PT89643B - Processo para a preparacao de derivados de 2-{(4-piperidinil)-metil}-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinoleina e de composicoes farmaceuticas que os contem - Google Patents

Processo para a preparacao de derivados de 2-{(4-piperidinil)-metil}-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinoleina e de composicoes farmaceuticas que os contem Download PDF

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Description

R representa um átomo de hidrogénio ou um grupo metilo, benzilo eventualmente substituído por um átomo de cloro ou um grupo metilo ou metoxi, ou ainda um grupo fenetilo.
Os compostos de acordo com a presente invenção correspondem à fórmula geral
(I)
na qual
X representa um átomo de metilo ou metoxi,
Y representa um átomo de metilo ou metoxi, e
R representa um grupo de hidrogénio ou um grupo halogéneo ou um grupo fórmula geral -Z-R* na qual Z representa um grupo -CR?- ou um grupo
-CO- e R’ representa um grupo fenilo comportan do eventualmente um a três substituínte(s) escolhido(s) entre átomos de halogéneo e grupos trifluorometilo, alquilo C^-C^ de cadeia linear cu. ra mificada e alcoxi C-^-C^ de cadeia linear ou ramificada.
Podem apresentar-se no estado de bases livres ou de sais de adição com ácidos
Os compostos de fórmula geral I de acordo com a presente invenção, podem ser preparados segundo um processo ilustrado pelo esquema reaccional 1 dado a seguir.
Inicialmente prepara-se um composto de fórmula geral (I) na qual o símbolo Z representa um grupo -00-, mediante reacção de uma 1,2,3,4-tetrahidro-isoquinoleína de fórmula geral (II) (na qual os símbolos X e Y têm os significados definidos antes), com um tosilato de fórmula geral (III) (na qual o símbolo Tos representa um grupo tosilo e o símbolo R* tem o significado definido antes), quer na ausência quer no seio de um dissolvente inerte tal como a dimetilformamida, o tolueno ou o xileno, a uma temperatura compreendida entre 20° e 150°C, e eventualmente na presença de uma base orgânica, tal como uma amina terciária, ou inorgânica, tal como um carbonato ou hidrogenocarbonato alcalino.
Obtém-se deste modo um composto de fórmula geral (Ia) que corresponde à fórmula geral (I) quando o sim bolo Z representa um grupo -00-.
Pode-se, eventualmenté, preparar um composto de fórmula geral (I) na qual o símbolo Z representa Um grupo -CHg-, mediante redução em seguida, do composto de fórmula geral (Ia) com um hidreto simples ou complexo de boro ou de alumínio, por exemplo o hidreto de alumínio e lítio, o hidreto de alumínio, o complexo diborano/tetrahidrofurano ou o complexo diborano/sulfureto de metilo, ou qualquer meio equivalente, no seio de um dissolvente etéreo tal como o éter dietílico, o tetrahldrofurano ou o dioxano, a uma temperatura compreendida entre 20° e 100°C.
Obtém-se deste modo um composto de fórmula
geral (lb) que corresponde â fórmula geral (I) quando o símbolo Z representa um grupo
ESQUEMA 1
(III)
CI^-R’
CO-R’ (Ia) (lb)
ESQUEMA 2
OH
OCOR’
(IV)
COR’ (V)
OH
COR’
(III) (VI)
As 1,2,3,4-tetrahidro-isoqúinoleínas de fórmula geral (II) podem ser obtidas de acordo com um processo tal como o descrito por D. J. Sall e G. L. Grunewald em ” J. Med. Chem., 1987, 30, 2208 - 2216, ou por qualquer método análogo.
Os tosilatos de fórmula geral (III) podem ser preparados de acordo com o processo ilustrado pelo esquema reaccional 2 anterior. Faz-se reagir piperidino-4-metanol de fórmula (IV) com um cloreto de ácido de fórmula geral R’COC1 (na qual R’ tem o significado definido antes), no seio de um dissolvente inerte tal como um dissolvente clorado, a uma temperatura compreendida entre 20° e 80°C. Obtém-se deste modo um éster-amida de fórmula geral (V), que se saponifica, por exemplo com hidróxido de;sódio ou de potássio, no seio de um dissolvente alcóolico alifâtico inferior, de preferência o etanol, para se obter o álcool de fórmula geral (VI), a partir do qual se prepara, finalmente, o tosilato com cloreto de tosilo, no seio de um meio básico tal como a piridina.
pipêridino-4-metanol de fórmula (IV) pode ser preparado por exemplo mediante redução do piperidino-4-carboxilato de etilo com hidreto de alumínio e litio, ou ainda mediante uma tal redução do l-benzil-piperidino-4-car boxilato de etilo seguida de uma hidrogenólise catalítica sob pressão.
