KR900002053B1 - α-아릴-4-치환 피페리디노 알칸올 유도체의 제조방법 - Google Patents

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Abstract

내용 없음.

Description

α-아릴-4-치환 피페리디노 알칸올 유도체의 제조방법
본 발명은 다음 구조식(I)의 α-(P-ter-부틸페닐)-4-(α-하이드록시-α-페닐벤질)-1-피페리디노부탄올의 제조방법에 관한 것이다.
Figure kpo00001
상기 구조식(I)의 화합물은 항히스타민과 항알레르기 효과를 나타내고 기관지 확장제로도 쓰인다. 또한 종래의 항히스타민제가 갖고 있는 부작용인 중추신경 흥분과 억제작용이 거의 없어 매우 우수한 항히스타민제로 평가받고 있다. 상기 구조식(I)의 화합물에 대한 공지의 제조방법은 예를들면 영국특허 제1412605호, 1413138호, 1437939호 등에 그 제조방법이 기술되어 있다.
상기 구조식(I)의 공지의 제조방법을 살펴보면 다음 구조식(III)인 1-(4-ter-부틸페닐)-3-클로로프로필케톤을 요오드화 칼륨과 탄산수소칼륨의 존재하에서 구조식(II)인 α,α-디페닐-4-피페리딘 메탄올(아자사이클로놀)과 반응시키고, 포화에테르염산용액으로 처리하여 구조식(V)의 4'-ter-부틸-4-[4-(α-하이드록시-α-페닐벤질)피페리디노]-부틸페논의 염산염을 얻고 이 화합물(V)을 수소화 붕소나트륨이나 로디움/카본의 환원제를 이용하여 구조식(I)을 제조하거나 구조식(IV)을 동일 조건하에 구조식(II)과 반응시켜 구조식(I)을 제조하였다.
Figure kpo00002
그러나 이들 발명중 구조식(III)은 카르보닐 관능기를 갖고 있고 구조식(IV)은 하이드록시 관능기를 가지고 있어 구조식(II)와 반응할 때 부반응으로 인하여 구조식(V)의 생성물을 얻는데 수율 및 순도가 감소되는 경향이 있으며, 또한 구조식(V)을 얻기 위하여 포화에테르 염산용액을 사용하므로써 염산가스를 사용하여야 하는 불편한 점과 에테르를 사용하기 때문에 대량 생산시 위험한 요소를 내재하고 있다.
따라서 본 발명의 목적은 새로운 제조경로를 택하여 종래의 방법에 의한 상기 결점을 보완 개선하여 높은 수율과 순도로 공업화할 수 있는 제조방법을 제공한다. 본 발명은 구조식(III)인 1-(4-ter-부틸페닐)-3-클로로프로필케톤을 산 촉매하에서 다음 구조식(VI)과 같은 글리콜류와 반응시켜 구조식(VII)의 새로운 케탈화합물을 제조한후 같은 반응기구 내에서 구조식(II)의 아자사이클로놀과 반응시켜 새로운 화합물인 구조식(VIII)의 화합물을 얻고 별도 분리 정제할 필요없이 알코올성 염산수용액을 사용하여 탈케탈화 반응과 동시에 구조식(V)인 염산염을 용이하게 높은 수율과 순도로 공업화 하는데 성공하였다. 구조식(V)인 화합물은 공지의 방법에 따라 메탄올성 알칼리 용액에서 수소화 붕소나트륨으로 환원하여 구조식(I)의 화합물을 제조한다.
본 발명을 간단히 도약하면 다음과 같다.
Figure kpo00003
식중 R은 수소 또는 메틸, n은 0 또는 1임.
