JPS638368A - ４−ベンジロキシ−３−ピロリン−２−オン−１−イルアセトアミド、その製造方法および使用方法 - Google Patents
４−ベンジロキシ−３−ピロリン−２−オン−１−イルアセトアミド、その製造方法および使用方法Info
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/36—Oxygen or sulfur atoms
- C07D207/38—2-Pyrrolones
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
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Description
【発明の詳細な説明】
本発明は、新規な４−ベンジロキシ−３−ピロリン−２
−オン−１−イル−アセトアミド、その製造方法および
使用方法に関する。
−オン−１−イル−アセトアミド、その製造方法および
使用方法に関する。
本発明による上記の新規化合物は、脳性マヒ活性を有す
る４−ヒドロキシ−ピロリジン−２−オン−１−イル−
アセトアミド（オキシラセタム）の重要な合成中間体で
ある。
る４−ヒドロキシ−ピロリジン−２−オン−１−イル−
アセトアミド（オキシラセタム）の重要な合成中間体で
ある。
上記活性物質の製造方法は、ピッエリらの文献（Ｐｉｆ
ｆｅｒｉ ｅｔ ａｔ、 ■Ｆａｒｍａｃｏ、 Ｅｄ
、３ｃ 、。
ｆｅｒｉ ｅｔ ａｔ、 ■Ｆａｒｍａｃｏ、 Ｅｄ
、３ｃ 、。
１９７７．３２，６０２＞によって知られている。
しかし、この方法は収率が低く、出発原料が高価なので
、採算がとれない。
、採算がとれない。
そこで本発明の課題は、上記の欠点がない方法を見出す
ことにある。
ことにある。
この課題は、新規な合成中間体４−ベンジロキシ−３−
ピロリン−２−オン−１−イル−アセトアミドの発見に
もとづいて、驚くほど簡単に解決された。
ピロリン−２−オン−１−イル−アセトアミドの発見に
もとづいて、驚くほど簡単に解決された。
この合成中間体は、特許請求の範囲第２項の記載に従っ
て、４− （Ｃ１〜Ｃ２）−アルコキシ−３−ピロリン
−２−オンまたは４−（Ｃ１〜Ｃ２）−アルコキシ−３
−ピロリン−２−オン−１−イルー酢１１１− （Ｃ１
〜Ｃ４〉−アルキルエステルから得ることができる。
て、４− （Ｃ１〜Ｃ２）−アルコキシ−３−ピロリン
−２−オンまたは４−（Ｃ１〜Ｃ２）−アルコキシ−３
−ピロリン−２−オン−１−イルー酢１１１− （Ｃ１
〜Ｃ４〉−アルキルエステルから得ることができる。
このプロセスは、長鎖のアルコキシ基をもつ出発原料を
必要としない。 アルキル基は導入可能である。 アル
キル基は反応の進行過程で再び除かれるから、このよう
な化合物には興味がない。
必要としない。 アルキル基は導入可能である。 アル
キル基は反応の進行過程で再び除かれるから、このよう
な化合物には興味がない。
４−（Ｃ１〜Ｃ２）−アルコキシ−３−ピロリン−２−
オンを、酸の存在でベンジルアルコールと反応させると
、一段階で４−ベンジロキシ−３−ピロリン−２−オン
となる。
オンを、酸の存在でベンジルアルコールと反応させると
、一段階で４−ベンジロキシ−３−ピロリン−２−オン
となる。
この工程のための酸としては、メタンスルホン酸または
ｐ−トルエンスルホン酸のようなスルホン酸を、０．０
５〜０．２モル程度の触媒的量で用いるのが有効である
。
ｐ−トルエンスルホン酸のようなスルホン酸を、０．０
５〜０．２モル程度の触媒的量で用いるのが有効である
。
この利点は、ベンジルアルコールを直接溶媒として使用
できることである。
できることである。
ベンジルアルコールは、使用原料に対して１．５〜５モ
ル用いるのが適当である。
ル用いるのが適当である。
反応温度は、６０〜１００℃の範囲が有利である。
エステル化反応を取扱うこの反応型式では、平衡状態に
ある気相中の濃度が低いアルコールを分離するには、反
応を、減圧下、とくに１０〜５０ミリバールの下で行な
うのが有利でおる。
ある気相中の濃度が低いアルコールを分離するには、反
応を、減圧下、とくに１０〜５０ミリバールの下で行な
うのが有利でおる。
反応終了後、すなわち約１０〜２５時間（触媒量のスル
ホン酸を使用した場合）後に、通常の方法たとえば過剰
のベンジルアルコールを共沸混合物として分離したり、
必要であれば得られた生成物を再結晶することにより、
４−ベンジロキシ−３−ピロリン−２−オンが得られる
。
ホン酸を使用した場合）後に、通常の方法たとえば過剰
のベンジルアルコールを共沸混合物として分離したり、
