PL188908B1 - Nowe pochodne benzimidazolu i ich zastosowanie dowytwarzania leków do leczenia stanów alergicznych - Google Patents

Nowe pochodne benzimidazolu i ich zastosowanie dowytwarzania leków do leczenia stanów alergicznych

Info

Publication number
PL188908B1
PL188908B1 PL97320358A PL32035897A PL188908B1 PL 188908 B1 PL188908 B1 PL 188908B1 PL 97320358 A PL97320358 A PL 97320358A PL 32035897 A PL32035897 A PL 32035897A PL 188908 B1 PL188908 B1 PL 188908B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
ethyl
piperidin
phenyl
benzimidazole
dimethyl
Prior art date
Application number
PL97320358A
Other languages
English (en)
Other versions
PL320358A1 (en
Inventor
Aurelio Orjales
Victor Rubio
Maravillas Bordell
Original Assignee
Espanola Prod Quimicos
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Espanola Prod Quimicos filed Critical Espanola Prod Quimicos
Publication of PL320358A1 publication Critical patent/PL320358A1/xx
Publication of PL188908B1 publication Critical patent/PL188908B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

1. N ow e pochodne benzimidazolu o wzo- rze ogólnym 1 , w którym R 1 oznacza wodór lub grupe weglowodorowa, taka jak metyl, etyl, izopropyl, cyklopropyl lub winyl, R2 oznacza grupe dobrana sposród CH2OH, COOH, COOR3 i 4,4-dim etylo-2-oksazoli- nylu, R3 oznacza krótkolancuchowa grupe alkilowa, taka jak m etyl, etyl i izopropyl i ich soli addycyjnych z farmaceutycznie dopuszczalnymi kwasami lub zasadami. wzór 1 PL

