CN114276327A - 一种比拉斯汀杂质及其制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明属于化学药剂合成技术领域，具体涉及一种比拉斯汀杂质及其制备方法和应用。所述比拉斯汀杂质的结构式如式I所示，其制备方法包括：将式II所示化合物与式III所示化合物在碳酸盐环境中反应制备得所述比拉斯汀杂质。本发明提供的比拉斯汀杂质，是比拉斯汀原料药中的一种新的杂质，可以更好的监控比拉斯汀原料药或制剂的质量。其制备方法以碳酸盐为羰基源，一锅法制备氨基甲酸酯，制备过程简单，提高制备效率，而且碳酸盐价格便宜，易于存放。
Description
技术领域
本发明属于化学药剂合成技术领域，具体涉及一种比拉斯汀杂质及其制备方法和应用。
背景技术
比拉斯汀是一种非镇静的长效抗组胺药，可选择性地拮抗外周H1受体，而对毒蕈碱受体无亲和力，对其他受体亲和力低，其结构式如下所示，
在比拉斯汀的制备过程中会产生些许杂质，这些杂质在比拉斯汀原料药和制剂中的含量对药品的安全性、有效性有重要影响，新的杂质出现，对原料药或者药品存在潜在的风险，更需要进一步对其进行鉴定。
发明内容
有鉴于此，本发明在于提供一种比拉斯汀杂质，其化学名称为4-(1-甲氧基-2-甲基-1-氧亚基丙基-2-基)苯乙基-4-(1H-苯并咪唑-2-基)哌啶-1-甲酸酯，结构式如式I所示，该杂质可以在监测比拉斯汀原料药及成品时，作为对照品进行使用。
进一步，提供一种上述的比拉斯汀杂质的制备方法，该比拉斯汀杂质杂质属于氨基甲酸酯，本发明制备方法是以碳酸盐为羰基源，一锅法制备氨基甲酸酯，即比拉斯汀杂质。
所述制备方法包括：将式II所示化合物与式III所示化合物在碳酸盐环境中反应制备得所述比拉斯汀杂质；
其中，式II化合物中，X选自Cl、Br、I、OMs、OTs中一种。
具体地，氨基甲酸酯，现有技术一般都以CDI，三光气，N,N'-琥珀酰亚胺基碳酸酯等碳酸酯为羰基源经过两步反应制备，制备过程复杂，难以控制，同时碳酸酯价格昂贵难以存储条件苛刻。本发明以碳酸盐为羰基源，一锅法制备氨基甲酸酯，制备过程简单，提高了制备效率。
进一步，所述碳酸盐选自碳酸钾、碳酸钠中一种或多种混合，优选为碳酸钾。
进一步，上述的比拉斯汀杂质的制备方法包括：(1)将所述式II所示的化合物与所述碳酸盐反应；(2)然后加入所述式III所示化合物进行反应得所述比拉斯汀杂质。
进一步，步骤(1)中，所述反应的反应温度为60-70℃；步骤(2)中，所述反应的反应温度为80-90℃。
优选地，步骤(1)中，所述反应的反应温度为60-70℃，反应时间为1-3h；步骤(2)中，所述反应的反应温度为80-90℃，反应时间为1-3h。
进一步，所述反应的反应溶剂为N,N-二甲基乙酰胺。
具体地，在某些具体实施例中，反应式如下所示：
具体地，在某些具体实施例中，反应式如下所示：
进一步，全部反应结束后，将得到的反应液加水搅拌、过滤、滤渣加入乙酸乙酯、过滤，滤液浓干、过柱得精制比拉斯汀杂质。
进一步，前任一所述的比拉斯汀杂质在作为比拉斯汀杂质对照品中的应用。在比拉斯汀原料药中，杂质的存在会影响原料药的质量，对杂质定性和定量分析可以有效监控原料药的质量情况，本发明新提供一种比拉斯汀杂质，可以作为杂质对照品检测比拉斯汀其他杂质的含量。
本发明目的在于还提供一种碳酸盐在由将式II所示化合物与式III所示化合物制备氨基甲酸酯中作为羰基源的应用，
其中，式II化合物中，X选自Cl、Br、I、OMs、OTs中一种。
进一步，所述碳酸盐选自碳酸钾、碳酸钠中的一种或多种混合。
具体地，现有制备氨基甲酸酯的技术一般都以CDI，三光气，N,N'-琥珀酰亚胺基碳酸酯等碳酸酯为羰基源经过两步反应制备，制备过程复杂，难以控制，同时碳酸酯价格昂贵难以存储条件苛刻。本发明以碳酸盐为羰基源，一锅法制备氨基甲酸酯，制备过程简单，提高了制备效率。
本发明有益效果在于
本发明提供的比拉斯汀杂质，是比拉斯汀原料药中的一种新的杂质，可以更好的监控比拉斯汀原料药或制剂的质量。
本发明提供的比拉斯汀杂质制备方法以碳酸盐为羰基源，一锅法制备氨基甲酸酯，制备过程简单，提高制备效率，而且碳酸盐价格便宜，易于存放。
附图说明
图1实施例1制备的比拉斯汀杂质HPLC图
图2实施例1制备的比拉斯汀杂质的核磁共振(NMR)氢谱图。
图3实施例1制备的比拉斯汀杂质核磁共振(NMR)碳谱图。
图4实施例1制备的比拉斯汀杂质红外光谱图。
图5实施例1制备的比拉斯汀杂质质谱图。
具体实施方式