必要であれば得られた生成物を再結晶することにより、
４−ベンジロキシ−３−ピロリン−２−オンが得られる
。
得られた生成物を、第二段階では、水素化アルカリの存
在下、ブロモ酸１−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキルエステル
と反応させて、４−ベンジロキシ−３−ピロリン−２−
オン−１−イル−酢酸−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキルエス
テルに転化する。
在下、ブロモ酸１−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキルエステル
と反応させて、４−ベンジロキシ−３−ピロリン−２−
オン−１−イル−酢酸−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキルエス
テルに転化する。
好ましいブロモ酢酸アルキルエステルとしては、ブロモ
酢酸エチルエステルを、４−ベンジロキシ−３−ピロリ
ン−２−７Ｉンに対して１〜１．５モル使用するのが適
当である。
酢酸エチルエステルを、４−ベンジロキシ−３−ピロリ
ン−２−７Ｉンに対して１〜１．５モル使用するのが適
当である。
好ましい水素化アルカリとしては、水素化ナトリウムを
、４−ベンジロキシ−３−ピロリン−２−オン１モルに
対して１〜１．５モル使用するのが適当である。
、４−ベンジロキシ−３−ピロリン−２−オン１モルに
対して１〜１．５モル使用するのが適当である。
反応は、極性を有するアプロティックな溶媒、たとえば
ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、アセト
ニトリル、とくにアセトニトリルの溶媒中、反応温度０
〜４０℃で行なうのが有利である。
ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、アセト
ニトリル、とくにアセトニトリルの溶媒中、反応温度０
〜４０℃で行なうのが有利である。
１ｑられた４−ベンジロキシ−３−ピロリン−２−芽ン
ー１−イルー酢酸−（Ｃ１〜Ｃ２）−アルキルエステル
を、最終段階でアンモニアと反応させて、４−ベンジロ
キシ−３−ピロリン−２−オン−１−イル−アセトアミ
ドにする。
ー１−イルー酢酸−（Ｃ１〜Ｃ２）−アルキルエステル
を、最終段階でアンモニアと反応させて、４−ベンジロ
キシ−３−ピロリン−２−オン−１−イル−アセトアミ
ドにする。
反応に際しては、出発原料をメタノールまたはエタノー
ルのようなアルコールに溶解する。 アルコールは、あ
らかじめ−１０−０℃の温度でガス状のアンモニアで飽
和させ、反応混合物をオ−トクシーブ中、６０〜８０℃
で１０〜１５時間反応させる。
ルのようなアルコールに溶解する。 アルコールは、あ
らかじめ−１０−０℃の温度でガス状のアンモニアで飽
和させ、反応混合物をオ−トクシーブ中、６０〜８０℃
で１０〜１５時間反応させる。
反応終了後、通常の処理を行なうと、特許請求の範囲第
１項の所望の中間生成物が、良好な収率および純度で得
られる。
１項の所望の中間生成物が、良好な収率および純度で得
られる。
４− （Ｃ１〜Ｃ２）−アルコキシ−３−ピロリン−２
−オン−１−イル−酢酸−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキルエ
ステルを、ベンジルアルコールおよび酸とともに処理す
ると、一段階で４−ベンジロキシ−３−ピロリン−２−
オン−１−イルー酢酸ベンジルエステルが得られる。
−オン−１−イル−酢酸−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキルエ
ステルを、ベンジルアルコールおよび酸とともに処理す
ると、一段階で４−ベンジロキシ−３−ピロリン−２−
オン−１−イルー酢酸ベンジルエステルが得られる。
この工程で用いる酸としてはスルホン酸がよく、とくに
メタンスルホン酸またはｐ−トルエンスルホン酸を、０
．０５〜０．２モル程度の触媒的量で用いるのが好まし
い。 この場合、ベンジルアルコールを直接溶媒として
使用できる利点がある。
メタンスルホン酸またはｐ−トルエンスルホン酸を、０
．０５〜０．２モル程度の触媒的量で用いるのが好まし
い。 この場合、ベンジルアルコールを直接溶媒として
使用できる利点がある。
・ ベンジルアルコールは、出発原料１モルあたり２．
５〜５．０モル用いるのが適当である。
５〜５．０モル用いるのが適当である。
反応温度は、８０〜１２０℃の範囲が好ましい。