본 발명을 좀더 상세히 설명하면 구조식(III)의 물질은 공지의 방법(참조:CA 55, 6428f)에 따라 프리텔-크라프트 반응으로 쉽게 제조할 수 있다. 구조식(III)으로부터 카르보닐기가 케탈로 보호된 본 발명의 새로운 구조식(VII)을 제조하기 위한 용매로서는 벤젠, 톨루엔, 크실렌 등과 같은 방향족 화합물이 적합하며 산 촉매로서는 메탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 개미산 등을 사용할 수 있고 글리콜류는 에틸렌글리콜, 프로필렌글리콜, 네오펜틸글리콜 등이 사용될 수 있다. 반응조건은 환류하에서 Dean-Stark 장치를 사용하여 물을 제거하면서 반응시키면 목적물이 거의 정량적으로 얻어진다. 또한 본 발명의 특징적인 구조식(VIII)의 화합물을 얻기 위하여 구조식(II)과 구조식(VII)의 반응을 몰비로 1 : 1.0-1.50을 사용하고 용매로서는 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 피리딘, N, N-디메칠포름아미드, N, N-디메칠아세트아미드, 디메칠설폭시드, 메틸렌클로리드, 에틸렌클로리드, 사염화탄소, 클로로포롬, 아세토니트릴과 메탄올, 에탄올 등의 알콜류가 사용될 수 있다.
반응온도는 용매에 따라 환류 또는 50℃-150℃의 온도범위에서 24시간 내지 50시간내에 반응이 거의 완결되며, 이때 요오드화칼륨이나 요오드화나트륨을 소량사용하면 반응이 빨리 완결될 수도 있다. 염기로는 탄산칼륨, 탄산수소칼륨, 탄산수소나트륨 등의 무기염기와 유기염기인 트리에틸아민등이 사용될 수도 있다. 그리고 구조식(VIII)으로부터 탈케탈화 반응을 거쳐 구조식(V)인 염산염을 한 용기내에서 바로 얻기 위하여 알코올류 바람직하게는 C1-C5의 메탄올, 에탄올, 이소프로필알코올과 같은 알코올성 염산수용액을 사용하여 실온 내지 환류하에서 반응시키면 높은 수율과 순도로 안전하게 목적물을 분리 정제할 수 있다.
다음의 실시예는 본 발명을 명확히 이해하고 실시할 수 있도록 하기 위한 것이지 본 발명을 한정하기 위한 것은 아니다.
NMR 스펙트럼은 80/MHZ(Bruker) 스펙트로미터를 사용하여 기록하였다. 화학적 이동(Shift)는 델타 ppm으로 나타내었다.
[실시예 1]
2-(3-클로로프로필)-2-(4-ter-부틸페닐)-1, 3-디옥솔란(VII)
톨루엔 150ml에 1-4-(ter-부틸페닐)-3-클로로프로필 케톤 10g, 에틸렌글리콜 14.5g과 파라-톨루엔설폰산 일수화물 0.8g을 가하여 Dean-Stark Trap을 사용하여 물을 제거하면서 15시간 환류 교반한다. 혼합물을 실온으로 냉각하여 포화탄산수소나트륨 수용액 50ml을 가하여 교반한 다음 톨루엔층을 취하여 물 50ml로 2회 세척하고 무수황산나트륨으로 건조한 후 용매를 감압 농축시켜 오일상의 표제화합물을 정량적(수율98%)으로 얻는다.
IR:C=O 스트레칭 현상 없음
Figure kpo00004
원소분석 : C16H23ClO(282.81)
이론치(%) : C; 67.95%, H; 8.20%
실측치(%) : C; 67.80%, H; 8.09%
[실시예 2]
4'-ter-부틸-4-[4-(α-하이드록시-α-페닐벤질)피페리디노]-부티로페논 염산염(V)
N, N-디메틸포름아미드 30ml에 아자사이클로놀과 2-(3-클로로프로필)-2-(4-ter-부틸페닐)-1, 3-디옥솔란 13.9g, 탄산칼륨 6.25g과 요오드화칼륨 1.5g을 넣고 120℃에서 36시간 반응시키고 반응의 완결점을 박층 크로마토그라피로 확인한후 반응액을 여과하고 감압농축한다. 잔류물에 에탄올 200ml와 3노르말염산수용액 40ml를 가하여 0.5-1.5시간 환류하고 에탄올을 감압농축시킨다. 반응용기에 클로로포름 200ml를 가해 10분간 교반한 다음 클로로포름층을 물로 세척하고 무수황산마그네슘으로 건조하여 용매를 감압농축하고 에틸아세테이트 100ml를 가하면 백색고체가 생성된다. 생성된 고체를 여과건조하면 표제화합물 18.78g(수율 90%)을 얻는다.
