SU560531A3 - Способ получени производных пиперидина или их солей - Google Patents

Способ получени производных пиперидина или их солей

Info

Publication number
SU560531A3
SU560531A3 SU2000455A SU2000455A SU560531A3 SU 560531 A3 SU560531 A3 SU 560531A3 SU 2000455 A SU2000455 A SU 2000455A SU 2000455 A SU2000455 A SU 2000455A SU 560531 A3 SU560531 A3 SU 560531A3
Authority
SU
USSR - Soviet Union
Prior art keywords
methyl
benzofuranyl
solution
hydrochloride
theory
Prior art date
Application number
SU2000455A
Other languages
English (en)
Inventor
Шенкер Карль
Бернаскони Раймонд
Original Assignee
Циба-Гейги Аг (Фирма)
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Циба-Гейги Аг (Фирма) filed Critical Циба-Гейги Аг (Фирма)
Application granted granted Critical
Publication of SU560531A3 publication Critical patent/SU560531A3/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D213/30—Oxygen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Description

Изобретение относитс  к способу лолучени  новых производных пиперидина или их солей, который может найти применение в фармацевтической про,мышленности.
В органической х,имии широко известен способ получени  аминов гидролизом их ацильных производных в кислой или щелочной среде 1.
Использование известного способа применительно ,к ацильным производным бензофуранилпиперидина позволило получить новые производные бензофуранилпиперидина, обладающие ценными фармакологическими свойствами .
Согласно изобретению предлаГаетс  способ получени  производных пиперидина общей формулы I
Аш и-н
CHj-B
I
где Rs и R4 - .независимо друг от друга означают водород, низшую алкилгруппу, низщую адкоксигруппу, атом галогена до атомного .номера 35 и Кз означает диклоалкилгруппу с 5-8 ато.мами углерода, или Кз и R4 вместе означает триметилен, или тетраметиленостаток , или соответственно конденсированный с бензольным кольцом 1,3-бутадиен«леностаток;
А - этиленова  группа; В - метиленова  группа, или
А - метиленова  группа,
В - этиленова  группа,
пли пх солей, заключающийс  в том, что соединение общей формулы II
-АС
R,
R;
где Ас - ацилостаток полуэфира угольной кислоты, или ацилОСтаток карбоновой кислоты , или цианостаток;
R3, R4, А и В имеют указанное выще значение ,
подвергают гидролизу в .кислой или щелочной среде с последующим выделением целевого продукта в виде основани  или соли.
В соединени х общей формулы I предпочтительными  вл ютс  следующие значени  радикалов. Заместитель R3 представл ет собой в качестве галогена фтор, бром, в частности хлор, в качестве низщей алкил- или ни шей алкоксигруппы - /группу с 1-7, предпочтительно с 1-4 атомами углерода, обычно этил-, изопропйл-, трет.-бутил-, этокси-, пролОКСИ- , изопропо.кси-, бутокси-, или изобутоксигруппу , прежде всего метил- или метоксигрупиу .
В .качестве циклоалкилгруп ы с 5-8 атомами углерода Rs представл ет собой ци«логептил- или циклооктилгруппу, предпочтительно циклопентнлгруппу прежде всего циклогексилгруппу .
В качестве атомов галогена или низшей алкил- или алко-ксигрупп R4 можно примен ть остатки, указаиные выше, в -качестве соответствующих заместителей Ra.
Метиленоксигруппа Кз и R4 находитс  предпочтительно в положении 5, б как и триметилен- и тетраметиленостатки, в то врем  как конденсирО(ванное бензольное  дро Rs и R4 может находитьс  в положении 5, 6 или 6, 7, но лучше -в положении 4, 5. Особое значение име . ют соединени  общей .формулы I, которые содержат в качестве Rs водород, галоген до атомного номера 35, низшую ал.кил- или низшую алкоксигруппу, тр фтор-метилгруппу или ци.клоалкилгруппу с 5-8 атомами углерода, предпочтительно в положении 5; в качестве R-t водород ИЛИ низшую алкилгруппу, котора  находитс  предпочтительно в положении 6, или в .качестве R3+R4 конденсированное, в положении 5, 6 бензольное кольцо или трнметилепостаток в положении 5, 6, в то врем  как А и В имеют указанное под общей формулой I значение. Особенно важными  вл ютс  соединени  с водородом, хлором, бромом, метил- или метоксигруппой в качестве Rs, предпочтительно в положении 5, водородом или прежде всего нар ду с метилгруппой Ra, метилгрупиой в качестве R4, метиленгруппой в качестве А и этиленгруппой в качестве В.
Особенно важные соединени  представл ют собой 4-(2-бензофуранил)-пипериди.н; 4-(5,6диметил-2-бензофуранил )-пиперидин и 3-(2бензофуранил )-пиперидин и их соли, например гидрохлори.ды. В ИСХО.ДНЫХ веществах общей формулы II Ас может представл ть собой ацилостаток любой карбоновой кислоты, низшую алканоилгруппу - ацетилгруппу или аренкарбонилгрушпу, например бензоилгруппу . Предпочтительны ацилгруппы, которые обеспечивают хорошую доступность соединений общей формулы II, содержащих эту группу и/или относительно легко отщепл ютс . Ввиду этого мож о примен ть в качестве ацнл.групп Ас ацнлгруппы сложных нолуэфнров угольной кислоты - низшие алкоксЕкарбонилгруппы , например метоксикарбонил-, этоксикарбонил- и т/ ег-бутоксикар.бонилгруппу , кроме того, феноксикарбонил- и бепзилоксикарбонилгруппу , в частности цианогруппу.
Гидролиз соединений общей новой формулы П согласно предлагаемому способу можно осуществл ть в щелочной или кислой среде. Например, его осуществл ют путем длительного нагревави  с гидроокисью щелочного металла , в частности с гидроокисью натри  или кали  в гидроксилсодержащем растворителе в присутствии небольшого ко.личества воды при температурах в пределах от 80 до 200°С.
В качестве реакционной среды пригодными  вл ютс , например, этиленгликоль, или простой низший моноалкиловый эфир этиленгликол , а при осуществлении гидролиза в закрытом сосуде также низший алкаиол, например метанол, этанол или бутанол. Кроме того, в частности, соединени  обшей формулы II, где Ас представл ет собой цианогруппу, т. е. ацилостаток циановой .кислоты, можно гидролизовать н путем нагревани  с минеральной
кислотой в органическиводной или водной среде, например, путем кип чени  в смеси 85%-ной фосфорной кислоты и л{уравьиной кислоты в течение нескольких часов, или путем нагревани  в 48%-ной бромистоводороД
ной кислоте, или в смеси бромистоводородной кислоты iH уксусной кислоты примерно до 60-100, предпочтительно до 60-70°С, в течение .нескольких часов. Если Ас представл ет собой 7рет.-буто.ксикарбонилостаток, то его
можно отщепл ть в безводных услови х взаимодействием с кислотой, например трифторуксусной .
Исходные вещества можно получать в несколько стадий из соединений соответствующих бензофуранилпирлдинов. Исход т из соответствующего салицилальдегида, который сначала конденсируют с 4-пиколи.ном, 2-пиколином или подход щими диметилпиридина,ми в уксусном ангидриде в уксусный эфир соответственно замещенного (4-:пиридил)-винил -феиола . Путем присоединени  бро-ма получают из этого соответствующие ,2-дибром-2- (4-пиридил) -этил -фенолы, которые циклизуют либо непосредственно при помощи
гидроокиси или алкогол та щелочного металла в спиртовом растворе в бензофуранилпнридины , либо сначала превращают с помощью ацетата натри  в уксусной кислоте в соответствующие о- 2-бром-2- (4-ннридил) -винил -фенолы , которые можно циклизовать аналогично.
Согласно другому способу, в соответствующем случае замещенный салициловый альдегид сперва превращают в его простой метиловый эфир. Его (Восстанавливают в соответствующий спирт, превращают через хлорид в замещенный (о-метоксифенил) -ацетонитрил, который конденсируют с этиловым эфиром изоникотиновой илп пиколиновой кислоты в
ацилированный {о-метоксифенил)-ацетонитрпл , последний циклизуют при действии концентрированной бромистоводородной кислоты в замещенный 4-(2-бензофуранил)-пиридин. В отдельных стади х этой реакции можно нримен ть и другие замещенные низшими алкильными группами сложные низшие алкиловые эфиры изоникотнновой кислоты, замещенные низшими алкильными групнами сложные низшие алкнловые эфиры никотиновой кислоты . В последнем случае получают незамещенный или замещенный 3-{2-бензофураннл)-пиридин .
Третий способ синтеза исходных соединений заключаетс  в том, что салицилальдегад в присутствии акцептора «ислоты подвергают взаимодействию с 4-(галогенметил)-пиридином , в частности с 4-(хлорметил)-пиридином или 4-(бромметил)-пиридином и получающиес  простые эфиры циклизуют путем нагревани  в присутствии .конденсирующего средства.
