CN106349214B - 一种比拉斯汀杂质的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种比拉斯汀杂质A的制备方法，包括步骤(1)将下式II所示的化合物与式III所示的化合物在碱性条件下反应生成化合物IV；(2)化合物IV水解生成化合物I，即比拉斯汀的杂质A。该方法可以高收率地得到比拉斯汀的杂质A，以用于比拉斯汀原料药或其制剂的质量控制中，作为杂质对照品使用。

Description

一种比拉斯汀杂质的制备方法
技术领域
本发明属于药物合成技术领域，具体涉及一种比拉斯汀杂质的制备方法。
背景技术
比拉斯汀(Bilastine)为第2代口服非镇静性组胺H1受体拮抗剂，由西班牙FAES制药公司开发，于2010年获欧盟批准用于治疗变应性鼻炎及慢性特发性荨麻疹。本品所需剂量小、安全范围大，无常用抗组胺药物存在的对中枢神经镇静作用以及对心血管系统的毒副作用。
Figure BDA0000758210010000011
拉斯汀杂质A(式I所示)是比拉斯汀在碱性条件下醚键发生断裂而生成的。在市售片和自制片中均检测出该杂质。因此合成高纯度的比拉斯汀杂质A可作为杂质标准品，从而提高分析检测方法对该杂质的准确定位性，有利于加强对该杂质的控制，进而提高比拉斯汀的质量。
目前，尚未有文献报道该杂质的合成方法。
发明内容
本发明要解决的技术问题是克服现有技术缺陷，提供一种制备比拉斯汀杂质A的方法。
本发明所述的制备方法包括步骤(1)将下式II所示的化合物与式III所示的化合物在碱性条件下反应生成化合物IV；(2)化合物IV水解生成化合物I；
Figure BDA0000758210010000012
R1,R3各自为C1-C6的烷基，优选为甲基、乙基，R2为卤素、甲磺酸酯、对甲苯磺酸酯。
步骤(1)中的碱选自氢化钠、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、叔丁醇钾、甲醇钠、乙醇钠、二异丙基胺基锂的一种或几种。化合物II与碱的用量摩尔比为1:,2～1:15，优选1:5～1:10。
步骤(1)中的反应溶剂为极性溶剂，优选二氯甲烷、DMF、四氢呋喃、乙腈、丙酮中的一种或几种；反应温度为20～100℃，优选为50～80℃。
步骤(2)水解采用的催化剂为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、稀盐酸、稀硫酸；溶剂为甲醇、乙醇、四氢呋喃、DMF中的一种或几种；反应温度为使溶液达到回流状态的温度。
本发明的有益效果：本发明提供了一种操作简便、适合工业上生产的、收率及纯炖均非常高的制备比拉斯汀杂质A的方法。所得产品可以用于比拉斯汀原料药或其制剂的质量控制中，作为杂质对照品使用。
具体实施例
下述实施例是为了举例说明本发明的优选的实施方案，并不是为了限制本发明的保护范围。
实施例1 化合物II(R3为乙基)的制备
室温下，将10gα,α-二甲基-4-(2-溴乙基)苯乙酸乙酯和7g 2-(哌啶-4-基)-1H-苯并咪唑溶于DMF(80mL)，加入12g二异丙基乙胺，升高温度至60℃，搅拌5-6小时，HPLC监测反应，反应完毕后冷却至室温，倾入冰水混合物中，并搅拌30分钟，抽滤，洗涤，滤饼50℃条件下减压干燥，得到类白色固体8.4g，收率60％。
实施例2 化合物IV(R3为乙基，R1为甲基)的制备
0℃时，将8g实施例1制备的化合物II溶于DMF中(50mL)，氮气保护下加入2.5g钠氢，室温搅拌1小时，滴加化合物III(R1是甲基，R2是溴)，滴加完毕后，升温至60℃，继续搅拌4-5小时，HPLC监控反应结束后，冷却至室温，缓慢加入冰水混合物，乙酸乙酯萃取，水洗、无水硫酸钠干燥，浓缩得到8g油状物，收率83％。
实施例3 化合物IV(R3为乙基，R1为甲基)的制备
0℃时，将8g实施例1制备的化合物II溶于THF中(50mL)，氮气保护下加入8g氢氧化钠，室温搅拌1小时，滴加化合物III(R1是甲基，R2是溴)，滴加完毕后，升温至50℃，继续搅拌5小时，HPLC监控反应结束后，冷却至室温，缓慢加入冰水混合物，乙酸乙酯萃取，水洗、无水硫酸钠干燥，浓缩得到8.3g油状物，收率86％。
实施例4 化合物IV(R3为乙基，R1为甲基)的制备
0℃时，将8g实施例1制备的化合物II溶于乙腈中(50mL)，加入2.6g乙醇钠，室温搅拌1小时，滴加化合物III(R1是甲基，R2是溴)，滴加完毕后，升温至80℃，继续搅拌3小时，HPLC监控反应结束后，冷却至室温，缓慢加入冰水混合物，乙酸乙酯萃取，水洗、无水硫酸钠干燥，浓缩得到7.8g油状物，收率81％。
