaisesti 2-kloori-6-(N-metyyli-syklo-heksyyliamino)-4-fenyyli-nikotinonitriilistä (sp.: 176 - 178°C) ja hydratsiinihydraatista.
Sp.: 107 - 109°C.
Esimerkki 16 3-amino-6-diallyyliamlno-4-fenyyli-lH-pyratsolo/3,4-b/pyridiinl
Valmistetaan esimerkin 1 mukaisesti 2-kloori-6-diallyyliamino-4-fenyylinikotinonitriilistä (sp.: 86 - 88°C) ja hydratsiinihydraatista.
Sp.: 150 - 151°C (metanoli) .
Esimerkki 17 3-amino-4-fenyyli-6-pyrrolidino-lH-pyratsolo/3> 4-b/pyridilni
Valmistetaan esimerkin 1 mukaisesti 2-kloori-4-fenyyli-6-pyrrolidino-nikotinonitriilistä (sp.: 180 - 182°C) ja hydratsiinihydraatista.
Sp.: 252 - 255°C.
Esimerkki 18 3-amino-4-fenyyli-6-plperidino-lH-pyratsolo/3,4-b/pyridilnl
Valmistetaan esimerkin 1 mukaisesti 2-kloori-4-fenyyli-6-piperidino-nikotinonitriilistä (sp. 173 - 176°C) ja hydratsiinihydraatista.
Sp.: 196 - 199°C.
Esimerkkl 19 3-amino-4-fenyyli-6-(1,2,5,6-tetrahydropyridino)-lH-pyratsolo-/3,4-b/pyridiini______________
Valmistetaan esimerkin 1 mukaisesti 2-kloori-4-fenyyli-6-(1,2,5,6- ie 61899 tetrahydropyridino)-nikotinonitriilistä (sp. 174 - 176°C) ja hydrat-siinihydraatista.
Sp.::174 - 177°C.
Esimerkki 20 3- amino-6-(2-metyylipiperidino)-4-fenyyll-lH-pyratsolo/3,4-b/pyridlini
Valmistetaan esimerkin 1 mukaisesti 2-kloori-6-(2-metyylipiperidino)- 4- fenyyli-nikotinonitriilistä (sp. 103 - 106°C) ja hydratsiinihydraa-tista.
Sp.: 163 - 165°C.
Esimerkki 21 3- amino-6-(3-metyyliplperldino)-4-fenyyli-lH-pyratsolo/3 , 4-b/pyrldiini
Valmistetaan esimerkin 1 mukaisesti 2-kloori-6-(3-metyylipiperidino)- 4- fenyyli-nikotinonitriilistä (sp. 108 - 110°C) ja hydratsiinihydraa-tista propyleeniglykolissa.
Sp.: 182 - 185°C.
Esimerkki 22 3- amino-6-(4-metyylipiperidino)-4-fenyyli-lH-pyratsolo/3, 4-b/pyrldlini
Valmistetaan esimerkin 1 mukaisesti 2-kloori-6-(4-metyylipiperidino)- 4- fenyyli-nikotinonitriilistä (sp. 130 - 132°C) ja hydratsiinihydraa-tista.
Sp.: 206 - 208°C.
Esimerkki 23 3-amino-6-(2,6-dimetyylipiperidino)-4-fenyyli-lH-pyratsolo/3,4-b/-pyridiini___________________
Valmistetaan esimerkin 1 mukaisesti 2-kloori-6-(2,6-dimetyylipiperidino) -4-fenyyli-nikotinonitriilistä (sp. 120 - 123°C) ja hydratsiini-hydraatista.
Sp.: 210 - 212°C.
61 899 19
Esimerkki 24 3-amino-6-(-4-bentsyylipiperidino)-4-fenyyli-lH-pyratsolo/3,4-b/py-ridiini________________________ __________
Valmistetaan esimerkin 1 mukaisesti 6-(4-bentsyylipiperidino)-2-kloori-4-fenyyli-nikotinonitriilistä (sp. 141 - 143°C) ja hydratsiini-hydraatista.
Sp.: 182 - 185°C (etyyliasetaatti).