所举实施例是为了更好地对本发明进行说明，但并不是本发明的内容仅局限于所举实施例。所以熟悉本领域的技术人员根据上述发明内容对实施方案进行非本质的改进和调整，仍属于本发明的保护范围。
实施例1
在一个三口反应瓶中，加入2-甲基-2-[4-[2-(4-甲基苯磺酰氧基)乙基]苯基]丙酸甲酯5.0g、碳酸钾5.0g、N,N-二甲基乙酰胺15mL，将反应体系加热至65℃，在此温度下反应3小时。加入2-(哌啶-4-基)-1H-苯并咪唑3.0g，将反应体系加热至87℃，反应3小时，反应液加水50mL，搅拌30分钟，过滤，滤饼加入到10mL乙酸乙酯中搅拌1小时，过滤，滤液浓干，过柱，得4-(1-甲氧基-2-甲基-1-氧亚基丙基-2-基)苯乙基-4-(1H-苯并咪唑-2-基)哌啶-1-甲酸酯(比拉斯汀杂质)0.7g。
实施例2
在一个三口反应瓶中，加入2-甲基-2-[4-[2-(4-甲基苯磺酰氧基)乙基]苯基]丙酸甲酯5.0g、碳酸钾5.0g、N,N-二甲基乙酰胺15mL，将反应体系加热至65℃，在此温度下反应1小时。加入2-(哌啶-4-基)-1H-苯并咪唑3.0g，将反应体系加热至85℃，反应2小时，反应液加水50mL，搅拌30分钟，过滤，滤饼加入到10mL乙酸乙酯中搅拌1小时，过滤，滤液浓干，过柱，得4-(1-甲氧基-2-甲基-1-氧亚基丙基-2-基)苯乙基-4-(1H-苯并咪唑-2-基)哌啶-1-甲酸酯0.6g。
实施例3
在一个三口反应瓶中，加入2-甲基-2-[4-[2-(4-甲基苯磺酰氧基)乙基]苯基]丙酸甲酯20.0g、碳酸钾20.0g、N,N-二甲基乙酰胺60mL，将反应体系加热至65℃，在此温度下反应2小时。加入2-(哌啶-4-基)-1H-苯并咪唑11.8g，将反应体系加热至85℃，反应3小时，反应液加水200mL，搅拌30分钟，过滤，滤饼加入到40mL乙酸乙酯中搅拌1小时，过滤，滤液浓干，过柱，得4-(1-甲氧基-2-甲基-1-氧亚基丙基-2-基)苯乙基-4-(1H-苯并咪唑-2-基)哌啶-1-甲酸酯3.6g。
实施例4
(1)将实施例1制备的4-(1-甲氧基-2-甲基-1-氧亚基丙基-2-基)苯乙基-4-(1H-苯并咪唑-2-基)哌啶-1-甲酸酯(比拉斯汀杂质)进行液相色谱(HPLC)纯度分析，分析积分结果如下表1所示，色谱图如图1所示。
表1实施例制备的比拉斯汀杂质HPLC积分结果
(2)将实施例1制备的4-(1-甲氧基-2-甲基-1-氧亚基丙基-2-基)苯乙基-4-(1H-苯并咪唑-2-基)哌啶-1-甲酸酯进行核磁共振分析(NMR)。
核磁共振氢谱分析(1H-NMR(CDCl3，500MHz)δ(ppm))数据为：7.55(br,2H)，7.27(d,J＝8.5Hz,2H)，7.25-7.21(m,2H)，7.18(d,J＝8.0Hz,2H)，4.32-4.26(m,3H)，4.15-4.12(m,1H)，3.67(s,3H)，3.13-3.07(m,1H)，2.94-2.84(m,4H)，2.09-2.03(m,2H)，1.77-1.67(m,2H)，1.58(s,6H)。分析图谱如图2所示。
核磁共振碳谱分析(13C-NMR(CDCl3，125MHz))数据为：δ＝177.75、156.67、155.10、142.67、136.47、129.03、125.64、122.33、65.73、52.42、46.22、43.60、36.68、34.91、30.41、26.43。分析图谱如图3所示。
(3)将实施例1制备的4-(1-甲氧基-2-甲基-1-氧亚基丙基-2-基)苯乙基-4-(1H-苯并咪唑-2-基)哌啶-1-甲酸酯进行红外光谱分析，分析结果如图4所示。
(4)将实施例1制备的4-(1-甲氧基-2-甲基-1-氧亚基丙基-2-基)苯乙基-4-(1H-苯并咪唑-2-基)哌啶-1-甲酸酯进行质谱分析，分析条件为：Ms：[M+H+]＝450.3，[M+Na+]＝472.3，解析结果如图5所示。
最后说明的是，以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非限制，尽管参照较佳实施例对本发明进行了详细说明，本领域的普通技术人员应当理解，可以对本发明的技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本发明技术方案的宗旨和范围，其均应涵盖在本发明的权利要求范围当中。
Claims (10)
1.一种比拉斯汀杂质，其结构式如式I所示，
2.权利要求1所述的比拉斯汀杂质的制备方法，其特征在于，包括：将式II所示化合物与式III所示化合物在碳酸盐环境中反应制备得所述比拉斯汀杂质；
