CN116621754A - 吡咯烷酮-3-β’-氨基衍生物的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本申请涉及有机合成领域，具体涉及吡咯烷酮‑3‑β’‑氨基衍生物的制备方法，包括如下步骤：S1、在碱催化下，N保护的吡咯烷酮(化合物Ⅰ)和化合物Ⅱ或化合物Ⅲ中的一者进行反应，得到化合物Ⅳ，具体反应如式Ⅰ所示；S2、对化合物Ⅳ进行脱保护，得到目标产物；其中，R1和R3为保护基团，X为溴、碘中的任意一者，R2为氰基、甲酸酯基或甲醛基。上述技术方案可以通过较少的步骤实现较高产率的合成，具有良好的工业运用前景。
Description
技术领域
本申请涉及有机合成领域，更具体地说，它涉及吡咯烷酮-3-β’-氨基衍生物的制备方法。
背景技术
吡咯烷酮-3-β’-氨基衍生物是一种具有吡咯烷酮结构的化合物，在兽药抗病毒领域中，属于非常重要的中间体。许多文献中都详细介绍了吡咯烷酮-3-β’-氨基衍生物运用，例如在J.Org.Chem.2021,86,13104-13110一文中，列举的如下化合物，均涉及到吡咯烷酮-3- β’-氨基衍生物的结构。
在上述化合物中，有一个不可缺少的中间体，为吡咯烷酮-3-β’-氨基丙酸甲酯(即化合物Ⅴ)。对于该化合物的合成，目前常用的制备方法为如式Ⅲ所示。
上述反应步骤较为繁琐，步数多，在企业大规模生产过程中，反应损耗较大，因此，需要简化其生产步骤，方具备大规模生产的经济效应。
发明内容
为了获得一种适用于企业大规模生产的吡咯烷酮-3-β’-氨基衍生物，本申请提供吡咯烷酮-3-β’-氨基衍生物的制备方法。
本申请提供的吡咯烷酮-3-β’-氨基衍生物的制备方法包括如下步骤：
S1、在碱催化下，N保护的吡咯烷酮(化合物Ⅰ)和化合物Ⅱ或化合物Ⅲ中的一者进行反应，得到化合物Ⅳ；
S2、对化合物Ⅳ进行脱保护，得到目标产物；
具体反应式如式Ⅰ所示：
其中，R1和R3为保护基团，X为溴、碘中的任意一者，R2为氰基、甲酸酯基或甲醛基。
首先，N保护的吡咯烷酮可以通过将吡咯烷酮与酸酐制备得到酰胺结构，酰胺结构在后续反应过程中不会受到影响，该反应已有文献报道，如，文献Tetrahedron Letters,1995,vol.36,#49,8949–8952中公开了如式Ⅳ所示的反应。
化合物Ⅱ和化合物Ⅲ均为工业中较为常见的中间体，可以直接购买得到，原料价格较为便宜。若购买不便，也可以通过以下方法制备。
化合物Ⅱ的制备方法，可以通过如式Ⅴ所示的反应进行。
在该反应步骤中，可以用卤素单质或其他卤代试剂对羟基进行卤代，具体反应在文献Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters,2018,vol.28,#14,p.2379–2381中有较为详细的介绍。
化合物Ⅲ的制备方法可以通过式Ⅵ的方法进行。
在三苯基膦催化下，羟基脱水反应即可得到烯胺类的化合物，反应条件较为温和，该反应在文献Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters,2002,vol.12,#21,p.3129–3133中有详细的报道。
步骤S1一般在强碱催化下进行，反应温度为-100～-20℃，通过强碱催化使吡咯烷酮的3号位产生碳负离子，进而将化合物Ⅱ或化合物Ⅲ偶联在吡咯烷酮的三号位上，再进行脱保护。脱保护可以通过酸催化的方式进行。
上述技术方案中，可以将步骤S1和步骤S2进行分步反应，分离得到化合物Ⅳ中间体后再进行下一步脱保护，从而在步骤S1和步骤S2之间再添加其他步骤，并对化合物进行进一步修饰，拓展得到的化合物种类，也可以通过连续流反应器进行连续反应，反应具有较高的产率，且反应步骤较少，在工业生产过程中，需要的流程控制也较少，因此适用于工业大规模的生产。
可选的，在步骤S1中，用于催化的碱为非亲核有机金属锂。
可选的，非亲核有机金属锂选用六甲基二硅氮化锂。