Esimerkki 25 3-amino-4-fenyyli-6-(4-fenyylipiperidino)-lH-pyratsolo/3,4-b/pyridiini
Valmistetaan esimerkin 1 mukaisesti 2-kloori-4-fenyyli-6-(4-fenyylipiperidino) -nikotinonitriilistä (sp. 183 - 185°C) ja hydratsiini-hydraatista.
Sp.: 225 - 228°C.
Esimerkki 26 3-amino-6-(3-hydroksimetyylipiperidino)-4-fenyyli-lH-pyratsolo/3,4-b/-pyridiini_______________________
Valmistetaan esimerkin 1 mukaisesti 2-kloori-6-(3-hydroksimetyylipiperidino) -4-fenyyli-nikotinonitriilistä (sp. 150 - 153°C) ja hydratsiinihydraatista.
Sp.: 210 - 212°C.
Esimerkki 27 3- amino-6-(3-hydroksipiperidino)-4-fenyyli-lH-pyratsolo/3,4-b/pyridlini
Valmistetaan esimerkin 1 mukaisesti 2-kloori-6-(3-hydroksipiperidino)- 4- fenyyli-nikotinonitriilistä (sp. 183 - 185°C) ja hydratsiinihydraatista.
Sp.: 225 - 227°C.
20 61 8 9 9
Esimerkki 28 3- amino-6-(2-metyylimorfolino)-4-fenyyli-lH-pyratsolo/3,4-b/pyridiini
Valmistetaan esimerkin 1 mukaisesti 2-kloori-6-(2-metyylimorfolino)- 4- fenyyli-nikotinonitriilistä (sp. 173 - 176°) ja hydratsiinihydraa-tista.
Sp.: 176 - 179°C.
Esimerkki 29 3-amino-6-(2,6-dimetyylimorfolino)-4-fenyyli-lH-pyratsolo/3,4-b/-pyridiini__________
Valmistetaan esimerkin 1 mukaisesti 2-kloori-6-(2,6-dimetyylimorfolino) -4-fenyyli-nikotinonitriilistä (sp.: 165 - 1780C, isomeeriseos) ja hydratsiinihydraatista.
Sp. : 235 - 238°C (hajoaa) (hydrokloridl).
Esimerkki 30 3-amino-4-fenyyli-6-tiomorfolino-lH-pyratsolo/3> 4-b/pyridiinl
Valmistetaan esimerkin 1 mukaisesti 2-kloori-4-fenyyli-6-tiomorfo-lino-nikotinonitriilistä (sp. 165 167°C) ja hydratsiinihydraatista. Sp.: 169 - 171°C, hydrokloridin sulamispiste: 258 - 262°C (hajoaa).
Esimerkki 31 3-amino-6-(2,6-dimetyylitiomorfolino)-4-fenyyli-lH-pyratsolo/3,4-b/-pyridiini_____________
Valmistetaan esimerkin 1 mukaisesti 2-kloori-6-(2,6-dimetyylitiomor-folino)-4-fenyyli-nikotinonitriilistä (sp. 144 - 147°C) ja hydratsiinihydraatista.
Sp. 190 - 192°C.
61 899 21
Esimerkki 32 3-amino-6-(1-oksido-tiomorfolino)-4-fenyyli-lH-pyratsolo/3,4-b/-pyridiini___________
Valmistetaan esimerkin 1 mukaisesti 2-kloori-6-(1-oksido-tiomorfo-lino) -4-fenyyli-nikotinonitriilistä (sp: 222 - 224°C) ja hydratsiini-hydraatista.
Sp.: 228 - 230°C.
Esimerkki 33 3-amino-6-(2-metyyli-1-oksido-tiomorfolino)-4-fenyyli-lH-pyratsolo-/3,4-b/pyridiini__________
Valmistetaan esimerkin 1 mukaisesti 2-kloori-6-(2-metyyli-1-oksido-tiomorfolino) -4-fenyyli-nikotinonitriilistä (sp.: 215 - 216°C) ja hydratsiinihydraatista.
Sp.: 243 - 245°C.