４−ベンジロキシ−３−ピロリン−２−オンの場合と同
様に、反応は減圧下、とくに１０〜５０ミリバールの下
で行なうのが好ましい。
様に、反応は減圧下、とくに１０〜５０ミリバールの下
で行なうのが好ましい。
反応終了後、すなわら７〜１０時間の反応後、通常の処
理を行ない、必要であれば再結品による精製を行なうこ
とにより、４−ベンジロキシ−３−ピロリン−２−オン
−１−イルー酢酸ペンシルエステルが得られる。
理を行ない、必要であれば再結品による精製を行なうこ
とにより、４−ベンジロキシ−３−ピロリン−２−オン
−１−イルー酢酸ペンシルエステルが得られる。
最終段階で上記中間体をアンモニアと処理すると、４−
ベンジロキシ−３−ピロリン−２−オン−１−イル−ア
セトアミドを得ることができる。
ベンジロキシ−３−ピロリン−２−オン−１−イル−ア
セトアミドを得ることができる。
溶媒として作用性アルコール、好ましくはメタノールお
よびエタノールに−１０−０℃でガス状のアンモニアを
飽和させたものを用い、これに４−ベンジロキシ−３−
ピロリン−２−オン−１−イルー酢酸ベンジルエステル
を加え、反応混合液をオートクレーブ中、６０〜８０℃
で６〜１０時間反応させる。
よびエタノールに−１０−０℃でガス状のアンモニアを
飽和させたものを用い、これに４−ベンジロキシ−３−
ピロリン−２−オン−１−イルー酢酸ベンジルエステル
を加え、反応混合液をオートクレーブ中、６０〜８０℃
で６〜１０時間反応させる。
簡単な処理により、目的とする中間体を、良好な収率お
よび純度で得ることができる。
よび純度で得ることができる。
特許請求の範囲第１１項の記載に従えば、脳性マヒ活性
を有する４−ヒドロキシ−ピロリジン−２−オン−１−
イル−アセトアミドを製造するとくに有利な中間体とし
ての、４−ベンジロキシ−３−ピロリン−２−オン−１
−イル−アセドアを製造することができる。
を有する４−ヒドロキシ−ピロリジン−２−オン−１−
イル−アセトアミドを製造するとくに有利な中間体とし
ての、４−ベンジロキシ−３−ピロリン−２−オン−１
−イル−アセドアを製造することができる。
そのためには、一段階で接触水素化を行なうのが有利で
ある。
ある。
触媒としては、選択的に脱ベンジル化が起る真金属触媒
が有利である。 とくに、パラジウムを通常の担体、好
ましくは活性炭に１〜１０％担持させたものが有利であ
る。
が有利である。 とくに、パラジウムを通常の担体、好
ましくは活性炭に１〜１０％担持させたものが有利であ
る。
触媒の量は、用いた４−ベンジロキシ−３−ピロリン−
２−オン−１−イル−アセトアミドの５〜１０重量％と
するのが好ましい。
２−オン−１−イル−アセトアミドの５〜１０重量％と
するのが好ましい。
生成した中間体である２、４−ジオキソピロリジン−１
−イル−アセトアミドは、ホウ水素化合物、好ましくは
アルカリホウ水素化合物、とくに好ましくは水素化ホウ
素ナトリウムで、最終生成物に還元する。 この脱ベン
ジル化は、ジメチルホルムアミドまたはジメチルホルム
アミドのような極性を有するアプロティックな溶媒中で
、１〜２０バールの加圧下、０〜３０℃の温度で行なう
のが好ましい。
−イル−アセトアミドは、ホウ水素化合物、好ましくは
アルカリホウ水素化合物、とくに好ましくは水素化ホウ
素ナトリウムで、最終生成物に還元する。 この脱ベン
ジル化は、ジメチルホルムアミドまたはジメチルホルム
アミドのような極性を有するアプロティックな溶媒中で
、１〜２０バールの加圧下、０〜３０℃の温度で行なう
のが好ましい。
アルカリホウ水素化合物は４−ベンジロキシ−３−ピロ
リン−２−オン−１−イルアセトアミド１モルに対し０
．５〜０．８モル用いるのが好ましい。
リン−２−オン−１−イルアセトアミド１モルに対し０
．５〜０．８モル用いるのが好ましい。
極性を有するアプロティックな溶媒は、０〜３０′Ｃの
温度に維持するのが好ましい。 この方法によれば、こ
こで述べた製造方法を実施し、三量化しゃすい２，４−
ジオキソ−ピロリジン−１−イル−アセトアミドを溶液
中で安定化し、これを分離する必要がない、という利点
が得られる。
温度に維持するのが好ましい。 この方法によれば、こ
こで述べた製造方法を実施し、三量化しゃすい２，４−
ジオキソ−ピロリジン−１−イル−アセトアミドを溶液
中で安定化し、これを分離する必要がない、という利点
が得られる。
中間体である２、４−ジオキソ−ピロリジン−１−イル
−アセトアミドの転化には接触水素添加を選び、それを
メタノール、エタノールまたは酢酸のような極性を有す
るプロティックな溶媒中で、１〜２０バールの加圧下、
