PT88206B - Processo para a preparacao de derivados de 2-{(4-piperidinil)-metil}-1,2,3,4-tetrahidro-9h-pirido{3,4-b}indol e de composicoes farmaceuticas que os contem - Google Patents
Processo para a preparacao de derivados de 2-{(4-piperidinil)-metil}-1,2,3,4-tetrahidro-9h-pirido{3,4-b}indol e de composicoes farmaceuticas que os contem Download PDFInfo
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Description
SYNTHÉLABO
PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE DERIVADOS DE 2-/( 4-PIPERIDINIL)-METIL_7_l ,2,3 , 4-TETRAHIDRO-9H-PIRIDO/~3,4-bJINDOL E DE
COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS QUE OS CONTÉM
A presente invenção diz respeito a um processo para a preparação de derivados de 2-/7( 4-piperidinil)-metil77-l , 2,3,4-tetra-hidro-9H-pirido /1,4-b//-indol e de composições farmacêu ticas que os contêm.
Os compostos de acordo com a presente invenção correspori dem à fórmula geral \
R (I)
-2na qual R representa quer um átomo de hidrogénio, quer um grupo alquilcarbonilo , arilalquilcarbonilo de fórmula geral COR^ na qual R^ representa um grupo alqu_i lo (C^-Cg) ou benzilo, ou fenilo comportando eventualmen te 1 a 3 substituintes escolhidos entre os átomos de halogéneo e os grupos trifluorometilo , alquilo (C^-C^) e alcoxi (C^-C^) quer um grupo alcoxicarbonilo ou benzil£ xicarbonilo de fórmula geral COOR2 na qual R2 representa um grupo alquilo (C^-Cg) ou um grupo benzilo, quer um grupo aminocarbonilo substituído de fórmula geral CONHR^ na qual representa um grupo alquilo (C^-Cg) ou fenilo, quer um grupo arilsulfonilo de fórmula geral SC^R^ na qual R^ representa um grupo fenilo.
Os compostos de acordo com a presente invenção podem exis tir no estado de bases livres ou de sais de adição de ácidos acei. táveis sob o ponto de vista farmacêutico.
Os compostos de fórmula geral I de acordo com a presente invenção podem preparar-se de acordo com os processos ilustrados pelos esquemas reaccionais que se seguem.
De acordo com uma primeira variante ilustrada pelo esquema 1, faz-se reagir, de início, o ácido piperidino-4-carboxílico de fórmula II com o cloroformiato de benzilo, na presença de uma base e em meio aquoso, para se obter o ácido 1-(benzil-oxicarbonil)- piperidino-4-carboxílico de fórmula III, faz-se, depois, reagir o 1,2,3,4-tetra-hidro-9H-pirido-/”3,4-b-_7
Esquema 1
(II) (III)
W52
(VI)
N
(VII)
-4/ ί ··
(I)
Esquema 3
OH
OCORi
\
CORi dx]
OH
OH
(XI) (VIII, coor2 (X)
R = COOR2)
CORi (VIII, R = COR].)
-5indol com o cloreto de ácido do composto de fórmula III (prepa. rado in Situ com um agente conhecido para este efeito, por exemplo o cloreto de tionilo), no seio de um dissolvente inerte, por exemplo o tetra-hidrofurano, na presença de uma base, por exemplo a trietilamina, à temperatura ambiente, para se obter o 4-^(1,2,3,4-tetra-hidro-9£-pirido £3,4-b^7-2-indolil )-carbonil7 -piperidino-l-carboxilato de benzilo de fórmula V, que se submete a uma redução catalítica para se obter o 2-/_piperidinil-4-carbon i 1J7-1,2,3,4 - te t r a-hidro-9H-pi r ido-/ 3 , 4-b_7-indo 1 de fórmula VI, submete-se depois, este último, a uma redução com o hidreto de lítio e de alumínio no seio de um dissolvente etéreo, por exemplo o éter diétilíco ou o tetra-hidrofurano, a uma temperatura compreendida entre 20 e 67°C, para se obter o 2-/7( 4-piperidinil) -metilJ-1,2,3,4 -tetra-hidro-9H-pirido /73,4-)3-^7- indo 1 de fórmula
VII .
Este composto de fórmula VII corresponde ao composto de fórmula geral I na qual o símbolo R representa um átomo de hidro génio. Serve de composto inicial para preparar os outros compostos de fórmula geral I na qual o símbolo R não representa um átc? mo de hidrogénio.
Para preparar um composto de fórmula geral I em que o sim bolo R representa um grupo de fórmula geral COR^, faz-se reagir o composto de fórmula VII com um cloreto de ácido de fórmula geral CICOR^ (na qual tem o significado definido antes), na pre sença de uma base, por exemplo a trietilamina, no seio de um di£ solvente halogenado, por exemplo o clorofórmio, à temperatura
ambiente .