Esimerkki 34 3-amino-6-(1,1-dioksido-tiomorfolino)-4-fenyyli-lH-pyratsolo/3,4-b/-pyridiini__________________
Valmistetaan esimerkin 1 mukaisesti 2-kloori-6-(1,1-dioksido-tio-morfolino)-4-fenyyli-nikotinonitriilistä (sp: 240 - 242°C) ja hydratsiinihydraatista.
Sp.: 2 50 - 252°C.
Esimerkki 3J5 3- amino-4-fenyyli-6-piperatsino-lH-pyratsolo/3y 4-b/pyrIdiini
Valmistetaan esimerkin 1 mukaisesti 2-kloori-6-(N-formyylipiperatsino)- 4- fenyyli-nikotinonitriilistä (sp: 180 - 182°C) ja hydratsiinihydraatista 150°C:ssa.
Dihydrokloridin sulamispiste: 263 - 265°C (absoluuttisesta etanoli-pitoisesta suolahaposta) .
22 6 1 8 9 9
Esimerkki 36 3- amino-6-(N-metyylipiperatsino)-4-fenyyli-lH-pyratsolo/3,4-b/- pyridiini_____________________
Valmistetaan esimerkin 1 mukaisesti 2-kloori-6-(N-metyylipiperatsino)- 4- fenyyli-nikotinonitriilistä (sp. 180 - 182°C) ja hydratsiinihydraa-tista.
Sp.: 185 - 188°C.
Esimerkki 37 3-amino-6-(N-bentsyylipiperatsino)-4-fenyyli-lH-pyratsolo/3,4-b/py r idiini____________________________
Valmistetaan esimerkin 1 mukaisesti 2-kloori-6-(N-bentsyylipiperatsino) -4-fenyy li-nikotinonitriilistä (sp. 165 - 167°C) ja hydratsiini-hydraatista.
Sp.: 186 - 188°C.
Esimerkki 38 3-amino-4-fenyyli-6-(N-fenyylipiperatsino)-lH-pyratsolo/3,4-b/pyri-diini__________________________
Valmistetaan esimerkin 1 mukaisesti 2-kloori-4-fenyyli-6-(N-fenyyli“ piperatsino)-nikotinonitriilistä (sp.: 232 - 234°C) ja hydratsiini-hydraatista, kuumentamalla 5 tuntia 150°C:ssa.
Sp.: 224 - 227°C.
Esimerkki 39 3-amino-4-fenyyli-6-(1,2,3,4-tetrahydroisokinolino)-lH-pyratsolo-/3,4-b/pyridiini____________
Valmistetaan esimerkin 1 mukaisesti 2-kloori-4-fenyyli-6-(1,2,3,4-tetrahydroisokinolino-nikotinonitriilistä (sp. 159 - 161°C) ja hydratsiinihydraatista.
Sp.: 163 - 167°C.
Esimerkki 40 23 61 899 3-amino-6-indolino-4-fenyyll-lH-pyratsolo/3,4-b/pyridiini
Valmistetaan esimerkin 1 mukaisesti 2-kloori-6-indolino-4-fenyyli-nikotinonitriilistä (sp. 213 - 215°C) ja hydratsiinihydraatista.
Sp.: 243 - 246°C (dioksaani).
Esimerkki 41 6-(3,6-etyleeni-heksametyleeni-imino)-3-amino-4-fenyyli-lH-pyratsolo-/3,4-b/pyridiini________________
Valmistetaan esimerkin 1 mukaisesti 6-(3,6-etyleeni-heksametyleeni-imino) -2-kloori-4-fenyyli-nikotinonitriilistä (sp. 136 - 138°C) ja hydratsiinihydraatista.
Sp.: 241 - 243°C.
Esimerkki 42 3-amino-6-dipropyyllamino-4-fenyy11-lH-pyratsolo/3,4-b/pyridiinl
Valmistetaan esimerkin 1 mukaisesti 2-kloori-6-di!propyyliamino-4-fenyyli-nikotinonitriilistä (sp. 120 - 122°C) ja hydratsiinihydraatis ta .
Sp.: 177 - 179°C (etyyliasetaatti).