０〜３０℃の温度で行なうのが有利である。 触媒およ
びその使用は、極性を有するアプロティックな溶媒中で
行なう接融水素化の場合と変らない。
−アセトアミドの転化には接触水素添加を選び、それを
メタノール、エタノールまたは酢酸のような極性を有す
るプロティックな溶媒中で、１〜２０バールの加圧下、
０〜３０℃の温度で行なうのが有利である。 触媒およ
びその使用は、極性を有するアプロティックな溶媒中で
行なう接融水素化の場合と変らない。
接触水素添加は、白金触媒、たとえば酸化白金または白
金を、担体、好ましくは活性炭担体に、１〜１０％担持
させたものが有利である。
金を、担体、好ましくは活性炭担体に、１〜１０％担持
させたものが有利である。
触媒の量は、４−ベンジロキシ−３−ピロリン−２−オ
ン−１−イル−アセトアミドに対し、１〜１０重量％が
適当でおる。 水素圧力は５〜２０バール、温度は０〜
３０℃が好ましい。
ン−１−イル−アセトアミドに対し、１〜１０重量％が
適当でおる。 水素圧力は５〜２０バール、温度は０〜
３０℃が好ましい。
この接触還元によると、中間体として生成した２、４−
ジオキソ−ピロリジン−１−イル−アセトアミドが溶液
中に保持され、分離する必要がない点で有利でおる。
ジオキソ−ピロリジン−１−イル−アセトアミドが溶液
中に保持され、分離する必要がない点で有利でおる。
とくに有利な点は、接触水素化による４−ベンジロキシ
−３−ピロリン−２−オン−１−イル−アセトアミドの
脱ベンジル化反応と、２．４−ジオキソ−ピロリジン−
１−イル−アセトアミド中間体を水素を用いて水素添加
する接触還元とが、パラジウム／白金の混合触媒を用い
ることによって、一段法で実施できることである。
−３−ピロリン−２−オン−１−イル−アセトアミドの
脱ベンジル化反応と、２．４−ジオキソ−ピロリジン−
１−イル−アセトアミド中間体を水素を用いて水素添加
する接触還元とが、パラジウム／白金の混合触媒を用い
ることによって、一段法で実施できることである。
この場合も、反応にはメタノール、エタノールまたは無
水酢酸などの、極性を有するプロティックな溶媒を使用
することが好ましい。
水酢酸などの、極性を有するプロティックな溶媒を使用
することが好ましい。
水素圧力は５〜２０バール、温度は０〜３０℃とするの
が適当である。
が適当である。
パラジウム／白金−混合触媒は、パラジウム：白金−５
：１〜１：２とするのが好ましい。
：１〜１：２とするのが好ましい。
パラジウムの量は、通常の担体、好ましくは炭素担体に
対して、１〜１０％とするのが有利である。
対して、１〜１０％とするのが有利である。
白金の量は、酸化白金または白金として、通常の担体、
好ましくは炭素担体に対して、１〜１０％とすることが
できる。
好ましくは炭素担体に対して、１〜１０％とすることが
できる。
この混合触媒の使用回は、４−ベンジロキシ−３−ピロ
リン−２−オン−１−イル−アセトアミドに対して、５
〜１５重量％とするのが好ましい。
リン−２−オン−１−イル−アセトアミドに対して、５
〜１５重量％とするのが好ましい。
最終生成物の処理は、その選ばれた製造方法とは関係な
く、通常の技術および方法に従って行なうことができる
。
く、通常の技術および方法に従って行なうことができる
。
得られた４−ヒドロキシ−ピロリジン−２−オン−１−
イル−アセトアミドは、必要がおれば再結晶により精製
する。
イル−アセトアミドは、必要がおれば再結晶により精製
する。
新規な合成中間体としての４−ベンジロキシ−３−ピロ
リン−２−オン−１−イル−アセトアミドを用い、かつ
本発明による前述した方法に従えば、４−ヒドロキシ−
ピロリジン−２−オン−１−イルを、良好な収率および
９８％以上の高い純度で製造することができる。
リン−２−オン−１−イル−アセトアミドを用い、かつ
本発明による前述した方法に従えば、４−ヒドロキシ−
ピロリジン−２−オン−１−イルを、良好な収率および
９８％以上の高い純度で製造することができる。
実施例 １
ａ＞４−ベンジロキシ−３−ピロリン−２−オン−１−
イル−酢酸−ベンジルエステルの製造４−メトキシ−３
−ピロリン−２−オン−１−イル酢酸エチルエステル２
０．８ＳＦをベンジルアルコール４４．１９に溶解して
、メタンスルホン酸１．０３を加え、８０℃，２０ミリ
バールで１２時間反応を行なった。 ついで、反応液に
メチレンクロリド２５０ｄおよび冷水５００ｍ１を加え
、飽和ＮａＨＣＯ３を１０ｄ加えて中和した。 有機層
をＮａ Ｓ０４で乾燥し、溶媒を留去した後、冷水とエ
タノールの２：１の混合液４００ｄを加え、生成物を晶
出させた。