Description

Przedmiotem wynalazku są nowe pochodne benzimidazolu i ich zastosowanie do wytwarzania leków do leczenia stanów alergicznych. W szczególności, wymienione nowe pochodne benzimidazolu wykazują działanie antyhistaminowe H1 wolne od działania kardiotoksycznego.
Pochodne benzimidazolu o działaniu antyhistaminowym znane są z hiszpańskiego zgłoszenia patentowego 9201 512, na które został udzielony patent europejski nr EP 580 541 i w którym opisano pewną liczbę pochodnych piperydynobenzimidazolowych o wzorze ogólnym 2, mających działanie antyhistaminowe i antyalergiczne.
Nowe pochodne benzimidazolu przedstawione są wzorem 1. Cechą wyróżniającą związki według wynalazku od związków znanych z EP 580 541 jest znaczenie podstawnika R2 przy pierścieniu fenylowym we wzorze ogólnym pochodnych benzimidazolowych. W związkach opisanych w EP 580 541 grupa ta jest grupą metylową, natomiast w związkach według wynalazku R2 oznacza utlenione grupy funkcyjne (CH2OH, COOH, COOR3 i 4,4-dimetylo-2-oksazolinyl). Obecność grupy funkcyjnej zawierającej tlen powoduje zmianę własności tych nowych związków, między innymi w kierunku selektywnego działania antyhistaminowego H1, którego związki opisane w EP 580 541 nie posiadają.
188 908
W związkach posiadających utlenioną grupę funkcyjną stwierdzono ważną właściwość farmakologiczną, jaką jest zasadniczo selektywne działanie oraz profil farmakologiczny wyróżniający się spośród innych znanych antyhistamin. Związki według wynalazku prezentują prawie wyłącznie działanie farmakologiczne antyhistaminowe H11 są wolne od działania na inne receptory farmakologiczne, nawet w dawkach znacznie wyższych od dawek terapeutycznych. Z uwagi na działanie selektywne stanowią cenne instrumenty w leczeniu stanów typu alergicznego, ponieważ mogą być bez ograniczeń stosowane przez osoby biorące równocześnie inne leki oraz w przypadku pacjentów z zaburzeniami sercowo-krążeniowymi.
Od dawna wiadomo, że histamina odgrywa bardzo ważną rolę w chorobach typu alergicznego, takich jak alergiczne zapalenie śluzówki nosa, zapalenie spojówek, pokrzywka i astma; związki antyhistaminowe działające na poziomie receptora Hi histaminy są przydatne w leczeniu tych stanów.
Pierwsza generacja antyhistamin H1 prezentuje liczne szkodliwe działania, takie jak uspokojenie polekowe i suchość w ustach, które wynikają z ich działania na ośrodkowy układ nerwowy i na receptory kolinergiczne.
Poszukiwania substancji, które by nie przekraczały bariery hematoencefalowej doprowadziło do zastąpienia wcześniejszych antyhistamin drugą ich generacją, która nie wykazuje działań ubocznych związanych z ich oddziaływaniem na ośrodkowy układ nerwowy. Ta nowa generacja antyhistamin, wśród których godnymi uwagi ze względu na ich szerokie stosowanie na całym świecie są terfenadina i astemizole, wykazała ostatnio swój negatywny aspekt w postaci groźnego działania sercowo-naczyniowego rozciągającego się na przestrzeń QT i arytmię przedsionkową, co wyeliminowało ich stosowanie w tych przypadkach, w których pacjent był skłonny do takich zaburzeń lub gdy był w trakcie leczenia substancjami, które mogą szkodliwie wpływać na jego metabolizm.
W ostatnich latach zwielokrotniły się próby, których celem było otrzymanie bezpiecznych i skutecznych antyhistamin Hi, co dało kilka zgłoszeń patentowych kompozycji farmaceutycznych przeznaczonych do leczenia chorób alergicznych, zawierających antyhistaminy wolne od działania powodującego arytmię, jak na przykład zgłoszenie patentowe Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 924 156 (03. 08. 92) i międzynarodowe zgłoszenie patentowe nr 95/00480 (05. 01. 95).
Obecny wynalazek obejmuje grupę nowych związków o strukturze benzimidazolowej, o silnej selektywnej aktywności antyhistaminowej Hi, które nie mają działania na ośrodkowy układ nerwowy i na układ sercowo-naczyniowy.
Związki według wynalazku stanowią nowe pochodne benzimidazolu o wzorze ogólnym 1, w którym R1 oznacza wodór lub grupę węglowodorową, taką jak metyl, etyl, izopropyl, cyklopropyl lub winyl, R2 oznacza grupę dobraną spośród CH2OH, COOH, COOR3 i 4,4-dimetylo-2-oksazolinylu, R3 oznacza krótkołańcuchową grupę alkilową, taką jak metyl, etyl i izopropyl i ich soli addycyjnych z farmaceutycznie dopuszczalnymi kwasami lub zasadami.
W szczególności wynalazek obejmuje związki takie jak:
-(2-etoksyetylo)-2-[ 1 -(2-(4-( 1 -(4,4-dimetyło-A2-oksazolin-2-ylo)-1 -(metyloetylo)fenylo)etylo)piperydyn-4-ylo] -1 H-benzimidazol, kwas 2- [4-(2-(4-( 1 -(2-etoksyetylo)benzimidazol-2-ilo)-piperydyn-1 -ylo)-etylo)fenylo] -2-metylopropionowy,
2-[4-(2-(4-( 1 -(2-etoksyetylo)benzimidazol-2-ilo)piperydyn-1 -ylo)-etylo)fenylo]-2-metylopropionian etylu,
-(2-etoksyetylo)-2-[ 1 -(2-(4-( 1, 1 -dimetylo-2-hydroksyetylo)-fenylo)etylo)piperydyn-4-ylo]-1H-benzimidazol,
-(2-hydroksyetylo)-2-[ 1 -(2-(4-(1-(4,4-dimetylo-A2-oksazolin-2-ylo)-1 -(metyloetylo)fenylo)etylo)piperydyn-4-yło]-1H-benzimidazol i kwas 2-[4-(2-(4-( 1 -(2-hydroksyetylo)benzimidazol-2-ilo)-piperydyn-1 -ylo)etylo)fenylo]-2-metylopropionowy lub ich sole addycyjne z farmaceutycznie dopuszczalnym kwasem lub zasadą.
Wynalazek obejmuje również zastosowanie związków o wzorze 1 do wytwarzania leków do leczenia stanów alergicznych, takich jak alergiczne zapalenie śluzówki nosa, zapalanie spojówek, pokrzywka i astma.
188 908
Wymienione nowe pochodne benzimidazolu według wynalazku mające podstawioną utlenioną grupę funkcyjną przy grupie fenylowej, charakteryzuje wysoka selektywność działania i profil farmakologiczny wyraźnie różny od znanych antyhistamin. W szczególności, wykazują one prawie wyłączną aktywność antyhistaminowa Hj i brak działania na inne receptory farmakologiczne. Wysoka selektywność związków według wynalazku jest wykazana poprzez niemożność znaczącego antagonizowania wywołanych acetylocholiną skurczy w wyodrębnionym jelicie krętym świnki morskiej, nawet w wysokich stężeniach (0,1 mola) (Magnus, Pflltigers, Arch. Ges. Physiol., 102, 123 (1904); O. Arunlakshana i H. O. shild., Br. J. Pharmacol. 14, 48-58 (1959) i in vivo poprzez zdolność inhibitowania przyrostów wywołanej histaminą przenikalności włośniczek skórnych u szczurów (P. Lefebvre, J. Salmon, Leconte i Cauwenberge V. H., C. R. Soc. Biol. 156, 183-186 (1962); K. Udaka, Y. Takeuchi i H. Z. Morat, Proc. Soc. Exp. Biol. Med, 133, 1384-1387 (1970)).
Mimo, że wynalazek dotyczy tego samego problemu, co przedstawiony w EP 580 541 (działanie antyalergiczne/antyhistaminowe) jednak ukierunkowany jest na dodatkowy problem - wysoce selektywne działanie antyhistaminowe H1. W opisie patentowym EP 580 541 przedstawiono dane eksperymentalne dotyczące jedynie braku działania na ośrodkowy układ nerwowy. W odniesieniu do wynalazku wykazano wysoki stopień selektywności w testach braku aktywności antycholinergicznej. Takich informacji nie ma w EP 580 541. Ponadto, związki według wynalazku wykazują brak działań ubocznych na ośrodkowy układ nerwowy i funkcje sercowo-naczyniowe. Do tej pory nie było żadnej wiedzy o ubocznych działaniach sercowo-naczyniowych związków opisanych w EP 580 541, podczas gdy dla związków objętych niniejszym zgłoszeniem został dowiedziony brak takich działań ubocznych.
