SU679136A3 - Способ получени производного пиперидина или его солей - Google Patents

Description

Изобретение относитс  к способу получени  производного пиперидина, которое может найти применение в медицине. Известны методы гидролиза производных ам на в щелочной .или кислой среде 1J. Целью изобретени   вл етс  разработка способа получени  нового соединени , которое обладает ценными фармакологическими свойствами . Поставленна  цель достигаетс  способом полу чени  производного пиперидина формулы или его солей, который заключаетс  в том, чТо соединение общей формулы где Ас ппил сложного полуэфира угольной кисКгы или карбоновой кислоты. иианог|1уппа. подвергают гидролизу в щелочной среде или в среде м fflepaльнoй :ислоты прИ 60-200° С. Полученный целевой продукт выдел ют или перевод т в кисгготно-аддитивую соль взаимодействием с неорганической или органической кислотой. В исходных веществах остаток Ас, например,  вл етс  ацилом карбоновой кислоты, содержащим низший алканоил, такой, как ацетил, арилкарбонил , бензоил. Предпочтительными  вл ютс  ацилы, которые относительно легко отщепл ютс , например ацил сложного полу эфир а угольной кислоты, например низишй алкоксикарбогшл, такой, как метокси-, этокси- и трег-бутоксикарбоннл , затем фенокси- и бензилоксикарбонил, а также цианогруппа. Гидролиз ведут в щелочной или кислой среде, например, путем длительного нагревани  с гидроокисью щелочного металла, в частности гидроокисью натри  или кали , в оксисоединсиии в тфисутствии небольшого количества вод1,| при 80-200°С. Реакцию можно проводить в этилент.чнколе ,или в его низшем моноалкиловом эфире, при

использовании замкнутой системы - в низшем алканоле, таком, как метанол, этанол или бутанол .

Гидролиз исходного соединени , где Ас - Шаногрунпа; можно осуществл ть путем натревани  с минеральной кислотой в водно-органической или водной среде, например путем кип чени  в течение нескольких часов в смеси 85%ной фосфорной кислоты и муравьиной кислоты, путем нагревани  до 60-1(, предпочтительно 60-70°С, в течение нескольких часов в 48%ной бромистоводороднойкислоте ;или ее смеси с уксусной кислотой или путем кип чени  в разбавленной , например 0,5 и сол ной кислоте.

Исходные вещества могут быть получены из 4-(7-бром-5-метокси-2-бензоф анил)-пиридина, котсфый, в свою очередь, может быть синтезирован из 3-бром-5-метоксисалицилового альдегида и 4- (галогенметил) -пиридина, в частности 4- (хлорметил )- или 4-(бромме«нл)-пиридана, в присутствии акцептора кислоты, например карбоната кали , йодида кали  или на1фн , при нагревании в органическом растворителе, таком, как диметилформамид (ДМФА), 1фичем с образованием зфира через щюмежуточный 2-(4-пиридил ) -метокси -З-бром-5-метоксибензальдегид и выделением воды происходит замыкание бензофуранового коЯьца.

Из 4- (7-бром-5-метокси-2-бензоф)фанил) -П1фидина известным способом с применением метилгалогенидов в инертном органическом растворителе , например, метаиоле, метилэтилкетоне, этилацетате , тетрагщфофуране (ТГФ) или диоксане, при комнатной температуре или при температуре до 100° С получают соответствующие N-метилпирндинийгалэгенндь .

Путем частичного восстановлени  полученных четвертичных соединений с помощью боргидрида натри  или кали  в растворителе, например в низшем алканоле, таком, как метанол или этанол, или в их смеси с водой при 5-60° С, предпочтительно 25-35°С, синтезируют 4-(7-бром-5-метокси- 2-бензофуранил) - 1-мет11Л- 1,2,3,6-тетрагндропиридин .

При каталитическом гидрировании полу 1енньр{ соединен на обычных катализаторах гидрировани , таких, как палладий на угле или окись платины , родий на угле или на окиси алюмини , никель Рене , в инертном органическом растворителе , таком, как метанол, этанол или дноксан, иног да в присутствии бромистоводородной кислоты, йри комнатной температуре и атмосферном давлении или при температуре до 100° С и давлении до 100 бар пол)Д1ают 4-(7-бром-5-метокси-2-бензофуранил )-1-метилпиперидин.