Para preparar um composto de fórmula geral I em que o símbolo R representa um grupo de fórmula geral COOR^, faz-se reagir o composto de fórmula VII com um haloformiato , por exem, pio um cloroformiato de fórmula geral CICOC^ (na qual tem o significado definido antes), na presença de uma base, por exemplo a trietilamina, no seio de um dissolvente halogenado, por exemplo o clorofórmio, à temperatura ambiente.
Para preparar um composto de fórmula geral I em que o sim bolo R represente um grupo de fórmula geral CONHR^, faz-se reagir o composto de fórmula geral I com um isocianato de fórmula geral R^NCO (na qual R^ tem o significado definido antes), no seio de um dissolvente halogenado, por exemplo o clorofórmio.
Para preparar um composto de fórmula geral I em que o sím bolo R represente um grupo de fórmula geral SO^R^, faz-se reagir o composto de fórmula VII com o cloreto de fenilsulfonilo de fó_r mula geral CISC^R^ (na qual R^ tem o significado definido antes), na presença de uma base, por exemplo a trietilamina, no seio de um dissolvente halogenado, por exemplo o clorofórmio ou o diclorometano, à temperatura ambiente.
Quando o símbolo R representar um grupo de fórmula geral COR^ ou COOR2, pode-se utilizar uma segunda variante do processo ilustrada pelo esquema reaccional 2 anterior. Esta variante consiste em se fazer reagir o 1,2 , 3,4-tetra-hidro-9H-pirido-Z*3,4-b_7 -indol com um tosilato de fórmula geral VIII (na qual o símbolo
-ΊTos representa um grupo tosilo e o símbolo R representa um gru po de fórmula geral COR^ ou CC^) quer na ausência quer na pre sença de um dissolvente inerte tal como a dimetilformamida ou o xileno, a uma temperatura compreendida entre 20 e 150°C e eventualmente na presença de uma base orgânica, tal como uma ami. na terciária, ou inorgânica tal como um carbonato ou hidrogenocarbonato alcalino.
O tosilato de fórmula geral VIII pode preparar-se de acor do com o método ilustrado pelo esquema reaccional 3.
Quando o símbolo R representar um grupo de fórmula geral COR^ , faz-se reagir o piperidino-4-metanol com um cloreto de áci^ do de fórmula geral CICOR^, no seio de um dissolvente inerte tal como um dissolvente clorado, a uma temperatura compreendida entre 20 e 80°C. Obtém-se deste modo um éster-amida de fórmula geral IX, gue se saponifica, por exemplo com o hidróxido de sódio ou de potássio, no seio de um dissolvente alcoólico alifático in_ ferior, de preferência o etanol, para se obter o álcool de fórmula geral X, preparando-se finalmente o tosilato com o cloreto de tosilo, num meio básico tal como a piridina.
Quando o símbolo R representar um grupo de fórmula geral COOR^ faz-se reagir o piperidino-4-metano1 com um cloroformiato de fórmula geral CICOOR^ no seio de um dissolvente tal como um dissolvente clorado, à temperatura ambiente. Obtém-se deste modo um carbamato de fórmula geral XI de que se prepara o tosilato de acordo com o processo indicado anteriormente.
O piperidino-4-metanol pode preparar-se por exemplo median t
-8te redução do piperidino-4-carboxilato de etilo com o hidreto de lítio e alumínio, ou ainda mediante redução do 1-benzil-piperidino-4-carboxilato de etilo seguida de uma hidrogenação ca talítica sob pressão.
Os exemplos seguintes ilustram detalhadamente o processo para a preparação de alguns compostos de acordo com a presente invenção sem contudo ó limitar . As microanálises elementares e os espectros I.V. e RMN confirmam as estruturas dos compostos obtidos.
Os números indicados entre parênteses nos títulos dos exemplos correspondem aos do quadro dado a seguir.
-9Exemplo 1 (Composto nQ.1 )
Dicloridrato de 2- £(4-piperidinil)-metilV-l , 2,3,4-tetra-hidro -9H-pirido/?3,4-bJ7- indol.
1.1. Ácido 1-(benziloxicarbonil)-piperidino-4-carboxílico.
Sob atmosfera de árgon introduz-se num balão 51,6 g (0 ,4 mole) de ácido piperidino-4-carboxílico , 600 ml de água e 35,2 (0,88 mole) de hidróxido de sódio em palhetas.
Arrefece-se a solução até 5°C, adiciona-se rapidamente 68,6 ml (0,48 mole) de cloroformiato de benzilo, agita-se a mis tura reaccional durante 1 hora a 0 C depois durante 2 horas a 20°C e trata-se com 250 ml de água. Lava-se a fase aquosa duas vezes com 200 ml de tolueno, adiciona-se o ácido acético e extr -se com diclorometano. Separa-se a fase orgânica, lava-se com água, seca-se sobre sulfato de sódio e evapora-se o dissolvente sob pressão reduzida. Cristaliza-se o óleo residual em hexano. Obtém-se deste modo 100 g de composto seco.