Por outro lado, o pedido de patente de invenção principal e os pedidos de primeiro e segundo certificados de adição N2 8718342 e 8805129 descrevem diversos proce^s sos de preparação de compostos de fórmula geral (I) na qual os símbolos Σ e Y representam, cada um, um átomo de hidrogé8 nio; é evidente que estes processos, nos seus princípios, são igualmente aplicáveis para a preparação dos compostos substituídos da presente invenção.
Os exemplos seguintes ilustram em pormenor o processo de preparação de alguns compostos de acordo com a presente invenção. As microanálises elementares e os espec tros de IV e de RMN confirmam as estruturas dos compostos obtidos.
Os números indicados entre parênteses nos títulos dos exemplos correspondem aos do quadro dado adiante.
EXEMPLO 1 (composto n^ 16)
Fumarato de 5,8-dimetoxi-2-/'/l-Z’( 3-metil-fenil)-carbonil7-4-pipéridinil7-metil7-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinoleína.
1.1. Piperidino-4-metanol
Em um balão de três tubuladuras de 4 litros munido com um sistema de agitação mecânica e um refrigerante introduz-se 28,5 g (0,75 mole) de hidreto de alumínio e lítio e 1,2 litros de tetrahidrofurano. Adiciona-se à suspensão obtida 117,9 g (0,75 mole) de: piperidina-4-carboxilato de etilo em solução em 1,2 litros de tetrahidrofurano e agita-se a mistura reaccional durante 6 horas a 20°C. Arrefece-se até 0°C, hidrolisa-se depois, mediante adição sucessiva de 22 ml de água, 22 ml de hidróxido de sódio IN e 46 ml de água. Agita-se a mistura reaccional durante 30 minutos à temperatura de 20°C, filtra-se e lava-se o precipitado com tetrahidrofurano e depois com éter. Evapora-se os dissolven tes sob pressão reduzida para se obter 84,4 g de um óleo que
se utiliza tal e qual na etapa seguinte.
1.2. 3-metil-benzoato de /1-(3-metil-benzoíl)-4-piperidinil7-metilo.
Em um balão de três tubuladuras introduz-se, sob atmosfera de árgon, 42,25 g (0,367 mole) de piperidino
-4-metanol e 430 ml de 1,2-dicloro-etano e adiciona-se 82 g (0,81 mole) de trietilamina e depois 125,2 g (0,81 mole) de cloreto de 3-metil-benzoílo. Aquece-se a mistura reaccional a refluxo durante 4 horas e 30 minutos, adiciona-se ainda
8,2 g (0,08 mole) de trietilamina e 12,5 g (0,08 mole) de cloreto de 3-metil-benzoílo e aquece-se a mistura reaccional durante mais 3 horas.
Filtra-se, lava-se os sais com 1,2-dicloro-etano, evapora-se reduzida, dissolve-se o resíduo em acetato de etilo, lava-se a solução com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, evapora-se o dissolvente sob pressão reduzida duo em uma mistura a 1/1 de álcool etilo. Obtém-se deste modo 80 g de Ponto de fusão: 80°- 83°C.
e recristaliza-se o resíisopropílico/acetato de um composto sólido branco.
1.3. 1—(3-metil-benzoíl)-piperidino-4-metanol
A uma solução de 80 g (0,23 mole) de 3-metil-benzoato de /!-(3-metil-benzoíl)-4-piperidinil7-metilo em
400 ml de etanol, adiciona-se uma solução de 12,76 g (0,23 mole) de hidróxido de potássio em 75 ml de etanol e 75 ml de água. Agita-se a mistura reaccional a 20°C durante 3 horas, evapora-se o dissolvente sob pressão reduzida e extrai-se a fase aquosa com acetato de etilo. Lava-se a fase orgânica com água, depois com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca-se sobre sulfato de magnésio. Evapora-se o dissolvente sob pressão reduzida para se obter 53 g de álcool que se utiliza tal e qual na etapa seguinte.
1.4. 4-metil-benzeno-sulfonato de /!-(3-metil-benzoíl)-4-piperidinil/-metilo.