Ponadto należy zauważyć, że w opisie patentowym EP 580 541 odniesienia do niskiej toksyczności dotyczyły ogólnej toksyczności. Jednak w dalszych badaniach stwierdzono, że związki te w badaniach na zwierzętach powodują w elektrokardiogramie przedłużenie QTc, które jest specyficzne dla toksyczności układu sercowo-naczyniowego. Związki według wynalazku nie powodują żadnego przedłużenia QTc, a zatem ich profil farmakologiczny jest wyraźnie różny od innych środków antyhistaminowych. Ta wyjątkowa i nieoczekiwanie korzystna cecha czyni te związki przydatnymi do podawania wraz z innymi lekami, których metabolizm zależy od cytochromu P 450.
Należy podkreślić, że związki według wynalazku pomogły rozwiązać dodatkowe problemy, które nie były jeszcze rozpoznane. Wysoka selektywność i brak działania ubocznego na układ sercowo-naczyniowy stanowi efekt nieoczywisty wynikający z nowej struktury.
Związki według wynalazku można otrzymać następująco.
Związki o wzorze 1, w których R1 oznacza krótkołańcuchową grupę alkilową, a R2 oznacza grupę 4,4-dimetylo-2-oksazolinylową można dogodnie sporządzić poprzez reakcję N-alkilowania 2-(4-piperydynylo)-1H-benzimidazolu środkiem alkilującym o wzorze 3, w którym X oznacza grupę łatwo opuszczającą w reakcjach podstawienia nukleofilowego, taką jak Cl, Br, J, R4SO2, R2SO3 itd., w obecności zasady nieorganicznej, takiej jak węglan lub wodorowęglan metalu alkalicznego w rozpuszczalniku organicznym, po której przeprowadza się drugą reakcję N-alkilowania otrzymując benzimidazol o wzorze 4 z eterem o wzorze XCH2CH2OR4, w którym X ma znaczenie podane powyżej a R4 oznacza krótkolańcuchową grupę węglowodorową, taką jak Me, Et, i-Pr, cyklopropyl, winyl itd., w obecności wodorku lub węglanu metalu alkalicznego. Reakcje te ilustruje schemat reakcji 1.
Związki o wzorze 1, w których R1 oznacza krótkołańcuchową grupę alkilową, a R2 oznacza grupę karboksylową, dogodnie można sporządzić tak jak przedstawiono na schemacie 2, przez hydrolizę benzimidazoli o wzorze 1a z kwasem nieorganicznym, takim jak HCl lub H2SO4.
Związki o wzorze 1, w którym R1 oznacza krótkołańcuchową grupę alkilową, a R2 oznacza grupę COOR3, w której R3 oznacza krótkołańcuchową grupę alkilową można sporządzić tak jak przedstawiono na schemacie 3, przez hydrolizę kwasową benzimidazoli o wzorze la w obecności rozpuszczalnika alkoholowego R3OH, w odpowiednich warunkach dla transestryfikacji.
Związki o wzorze 1, w którym R1 oznacza krótkołańcuchową grupę alkilową, a R2 oznacza grupę CH2OH można sporządzić tak jak pokazano na schemacie 4, przez redukcję benzi188 908 nidazoli o wzorze Ib lub Ic za pomocą odpowiedniego środka redukującego, takiego jak wodorek glinowo-litowy.
Związki o wzorze 1, w których R‘ oznacza wodór, a R2 oznacza grupę 4,4-dimetylo-2-oksazolinylową można sporządzić tak jak przedstawiono na schemacie 5, przez alkilowanie benzimidazolu o wzorze 4 chlorooctanem etylu w obecności wodorku lub węglanu metalu alkalicznego otrzymując ester o wzorze 5, który następnie redukuje się za pomocą środka redukującego, takiego jak wodorek glinowo-litowy.
Związki o wzorze 1, w których Ri oznacza wodór, a R2 oznacza grupę COOH dogodnie sporządza się tak jak przedstawiono na schemacie 6, przez hydrolizę związku o wzorze 1e kwasem nieorganicznym, takim jak HC 1 lub H2SO4.
Otrzymane nowe benzimidazole o wzorze 1 mogą być przekształcone w addycyjne sole farmaceutycznie dopuszczalne przez zadanie odpowiednimi kwasami lub zasadami.
Przykłady przedstawione poniżej ilustrują sposób według wynalazku, jednakowoż bez ograniczenia jego zakresu.
Przykład I
Wytwarzanie 1 -(2-etoksyetylo)-2-[ 1 -(2-(4-( 1 -(4,4-dimetylo-A2-oksazolin-2-ylo)-1 -(metyloetylo)fenylo)etylo)piperydyn-4-ylo]-1H-benzimidazolu (1a, R1 = Et)
3,57 g węglanu sodu dodano do zawiesiny 14 g p-toluenosulfonianu 2-(4-(1-(4,4-dimetylo-D2-oksazolin-2-ylo)-1-(metyloetylo)fenylo)etylu i 6,78 g 2-(4-piperydynylo)-1H-benzimidazolu w 60 ml DMF i otrzymaną zawiesinę ogrzewano w temperaturze 80°C przez 14 godzin. DMF zatężono i masę reakcyjną przelano na wodę/lód, po czym wykrystalizowane ciało stałe odsączono, przemyto wodą i wysuszono w temperaturze 50°C otrzymując 2-[l-(2-(4-(l-(4,4-dimetylo-Δ2-oksazolin-2-ylo)-1-(metyloetylo)fenylo)etylo)piperydyn-4-ylo]-lH-benzimidazol. Otrzymaną zawiesinę mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 godziny i dodano 2,44 g eteru 2-chloroetyloetylowego. Mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze 80°C przez 16 godzin, ochłodzono, przelano na wodę/lód, wyekstrahowano eterem i przemyto wodą i nasyconym roztworem chlorku sodu. Roztwór eterowy osuszono nad bezwodnym siarczanem sodu i zatężono otrzymując 11,2 g 1-(2-etoksyetylo)-2-[1-(2-(4-(1-(4,4-dimetylo-A 2-oksazolin-2-ylo)-1 -(metyloetylo)fenylo)etylo)piperydyn-4-ylo]-1 H-benzimidazolu; t.t.: 98-100°C (z etanolu).
‘H-NMR (CDCU), J: 1,1 (t, 3H); 1,3 (s, 6H); 1,5 (s, 6H); 1,9 (m. 2H); 2,1 (m, 4H);
2,6 (t, 2H); 2,8 (t, 2H); 3,0 (m, 1H) ; 3,1 (d, 2H); 3,4 (c, 2H); 3,7 (t, 2H); 3,9 (s, 2H); 4,3 (t, 2H); 7,1-7,3 (m, 7H); 7,7-7, 8 (m, 1H).
nC-NMR (CDCl3), J: 14,96; 27,38; 28,15; 31,06; 33,10; 34,53; 40,18; 43,60; 53,71; 60,46; 66,74; 66,83; 68,19; 79,14; 109,09; 119,41; 121,71; 121,88; 125,30; 128,73; 134,78; 138,72; 142,72; 143,04; 158,41 i 177,70.
Przykład II
Wytwarzanie kwasu 2-[4-(2-(4-( 1 -(2-etoksyetylo)benzimidazol-2-ilo)piperydyn-1 -ylo)-etylo)fenylo]-2-metylopropionowego (1b, R‘= Et)
6,72 g 1 -(2-etoksyetylo)-2-[ 1 -(2-(4-( 1 -(4,4-dimetylo-D2-oksazolin-2-ylo)-1 -(metyloetylo)fenylo)etylo)piperydyn-4-ylo]-1H-benzimidazolu (wzór 1a) rozpuszczono w 170 ml 3n HC1 i utrzymywano we wrzeniu w warunkach powrotu skroplin przez godzinę. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono i doprowadzono do pH 7 za pomocą 50% wodorotlenku sodu. Roztwór wyekstrahowano n-butanolem, przemyto wodą, osuszono nad bezwodnym siarczanem sodu i zatężono. Do pozostałości dodano metanol (30 ml) i 50% wodorotlenek sodu (40 ml) i przez 30 minut utrzymywano we wrzeniu w warunkach powrotu skroplin. Oddestylowano metanol i dodano wody aż do całkowitego rozpuszczenia. Całość wyekstrahowano eterem i warstwę wodną doprowadzono do pH 7 za pomocą 20% HCl i nasycono chlorkiem sodu, po czym wytrącone ciało stałe odsączono, kilkakrotnie przemyto wodą i wysuszono w suszarce próżniowej w temperaturze 50°C otrzymując 3,5 g kwasu 2-[4-(2-(4-(l-(2-etoksyetylo)benzimidazol-2-ilo)piperydyn-1-ylo)etylo)fenylo]-2-metylopropionowego; T. t.: 199-201°C.
Ή-NMR (DMSO-de), J: 1,0 (t, 3H); 1,4 (s, 6H); 1,8 (m, 4H); 2,2 (m, 2H); 2,5 (t, 2H); 3,0 (m, 3H); 3,3 (c, 2H); 3,6 (t, 2H); 4,4 (t, 2H); 7,0-7,3 (m, 6H); 7,4-7,6 (m, 2H).
188 908 13C-NMR (DMSO-de), J: 14,90; 26,59; 30,97; 32,22; 33,39; 43,04; 45,50; 53,08; 60,05;
65,70; 68,43; 110,18; 118,40; 121,16; 121,35; 125,47; 128,42; 134,72; 138,33; 142,29;
143,03; 158,60 i 177,87.
Przykład III
Wytwarzanie 2-[4-(2-(4-(l-(T-etoksyetylo)benzimidazol-2-ilo)piperydyn-1-ylo)etylo)fenylo]-2-metylopropionianu etylu (1c, R1 = Et, R3 = Et).
Stężony kwas siarkowy (20 ml) dodano do roztworu 10 g 1-(2-etoksyetylo)-2-[ 1-(2-(4-(1 -(4,4-dimetylo-A2-oksazolin-2-ylo)-1 -(metyloetylo)fenylo)etylo)piperydyn-4-ylo] -1 H-benzimidazolu w 250 ml etanolu i całość utrzymywano we wrzeniu w warunkach powrotu skroplin przez 16 godzin, następnie ochłodzono i dodano 1 litr eteru. Warstwę organiczną oddzielono i przemyto wodą, 10 % roztworem wodorowęglanu sodu i raz jeszcze wodą, następnie osuszono nad bezwodnym siarczanem sodu i zatężono otrzymując 7 g oleju, który oczyszczano za pomocą szybkiej chromatografii stosując jako eluent mieszaninę 95/5 chlorotorm/metanol i otrzymano 5 g 2-[4-(7-(4-(l((2-etoksyetylo)berizimidazoI-2-ilo)piperydyn-1-ylo)etylo)fenylo]-2-metylopropionianu etylu w postaci oleju.