Ponto de fusão: 78-80°C.
1.2. 4-/7(1,2,3, 4-Tetra-hidro-9H.-pirido £ 3 , 4-b-_/-2 -indo li 1 ) -carbonilJ7-piperidino-l-carboxilato de benzilo.
A uma solução de 25 g (95 mmoles) de ácido 1-(benziloxicarbonil )-piperidino-4-carboxílico em 500 ml de tolueno adiciona-se, sob atmosfera de árgon, 25 ml (343 mmoles) de cloreto de
-10 tionilo. Aquece-se a mistura reaccional a refluxo durante 5 ho ras e por fim evapora-se o dissolvente sob pressão reduzida. Re toma-se o resíduo com 500 ml de tolueno e evapora-se de novo. Obtém-se deste modo 25,5 g de composto oleoso que se dissolve em 250 ml de tetra-hidrofurano, adiciona-se esta solução, sob atmosfera de argon, a uma solução de 16,6 g (90 mmoles) de 1,2,
3,4-tetra-hidro-9F1-pirido £3,4-bJ7indol em 800 ml de tetra-hidrofurano e 12,7 ml (90 mmoles) de trietilamina e agita-se a mistura reaccional a 20°C durante 48 horas. Separa-se um precipitado mediante filtração, lava-se com tetra-hidrofurano, evapora-se o filtrado sob pressão reduzida, dissolve-se o resíduo em 1200 ml de diclorometano, lava-se a solução com uma solução aquosa IN de hidróxido de sódio, depois com água, seca-se sobre sulfato de sódio e evapora-se o dissolvente sob pressão reduzida. Obtém-se deste modo 32 g de um composto sólido branco.
Ponto de fusão: 160-162°C.
1.3. 2-/~(4-Piperidinil) -carboni 1.7-1,2,3, 4-tetra-hidro-9jj-pirido-Z”3,4-b_7 -indol.
Introduz-se 32 g (76,65 mmoles) de 4-£( 1,2,3,4-tetra-hidro-9 H-piridoá~3,4 -bJ7 - 2-indoli 1) - carbonil_7-piperidino-l-carboxi. lato de benzilo, 300 ml de metanol, 300 ml de diclorometano e 9 g de carvão paladiado a 10% em um aparelho de Parr e efectua-se uma hidrogenólise sob cerca de 0 ,41 MPa durante 18 horas.
Filtra-se a mistura reaccional, evapora-se o filtrado e retoma-se o resíduo com 1000 ml de água. Adiciona-se o hidróxido
-lide sódio até pH alcalino e extrai-se a fase aquosa com dicloro metano. Separa-se a fase orgânica, lava-se com água, seca-se S£ bre sulfato de sódio, evapora-se o dissolvente sob pressão redu zida e recristaliza-se o resíduo em acetato de etilo. Obtém-se deste modo 17,2 g de um composto sólido branco.
Ponto de fusão: 190 -192°C
1.4. Dicloridrato de 2-f( 4-piperidinil) -metil_7-l, 2,3,4-tetr£ -hidro-9H-pirido-Z3,4-bji'-indol .
A uma suspensão de 6 g (158 mmoles) de hidreto de lítio e de alumínio em 150 ml de tetrahidrofurano adiciona-se, sob atmos fera de árgon, 6 g (21,17 mmoles) de uma solução de 2-Z(4-piperidinil) -carbonil_7-1,2,3, 4-tetra-hidro-9H-pirido-é3 , 4-b_7-indol em 800 ml de tetra-hidrofurano e aquece-se a mistura reaccional· sob refluxo durante 12 horas. Hidrolisa-se a O°C com 6,5 ml de água, 5 ml de uma solução aquosa a 20% de hidróxido de sódio e 22 ml de água. Filtra-se a mistura reaccional, evapora-se o dissolvente sob pressão reduzida, suspense-se o resíduo em 500 ml de água, filtra-se, seca-se e recristaliza-se no mínimo de etanol. Obtém-se deste modo 2,37 g de base livre.
Ponto de fusão: 189-190°C.
O dicloridrato prepara-se em álcool isopropilico-clorídrico 0,1 N.
Ponto de fusão: 290-292°C
-12Exemplo 2 ( Composto NQ. 2)
2-/”(l-Benzoi 1-4-piperidinil) -me t il_7~l ,2,3,4-tetra-hidro-9£-pirido/73,4-b/7-indol.
Sob atmosfera de árgon introduz-se em um balão de Keller 2,7 g (10 mmoles) de 2-/7( 4-piperidinil) -metil_7-l , 2 , 3,4-tetra-hidro-9H-pirido /73,4-b_7~indol , 30 ml de clorofórmio e 1,6 ml (11 mmoles) de trietilamina. Adiciona-se 1,546 g (11 mmoles) de cloreto de benzoilo'em solução em 100 ml de clorofórmio e agita -se a mistura reaccional a 20°C durante 48 horas. Evapora-se o dissolvente sob pressão reduzida, retoma-se o resíduo com água, filtra-se, dissolve-se em acetato de etilo e trata-se com carvão activado. Após filtração evapora-se o dissolvente sob pressão reduzida, cristaliza-se o resíduo em éter isopropílico e re cristaliza-se em acetonitrilo. Obtém-se deste modo 1,8 g de um composto sólido branco.
