PT90572B - Processo para a preparacao de derivados de 6-fenil-3-piperazinilalquil-1h,3h-2,4-pirimidinadiona - Google Patents
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Description
DA
PATENTE DE INVENÇÃO N2 90.572 í
NOME: SYNTHELA30, francesa, com pede em 53, rue de la Gla-ciére, 75621 Paris Cedex 13, Franca,
EPÍGRAFE: Processo para a preparação de derivados de 6-fenil-3-piperazinilalquil-lH,3H-2,4-piperidinadiona e sua aplicação em terapêutica
INVENTORES: Jonathan Frost,
Bernard Gaudilliere, Jean Rousseau,
Régis Dupont, Philippe Manoury, Daniel Obitz,
Reivindicação do direito de prioridade ao abrigo do artigo 45 da Convenção da União de Paris de 20 de Março de 1883.
Prioridade:- França, 17.05.1988, sob ο N9 88.06568,
SYNTHÊLABO
PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE DERIVADOS DE 6-FENIL-3-PIPERAZINILALQUIL-1H,3H-2,4-PIRIMIDINADIONA
E SUA APLICAÇÃO EM TERAPÊUTICA
A presente invenção diz respeito a ura processo para a preparação de derivados de 6-fenil-3-piperazinilalquil-lH,3H-2,4-piriraidinadiona e à sua aplicação em terapêutica.
Os compostos de acordo com a presente invenção correspondem à fórmula geral I, dada no esquema indicado mais adiante na memória descritiva, na qual o símbolo R-^ representa um átomo de hidrogénio ou de halogéneo ou um grupo metilo ou metoxi, o símbolo Rg representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo C-,-0, ou benzilo,
-L 4 o símbolo n representa um número inteiro igual a 2,.3 ou 4> e o símbolo X representa um grupo CH ou um átomo de azoto, e o símbolo R^ representa um átomo de hidrogénio ou de halogéneo ou um grupo metoxi quando o símbolo V representar um grupo CH, ou apenas um átomo de hidrogénio quando o símbolo Y representar um átomo de azoto.
Os compostos de acordo com a presente invenção podem apresen tar-se no estado de bases livres ou de sais de adição com ácidos.
De acordo com a presente invenção, pode-se preparar os compostos de fórmula geral I por um processo ilustrado pelo esquema reaccional a seguir.
processo consiste em fazer reagir uma 6-fenil-ΙΗ,3H-2,4-pi rimidinadiona de fórmula geral II (na qual os símbolos R^ e Rg têm os significados definidos antes) com um derivado di-halogenado
de fórmula geral III (na qual o símbolo n tem o significado definido antes e o símbolo Y representa um átomo de bromo ou de cloro) A reacção efectua-se, por exemplo,no seio de um dissolvente inerte, tal como o metanol ou o etanol, ou então sem qualquer outro dissolvente além do próprio derivado di-halogenado e na presença de um agen te de transferência de fase, por exemplo o cloreto de trietilbenzi. lamónio, na presença de uma base, por exemplo o hidróxido de potás. sio, à temperatura de refluxo.
Em seguida faz-se reagir o derivado de fórmula geral IV assim obtido com um derivado da piperazina de fórmula geral V (na qual o símbolo X tem o significado definido antes).
A reacção efectua-se, por exemplo,no seio de um dissolvente iner te, tal como o metanol ou o etanol, à temperatura de refluxo, ou en tão na ausência de dissolvente, a uma temperatura compreendida entre 1003 e 1208C, na presença de uma base, por exemplo um excesso de derivado de piperazina de fórmula geral V.
Quando o símbolo representa um átomo de hidrogénio, pode-se aproveitar com vantagem a enolização da ligação 1-2 do ciclo da pirimidina de fórmula geral II, de acordo com uma variante do processo ilustrado pelo esquema reaccional 2 a seguir.
Trata-se de início um composto de fórmula geral (II , II·,) (na qual o símbolo R-^ tem 0 significado definido antes) com um hi dreto de metal alcalino, depois com um derivado de fórmula geral III (na qual o símbolo n tem o significado definido antes e o sím bolo Y representa um átomo de bromo ou de cloro).
A reacção efectua-se,por exemplo,no seio de um dissolvente inerte tal como a dimetilformamida.
Em seguida, faz-se reagir o derivado bicíclico de fórmula g_e ral IVa assim obtido com um derivado de piperazina de fórmula geral V (na qual o símbolo Σ tem o significado definido antes).
-3ESQUEMA REACCIONAL I
A reacção efectua-se, por exemplo, no seio de um dissolvente tal como o tolueno, na presença de ácido para-tolueno-sulfónico.
Pode-se igualmente obter os derivados clorados de fórmula g_e ral IV, na qual o símbolo n representa um número inteiro igual a 2, mediante reacção, por exemplo, do cloreto de tionilo ou do cio reto de metano-sulfonilo com os análogos hidroxilados, por seu tur no obtidos a partir das 6-fenil-ΙΗ,3H-2,4-pirimidinadionas de fór mula geral II e da 1,3-dioxolano-2-ona.