イル−酢酸−ベンジルエステルの製造４−メトキシ−３
−ピロリン−２−オン−１−イル酢酸エチルエステル２
０．８ＳＦをベンジルアルコール４４．１９に溶解して
、メタンスルホン酸１．０３を加え、８０℃，２０ミリ
バールで１２時間反応を行なった。 ついで、反応液に
メチレンクロリド２５０ｄおよび冷水５００ｍ１を加え
、飽和ＮａＨＣＯ３を１０ｄ加えて中和した。 有機層
をＮａ Ｓ０４で乾燥し、溶媒を留去した後、冷水とエ
タノールの２：１の混合液４００ｄを加え、生成物を晶
出させた。
収量は２５．Ｅ！（７６％）、ＤＣ分析の結果、副生物
はなく、融点９２〜９４°Ｃであった。
はなく、融点９２〜９４°Ｃであった。
ＮＭＲ： （３００ＭＨｚ 、 ＣＤ Ｃ
Ｊ２３ ） δｎ ｐｐｍ ７．４５〜７．２９ （ｍ、１０Ｈ＞、５．２０ （ｓ
、１Ｈ＞、５．１６ （ｓ、２Ｈ）、４゜９８ （ｓ、
２Ｈ＞、４．２２ （ｓ、２Ｈ）。
Ｊ２３ ） δｎ ｐｐｍ ７．４５〜７．２９ （ｍ、１０Ｈ＞、５．２０ （ｓ
、１Ｈ＞、５．１６ （ｓ、２Ｈ）、４゜９８ （ｓ、
２Ｈ＞、４．２２ （ｓ、２Ｈ）。
４．０３ （ｓ、２Ｈ）。
ＭＳ （７０ｅＶ）：３３７ （Ｍ 、２）、２４６
（７）、２０２ （１４）、１４５ （１，０＞。
（７）、２０２ （１４）、１４５ （１，０＞。
９１ （１００）、６５ （１２）。
ｂ）４−ベンジロキシ−３−ピロリン−２−オン−１−
イル−アセトアミドの製造 ２５．０９の４−ベンジロキシ−３−ピロリン−２−オ
ン−１−イルー酢酸ベンジルエステルを５００ｍｆ２の
メタノールに溶解し、４０℃で５時間、アンモニアガス
を導入しながら反応を行なった。
イル−アセトアミドの製造 ２５．０９の４−ベンジロキシ−３−ピロリン−２−オ
ン−１−イルー酢酸ベンジルエステルを５００ｍｆ２の
メタノールに溶解し、４０℃で５時間、アンモニアガス
を導入しながら反応を行なった。
ついで、反応液を蒸発濃縮し、残漬にアセトン５０ｄを
加えた。 晶出した結品を濾別し、乾燥した。
加えた。 晶出した結品を濾別し、乾燥した。
その結果、融点１７４．５〜１７５．５℃のＤＣ−純度
の生成物１５．２ｙが得られた。
の生成物１５．２ｙが得られた。
ＮＭＲ： （３００ＭＨｚ 、ＤＭＳＯ−ｄ６ ）δｎ
ｐｐｍ ７．５０〜７．３２ （ｍ、６Ｈ＞、７．０５（ｂｒ、
ｓ、ＩＨ）、５．２７ （ｓ、１Ｈ）。
ｐｐｍ ７．５０〜７．３２ （ｍ、６Ｈ＞、７．０５（ｂｒ、
ｓ、ＩＨ）、５．２７ （ｓ、１Ｈ）。
５．０６ （ｓ、２ｔ−１＞、４．０２（ｓ、２Ｈ）、
３．８５ （ｓ、２Ｈ）。
３．８５ （ｓ、２Ｈ）。
ＭＳ（７０ｅＶ）：２４６（Ｍ 、２０）、２２９
（２３＞、２０２ （４９）、１４５ （３０）、９１
（１００）、６５ （５２）。
（２３＞、２０２ （４９）、１４５ （３０）、９１
（１００）、６５ （５２）。
実施例 ２
ａ＞４−メトキシ−３−ピロリン−２−オン−１−イル
ー酢酸メチルエステルからの４−ベンジロキシ−３−ピ
ロリン−２−オン−１−イル−アセトアミドの直接合成 純度９８％の４−メトキシ−３−ピロリン−２−オン−
１−イルー酢酸メチルエステル２５．０ｇ（Ｃ，１３２
モル）、ベンジルアルコール４１゜７ｇ（Ｃ，３８モル
）およびメタンスルホン酸１．９ｙ （１９，８ミリモ
ル）を、８時間にわたり、１１０℃で、圧力を水流ポン
プで２０ミリバールに保ちながら反応させた。 ついで
、メチレンクロリド１６７ｄで稀釈し、冷水８４ｍを加
えた。 水層を飽和Ｎａ ＨＣＯ３溶液１９．Ｍで中和
した後、それぞれメチレンクロリド７０ｍで２回抽出し
た。
ー酢酸メチルエステルからの４−ベンジロキシ−３−ピ
ロリン−２−オン−１−イル−アセトアミドの直接合成 純度９８％の４−メトキシ−３−ピロリン−２−オン−
１−イルー酢酸メチルエステル２５．０ｇ（Ｃ，１３２
モル）、ベンジルアルコール４１゜７ｇ（Ｃ，３８モル
）およびメタンスルホン酸１．９ｙ （１９，８ミリモ
ル）を、８時間にわたり、１１０℃で、圧力を水流ポン
プで２０ミリバールに保ちながら反応させた。 ついで
、メチレンクロリド１６７ｄで稀釈し、冷水８４ｍを加
えた。 水層を飽和Ｎａ ＨＣＯ３溶液１９．Ｍで中和
した後、それぞれメチレンクロリド７０ｍで２回抽出し
た。
有機層を一体にしてＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ロータリー
エバポレータで濃縮した。 残渣（５７゜７ｇ）に、−
１０℃でＮＨ３ガスを飽和させたメタノール溶液（３４
Ｉｆｄｌ）を加え、オートクレーブ中、７０〜８０℃で
９時間反応を行なった。 ついでメタノールを留去し、
