CN115784967A - 硝基异吲哚啉酮类化合物的合成方法 - Google Patents

硝基异吲哚啉酮类化合物的合成方法 Download PDF

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CN115784967A CN202211626622.6A CN202211626622A CN115784967A CN 115784967 A CN115784967 A CN 115784967A CN 202211626622 A CN202211626622 A CN 202211626622A CN 115784967 A CN115784967 A CN 115784967A
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谢应波
张庆
张华�
罗桂云
曹云
严菊明
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Abstract

本申请涉及有机合成技术领域，尤其涉及一种硝基异吲哚啉酮类化合物的合成方法，包括如下步骤：先将通式（1）表示的化合物与BPO和NBS在四氯化碳为溶剂的条件下加热搅拌，待反应完成降至室温后，依次经洗涤、干燥和浓缩除去溶剂，即得中间产物；再将所得中间产物溶于含氨醇溶液中以20‑30℃搅拌2‑6h，然后经减压浓缩、过滤、洗涤、烘干，即得目标产物。由本申请的合成方法制得的硝基异吲哚啉酮类化合物，收率达50‑60%、纯度达95‑98%，处理步骤简便的同时，安全性高，且中间产物无需纯化即可进行下步反应，适合工业化规模生产。

Description

硝基异吲哚啉酮类化合物的合成方法
技术领域
本申请涉及有机合成技术领域，更具体地说，它涉及硝基异吲哚啉酮类化合物的合成方法。
背景技术
异吲哚啉酮类化合物是一类广泛存在于天然产物和药物分子中的含氮杂环骨架结构化合物,该化合物由于其内含的酰胺五元环结构，普遍具有较高的药理和生物活性，因而被应用于材料、药物合成等诸多领域。
相关技术中异吲哚啉酮类化合物的合成方法，其中间溴代产物通常需要柱层析纯化，操作繁琐的同时，其后续的取代氨化反应中还需通入氨气进行，而氨气的通入有一定安全隐患和弊端，不适合放大生产。
故此本申请特提供一种硝基异吲哚啉酮类化合物的合成方法，该合成方法具有反应条件温和，处理步骤简单，安全性高，中间产物无需纯化即可进行下步反应的优点，更适用于工业化规模生产。
发明内容
为克服相关技术中因氨气引入所带来的缺陷，本申请提供一种硝基异吲哚啉酮类化合物的合成方法，该合成方法具有反应条件温和，处理步骤简单，安全性高，中间产物无需纯化即可进行下步反应的优点。
第一方面，本申请提供一种硝基异吲哚啉酮类化合物的合成方法，采用如下的技术方案：
硝基异吲哚啉酮类化合物的合成方法，包括如下步骤：
S1、先将通式(1)表示的化合物与BPO和NBS在四氯化碳为溶剂的条件下进行加热搅拌，待反应完成降至室温后，依次经洗涤、干燥和浓缩除去溶剂，即得中间产物；
Figure BDA0004004616240000011
通式(Ⅰ)中的甲基为2号位，-NO2基团为苯环上的3、4、5、6号位；
S2、再将S1中所得中间产物溶于含氨醇溶液中，并于20-30℃搅拌2-6h，然后经减压浓缩、过滤、洗涤、烘干，即得目标产物。
通过采用上述技术方案，使用含氨醇溶液，除能降低直接通入氨气所带来的安全隐患外，还可简化处理步骤使得中间产物无需纯化即可进行下步反应，从而使其适用于规模化生产；
相比于使用水为溶剂再通入氨气，或用氨水为溶剂，其反应常温即可进行，工业化基本无安全隐患，更需要解决含氨尾气吸收问题，此外还显著降低了第二步的反应条件，仅需简单的混合，即可完成制备。
优选的，S1中通式(1)表示的化合物、BPO和NBS的用量，按投料比1:(0.1-0.2):(1.05-1.2)添加。
优选的，S1中四氯化碳的用量，为通式(Ⅰ)表示的化合物的体积的(8-12)倍。
优选的，S1中加热搅拌的反应条件为：于65-70℃下搅拌8-12h。
优选的，S1中洗涤、干燥和浓缩除去溶剂的具体步骤如下：
先使用20-30℃的水洗涤2次，再使用15％的盐水洗涤1次，然后用无水硫酸钠干燥其有机相后，在真空度≤-0.095MPa下减压浓缩即可去除溶剂。
优选的，S2中含氨醇溶液的用量，为中间产物的质量的(4-8)倍。
优选的，S2中含氨醇溶液选自氨甲醇溶液、氨乙醇溶液和氨丙醇溶液中的一种或多种。
优选的，S2中减压浓缩、过滤、洗涤、烘干的具体步骤如下：
在真空度≤-0.009MPa下减压浓缩掉70-80％的甲醇，然后减压抽滤，用甲醇淋洗滤饼两次，滤饼于40-45℃烘干2h以上至不减重,即可得到目标产物。
综上所述，本申请具有以下有益效果：
1、本申请通过使用含氨醇溶液替代原有的氨气，除能保障反应的安全性外，还可简化中间产物的纯化处理步骤，可直接进行下步反应，最终产物收率为50-60％、纯度为95-98％，适用于规模化生产；
2、本申请通过进一步优化步骤S1中各原料的投料比和反应条件，使得NBS上的-Br基团可以对甲基上的-H进行高效取代，即得到中间产物，收率为60-70％(折纯后)、纯度为80-90％(主要杂质为原料和二溴副产物，无需纯化，不影响下步反应)，极其有利于下一步反应进行；