As 6-f enil-ΙΗ, 3H-2,4-piriniidinadionas de fórmula geral II es tão descritas nas patentes de invenção norte-americanas N94593O3O e NQ 4625028, na patente de invenção alemã NQ2142317 e nos artigos de J. Org. Chem., 10, 1945-1948 (1971), Synthesis, 1, 70-72, (1988) e C.A., 106, 102199w (1987).
A l-(l-naftil)-piperazina (fórmula geral V na qual o símbolo X representa um grupo CH) encontra-se descrita em J.Med.Chem., (11), 2379 (1986).
As 1-(7-R^-l-naf til)-piperazinas de fórmula geral V podem pre_ parar-se de acordo com o método descrito neste documento, quer d_i zer mediante reacção entre um l-amino-7-R^-naftaleno e a bis-2-(2-clor0-2-etil)-amina.
A 1-(1-piperazinil)-isoquinoleina (fórmula geral V, na qual o símbolo X representa um átomo de azoto) é nova; pode preparar-se em duas etapas, inicialmente mediante reacção do oxicloreto de fós. foro com a 2H-l-isoquinoleinona, seguida de reacção do composto assim obtido com a piperazina.
Os exemplos que se seguem ilustram detalhadamente o processo para a preparaçao de alguns compostos de acordo com a presente invenção. As microanálises e os espectros de IV e de RMN confirmam as estruturas dos compostos obtidos.
ESQUEMA REACCIONAL 2
-5X
(I, R2 = H)
quadro dado mais adiante ilustra as estruturas químicas e as propriedades físicas de alguns compostos de acordo com a presente invenção.
EXEMPLO 1 (Composto nQ 4)
Tumarato neutro de l-metil-3-£2-/4-(1-naf til)-l-piperazinily7-etil7-6-fenil-ΙΗ,3H-2,4-pirimidinadiona.
a) 3-(2-Hidroxi-etil)-l-metil-6-fenil-ΙΗ,3H-2,4-pirimidina diona.
A uma solução de 33,85g (167 mmoles) de l-metil-6-fenil-ΙΗ,3H_ -2,4-pirimidinadiona e 17,Og (193 mmoles) de 1,3-dioxalano-2-ona em 450ml de dimetilformamida adicionam-se 3,0g de carbonato de potássio anidro e aquece-se a suspensão a refluxo durante 3 horas.
Deixa-se arrefecer, separa-se o composto inorgânico mediante fil. tração e evapora-se o dissolvente sob vazio. Recristaliza-se o resíduo em 750ml de tolueno e, após secagem, obtêm-se 35,4g de cristais incolores.
b) 3-(2-Cloro-etil)-l-metil-6-fenil-ΙΗ,3H-2,4-pirimidinadiona. Adicionam-se 62,5g, ou seja 8ó,lml (620 mmoles), de trietilami.
na a uma solução de 35,3g (143 mmoles) de 3-(2-hidroxi-etil)-1-me til-6-fenil-ΙΗ,3H-2,4-pirimidinadiona em 1200ml de acetonitrilo, arrefece-se a solução a 0^0 e, enquanto se agita sob atmosfera de azoto, adiciona-se uma solução de 42,3g, ou seja 28,7ml (370 mmoles.) de cloreto de metano-sulfonilo em 400ml de acetonitrilo, de modo a manter a temperatura inferior a 5QC. Continua-se a agitação durante 3 horas a esta temperatura, depois durante 1 hora a 10QC e durante 1 hora a 15eC.
Separa-se o composto insolúvel mediante filtração, adiciona-se ao filtrado diclorometano e uma solução aquosa de hidrogenocarbona to de sódio e separa-se, lava-se, seca-se e evapora-se a fase orgâ nica. Trata-se o resíduo mediante cromatográfia em coluna de síli-
ca para se obter 17,4g de composto puro.
c ) 1-Meti 1-3-//2/.4- (1-naf til) -l-piperazinil7-stií7-ó>-f enil-ΙΗ,
3H-2,4-pirimidinadiona.
Aquece-se a refluxo durante 8 horas uma solução de 2,2g (8,3 mmoles) de 3-(2-cloro-etil)-l-metil-6-fenil-ΙΗ,3H-2,4-pirimidinadio na e 3,8g (18 mmoles) de 1-(naftil)-piperazina em lOOml de metanol, evapora-se depois o dissolvente, adiciona-se amoníaco aquoso e ace tato de etilo, separa-se a fase orgânica, lava-se com água, seca-se sobre sulfato de sódio e evapora-se. Purifica-se o resíduo ole£ so mediante cromatografia em coluna de sílica, para se obter 2,2g de base livre. Dissolve-se esta última na quantidade mínima de eta nol, adiciona-se 0,$8g de ácido fumárico, agita-se a mistura edeixa-se depois em repouso.
Isola-se o sal mediante filtraçao e recristaliza-se em etanol. Obtêm-se deste modo l,80g de fumarato.
Ponto de fusão: 158s-lóOaC.
EXEMPLO 2 (Composto nQ 7)
Fumarato ácido de 3-/2-/4-(1-naftil)-l-piperazinil7-etil7-6-fenil-l-propil-lH,3H-2,4-pirimidinadiona.
a) 3-(2-Cloro-etil)-6-fenil-l-propil-lH,3H-2,4-pirimidinadiona.