残渣に四塩化炭素を１００ｍ加えて５℃に冷却し、晶出
した結晶を濾別した。
エバポレータで濃縮した。 残渣（５７゜７ｇ）に、−
１０℃でＮＨ３ガスを飽和させたメタノール溶液（３４
Ｉｆｄｌ）を加え、オートクレーブ中、７０〜８０℃で
９時間反応を行なった。 ついでメタノールを留去し、
残渣に四塩化炭素を１００ｍ加えて５℃に冷却し、晶出
した結晶を濾別した。
粗生成物（３２，０９＞を、水３１ｍで熱時再結品した
。
。
その結果、ＨＰＬＣ純度９７．９％の白色生成物的２６
．３ｇが得られた。 収率７９．４％。
．３ｇが得られた。 収率７９．４％。
実施例 ３
ａ＞４−ベンジロキシ−３−ピロリン−２−オンの製造
４−メトキシ−３−ピロリン−２−オン５．７３とベン
ジルアルコール１０．８ｇにメタンスルホン酸０．４９
を加え、２４時間、８０℃、２０ミリバールで反応を行
なった。 ついで、反応液に冷水５０ｍｆ！とメチレン
クロリド１００Ｉｎｌを加え、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で
中和した。 水層をそれぞれメチレンクロリド５０ｄで
２回抽出した。
ジルアルコール１０．８ｇにメタンスルホン酸０．４９
を加え、２４時間、８０℃、２０ミリバールで反応を行
なった。 ついで、反応液に冷水５０ｍｆ！とメチレン
クロリド１００Ｉｎｌを加え、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で
中和した。 水層をそれぞれメチレンクロリド５０ｄで
２回抽出した。
有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥後、溶媒を留去し、残渣に
冷水１５０ｍ１を加え、１００℃に加熱して水−ペンシ
ルアルコール共沸混合物を分溜した。
冷水１５０ｍ１を加え、１００℃に加熱して水−ペンシ
ルアルコール共沸混合物を分溜した。
冷時品出した結晶を、トルエン５０ｄで熱時再結 、晶
した。
した。
その結果、融点１４７〜１４８℃の白色結晶生成物６．
７９が得られた。
７９が得られた。
ＮＭＲ： （３００ＭＨｚ 、 ＤＭＳＯ−
ｄ ６ ）７．３８ （ｍ、５Ｈ）、６．２０ （ｂｒ
、ｓ。
ｄ ６ ）７．３８ （ｍ、５Ｈ）、６．２０ （ｂｒ
、ｓ。
１Ｈ）、５．１６ （ｓ、ＩＨ＞、４．９８（Ｓ 、
２ ト１） 、 ３． ９８ （ｓ、
２Ｈ） 。
２ ト１） 、 ３． ９８ （ｓ、
２Ｈ） 。
ＭＳ： （７０ｅＶ）
１８９ （Ｍ＋、４０）、１７２ （１Ｂ＞、１３２
（５１）、９１ （１００）。
（５１）、９１ （１００）。
ｂ）４−ベンジロキシ−３−ピロリン−２−オン−１−
イル−アセトアミドの４−ベンジロキシ−３−ピロリン
−２−オンからの製造４−ベンジロキシ−３−ピロリン
−２−オン８゜４９とブロモ酢酸エステル９．８３を無
水のアセトニトリル５０ｄに溶解し、Ｏ′Ｃに冷却した
。
イル−アセトアミドの４−ベンジロキシ−３−ピロリン
−２−オンからの製造４−ベンジロキシ−３−ピロリン
−２−オン８゜４９とブロモ酢酸エステル９．８３を無
水のアセトニトリル５０ｄに溶解し、Ｏ′Ｃに冷却した
。
この反応液に、水素化ナトリウム１．６’ｌ （白油中
８０％）を２０分間を費して添加した。 この反応をさ
らに２時間行なった俊、濃塩酸でｐ１１６〜７の酸性に
して、溶媒を預去駿た。 残漬を水／メチレンクロリド
混合溶液に注加した。 有機層を分離して、粗生成物１
４．４ＣＪを得た。 この粗生成物を、あらかじめ−１
０〜Ｏ℃でアンモニアガスを飽和させたメタノール２０
ｍ！！に溶解した。 この反応液を、オートクレーブ中
、１２時間、６０〜８０℃で処理した。 メタノールを
留去した後、粗生成物を四塩化炭素で洗浄し、水から再
結晶した。
８０％）を２０分間を費して添加した。 この反応をさ
らに２時間行なった俊、濃塩酸でｐ１１６〜７の酸性に
して、溶媒を預去駿た。 残漬を水／メチレンクロリド
混合溶液に注加した。 有機層を分離して、粗生成物１
４．４ＣＪを得た。 この粗生成物を、あらかじめ−１
０〜Ｏ℃でアンモニアガスを飽和させたメタノール２０
ｍ！！に溶解した。 この反応液を、オートクレーブ中
、１２時間、６０〜８０℃で処理した。 メタノールを
留去した後、粗生成物を四塩化炭素で洗浄し、水から再
結晶した。
その結果、ＤＣ純度の生成物５．１ｇが得られた。
実施例 ４
４−ベンジロキシ−３−ピロリン−２−オン−１−イル
−アセトアミドの接触還元および水素添加 ４−ベンジロキシ−３−ピロリン−２−オン−１−イル
−アセトアミド３．００９を濃酢酸３０威に溶解し、５