Esimerkki 43 3-amino-6-di-isobutyyliamino-4-fenyyll-lH-pyratsolo/3,4-b/pyrIdiini
Valmistetaan esimerkin 1 mukaisesti 2-kloori-6-di-isobutyyliamino-4-fenyyli-nikotinonitriilistä (sp.100 - 102°C) ja hydratsiinihydraa-tista.
Sp.: 132 - 134°C (etyyliasetaatti).
Esimerkki 44 24 61899 3-amino-4-(4'-metoksifenyyli)-6-piperidino-lH-pyratsolo/3,4-b/-pyridiini__________
Valmistetaan esimerkin 1 mukaisesti 2-kloori-4-(4'-metoksifenyyli)- 6-piperidino-nikotinonitriilistä (sp. 189 - 190°C) ja hydratsiini-hydraatista.
Sp.: 211 - 213°C.
Esimerkki 45 3-amino-4-(4'-metoksifenyyli)-6-morfolino-lH-pyratsolo/3,4-b/-pyridiini _________________
Valmistetaan esimerkin 1 mukaisesti 2-kloori-4-(4'-meboksifenyyli)- 6-morfolino-nikotinonitriilistä (sp.: 215 - 217°C) ja hydratsiini-hydraatista.
Sp.: 210 - 211°C.
Esimerkki 46 3-amino-4-(41-fluorifenyyli)-6-morfolino-lH-pyratsolo/3, 4-b/pyridilni
Valmistetaan esimerkin 1 mukaisesti 2-kloori-4-(4'-fluorifenyyli)- 6-morfolino-nikotinonitriilistä (sp. 225 -227°C) ja hydratsiinihydraa-tista.
Sp.: 195 - 197°C.
Esimerkki 47 3-amino-4-(2'-fluorifenyyli)-6-morfolino-lH-pyratsolo/3,4-b/pyridilni
Valmistetaan esimerkin 1 mukaisesti 2-kloori-4-(2'-fluorifenyyli)-6-morfolino-nikotinonitriilistä (sp. 188 - 190°C) ja hydratsiinihydraa-tista.
Sp.: 171 - 172°C (etyyliasetaatti).
25 61 899
Esimerkki 48 3-amino-4-(41-kloorifenyyli)-6-morfolino-lH-pyratsolo/3,4-b/pyridiini
Valmistetaan esimerkin 1 mukaisesti 2-kloori-4-(41-kloorifenyyli)-6-morfolino-nikotinonitriilistä (sp. 250 - 252°C) ja hydratsiinihydraa-tista.
Sp.: 228 - 230°C.
Esimerkki 49 3-amino-4-(3'-kloorifenyyli)-6-morfoiino-lH-pyratsolo/3,4-b/pyrldiini
Valmistetaan esimerkin 1 mukaisesti 2-kloori-4-(3'-kloorifenyyli)-6-morfolino-nikotinonitriilistä (sp. 189 - 191°C) ja hydratsiinihydraa-tista.
Sp.: 178 - 180°C (etyyliasetaatti).
Esimerkki 50 3- amino-6-heksametyleeni-imino-4-(4'-metyyli-fenyyli)-lH-pyratsolo- /3, 4-b/pyridiini______________
Valmistetaan esimerkin 1 mukaisesti 2-kloori-6-heksametyleeni-imino- 4- (4'-metyyli-fenyyli)-nikotinonitriilistä (sp. 161 - 163°C) ja hydratsiinihydraatista.
Sp.: 210 - 212°C.
Esimerkki 51 3-amino-4-(4'-fluorifenyyli)-6-heksametyleeni-imino-lH-pyratsolo-/3,4-b/pyridiini____________
Valmistetaan esimerkin 1 mukaisesti 2-kloori-4-(4'-fluorifenyyli)-6-heksametyleeni-imino-nikotinonitriilistä (sp. 160 - 162°C) ja hydratsiinihydraatista.
Sp.: 183 - 185°C.