Полученные по предлагаемому способу соединени  общей формулы I можно переводить обычным способом в их соли с неорганическими или органическими -кислотами. Например, к раствору соединени  общей формулы I в органическом растворителе приба.вл ют кислоту . Предпочтительно выбирают дл  реакции органические растворители, в которых получаема  соль трудно раствор етс , чтобы ее можно было выдел ть путем фильтроваии . Растворители  вл ютс , например, этилацетат , метаиол, простой эфир, ацетон, метилзтилкетои , ацетон-эфир, ацетои-этаиол, метанол-эфир или этанол-эфир.
Дл  образовани  солей с соединени ми общей формулы I можно примен ть, например, кислоты: хлористоводородную, бромистоводородиую , серную, фосфорную, метансульфо-, этансульфо-, 2-о.ксиэтансульфо-, уксусную, молочную ,  нтарную, фумарОВую, малеиновую,  блочную, винную, лимонную, бензойную, салициловую , фенилуксусиую, миндальную и эмбоковую.
Соединени  общей формулы I получать в зависи.мости от выбора исходных веществ и способов в виде оптических антиподов или рацематов. Полученные смеси изомеров можно разделить известным способом на оба антипода, например, путем хроматографии и/или фракционированной кристаллизации .
Полученные рацематы можно разлагать известными способами, например, путем перекристаллизации из оптически активного растворител , с помощью микроорганизмов или путем .взаимодействи  с оптически активной кислотой, образующей с рацематом соли, и разделени  полученных таким образом солей, например, на основе их разной растворимости на изомеры, из которых можно освобождать антиподы путем воздействи  подход щих средств. Особенно применимые оптически активные кислоты представл ют собой, например , D- и L-формы винной кислоты, ди-о-толуолвинную кислоту,  блочную -кислоту, миндальную кислоту, камфарсульфо:кислоту или хинную кислоту. Преимущественно выдел ют более активный из обоих антиподов.
Следующие примеры по сн ют изобретение, но не огра.ничивают его объем. Температуры ириведены в градусах по Цельсию.
Пример 1. 15,0 г 1-метил-4-(5-хлор-2-бензофуранил )-пиперидина раствор ют в 150 мл толуола и прибавл ют 40,0 г этилового эфира хлормуравьиной кислоты. Раствор неремещинают в течение 15 час при кинении, причем Е лорвый час дл  бо.1ге быстрого удалени  хлористого метила отгон ют незначительную часть толуола и потом след т за полной дефлегмацпей толуола. Охлаждают реакционную смесь до 20°С, фильтруют п остаток на фильтре промывают 800 мл толуола. Объединенные фильтраты промывают 500 мл воды, 1л 10%-ного раствора метансульфоиовой кислоты в воде, 1 л ВОДЬ, 500 мл 2н. раствора гидроокиси натри  и 500 мл воды, сущат сульфатом натри , фильтруют и упаривают. Остающийс  этиловый эфир 4- (5-хлор-2-бензофуран л )-1-пипер Д1:нкарбоновой кислоты используют дальше без очистки. Выход 78% от теор. 11,5 г этилового эфира 4-(5-хлор-2-бензофураиил ) -i-пиперидинкарбоновой кислоты раствор ют в 75 мл этиленгликол . После прибавлени  50 мл 50%-иого водного раствора гидроокиси -кали  нагревают полученный мутный раствор при сильном перемещивании в течение 15 час при 160°С. После этого охлаждают реакционный раствор до 20С и экстрагируют дважды по 500 мл этилацетата.
Органическую фазу промывают п ть раз по I л Еоды, сушат сульфатом иатри , фильтруют и упаривают. Остаток раствор ют в 300 мл 10%-ного раствора метансульфоиовой .кислоты в воде и кислый раствор экстрагируют эфи )ом. После этого довод т рН водного раствооа до 12 прибавлением 10%-ного раствора едкого натра и экстрагируют 1 л хлороформа. Раствор в хлороформе сушат сульфатом натри , фильтруЮТ, упарпзают и получают 4-(5хлор-2-бензофураиил )-пиперидин. После перекристаллизации из гексана свободное основание плавитс  при 77-78°С. Гидрохлорид получают при действии раствора хлористого водорода в этилацетате и перекристаллизовывают пз этилацетата; т. пл. 252-254°С. Выход 66% от теории.
Аналогично из 17,7 г 1-ацетил-4-(5-бром-2бензофураипл )-пиперидина через этиловый эфир 4-(5-бром-2-бензооруранил) -1-пиперидинкарбоновой кислоты получают 4-(5-бром-2беизофуранил )-пиперидин и его гидрохлорид
с т. пл. . Выход 53% от теории на обе
стадии.
Исходные вещества можно по.тучать следуюндим образом.
А. 210 г 5-хлорсалицилового альдегида, 220 г 4-(хлорметил)-пиридингидрохлорида, 750 г карбоиата кали  и 3,3 г йодида кали  нагревают в 2 л диметилформамида при переме1;И1ванпи в течение 20 час при 80°С. После этого раствор фильтруют и остаток на фильтре промывают 1 л хлороформа. Объединенные фильтраты упаривают в .вакууме и остаток |аствор ют 3 1 л хлороформа. Органическую
-Л-азу промывают дважды по 1 л 2 н. раствоPON: едкого иатра и потом 1 л воды, сушат с льсЬ.гто}. иатри , фильтруют и упапивают. Остающийс  2- (4-пиридил)-метоксп -5-хлорбензальдегид используют далее без очистки.
Выход сырца 83% от теории.
Б. 272 г 2-(4-пиридил)-метокси -5-хлорбензальдегида нагревают в течение 30 мин в атмосфере азота до 300°С. После охлаждени  реакционную смесь раствор ют в небольшом количестве метиленхлорида и хроматографируют иа 2 кг окиси алюмини  (активность 11, нейтральна ). Перва  фракци , элюированиа  5 л метиленхлорида, представл ет собой 4- (5-хлор-2-беизофуранил) -ниридин. Соединение ;1лавитс  после перекристаллизации из этанола при 132-133°С. При действии раствора хлористого водорода в этилацетате нолучают гидрохлорид, который иосле перекристаллизации из этилацетата имеет т. ил. 265С. Выход 68% от теории.
В. 142 г 4-(5-хлор-2-бензофуранил)-пиридина раствор ют в 450 мл метанола и перемешивают с 300 мл йодистого метила в течение 15 час при 40-45°С. После этого раствор охлаждают до 0°С и вынавшие кристаллы отфильтровывают . Осадок на фильтре промывают дополнительно 500 мл изопропанола. После перекристаллизации из изоиропанола получают 1-метил-4-(5-хлор-2-бензофуранил)пиридиниййодид; т. пл. 258-260°С. Выход 92% от теории.
Аналогичпо п. А получают из 269 г 5-бромсалицилового альдегида 2- (4-пиридил)-метокси -5-бромсалицилальдегид . Выход 82% от теории. Затем аналогично п. Б из 320 г этого сырого продукта получают 4-(5-бром-2-беизофуранил )-пиридин; т. пл. 156-158°С. Выход 56% от теории. Аналогично п. В из 168 г 4- (5-бром-2-бензофуранр1л) -пиридина получают 1 -метил-4- (5-бром-2-бензофуранил) -пиридиниййодид; т. пл. 266-270°С. Выход 91% от теории.
Г. К раствору 70 г 1-,метил-4-(5-хлор-2-бензофуранил )-пиридиниййодида в 500 мл метанола прибавл ют по капл м при перемешива|Нии и виешнем охлаждеиии раствор 70 г натрийборгидрида в 150 мл воды с такой скоростью , чтобы реакционна  температура не превышала 35°С. После этого перемешивают раствор в течение 20 час при комнатной температуре . После этого метанол упаривают в вакууле, остающуюс  водную фазу экстрагируют дважды, употребл   по 500 мл хлороформа . Э,кстракт сушат сульфатом натри , (рнльтруют и упаривают. 1-Метил-4-(5-хлор-2беизофуранил ) -1,2,3,6-тетрагидропиридин перекристаллизовывают из гексана и получают продукт с т. пл. 108-118°С. При действии раствора хлористого водорода в этилацетате получают гидрохлорид, который после перекристаллизации из этилацетата имеет т. пл. 266°С. Выход 76% от теории.
Аналогичным образом -получают из 78,2 г 1-мет:1Л-4-(5-бром-2 - бензофуранил)-пиридиниййслнда 1-метил - 4-(5-бром - 2 - бензофура1:ил )-1,,2,3,6-тетрагидропиридин с т. пл. 129°С. 5ы.ход 87% от теории.
Д. 112 г 1-метил-4-(5-хлор-2-бензофуранил)1 ,2,3,6-тетрагидропиридина раствор ют в 2,3л метанола и гидрируют в присутствии II г
01КИСИ платины при температуре между 20- 30°С при нормальном давлении. После 9 час поглощено 9,87 л водорода, что точно соответствует поглощению теоретического количества водорода. Гидрирование прекращают, катализатор отфильтровывают и фильтрат упаривают в вакууме. Остаток раствор ют в небольщом количестве хлороформа и хро.матографируют на 600 г окиси алюмини  (активность П, нейтральна ). Перва  фракци , элюированпа  2 л хлороформа, представл ет собой 1 -|Метил-4- (5-хлор-2-бензофуранил) -ниперидин . О.Н плавитс  после перекристаллизации из гексана при 107°С. При действии раствора хлористого водорода в этилацетате получают гидрохлорид; т. пл. 260°С. Выход 99% от теории.