Ponto de fusão: 161,5-163,5°C.
Exemplo 3 (Composto NS . 4)
4-/7 (1,2,3,4-Tet ra-hidro-9H_-pir ido/ 3 , 4-b^-2-indo 1 )-metilJ7-p_i peridino-l-carboxilato de etilo.
Sob atmosfera de árgon introduz-se num balão de Keller 7,06 g (26,2 mmoles) de 2-/? ( 4-piperidinil)-metil/7-1,2,3,4-te-13tra-hidro-9H-pirido , 4-b_7-indol, 70 ml de clorofórmio, 4 ml (26,2 mmoles) de trietilamina e adiciona-se 2,8 ml (26,2 mmoles) de cloroformiato de etilo.
Agita-se a mistura reaccional durante 14 horas a 20°C, evapora-se o dissolvente sob pressão reduzida, retoma-se o resq duo com água e extrai-se a fase aguosa com acetato de etilo.
Separa-se a fase orgânica, seca-se sobre sulfato de sódio evapora-se o dissolvente sob pressão reduzida e recristaliza-se o resíduo em acetonitrilo. Obtém-se deste modo 2 g de um compos to sólido branco.
Ponto de fusão: 117,5-120°C.
Exemplo 4 (Composto N°6 )
N-Fenil-4-/' (1,2 ,3,4- tetra-hidro-9 H-pi rido-/73 , 4-bJ7-2-indolil) -metil_7-pi per id ino-1-carboxamida .
Sob atmosfera de árgon introduz-se num balão 7,5 g (27,7 mmoles) de 2-//( 4-piperidinil) -metil_7-l , 2 , 3 , 4-te tra-hidro-9H-pi_ rido /3,4-b/7-indol e 75 ml de clorofórmio, adiciona-se 7,5 ml (67,6 mmoles) de isocianato de fenilo e agita-se a mistura reac cional durante 14 horas a 20°C. Filtra-se o precipitado gue se forma, lava-se com éter isopropílico e recristaliza-se em metanol. Obtém-se deste modo 7,5 g de composto.
Ponto de fusão: 207-209°C.
-14Exemplo 5 (Composto ΝΩ7)
2- /7 (1-Fenilsulfoni 1-4-piperidinil) -metil_7-1,2,3,4-tetra-hidro-9H-pirido £3 , 4-bJ7-indol.
A uma suspensão de 27,0 g (10 mmoles) de 2-£ (4-piperidinil ) - meti lj-1,2,3,4- te tra-hidro-9H-pirido-/?3 , 4-b_7 - indole 1,6 ml (10 mmoles) de trietilamina em 30 ml de clorofórmio adiciona-se 1,4 ml (11 mmoles) de cloreto de fenilsulfonilo. Obtém-se uma solução gue se agita a 20°C durante 24 horas.
Evapora-se o dissolvente sob pressão reduzida, retoma-se o resíduo com água, extrai-se a fase aquosa com diclorometano, seca-se a fase orgânica sobre sulfato de sódio, evapora-se o dissolvente sob pressão reduzida e recristaliza-se o resíduo em acetato de etilo. Obtém-se deste modo 0 ,86 g de um composto sóli. do branco.
Ponto de fusão; 142-145°C.
Exemplo 6 (Composto N9.9)
2-^/71-( 3-Metil-benzoil) - 4-piperidini 1_7-meti 1_7-1,2,3,4-tetra-hidrofurano-9H-pirido-/73,4-b_7-indol .
6.1. Piperidino-4-metanol.
Num balão de três tubuladuras de 4 1 munido de um sis te. ma de agitação mecânico e de um refrigerador introduz-se 28,5 g
-15(0,75 mole) de hidreto de lítio e alumínio e 1,2 1 de tetra-hi. drofurano. Adiciona-se à suspensão obtida 117,9 g (0,75 mole) de uma solução de piperidino-4- carboxilato de etilo em 1,2 1 de tetra-hidrofurano e agita-se a mistura reaccional durante 6 horas a 20°C. Arrefece-se a O°C, hidrolisa-se depois mediante adição sucessiva de 22 ml de água, 22 ml de hidróxido de sódio IN e 46 ml de água. Agita-se a mistura reaccional durante 30 minutos a 20°C, filtra-se, lava-se o precipitado com tetra-hidrofurano e depois com éter. Evapora-se os dissolventes sob pres são reduzida e obtém-se 84,4 g de um óleo que se utiliza tal e qual na etapa seguinte.
6.2. 3-Metil-benzoato de Z/l-( 3-metil-benzoil)-4-piperidinil_7 -metilo.