Aquece-se a refluxo durante 1 hora uma mistura de 9g (39 mmoles) de 6-fenil-l-propil-lH,3H-2,4-pirimidinadiona, 4>36g de hidrjó xido de potássio, O,43g de cloreto de trietilbenzil-amónio e 200ml de 1,2-dicloro-etano. Separa-se o composto insolúvel mediante filtração, evapora-se a fase líquida e purifica-se o resíduo mediante cromatografia em coluna de sílica eluindo com uma mistura a 99/1 de diclorometano/metanol. Obtêm-se deste modo lOg de um produto oleoso que se utiliza tal e qual na etapa seguinte.
b) 3-/2-/Λ-(1-naftil)-l-piperazinil7-etil7-6-fenil-l-propil-1H,3H-2,f-pirimidinadiona.
Aquece-se em banho de óleo, a 120QC, durante 3 horas, uma mis_ tura de 2,92g (10 mmoles) de 3-(2-cloro-etil)-6-fenil-l-propil-lH, 3H-2,/-pirimidinadiona e 4,67g (22 mmoles) de l-(l-naftil)-piperazina. Deixa-se arrefecer, retoma-se o composto cristalizado com uma mistura de acetato de etilo e de amoníaco 3N, separa-se a fase orgânica, lava-se com água, seca-se sobre sulfato de sódio e evapora -se o dissolvente. Purifica-se o óleo residual mediante cromatogra fia em coluna de sílica eluindo com uma mistura a 98/2 de dicloro-metano/metanol.
Obtêm-se deste modo 3,5óg (7,6 mmoles) de base que se dissolve em acetona, adiciona-se 0,88g (7,6 mmoles) de ácido fumárico, agita-se a mistura reaccional durante 1 hora, escorre-se o precipi. tado e re'cristaliza-se em acetona. Obtêm-se deste modo 2,3g de fumarato .
Ponto de fusão: 182Q-18fQC.
EXEMPLO 3 (Composto ne 12)
Fumarato ácido de l-metil-6-(3-metil-fenil)-3-/2-/4-(l-naftil)-l-piperazinil_7-etil7-1H, 3H-2 , f-pirimidinadiona .
a) 1-Meti1-6-(3-metil-fenil)-lH,3H-2,f-pirimidinadiona.
Adiciona-se, gota a gota, uma solução de 35g (237 mmoles) de N-metil-1-(3-metil-fenil)-etanimina em 150ml de clorobenzeno com 25g, ou seja 9,88g (237 mmoles) de isocianato de clorocarbonilo, e aquece-se depois a mistura reaccional a refluxo durante / horas. Evapora-se o dissolvente, retoma-se o resíduo com hexano, agita-se a mistura reaccional durante 3 horas, filtra-se e purifica-se o s£ lido mediante cromatografia em coluna de sílica eluindo com uma mistura a 98/2 de diclorometano/metanol. Obtêm-se deste modo 11,9g de composto que se utiliza tal e qual na etapa seguinte.
b) 3-(2-Cloro-etil)-1-metil-6-(3-metil-fenil)-1H,3H-2,4-piri midinadiona.
Aquece-se a refluxo durante duas horas uma mistura de 11,9g (55 mmoles) de l-metil-6-(3-metil-fenil)-1H,3H-2,4-pirimidinadiona, 200ml de 1,2-dicloro-etano, 0,6g de cloreto de trietilbenzilamónio e 6,l6g de hidróxido de potássio pulverizado. Filtra-se a mistura, evapora-se o filtrado e purifica-se o óleo residual mediante croma tografia em coluna de sílica eluindo com uma mistura a 98/2 de diclorometano/metanol. Obtêm-se deste modo llg de composto cristalizado .
c) l-Metil-6-(3-metil-fenil)-3-/2-/4-(1-naftil)-l-piperazinil7-etil7~lH,3H-2,4-pirimidinadiona.
Misturam-se no almofariz 4,18g (15 mmoles) de 3-(2-cloro-etil)-l-metil-6-(3-metil-fenil)-lH,3H-2,4-pirimidinadiona e 6,79g ( 32 mmoles) de 1-(1-naftil)-piperazina. Coloca-se a mistura reaccional em um balão e aquece-se em banho de óleo a 1109C durante 3 horas.
Deixa-se arrefecer, retoma-se o composto cristalizado com uma mistura de acetato de etilo e de amónia 3N, separa-se a fase orgânica, lava-se com água, seca-se sobre sulfato de sódio e evapora-se o dissolvente. Purifica-se o óleo residual mediante cromatogra fia em coluna de sílica eluindo com uma mistura a 98/2 de diclorometano/metanol. Obtêm-se deste modo 5,75g de base que se dissolve em etanol quente, adiciona-se uma solução de l,47g de ácido fumári co na quantidade mínima de etanol, filtra-se o sal que precipita e recristaliza-se em etanol. Obtêm-se finalmente 5g de fumarato.
Ponto de fusão; 1789C.
EXEMPLO 4 (Composto n9 15)
Cloridrato de 1-metil-3-/3-/4-(1-naftil)-l-piperazinil7-proPil7 -6-fenil-lH,3H-2,4-pirimidinadiona.
a) 3- (3-Cloro-propil)-l-metil-6-f enil-ΙΗ, 3H-2,4-pirimidinadio na.