3、本申请通过进一步优化步骤S2中各原料的投料比和反应条件，使得其能在含氨醇溶液作为溶剂的条件下，利用-NH高效稳定的对中间产物上的-Br和-H进行取代，并生产最终产物硝基异吲哚啉酮类化合物。
具体实施方式
以下结合实施例和附图对本申请作进一步详细说明：
本申请的各实施例及检测中所用的原料和设备，除下述特殊说明之外，其他均为市售：
旋转蒸发仪,型号IKA RV10，采购自德国IKA公司；
检测设备：
Varian 400核磁共振波谱仪,采购自美国Varian公司。
Agilent 7890B-5977A气质联用仪，采购自美国安捷伦公司；
Agilent 6120液质联用仪，采购自美国安捷伦公司；
实验所涉及的化学试剂及溶剂均采购自泰坦科技股份有限公司旗下阿达玛斯试剂品牌。
实施例
实施例1
一种硝基异吲哚啉酮类化合物，其结构式为：
Figure BDA0004004616240000031
上述硝基异吲哚啉酮类化合物的合成反应方程式如下：
Figure BDA0004004616240000032
上述合成反应的具体步骤为：
S1、先取19.5g(0.1mol)通式(1)表示的化合物、2.4g(0.01mol)BPO和19.6g(0.11mol)NBS，溶于200ml(10V)的四氯化碳溶液中，并于65℃搅拌10h；
Figure BDA0004004616240000033
其中通式(Ⅰ)中的甲基为2号位，-NO2基团为苯环上的3号位，通式(1)表示的化合物具体为2-甲基-3-硝基苯甲酸甲酯；
然后先依次使用20℃的水洗涤2次、15％的盐水洗涤1次，再用无水硫酸钠干燥其有机相后，在真空度≤-0.095MPa下减压浓缩即可去除溶剂，得21.4g的中间产物C8H6BrNO4，收率68％(折纯后)，纯度87％；
S2、取21.4g(纯度87％，0.068mol)的S1中所得中间产物溶于100ml(7M)的氨甲醇溶液中，并于20℃下搅拌6h；再在真空度≤-0.095MPa下减压浓缩甲醇，然后减压抽滤，用甲醇淋洗滤饼两次，滤饼于40℃烘干2h至不减重,即得10.5g目标产物C8H6N2O3，两步总收率59％，纯度97％；
目标产物的核磁谱图读数为1H-NMR(DMSO-d6):δppm 4.73(s,2H),7.66(dd,1H),8.03(d,1H),8.32(d,1H),8.8(bs,1H)。
实施例2
一种硝基异吲哚啉酮类化合物，其结构式为：
Figure BDA0004004616240000041
上述硝基异吲哚啉酮类化合物的合成反应方程式如下：
Figure BDA0004004616240000042
上述合成反应的具体步骤为：
S1、先取19.5g(0.1mol)通式(1)表示的化合物、2.4g(0.01mol)BPO和19.6g(0.11mol)NBS，溶于200ml(10V)的四氯化碳溶液中，并于65℃搅拌10h；
Figure BDA0004004616240000043
其中通式(Ⅰ)中的甲基为2号位，-NO2基团为苯环上的4号位，通式(1)表示的化合物具体为2-甲基-4-硝基苯甲酸甲酯；
然后先依次使用20-30℃的水洗涤2次、15％的盐水洗涤1次，再用无水硫酸钠干燥其有机相后，在真空度≤-0.095MPa下减压浓缩即可去除溶剂，得20.4g的中间产物C8H6BrNO4，收率64％(折纯后)，纯度86％；
S2、取20.4g(纯度86％，0.064mol)的S1中所得中间产物溶于100ml(7M)的氨甲醇溶液中，并于20℃下搅拌6h；再在真空度≤-0.095MPa下减压浓缩甲醇，然后减压抽滤，用甲醇淋洗滤饼两次，滤饼于40℃烘干2h至不减重,即得9.8g目标产物C8H6N2O3，两步总收率55％，纯度96％；
目标产物的核磁谱图读数为1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δppm 9.04(br s,1H),8.48(d,1H,J＝2.0Hz),8.25(dd,1H,J＝2.0Hz,8.4Hz),7.91(d,1H,J＝8.4Hz),4.51(s,2H)。
实施例3
一种硝基异吲哚啉酮类化合物，其结构式为：
Figure BDA0004004616240000051
上述硝基异吲哚啉酮类化合物的合成反应方程式如下：
Figure BDA0004004616240000052
上述合成反应的具体步骤为：
S1、先取19.5g(0.1mol)通式(1)表示的化合物、2.4g(0.01mol)BPO和19.6g(0.11mol)NBS，溶于200ml(10V)的四氯化碳溶液中，并于65℃搅拌10h；
Figure BDA0004004616240000053
其中通式(Ⅰ)中的甲基为2号位，-NO2基团为苯环上的5号位，通式(1)表示的化合物具体为2-甲基-5-硝基苯甲酸甲酯；
然后先依次使用20℃的水洗涤2次、15％的盐水洗涤1次，再用无水硫酸钠干燥其有机相后，在真空度≤-0.095MPa下减压浓缩即可去除溶剂，得21.5g的中间产物C8H6BrNO4，收率66％(折纯后)，纯度84％；
S2、取21.5g(纯度84％，0.066mol)的S1中所得中间产物溶于100ml(7M)的氨甲醇溶液中，并于20℃下搅拌6h；再在真空度≤-0.095MPa下减压浓缩甲醇，然后减压抽滤，用甲醇淋洗滤饼两次，滤饼于40℃烘干2h至不减重,即得10.0g目标产物C8H6N2O3，两步总收率56％，纯度97％；