Num balão de três tubuladuras de 3 litros introduz-se, sob atmosfera de árgon, 42,25 g (0,367 mole) de piperidino-4-m_e tanol , 430 ml de 1,2-dicloro-etano e adiciona-se 82 g (0,81 mole) de trietilamina depois 125,2 g (0 ,81 mole) de cloreto de
3-metil-benzoil. Aquece-se a mistura reaccional sob refluxo du rante 4 horas e 30 minutos, adiciona-se ainda 8,2 g (0 ,08 mole) de trietilamina e 12,5 g (0,08 mole) de cloreto de 3-metil-benzoilo e aquece-se a mistura reaccional durante ainda 3 horas.
Filtra-se, lava-se os sais com 1,2-dicloro-etano, evapora-se o filtrado sob pressão reduzida, dissolve-se o resíduo em acetato de etilo, lavou-se a solução com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, evapora-se o dissolvente sob pre£3 são reduzida e recristaliza-se o resíduo numa mistura de álcool
16isopropílico/acetato de etilo a 1:1. Obtém-se deste modo 80 g de um composto sólido branco.
Ponto de fusão: 80-83°C.
6.3. 1-(3-Metil-benzoil)-piperidino-4-metanol.
A uma solução de 80 g (0 ,23 mole) de 3-metil-benzoato de /1-( 3-metil-benzoil)-4-piperidinil_7~metilo em 400 ml de eta nol, adiciona-se uma solução de 12,76 g (0,23 mole) de hidróxido de potássio em 75 ml de etanol e 75 ml de água.,Agita-se a mistu ra reaccional a 20°C durante 3 horas, evapora-se o dissolvente sob pressão reduzida e extrai-se a fase aquosa com acetato de etilo. Lava-se a fase orgânica com água depois com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca-se sobre sulfato de magnésio. Evapora-se o dissolvente sob pressão reduzida e obtém-se 53 g de álcool que se utiliza tal e qual na etapa seguinte.
6.4. 4-Metil-benzenossulf onato de á?l-( 3-metil-benzoil ) 4-pi_ peridinil_7-metilo.
A uma solução de 52 g (0,22 mole) de 1-(3-metil-benzoil)-piperidino-4-metanol em 100 ml de piridina adiciona-se 53,3 g (0,28 mole) de cloreto de 4-metil-benzenossulfonilo em 60 ml de piridina. Agita-se a mistura reaccional a 20°C durante 4 horas, despeja-se depois em gelo. Extrai-se a fase aquosa com diclorometano, lava-se a fase orgânica com uma solução aquosa 10N de ácido clorídrico e seca-se sobre sulfato de magnésio. Evapora-se os dissolventes sob pressão reduzida e obtém-se 70 g de um composto sólido branco.
Ponto de fusão: 68-70°C.
6.5. 2-771-( 3-Metil-benzoil )-4-piperidinil _7-metil/7-l , 2,3 , 4
-tetra-hidro-9H-pirido 73, 4 -b_7-indol.
Sob atmosfera de árgon introduz-se num balão de 100 ml 1,7 g (10 mmoles) de 1,2,3 , 4-tetra-hidro-9^-pirido /3,4-b_7-i]2 dol , 3,9 g (10 mmoles) de 4-metil-benzenossulfonato de 7l-(3-metil-benzoil)-4-piperidinil_7-metilo, 2,9 g (20 mmoles) de ca bonato de potássio e 25 ml de dimetilformamida. Agita-se a mis tura reaccional a 100°C durante 5 horas, hidrolisa-se e extrai -se a fase aquosa com acetato de etilo. Lava-se a fase orgân_i ca com água, depois com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca-se sobre sulfato de sódio e evapora-se os dissolventes sob pressão reduzida. Purifica-se o resíduo mediante cromatografia em coluna de sílica eluindo com uma mistura 9:1 de diclorometano/metanol e após recristalização em acetato de etilo , obtém-se 1,2 g de base pura.
Ponto de fusão: 185-187°C.
quadro seguinte ilustra as estruturas e pontos de fusão de alguns compostos preparados pelo processo de acordo com a presente invenção.
-18Quadro
R
| R | Sal ou base | F(°C) |
| H | dicloridrato | 290-292 |
| COC-Ho □ | base | 161,5-163,5 |
| COCHnCrHc z o □ | benzenosulfonato | 197-199 |
| COOC2H5 | base | 117,5-120 |
| CONHnC^Hy | base | 20 7-20 9,5 |
| CONHC-H6 5 | base | 20 7-20 9 |
| SO_C,Hc 2 6 5 | base | 142-145 |
| COC-H, -3-C1 6 4 | base | 199-20 1 |
| COC-H.-3-CH, 6 4 3 | base | 185-187 |
| COC - Η , - 3-OC-, H 6 4 2 5 | base | 20 6-20 8 |
| COC-H -3-F 6 4 | cloridrato | 228-230 |
| COC-H .-2-CH-, 6 4 3 | cloridrato | 231-233 |
| COC-H .-4-CH-, 6 4 3 | base | 20 4-20 6 |
| COCgH^-3 ,5-(CF? ) -, | cloridrato | 266-268 |
| COCfiH?-3,5-(CH^O)? | cloridrato | 165-170 |
| CONHnC.H4 9 | base | 215-218 |
| coch3 | base | 137-139 |
| COOíC3H7 | benzenosulfonato | 215-217 |
| COnC3H? | base | 164-166 |
| cooch3 | benzenosulfonato | 210-212 |
| C00CHoCrHc Z 0 □ | benzenosulfonato | 209-211 |
Os compostos preparados pelo processo de acordo com a pre sente invenção foram submetidos a uma série de ensaios farmacoló gicos que demonstraram o seu interesse como substâncias com acti vidades terapêuticas.