％Ｐｄ−Ｃを２４０ｍｇ、酸化白金を２４１ｎ９添加し
た。 水素圧力１５バールの下、空温で６５時間、水素
化および水素添加を行なった。 ついで、触媒を濾別し
、溶媒を留去した。
−アセトアミドの接触還元および水素添加 ４−ベンジロキシ−３−ピロリン−２−オン−１−イル
−アセトアミド３．００９を濃酢酸３０威に溶解し、５
％Ｐｄ−Ｃを２４０ｍｇ、酸化白金を２４１ｎ９添加し
た。 水素圧力１５バールの下、空温で６５時間、水素
化および水素添加を行なった。 ついで、触媒を濾別し
、溶媒を留去した。
残渣を水に注加し、弱塩基イオン交換樹脂５．０９に通
した。 水を蒸発させて、残渣にアセトン１０ｄを加え
た。
した。 水を蒸発させて、残渣にアセトン１０ｄを加え
た。
その結果、融点１６３．５〜１６５．７℃の、はぼ白色
の４−ヒドロキシ−ピロリジン−２−オン−１−イル−
アセトアミドが得られた。
の４−ヒドロキシ−ピロリジン−２−オン−１−イル−
アセトアミドが得られた。
実施例 ５
４−ベンジロキシ−３−ピロリン−２−オン−１−イル
−アセトアミドの水素化およびＮａ ＢＨ４還元 ４−ベンジロキシ−３−ピロリン−２−オン−１−イル
−アセトアミド１０．０９をジメチルホルムアミド３３
ｄに溶解し、５％Ｐｄ−Ｃの８００ηの存在下、水素圧
力２０バール、室温で５時間、水素化を行なった。 つ
いで触媒を濾別し、濾液を、水素化ホウ素ナトリウム１
．１９／ジメチルホルムアミド１７ｍ１の溶液に、１時
間か（プて滴下した。 続いて反応をさらに２時間行な
った後、反応液にギ酸とメタノールの１：１の混合液３
Ｉｎｌを加えて酸性とした。 溶媒を留去し、残漬を冷
水１００ｄに注加し、強酸ａｏ９を加えて、弱塩基イオ
ン交換樹脂８０ｇで濾過した。 水溶液を蒸発乾固して
、残渣をメタノール７０ｍ１に注加した。
−アセトアミドの水素化およびＮａ ＢＨ４還元 ４−ベンジロキシ−３−ピロリン−２−オン−１−イル
−アセトアミド１０．０９をジメチルホルムアミド３３
ｄに溶解し、５％Ｐｄ−Ｃの８００ηの存在下、水素圧
力２０バール、室温で５時間、水素化を行なった。 つ
いで触媒を濾別し、濾液を、水素化ホウ素ナトリウム１
．１９／ジメチルホルムアミド１７ｍ１の溶液に、１時
間か（プて滴下した。 続いて反応をさらに２時間行な
った後、反応液にギ酸とメタノールの１：１の混合液３
Ｉｎｌを加えて酸性とした。 溶媒を留去し、残漬を冷
水１００ｄに注加し、強酸ａｏ９を加えて、弱塩基イオ
ン交換樹脂８０ｇで濾過した。 水溶液を蒸発乾固して
、残渣をメタノール７０ｍ１に注加した。
メタノール５０ｍ！２を留去し、４−ヒドロキシ−ピロ
リジン−２−オン−１−イル−アセトアミドが微結晶状
の沈でんとして得られた。
リジン−２−オン−１−イル−アセトアミドが微結晶状
の沈でんとして得られた。
その結果、融点１６６．２〜１６７．３℃の生成物４．
２３（ＨＰＬＧ−純度９６．９％）が得られた。
２３（ＨＰＬＧ−純度９６．９％）が得られた。
これを１：３の酢酸／アセトン混合液から再結晶した結
果、融点１６８〜１６９．５℃でトＩＰＬＣ−純度９９
．０％の生成物が１ｑられた。
果、融点１６８〜１６９．５℃でトＩＰＬＣ−純度９９
．０％の生成物が１ｑられた。
Claims (14)
- （１）下式であらわされる４−ベンジロキシ−３−ピロ
リン−２−オン−１−イル−アセトアミド。 ▲数式、化学式、表等があります▼ - （２）４−ベンジロキシ−３−ピロリン−２−オン−１
−イル−アセトアミドを製造する方法であって、４−（
Ｃ＿１〜Ｃ＿２）−アルコキシ−３−ピロリン−２−オ
ンを、酸の存在下、ベンジルアルコールでエステル化し
て４−ベンジロキシ−３−ピロリン−２−オンとし、つ
いでアルカリ水素化物の存在下に２−ブロモ酢酸−（Ｃ
＿１〜Ｃ＿４）−アルキルエステルでアルキル化して４
−ベンジロキシ−３−ピロリン−２−オン−１−イル−
酢酸−（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルキルエステルとし、最
後にアンモニアと反応させて最終生成物とするか、また
は４−（Ｃ＿１〜Ｃ＿２）−アルコキシ−３−ピロリン
−２−オン−１−イル−酢酸−（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−ア
ルキルエステルを、酸の存在下、ベンジルアルコールと
反応させて４−ベンジロキシ−３−ピロリン−２−オン
−１−イル−酢酸ベンジルエステルとし、さらに必要で
あればこれを分離することなくアンモニアと反応させて
最終生成物とすることを特徴とする製造方法。 - （３）４−（Ｃ＿１〜Ｃ＿２）−アルコキシ−３−ピロ