Aquece-se a refluxo durante 8 horas uma mistura de 17,5g (86 mmoles) de l-metil-6-fenil-ΙΗ,3H-2,4-pirimidinadiona, 5,7g de hidro xido de potássio e 300ml de l-bromo-3-cloro-propano. Evapora-se o dissolvente, retoma-se o resíduo com água, extrai-se com acetato de etilo, lava-se a fase orgânica com água, seca-se sobre sulfato de sódio e evapora-se.
Obtêm-se deste modo 13g de resíduo oleoso que se purifica mediante cromatografia em coluna de sílica eluindo com uma mistura a 98/2 de diclorometano/metanol. Obtêm-se deste modo 2,85g de um com posto sólido constituído por 94% de 3-(3-cloro-propil)-l-metil-6-fenil-ΙΗ,3H-2,4-pirimidinadiona, sendo o resto o análogo bromado.
b) l-Metil-3-/3-/4-(l-naftil)-l -piperazinil/-propil/-6-fenil-1H,3H-2,4-pirimidinadiona.
Misturam-se no almofariz 2,85g (10,2 mmoles) de 3-(3-cloro-propil)-l-metil-6-f enil-ΙΗ , 3H-2,4-pirimidinadiona e 5,19g (24,5 mm_o les) de 1-(1-naftil)-piperazina.
Introduz-se esta mistura em um balão que se aquece em banho de óleo a 100sC durante 1 hora.
Tritura-se o composto assim obtido e retoma-se com uma mistura de acetato de etilo e de amónia 3N, separa-se a fase orgânica, lava-se com água, seca-se sobre sulfato de sódio e evapora-se o dis_ solvente. Purifica-se o óleo residual mediante cromatografia era co luna de sílica eluindo com uma mistura a 98/2 de diclorometano/raetanol.
Obtêm-se deste modo 3,4g de base que se dissolve na quantidade mínima de acetona e adiciona-se éter clorídrico até pH ácido.0 cloridrato precipita, agita-se ainda durante 1 hora, filtra-se e recristaliza-se em uma mistura de acetona e de etanol. Obtém-se fi
nalmente l,9g de cloridrato.
Ponto de fusão: 2ó8-270QC (com decomposição).
EXEMPLO 5 (composto n2 17)
Fumarato ácido de 3-/2-/4-(7-metoxi-l-naftil)-l-piperazinil7-etil7-l-nietil-6-f enil-ΙΗ, 3H-2,4-pirimidinadiona.
Aquece-se em banho de óleo, durante 2 horas, uma mistura de l,32g (5 mmoles) de 3-(2-cloro-etil)-l-metil-6-fenil-ΙΗ,3H-2,4-pirimidinadiona e 2,42g (10 mmoles) de 1-(7-metoxi-l-naftil)-piperazina. Deixa-se arrefecer, retoma-se o composto cristalizado com uma mistura de acetato de etilo e de amónia 3N, separa-se a fase orgânica, lava-se com água, seca-se sobre sulfato de sódio e evapora-se o dissolvente. Purifica-se o óleo residual mediante cromatografia em coluna de sílica eluindo com uma mistura a 98/2 de diclorometano/metanol.
Obtêm-se deste modo l,9g (4 mmoles) de base que se dissolve em etanol, adiciona-se 0,4óg (4 mmoles) de ácido fumárico, agita-se a mistura reaccional, escorre-se o precipitado e recristaliza-se em etanol. Obtêm-se finalmente l,ó4g de fumarato.
Ponto de fusão: 222-224QG.
EXEMPLO 6 (Composto n? 2)
3-/2-/4-(7-Fluoro-l-naftil)-l-piperazinil7-etil7-6-fenil-ΙΗ,3H
2,4-pii'imidinadiona.
a) 1—(7-Fluoro-l-naftil)-piperazina.
Em um balão de 500ml munido de um aparelho de Dean-Stark e sob atmosfera inerte introduzem-se 30,Og (186 mmoles) de 7-fluoro-l-naftalenamina e 33,22g (186 mmoles) de uma solução de cloridrato de bis—(2-cloro-2-etil)-amina em 170ml de 1-butanol. Adiciona-se um pouco de iodeto de potássio e aquece-se depois a mistura reaccional a refluxo durante 20 horas.
Adicionam-se 11,8g de carbonato de potássio, aquece-se a reflu
X xo durante 10 horas, adicionam-se 3,87g de carbonato de potássio e aquece-se ainda a refluxo durante 10 horas, repetindo-se esta última operação ainda duas vezes.
Evapora-se o dissolvente sob pressão reduzida, retoma-se o re síduo com água e éter, agita-se a mistura reaccional, lava-se a sus. pensão obtida e recristaliza-se o composto sólido em uma mistura a 80/20 de água/etanol. Liberta-se a base mediante agitação em água e adição de hidróxido de sódio e extrai-se com éter. Após secagem e evaporação da fase orgânica,obtém-se um composto oleoso que cristaliza. Ponto de fusão: 46,5-47,5QC.
b) 7-Fenil-2,3-dihidro-5H-oxazol/3,2-a75-pirimidinadiona.