目标产物的核磁谱图读数为1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δppm 4.53(s,2H),7.86(d,J＝8.25Hz,1H),8.33(s,1H),8.45(dd,J＝8.24,2.20Hz,1H),8.97(s,1H)。
实施例4
一种硝基异吲哚啉酮类化合物，其结构式为：
Figure BDA0004004616240000061
上述硝基异吲哚啉酮类化合物的合成反应方程式如下：
Figure BDA0004004616240000062
上述合成反应的具体步骤为：
S1、先取19.5g(0.1mol)通式(1)表示的化合物、2.4g(0.01mol)BPO和19.6g(0.11mol)NBS，溶于200ml(10V)的四氯化碳溶液中，并于65℃搅拌10h；
Figure BDA0004004616240000063
其中通式(Ⅰ)中的甲基为2号位，-NO2基团为苯环上的6号位，通式(1)表示的化合物具体为2-甲基-6-硝基苯甲酸甲酯；
然后先依次使用20-30℃的水洗涤2次、15％的盐水洗涤1次，再用无水硫酸钠干燥其有机相后，在真空度≤-0.095MPa下减压浓缩即可去除溶剂，得20.6g的中间产物C8H6BrNO4，收率61％，纯度81％；
S2、取20.6g(纯度81％，0.061mol)的S1中所得中间产物溶于100ml(7M)的氨甲醇溶液中，并于20℃下搅拌6h；再在真空度≤-0.095MPa下减压浓缩甲醇，然后减压抽滤，用甲醇淋洗滤饼两次，滤饼于40℃烘干2h至不减重,即得9.1g目标产物C8H6N2O3，收率51％，纯度95％；
目标产物的核磁谱图读数为1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δppm 4.43(s,2H),7.72(m,3H),8.85(s,1H)。
对比例1
一种硝基异吲哚啉酮类化合物，其反应路线如下：
Figure BDA0004004616240000071
S1、先将35.0g(0.18mol)2-甲基-3-硝基苯甲酸甲酯、35.6g(0.2mol)NBS和4.4g(0.018mol)BPO加入到350mL四氯化碳中，并于75℃加热回流反应12h，待反应完成后，降温至30℃，经过滤、减压浓缩滤液、乙醚重结晶，即得27.2g的2-溴甲基-3-硝基-苯甲酸甲酯；
该步为收率55％，纯度为97％。
S2、取27.2g2-溴甲基-3-硝基苯甲酸甲酯加入到100mL水中，搅拌下缓慢通入氨气，将温度升高至90℃，回流反应2小时；
反应完成后，降温至30℃，过滤，用水淋洗滤饼，滤饼于60℃烘干，即可得到产品，总收率为47％，纯度为96％。
综合实施例1-4和对比例1可知，本申请通过使用含氨醇溶液-氨甲醇替代原有的氨气，除能保障反应的安全性外，还可简化中间产物的纯化处理步骤，可直接进行下步反应，最终产物收率为50-60％、纯度为95-98％，更适用于规模化生产。
实施例5-8
一种硝基异吲哚啉酮类化合物，其合成反应方程式如下：
Figure BDA0004004616240000072
该合成方法与实施例1的不同之处在于：S1中通式(1)表示的化合物、BPO和NBS的用量不同，具体如下表所示：
Figure BDA0004004616240000073
Figure BDA0004004616240000081
实施例9-12
一种硝基异吲哚啉酮类化合物，其合成反应方程式如下：
Figure BDA0004004616240000082
该合成方法与实施例1的不同之处在于：S1中加热搅拌的反应条件不同，具体如下表所示：
Figure BDA0004004616240000083
由上述实施例1、5-8中中间产物的收率和纯度可知，本申请可通过进一步优化步骤S1中各原料的投料比，使得NBS上的-Br基团可以对甲基上的-H进行高效取代，即得到中间产物，收率为60-70％(折纯后)、纯度为80-90％(主要杂质为原料和二溴副产物，无需纯化，不影响下步反应)。
实施例13-15
一种硝基异吲哚啉酮类化合物，其合成反应方程式如下：
Figure BDA0004004616240000091
该合成方法与实施例1的不同之处在于：S2中含氨醇溶液的用量不同，具体如下表所示：
Figure BDA0004004616240000092
实施例16-17
一种硝基异吲哚啉酮类化合物，其合成反应方程式如下：
Figure BDA0004004616240000093
该合成方法与实施例1的不同之处在于：S2中含氨醇溶液的选用不同，具体如下表所示：
Figure BDA0004004616240000094
Figure BDA0004004616240000101
由上述实施例1、13-17中终产物的收率和纯度可知，本申请通过进一步优化步骤S2中各原料的投料比和反应条件，使得其能在含氨醇溶液作为溶剂的条件下，利用-NH高效稳定的对中间产物上的-Br和-H进行取代，并生产最终产物硝基异吲哚啉酮类化合物。
本具体实施例仅仅是对本申请的解释，其并不是对本申请的限制，本领域技术人员在阅读完本说明书后可以根据需要对本实施例做出没有创造性贡献的修改，但只要在本申请的权利要求范围内都受到专利法的保护。