Аналогично из 132 г 1-метил-4-(5-брОМ-2бензофуранил )-1,2,3,6-тетра;гидропиридина иолучают 1-метил-4-(5-бром-2-бензофуранил)пиперидин; т. пл. 272-275°С. Выход 94% от теории.
П р и .м е р 2. 12,0 г 1-метил-4-(нафто- 2,1 | -фуран-2-ил )-пииеридина раствор ют в 150 мл толуола и прибавл ют 40,0 г этилового эфира хлормуравьииой кислоты. Быстро выдел ющийс  хлористый метил. После этого кип т т раствор в течение 20 час с обратным
холодильииком, охлаждают, фильтруют, а остаток па фильтре промывают 500 мл толуола. Объединенные фильтраты промывают 500 мл воды, 1 л 10%-ного раствора метансульфоновой кислоты в воде, 500 ,мл воды, 500 мл 2 н.
раствора едкого натра и 500 .мл воды, сушат сульфатом натри , фильтруют и упаривают. Остающийс  этиловый эфир 4-(нафто- 2,1-6 фуран-2-ил )-1-пиперидинкарбоновой кислоты плавитс  после перекристаллизации из пентана при 89-92°С. Выход 74% от теории.
7,8 г этилового эфира 4-(нафто- 2,1-6 -фуран-2-ил )-1-пиперидинкарбоиовойкислоты
раствор ют в 60 мл этиленгликол . После прибавлени  40 мл 50%-ного водного раствора гидроокиси кали  иолученный мутный раствор нагревают при интенсивном перемешивании в течеиие 15 час при 160°С. После этого охлаждают реакционную смесь до 20°С и экстрагируют по 500 мл этиладетата.
Органические фазы промывают п ть раз, употребл   по I л воды, сушат сульфатом натри , фильтруют и упаривают. Остаток раствор ют в 400 мл 2 н. сол ной кислоты и кислый раствор экстрагируют толуолом. После этого водный раствор довод т до рП 12 прибавлением 10%-ного раствора едкого натра и экстрагируют 1 л хлороформа. Экстракт сушат сульфатом натри , фильтруют и упаривают. Получают 4-(нафто- 2,1-6 -фуран-2-ил)-пиперидин.
Гидрохлорид получают при действии хлористого водорода в этплацетате и перекристаллизовывают из этилацетата; т. пл. 225°С. Выход 47% от теории. Исходные вещества можно получать следующим образом.
A.83,4 г 2-оксинафтальдегида, 79,3 г 4-(хлорметил)-пиридингидрохлорида, 300 г карбоната кали  и 2,5 г йодида кали  нагревают в 800 мл диметилформамида при перемешивании в течение 20 час -при 100°С. После этого раствор фильтруют, а остаток на фильтре промывают дополиительно 1 л хлороформа . Объединенные фильтраты упаривают в вакууме и остаток от упаривани  раствор ют в 1 л хлороформа. Органическую фазу промывают дважды по 1 л 2н. раствором едкого натра и потом 1 л воды, сушат сульфатом натри , фильтруют и упаривают. Остающийс  2- (4-пиридил) -метокси -1-нафтальдегид используют без дополнительной очистки.
Б. 93,0 г 2- (4-пиридил)-метокси -1-нафтальдегида нагревают iB течение 30 мин в атмосфере азота при 300°С. После охлаждени  реакнионную смесь раствор ют в небольшом количестве хлористого метилена и хроматографируют на 2 -кг окиси алюмини  (активность II, нейтральна ). Перва  фракци , элюированна  3 л метиленхлорида, представл ет собой 4-(нафто- 2,1-6 -фуран-2-ил)-пиридин. Соединение плавитс  после перекристаллизации из этилацетата -при 137-139°С. При действии раствора хлористого водорода в этилацетате получают гидрохлорид, который после перекристаллизации из этилацетата имеет т. пл. 295-300°С. Выход 57% на обе стадии.
B.51,0 г 4-(нафто- 2,1-6 -фуран-2-ил)-пиридина раствор ют в 750 мл метанола и перемешивают с 100 мл йодистого метила в течение 20 час при 40-45°С. После этого раствор охлаждают до 0°С и выделившуюс  соль отфильтровывают и промывают на фильтре 150 мл изопропанола. После перекристаллизации из изопропанола 1-метил-4-(нафто-{2,1Ы-фуран-2-ил )-пирндиниййодид плавитс  при 310-315°С (с разложением). Выход 81,5% от теории.
Г. К раствору 65,6 г 1-метил-4-(насЬто- 2,1й -фуран-2-ил )-пиридиниййодида в 900 мл метанола прибавл ют по капл м при перемешивании и внетпнем охлаждении раствор 27,0 г натрийборгидрида в 110 мл воды с такой скоростью , чтобы реакционна  температура не превышала 30°С. После этого раствор перемепшвают еше в течение 15 час при комнатной температуре. Метавол упаривают в вакууме, остающуюс  водную фазу экстрагируют дважды по 500 мл хлороформа. Экстракт сушат сульфатом натри , фильтруют и упаривают. Полученное таким образом масло раствор ют в 150 мл метиленхлорида и хроматографируют на 1 кг окиси алюмини  (активность II, нейтральна ). Первые фракции, элюированные 2 л метнленхлорида содержат 1-метил-4 (нафто-|2,1-&1-фуран-2-ил)-1,2,3,6 - тетрагидропипидин . Свободное основание, перекристаллизоваиное из гексана; т. пл. 120-122°С. При действии раствора ХЛОРИСТОГО водорода в этилацетате получают гидрохлорид, который после перекристаллизации из этилацетата имеет т. пл. 277°С. Выход 99% от теории.
Д. 26,0 г 1-метнл-4-(нафто- 2,1-& -фурац-2 л )-1,2,3,6-тетрагидроц11риди11а раствор ют в 300 мл метанола и гндпппуют з рппсутствтш 3 г иаллади  на угле (5% паллади ) при температуре между 40 н 50°С и .лы;ол дпт-;лении . За 2 час поглощаетс  2.27 л водорода, что точно соответствует теоретическому расходу водорода. Гидрирование прекращают, катализатор отфильтровывают и фильтрат
упаривают в вакууме. Остаток представл ет собой 1-метил-4-(нафто- 2.1-& -фупан-2-ил)пиперидин . Он плавитс  после перекристаллизации нз пентана при 83-85°С. При действии раствора хлористого водорода в этилацетате получают гидрохлорид, которьтй плавитс  при 243°С. Выход 99 ,i от теории.
Пример 3. 43 г 1-метил-4-| 5,6-димстпл-2бензофуранил )-пиперидина раствор ют в 800 мл толуола и прибавл ют 80 г этилового
эфира хлормуравьипой кислоты. Раствор нагревают в течение 15 час при кипеши ц пепемешивании , причем в первый час дл  более быстрого зДалени  выдел ющегос  ХЛОРИСТОГО метила отгон ют незначительную часть толуола и после этого след т за полной дефлегмацией толуола. После этого охлаждают раствор до 20°С, фильтруют и остаток на фильтре промывают 100 мл толуола. Объединенные фильтраты промывают 500 мл воды,
1000 мл 1%-ного раствора метансульфоновой кислоты в воде, 1000 мл воды, 500 тл 2н. водного раствора гидроокиси натри  и 500мл воды, сушат сульфатом патри , фильтруют и упаривают. Остающийс  этиловый эфир
4-(5,6-диметил-2 - бензофуранил) - 1-пиперидинкарбоновой кислоты плавитс  после перекристаллизации из пентана при 96-97°С. Выход 72% от теории. 36,5 г этилового эфира 4-(5,6-диметил-2 - бензофуранил) - 1-пиперидинкарбоновой кислоты раствор ют в 150 мл этилеиглнкол . Прибавл ют 70 г твердой гидроокиси натри  и мутный раствор нагревают в течение 15 час при интенсивном перемешивании при 160°С. После этого реакционную
смесь охлаждают до 20°С и экстрагируют дважды по 500 мл этилацетата. Экстракт промывают п ть раз по 1 л воды, сушат сульфатом натри , фпльтруют и упаривают. Остаток раствор ют в 300 мл 10%-ного раствора метансульфоновой кислоты в воде и кислый раствор экстрагируют эфиром. После этого довод т водный раствор до рН 12 прибавлением 10%-ного раствора едкого натра и экстрагируют 1 л хлороформа. Раствор хлороформа
сушат су.тьфатом натри , фильтруют и упаривают . Получают 4-(5,6-диметил-2-бензофурил )-пиперидин. Гидрохлорид иолучают прц действии раствора хлористого водорода в этилацетате и перекристаллизовывают из метанола - этилацетата. он выпадает в виде гидрата; т. пл. 230-233°С. Выход 80% от теории.
Аналогично получают:
из 43 г 1-метил-4-(4.7-диметил-2-бензофуранил ) -пиперидина этиловый эфир 4- (4,7-димеИ
тил-2-бензофуранил) - 1-пиперидинкарбоновой И ИЗ него 4-(4,7-диметил-2-бензофуррнил )-пиперидин и его гидрохлорид; т. пл. 266°С. Выход 47% от теории, на обе стадии.
Из 43 г 1-метил-4-(5,7-диметил-2-бензофуранил )-пиперидина этиловый эфир 4-(5,7-диметил-2-бензофуранил )-1 - пииеридинкарбонозой кислоты и из него 4-(5,7-диметил-2-бензофуранил )-пинеридин и его гидрохлорид; т. пл. 215-218°С. Выход 84% от теории на обе стадии .
Из 45 г 1-метил-4- 5,6-(триметил)-2-бензофуранил -пиперидина этиловый эфир ,6 (триметилен)-2-бснзофуранил -1 - ниперидиикарбоновой кислоты и из него ,6-(тримет: ЛС31 )-2-бензофуранил -пипередии и его гидрохлорид; т. пл. 229-230°С. Выход 34% от теории на обе стадии.