A uma suspensão de l,45g (30 mmoles) de hidreto de sódio a 50$ em óleo (previamente lavada com três vezes 20ml de pentano anidro) em óOml de dimetilformamida anidra adiciona-se, em pequenas porções, 5,ó5g (30 mmoles) de 6-fenil-ΙΗ,3H-2,4-pirimidinadiona e agita-se a mistura reaccional à temperatura ambiente durante 1 hora, até terminar a libertação de gases. Arrefece-se a mistura reaccional com um banho de gelo e adiciona-se, de uma só vez, 7,5ml (90 mmoles) de l-bromo-2-cloro-etano. Aquece-se a mistura reaccional a cerca de 70Q C durante 15 horas, evapora-se o dissolvente, retoma-se o resíduo com água e diclorometano, para se obter um composto sólido cristalino que se escorre, lava e seca. Obtêm-se deste modo 2,5g de 6-fe. nil-ΙΗ,3H-2,4-pirimidinadiona que não reagiu. Por outro lado, separa-se a fase orgânica do filtrado, lava-se, seca-se sobre sulfato de magnésio e evapora-se. Obtêm-se deste modo 4g de um óleo que se purifica mediante cromatografia em coluna de sílica com uma mistura a 96/4 de diclorometano/metanol. Após recristalização em éter, obtém-se l,66g de composto puro.
Ponto de fusão: ló2-ló3QC.
c) 3-/2-/4-(7-Fluoro-l-naftil)-l-piperazinil7-etil7-6-fenil-lH,
3Η-2,4-pirimidinadiona.
Mistura-se l,28g (6 mmoles) de 7-fenil-2,3-dihidro-5H-oxazolo /3,2-a_7-5-pi rimidinadiona com l,38g de 1-(7-fluoro-l-naftil)-pipera zina em 25ml de tolueno na presença de alguns miligramas de ácido para-tolueno-sulfónico e aquece-se depois a mistura reaccional durante 20 horas.
Escorre-se o produto sólido que se formou, lava-se com éter e retoma-se com água e diclorometano. Lava-se a fase orgânica, seca-se sobre sulfato de magnésio, evapora-se e agita-se o resíduo em etanol fervente antes de o lavar e secar. Obtém-se deste modo l,65g de composto puro.
Ponto de fusão: 223-224sC.
EXEMPLO 7 (Composto rt 25)
Sesquifumarato de 3-/2-/4-(l-isoquinoleinil)-4-piperazinil/-etil7-l-metil-6-(2-metil-fenil)-IH,3H-2,4-pirimidinadiona.
a) l-(l-Piperazinil)-isoquinoleína.
A uma suspensão de 52,8g (362 mmoles) de 2H-l-isoquinoleinona em 250ml de acetonitrilo adiciona-se, gota a gota, 65ml de oxiclore. to de fósforo, aquece-se a mistura reaccional a refluxo durante 3 horas e evapora-se o dissolvente. Dissolve-se o resíduo (305 mmoles) em metanol, adiciona-se uma solução de 75g (870 mmoles) de piperazi. na em metanol e evapora-se o dissolvente. Aquece-se o resíduo a 120Q C durante 4 horas, deixa-se arrefecer, adiciona-se 500ml de água,agi. ta-se a mistura reaccional, filtra-se e extrai-se o filtrado com ace tato de etilo. Após separação, lavagem com água, secagem e evaporação da fase orgânica,obtêm-se 57g de base sob a forma de óleo.
Dissolve-se a base assim obtida em 400ml de etanol, adiciona-se 30,7g de ácido fumárico, aquece-se a mistura reaccional a refluxo durante 30 minutos, deixa-se em repouso, separa-se o precipi.
tado mediante filtração e recristaliza-se em uma mistura a 1/1 de etanol/água. Obtêm-se deste modo ólg de fumarato.
Ponto de fusão: 201-2032C.
b) 3-(2-Cloro-etil)-l-metil-6-(2-metil-fenil)-1H,3H-2,4-pirimidinadiona.
Aquece-se a refluxo durante 2 horas e 30 minutos uma mistura de 10,8g (50 mmoles) de l-metil-6-(2-metil-f enil)-1H, 3H-2,4-pirimi. dinadiona,0,5g de cloreto de trietilbenzilamónio, 5»óg de hidróxido de potássio pulverizado e 300ml de 1,2-dicloro-etano. Filtra-se a mistura reaccional, evapora-se o filtrado e purifica-se o óleo re sidual mediante cromatografia em coluna de sílica eluindo com uma mistura a 98/2 de diclorometano/metanol. Obtêm-se deste modo 10,9g de um composto oleoso que se utiliza tal e qual na etapa seguinte.
ο) 3-/2-2-(I soquinoleinil )-4~piperazinil7-etil7-l-metil-6-(2-metil-f enil )-1Η, 3H-2, 4-pirimidinadiona.
Aquece-se em um banho de óleo a 120QC durante 2 horas uma mis. tura de 3>6g (13 mmoles) de 3-(2-cloro-etil)-l-metil-6-(2-metil-fenil)-1H,3H-2,4-pirimidinadiona e a base livre obtida a partir de 8,5g (26 mmoles) de fumarato de 1-(1-piperazinil)-isoquinoleína.