Исходные вещества, где Ас - ацил сложного полуэфира угольной кислоты или цианогруппа, могут быть получены, наконец, из 4-(7-бром-5метокси- 2-бензофуранил) -1 -метилпиперидина ил л его аналогов, содержащих вместо метила другую легко отщепл ющуюс  группу, например аллил или бензил, путем взаимодействи  со сложным зфиром хлормуравьиной кислоты, в первую очередь с этиловым, трег-бутиловым, бензиловым или фениловым эфиром хлормуравьиной кислоты , или с бромцианом в инертном органическом растворителе при повышенной температуре, например в толуоле или бензоле при температуре их кипени .

Вместо вышеперечисленных производных уголной кислоты можно примен ть, например, галогенангидриды угольной кислоты, ацетилбромид или бензоилхлорид, но отщепление метильной или другой отщепл ющейс  группы в большинстве случаев происходит в более жестких услови х , проходит менее полно, чем например, при применении этилового зфира хлормуравьиной кислоты и бромциана.

В зависимости от условий получени  и характера исходных веществ целевое соединение получают в свободном виде в виде его кислотноаддитивных солей.

Кислотно-аддитивные соли могут быть известным способом переведены в свободное основание , например с применением основных средств, таких, как щелочи и ионообменники.

С другой стороны полученные основани  могут быть переведены обычным способом в его аддитивные соли с фганическими или неорганическими кислотами.

Дл  проведени  реакции обычно раствор ют основание в органическом растворителе, в котором образующа с  соль трудно растворима, например в этилацетате, метаноле, эфире, ацетоне, метилэтилкетоне, смеси ацетон-эфир, ацетон-этанол , метанол-эф1ф кли этанол-эфир.

Пример I. 13,0 г (0,04 моль) 4-(7-бром-5- метокси-2-бензофуранил) -1-метилпиперидина раствор ют в 240 мл толуола, по капл м добавл ют этиловый эфир хлормуравьиной кислоты, отдува  выдел ющийс  хлористый мети.пен азотом .

Затем перемешивают 20 ч при 60 С, охлаждают , фильтруют на нутч-фильтре, остаток на фильре промывают 240 мл толуола, фильтраты промывают 250 мл воды, 250 мл 10%-ноге водного раствора метансульфокислоты,-250 мл воды, 250 мл 2 н. гидроокиси натри  и 500 мл воды.

Получают этиловый эфир 4-(7-бром-5-метокси- 2-бензофуранил) -1 -пиперидинкарбоновой кислоты в виде масла, чистого по данным тонкослойной хроматографии. Его можно использовать без предварительиой очистки.