Claims (1)
- 26 61 8 99 Patenttivaatimus Menetelmä valmistaa antiflogistisia ja antitromboottisia 6-substituoitu-3-amino-4-fenyyli-1H-pyratsolo/3, 4-b/pyridiinejä, joiden kaava I on p I2 R1 γς jC I (x) NH2 jossa R-| on etyyliamino-, isopropyyliamino, isoamyyliamino, bentsyyliamino-, dimetyyliamino, dietyyliamino-, dipropyyli-amino- , dibutyyliamino-, di-isobutyyliamino-, N- metyyli-syklo-heksyyliamino-, N-metyyli-bentsyyliamino, diallyyliamino-, pyrrolidino-, heksametyleeni-imino, piperidino-, raetyylipiperi-dino-, hydroksimetyylipiperidino-, hydroksipiperidino-, fenyyli-pi peridino- , bentsyylipiperidino-, dimetyylipiperidino, morfolino-, metyylimorfolino-, dimetyyli- tiomorfolino, 1-oksi do-tiomorfolino-, metyyli-l-oksido- tiomorfolino-, 1,1-dioksido-tiomorfolino-, 1,2,5,6-tetrahydropyridino-, 1,2,3»^-tetrahydro isokinolino-, indolino- tai 3»6-etyleeni-heksametyleeni-imino-ryhmä, R2 on vetyatomi, metyyli- tai bentsyyliryhmä ja R3 on vety-, fluori- tai klooriatomi, metyyli- tai metoksiryhmä, sekä niiden fysiologisesti sopivia suoloja epäorgaanisten ja orgaanisten happojen kanssa, tunnettu siitä, että yleiskaavan II mukainen pyridiini V X 1 R3 I' 27 618 9 9 jossa R3 tarkoittaa samaa kuin edellä, RΊ * on asyyliryhmällä M-asemassa suojattu piperatsinoryhmä tai tarkoittaa samaa kuin ryhmä R-| edellä ja X on nukleofiilisesti vaihdettavissa oleva ryhmä, kuten halo-geeniatomia tai aryylioksiryhmää, saatetaan reagoimaan yleiskaavan III mukaisen hydratsiinin kanssa ^ H NH2 - N (III) jossa R2 tarkoittaa samaa kuin edellä, ja haluttaessa saatu yleiskaavan I mukainen yhdiste muunnetaan fysiologisesti sopivaksi happo-additiosuolakseen epäorgaanisten tai orgaanisten happojen kanssa. 28 61 8 9 9 Förfarande för framställning av antiflogistiska och antitrombo-tiska 6-substituerad-3-amino-4-fenyl-lH-pyrazolo/3,4-b/pyridiner med formeln I R1 γ- N>V^ ^ jT (I> NH9 R3"U där R-| är en etylamino-, isopropylamino-, isoamylamino-, bensylami-no-f diinetylamino-, dietylamino-, dipropylamino-, dibutylamino-, di-isobutylamino-, N-metyl-cyklohexylamino-, N-metyl-bensyl-amino-, diallylamino-, pyrrolidino-, hexametylen-imino-, piperi-dino-, metylpiperidino-, hydroximetylpiperidino-f hydroxipiperi-dino-, fenylpiperidino-, bensylpiperidino-, dimetylpiperidino-, morfolino-, metylmorfolino-, dimetylmorfolino-, piperazino-, N-metylpiperazino N-fenylpiperazino-, N-bensyl-piperazino-, tiomorfolino-, dimetyltiomorfolino-, 1-oxido-tiomorfolino-, metyl-l-oxido-tiomorfolino-, 1,1-dioxidotiomorfolino-, 1,2,5,6-tetrahydropyridino-, 1,2,3,4-tetrahydroisokinolino-, indolino-eller 3,6-etylenhexametylen-iminogrupp, R2 en väteatom, en metyl- eller bensylgrupp och R3 är en väte fluor- eller klor-atom, en metyl- eller metoxigrupp samt deras fysiologiskt lämpliga salter med oorganiska eller organiska syror, känne-t e c k n a t därav, att pyridin med formeln V(< νύ x CN (II)
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19762643753 DE2643753A1 (de) | 1976-09-29 | 1976-09-29 | Neue 1h-pyrazolo eckige klammer auf 3,4-b eckige klammer zu pyridine |