Deixa-se arrefecer a mistura reaccional, retoma-se com amónia 3N e extrai-se com três vezes lOOml de acetato de etilo. Lava-se a fase orgânica, seca-se sobre sulfato de sódio e evapora-se. Purifi. ca-se o óleo residual mediante cromatografia em coluna de sílica eluindo com uma mistura a 95/5 de diclorometano/metanol. Obtêm-se deste modo 5>0óg (11 mmoles) de base pura que se dissolve em etanol, adiciona-se 2,7óg (22 mmoles) de ácido fumárico em solução em etanol e concentra-se a solução. Filtra-se o precipitado que se for ma e recristaliza-se em etanol. Obtêm-se deste modo 5,49g de sesquifumarato solvatado com 1 mole de etanol por 1 mole de sal.
Ponto de fusão: 135-1372C.
QUADRO
| Ν’ | RI | R2 | n | X | R3 | Sal/base | P.F.(°C) |
| 1 | Η | Η | 2 | CH | H | base | 221-222 |
| 2 | Η | Η | 2 | CH | F | base | 223-224 |
| 3 | Η | Η | 2 | CH | OCH 3 | base | 250-252 |
| 4 | Η | ch3 | 2 | CH | H | fum. | 158-160 |
| 5 | Η | ch3 | 2 | CH | F | base | 146-147 |
| 6 | Η | C2H5 | 2 | CH | H | fum. ac. | 180-181 |
| 7 | Η | nC3H7 | 2 | CH | H | fum. ac. | 182-184 |
| 8 | Η | ch2c6h5 | 2 | CH | H | fum. | 1 62 |
| 9 | 4-F | ch3 | 2 | CH | H | base | 156-157 |
| 1 0 | 4-C1 | ch3 | 2 | CH | H | base | 156-158 |
| 1 1 | 2-CH3 | ch3 | 2 | CH | H | fum. | 196-196,5 |
| 1 2 | 3-CH3 | ch3 | 2 | CH | H | fum. ac. | 1 78 |
| 1 3 | 4-CH3 | ch3 | 2 | CH | H | fum. | 182-184 |
| 1 4 | 4-OCH3 | ch3 | 2 | CH | H | base | 132-134 |
| 1 5 | Η | ch3 | 3 | CH | H | HC1 | 268-270 |
| 1 6 | Η | ch3 | 4 | CH | H | f um. ac . | 1 60 |
| 1 7 | Η | ch3 | 2 | CH | OCH 3 | fum. ac. | 222-224 |
| 1 8 | 2-C1 | ch3 | 2 | CH | H | fum. | 184-186 |
| 19 | 2-CH3 | ch3 | 4 | CH | H | fum.ac. | 178-180 |
| 20 | 2-F | ch3 | 2 | CH | H | fum. | 160-162 |
QUADRO (continuação,
| NQ | R1 | r2 | n | X | R3 | Sal/base | P.F.(2C) |
| 21 | H | H | 2 | N | H | base | 219-220 |
| 22 | H | ch3 | 2 | N | H | base | 138-139 |
| 23 | 4-F | ch3 | 2 | N | H | base | 136-137 |
| 24 | 4-C1 | ch3 | 2 | N | H | base | 172-174 |
| 25 | 2-CH3 | ch3 | 2 | N | H | lj fum* | 135-137 |
| 26 | 4-CH3 | ch3 | 2 | N | H | fum. | 180-182 |
| 27 | 4-OCH3 | CH3 | 2 | N | H | base | 160-161 |
| 28 | H | CH3 | 4 | N | H | fum. ac. | 158 |
Legenda do quadro
HCl : cloridrato (base/ácido - 1/1) fura. : fumarato neutro (base/diácido = 2/1) fum. ac. : fumarato ácido (base/diácido = l/l) l^fum. : sesquifumarato (base/diácido = 2/3) * : solvatado (sal/etanol = 1/1)
Os compostos preparados pelo processo de acordo com a presente invenção foram submetidos a uma série de ensaios farmacológicos que demonstraram o seu interesse como substâncias com actividades tera pêuticas.
Os compostos de acordo com a presente invenção foram submetidos a um estudo quanto à sua afinidade para os receptores serotoninérgicos do tipo ó-HT^a presentes no hipocampo do rato.
Os compostos de acordo com a presente invenção deslocam a liga ção de um ligando específico marcado, a /'3H7-8-hidroxi-2-di-n-pro pilamino-tetralina /designada a seguir por /3^7-8-OH-DPAT e descrita por Gozlan e colab, Nature, 305, 140-142, (1983/7.
Os animais utilizados são ratos machos Sprague-Dawley de 160 a 200g. Após decapitação,colhe-se o cérebro e extrai-se o hipocampo. Tritura-se o tecido em um aparelho Ultra-Turrax Polytron durante 30 segundos com metade da velocidade máxima em 10 volumes de tampão Tris 50mM de um pH ajustado a 7,4 com ácido clorídrico (ou seja lOOmg de tecido fresco por ml). Lavam-se os tecidos homogeneizados três vezes a 4QC, centrifugando-os de cada vez durante 10 minutos a 48000xg e suspendendo o sedimento em tampão fresco arrefecido. Finalmente, suspende-se o último sedimento em tampão para se obter uma concentração de lOOmg de tecido inicial por ml de tampão a 50 mM.