其中，式II化合物中，X选自Cl、Br、I、OMs、OTs。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述碳酸盐选自碳酸钾、碳酸钠中的一种或多种混合。
4.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述反应的反应溶剂为N,N-二甲基乙酰胺。
5.根据权利要求2或3所述的制备方法，其特征在于，所述方法包括：(1)将所述式II所示的化合物与所述碳酸盐反应；(2)然后加入所述式III所示化合物进行反应得所述比拉斯汀杂质。
6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述反应的反应温度为60-70℃；步骤(2)中，所述反应的反应温度为80-90℃。
7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)反应结束后，将得到的反应液加水搅拌、过滤、滤渣加入乙酸乙酯、过滤，滤液浓干、过柱得精制比拉斯汀杂质。
8.权利要求1所述的比拉斯汀杂质在作为比拉斯汀杂质对照品中的应用。
9.碳酸盐在由将式II所示化合物与式III所示化合物制备氨基甲酸酯中作为羰基源的应用，
其中，式II化合物中，X选自Cl、Br、I、OMs、OTs中一种。
10.根据权利要求9所述的应用，其特征在于，所述碳酸盐选自碳酸钾、碳酸钠中的一种或多种混合。
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| CN (1) | CN114276327A (zh) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN117024313A (zh) * | 2023-08-09 | 2023-11-10 | 重庆恩联生物科技有限公司 | 一种比拉斯汀中间体2-甲基-2-{4-[2-甲基-4-磺酰氧基-乙基]苯基}丙酸甲酯的合成方法 |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN106336394A (zh) * | 2015-07-13 | 2017-01-18 | 南京长澳医药科技有限公司 | 比拉斯汀氧化杂质的制备方法 |
| CN106349214A (zh) * | 2015-07-13 | 2017-01-25 | 南京长澳医药科技有限公司 | 一种比拉斯汀杂质的制备方法 |
| CN106699728A (zh) * | 2015-07-13 | 2017-05-24 | 南京长澳医药科技有限公司 | 比拉斯汀中间体杂质及其制备方法 |
| CN112110893A (zh) * | 2020-10-28 | 2020-12-22 | 山东齐环医药科技有限公司 | 一种比拉斯汀的制备方法 |
-
2021
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Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN106336394A (zh) * | 2015-07-13 | 2017-01-18 | 南京长澳医药科技有限公司 | 比拉斯汀氧化杂质的制备方法 |
| CN106349214A (zh) * | 2015-07-13 | 2017-01-25 | 南京长澳医药科技有限公司 | 一种比拉斯汀杂质的制备方法 |
| CN106699728A (zh) * | 2015-07-13 | 2017-05-24 | 南京长澳医药科技有限公司 | 比拉斯汀中间体杂质及其制备方法 |
| CN112110893A (zh) * | 2020-10-28 | 2020-12-22 | 山东齐环医药科技有限公司 | 一种比拉斯汀的制备方法 |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN117024313A (zh) * | 2023-08-09 | 2023-11-10 | 重庆恩联生物科技有限公司 | 一种比拉斯汀中间体2-甲基-2-{4-[2-甲基-4-磺酰氧基-乙基]苯基}丙酸甲酯的合成方法 |
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