| DE2643753 | 1976-09-29 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI772655A FI772655A (fi) | 1978-03-30 |
| FI61899B FI61899B (fi) | 1982-06-30 |
| FI61899C true FI61899C (fi) | 1982-10-11 |
Family
ID=5989097
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI772655A FI61899C (fi) | 1976-09-29 | 1977-09-07 | Foerfarande foer framstaellning av antiflogistiska och antitrombotiska 6-substituerad-3-amino-4-fenyl-1h-pyrazolo(3,4-b)pyridiner |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US4182887A (fi) |
| JP (1) | JPS5344588A (fi) |
| AT (1) | AT359064B (fi) |
| AU (1) | AU513406B2 (fi) |
| BE (1) | BE859152A (fi) |
| DE (1) | DE2643753A1 (fi) |
| DK (1) | DK143183C (fi) |
| ES (1) | ES462700A1 (fi) |
| FI (1) | FI61899C (fi) |
| FR (1) | FR2366290A1 (fi) |
| GB (1) | GB1552730A (fi) |
| GR (1) | GR64049B (fi) |
| IE (1) | IE45700B1 (fi) |
| IL (1) | IL52997A (fi) |
| LU (1) | LU78179A1 (fi) |
| NL (1) | NL7710573A (fi) |
| NO (1) | NO147913C (fi) |
| NZ (1) | NZ185292A (fi) |
| PT (1) | PT67091B (fi) |
| SE (1) | SE7710873L (fi) |
| ZA (1) | ZA775784B (fi) |
Families Citing this family (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2643753A1 (de) * | 1976-09-29 | 1978-04-06 | Thomae Gmbh Dr K | Neue 1h-pyrazolo eckige klammer auf 3,4-b eckige klammer zu pyridine |
| AR036873A1 (es) * | 2001-09-07 | 2004-10-13 | Euro Celtique Sa | Piridinas aril sustituidas a, composiciones farmaceuticas y el uso de las mismas para la preparacion de un medicamento |
| AR037233A1 (es) | 2001-09-07 | 2004-11-03 | Euro Celtique Sa | Piridinas aril sustituidas, composiciones farmaceuticas y el uso de dichos compuestos para la elaboracion de un medicamento |
| US7566712B2 (en) * | 2003-07-16 | 2009-07-28 | Neurogen Corporation | Biaryl piperazinyl-pyridine analogues |
| US7338951B2 (en) | 2003-11-10 | 2008-03-04 | Synta Pharmaceuticals Corp. | Pyridine compounds |
| MX2007000198A (es) * | 2004-07-06 | 2007-03-15 | Hoffmann La Roche | Proceso para la preparacion de derivados de carboxamida-piridina utilizados como intermediarios en la sintesis de antagonistas del receptor nk-1. |
| KR100881240B1 (ko) | 2004-07-06 | 2009-02-05 | 에프. 호프만-라 로슈 아게 | Ｎｋ-1 수용체 길항제의 합성에 있어서 중간체로서사용되는 카르복스아미드 피리딘 유도체의 제조 방법 |
| MY145822A (en) * | 2004-08-13 | 2012-04-30 | Neurogen Corp | Substituted biaryl piperazinyl-pyridine analogues |
| ATE554087T1 (de) * | 2004-10-29 | 2012-05-15 | Abbott Lab | Neue kinaseinhibitoren |
| DE102004061288A1 (de) * | 2004-12-14 | 2006-06-29 | Schering Ag | 3-Amino-Pyrazolo[3,4b]pyridine als Inhibitoren von Proteintyrosinkinasen, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel |
| US7725056B2 (en) * | 2006-01-10 | 2010-05-25 | Ricoh Co., Ltd. | Triboelectric charging device and field assisted toner transporter |
| DK2137162T3 (en) * | 2007-03-15 | 2018-11-26 | Novartis Ag | Organic compounds and their applications |
| US20100041663A1 (en) | 2008-07-18 | 2010-02-18 | Novartis Ag | Organic Compounds as Smo Inhibitors |
| JP5689069B2 (ja) | 2008-11-20 | 2015-03-25 | ジェネンテック， インコーポレイテッド | ピラゾロピリジンｐｉ３ｋ阻害剤化合物及び使用方法 |