リン−２−オンのエステル化のための酸としてスルホン
酸を用いて実施する特許請求の範囲第２項の製造方法。 - （４）４−（Ｃ＿１〜Ｃ＿２）−アルコキシ−３−ピロ
リンのエステル化を、減圧下、６０〜１００℃の温度で
行なう特許請求の範囲第２項または第３項の製造方法。 - （５）４−ベンジロキシ−３−ピロリン−２−オンのア
ルキル化を、極性を有するアプロティックな溶媒を使用
して、０〜４０℃の温度で行なう特許請求の範囲第２項
、第３項または第４項の製造方法。 - （６）４−ベンジロキシ−３−ピロリン−２−オン−１
−イルを分離せずに直接アンモニアと反応させる特許請
求の範囲第２項、第３項、第４項または第５項の製造方
法。 - （７）４−ベンジロキシ−３−ピロリン−２−オン−１
−イル−酢酸−（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルキルエステル
とアンモニアとの反応を、オートクレーブ中、６０〜８
０℃の温度で行なう特許請求の範囲第２項、第３項、第
４項、第５項または第６項の製造方法。 - （８）４−（Ｃ＿１〜Ｃ＿２）−アルコキシ−３−ピロ
リン−２−オン−１−イル−酢酸−（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）
−アルキルエステルのエステル化のための酸としてスル
ホン酸を用いる特許請求の範囲第２項の製造方法。 - （９）４−（Ｃ＿１〜Ｃ＿２）−アルコキシ−３−ピロ
リン−２−オン−１−イル−酢酸−（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）
−アルキルエステルのエステル化を、減圧下、８０〜１
２０℃の温度で行なう特許請求の範囲第２項または第８
項の製造方法。 - （１０）４−ベンジロキシ−３−ピロリン−２−オン−
１−イル−酢酸−ベンジルエステルを分離せずに、アン
モニアと、６０〜８０℃の温度でオートクレーブ中で直
接反応させる特許請求の範囲第２項、第８項または第９
項の製造方法。 - （１１）４−ベンジロキシ−３−ピロリン−２−オン−
１−イル−アセトアミドを４−ヒドロキシ−ピロリジン
−２−オン−１−イル−アセトアミドの製造に使用する
方法であって、４−ベンジロキシ−３−ピロリン−２−
オン−１−イル−アセトアミドを接触水素化して２，４
−ジオキソ−ピロリジン−１−イル−アセトアミドとし
、これをさらに接触水素添加または水素化ホウ素複合体
で還元して最終生成物とする使用方法。 - （１２）極性を有するアプロティックな溶媒中で、パラ
ジウム触媒を用いて、１〜２０バールの圧力下、０〜３
０℃の温度で水素化を行ない、さらに水素化ホウ素ナト
リウムを用いて最終生成物に還元する特許請求の範囲第
１１項の使用方法。 - （１３）極性を有するプロティックな溶媒中で、パラジ
ウム触媒を用いて、１〜２０バールの圧力下、０〜３０
℃の温度で水素化を行ない、さらに白金触媒を用いて、
５〜２０バールの水素圧下、０〜３０℃の温度で水素添
加して最終生成物とする特許請求の範囲第１１項の使用
方法。 - （１４）接触水素化および接触水素添加を極性を有する
プロティクな溶媒中、Ｐｄ／Ｐｔ−混合触媒を用い、５
〜２０バールの加圧下、０〜３０℃の温度で一段階で行
なう特許請求の範囲第１１項の使用方法。
Applications Claiming Priority (2)
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| CH2567/86 | 1986-06-26 | ||
| CH2567/86A CH668424A5 (de) | 1986-06-26 | 1986-06-26 | 4-benzyloxy-3-pyrrolin-2-on-l-yl-acetamid, dessen herstellung und verwendung. |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
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Family Applications (1)
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| CA (1) | CA1280426C (ja) |
| CH (1) | CH668424A5 (ja) |
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