A uma solução de 52 g (0,22 mole) de l-(3-metil-benzoíl) -piperidino-4-metanol em 100 ml de piridina adiciona-se 53,3 g (0,28 mole) de cloreto de 4-metil-benzeno-sul fonilo em 60 ml de piridina. Agita-se a mistura reaccional à temperatura de 20°C durante 4 horas e despeja-se depois sobre gelo. Extrai-se as fases com diclorometano, lava-se a fase orgânica com uma solução aquosa 10N de ácido clorídrico e seca-se sobre sulfato de magnésio. Evapora-se os dissol_ ventes sob pressão reduzida para se obter 70 g de um composto sólido branco. Ponto de fusão: 68 - 70°C.
1.5. Fumarato de 5,8-dimetoxi-2-Z/l-Z(3-metil-fenil)-carbonil/ -4-piperidini}/-metil/ -1,2,3,4-tetrahidro-isoquinoleína,
Sob atmosfera de árgon aquece-se durante 20 horas uma mistura de 3,86 g (0,02 mole) de 5,8-dimetoxi-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinoleína e 8,5 g de 4-metil-benzeno-sulfonato de /1-(3-metil-benzoíl)-4-piperidinil7-metilo. Adiciona-se à mistura reaccional diclorometano e depois amo níaco concentrado, separa-se a fase orgânica, lava-se duas vezes com água, seca-se sobre sulfato de magnésio, filtra-se
-η - / e evapora-se o dissolvente sob pressão reduzida. Obtém-se deste modo um resíduo oleoso que se retoma com éter, separa-se uma fraeção insolúvel mediante filtração, evapora-se o éter e purifica-se o resíduo mediante cromatografia em coluna de sílica eluindo com uma mistura a 98/2 de diclorometano/metanol. Obtém-se deste modo 3,3 g de base pura.
Dissolve-se 1,6 g na quantidade mínima de etanol, adiciona-se 0,45 g de ácido fumârico em solução em 60 ml de etanol, evapora-se o etanol e recristaliza-se o resíduo em álcool isopropilico. Obtém-se finalmente 1,3 g de fumarato. Ponto de fusão: 156° - 158°C.
EXEMPLO 2(composto n9 17)
Difumarato de 5,8-dimetoxi-2-//l-/7 3-metil-fenil)-metil7-4-piperidinil7-metil7-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinoleína.
A uma solução de 1,6 g (0,0038 mole) de 5,8-dimetoxi-2-/Zl-/7 3-metil-f enil) -carbonil/-4-piperidinil7-metil7-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinoleína em 30 ml de éter adiciona-se 0,29 g (0,0078 mole) de hidreto de alumínio e lítio, agita-se a mistura reaccional durante 3 horas à temperatura ambiente, arrefece-se com um banho de gelo e hidrolisa-se com 2,4 ml de hidróxido de sódio IN. Filtra-se a mistura reaccional e evapora-se o filtrado para se obter 1,4 g de base. Dissolve-se esta última na quantidade mínima de etanol, adicciona-se 0,82 g de ácido fumârico em solução em 100 ml de etanol, evapora-se o etanol e recristaliza-se o resíduo em álcool isopropilico. Obtém-se deste modo 1,5 g de difumarato. Ponto de fusão: 198° - 201°C.
quadro a seguir ilustra as estruturas quími.
cas e as propriedades físicas e alguns compostos preparados pelo processo de acordo com a presente invenção. Na sexta coluna deste quadro os sais são designados como se segue: HC1 para cloridrato, diHCl para dicloridrato, ”fuml’ para fumarato, difum. para difumarato, 1/2 fum. para hemifumarato.
Na última coluna (d) indica a decomposição do composto no ponto de fusão.
QUADRO
N° X Y Z R» f Sal(*) p.y.( °c)
1 H CH3-5 CO C6H5- HC1 211-212
2 H CH3-5 CH2 C6H5” difum. 194-196
3 H CH3-5 co c13-C6 H4- HC1 214-216
4 H CH3-5 CH2 ci-3-c6h4- difum. 206-208
5 H CH3-5 co C2H5O-3-C6 H 4l HC1 179-132
6 H ch3o-5 co C6H5” HC1 23O(d)
7 H CH3O-5 CH2 C6h5- difum. 188-190
3 H ch3O-5 co ci-3-c6 h 4 fum. 168-170
9 H CH3O-6 co C6H5- HC1 183-185
10 H CH30-8 co c6 h 5- HC1 205-215(d)
11 H CH30-8 CH2 c6H5” difum. 193-201
12 CH^O-5 CH30-8 co c6h5- HC1 240-246( d)
13 CH^O-5 CH30-8 CH2 G6H5” difum 193-197 .
QUADRO (cont.)
