JPH04290883A - キノリニウム塩およびその製造方法 - Google Patents
キノリニウム塩およびその製造方法Info
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-
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-
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Abstract
め要約のデータは記録されません。
Description
、特に酵素5−リポキシゲナーゼ(以後5−LO)の阻
害剤である、アリールオキシメチル置換1−アルキル−
2−キノロン誘導体の製造において有効なキノリニウム
塩中間体に関する。本発明は、さらに前記キノリニウム
塩中間体の製造方法、および前記の中間体を用いた、前
記アリールオキシメチル置換1−アルキル−2−キノロ
ン誘導体の製造方法に関する。
A2号明細書には、酵素5−LOの阻害剤として作用す
る複素還式化合物の構造およびその製造方法が記載され
ている。この開示は3−、5−、6−および7−アリー
ルオキシメチル置換1−アルキル−2−キノロン誘導体
の製造方法に関する情報を含んでいる。このように、た
とえば例1、2、6、7、8、11、12および16〜
22のデータは前記の誘導体に関する。この誘導体は、
一般に、特に最終生成物のクロマトグラフィーによる精
製を含めた多様な中間体の多様なクロマトグラフィーに
よる精製が必要な多段階方法により製造される。
著しく減少させる、特に最終生成物のクロマトグラフィ
ーによる精製を必要としない前記1−アルキル−2−キ
ノロン誘導体の適切で、有効なもう一つの製造方法が開
発された。この方法は、酸化法により所望の1−アルキ
ル−2−キノロン誘導体に変換することができる新規の
結晶性の1−アルキルキノリニウム塩を使用する。
要であり、いくつかのアニオンは他のものよりも結晶性
の塩を容易に生じないことが判明した。このように、た
とえばこれはメチル4−トルエンスルホネートが特定の
キノリンとの反応により結晶性のキノリニウム塩を生じ
にくいことが記載されている。キノリニウム塩は、特定
のキノリンと無機酸、たとえば塩酸、臭化水素酸または
硫酸との反応により生成できるが、この反応条件の酸性
度は、高めた温度でおよびキノリン環の置換基の性質に
依存して出発物質のいくらかの分解を引き起してしまう
ことが記載されている。ところが、特定の塩を製造した
場合に前記の難点を解消できることが判明した。
てもよく、それぞれC1〜C4アルキルを表し、R2は
水素またはフルオロを表し、R4は水素またはC1〜C
4アルキルを表し、およびX−はブロミド、ヨージドま
たはC1〜C4アルキルスルフェートを表す]で示され
るキノリニウム塩が提供される。
は直鎖または分枝鎖のアルキル基を包含する。しかし、
「プロピル」のような特有のアルキル基に関しては、特
に直鎖のものだけを表し、かつ「イソプロピル」のよう
な特有のアルキル基に関しては、特に分枝鎖のものだけ
を表す。同様な関係がその他の一般用語にも当てはまる
。
は次に記載したようなものが含まれる。
がC1〜C4アルキルである場合、たとえばメチル、エ
チル、プロピルまたはブチルである。
キルスルフェートである場合、たとえばメチルスルフェ
ート、エチルスルフェートまたはプロピルスルフェート
である。
換基の位置の適当な配置は3−、5−、6−または7−
位であり、有利には3−または6−位である。
14】
、R2は水素またはフルオロを表し、R3はメチルを表
し、R4は水素またはメチルを表し、およびX−はヨー
ジドまたはメチルスルフェートを表す]で示されるキノ
リニウム塩からなる。
−[(3−フルオロ−5−[4−メトキシ−3,4,5
,6−テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル]フェノ
キシ)メチル]−1−メチルキノリニウムヨージドまた
は6−[3−フルオロ−5−[4−メトキシ−3,4,
5,6−テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル]フェ
ノキシ)メチル]−1−メチルキノリニウムメチルスル
フェートである。
I:
ものを表す]のキノリン誘導体と、式:R1−X(式中
、R1は前記したものを表し、Xはブロモ、ヨードまた
はC1〜C4アルキルスルフェートを表す)のアルキル
化剤とを反応させることからなる式Iのキノリニウム塩
の製造方法が提供される。
ルスルフェートの場合、X−がC1〜C4アルキルスル
フェートである場合に定義した適当な値を表す。
希釈剤、たとえばトルエン、塩化メチレン、クロロホル
ム、アセトニトリル、酢酸エチルまたは酢酸ブチル中で
、かつ、たとえば−10〜+120℃の範囲内の温度で