Assim foram objecto de um estudo quanto à sua afinidade pa_ ra os receptores serotoninérgicos do tipo 5 HT^ft.
Os compostos de acordo com a presente invenção deslocamno hipocampo do rato um ligante específico marcado, a £ HJ7-8-hidroxi-2-dipropilamino-tetralina (designado adiante por /j^H_7_g_OH-DPAT) descrito por Gozlan e colab., Nature, 30 5 , 140-142, (1983).
Os animais utilizados são ratos machos Sprague-Dawley de 160 a 200 g. Após decapitação colhe-se o cérebro e disseca-se o hipocampo. Tritura-se o tecido num aparelho Ultra-Turrax Polytron durante 30 segundos com metade da velocidade máxima em 10 volumes de tampão Tris 50 mM de pH ajustado a 7,4 com o ácido clorídrico (seja 100 mg de tecido fresco por ml). Lava-se os tecidos homogeneizados três vezes a 4°C, centrifugando-os de cada vez a 48 ,000xg e suspendendo o sedimento durante 10 minutos em tampão fresco arrefecido. Finalmente suspende-se este último sedimento no tampão para se chegar a uma concentração de 100 mg de tecido inicial por ml de tampão a 50 mM.
Deixa-se em seguida incubar a 37°C durante 10 minutos.
Determina-se a ligação com o ^H_7-8-OH-DPAT mediante incubação de 10 jul de suspensão de membranas num volume final de 1
ml de tampão contendo 10 μΜ de pargilina.
Após incubação recupera-se as membranas mediante filtração sobre filtros Whatman GF/B que se lavam três vezes com quantidades aliquotas de 5 ml de tampão gelado. Extrai-se os filtros em líquido de cintilação e mede-se a radioactividade mediante cintigrafia líquida. A ligação específica da £ H_7-8-OH-DPAT define-se como a quantidade radioactiva retida sobre os filtros, podendo ser inibi, da por co-incubação em 5-hidroxi-triptamina a 10 μΜ. A uma concen tração de 1 nM de /7^Hj7-8-ΌΗ-DPAT a ligação específica representa de 70 a 80% da radioactividade total recuperada sobre o filtro.
Para cada concentração de compostos estudado determina-se a percentagem de inibição da ligação com a H_7-8-OH-DPAT depois a concentração , concentração que inibe 50% da ligação.
Para os compostos de acordo com a presente invenção as situam-se entre 0 ,001 e 0 ,2 jiM.
A actividade central dos compostos de acordo com a presente invenção foi determinada pelos seus efeitos sobre os pontos PGO (pontogeniculo-occipitais) induzidos pela reserpina (teste PGO-R) no rato, de acordo com o método descrito por H. Depoortere, Sleep 1976, 3ê Europ. Congr. Sleep Res., Montepellier 1976, 358-361 (Karger Basel 1977).
Administra-se doses cumulativas de composto a estudar (entre 0,01 e 3 mg/kg por via intravenosa) com intervalos de tem po de 30 minutos, 4 horas depois da injecção intraperitoneal de
-21uma dose de 0,75 mg/kg de reserpina, a gatos curarizados, sob ventilação artificial. Recolhe-se as actividades electroencefalo gráfica e fásica (pontos PGO-R) com ajuda de eléctrodos corticais e profundos (articulação lateral).
Para cada dose de composto estudado determina-se a percen tagem de diminuição do número de pontas PGO, depois a ϋΑ^θ, dose activa que diminui 50% destes pontos.
Para os compostos de acordo com a presente invenção a DEç-θ está compreendida entre 0 ,01 e 1 mg/kg por via intravenosa
Os resultados dos ensaios demonstram que os compostos de fórmula qeral I possuem, in vitro, uma grande afinidade e uma selectividade para os receptores serotoninérgicos do tipo 5-htia·
Demonstram in vivo uma actividade agonista, agonista par ciai, ou antagonista ao nível destes receptores.