‘H-NMR (CDC13), J: 1,1 (t, 3H); 1,2 (t, 3H); 1,5 (s, 6H); 2,0 (m, 2H); 2,2 (m, 4H);
2,6 (t, 2H); 2,8 (t, 2H); 3,0 (m, 1H); 3,2 (m, 2H); 3,4 (c, 2H); 3,7 (t, 2H); 4,1 (c, 2H); 4,3 (t, 2H); 7,1-7,3 (m, 7H); 7,6-7,7 (m, 1H).
13C-NMR (CDC13), J: 13,86; 14,80; 26,35; 30,62; 32,73; 33,87; 43,48; 45,91; 53,26; 60,11; 60,49; 66,61; 68,40; 109,02; 119,16; 121,55; 121,75; 125,40; 128,50; 134,56; 138,40; 142,29; 142,51; 158,13 i 176,53.
Przykład IV
Wytwarzanie 1 -(2-etoksyetylo)-2-[ 1 -(2-(4-(1,1 -dimetylo-2-hydroksyetylo)fenylo)etylo)-piperydyn-4-ylo]-11 ^berzimidazolu (1d, R1 = Et) g wodorku glinowo-litowego rozpuszczono w 30 ml THF i wkroplono do tego 3 g 2 [4-(2-(4-( 1-(2-etoksyetylo)benzimidazol-2-ilo)piperydyn-1-ylo)etylo)fenylo]-2-metylopropionianu etylu. Całość mieszano przez 4 godziny w temperaturze pokojowej i dodano kilka ml wody w celu usunięcia nadmiaru wodorku. Roztwór przesączono i przesącz przemyto nasyconym roztworem chlorku sodu. Następnie osuszono i zatężono. Pozostałość ponownie rozpuszczono w chloroformie i przemyto wodą, osuszono i zatężono. Pozostałość oczyszczono za pomocą szybkiej chromatografii stosując jako eluent mieszaninę 2/7,5/0,5 heksan/eter/izopropyloaminę i otrzymano 1,5 g l-(2-etoksyetylo)-2-[1-(2-(4-(1,1-dimetylo-2-hydroksyetylo)fenylo)etylo)piperydyn-4-ylo]-1H-benzimidazolo; T.t.: 112-114°C.
'H-NMR (CDCI3), J: 1,0 (t, 3H); 1,4 (s, 6H); 1,9-2,1 (m, 2H); 2,1-2,3 (m, 4H); 2,6 (t, 2H); 2,8 (t, 2H); 3,0 (m, 1H); 3,2 (d, 2H); 3,4 (c, 2H); 3,6 (s, 2H); 3,7 (t, 2H); 4,3 (t, 2H); 7,1-7,4 (m, 7H); 7,8 (m, 1H).
13C-NMR (CDCI3), J: 15,01; 24,34; 31,07; 33,07; 34,53; 39,78; 43,64; 53,72; 60,52; 66,88; 68,62; 73,07; 109,13; 119,44; 121,77; 121,94; 126,22; 128,80; 134,78; 138,39; 142,71; 143,90; 158,45.
Przykład V
Wytwarzanie 11-2-hy droksyytyloo^-f [ 1-2--4-(1 l-4,4-dimetylo-D2-oksazotm-2-ylot)ll
-(metyloetylk)fenylk)etylo)-piperydyn-4-ylo]-1H-benzimidazolo (1e).
g 2-[ 1 -(2-(4-( 1 -(4,4-dimetylk-D--okyazolin-2-ylo)-1 -(metyloetylo)fenylo)piperydyn-4-ylo]-1H-benzimidazolu rozpuszczono w 30 ml DMF i dodano do tego 0,54 g wodorku sodu w zawiesinie w oleju. Otrzymaną zawiesinę mieszano przez 2 godziny w temperaturze pokojowej i wSrkplork 1,19 ml chlorooctanu etylu. Masę reakcyjną ogrzewano w temperaturze 70°C przez 16 godzin, ochłodzono i przelano do 300 ml wody. Następnie wyekstrahowano eterem i warstwę eterową przemyto wodą, osuszono nad bezwodnym siarczanem sodu i odsączono. 0,8 g wodorku glinowo-litowego rozpuszczono w 30 ml eteru i uprzednio przesączoną fazę eterową wtopiono do tego roztworu. Całość mieszano przez 4 godziny w temperaturze pokojowej i dodano do tego 20 ml 10?O roztworu wodorotlenku dodu. Colo ś1 nasycono cororkiem sodu i oddzielono warstwę eterową. Fazę wodną wyekstrahowano eterem. Wszystkie fazy eterowe zmieszano ze sobą i przemyto wodą i nasyconym roztworem chlorku sodu. Następnie przemyto nad bezwodnym siarczanem sodu i zatężono otrzymując 1-(2-hydrkkyyety188 908 lo)-2-[1 -(2-(4-( 1 -(4,4-dimetylo-D2-oksazolin-2-ylo)-1 -(me tyloe ty lo)f'enylo)elyl o)pi pery dy n-4-ylo]-lH-benzimidazol w postaci oleju.
‘H-NMR (CDC13), J: 1,3 (s, 6H); 1,6 (s, 6H); 1,8-2,2 (m, 6H); 2,6 (t, 2H); 2,8 (t, 2H);
2,9 (m 1H); 3,0-3,1 (m, 2H); 3,7 (s, 2H); 4,0 (s, 2H); 4,3 (t, 2H); 7,1-7,4 (m, 7H); 7,7 (m, 1H).
r3C-NMR (CDC1a), J: 15,01; 25,34; 31,07; 33,07; 34,53; 39,78; 43,64; 53,72; 60,52; 66,88; 68,62; 73,07; 109,13; 119,44; 121,77; 121,94; 126,22; 128,80; 134,78; 138,39; 142,71; 143,90; 158,45.
Przykład VI
Wytwarzanie kwasu 2-[4-(2-(4-(1-(2-hydroksyetylo)benzimidazol-2-ilo)piperydyn-1-ylo)etylo)fenylo] -2-metylopropionowego (1 f) g 1 -(2-hydroksyetylo)-2- [ 1-(2-(4-( 1 -(4,4-dimetylo-A2-oksazolin-2-ylo)-1 -(metyloetylo)-fenylo)etylo)pipeIydyn-4-yro]-1H-benzimidazolu (1e) rozpuszczono w 45 ml 3n HC1 i utrzymywano we wrzeniu przez godzinę. Następnie doprowadzono do zasadowego pH za pomocą 50% NaOH i dodano 20 ml glikolu etylenowego. Całość ogrzewano w temperaturze 190°C przez 3 godziny z jednoczesną destylacją, a następnie zatężono in vacuo. Dodano wody i wyekstrahowano eterem. Warstwę wodną doprowadzono do pH 7 za pomocą rozcieńczonego HC1, nasycono chlorkiem sodu i wyekstrahowano n-butanolem. Ekstrakt eterowy osuszono i zatężono. Pozostałość rekrystalizowano w acetonie/metanolu otrzymując 2,1 g kwasu 2-[4-(2-(4-( 1 -(2-hydroksyetylo)bernzimidazol-2-ilo)piperydyn-1 -ylo)etylo)fenylo] -2-metylopropionowego; T. t.: 218°C (rozpad).
Ή-NMR (CDCI3), J: 1,4 (s, 6H); 2,0-2,1 (m, 4H); 2,7-2,9 (m, 4H); 2,9-3,1 (t, 2H);
3.2- 3,5 (m, 3H); 3,7 (t, 2H); 4,3 (t, 2H); 6,9-7,1 (m, 2H); 7,1-7,2 (m, 2H); 7,2-7,3 (m, 2H);
7.3- 7,4 (m, 1H); 7,4-7,5 (m, 1H).
Na podstawie przeprowadzonych badań farmakologicznych dowiedziono, że związek o wzorze 1b (R1 = etyl) jest silnym mieszanym antagonistą receptora histaminy H1 w jelicie krętym u świnki morskiej, o obliczonym pA2 = 7,98-8,10 i pD '2 = 6,50. Ten sam związek inhibitował in vivo wzrost przenikalności włośniczek u szczurów przy DE50 blisko 2 mg/kg p.o. W dawkach 5 mg/kg p.o. utrzymywał znaczącą aktywność, przekraczającą 50% przez co najmniej 6 godzin.
Związki według wynalazku mają wysoce selektywne działanie farmakologiczne i prezentują brak znaczącej aktywności antycholinergicznej oraz brak działania na ośrodkowy układ nerwowy i układ sercowo-naczyniowy. Przebadany in vivo związek o wzorze 1b (R1 = Et) nie jest zdolny do znaczącego antagonizowania skurczów wywołanych acetylocholiną w wyizolowanym jelicie krętym świnki morskiej w stężeniach 0,1 molowych i nie modyfikuje spontanicznej aktywności motorycznej u szczura w dawce 100 mg/kg p.o.; ponadto ten sam związek podawany w dawce 20 mg/kg i.v. nie wywołuje żadnych zakłóceń morfologicznych ECG ani nie zwiększa interwalów QT u szczurów.
Z uwagi na swoje użyteczne farmakologiczne własności antyhistaminowe i antyalergiczne, ze związków według obecnego wynalazku może być sporządzonych kilka postaci farmaceutycznych do późniejszego podawania doustnego, domiejscowego, przez iniekcje i doodbytniczo. Preparaty doustne sporządza się przez dokładne wymieszanie skutecznej antyhistaminowo ilości jednego ze związków według wynalazku z zarobkami takimi jak laktoza, celuloza, talk i podobne w przypadku tabletek lub kapsułek lub z zarobkami takimi jak woda, glikole, alkohole, oleje i podobne w przypadku syropów, roztworów i zawiesin. Postać do podawania domiejscowego może być sporządzona w postaci kremów, maści, żelów, roztworów i plastrów przezskómych, przy użyciu jako nośników środków takich jak wazelina, glikole polietlenowe itd. W preparatach do iniekcji zaróbką będzie, co najmniej w większej części, sterylizowana woda, chociaż mogą być dodane inne zarobki takie jak roztwory solankowe, roztwory glukozy itd. lub ich mieszaniny, w ceiu zwiększenia rozpuszczalności.
188 908
188 908
wzór 2
188 908
SCHEMAT 1
O
O u
wZÓ1 · la wzór<· 1b
188 908
wzór 1d
SCHEMAT 3
188 908
SCHEMAT 5
wzór 1c wzór 1f
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 50 egz.
Cena 4,00 zł.