Incuba-se, a seguir, a 37SC durante 10 minutos.
Determina-se a ligação com a /3pj7-8-OH-DPAT (lnM) mediante incubação de lOOpl de suspensão de membranas em um volume final de lml de tampão contendo ΙΟρΜ de pargilina e 3/M de paroxetina.
Depois de uma incubação durante 15 minutos a 37sC,recuperam-se as membranas mediante filtração sobre filtros Whatman GF/B que se lavam três vezes com quantidades alíquotas de 5ml de tampão gelado.
Extrai-se os filtros no líquido de cintilação e mede-se a radioactividade mediante sintigrafia líquida. A ligação específica da /3^7-8-OH-DPAT define-se como a quantidade de radioactividade retida sc> bre os filtros e podendo ser inibida mediante co-incubação na 5-hi droxi-triptamina a l(DpM. Para uma concentração de lnM de /3^7-8-OH-DPAT a ligação específica representa 90% da radioactividade total recuperada sobre o filtro.
Para cada concentração de composto estudado determina-se a percentagem de inibição da ligação com a /3^7-8-OH-DPAT, depois a concentração CI50, concentração que inibe 50% da ligação.
Para os compostos preparados pelo processo de acordo com a pre· sente invenção as CI^q estão compreendidas entre 0,001 e Ο,ΙρΜ.
Os compostos de acordo com a presente invenção foram igualmente submetidos a um ensaio de deslocamento da ligação (binding) do espiroperidol sobre os receptores serotoninérgicos (5-HT2) do córtex cerebral do rato.
Para este ensaio colhe-se os cérebros de ratos, disseca-se o cór tex e homogeneiza-se a 0sC em 10 volumes de uma mistura contendo,por litro, 50 milimoles de tampão Tris/HCl a pH=7,4, 120 milimoles de cloreto de sódio e 5 milimoles de cloreto de potássio. Centrifuga-se a mistura homogénea a 40000xg durante 10 minutos e depois, com duas repetições, recupera-se 0 sedimento, lava-se,suspendendo-o na mesma mistura tampão, homogeneiza-se de novo e centrifuga-se. Para terminar dilui-se o sedimento final na mesma mistura tampão à razão de lOOmg de tecido húmido por imi de tampão.
Submete-se então o tecido a uma incubação prévia de 10 minutos a 37QC na presença de 10 micromoles/litro de pargilina, depois a uma incubação de 20 minutos a 37QC na presença de 3^-espiroperidol (acti vidade específica: 25,6 Ci por milimole) na concentração de 0,3 nanomole/litro e de composto a estudar em concentrações compreendidas /
entre 0,0001 e 100 micromoles/litro. Retira-se alíquotas de lml que se filtra sob vazio, lava-se os filtros duas vezes com 5ml de tampão frio e secam-se. Mede-se a radioactividade em tolueno na presença de 5g/litro de 2,5-difenil-oxazol (PPO) e 0,lg/litro de bis-1,4-(5-fe nil-2-oxazolil)-benzeno (POPOP).
Para avaliar a actividade dos compostos de acordo com a presente invenção estabeleceu-se a curva da percentagem de inibição da l_i gação específica do 3^-espiroperidol em função da concentração em droga deslocadora. Determina-se graficamente a concentração ΟΙ^θ, concentração que inibe 50% da ligação específica.
A ligação específica é definida como sendo a ligação deslocada por 100 micromoles/litro de 5-HT.
As concentrações CI^q dos compostos de acordo com a presente in venção estão compreendidas para a maioria entre 0,1 e 0,5 jiM.
A actividade central dos compostos de acordo com a presente invenção foi determinada pelos seus efeitos sobre os pontos PGO (pon tos-genículo-occipitais) induzidos pela reserpina (teste PGO-R) no gato, de acordo com o método descrito por H. Depoortere, Sleep 1976, 3rd Europ. Congr. Sleep Res., Montpellier 1976, 358-361 (Karger, Basel 1977).
Administra-se doses cumulativas dos compostos a estudar (compre endidas entre 0,001 e 3mg/kg por via intravenosa) com intervalos de tempo de 30 minutos, 4 horas depois da injecção intraperitoneal de uma dose de O,75mg/kg de reserpina, a gatos curarizados, sob ventilação artificial. Regista-se as actividades electroencefalográfica e fásica (pontos PGO-R) com a ajuda de eléctrodos corticais e profundos (articulado lateral). Para cada dose de composto estudado d_e termina-se a percentagem de diminuição do número de pontos PGO, depois a DE^q, dose activa que diminui de 50% este número de pontos.
I
Para os compostos de acordo com a presente invenção as DE^q es~ tão compreendidas entre 0,09 e 3mg/kg por via intravenosa.
Finalmente, os compostos de acordo com a presente invenção foram submetidos ao ensaio da isquemia cerebral global no murganho.A isquemia é devida a uma paragem cardíaca induzida por uma injecção intravenosa rápida de cloreto de magnésio. Neste ensaio mede-se o tempo de sobrevivência, ou seja o intervalo entre o momento da injecção de cloreto de magnésio e o último movimento respiratório observável de cada murganho. Este último movimento é considerado c_o mo o índice último de uma função do sistema nervoso central.