M 2 X Y z R* Sal(*) P.F.(°C)
14 CH^O-5 CH30-8 co fum. 151-152
15 ΟΗ^Ο-ό CH30-8 CH2 C1-3-C6 h 4- difum. 200-202
16 CH^O-5 CH30-8 co σΗ3-3-°6Η4· fum. 156-158
17 ch3o-5 CH30-8 CH2 CH3-3-C6H4- difum. 198-201
18 CH^O-5 CH30-8 co C2H50-3-C6H4- fum. 134-135
19 CH^O-5 CH30-8 CH2 C2H5O-3~C6H4- difum. 178-180
20 ch3o-5 CH30-8 ch2 CF3“3-C6H4- difum. 193-203( d)
21 CH3O-6 CH30-7 co C6H5 fum. 133-139
22 H Cl-6 co C6H5- HC1 222-225
23 H Cl-6 ch2 C6H5- difum. 136-139
24 H Cl-8 co C6H5- HCl 198-200
*1 ( ) HC1, fum., difum, e 75· fum., designam respectivamente um cloridrato, um fumarato, um difumarato e um hemifumarato
Os compostos preparados pelo processo de acordo com a presente invenção foram submetidos a uma série de ensaios farmacológicos que demonstram o seu interesse como substâncias com. actividades terapêuticas.
Assim, foram objecto de um estudo quanto à sua afinidade para os receptores serotominérgicos do tipo
5-HT1a.
Os compostos de acordo com a presente invenção deslocam no hipocampo do rato um ligando específico maro cado, a -8-hidroxi-2-dipropilamino-tetralina (designado adiante por Ζ^ΗΖ-θ-ΟΗ-ΒΡΑΤ'’) descrita por Gozlan e Colab., Nature”, (1983), 305, 140 - 142.
Os animais utilizados são ratos machos Sprague-Dawley de 160 a 200 g. Após decapitação colhe-se o cérebro e extrai-se o hipocampo. Tritura-se o tecido em um aparelho Ultra-Turrax Polytron durante 30 segundos com metade da velocidade máxima em 10 volumes de tampão Tris 50 mM de pH,. ajustado a 7,4 com ácido clorídrico (ou seja 100 mg de tecido fresco por ml). Lava-se os tecidos homogeneizados três vezes a 4°C, centrifugando-os de cada vez a 48000 x g e promovendo a a suspensão do sedimento durante 10 minutos em tampão fresco arrefecido. Finalmente, suspende-se o último sedimento no tampão para se obter uma concentração de 100 mg de tecido inicial por ml de tampão a 50 mM. Deixa-se em seguida incubar a 37°C durante 10 minutos.
O
Determina-se a ligação com a /-Ή7-8-OH-DPAT mediante incubação de 10 jul de suspensão de menbranas em um volume final de 1 ml de tampão contendo 10 yil de pargilina.
Terminada a incubação recupera-se as membra nas mediante filtração sobre filtros Whatman GF/B que se lavam três vezes com quantidades alíquotas de 5 ml de tampão gelado. Extrai-se os filtros no liquido de cintilação e mede-se a radioactividade mediante cintigrafia líquida. A ligação específica da /^H7-8-OH-DPAT é definida como a quantidade radioactiva retida sobre os filtros e que pode ser inibida mediante co-incubação em 5-hidroxi-triptamina a 10 mM. Para uma concentração de 1 mM de /717-8-OH-DP AT a ligação específica representa entre 70 e 80% da rádioactividade total recuperada sobre o filtro.
Para cada concentração de composto estudado determina-se a percentagem de inibição da ligação com a Z/H7-8-OH-DPAT e depois a concentração Clconcentração que inibe 50% da ligação.
Para os compostos de acordo com a presente invenção as ΟΙ^θ estão compreendidas entre 0,001 e 0,3 jjM.
A actividade central dos compostos de acordo com a presente invenção foi avaliada pelos seus efeitos sobre os pontos PGO (ponto-genículo-occipitais) induzidos pela reserpina (ensaio PGO-R) no gato, de acordo com o método descrito por H. Depoortere, Sleep 1976, 32 Europ. Congr. Sleep. Res., Montpellier 1976, 358 - 361 (Karger, Basel 1977).