Исходные вещества 1можно получать следующим образом.
А. 58,5 г 4,5-диметилсалицилового альдегида , 54,0 г 4-(хлорметил)-пиридингидрохлорида , 240 г карбоната кали  и 2,0 г йодида кали  нагревают в 500 мл диметилформамида при перемешивании в течение 20 час при 150-170°С. Реакционную смесь фильтруют и остаток на фильтре промывают I л хлороформа . Объединенные фильтраты упаривают в вакууме и остаток раствор ют в 150 мл метиленхлорида и хроматографируют на 2000 г окиси алюмини  (активность II, нейтральна ). Перва  фракци , элюированиа  при помощи 28л метиленхлорида представл ет собой 4- (5,6-диметил-2-бензофура.иил) -пиридин. Соединение плавитс  после перекристаллизашш из гексана при 168-170°С. При действии раствора хлористого водорода в метилацетате цолучают гидрохлорцд, который после перекртгсталлизации из этилацетата имеет т. пл. 278-280°С. Выход 75% от теории.
Аналогично получают:
Из 58,5 г 3,6-диметилсалицилового альдегида 4-(4,7-днметил-2-бензофурапил)-пиридин: т. пл. 78-80°С; т. пл. гидрохлорида гидрата 266-269°С. Выход 92% от теории.
Из 58,5 г 3,5-диметилсалицилового альдегида 4-(5,7-диметил-2-бензофуранил)-пиридин; т. пл. 107-109°С; т. пл. гидрохлорида 285°С. Выход 91 % от теории.
Из 62.8 г 4,5-(триметилен)-салицилового альдегида 6-окси-5-индан.карбоксальдегида ,6-(триметилен) - 2-бензофуранил - пиридин; т. пл. 90-92°С. Выход 73% от теории.
Б. 79,0 г 4-(5,6-диметил-2-бензофуранил)пиридина раствор ют в 750 мл этанола и перемешивают с 100 мл йодистого метила в течение 20 час при 40-45°С. После этого охлаждают раствор до -20°С и выделившуюс  соль отфильтровывают и промывают 150 мл изопоопанола. После перекристаллизаиии из изопропанола 1 -метил-4- (5,6-диметил-2-бепзог У анил )-пиридиниййодид плавитс  при 219- 221°С. Выход 77% от теории.
Аналогично получают:
12
Из 79,0 г 4-(4,7-диметил-2-|бензофуранил)пиридина получают 1-метил-4-(4,7-диметил-2бензофуранил )-пиридиниййодид; т. пл. 316- 320Т. Выход 91 % от теории.
5 Из 79,0 г 4-(5,7-диметил-2-бензофуранил)пирпдпна получают 1-метил-4-(5,7-диметил-2брнзофуранил )-пиридиниййодид; т. пл. 268- 270°С. Выход 79% от теории.
Из 83,4 г ,6-(триметилен)-2-бензофура0 нил -пиридина получают 1-метил-4- 5,6-(триметилен )-2 - бензофурапил -пиридиниййодид; т. пл. 94-197°С. Выход 72% от теории.
В. К раствору 99 г 1-метил-4-(5,6-диметил2-б изофуранил )-пиридиниййодида в 1500 мл 5 метанола прибавл ют по капл м при перемешивании :i внешнем охлаждении раствор 45,0 г натрнйборгидрида в 190 мл воды с такой скоростью , чтобы реакционна  температура не превышала 35°С. После этого перемешивают О раствор еще в течение 15 час при комнатной температуре. После этого метанол упаривают в вакууме, остающуюс  водную фазу экстрагируют дважды по 750 мл хлороформа. Экстракт сущат сульфатом натри , фильтруют и 5 упаривают. Масл нистый остаток перекристаллизовывают из циклогексана, получают 1-метил-4-(5,6-диметил-2-бензофуранил) - 1,2, 3,6-тетрагидропиридин; т. пл. 124-126°С.
При действии раствора хлористого водоро0 да в этилацетате получают гидрохлорид, который после перекристаллизации из ацетона HvecT т. пл. 231-233°С. Выход 95% от теории.
Аналогично получают:
Из 99 г 1-метил-4-(4.7-диметил-2-бензофурао ;ч-;л) -ПИОИЛИНИЙЙОДИДа;
тил-2-беизофуранил)-1,2,3,6 - тетрагидропириЛ1н; т. пл. 69-71°С, гидрохлорид; т. пл. 281 - 283°С. Выход 73% от теории. Из 99 г 1-метил-4-(5,7-диметил-2-бензофура0 иил)-ппридиййодида;
1-уетнл-4-(5,7 - диметил - 2-бензофуранил)1 .2.3,6-тетрагидропиридин; т. пл. 99-102°С; т. пл. гидрохлорида 250-252°С. Выход 73% от теории.
5 Из 102 г 1-метил-4- 5.6-(триметилен)-2-бензофурапил -пиридиниййодида 1-метил-4-(5,6 (триметилен)-2-бензофуранил1 - 1,2,3,6-тетра идропиридин и его гидрохлорид. Выход 78% от теории.
0 Г. 139 г 1-метил-4-(5,6-диметил-2-бензофуранил ) -1,2,3.6-тетрагидропиридина раствор ютв 500 метанола и гидрируют в присутствии 14 г паллади  на угле (5% паллади ) при -температуре между 20 и 25°С и при нормаль5 iioM давлении. Через 8 час поглощено теоретическое количество 13 л водорода. Гидрирование прекращают, катализатор отфильтровывают и фильтрат упаривают в вакууме. Остающийс  сырой 1-метил-4-(5,6-диметил-2-бен0 зофуранил)-пиперидин перекристаллизовыватот nq тти1 логексана и он плавитс  ПРИ 122- 14°С Изготовленный из раствооа основани  ПРИ действии раствооа хлористого водорода в этилацетате гидрохлорид плавитс  при
20с-207°С. Выход 98% от теории.
13
Аналогично получают из одинаковых количеств:
1-Метил-4-(4,7 - диметил-2 - бензофуранил)1 ,2.3,6-тетрагидропиридина 1-метил-4-(4,7-диметил-2-беизофуранил ) -пиридин, гидрохлорид которого плавитс  при 242°С. Выход 95% от теории.
1-Метил-4-(5,7 - диметил - 2-бензофуранил)1 ,2,3,6-тетрагидропиридина 1-метил-4-(5,7-диметил-2-бснзофуранил )-пиперидин и его гидрохлорид с т. пл. 210-212°С. Выход 98% от теории. Аналогично гидрированием в присутствии 8 г катализатора в 800 мл метанола до поглощени  5 л водорода, получают та.кже из 56,0 г 1-мет 1л-4- 5,6-(триметилен)-2-бензофураНил -1 ,2,3,6-тетрагидропиридина 1-метил-4 5 ,6-(триметилен)-2-бензофуранил - пиперидин и его гидрохлорид. Выход 91% от теории.
Пример 4. 11,2 г 1-метил-3-(2-бензофуранил )-пиперидина раствор ют в 100 мл толуола и прибавл ют 22,5 г этилового эфира хлормуравьиной кислоты. Раствор нагревают в течение 15 час при перемешивании до кипени , причем в первый час дл  более быстрого удалени  выдел ющегос  хлористого метила отгон ют незначительную часть толуола и после этого след т за полной дефлегмацией толуола. После этого охлаждают раствор до 70°С, фильтруют и остатоК на фильтре промывают 500 мл толуола. Объединенные фильтраты промывают 500 мл воды, 1 л 10%-кого водного раствора метансульфоновой кислоты, 1 л воды, 500 мл 2н. раствора едкого натра и 500 мл воды, сушат сульфатом натри  и упаривают . Остающийс  этиловый эфир 3-(2-бензофуранил )-1-пиперидинкарбоновой кислоты используют без дополнительной очистки. 12,2 г этилового эфира 3-(2-бензофуранил)-1ииперидинкарбоновой кислоты раствор ют в 150 мл этиленгликол . После прибавлени  50 г твердой гидроокиси натри  полученный мутный раствор нагревают при интенсивном перемещивании в течение 15 час при 160°С. После этого охлаждают реакционную смесь до 20°С и экстрагируют дважды по 500 мл толуола. Органические фазы промывают п ть раз по 1 л воды, сушат сульфатом натри , фильтруют и упа-ривают. Остаток раствор ют в 300 мл 10%-ного раствора метансульфоновой кислоты в воде и кислый раствор экстрагируют эфиром. После этого довод т водный раствор до рН 12 прибавлением 10%-ного раствора едкого натпа и экстрагируют 1 л хлороформа. Экстракт сущат сульфатом натри , фильтруют и упаривают. Остаток от упаривани  перегон ют в высоком вакууме 3-(2бензофуранил )-пиперидин перегон етс  ниже 0,2 торр при 160-166°С. Из основани  получают гидрохлорид при действии раствора хлористого водорода в этилапетате, который после перекристаллизации из этилацетата плавитс  при 216-218°С. Выход 38% от теории на обе стадии.
Исходное вещество можно получить следующим образом.
14
A.40 г 3-(2-бензофуранил)-пиридина раствор ют в 300 мл метанола и перемещивают с 100 мл йодистого метила в течение 15 час при 40-45°С. После этого охлаждают раствор
от О до -5°С и выделившуюс  соль отфильтровывают . Остаток на фильтре промывают 300 мл изопропанола. После перекристаллизации из изопропанола 1-метил-3-(2-бензофуранил )-пиридиниййодид плавитс  при 222°С.
Выход 79% от теории.
Б. К раствору 56,0 г 1-метил-3-(2-бензофуранил )-пиридинпййодида в 600 мл метанола прибавл ют по капл м при перемещивании и внешцем охлаждении раствор 50 г натрий боргидрида в 100 мл воды с такой скоростью, чтобы реа.кционна  температура не превышала 35°С. После этого перемешивают раствор в течение 15 час и еще раз прибавл ют раствор 50 г натрийборгидрпда в 100 мл воды с такой
скоростью, чтобы реакционна  температура не превышала 35°С. После этого упаривают метанол в вакууме, остающуюс  водную фазу экстрагируют дважды по 300 мл хлороформа. Экстракт сушат сульфатом натри , фильтруют и упаривают. Полученный 1-метил-3-(2бензофура .нил) -1,2,5,6-тетрагидропиридин перекристаллизовывают из диизопропилового эфира и он плавитс  при 63°С. При действии раствора хлористого водорода в этилацетате