Os compostos de acordo com a presente invenção podem então ser utilizados para o tratamento das doenças e afecções implicando os receptores serotoninérgicos do tipo 5-HT^^ de modo directo ou indirecto, particularmente oara o tratamento dos estados depressivos, dos estados de ansiedade, perturbações do so no, para a regulação do apetite e para o tratamento vascular, cardiovascular ou cérebrovascular tais como a hipertensão ou a enxaqueca.
-22Para este efeito podem apresentar-se sob todas as formas apropriadas para a sua administração por via oral ou parenteral associadas a qualquer excipiente aceitável sob o ponto de vista farmacêutico e doseadas para permitir uma posologia diária compreendida entre 1 e 1000 mg.
Claims (4)
1,- Processo para a preparação de compostos de fórmula geral na qual R representa:
ou um átomo de hidrogénio;
ou um grupo alquilcarbonilo, arilalquilcarbonilo ou arilcarbonilo de fórmula geral -COR1, na qual R^ representa um grupo alquilo(C^-Οθ) ou benzilo, ou um grupo fenilo comportando eventualmente 1 a 3 subftituintcs escoJhid s entre átomos de halogéneo c· grupos trifluorometilo, alciulo C.-C_ c alcoxi C.-CO;
' j '3 —y*
BAD ORIGINAL
-24ou um grupo alcoxicarbonilo ou benziloxicarbonilo de fórmula geral -COOR2, na qual
R2 representa um grupo alquilo C1-Cg ou um grupo benzilo;
ou um grupo aminocarbonilo substituído de fórmula geral -CONHR^, na qual R^ representa um grupo alquilo C^Cg ou fenilo;
ou um grupo ar ilsulf onilo de fórmula geral SC^R^ , na qual R^ representa um grupo fenilo;
caracterizado pelo facto de se fazer reagir inicialmente ácido 4-piperidinocarboxílico com cloroformato de benzilo na presença de uma base e em meio aquoso, para se obter o ácido 1 - (benziloxicarbonil)—4-piperidino—carboxílico,de se fazer reagir depois ° 1/2,3,4-tetrahidro-9H-pirido[3,4-b]indol com cloreto do ácido 1-(benziloxicarbonil)-4-piperidino-carboxílico, (preparado em estado nascente por meio de cloreto de tionilo), no seio de um dissolvente inerte, na presença de uma base, á temperatura ambiente, para se obter o 4 -[ (1,2,3,4-tetrahidro-9H-pirido(3,4-b]2-indolil)-carbonil] -1-piperidino-carboxilato de benzilo, aue se submete a uma redução catalítica para se obter o 2-[4-piperidinil-carbonil]-1,2,3,4-tetrahidro-9H-pirido(3,4-b]indol, de se submeter depois este último a uma redução com hidreto de alumínio e lítio no seio de um dissolvente etéreo, a uma temperatura compreendida entre 20° e 67°C, para se obter o 2-[ (4-piperidini1)-metil]-1,2,3,4-tetrahiciro-9H-pi r i do [3,4-d] indol , cm seguida,
- nara «a preparação de comnestos de fórmula ^eral T na gua 1 o símbad original bolo R representa um grupo de fórmula geral -COR1, de se fazer reagir um composto de fórmula (VII) com um cloreto de ácido de fórmula geral ClCOR^ (na qual R^ tem o significado definido antes), na presença de uma base, no seio de um dissolvente halogenado, ã temperatura ambiente, ou então
- para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual o símbolo R representa um grupo de fórmula geral -COOR2, de se fazer reagir o composto de fórmula VII com um cloroformato de fórmula geral CICOOR2 ( na qual R2 tem o significado definido antes), na presença de uma base, no seio de um dissolvente halogenado, â temperatura ambiente, ou então
- para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual o símbolo R representa um grupo de fórmula geral -COXHR^, de se fazer reagir um composto de fórmula geral I com um isocianato de fórmula geral R^NCO (na qual Rg tem o significado definido antes), no seio de um dissolvente halogenado, ou então
- para a preparação de compostos dc fórmula geral I na qual o símbolo R representa um grupo de fórmula geral SC^P,. , de se fazer reagir um composto do fórmula VI1 com u? ckn-ío de f er χ 1 su 1 f '·’'· i 1' βΑϋ OFíigINal de fórmula geral ClSC^R^ (na qual R^ tem o significado definido antes), na presença de uma base, no seio de um dissolvente halogenado, à temperatura ambiente.