7,6 г (0,02 моль) этого эфира раствор ют в 80 мл этилентлйкол , добавл ют 19,4 г 86%-ной гидроокиси кали , полученный мутный раствор при HHTCircHHiiOM размешивании 18 ч нагревают до 16(fC, охлаждают до 100°С, разбавл ют 80м толуола и охлаждают до . Органические фазы экстра круют 2 х 1 л воды и 4х 200 мл lO/f-Horo водаого раствора метаисульфокислоты , к метансульфокислотному раствору добавл ют 30%-ную гидроокись натри  до рН 12 и экстрагируют 1 л хлороформа. Хлороформ ый экстракт сушат над сульфатом натри , фильтруют и выпаривают, получа  в остатке 4- (7-бром-5-метокси-2-бензофуранил) -пиперидин . Использу  раствор хлористого водорода Б метаноле, получают гидрохлорид, который перекристаллизовывают из смеси метанол-эфир, т. пл. 242-243°С. Исходное вещество может быть получено следующим образом. 75,5 г (0,327 моль) З-бром-5-метоксисалицилового альдегида, 53,6 г (0327 моль) гидрохлорида 4-(хлорметил)-пиридина, 194 г карбоната кали  и 15 г йодида нагревают 20 ч при перемещивэнии до 150° С в 320 мл ДМФА в атмосфере азота, охлаждают до 50°С, фильтруют на нутч- фильтре при этой температуре, остаток на фильт ре нагревают до 100° С вместе с ДМФА, отфильтровывают на нутч-фильтре и промывают ДМФА. Фильтраты выпаривают в вакууме, остаток нагревают в вакууме до 80°С в течение 2 ч, раство р ют в небольщом количестве хлористого метнле на и хроматографируют на 800 г окиси алюмини  (11 ст. акт., нейтральна1 ). Перва  фракци , злюкрованна  2 л хлороформа , представл ет собой 4-(7-бром-5-метокси-2-бензофуранил )-пиридин, т. пл. 149-152° С (этил ацетат) . 23.4 г (0,767 моль) 4-(7- рм-5-метокси-2-бензофуранил )-пиридина раствор ют в 470 мл метилэтилкетона, перемешивают с 11,5 мл метил йодида в течение 15 ч при , охлаждают до -6° С, отфильтровывают остаток иа нутч-фильтре, промывают смесью эфир-петролейный эф1ф и получают 4- (7-бром-5-метокси-2-бензофураннл)-1-метилпиридиниййодид , т. пл. 260-265 С, который может быть непосредственно использован дл  дальнсйщих операций. В раствор 31,2 г (0,07 моль) 4-(7-бром-5-метокси-2-бензофуранил ) -1 -метилпиридиниййодида в 200 мл метанола при перемешивании по капл м добавл ют раствор 10,7 г боргидрида натри  в 60 мл воды, поддержива  температуру не выuie 35°С. Перемешивают 20 ч при комнатной температуре, метанол выпаривают в вакууме, оставшуюс  воцную фазу экстрагируют 2x500 мл хлороформа, сушат экстракт над сульфатом натри , фильтруют и выпаривают. Остаток кристаллизуют из смеси метанол-вода, получа  4-(7-бром-5-метокси-2-5ензофуранил )-1-метил-1,2,3, (э-тетрагидрогшридин, т. пл. 73-77°С. Гидрохлорид, полученный ш лог соединени  с применением раствора хлористою -водорода в смеси ЭФ1Ф-ТГФ, плавитс  после перекристаллизации из этанола при 247-250°С. 25,1 г (0,078 моль)4-(7-бром-5-метокси-2-бензофуранил ) -1 -метил-1,2,3,6-тетраги ро11иридина раствор ют в 970 мл метанола и в присутствии 1,2 г двуокиси платины и 13,1 г 48%-ной бромистоводородной кислоты гидрируют при 20-2 5° С и атмосферном давлении до поглощени  теоретически необходимого (100%) количества водорода. Гидрирование прекращают, катализатор отфилы ровывают и фильтрат выпаривают в вакууме. Остаток распредел ют между этилацетатом и 2 н, раствором аммиака, этилацетатную фазу отдел ют , промывают касыщенным в 1Ш1ым раствором хлорида натри , сушат над сульфатом нати  и выпаривают. Остаток перегон ют в высоком вакууме и при 180-200°С/О, 1 мм выдел ют ;фракцию, .представ ющую собой 4-(7-бром-5-метокси-2-бензофура1ил ) - 1-мету;лпиперидин. Гидрохлорид, полученный из раствора основани  с применением раствора хлористого водорода в метилэтилкетоне, плавитс  при 231-234°С. Пример 2. 66,8 г (0,20 моль) 4-(7-бром-5- метокси- 2-бензофуранил) -1 -пнпер идинкарбонитрила кип т т 5 ч с обратным холодильником в 400 мл 0,5 н. сол ной кислоты. Прозрачный раствор подщелачивают концентрированным водным раствором аммиака и экстрагируют эфиром. Эфирные экстракты промывают водой, сушат над сульфатом натри  и выпаривают в вакууме, создаваемом водоструйным насосом. Получают 4- (5-метокси-7-бромбензофуранил-2 )-пиперидин в виде масла, которое кристаллизуетс  при выдерживании, т. пл. 66-68 С. Гидрохлорид , полученный из основани , кристаллизуют из смеси метанол-эф1ф, т. пл. 242-243 С. Исходное вещество подучают следующим образом . В растворе 88,0 т (0,272 моль) 4-(7-бром-5-метокси-2-бензофуракил )-1-метилпкперидина в 1000 мл бензола в течение 15 мин при комнатной температуре по капл м добавл ют раствор 31,6 г (0,299 моль) бромциана в 500 мл бензола , кип т т 1 ч с обратным холодильником, тщательно промывают водой и экстрагируют лед ной 2 н. сол ной кислоты. Бензольный раствор сушат над сульфатом натри  и полностью выпаривают в вакууме, создаваемом водоструйным насосом. При выдерживании 4- (7-бром-5-метокси-2-бензофуранил) - 1-пиперидинкарбонитрил кристаллизуетс . Перекристаллизацией из смеси эфир-петролейный эфир получают чистое вещество, т. пл. 94-96 С. Формула н 3 о б р о г с н и   Способ получени  производного пиперидин формулы V или его солей, отличающийс  тем, что единение обшей формулы где Лс - aiuui сложного угольной кислоты или карбоновой кислоты, циаиогрупна, подвергают гидролизу в шелочной среде шж в среде минеральной кислоты при 60-200 С, полученный целевой продукт выдел ют при перевод т в кислотно-а/щитивпую соль взаимодействием с неорганической или органической кислотой . Источники информации, прин тые во внимание при экспертизе 1. Бюлер К., Пирсон Д. Органи1)еские синтезы , М., Мир, 1973, т. 1, с. 496.