Claims (8)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Nowe pochodne benzimidazolu o wzorze ogólnym 1, w którym Rj oznacza wodór lub grupę węglowodorową, taką jak metyl, etyl, izopropyl, cyklopropyl lub winyl, R2 oznacza grupę dobraną spośród CH2OH, COOH, COOR3 i 4,4-dimetylo-2-oksazolinylu, R3 oznacza krótkołańcuchową grupę alkilową, taką jak metyl, etyl i izopropyl i ich soli addycyjnych z farmaceutycznie dopuszczalnymi kwasami lub zasadami.
  2. 2. Związek według zastrz. 1, którym jest 1-(2-etoksyetylo)-2-[l-(2-(4-(l-(4,4-dimetylo-A2-oksazolin-2-ylo)-1 -(metyloetylo)fenylo)etylo)piperydyn-4-ylo]-1 H-benzimidazol lub sól addycyjna z farmaceutycznie dopuszczalnym kwasem lub zasadą.
  3. 3. Związek według zastrz. 1, którym jest kwas 2-[4-(2-(4-(1-(2-etoksyetylo)benzimidazol-2-ilo)piperydyn-1-ylo)etylo)fenylo]-2-metylopropionowy lub sól addycyjna z farmaceutycznie dopuszczalnym kwasem lub zasadą.
  4. 4. Związek według zastrz. 1, którym jest 2-[4-(2-(4-(1-(2-etoksyetylo)benzimidazol-2-ilo)piperydyn-1-y4o)etylo)fenylo]-2-metylopropionian etylu lub sól addycyjna z farmaceutycznie dopuszczalnym kwasem lub zasadą.
  5. 5. Związek według zastrz. 1, którym jest l-(2-etoksyetylo)-2-[L-(2-(4-(l,l-dimetylo-2-hy'droksyetylo)fenylo)etylo)piperydyn-4-ylo)-1H-benzimidazol lub sól addycyjna z farmaceutycznie dopuszczalnym kwasem lub zasadą.
  6. 6. Związek według zastrz. 1, którym jest l-(2-hydroksyetylo)-2-('l-(2-{4-(l-(4,4-dimetylo-A2-oksazolin-2-yk))-1-(mety4oetylo)fenyk))etylo)piperydyn-4-ylo]-1H-benzimidazc>l lub sól addycyjna z farmaceutycznie dopuszczalnym kwasem lub zasadą.
  7. 7. Związek według zastrz. 1, którym jest kwas 2-[4-(2-(4-( l^s^ye^t^ylojbenzimidazol-2-ilo)piperydyn-1-ylc)etylo)fenylc]-2-metylcpropionowy lub sól addycyjna z farmaceutycznie dopuszczalnym kwasem lub zasadą.
  8. 8. Zastosowanie związków określonych zastrz. 1 do wytwarzania leków do leczenia stanów alergicznych, takich jak alergiczne zapalenie śluzówki nosa, zapalanie spojówek, pokrzywka i astma.
PL97320358A 1996-06-04 1997-06-04 Nowe pochodne benzimidazolu i ich zastosowanie dowytwarzania leków do leczenia stanów alergicznych PL188908B1 (pl)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
ES09601236A ES2124167B1 (es) 1996-06-04 1996-06-04 Nuevos derivados del bencimidazol con actividad antihistaminica.