实施例5 化合物IV(R3为乙基，R1为甲基)的制备
0℃时，将8g实施例1制备的化合物II溶于DMF中(50mL)，加入2.6g乙醇钠，室温搅拌1小时，滴加化合物III(R1是甲基，R2是甲磺酸酯基)，滴加完毕后，升温至80℃，继续搅拌3.5小时，HPLC监控反应结束后，冷却至室温，缓慢加入冰水混合物，乙酸乙酯萃取，水洗、无水硫酸钠干燥，浓缩得到8.3g油状物，收率86％。
实施例6 化合物I的制备
室温下，将7g实施例2制备的化合物IV溶于乙醇30mL中，加入1.9g氢氧化锂，回流反应3-4小时，TLC监控反应完毕后，使用6N的盐酸水溶液调节pH至中性，析出白色固体，抽滤，洗涤，50℃减压干燥，得到5.2g白色固体，收率86％。1H NMR(d6-DMSO,500MHz,TMS)，δ：1.4803(s,6H),1.8874(m,4H),2.1285-2.1576(m,2H),2.5440-2.5744(m,2H),2.7283-2.2.7585(m,2H),3.0213-3.0693(m,3H),3.6900-3.7107(t,2H),4.2611(t,2H),7.1115-7.2684(m,6H),7.4726-7.5551(dd,2H)。
实施例7 化合物I的制备
室温下，将7g实施例3制备的化合物IV溶于四氢呋喃30mL中，加入1.9g氢氧化钾，回流反应3-4小时，TLC监控反应完毕后，使用6N的盐酸水溶液调节pH至中性，析出白色固体，抽滤，洗涤，50℃减压干燥，得到5.4g白色固体，收率90％。1H NMR(d6-DMSO,500MHz,TMS)，δ：1.4803(s,6H),1.8874(m,4H),2.1285-2.1576(m,2H),2.5440-2.5744(m,2H),2.7283-2.2.7585(m,2H),3.0213-3.0693(m,3H),3.6900-3.7107(t,2H),4.2611(t,2H),7.1115-7.2684(m,6H),7.4726-7.5551(dd,2H)。
实施例8 纯度(有关物质)测定
采用高效液相色谱法测定实施例6、7制得的样品的化学纯度，结果见下表。
样品名称 纯度
实施例6样品 99.5％
实施例7样品 99.7％

Claims (10)

1.如式I所示的比拉斯汀杂质A的制备方法，其特征在于，包括步骤(1)将下式II所示的化合物与式III所示的化合物在碱性条件下反应生成化合物IV；化合物II与碱的用量摩尔比为1:5～1:10；(2)化合物IV水解生成化合物I；
Figure FDA0002445320130000011
R1,R3各自为C1-C6的烷基，R2为卤素、甲磺酸酯、对甲苯磺酸酯。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，R1,R3各自为甲基或乙基。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中的碱为氢化钠、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、叔丁醇钾、甲醇钠、乙醇钠、二异丙基胺基锂的一种或几种。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)采用的溶剂为极性溶剂。
5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于所述极性溶剂为二氯甲烷、DMF、四氢呋喃、乙腈、丙酮中的一种或几种。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)的反应温度为20～100℃。
7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)的反应温度为50～80℃。
8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)水解采用的催化剂为氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、碳酸钠、碳酸钾、稀盐酸、稀硫酸。
9.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)水解采用的溶剂为甲醇、乙醇、四氢呋喃、DMF中的一种或几种。
10.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)的反应温度为使溶液达到回流状态的温度。
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