A paragem respiratória aparece aproximadamente 19 segundos depois da injecção de cloreto de magnésio.
São estudados murganhos machos (Charles River CD1) por grupos de 10. Os murganhos são alimentados e dá-se-lhes de beber ad 3-ib_i tum antes dos ensaios. Mede-se o tempo de sobrevivência 10 minutos depois da administração intraperitoneal dos compostos de acordo cora a presente invenção. Os resultados sao dados sob a forma da diferença entre o tempo de sobrevivência medido em um grupo de 10 murganhos tendo recebido o composto de acordo com a presente inven ção e o tempo de sobrevivência medido em um grupo de 10 murganhos tendo recebido o veículo líquido.
As relações entre as modificações no termo da sobrevivência e a dose do composto são registadas graficamente de acordo com uma curva semilogarítmica.
Esta curva permite o cálculo da dose efectiva 3 segundos (DE^„), quer dizer a dose (em mg/kg) que produz um aumento de 3 segundos do tempo de sobrevivência em relação ao grupo testemunha de 10 murganhos não tratados.
Um aumento de 3 segundos do tempo de sobrevivência é ao mesmo tempo significativo estatisticamente e reprodutível.
As DE^„ dos melhores compostos de acordo com a presente invenção (neste ensaio) são da ordem de 5mg/kg por via intraperitoneal.
Os resultados dos ensaios demonstram que os compostos de fórmu la geral I possuem, in vitro, uma grande afinidade e uma selecti vidade para os receptores serotoninérgicos do tipo 5-HT-^^. In Vivo demonstram uma actividade agonista ou agonista parcial, ao ní. vel destes receptores.
Os compostos de acordo com a presente invenção podem portanto ser utilizados para o tratamento de doenças e afecções que impliquem os receptores serotoninérgicos do tipo 5-HT-^^ de forma directa ou indirecta, particularmente para o tratamento de estados psicóticos (esquizofrenias), de estados depressivos, de estados de an siedade, de perturbações do sono, de perturbações do comportamento sexual e para a regulação do apetite, assim como para o tratamento de perturbações vasculares ou cardiovasculares tais como a enxaque ca e a hipertensão.
Para este efeito, podem apresentar-se sob quaisquer formas apro priadas para a sua administração por via oral ou parenteral, associados a quaisquer excipientes adequados sob o ponto de vista farmacêutico, e doseados para permitir uma posologia diária compreendida entre 1 e lOOOmg.
Claims (3)
1.- Processo para a preparação de compostos de fórmula geral (I) na qual
R^ representa um ãtomo de hidrogénio ou de um grupo metilo ou metoxi,
R2 representa um átomo de hidrogénio ou um lo Cp-C4 ou benzilo, halogéneo ou grupo alquin representa um número inteiro igual a 2, 3 ou A,
X representa um grupo CH ou um ãtomo de azoto, e R^ representa um ãtomo de hidrogénio ou de halogéneo ou um grupo metoxi quando o símbolo X representa um grupo CH, ou somente um ãtomo de hidrogénio quando o símbolo X representa um ãtomo de azoto, caracterizado pelo facto de se fazer reagir uma 6-fenil-ΙΗ,3H-2,4-pirimidinadiona de fórmula geral na qual R^ e R2 têm os significados definidos antes, com um derivado dihalogenado de fórmula geral
Y(CH2)nCl na qual n tem o significado definido antes e Y representa um ãtomo de bromo ou de cloro, e de se fazer reagir depois o derivado de fórmula geral IV assim obtido na qual R^, R2 e n têm os significados definidos antes, '24- com um derivado de piperazina de fórmula geral na qual X e têm os significados definidos antes.
2,- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual o símbolo R3 representa um átomo de hidrogénio, caracterizado pelo facto de se fazer reagir uma 6-fenil-lH,3H-2,4-pirimidinadiona de fórmula geral na qual tem o significado definido antes, de início com um hidreto de metal alcalino e depois com um derivado dihalogenado de fórmula geral III (na qual o símbolo n tem o significado definido antes e o símbolo Y representa um átomo de bromo ou de cloro), e de se fazer reagir em seguida o derivado bicíclico de fórmula geral IVa assim obtido (IVa) na qual n e R, têm os significados definidos com um derivado da piperazina de fórmula geral na qual X e R^ têm os significados definidos antes .·
Lisboa, 16 de Maio de 1939 O Açz ite Oficiai da Prcprsdcde Indusíriai
RESUMO
PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE DERIVADOS DE
6-FENIL-3-PIPERAZINILALQUIL-1H,3H-2,4-PIRIMIDINADIONA E SUA AFLICAÇÃO EM TERAPÊUTICA
Descreve-se um process fórmula geral para a preparação de compostos de azer reagir uma 6-fenil-lH,3Hgeral caracterizado pelo facto de se -2,4-pirimidinadiona de fórmula com um derivado dihalogenado de fórmula geral
Y (CH ) Cl 3 Π e de se fazer reagir depois o derivado de fórmula geral IV assim obtido com um derivado da piperazina de fórmula geral
Os compostos preparados pelo processo de acordo com a presente invenção têm aplicação em terapêutica.
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