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL320358A1 PL320358A1 (en) 1997-12-08
PL188908B1 true PL188908B1 (pl) 2005-05-31

Family

ID=8295035

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL97320358A PL188908B1 (pl) 1996-06-04 1997-06-04 Nowe pochodne benzimidazolu i ich zastosowanie dowytwarzania leków do leczenia stanów alergicznych

Country Status (27)

Country Link
US (1) US5877187A (pl)
EP (1) EP0818454B1 (pl)
JP (1) JP4218991B2 (pl)
CN (1) CN1105716C (pl)
AR (1) AR008386A1 (pl)
AT (1) ATE264317T1 (pl)
AU (1) AU725700B2 (pl)
BR (1) BR9703276A (pl)
CA (1) CA2206754C (pl)
CZ (1) CZ289278B6 (pl)
DE (2) DE122011000006I1 (pl)
DK (1) DK0818454T3 (pl)
ES (1) ES2124167B1 (pl)
FR (1) FR11C0023I2 (pl)
HR (1) HRP970307B1 (pl)
HU (1) HU227598B1 (pl)
IN (1) IN186319B (pl)
LU (1) LU91798I2 (pl)
MX (1) MXPA97004127A (pl)
NO (2) NO313195B1 (pl)
PL (1) PL188908B1 (pl)
PT (1) PT818454E (pl)
RU (1) RU2182150C2 (pl)
SI (1) SI0818454T1 (pl)
TR (1) TR199700464A2 (pl)
TW (1) TW438794B (pl)
ZA (1) ZA974893B (pl)