在上述技术方案中，采用非亲核有机金属碱催化剂，并在其中选取六甲基二硅氮化锂作为催化剂，反应收率更高，且反应结束后通过萃取即可除去，有助于得到更高的产率的同时，降低工业生产所需的成本。
可选的，化合物Ⅰ、化合物Ⅱ或化合物Ⅲ与碱的物质的量之比为1∶(1.2～4)∶ (2～3)。
上述物质的量配比中，采用化合物Ⅱ或化合物Ⅲ过量的方式，保证吡咯烷酮的充分反应，随后即可通过萃取，除去过量的化合物Ⅱ或化合物Ⅲ。由于在反应过程中，化合物Ⅰ和碱一般会形成络合体系，因此采用过量的化合物Ⅱ活化合物Ⅲ，有助于提高偶联反应的产率，进而提高原料的利用率。
可选的，化合物Ⅰ、化合物Ⅱ或化合物Ⅲ与碱的物质的量之比为1∶2∶2.2。
上述配比可以实现较高的偶联反应产率，同时浪费的原料较少，经过实验证明，属于较佳的反应配比。
可选的，步骤S1的反应温度为-80～-75℃。
可选的，在步骤S1中，反应体系溶剂选用二氧六环或四氢呋喃。
在上述方案中，进一步优化了反应的温度条件，该反应一般需要在较低的温度下进行，经实验控制，发现-80～-75℃条件下具有较好的反应效率，产率较高。
可选的，R2为甲酸甲酯基，在步骤S1和步骤S2之间，还包括如下步骤：
S1-2，将化合物Ⅲ进一步反应，使甲酸甲酯基进一步反应得到甲醛基或氰基。
选用上述溶剂，一方面对反应有一定的促进作用，使得反应具有较好的收率，同时除去溶剂也较为容易。上述体系中，溶剂的沸点与其他组分的沸点相差较大，因此在后续分离过程中可以更为容易地回收得到溶剂。
可选的，在步骤S2中，选用酸催化，酸为硫酸、盐酸、三氟乙酸、磷酸中的任意一种。
在甲酸甲酯基的基础上没进一步反应可以将甲酸甲酯基转化为甲醛基或氰基，其中甲醛基可以通过甲酸甲酯基先还原为甲醇基，再氧化为甲醛基得到；氰基则可以通过甲酸甲酯发生酯交换反应得到甲酰胺，再通过三氯氧磷等脱水机脱水得到氰基。上述反应可以在原料有限的情况下拓展上述合成方法的适用工艺，且反应过程可以与其他反应连续进行，对整体工艺没有很大的影响，在工业生产过程中具有较好的实用性。
综上所述，本申请具有如下至少一种有益效果：
1、在本申请中，采用先将吡咯烷酮的保护产物和烯胺或3-卤代胺进行偶联反应，再脱保护，该反应步骤简单，反应收率高，可以连续反应也可以分布反应，适用于工业生产。
2、在本申请进一步设置中，设置化合物Ⅰ、化合物Ⅱ或化合物Ⅲ与碱的物质的量之比，过量的胺化合物有助于提高偶联反应的产率，减少原料的浪费。
具体实施方式
在以下实施例中，采用不同的原料和方法，设计合成具有不同官能团的吡咯烷酮-3- β’-氨基衍生物。
在以下实施例中，收率均以化合物Ⅰ为标准进行计算。
实施例1～8及对比例1～4，吡咯烷酮-3-β’-氨基衍生物的制备方法，通过化合物Ⅰ和化合物Ⅱ进行反应后，再脱保护得到。
反应具体包括如下步骤：
S1、在氮气保护下，将化合物Ⅰ(0.1mol)溶解于100mL无水四氢呋喃中，降温至-78℃，缓慢滴加六甲基二硅基胺基锂的四氢呋喃溶液(220mL，1mol/L)，滴加时间约为1h，滴加完毕后继续在-78℃下搅拌1h。
将化合物Ⅱ(0.2mol)溶解于200mL的四氢呋喃中，并滴加在上述溶液中，滴加时间为2h，滴加过程中控制温度-78℃，滴加后继续搅拌反应2h，通过TLC确认反应结束，再向其中加入体积比为1∶1的甲醇和冰醋酸的混合溶液淬灭反应，缓慢升至室温后，加入 200mL饱和氯化钠溶液，继续搅拌1h，分离有机相，再用乙酸乙酯萃取水层，合并有机相后用无水硫酸钠干燥，并减压蒸馏溶剂，得到黄色油状物为化合物Ⅳ。该反应的具体反应式如式Ⅵ所示。
S2、将步骤S1中得到的黄色油状物投入到100mL三氟乙酸+100mL二氯甲烷的混合体系中，室温下搅拌2h。搅拌后减压蒸发浓缩体积指20mL，并重新加入100mL二氯甲烷，随后加入碳酸氢钠溶液洗涤并萃取，有机相在室温下滴加浓盐酸至中性，继续搅拌10h，随后减压蒸馏，并烘干，得到黄色固体，该反应具体反应式如式Ⅷ所示。
在以上实施例中，X和R2的选取及最终产物的收率如表1所示。
表1、实施例1～8及对比例1～4中R1和X的选取