получают гидрохлорид, который плавитс  после пере.коисталлизанип из этилацетата при 244-246°С. Выход 76% от теории.
B.20,2 г 1-метцл-3-(2-бецзофуранил)-1,2,5,6тетрагидропиридина раствор ют в 300 мл метанола и гидрипуют в присутствии 6 г паллади  на угле (5% паллади ) при температуре 40 и 50°С и нормальном давлении. После 44 час поглощено 2,1 л водорода, что точно соответствует теоретическому расходу
водорода. Гидрирование прекращают, катализатор отфильтровывают и фильтрат упаривают в вакууме. Остаток от упаривани  подвергают фракционированной перегонке в высоком вакууме. Перегон юща с  при 108-110°С
и 0.09 торр фракци  представл ет собой 1-метил-3- (2-бензофуранил)-пиперидин. При действии раствора хлористого водорода в этилацетате получают гидоохлорид с т. пл. 193- 195°С. Выход 87% от теории.
П р и At е р 5. Аналогично примеру 1 получают:
Из 14,6 г 1-метмл-4-(5-метокси-2-бензофуранил )-пиперидина через этиловый эфир 4-(5метокси-2-бензофуранил )-1 - пиперидинкарбоновой кислоты дистиллируемый при 120-
128°С при 0,10торг.
4-(5-Метокси-2-бензофуранил) - пиперидипи его гидрохлорид; т. пл. 220-222°С (из ацетона ). Выход 46% от теории на обе стадии.
Из 16,4 г 1-метил-4-(5,6-диметокси-2-бензофуранил )-пиперидина через этиловый эфир
4-(5,6-диметокси-2-бензофуранил) - 1-пиперидинкарбоновой кислоты 4-(5,6-диметокси-2бензофуранил )-пиперидин; т. пл. 95-98°С и
его гндрохлорид т. пл. 227-229°С. Выход 43% от теории на обе стадии.
Исходные вещества получают следующим образом:
A.65,6 г 5-метоксисали:ЦилОВиго альдегида, 74 г 4-(хлорметил)-пиридин гидрохлорнда, 280 г карбоната кали  и 2 г йодида кали  нагревают в 800 мл диметилформамида в течение 20 час при 100°С. Реакционную смесь фильтруют и осадок промывают 1 л хлороформа . Объединенные фильтраты упаривают
в вакузме и остаток раствор ют в 1 л хлороформа . Оргалическую фазу промывают 500мл 2 п. раствора едкого натра и I л воды, сушат сульфатом натри , фильтруют и упаривают. Остающийс  4- (5-метокси-2-бензофуранил) пиридин платитс  после перекристаллизации из этилацетата при 123°С. При действии раствора хлористого водорода в этилацетате получают гидрохлорид, который перекристаллизовывают из этилацетата; т. пл. 228°С. Выход 91 % от теории.
Б. 127,5 г 4,5-диметоксисалицилового альдегида , 116 г 4-(хлорметил)-пиридин гидрохлорида , 420 г карбоната натри  и 2 г йодида натри  нагревают в 1000 мл диметилформамида в течение 15 час при 90-95°С. Реакционную смесь фильтруют и осадок промывают л хлороформа. Объединенные фильтрать упаривают в вакууме и остаток раствор ют в 1 л хлороформа. Органическую фазу промывают 500 мл 2 и. раствора едкого натра и 1 л воды, сушат сульфатом натри , фильтруют и упаривают. Остаток от запаривани  представл ет собой смесь 4-(5,6-диметокси-2бензофуранил )- пиридина и 2- (4-циридил)метокси -4 ,5-диметоксибензальдегида и его используют дальше без дополнительной очиСТКИ .
B.Получаемз ю по п. Б смесь нагревают в течение 4 мин при 250°С в атмосфере азота. После охлаждени  раствор ют остаток в неболыгюм количестве метиленхлорида и хроматографируют на 2000 г окиси алюмини  (активность II, нейтральна ). Перва  фракци , элюированна  при помощи 4 л метиленхлорида , представл ет собой 4-(5,6-диметокси-2-бензофуранил )-пиридин. Соединение плавитс  после перекристаллизации из эфира при 129-133°С. При действии раствора хлористого водорода в этилапетате получают гидрохлорид; т. пл. 24 -242°С. Выход 54% от теории на обе стадии.
Г. 29,4 г 4-(5-метокси-2-бензофуранил)-пиридина раствор ют в 250 мл .метанола и перемешивают с 100 мл йодистого метила в течение 15 час при 40-45°С. После этого охлаждают раствор до 20°С, перемешивают с активированным углем, и фильтруют через очип1енную диатомовую землю. Фильтрат упаривают в вакууме и остаток от упаривани  перекристаллизовывают из изопропанола. Полученный 1-метил-4-(5-метокси-2-бензофуранил )-пиридиниййодид плавитс  при 210- 212°С. Выход 94% от теории..
Аналогично получают:
Из 33,3 г 4-(5,6-диметокси-2-бензофуранил)пиридина 1-метил-4- (5,6-димето Кси-2-бензофуранил )-пиридиниййолид; т. пл. 268-270°С. Выход 95% от теории.
Д. К раствору 44,3 г 1-метил-4-(5-метокси2-бензофуранил )-пиридиниййодида в 350 мл метанола прибавл ют по капл м при перемешивании и внешнем охлаждении раствор 40 г натрийборгидрида в 100 мл воды с такой скоростью , чтобы температура .реакции не превышала 35°С. После этого перемешивают раствор в течение 20 час при комнатной температуре . После этого упаривают метанол в вакууме , остающуюс  водную фазу экстрагируют дважды по 500 мл хлороформа. Экстракт сушат сульфатом натри , фильтруют и унаривают . Полученный 1-метил-4-(5-метокси-2бензофуранил )-1,2,3,6-тетрагидропиридин пеоекристаллизовывают из циклогексана; т. пл. 99-101°С. При действии раствора хлористого водорода в этилацетате получают гидрохлорид , который плавитс  после перекристаллизации из этилацетата при 238°С. Выход 94% от теории.
Аналогично получают:
Из 47,9 г 1-метил-4-(5,6-диметокси-2-бензофуранил ) -пиридиниййодида 1 -метил-4- (5,6-диметокси-2-бензофуранил )-1,2,3,6 - тетрагидропиридин; т. пл. 139-141°С и его гидрохлорид с т. пл. 234-236°С. Выход 61 % от теории.
Е. 22,0 г 1-метил-4-(5-метокси-2-бензофуранил )-1,2,3,6-тетрагидропиридина раствор ют в 220 мл метанола и гидрируют в присутствии 4 г паллади  на угле (5% паллади ) при температуре 40-50°С и нормальном давлении. Через 11 час гидрирование прекращают, катализатор отфильтровывают и фильтрат упаривают в вакууме. Остаток раствор ют в небольшом количестве хлороформа, его хроматографируют на 400 г окиси алюмили  (активность II, нейтральна ). Перва  фракци , элюированна  2 л хлороформа, представл ет собой 1 -метил-4- (5-метокси-2-бензофуранил) пиперидин . Он плавитс  после перекристаллизации из гексана при 68°С.
При действии .раствора хлористого водорода в этилацетате получают гидрохлорид; т. пл. 282-284°С. Выход 88% от теории.
Аналогично получают гидрированием 24,7 г 1-метил-4-(5,6 - диметокси - 2-бензофуранил)1 ,2,3,6-тетрагидропиридина 1-метил-4-(5,6-диметокси-2-бензофуранил )-пиперидин: т. пл. 73-75°С и гидрохлорид с т. пл. 228-23ГС. Выход 99% от теории.
Пример 6. Аналогично примеру 1 получают:
Из 13,6 г 1-метил-4-(5-метил-2-бензофуранил )-пиперидина через этиловый эфир 4-(5метил-2-бензофуранил ) - 1 - пиперидинкарбоновой кислоты 4-(5-метил-2-бензофуранил)пиперидин с т. пл. 51-53°С (из пентана) и его гидрохлорид; т. пл. 158-16ГС. Выход 52 % от теории на обе стадии. Из 13,6 г 1-метил-4-(6-метил-2-бензофуранил )-пиперидина через этиловый эфир 4-(6метил-2-бензофуранил ) - 1 - пиперидинкарбоновой кислоты 4-(6-метил-2-бензофуранил)пиперидин; т. пл. 123-125°С и его гидрохлорид с т. пл. 220-221°С. Выход 54% от теории на обе стадии. Из 12,8 г 1-метил-4-{2-бензофуранил)-пиперидина через этилоБый эфир 4-(2-бензофуранил )-1-пиперидинкарбоновой кислоты 4-(2бeнзoфypaиилJ-пиперидин (т. кии. 122-129°С при 0,10 торр) и его гидрохлорид с т. пл. 228-230°С. Выход 59% от теории на обе стадии . Исходные вещества получают следующим образом. A.173,8 г 5-метилсалицилальдегида, 210 г 4-(хлорметил)-пиридингидрохлорида, 620 г карбоната кали  и 7 г йодида кали  нагревают в 1000 мл диметилформамида при перемешивании в течение 20 час при 80-ЭО С. После этого реакционный раствор фильтруют и фильтрат упаривают в вакууме с 500 мл диметилформамида и остаток от упаривани  раствор ют в 1 л хлороформа. Органическую фазу промывают 1 л 1 н. раствора едкого натра и 1 л воды, сушат сульфатом натри , фильтруют и упаривают. Остающеес  масло представл ет собой смесь 2- {4-пиридил)-метокси -5-метилбензальдегида и 4-(5-метил-2бензофуранил )-пиридина. Его перегон ют в высоком вакууме. Перегон ющуюс  при 170- 190°С и 0,1 торр фракцию дл  дальнейшей очистки раствор ют в небольшом количестве метиленхлорида и хроматографируют на 3кг окиси алюмини  (активность П, нейтральна ). Перва  фракци , элюированна  4 л метиленхлорида , представл ет собой 4-(5-метил-2бензофуранил )-пиридин. Соединение плавитс  после перекристаллизации из пентана