| EP2464647B1 (en) | 2009-08-11 | 2016-09-21 | Bristol-Myers Squibb Company | Azaindazoles as btk kinase modulators and use thereof |
| JP7322140B6 (ja) * | 2018-05-02 | 2024-02-21 | ジェイダブリュ ファーマシューティカル コーポレーション | 新規なヘテロサイクル誘導体 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2232038A1 (de) * | 1972-06-30 | 1974-01-10 | Hoechst Ag | 3-amino-1h-pyrazolo eckige klammer auf 3,4-b eckige klammer zu pyridine, ihre herstellung und verwendung |
| DE2643753A1 (de) * | 1976-09-29 | 1978-04-06 | Thomae Gmbh Dr K | Neue 1h-pyrazolo eckige klammer auf 3,4-b eckige klammer zu pyridine |
| US4048184A (en) * | 1976-11-15 | 1977-09-13 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | 6-Phenyl-2H-pyrazolo[3,4-b]pyridines |
-
1976
- 1976-09-29 DE DE19762643753 patent/DE2643753A1/de not_active Withdrawn
-
1977
- 1977-09-07 FI FI772655A patent/FI61899C/fi not_active IP Right Cessation
- 1977-09-19 US US05/834,114 patent/US4182887A/en not_active Expired - Lifetime
- 1977-09-19 AT AT670077A patent/AT359064B/de not_active IP Right Cessation
- 1977-09-22 AU AU29037/77A patent/AU513406B2/en not_active Expired
- 1977-09-26 LU LU78179A patent/LU78179A1/xx unknown
- 1977-09-26 IL IL52997A patent/IL52997A/xx unknown
- 1977-09-27 GR GR54440A patent/GR64049B/el unknown
- 1977-09-28 NO NO773327A patent/NO147913C/no unknown
- 1977-09-28 SE SE7710873A patent/SE7710873L/xx not_active Application Discontinuation
- 1977-09-28 JP JP11657277A patent/JPS5344588A/ja active Pending
- 1977-09-28 BE BE181275A patent/BE859152A/xx unknown
- 1977-09-28 DK DK428477A patent/DK143183C/da active
- 1977-09-28 NL NL7710573A patent/NL7710573A/xx not_active Application Discontinuation
- 1977-09-28 NZ NZ185292A patent/NZ185292A/xx unknown
- 1977-09-28 ES ES462700A patent/ES462700A1/es not_active Expired
- 1977-09-28 ZA ZA00775784A patent/ZA775784B/xx unknown
- 1977-09-28 PT PT67091A patent/PT67091B/pt unknown
- 1977-09-28 GB GB40364/77A patent/GB1552730A/en not_active Expired
- 1977-09-28 IE IE1988/77A patent/IE45700B1/en unknown
- 1977-09-29 FR FR7729322A patent/FR2366290A1/fr active Granted
-
1979
- 1979-09-13 US US06/075,100 patent/US4260621A/en not_active Expired - Lifetime
- 1979-09-13 US US06/075,493 patent/US4224322A/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| NO147913C (no) | 1983-07-06 |
| AU2903777A (en) | 1979-03-29 |
| SE7710873L (sv) | 1978-03-30 |
| PT67091A (de) | 1977-10-01 |
| AT359064B (de) | 1980-10-27 |
| DK428477A (da) | 1978-03-30 |
| PT67091B (de) | 1979-09-12 |
| NZ185292A (en) | 1980-05-08 |
| DK143183B (da) | 1981-07-13 |
| DK143183C (da) | 1981-11-16 |
| AU513406B2 (en) | 1980-11-27 |
| IL52997A0 (en) | 1977-11-30 |
| GB1552730A (en) | 1979-09-19 |
| BE859152A (fr) | 1978-03-28 |
| LU78179A1 (fi) | 1978-11-03 |
| NL7710573A (nl) | 1978-03-31 |
| FR2366290B1 (fi) | 1982-07-09 |
| JPS5344588A (en) | 1978-04-21 |
| US4260621A (en) | 1981-04-07 |
| NO147913B (no) | 1983-03-28 |
| FR2366290A1 (fr) | 1978-04-28 |
| NO773327L (no) | 1978-03-30 |
| US4224322A (en) | 1980-09-23 |
| ZA775784B (en) | 1979-06-27 |
| US4182887A (en) | 1980-01-08 |