융점 : 233-234℃ IR : -C=O 스트레칭 현상있음
[실시예 3]
4'-ter-부틸-4-[4-(α-하이드록시-α-페닐벤질)피페리디노]-부티로페논염산염(V)
피리딘 50ml에 아자사이클로놀 11g과 2-(3-클로로프로필)-2-(4-ter-부틸페놀)-1, 3-디옥솔란 15.1g, 탄산칼륨 6.25g과 요오드화칼륨 1.0g을 넣고 80℃에서 30시간 반응시키고 실시예 2)와 같이 처리하면 표제화합물 17.74g(수율 85%)을 얻는다.
[실시예 4]
4'-ter-부틸-4-[4-(α-하이드록시-α-페닐벤질)-피페리디노]-부티로페논염산염(V)
에탄올 200ml에 아자사이클로놀 11g과 2-(3-클로로프로필)-2-(4-ter-부틸페닐)-1, 3-디옥솔란 12.8g, 탄산칼륨 6.25g과 요오드화칼륨 1.0g을 넣고 50시간 환류한다. 반응완결점을 TLC로 확인한 후 3N 염산 수용액 40ml를 가하여 30분간 환류하고 에탄올을 감압 증발한 후 실시예 2)와 같이 처리하면 표제화합물 18.16g(수율 87%)을 얻는다.
[실시예 5]
4'-ter-부틸-4-[4-(α-하이드록시-α-페닐벤질)피페리디노]-부티로페논염산염
아세토니트릴 200ml에 아자사이클로놀 11g과 2-(3-클로로프로필)-2-(4-ter-부틸페닐)-1, 3-디옥솔란 15.1g, 탄산칼륨 6.25g, 요오드화칼륨 1.0g을 넣고 48시간 환류하고 실시예 3)과 같이 처리하면 표제화합물 19.41g(수율 93%)이 얻어진다.
[실시예 6]
α-(파라-ter-부틸페닐)-4-(α-하이드록시-α-페닐벤질)-1-피페리디노부탄올(I)
메탄올 150ml에 4'-ter-부틸-4-[4-(α-하이드록시-α-페닐벤질)피페리디노]-부티로페논 염산염 7g을 넣고 메탄올성 수산화칼륨 용액을 가하여 약알카리성으로 한다음 혼합물의 온도를 0-5℃로 냉각시킨다. 수소화 붕소나트륨 0.8g을 첨가하고 0-5℃ 유지하면서 2시간 교반한 다음 실온에서 약 5시간 교반한다.
용매를 감압농축하고 물 100ml를 가하여 30분 교반하고 여과건조하면 백색결정의 표제화합물 6.2g(수율 95%)을 얻는다.
융점:145-146℃
TLC(실리카겔/에틸아세테이트:메탄올=1:3) Rf=0.45

Claims (2)

  1. 구조식(III) 화합물을 구조식(VI) 화합물과 같은 글리콜류와 산촉매하에서 케탈화 반응시켜 구조식(VII)을 얻고 이 화합물을 구조식(II)의 아자사이클로놀과 반응시켜 구조식(VIII)의 화합물을 거쳐 구조식(V)의 화합물을 제조하고 공지의 방법에 따라 수소화붕소 나트륨으로 환원하여 구조식(I)을 제조하는 방법.
    Figure kpo00005
    Figure kpo00006
    Figure kpo00007
    Figure kpo00008
    Figure kpo00009
    Figure kpo00010
    Figure kpo00011
    식중 R은 수소 또는 메틸, n은 0 또는 1임
  2. 제1항에서 구조식(VIII) 화합물로부터 구조식(V) 화합물을 제조할 때 알콜성 염산수용액을 사용하여 탈케탈화와 동시에 염산염을 분리 정제하는 방법.
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