при 160-162°С. Выход 42% от теории. Аналогично примен   то же самое количество 4-метилсалицилового альдегида, получают 4- (6-метил-2-бензофуранил) -пиридин. Б. 146,4 г салицилового альдегида, 196,8 г 4-(хлорметил)-пиридин гидрохлорида, 750 г карбоната кали  и 2 г йодида кали  нагревают в 3 л диметилфор,мамида при перемешивании в течение 15 час при 80-90°С. Раствор фильтруют и осадок промывают 1 л хлороформа . Объединенные фильтраты упаривают в вакууме и остаток от упаривани  раствор ют в 1 л хлороформа. Органическую фазу промывают 1 л 2 н. раствора гидроокиси натри  и 1 л воды, сушат сульфатом натри , фильтруют и упаривают. Остающийс  о-(4-пиридил)метокси -бензальдегид используют дальше без дополнительной очистки. Выход 91% от теории. B.290 г о (4-пиридил)-метокси -бепзальдеГг1да нагревают в течение 30 ми« при 300°С в атмосфере азота. После охлаждени  раствор ют в небольшом количестве метиленхлорида и хроматографируют над 3 кг окиси алюмипи  (активность II, нейтральна ). Перва  5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 фракци , элюированна  4 л метиленхлорида, представл ет собой 4-(2-бензофуранил)-пиридин . Соединение плавитс  после перекристаллизации из этанола при 132-133°С. Выход 63% от теории. Г. 80 г 4-(5-,метил-2-бензофуранил)-пиридина раствор ют Б 150 мл метанола и перемешивают с 150 мл йодистого метила в течение 15 час при 40-45°С. Раствор охлаждают до 0°С и выделившуюс  соль отфильтровывают. Остаток на фильтре промывают 500 мл этанола . После перекристаллизации из метанола 1-метил-4-(5-метил - 2-бензофуранил)-пиридиниййодид плавитс  при 198-200°С. Выход 92% от теории. Д. К раствору 125 г 1-метил-4-(5-метил-2бензофуранил )-пнридиниййодида в 750 мл метанола прибавл ют по капл м при перемешивании и внешнем охлаждении раствор 60 г натрийборгидрида в 150 мл воды с такой скоростью , чтобы реакционна  температура не превышала 35°С. После этого перемешивают раствор в течение 20 час при комнатной температуре . Метанол упаривают в вакууме, остающуюс  водную фазу экстрагируют дважды по 500 мл хлороформа. Экстракт сушат сульфатом натри , фильтруют п упаривают. Полученный 1-мстил-4-(5-метпл-2-бензофуранпл )-1,2,3,6-тетрагидропирид11н перекристаллизовывают из диизопропилового эфира и он плавитс  при 102°С. При действии раствора хлористого водорода в этилацетате получают гидрохлорид, который после перекристаллизации из этилацетата имеет т. пл. 243°С. Выход 61 % от теории. Е. Аналогично Г получают из: 80 г 4-(6-метил-2-бензофуранил)-пиридина 1-метил - 4-(6-метил-2-бензофуранил)-пирпднниййодид . Из 125 г этого вещества аналогично Д 1-метил-4 - (6-метил-2-бeнзoфypaнил)-l,2,3,6тeтpaгидpoпиpидин и его гидрохлорид с т. пл. 264°С. Выход 77% от теории на обе стадии. Ж. Аналогично Г получают из: 74 г 4-(2-бепзофуранил)-пиридина 1-метил4- (2-бензофуранил) -пиридинпййодид. Из 120 г этого вещества аналогично Д 1-метил-4- (2 - бензофуранил) - 1,2,3,6-тетрагидропиридин; т. пл. 74-76°С п его гидрохлорид с т. пл. 234-236°С. Выход 82% от теории на обе стадии. 3. Аналогично примеру 5 В гидрированием 21,6 г 1-метил-4-(5-метил-2-бензофуранил)1 ,2,3,6-тетрагидропиридина получают 1-метил4- (5-метил-2-бензофуранил)-пиперидин и его гидрохлорид с т. пл. 187°С, выход 81% от теоретического , гидрированием 21,6 г 1-метил-4 (6-метил-2-бензофуранил)-1,2,3,6 - тетрагидропиридина получают 1-метнл-4-(6-метил-2-бензофуранил )-пиперидин и его гидрохлорид с т. пл. 222°С. Выход 86% от теоретического, и гидрированием 20,2 г 1-метил-4-(2-бензофуранил )-1,2,3,6-тетрагидропиридипа получают 1-метил-4-(2-бензофуранил)-пиперидин; т. пл.
19
перекристаллизованной из диизопропило:вого эфира пробы вещества 72-73°С и его гидрохлорид с т. пл. 272--273°С. Выход 84% от теоретического.
Пример 7. К раствору 12,9 г 1-метил-4 (2- бензофуранил)-пиперидина в 120 мл абсолютного толуола при 20°С прибавл ют раствор 18,5 г свежеперегнанного ацетилбромида В 50 мл абсолютного толуола и смесь кип т т в течение 15 час с обратным холодильником , причем первые два часа дл  более быстрого удалени  выдел ющегос  бромистого метила пропускают азот. После охлаждени  реакционный раствор фильтруют, остаток на фильтре промывают толуолом и фильтрат экстрагируют дважды но 200 мл 2 н. сол ной кислотой. Толуольный раствор промывают водой , 2 и. раствором едкого натра и оп ть водей , сущат сульфатом натри , фильтруют и унаривают в вакууме. Остающийс  1-ацетил4- (2-бензофураннл)-пиперидин объедин ют с полученным при первой фильтрации осадка на фильтре и потом примен ют без дополнительной очистки. Выход 4,3 г сырого продукта (примерно 35% от теории). Перекристаллизованна  из пентана проба вещества плавитс  при 95-97°С. Полученную выше сол нокисслую -водную фазу прибавлением концентрированного водного аммиака довод т до щелочной реа-кции, экстрагируют эфиром. Эфирный экстра.кт промывают водой, сущат сульфатом натри  и упариванием выдел ют непрореагировавщий 1-метил-4-(2-бензофуранил)-пиперидин , который оп ть .можно примен ть в качестве исходного вещест1за дл  -выщеуказанной реакции.
Полученный выще 1-ацетил-4-(бензофуранил )-пиперидин (4,2 г) раствор ют в 50 мл этиленгликол , прибавл ют 20 мл 50%-ного водного раствора гидроокиси кали  и смесь нагревают в течение 15 час при 160°С при сильном перемещивании.
Реакциониую смесь охлаждают до 20°С и после прибавлени  30 мл воды экстрагируют дважды по 200 мл этилацетата. Экстракт промывают трижды по 500 мл воды, сущат сульфатом натри , фильтруют и упаривают. Остаток раствор ют в 100 мл 10%-ного раствора метансульфоновой .кислоты в воде. Кислый раствор промывают эфиром, довод т до рН 12 прибавлением 10%-ного раствора едкого натра и экстрагируют 300 мл хлороформа. Экстракт сущат сульфатом натри , фильтруют и упаривают. Остаток перегон ют в высоком вакууме и получают 4-(2-бензофуранил)пиперидин с т. кип. 122-129°С при 0,10 торр. Выход 57% от теоретического в расчете на ацетильное цроизводное. При действии раствора хлористого водорода iB этилацетате получают гидрохлорид; т. нл. 228-230°С.
Пример 8. К раствору 10,75 г 1-метил-4 (2-бензофура:Нил)-пиперидина в 100 мл абсолютного толуола нрибавл ют но капл м в течение 30 мин раствор 6,4 г бромциана в 60мл абсолютного толуола при перемешивании. Ре20
акциоиную смесь кип т т 1 час с обратным холодильником. После охлаждени  до 20°С ее промывают один раз водой и трижды 2 н. сол ной кислотой, сущат сульфатом натри  и упаривают в ва.кууме, причем остаетс  1-циано-4- (2-бензофуранил) -пиперидин. Весь вьпиеуказанный сырец нагревают в GO мл 48%-ной водной бромистоводородной кислоты в течение 4 час при 65°С при леремещивании. После
охлаждени  реакционную смесь выливают в 200 мл смеси льда-воды i; экстрагируют двал ды по 200 мл эфира. Потом довод т кислую водную фазу до рН 12 при помощи 30%-ного раствора едкого натра и экстрагируют 250 мл хлороформа. Хлороформный экстракт промывают водой, сущат сульфатом натри  и остаток перегон ют в высоком вакууме . Получают 4-(2-бензофуранил)-пиперидин с т. кип. 122-129°С/0,10 торр. Выход 62% от
теоретического на обе стадии.
Пример 9. Аналогично примеру 1 из 17,7 г 1-метил-4-(5 - ци,клогексил-2 - бензофуранил)пиперидина через этиловый эфир 4-(5-циклогексил-2-бензофуранил ) - Ьииперидиикарбоновой кислоты получают 4-(5-циклогексил-2-бензофураиил )-пиперидин и его гидрохлорид с т. нл. 223°С. Выход 41% от теоретического на обе стадии.
Исходное .вещество получают следующим образом.
А. К раствору 60 г 1-метил-4-(5-бром-2-бензофуранил )-пиперидина в 300 мл диэтилового эфира прибавл ют по капл м в течение
30 мин нри температуре от 5°С 480 мл 1,35 н. раствора н-бутиллити  в абс. диэтиловом эфире. Во врем  прибавлени  температуры реакции внещним охлаждением от -5 и 0°С. После этого иеремещивают раствор еще в течение 90 мин при 5-10°С. Потом прибавл ют но капл м в течение 30 мни раствор 85 мл циклогексанона в 100 м.л абс. диэтилового эфира, при этом реакционную температуру поддерживают внещним охлаждением от О до
5°С. Реакционный раствор перемещивают после этого в течение 15 час при комнатной температуре и лотом при перемешивании выливают его на 300 мл льда. Водную фазу экстрагируют трижды но 500 мл этилацетата.