Families Citing this family (44)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL140422A0 (en) 1998-07-01 2002-02-10 Retinoid Related Receptor Func Retinoid-related receptor function regulating agent
IL143303A0 (en) 1998-11-27 2002-04-21 Basf Ag Substituted benzimidazoles and their use as parp inhibitors
ES2151442B1 (es) * 1999-01-11 2001-07-01 Espanola Prod Quimicos Nuevo derivado del bencenoetanol.
US6826561B2 (en) 2000-05-22 2004-11-30 Broadcom Corporation Method and apparatus for performing a binary search on an expanded tree
RU2288917C2 (ru) * 2002-04-19 2006-12-10 Фаэс Фарма, С.А. Полиморф 4-[2-[4-[1-(2-этоксиэтил)-1h-бензимидазол-2-ил]-1-пиперидинил]этил]-альфа, альфа-диметилбензолуксусной кислоты, способ его получения, фармацевтический препарат на его основе и его применение
DE60216641T2 (de) * 2002-04-19 2007-09-27 Faes Farma S.A. Polymorph von 4-ä2-ä4-ä1-(2-ethoxyethyl)-1h-benzimidazol-2-ylü-1-piperidinylüethylü-alpha, alpha-dimethylbenzolessigsäure
CA2489128C (en) * 2002-06-13 2012-01-03 Vertex Pharmaceuticals Incorporated 2-ureido-6-heteroaryl-3h-benzoimidazole-4-carboxylic acid derivatives and related compounds as gyrase and/or topoisomerase iv inhibitors for the treatment of bacterial infections
US20070188330A1 (en) * 2006-01-24 2007-08-16 Morhard Robert C System and method for detecting, monitoring, tracking and identifying explosive materials using ID marks
US7247623B2 (en) * 2005-08-19 2007-07-24 Inspire Pharmaceuticals, Inc. Method of treating dry eye disease with non-drying antihistamines
EP2240464A4 (en) 2008-02-12 2011-09-14 Yuhan Corp PROCESS FOR THE PREPARATION OF 2-METHYL-2'-PHENYLPROPIONIC ACID DERIVATIVES AND NOVEL INTERMEDIATE COMPOUNDS
JP2010013472A (ja) * 2009-09-09 2010-01-21 Faes Farma Sa ４−［２−［１−（２−エトキシエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］−１−ピペリジニル］エチル］−α，α−ジメチルベンゼノ酢酸の多形体
CN102675101B (zh) * 2012-05-16 2014-01-29 王蕾 2-(4-卤乙基)苯基-2-甲基丙酸酯的制备方法及合成比拉斯汀的方法
CZ307500B6 (cs) 2012-08-15 2018-10-24 Zentiva, K.S. Způsob přípravy derivátu 2-methyl-2´-fenylpropionové kyseliny využívající nové intermediáty
RU2671577C2 (ru) * 2013-03-15 2018-11-02 Геркулес Ллк Состав и способ получения композиций для личной гигиены, обладающих улучшенными характеристиками осаждения
CN103214454A (zh) * 2013-03-30 2013-07-24 北京万全德众医药生物技术有限公司 一种比拉斯汀晶型及制备方法
CN103214455B (zh) * 2013-03-30 2018-08-31 北京万全德众医药生物技术有限公司 一种比拉斯汀的制备方法
WO2014188453A2 (en) * 2013-05-24 2014-11-27 Msn Laboratories Private Limited Novel process for the preparation of 2-[4-(2-{4-[1-(2-ethoxyethyl)-1h-benzimidazol-2-yl]-1-piperidinyl}ethyl) phenyl]-2-methylpropanoic acid
CN103351380B (zh) * 2013-06-30 2019-01-22 北京万全德众医药生物技术有限公司 一种制备比拉斯汀的方法
CN104447683A (zh) * 2013-09-12 2015-03-25 天津市汉康医药生物技术有限公司 一种稳定的比拉斯汀化合物
CN103896915A (zh) * 2014-04-01 2014-07-02 中国药科大学 苯并咪唑类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
EP3040334A1 (en) 2014-12-29 2016-07-06 Faes Farma, S.A. New benzimidazole derivatives as antihistamine agents
CN106349214B (zh) * 2015-07-13 2020-11-03 南京长澳医药科技有限公司 一种比拉斯汀杂质的制备方法
LT3327012T (lt) * 2015-07-24 2021-09-10 Urquima, S.A. Bilastino kristalinės formos ir jų gamybos būdai
CN105272977A (zh) * 2015-09-19 2016-01-27 万全万特制药江苏有限公司 一种制备比拉斯汀中间体的方法
EP3170816A1 (en) 2015-11-20 2017-05-24 Faes Farma, S.A. Supersaturated compositions of benzimidazole compounds
EP3170817A1 (en) 2015-11-20 2017-05-24 Faes Farma, S.A. Co-crystals of benzimidazole compounds
WO2017167949A1 (en) 2016-04-01 2017-10-05 Krka, D.D., Novo Mesto Crystalline forms of bilastine
WO2017191651A1 (en) * 2016-05-05 2017-11-09 Msn Laboratories Private Limited, R & D Center Solid state forms of 2-[4-(2-{4-[1-(2-ethoxyethyl)-1h-benzimidazol-2-yl]-1-piperidinyl}ethyl)phenyl]-2-methylpropanoic acid and process for preparation thereof
CN107365298A (zh) * 2017-03-14 2017-11-21 罗欣生物科技（上海）有限公司 一种2‑甲基‑2’‑苯基丙酸衍生物的制备方法
CN109456316A (zh) * 2017-09-06 2019-03-12 万全万特制药江苏有限公司 一种比拉斯汀杂质的制备方法
ES2813561T3 (es) 2017-09-07 2021-03-24 Tiefenbacher Alfred E Gmbh & Co Kg Composición farmacéutica en comprimido que comprende bilastina
HUE053233T2 (hu) 2017-10-16 2021-06-28 Faes Farma Sa Bilasztint és mometanzont tartalmazó vizes készítmények
WO2019097091A1 (en) 2017-12-18 2019-05-23 Alfred E. Tiefenbacher (Gmbh & Co. Kg) Pharmaceutical tablet composition comprising bilastine form 3 and a water-soluble filler
ES2835287T3 (es) 2017-12-18 2021-06-22 Tiefenbacher Alfred E Gmbh & Co Kg Composición farmacéutica de comprimido que comprende la forma polimórfica 3 de bilastina y aluminometasilicato de magnesio
KR102695627B1 (ko) 2018-01-18 2024-08-16 파에스 파마, 에스.에이. 빌라스틴, 베타-시클로덱스트린 및 적어도 하나의 겔화제를 포함하는 안과용 조성물
CN109081827A (zh) * 2018-11-06 2018-12-25 北京天弘天达医药科技股份有限公司 一种比拉斯汀的制备方法及应用
EP3725298A1 (en) 2019-04-16 2020-10-21 Faes Farma, S.A. Stable and preserved pharmaceutical compositions of bilastine
CR20230109A (es) 2020-07-30 2023-05-11 Faes Farma Sa Sistema de liberación de fármacos descongestivos y bilastina
CN112110893A (zh) * 2020-10-28 2020-12-22 山东齐环医药科技有限公司 一种比拉斯汀的制备方法
WO2022106923A1 (en) 2020-11-18 2022-05-27 BioPharma Synergies, S. L. Orodispersible powder composition comprising an antihistamine compound
WO2022135863A1 (en) 2020-12-23 2022-06-30 Biohorm, S.L. A non-micronized bilastine composition
JP2025508704A (ja) 2022-02-17 2025-04-10 ファエス・ファルマ・ソシエダッド・アノニマ １日１回非経口投与のためのビラスチン組成物
WO2024224326A1 (en) * 2023-04-27 2024-10-31 Leiutis Pharmaceuticals Llp Liquid parenteral formulations of bilastine
WO2024224308A1 (en) * 2023-04-27 2024-10-31 Leiutis Pharmaceuticals Llp Liquid parenteral formulations of bilastine free of cyclodextrins