Claims (8)

1.硝基异吲哚啉酮类化合物的合成方法，其特征在于，包括如下步骤：
S1、先将通式(1)表示的化合物与BPO和NBS在四氯化碳为溶剂的条件下进行加热搅拌，待反应完成降至室温后，依次经洗涤、干燥和浓缩除去溶剂，即得中间产物；
Figure FDA0004004616230000011
通式(Ⅰ)中的甲基为2号位，-NO2基团为苯环上的3、4、5、6号位；
S2、再将S1中所得中间产物溶于含氨醇溶液中，并于20-30℃搅拌2-6h，然后经减压浓缩、过滤、洗涤、烘干，即得目标产物。
2.根据权利要求1所述的硝基异吲哚啉酮类化合物的合成方法，其特征在于，S1中通式(1)表示的化合物、BPO和NBS的用量，按投料比1:(0.1-0.2):(1.05-1.2)添加。
3.根据权利要求1所述的硝基异吲哚啉酮类化合物类化合物的合成方法，其特征在于，S1中四氯化碳的用量，为通式(Ⅰ)表示的化合物的体积的(8-12)倍。
4.根据权利要求1所述的硝基异吲哚啉酮类化合物类化合物的合成方法，其特征在于，S1中加热搅拌的反应条件为：于65-70℃下搅拌8-12h。
5.根据权利要求1所述的硝基异吲哚啉酮类化合物类化合物的合成方法，其特征在于，S1中洗涤、干燥和浓缩除去溶剂的具体步骤如下：
先使用20-30℃的水洗涤2次，再使用15％的盐水洗涤1次，然后用无水硫酸钠干燥有机相后，在真空度≤-0.095MPa下减压浓缩即可去除溶剂。
6.根据权利要求1所述的硝基异吲哚啉酮类化合物类化合物的合成方法，其特征在于，S2中含氨醇溶液的用量，为中间产物的质量的(4-8)倍体积。
7.根据权利要求1所述的硝基异吲哚啉酮类化合物类化合物的合成方法，其特征在于，S2中含氨醇溶液选自氨甲醇溶液、氨乙醇溶液和氨异丙醇溶液中的一种或多种。
8.根据权利要求1所述的硝基异吲哚啉酮类化合物类化合物的合成方法，其特征在于，S2中减压浓缩、过滤、洗涤、烘干的具体步骤如下：
在真空度≤-0.095MPa下减压浓缩掉70-80％的甲醇，然后减压抽滤，用甲醇淋洗滤饼两次，滤饼于40-45℃烘干2h以上至不减重,即可得到目标产物。
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