Объединенные органические экстракты сущат сульфатом натри , фильтруют и упаривают. Остаток раствор ют в 300 мл 2 н. сол ной кислоты и кислый раствор промывают эфиром. После этого довод т водный раствор до рН 12
прибавлением 10%-ного водного раствора едкого натра и экстрагируют 000 мл хлороформа . Экстракт сушат сульфатом натри , фильтруют и упаривают. Получают 1-метил-4- 5-(1оксици .клогексил)-2 - бензофуранил - пиперидин . После перекристаллизации из циклогексана свободное основание плавитс  при 155- 157°С. Гидрохлорид получают при действии раствора хлористого водорода в этилацетате и перекристаллизовывают из ацетона, после
чего он плавитс  при 226-229°С. Б. 20 г 1-метил-4- 5-(1-оксициклогексил)-2бензофуранил -пиперидина кип т т в 60 мл лед ной уксусной -кислоты и 15 мл сол ной кислоты в течение 48 час с обратным холодильником . Реакционный раствор охлаждают до комнатной температуры и упаривают в вакууме. Остаток суспендируют в 1000 мл хлороформа и промывают 2 н. раствором едкого натра. Органическую фазу сушат сульфатом натри , фильтруют и хроматографируют на 700 г окиси алю.мини  (активность II, нейтральна ). Первые фракции, элюированные 3000 мл хлороформа, дают после упаривани  1-метил-4- 5-(1-циклогексенил)-2-бензофуранил -пиперидин . Соединение после перекристаллизации из гексаиа плавитс  при 81-85°С. При действии раствора хлористого водорода в этилацетате получают гидрохлорид; т. пл. 227-229-С. В. 2,0 г 1-метил-4- 5-(1-циклогексенил)-2бензофуранил -пиперидина раствор ют в 30мл метанола н гидрируют в присутствии 0,2 г паллади  на угле (5% паллади ) при температуре 20-25 С и нор:мальном давлении. Через 3 час прекращают гидрирование после достижени  100%-ного поглош.ени  водорода, катализатор отфильтровывают и фильтрат упаривают в вакууме. Остающийс  1-метил-4 (5-ци.клогексил-2 - бензофуранил) - пиперидин после перекристаллизации из гексана плавитс  при 89-90°С. При действии раствора хлористого водорода Б этилацетате получают гидрохлорид, который после перекристаллизации из этилацетата т. пл. 238-240°С. Пример 10. 9,35 г (0,04 моль) 1-метил-4 (5-фтор-2-бензофуранил) -пиперидина раствор ют в 170 мл толуола. Медленно прибавл ют по капл м 20,7 г этилового эфира хлормуравьиной кислоты в сильном токе азота дл  более быстрого удалени  выдел ющегос  хлористого метила. После этого перемешивают раствор в течение 20 час при 60°С, охлаждают , фильтруют и осадок на фильтре промывают 241 мл толуола. Объединенные фильтраты промывают 250 1Л воды, 250 мл раствора метансульфоновой кислоты в воде, 251 мл воды, 251 мл 2 н. раствора едкого натра и 500 мл воды, сушат сульфатом натри , фильтруют и упаривают. Остающийс  этиловый эфир 4-(5фтор-2-бензофуранил )- - пиперидинкарбоновой кислоты иредставл ет собой масло, чистое по тонкослойной хроматографии, которое можно использовать без дальнейшей очистки. 5,9 г (примерно 0,02 моль) этилового эфира 4-(5-фтор-2-бензофуранил) - 1 - пиперидинкарбоновой кислоты раствор ют в 65 мл этиленгликол . После прибавлени  19,4 г 86%-ной гидроокиси кали  нагревают полученный мутный раствор при сильном перемешивании в течение 18 час при 160°С. Реакционный раствор охлаждают до 100°С, разбавл ют 65 мл толуола и охлаждают до . Органические фазы экстрагируют дважды по 1 л воды, четыре раза по 200 мл 10%-ного раствора метансульфопОВой кислоты в воде. После этого 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 метансульфоновокислый раствор довод т до рН 12 прибавлением 30%-ного раствора едкого натра и э.кстрагируют 1 л хлороформа. Экстракт сушат сульфато.м натри , фильтруют и упаривают. Получают 4-(5-фтор-2-бензофуранил )-пиперпдин. Основание подвергают молекул рной перегонке в высоком вакууме. Перегон юща с  при 190-200°С и 0,05 торр фракци  представл ет собой 4-(5-фтор-2-бензофуранил )-пиперпдин. Гидрохлорид -получают при действии раствора хлористого водорода в этилацетате и перекристаллизовывают из этилацетата, после чего он плавитс  при 235-237 0. Выход 44% от теоретического на обе стадии. Аналогично получают: Из 13,0 г 1-метил-4-(5-метокси-7-бром-2-бензофуранил ) -пиперидина, 4- (5-метокси-7-бром2-бензофуранил )-пиперидин и из него гидрохлорид с т. пл. 223°С. Выход 39% от теоретического на обе стадии. Исходные веш ества можно получать следующим образом. А. 16,8 г (0,12 моль) 5-фторсалицилового альдегида, 27,8 г (0,17 моль) 4-(хлорметил)пиридингпдрохлорида , 105 г карбоната кали  к 3,0 г йодида .кали  в 160 мл ди.метилформамида нагревают при 150°С при перемещиваНИИ под азотом в течение 20 час. После этого реакционную смесь охлаждают до 120°С и фильтруют при этой температуре. Остаток -на фильтре нагревают до 100°С с 200 мл диметилформамида и дополнительно промывают диметилформамидом. Объединенные фильтраты упаривают в вакууме, остаток освобождают от летучих веществ нагреванием в течение 2 час в высоко.м вакууме при 80°С. Остаток раствор ют в небольшом количестве метиленхлорида и хроматографируют на 800 г окиси алюмини  (активности II, нейтральной). Перва  фракци , элюированна  при помощи 2 л метиленхлорида, представл ет собой 4-(5фтор-2-бензофураннл )-пиридин, который после перекристаллизации из изопропанола плавитс  при 100-102°С. Аналогично из 27,7 г З-бром-5-метоксисалицилового альдегида получают 4-(5-метокси-7бром-2 - бензофуранил)-пиперидин, гидрохлорид имеет т. пл. 243°С. Б. 18,5 г (0,087 моль) 4-(5-фтор-2-бензофуранил )-Пиперидина раствор ют в 170 мл метанола и перемешивают в 57 мл йодистого метила в течение 15 час при 40-45°С. Раствор охлаждают до -10°С и выделившуюс  соль отфильтровывают. Остаток на фильтре промывают 100 мл холодного изопропанола. Полученный та,кнм образом 1-метил-4-(5фтор-2-бензофуранил ) -пириднниййодид можно непосредственно перерабатывать дальше без дополнительной очистки. Аналогично получают: Из 26,5 г 4-(5-метокси-7-бром-2-бензофуранил ) -пиридина 1 -метил-4- (5-меток-си-7-бром-2бензофуранил ) -пиридиниййодид.
23
В. К раствору 24,8 г (0,07 моль) 1-метил-4 (5-фтор-2-бензофуранил) -пиридиниййодида в 200 мл метанола прибавл ют по капл м при пер:емешивании и внешнем охлаждении раствор 23,2 г иатрийборгидрида в 60 мл воды с такой скоростью, чтобы температура реакции не превышала 35°С. После этого перемешивают раствор в течение 20 час при комнатной температуре. После этого упаривают метанол в вакууме, остаюш,уюс  водную фазу экстрагируют дважды по 500 мл хлороформа. Экстракт сушат сульфатом натри , фильтруют и упаривают. Остаток подвергают молекул рной перегонке в 1высоком вакууме. Фракци  с т. кип. 170°С и 0,1 торр представл ет собой 1-метил - 4-(5-фтор-2-бензофуранил) - 1,2,3,6тетрагидропиридин , который после перекристаллизации из гексана плавитс  при 117- 119°С. При действии раствора хлористого водорода в этилацетате получают гидрохлорид, который после перекристаллизации из метилэтил-кетона имеет т. пл. 252°С.
Аналогично из 31,2 г 1-метил-4-(5-метокси7-бром-2-бензофурапил )-пиридиниййодида получают 1-метил-4- (5-метокси-7-бром-2-бензофуранил )-1,2,3.,6-тетрагидропиридин и его гидрохлорид с т, пд. 257°С.
Т. „13,. (0,06. моль) 1-метил-4-(5-фтор-2бензофуранил} ,.- 1,2,3,6 - тетрагидропиридина раствор ют в 250 мл метанола и гидрируют в присутстцйи 0,7 г паллади  на угле (5% паллади ) при температуре между 15 и 20°С и при нормальном давлении. После 17 час поглош;ено 1,367 л водорода, что точно соответствует теоретическому расходу водорода. Гидрирование прекращают, катализатор отфильтровывают и фильтрат упаривают в вакууме. Остаток подвергают молекул рной перегонке в высоком вакууме. Фракци  с т. кип. 150°С и 0,1 торр представл ет собой 1-метил-4-(5фтор-2-бензофуранил )-пиперидин, который после перекристаллизации из пентана плавитс  при 75-76°С. При действии раствора хлористого водорода в этилацетате получают гидрохлорид , который плавитс  после перекристаллизации из этилметилкетона при 228°С.
Аналогично из 16,9 г 1-метил-4-(5-метокси7-бром-2-бензофурапил )-1,2,3,6 - тетрагидропиридина получают 1-метил-4-(5-метокси-7-бром24
2-бензофурапил)-пиперидин и его гидрохлорид с т. пл. 229°С.