其中，R2为甲酸甲酯基时，产物在氘代DMSO中的核磁共振氢谱如下：1H NMR(400MHz,d6-DMSO):δ8.72(s,3H),7.97(s,1H),4.13-4.24(m,1H),3.76(s,3H),3.12-3.24(m,2H),2.54-2.65(m,1H),2.23-2.34(m,1H),2.01-2.10(m,1H),1.83-1.92(m,1H),1.62-1.73(m, 1H)。
实施例9～12，在实施例1的基础上，将化合物Ⅱ等物质的量地替换为化合物Ⅲ，具体反应式如式Ⅶ所示。
化合物Ⅲ中，R2的选取及最终产物的收率和纯度如表2所示。
表2、实施例9～12中R2的选取
通过上述实验数据可知，诸多化合物Ⅱ和化合物Ⅲ均具有较好的反应性能，可以发生反应，且收率尚可。在诸多原料中，选用化合物Ⅱ，且X＝溴或碘时，具有更好的反应性能，综合原料成本的考虑，因此选用化合物Ⅱ中，X为溴，R2为甲酸甲酯基的化合物进行后续实验，并探索最佳的合成工艺。
实施例13～22，在实施例2的基础上，使用不同的有机金属碱，并调整化合物Ⅰ、化合物Ⅱ和碱的物质的量之比，具体如表3所示。
表3、实施例13～22的中原料配比、收率及纯度
在上述实验数据中可知，采用两倍当量化合物Ⅱ和略高于两倍当量的碱，整体上反应性能较好，得到的产率更高。即使考虑到化合物Ⅱ的浪费，这依然是较为合适的工业生产路线。且化合物Ⅱ可以通过减压蒸馏进行回收。
进一步地，在实施例2的基础上，对步骤S1的反应温度进行调整，结果如表4所示。
表4、实施例23～27中的温度调整
通过上述实验数据可知，反应的最适温度为-80～-75℃。
进一步地，在实施例2的基础上，增加步骤S1-2，具体如下，得到如下实施例。
实施例28，将步骤S1中得到的产物进行如下步骤反应：
S1-2、将步骤S1中的产物加入到50mL乙醇中，分批加入硼氢化钠0.2mol，室温搅拌2h，反应完全后，加入50mL饱和氯化钠溶液，随后浓缩蒸发，用二氯甲烷萃取，在向后即向中加入戴斯-马汀氧化剂(0.1mol)和碳酸氢钠固体(0.1mol)，室温搅拌至TLC监测无原料点，体系抽滤并用饱和碳酸氢钠溶液洗涤萃取三次，用二氯甲烷反萃，随后除去溶剂，留置下一步备用。本步骤反应式如式Ⅹ所示。
实施例28的最终产物中，R2为甲醛基。三步总收率为61.8％。
实施例29，将步骤S1得到的产物进行如下步骤反应：
S1-2、将制备得到的化合物Ⅳ与氨的甲醇溶液混合(100mL，氨气浓度7M)，在密封体系中，加热至80℃，反应12h，随后减压蒸馏除去溶剂，固体用200mL二氯甲烷溶解，加入Burgess试剂(0.25mol)，氮气保护下室温搅拌4h，用氮气吹干溶剂，随后柱层析分离，得到产物留至下一步反应。反应式如式ⅩⅠ所示。
在实施例29中，R2为氰基，三步总收率为58.9％。
上述两个反应步骤均具有较高的产率，在实际工业生产中，可以根据原料价格的波动情况，选择适宜的反应路线。
进一步地，在实施例2的基础上，对步骤S2进行调整，换用不同的酸进行催化，具体如下。
实施例30，与实施例2的区别在于，步骤S2具体如下：
S2、将步骤S1中得到的黄色油状物投入到100mL二氯甲烷的混合体系中，向其中加入20 mt％的硫酸200mL，室温下搅拌2h。搅拌后减压蒸发浓缩体积指20mL，并重新加入100mL 二氯甲烷，随后加入碳酸氢钠溶液洗涤并萃取，有机相在室温下滴加浓盐酸至中性，继续搅拌10h，随后减压蒸馏，并烘干，得到黄色固体。
实施例30的总收率为68.0％。
实施例31，与实施例2的区别在于，步骤S2具体如下：
S2、将步骤S1中得到的黄色油状物投入到100mL二氯甲烷的混合体系中，加入质量分数为 37％的盐酸300mL，室温下搅拌2h。搅拌后减压蒸发浓缩体积指20mL，并重新加入100mL 二氯甲烷，随后加入碳酸氢钠溶液洗涤并萃取，有机相在室温下滴加浓盐酸至中性，继续搅拌10h，随后减压蒸馏，并烘干，得到黄色固体。
实施例31的总收率为64.1％。