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8904174D0 (en) * 1989-02-23 1989-04-05 British Bio Technology Compounds
JPH05507469A (ja) * 1990-04-13 1993-10-28 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション 置換ベンズイミダゾール
ES2048109B1 (es) * 1992-07-20 1994-12-16 Espanola Prod Quimicos Procedimiento de preparacion de nuevos derivados piperidicos del bencimidazol.
PT1214937E (pt) * 1992-08-03 2007-07-25 Sepracor Inc Carboxilato de terfenadina e o tratamento de irritação dérmica.
DE69431954T2 (de) * 1993-06-25 2003-11-06 Merrell Pharmaceuticals Inc., Cincinnati Neue zwischenprodukte für die herstellung von antihistaminschen 4-diphenylmethyl/diphenylmethoxypiperidin-derivaten

Also Published As

Publication number Publication date
DE69728608T2 (de) 2005-04-21
HU9700997D0 (en) 1997-07-28
ES2124167B1 (es) 1999-09-16
IN186319B (pl) 2001-08-04
EP0818454A1 (en) 1998-01-14
AU2467297A (en) 1997-12-11
NO972525L (no) 1997-12-05
CN1176964A (zh) 1998-03-25
MXPA97004127A (es) 2005-07-25
TR199700464A3 (tr) 1997-12-21
CA2206754C (en) 2007-01-23
BR9703276A (pt) 2004-08-17
JP4218991B2 (ja) 2009-02-04
PT818454E (pt) 2004-08-31
HUP9700997A1 (hu) 1999-09-28
JPH1059961A (ja) 1998-03-03
PL320358A1 (en) 1997-12-08
NO2011008I2 (no) 2012-05-14
HU227598B1 (en) 2011-09-28
ATE264317T1 (de) 2004-04-15
SI0818454T1 (en) 2004-08-31
FR11C0023I1 (pl) 2011-08-19
NO2011008I1 (no) 2011-06-06
EP0818454B1 (en) 2004-04-14
CZ172397A3 (en) 1997-12-17
HRP970307B1 (en) 2002-02-28
DK0818454T3 (da) 2004-07-12
TR199700464A2 (xx) 1997-12-21
LU91798I2 (fr) 2011-05-23
HRP970307A2 (en) 1998-04-30
AU725700B2 (en) 2000-10-19
CZ289278B6 (cs) 2001-12-12
US5877187A (en) 1999-03-02
CN1105716C (zh) 2003-04-16
AR008386A1 (es) 2000-01-19
FR11C0023I2 (fr) 2012-03-16
NO313195B1 (no) 2002-08-26
RU2182150C2 (ru) 2002-05-10
NO972525D0 (no) 1997-06-03
CA2206754A1 (en) 1997-12-04
ZA974893B (en) 1997-12-30
DE69728608D1 (de) 2004-05-19
ES2124167A1 (es) 1999-01-16
TW438794B (en) 2001-06-07
DE122011000006I1 (de) 2011-06-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL188908B1 (pl) Nowe pochodne benzimidazolu i ich zastosowanie dowytwarzania leków do leczenia stanów alergicznych
US6130235A (en) Compounds and methods to treat cardiac failure and other disorders
RU2075478C1 (ru) 2-(4-этил-1-пиперазинил)-4-(4-фторфенил)-5,6,7,8,9,10-гексагидроциклоокта (в) пиридин или его кислотно-аддитивная соль
JP3048067B2 (ja) 新規方法
US4430343A (en) Benzimidazole derivatives, process for the preparation thereof and pharmaceutical composition containing the same
US4548820A (en) Xanthine compounds
JP2000512646A (ja) ５ｈｔ７受容体アンタゴニストとしてのスルホンアミド誘導体
JP3060054B2 (ja) ベンゾイミダゾールから誘導される非鎮静性抗ヒスタミン作用を有する新規化合物
KR19990028757A (ko) 벤조[ｇ]퀴놀린 유도체
US4690924A (en) 1,7-Naphthyridine derivatives and medicinal preparations containing same
IE893265L (en) Quinolinone derivatives, their preparation and their¹application in therapy
US10106522B2 (en) Benzimidazole derivatives as antihistamine agents
US4243666A (en) 4-Amino-2-piperidino-quinazolines
JP4292738B2 (ja) インドール誘導体およびその医薬用途
JP2948076B2 (ja) 新規チアゾリジンジオン化合物
KR100494448B1 (ko) 항히스타민활성을가지는신규한벤조이미다졸유도체
JPH05247052A (ja) Ｎ−アルキルグルタールイミドの４−（４−ピペリジニル）−チエノ〔３，２−ｃ〕ピリジン誘導体
US4716166A (en) Histamine H1 antagonists
JP2524420B2 (ja) ピペリジン誘導体及びそれらを有効成分とする抗潰瘍剤
EP2190835B1 (en) Adrenergic compounds
US3466290A (en) 9,10-dihydro-4h-benzo(4,5)cyclohepta(1,2-b)thiophene ethers
HU209930B (en) Process for producing of 2-mercapto-2-(1-isoquinolylidene)-acetonitrile derivatives and pharmaceutical compositions comprising them
JPH03294277A (ja) ピペリジン誘導体
WO1992015553A1 (en) Trialkylamine derivative and ameliorant for digestive tract movement containing the same
JPWO2001000588A1 (ja) ベンズイミダゾール化合物及びこれを含む医薬