行われる。有利には、この反応は、溶剤または希釈剤と
して、トルエンまたは塩化メチレンを用いて、20〜7
0℃の範囲内の温度で行われる。
方法により得ることができる。このような出発材料の製
造例は、欧州特許出願公開第0385662 A2号
明細書に記載されている。たとえば、式IIIの出発材
料は、式IV:
と、式V:
造することができる。
またはスルホニルオキシ基、たとえばクロロ、ブロモ、
ヨード、メタンスルホニルオキシまたはトルエン−4−
スルホニルオキシ基である。
たとえばアルカリ金属またはアルカリ土類金属の炭酸塩
、水酸化物、C1〜C4アルコキシドまたは水素化物た
とえば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウ
ム、水酸化カリウム、ナトリウムエトキシド、ナトリウ
ムt−ブトキシド、カリウムt−ブトキシド、水素化ナ
トリウムまたは水素化カリウムの存在で行われる。この
アルキル化反応は、有利に適当な不活性溶剤または希釈
剤、たとえばN,N−ジメチルホルムアミド、N−メチ
ルピロリドン−2−オン、N,N−ジメチルアセトアミ
ド、ジメチルスルホキシド、アセトン、1,2−ジメト
キシエタンまたはテトラヒドロフラン中で、たとえば−
10〜150℃の範囲内の温度で、通常、周囲温度でま
たはその付近で行われる。
オロを表す)の出発材料は、通常、式VI:
】
表す]のアルコールと、式VII:
ることができる。このカプリング反応は、有利に、先に
定義した適当な塩基の存在で、アセトン、1,2−ジメ
トキシエタンまたはテトラヒドロフランを除いて先に定
義した適当な不活性溶剤または希釈剤中で、たとえば−
10〜100℃の範囲内の温度で、通常、20〜40℃
の範囲内の温度で行われる。
願公開第0385662A2号明細書に記載されている
。式VIIの化合物は、同様の明細書または同時継続出
願の欧州特許出願番号90306765.0号明細書(
欧州特許出願公開第0409413号明細書、たとえば
例1および例19参照)に記載されたと同様の方法を用
いて製造することができる。たとえば式VIIの出発材
料の製造は、実証するために示したにすぎない後述する
制限のない実施例において記載されている。
の式Iのキノリニウム塩を酸化させることよりなる、式
VIII:
記したものを表す]の1−アルキル−2−キノロンの製
造方法が提供される。
または酵素的方法を用いて、たとえばオキシドレダクタ
ーゼ酵素、たとえばウサギの肝臓のキノリン−酸化酵素
により行うことができる。通常、この酸化は式Iのキノ
リニウム塩とアルカリ金属またはアルカリ土類金属の水
酸化物、たとえば水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウ
ムとの混合物を、たとえば空気の存在で、20〜300
℃の範囲内、有利に20〜50℃の範囲内の温度に加熱
することにより行なうことができる。
、たとえばアルカリ金属またはアルカリ土類金属の水酸
化物、たとえば水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウム
の水溶液の存在で、温和な酸化剤、たとえばアルカリ金
属またはアルカリ土類金属Fe(III)塩、たとえば
フェリシアン化ナトリウムまたはカリウムを用いて行な
われる。前記のような塩基性条件下での他の温和な酸化
剤は、たとえば過酸化物、たとえば過酸化水素、たとえ
ばアルカリ金属またはアルカリ土類金属の過マンガン酸
塩、たとえば過マンガン酸カリウムが含まれる。この反
応は、通常、適当な不活性の共溶剤(co−solve
nt)または希釈剤、たとえばトルエン、1,2−ジメ
トキシエタン、テトラヒドロフランまたは1,4−ジオ
キサンの存在で、たとえば0〜100℃の範囲内の、通
常20〜70℃の範囲内の温度で行なうのが有利である
。
) 式III(ただし、R2、R3およびR4は前記
したものを表わす)のキノリン誘導体を、式:R1−X
(ただし、R1およびXは前記したものを表わす)のア
ルキル化剤と反応させ、および(b) こうして得ら
れた式Iのキノリニウム塩を酸化することからなる式V
III(ただし、R1、R2、R3およびR4は前記し
たものを表わす)の1−アルキル−2−キノロンの製造
方法が提供される。
および酸化反応は、個々の工程について前記した条件下
で行なうことができる。
−アルキル−キノロンの製造における重要な中間体であ
る。前記のキノリニウム塩は、クロマトグラフィーによ
る精製工程を必要とせずに、式IIIのキノリン誘導体
から純粋な結晶形で容易に得ることができ、かつ、これ
はクロマトグラフィーによる精製工程を必要とせずに単
離することができる、式VIIIの1−アルキル−2−
キノロン誘導体に容易に変換することができる。
例につき詳説する。
り真空中で行ない、後処理工程は残留した固体を濾過に