Administra-se doses cumulativas de compostos a estudar (compreendidas entre 0,003 e 3 mg/kg por via intra venosa) com intervalos de tempo de 30 minutos, 4 horas depois da injecção intraperitoneal de uma dose de 0,75 mg/kg de reserpina, a gatos curarizados, sob ventilação artificial. Mede-se as actividades electroencefalogrâfica e fásica (ponto
PGO-R) com a ajuda de eléctrodos corticais e profundos (articulação lateral). Para cada dose de compostos estudado deter mina-se a percentagem de diminuição do número de pontos PGO e depois a DA^q, dose activa que diminui em 50% o número de pontos.
Para os compostos de acordo com a presente invenção as estão compreendidas entre 0,003 e 3 mg/kg por via intravenosa.
Os resultados dos ensaios demonstram que os compostos de fórmula geral (I) possuem, in vitro, uma gran de afinidade e uma selectividade para os receptores serotoninérgicos do tipo 5-HT^. In vivo demonstram uma actividade agònista, agonista parcial, ou antagonista ao nível des tes receptores.
Os compostos de acordo com a presente invenção podem, por conseguinte, ser utilizados no tratamento de doenças e afecções que impliquem os receptores serotoninér gicos do tipo 5-HTde modo directo ou indirecto particularmente para o tratamento das etapas depressivas, dos esta dos de ansiedade, dos distúrbios do sono, para a regulação do apetite e para o tratamento de doenças vasculares, cardi£ vasculares ou cérebrovasculares tais como a hipertensão e a enxaqueca.
Para este efeito, os compostos de acordo com a presente invenção podem apresentar-se sob qualquer forma apropriada para a sua administração por via oral ou parenteral, associados a qualquer excipiente aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, e doseados para permitir uma posologia diária compreendida entre 1 e 1000 mg.

Claims (2)

  1. Reivindicações
    1.- Processo para a preparaçao de compostos de fórmula geral na qual representa um átomo de hidrogénio ou um grupo metilo ou metoxi, representa um átomo de halogéneo ou um grupo metilo ou metoxi, representa um grupo de fórmula geral -Z-R', na qual
    Z representa um grupo -Ci^- ou um grupo -CO- e R' re-19- presenta um grupo fenilo comportando, eventualmente, um a três substituintes escolhidos entre os átomos de halogéneo e os grupos trifluorometilo, alquilo
    C^-C^ de cadeia linear ou ramificada e alcoxi C^-C^ de cadeia linear ou ramificada e dos seus sais de adição com ácidos, caracterizado pelo facto de se fazer reagir uma 1,2,3,4-tetrahidro-isoquinoleína de fórmula geral na qual X e Y têm os significados definidos antes, com um tosilato de fórmula geral
    TosO
    X
    III na qual Tos representa um grupo tosido e R' tem o significado definido antes, quer na ausência, quer no seio de um dissolvente inerte tal como a dimetilformamida, o tolueno ou o xileno, a uma temperatura compreendida entre 20° e 150°C, e, eventualmente, no seio de uma base orgânica, tal como uma amina terciária, ou inorgânica, tal como um
    -20carbonato ou hidrogenocarbonato alcalino, para se obter um composto de fórmula geral la na qual X, Y e R' têm os significados definidos antes, e depois, eventualmente, se se pretender preparar um composto de fórmula geral I, na qual o símbolo Z representa um grupo -CH2~, de se reduzir o composto de fórmula geral Ia com um hidreto simples ou complexo de boro ou de alumínio, tal como o hidreto de lítio e de alumínio, o hidreto de alumínio, o complexo diborano/ /tetrahidrofurano ou o complexo diborano/sulfureto de metilo, no seio de um dissolvente etéreo tal como o éter dietílico, o tetrahidrofurano ou o dioxano, a uma temperatura compreendida entre 20° e 100°C.
  2. 2.- Processo para a preparação de composições farmacêuticas, caracterizado pelo facto de se misturar uma quantidade efectiva de um composto de fórmula geral I, preparado pelo processo de acordo com a reivindicação 1, como ingrediente activo, com um excipiente aceitável sob o ponto de vista farmacêutico,
    0 Agente Oficial da Propriédode Industrial
PT89643A 1988-07-12 1989-02-03 Processo para a preparacao de derivados de 2-{(4-piperidinil)-metil}-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinoleina e de composicoes farmaceuticas que os contem PT89643B (pt)

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FR8809447A FR2634204B2 (fr) 1987-08-07 1988-07-12 Derives de ((piperidinyl-4)methyl)-2 tetrahydro-1,2,3,4 isoquinoleines, leur preparation et leur application en therapeutique

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PT89643A PT89643A (pt) 1989-10-04
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