2.- Processo para a preparação de compostos de fórmula geral
R na qual R representa:
ou um átomo de hidrogénio, ou um grupo alquilcarbonilo, arilalquilcarbonilo ou arilcarbonilo de fórmula geral -COR^, na qual
R.j representa um grupo alquilo C-|-Cg ou benzilo ou fenilo comportando eventualmente 1 a 3 substituintes escolhidos entre átomos de halogéneos e grupos trifluorometilo, alquilo C^-C^ e alcoxi C^-C^;
ou um grupo alcoxicarbonilo ou benziloxicarbonilo de fórmula geral -COOR2, na cual R^ representa um grupo alquilo C-^-Cg ou benzilo;
ou um grupo aminocarbonilo substituído de fórmula geral
-CONHR-, , na qual IL rcoresenta up; grumo alouilo C,-C, ou 3 3 I b fenilo,
BAD ORIGINAL u
L_.....-- ----2:
t /
/' ou um grupo arilsulfonilo de fórmula geral SC^R^ , na qual R^ representa um grupo fenilo, caracterizado pelo facto de se fazer reagir 1,2,3,4-tetrahidro-9H-pirido(3,4-b]indol com um tosilato de fórmula geral
TosO •R (VIII) na qual Tos representa um grupo tosilo e R representa um grupo de fórmula geral -COR., ou -COOR2, quer na ausência quer na presença de um dissolvente inerte tal como a dimetilformamida ou o xileno, a uma temperatura compreendida entre 20° θ 150°C e, eventualmente, na presença de uma base orgânica, tal como uma amina terciária, ou inorgânica, tal como um car bonato ou hidrogenocarbonato alcalino.
3.- Processo para a preparação de composições farmacêuticas, caracterizado pelo facto de se misturar uma quantidade efeçtiva de um composto de fórmula geral I, como ingrediente activo, preparado pelo processo de acordo com as reivindicações 1 e 2, com um veículo e/ou excipiente apropriado aceitável em farmácia.
Lisboa, 5 de Agosto de 1988
Aqtvbe Oricic! cia rropriedcoe índusL iaí
RESUMO
Processo para a preperação de derivados de 2-[ (4-piperidinil)-metil]-1,2,3,4-tetrahidro-9H-pirido[3,4-b]indol e de composições farmacêuticas que os contêm
Descreve-se um processo para a preparação de compostos de fórmula geral (I)
R que consiste em se fazer reagir de início ácido 4-piperidino-carboxílico com cloroformato de benzilo na presença de uma base e em meio aquoso, para se obter o ácido 1-(benziloxicarbonil)-4-piperidino-carboxílico, em fazer reagir depois o 1,2,3,4-tetrahidro-9H-pirido(3,4-b]indol com cloreto do ácido l-(benziloxicarbonil)-4-piperidino-carboxílico, (preparado em estado nascente por meio de cloreto de tionilo), no seio de um dissolvente inerte, na presença de uma base â temperatura ambiente, para se obter o
4 -[(1,2,3,4-tctrahidro-9H-pj r i do-[3,4-b]2-incolil)-carbonil] -1 pipcridino-carboxilato de benzilo, que se Rubncte o um.o reducao
BAD ORIGINAL
L jdl catalítica para se obter o 2-[4-piperidino-carbonil]-1,2,3,4-tetrahidro-9H-pirido[3,4-b]indol, em submeter este último a uma redução com hidreto de alumínio e lítio no seio de um dissolvente etéreo, a uma temperatura compreendida entre 20° e 67°C, para se obter o 2-[(4-piperidinil)-metil]-1,2,3,4-tetrahidro-9H-pirido [3,4-b]indol e, em seguida,
- para se preparar um composto de fórmula geral I na qual o símbolo R representa um grupo de fórmula geral -COR^, em fazer reagir um composto de fórmula com um cloreto de ácido de fórmula geral CICOR^, na presença de uma base, no seio de um dissolvente halogenado, ã temperatura ambiente, ou então
- para preparar um composto de fórmula geral I na qual o símbolo R representa um grupo de fórmula geral -COOF^/ em fazer reagir o composto de fórmula VII com um cloroformato de fórmula qeral ClCOOR^, na presença de uma base, no seio de um dissolvente halogenado, ã temperatura ambiente, ou então
- para preparar um composto de fórmula geral I na qual o símbolo P. rcpreíu-ntii um grupo do fórmu la ncra 1 O'í\ Π P , em. fazer reagir um
BAD ORIGINAL
-30composto de fórmula geral I com um isocianato de fórmula geral R^NCO, no seio de um dissolvente halogenado, ou então - para preparar um composto de fórmula geral I na qual o símbolo
R representa um grupo de fórmula geral SO2R4, em fazer reagir um composto de fórmula VII com um cloreto de fenilsulfonilo de fórmula geral ClSO^R^, na presença de uma base, no seio de um dissolven te halogenado, ã temperatura ambiente.
Os compostos preparados pelo processo de acordo com a presente invenção têm aplicação em terapêutica.
Lisboa, 5 de Agosto de 1988
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| US5693807A (en) * | 1992-10-14 | 1997-12-02 | Ciba-Geigy Corporation | Substituted hydroquinone derivatives |
| CN1109880A (zh) * | 1994-02-03 | 1995-10-11 | 合成实验室公司 | 3-(2-氨基乙基)-4-[3-(三氟甲基)苯甲酰基]-3，4-二氢-2h-1，4-苯并噁嗪衍生物、制备及其应用 |
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| CO5370679A1 (es) * | 1999-06-01 | 2004-02-27 | Smithkline Beecham Corp | Inhibidores fab 1 |
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