| IE45700L (en) | 1978-03-29 |
| DE2643753A1 (de) | 1978-04-06 |
| GR64049B (en) | 1980-01-19 |
| IL52997A (en) | 1980-09-16 |
| FI772655A (fi) | 1978-03-30 |
| ES462700A1 (es) | 1978-06-01 |
| IE45700B1 (en) | 1982-11-03 |
| FI61899B (fi) | 1982-06-30 |
| ATA670077A (de) | 1980-03-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI61899C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av antiflogistiska och antitrombotiska 6-substituerad-3-amino-4-fenyl-1h-pyrazolo(3,4-b)pyridiner | |
| RU2114114C1 (ru) | Пиразолопиримидиноновые соединения, фармацевтическая композиция и способ лечения | |
| US4675319A (en) | Antianaphylactic and antibronchospastic piperazinyl-(N-substituted phenyl)carboxamides, compositions and use | |
| SU1287749A3 (ru) | Способ получени 2-/4-/дифенилметил/-1-пиперазинил-уксусных кислот или их нетоксичных фармацевтически приемлемых солей | |
| AU643337B2 (en) | Condensed heterocyclic compounds, their production and use | |
| KR900007780B1 (ko) | 축합된 피롤리논 유도체의 제조방법 | |
| US4656174A (en) | Quinoline therapeutic agents | |
| NO120935B (fi) | ||
| DE3782687T2 (de) | Aminoimidazochinolin-derivate. | |
| JPS58124786A (ja) | 新規な６−置換−ｓ−トリアゾロ〔３，４−ａ〕フタラジン誘導体 | |
| HU218666B (hu) | Pirazolo-piridin-származékok, eljárás előállításukra és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények | |
| US6222034B1 (en) | 3-substituted pyrido[4′,3′:4,5]thieno[2,3-d]pyrimidine derivatives, their preparation and their use | |
| US3838121A (en) | 2-(aminoalkyl-amino)-4-amino thieno(3,2-d)pyrimidines | |
| Cale Jr et al. | Benzo-and pyrido-1, 4-oxazepin-5-ones and-thiones: synthesis and structure-activity relationships of a new series of H1-antihistamines | |
| PT89468B (pt) | Processo para a preparacao de 6-fenil{di-hidro-3(2h)-piridazinonas substituidas e de composicoes farmaceuticas que as contem | |
| FI71151C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla trisubstituerade pyrimido/5,4-d/pyrimidiner | |
| DD297822A5 (de) | Neue 1h, 3h-pyrrol(1,2-c)thiazolcarboxamid-7-derivate, ihre herstellung und sie enthaltende pharmazeutische verbindungen | |
| US3960863A (en) | Pyrido[1,2-a]pyrimidinone derivatives | |
| DE19900545A1 (de) | Verwendung von Pyrimidinderivaten zur Prophylaxe und Therapie der zerebralen Ischämie | |
| PT90572B (pt) | Processo para a preparacao de derivados de 6-fenil-3-piperazinilalquil-1h,3h-2,4-pirimidinadiona | |
| US4243666A (en) | 4-Amino-2-piperidino-quinazolines | |
| FI58126C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av kardiotona och blodtryckssaenkande 2-fenyl-1h-imidatso(4,5-b)pyridiner | |
| CS207619B2 (en) | Method of making the new derivatives of 5,11-dihydro-6h-pyrido 2,3-b 1,4 benzodiazepin-6-on | |
| FI67220B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av antitrombotiskt verkande 2-perhydro-1,4-diazino)-pyrimido(5,4-d)pyrimidiner | |
| NO140012B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av nye terapeutisk aktive derivater av naftyridin |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed |
Owner name: DR. KARL THOMAE GESELLSCHAFT MIT |