实施例32，与实施例2的区别在于，在步骤S1中，四氢呋喃均等体积地替换为1， 4-二氧六环。
实施例32的反应收率为65.6％，纯度为99.7％。该实施例中，反应收率略低于实施例2，且由于二氧六环的沸点较高(101℃)，因此采用二氧六环在制备过程中会耗费更多的能量，因此实际上，四氢呋喃是较佳的选择。
对实施例2进行放大反应，可以得到如下实施例。
实施例2’，吡咯烷酮-3-β’-氨基衍生物的制备方法，反应在连续流反应器中进行，具体包括如下步骤：
S1、在氮气保护下，-78℃下向反应釜中打入含有1.0当量N保护的吡咯烷酮的四氢呋喃溶液(1mol/L)，和2.2当量的LiHMDS的四氢呋喃溶液(1mol/L)，停留时间1h，再打入2.0当量的N-Boc-3-溴-丙氨酸甲酯的四氢呋喃溶液(1mol/L)，打入时间为1h，打入后停留时间为2h。得到化合物Ⅳ的粗产物的THF溶液，体积比为1∶1的甲醇和冰醋酸的混合溶液淬灭反应，并减压蒸馏得到化合物Ⅳ粗产物。
S2、将上述化合物Ⅳ的粗产物配置成二氯甲烷溶液(按照N保护的吡咯烷酮折合浓度为1mol/L)，打入到反应釜中，并加入用体积比为1∶1的三氟乙酸和二氯甲烷混合溶液(含7当量三氟乙酸)，停留时间为2h，随后打出至蒸馏釜中减压蒸馏浓缩至初始体积的10％，用二氯甲烷和饱和碳素氢钠溶液萃取，有机相打入到反应釜中，并加入盐酸，继续停留10h，随后减压蒸馏得到目标产物。
采用连续流反应器并放大量至公斤级后，目标产物的收率为68.9％，纯度为99.3％，证明该反应体系具有良好的工业化运用前景。
本具体实施例仅仅是对本申请的解释，其并不是对本申请的限制，本领域技术人员在阅读完本说明书后可以根据需要对本实施例做出没有创造性贡献的修改，但只要在本申请的权利要求范围内都受到专利法的保护。
Claims (10)
1.吡咯烷酮-3-β’-氨基衍生物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
S1、在碱催化下，N保护的吡咯烷酮(化合物Ⅰ)和化合物Ⅱ或化合物Ⅲ中的一者进行反应，得到化合物Ⅳ；
S2、对化合物Ⅳ进行脱保护，得到目标产物；
具体反应式如式Ⅰ所示：
其中，R1和R3为保护基团，X为溴、碘中的任意一者，R2为氰基、甲酸酯基或甲醛基。
2.根据权利要求1所述的吡咯烷酮-3-β’-氨基衍生物的制备方法，其特征在于，在步骤S1中，用于催化的碱为非亲核有机金属锂。
3.根据权利要求2所述的吡咯烷酮-3-β’-氨基衍生物的制备方法，其特征在于，非亲核有机金属锂选用六甲基二硅氮化锂。
4.根据权利要求1所述的吡咯烷酮-3-β’-氨基衍生物的制备方法，其特征在于，化合物Ⅰ、化合物Ⅱ或化合物Ⅲ与碱的物质的量之比为1∶(1.2～4)∶(2～3)。
5.根据权利要求4所述的吡咯烷酮-3-β’-氨基衍生物的制备方法，其特征在于，化合物Ⅰ、化合物Ⅱ或化合物Ⅲ与碱的物质的量之比为1∶2∶2.2。
6.根据权利要求2～5中任意一项所述的吡咯烷酮-3-β’-氨基衍生物的制备方法，其特征在于，步骤S1的反应温度为-100～-50℃。
7.根据权利要求6所述的吡咯烷酮-3-β’-氨基衍生物的制备方法，其特征在于，步骤S1的反应温度为-80～-75℃。
8.根据权利要求2～5中任意一项所述的吡咯烷酮-3-β’-氨基衍生物的制备方法，其特征在于，在步骤S1中，反应体系溶剂选用二氧六环或四氢呋喃。
9.根据权利要求1所述的吡咯烷酮-3-β’-氨基衍生物的制备方法，其特征在于，R2为甲酸甲酯基，在步骤S1和步骤S2之间，还包括如下步骤：
S1-2，将化合物Ⅲ进一步反应，使甲酸甲酯基进一步反应得到甲醛基或氰基，具体反应式如式Ⅱ所示；
其中，R4为甲醛基或氰基。
10.根据权利要求1所述的吡咯烷酮-3-β’-氨基衍生物的制备方法，其特征在于，在步骤S2中，选用酸催化，酸为硫酸、盐酸、三氟乙酸、磷酸中的任意一种。
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