Claims (1)

1. Вейганд-Хильгетаг. Методы эксперимента в органической химии, М., «Хими , 1968, с. 321.
SU2000455A 1973-03-02 1974-02-28 Способ получени производных пиперидина или их солей SU560531A3 (ru)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CH310373A CH592656A5 (ru) 1973-03-02 1973-03-02

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SU560531A3 true SU560531A3 (ru) 1977-05-30

Family

ID=4248678

Family Applications (6)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SU2000455A SU560531A3 (ru) 1973-03-02 1974-02-28 Способ получени производных пиперидина или их солей
SU762402851A SU651702A3 (ru) 1973-03-02 1976-09-24 Способ получени производных тетрагидропиридина или их солей
SU762404754A SU612630A3 (ru) 1973-03-02 1976-09-24 Способ получени производных пиперидина или их солей
SU762404895A SU646911A4 (ru) 1973-03-02 1976-09-28 Способ получени производных пиперидина
SU762415644A SU649321A3 (ru) 1973-03-02 1976-11-02 Способ получени производных пиперидина
SU772514703A SU651703A3 (ru) 1973-03-02 1977-08-24 Способ получени производных пиперидина или их солей

Family Applications After (5)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SU762402851A SU651702A3 (ru) 1973-03-02 1976-09-24 Способ получени производных тетрагидропиридина или их солей
SU762404754A SU612630A3 (ru) 1973-03-02 1976-09-24 Способ получени производных пиперидина или их солей
SU762404895A SU646911A4 (ru) 1973-03-02 1976-09-28 Способ получени производных пиперидина
SU762415644A SU649321A3 (ru) 1973-03-02 1976-11-02 Способ получени производных пиперидина
SU772514703A SU651703A3 (ru) 1973-03-02 1977-08-24 Способ получени производных пиперидина или их солей

Country Status (24)

Country Link
US (1) US4210655A (ru)
JP (2) JPS599557B2 (ru)
AR (4) AR205619A1 (ru)
AT (1) AT336014B (ru)
BE (1) BE811767A (ru)
CA (1) CA1045139A (ru)
CH (1) CH592656A5 (ru)
CS (5) CS176297B2 (ru)
DD (1) DD113007A5 (ru)
DE (1) DE2408476A1 (ru)
DK (1) DK147318C (ru)
ES (1) ES423711A1 (ru)
FR (1) FR2219781B1 (ru)
GB (1) GB1465581A (ru)
HU (1) HU172464B (ru)
IE (1) IE38907B1 (ru)
IL (1) IL44237A (ru)
LU (1) LU69510A1 (ru)
MX (1) MX3765E (ru)
NL (1) NL179206C (ru)
SE (1) SE410856B (ru)
SU (6) SU560531A3 (ru)
YU (2) YU52374A (ru)
ZA (1) ZA741362B (ru)

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CH609054A5 (en) * 1975-11-26 1979-02-15 Ciba Geigy Ag Process for the preparation of a novel piperidine derivative
EP0006524A1 (de) * 1978-06-22 1980-01-09 Ciba-Geigy Ag Neue Tetrahydropyridin- und Piperidinderivate und deren Säureadditionssalze, Verfahren zu deren Herstellung und solche enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen
US4284638A (en) * 1978-11-21 1981-08-18 Ciba-Geigy Corporation Pharmaceutical compositions with central depressant and antipsychotic activity having a butyrophenone derivative which is substituted in the 4-position and a C-(2-benzofuranyl)-piperidine or C-(2-benzofuranyl)-tetrahydro-pyridine
US5045551A (en) * 1989-09-19 1991-09-03 Allergan, Inc. Acetylenes disubstituted with a heteroaromatic group and a 2-substituted chromanyl, thiochromanyl or 1,2,3,4-tetrahydroquinolinyl group having retinoid-like activity
US5455254A (en) * 1991-02-15 1995-10-03 Mondadori; Cesare Substituted benzofuranylpiperidine as a nootropic agent
RU2095339C1 (ru) * 1991-10-17 1997-11-10 Циба-Гейги АГ Производные гидрохинона в свободном виде или в виде соли, способы их получения, производные пиперидина и способы их получения
NZ249041A (en) * 1992-02-21 1997-07-27 Ciba Geigy Ag Use of brofaromine(4-(7-bromo-5-methoxy-2-benzofuranyl)-piperdine) for treating post-traumatic stress disorder
US5693807A (en) * 1992-10-14 1997-12-02 Ciba-Geigy Corporation Substituted hydroquinone derivatives
ES2132284T3 (es) * 1993-08-05 1999-08-16 Hoechst Marion Roussel Inc Derivados de carbamato de 2-(piperidin-4-il, piridin-4-il y tetrahidropiridin-4-il)-benzofurano-7, su preparacion y su uso como inhibidores de acetilcolinesterasa.
GB9605065D0 (en) * 1996-03-11 1996-05-08 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
AU5319700A (en) * 1999-06-02 2000-12-18 S. Mbua Ngale Efange Nicotine receptor ligands
US8796306B2 (en) 2010-06-23 2014-08-05 Sumitomo Chemical Company, Limited Noxious arthropod controlling composition and heterocyclic compound

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR1461633A (fr) * 1964-11-11 1966-02-25 Belge Produits Chimiques Sa Nouveaux dérivés benzofuranniques, leurs sels et procédés de préparation de cesdérivés et de leurs sels
GB1041525A (en) * 1964-11-11 1966-09-07 Belge Produits Chimiques Sa Benzofuran derivatives and processes for preparing the same
IE39264B1 (en) * 1973-05-25 1978-08-30 Ciba Geigy Ag New pharmaceutical preparations

Also Published As

Publication number Publication date
SU651703A3 (ru) 1979-03-05
YU212380A (en) 1983-04-27
AR208554A1 (es) 1977-02-15
HU172464B (hu) 1978-09-28
SU612630A3 (ru) 1978-06-25
JPS599557B2 (ja) 1984-03-03
JPS6046115B2 (ja) 1985-10-14
DE2408476A1 (de) 1974-09-12
NL7402755A (ru) 1974-09-04
CS176266B2 (ru) 1977-06-30
AR210858A1 (es) 1977-09-30
JPS584781A (ja) 1983-01-11
CA1045139A (en) 1978-12-26
IE38907L (en) 1974-09-02
SU649321A3 (ru) 1979-02-25
CH592656A5 (ru) 1977-10-31
IL44237A0 (en) 1974-05-16
MX3765E (es) 1981-06-25
SU651702A3 (ru) 1979-03-05
CS176297B2 (ru) 1977-06-30
FR2219781B1 (ru) 1977-07-01
ZA741362B (en) 1975-01-29
YU52374A (en) 1982-06-18
IL44237A (en) 1977-08-31
NL179206C (nl) 1986-08-01
AU6619274A (en) 1975-09-04
CS176299B2 (ru) 1977-06-30
ATA170674A (de) 1976-08-15
DK147318B (da) 1984-06-18
YU37163B (ru) 1984-08-31
CS176296B2 (ru) 1977-06-30
DK147318C (da) 1984-12-24
DD113007A5 (ru) 1975-05-12
IE38907B1 (en) 1978-06-21
AR211860A1 (es) 1978-03-31
JPS49117474A (ru) 1974-11-09
DE2408476C2 (ru) 1990-12-06
SE410856B (sv) 1979-11-12
US4210655A (en) 1980-07-01
FR2219781A1 (ru) 1974-09-27
BE811767A (fr) 1974-09-02
GB1465581A (en) 1977-02-23
SU646911A4 (ru) 1979-02-05
CS176298B2 (ru) 1977-06-30
AT336014B (de) 1977-04-12
AR205619A1 (es) 1976-05-21
ES423711A1 (es) 1977-01-16
LU69510A1 (ru) 1975-12-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SU560531A3 (ru) Способ получени производных пиперидина или их солей
EP2121610B1 (en) Novel intermediate and process useful in the preparation of {2-[1-(3,5-bis-trifluoromethyl-benzyl)-5-pyridin-4-yl-1h-[1,2,3]triazol-4-yl]-pyridin-3-yl}-(2-chlorophenyl)-methanone
CA1041513A (en) N-(1-(PHENYLALKYL)-PIPERIDYL-4)-N-(.alpha.-PYRIDYL)-CARBONIC ACID AMIDES, THEIR ACID ADDITION SALTS, PROCESSES FOR THEIR PRODUCTION AS WELL AS THEIR USE AS PHARMACEUTICALS
US2540218A (en) 2-hydroxy-pyridine-n-oxide and process for preparing same
WO2015124764A1 (en) Synthesis process of dabigatran etexilate mesylate, intermediates of the process and novel polymorph of dabigatran etexilate
US4684651A (en) Alkylenedioxybenzene and acid addition salts thereof useful as hypotensives
JPH11504047A (ja) ２，２´−ビピロリル−ピロメテン（プロジギオシン）誘導体の製造方法
EP0412899B1 (fr) Dérivés d'oxazolo pyridines, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
US2355659A (en) Piperidine derivatives and process for the manufacture of the same
US3201406A (en) Pyridylcoumarins
SU680648A3 (ru) Способ получени производных пиперидина или их кислотноаддитивных солей
RU2709493C1 (ru) Способ получения роксадустата
US3386996A (en) Process for producing certain 8-hydroxy or lower-alkoxy-(4-pyridyl lower-alkylidene)-, 2, 3, 4-tetrahydro-naphthalenes; 8-hydroxy or lower-alkoxy-(4-pyridyl lower-alkyl)-3, 4-dihydro-naphthalenes and derivatives thereof
US3156697A (en) Pyridylcoumarins
IE41462B1 (en) Piperidyl-methylenedioxybenzene derivatives
US3442893A (en) Steroid analogs
Brañ et al. Synthesis of 4-(4-pyridyl) oxazoles
US4845228A (en) Pyridyl-cyclohexanone compounds
JP2730776B2 (ja) カルボン酸類の合成方法
JPH06128205A (ja) ピリジン及びキノリン誘導体の製造方法
JPS60132961A (ja) イソキノリン誘導体
US3178442A (en) Pyridyl chromones
US2440218A (en) Manufacture of ketotetrahydropyridine derivatives and hydroxypyridine derivatives
JPH04290883A (ja) キノリニウム塩およびその製造方法
US3018286A (en) Methoxy-z-j