より除去した後に行なった。
8〜20℃の範囲内で、窒素またはアルゴンのような不
活性ガスの雰囲気下で行なった。
たにすぎず、達成可能な最大値である必要はない。
IIIの最終生成物は、十分な微量分析を有しており、
この構造はNMRおよび質量分析法により一般的に確認
した。
Mettler SP62 自動融点装置または油浴装
置を用いて測定し、式Iの中間体および式VIIIの最
終生成物の融点は、通常の有機溶剤、たとえばエタノー
ル、メタノール、アセトン、エーテルまたはヘキサンそ
れ自体かまたは混合物から再結晶させた後で測定した。
5,6−テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル]フェ
ノキシ)メチル]キノリン(0.367g)、ヨウ化メ
チル(0.2ml)およびアセトニトリル(7ml)の
混合物を周囲温度で16時間攪拌した。沈澱物を濾別す
ると6−[(3−フルオロ−5−[4−メトキシ−3,
4,5,6−テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル]
フェノキシ)メチル]−1−メチルキノリニウムヨージ
ド(0.29g)が収率57%で得られた、融点190
℃。
オロ−5−[4−メトキシ−3,4,5,6−テトラヒ
ドロ−2H−ピラン−4−イル]フェノキシ)メチル]
キノリンは次のように得られた。
、3,5−ジフルオロブロモベンゼン(38.6g)お
よびマグネシウム(4.88g)から、トルエン(10
0ml)およびテトラヒドロフラン(50ml)の混合
物中で製造した。この3,5−ジフルオロブロモベンゼ
ンをトルエン(50ml)に溶かし、この溶液の一部(
約5%)を、トルエン(50ml)およびテトラヒドロ
フラン(50ml)の混合物中のマグネシウムの攪拌懸
濁液に添加した。この混合物を、周囲温度で約40分間
、グリニャール試薬の発熱形成の開始が観察されるまで
攪拌した。この混合物を氷浴で15〜20℃の温度まで
冷却し、3,5−ジフルオロブロモベンゼンの残りの溶
液を添加した。この混合物を周囲温度で2時間攪拌した
。
ラン−4−オン(10.69g)を1時間にわたり、前
記のように得られたグリニャール試薬の15〜20℃の
範囲の温度に冷却した一部(100ml)に添加した。 この混合物を周囲温度で2時間攪拌した。この混合物を
氷浴で冷却し、塩酸(50%w/v、25ml)および
食塩水(30%w/v、52ml)を交互に添加した。 このトルエン相を分離し、水相をトルエン(32ml)
で抽出した。この有機溶液を合わせ、水(4×32ml
)で洗浄した。この溶液を減圧下で16.3mlの容量
になるまで蒸発させた。こうして、4−(3,5−ジフ
ルオロフェニル)−4−ヒドロキシ−3,4,5,6−
テトラヒドロ−2H−ピランの濃縮溶液(90%w/v
)が得られた。この濃縮液を60℃に温め、クロロベン
ゼン(22.25ml)を添加し、この温度は60℃を
維持した。この混合物を周囲温度に冷却し、次いで氷浴
で0〜5℃の範囲内の温度に冷却した。沈澱物を単離し
、ヘキサン(2×10ml)で洗浄した。こうして4−
(3,5−ジフルオロフェニル)−4−ヒドロキシ−3
,4,5,6−テトラヒドロ−2H−ピラン(12.2
g)が得られた。
)をN−メチルピロリジン−2−オン(25ml)に溶
かし、氷浴で約20℃に冷却したN−メチルピロリジン
−2−オン(32ml)中の水素化ナトリウムのスラリ
ー(鉱油中の60%w/v分散液;3.34g)に添加
した。この混合物をこの温度で30分攪拌した。ヨウ化
メチル(5.22g)をN−メチルピロリジン−2−オ
ン(2ml)に溶かし、この混合物に添加した。生じた
混合物を30℃に温め、2時間攪拌した。こうして、N
−メチルピロリジン−2−オン中の4−(3,5−ジフ
ルオロフェニル)−4−メトキシ−3,4,5,6−テ
トラヒドロ−2H−ピランの溶液が得られ、これは次の
工程で単離せずに使用した。
)中のt−ブタノール(3.71g)を、4−(3,5
−ジフルオロフェニル)−4−メトキシ−3,4,5,
6−テトラヒドロ−2H−ピランの溶液に1時間にわた
り添加し、この混合物を25℃の温度で1時間攪拌した
。この混合物を氷浴で、5〜10℃の範囲内の温度に冷
却し、N−メチルピロリジン−2−オン(30ml)中
の6−ヒドロキシメチルキノリン[5.84g;欧州特
許出願公開第0385662 A2号明細書、Ex(
6)、Note f.]の溶液を30分にわたり添加し
た。この混合物を周囲温度で16時間攪拌し、水(50
ml)に注ぎ込んだ。トルエン(100ml)を添加し
、氷酢酸(約1.5ml)を添加することにより、この
混合物をpH6まで酸性にした。トルエン相を分離し、
水相をトルエン(100ml)で抽出した。この有機溶
液を合わせ、水(100ml)および飽和食塩水(10
0ml)で洗浄した。残留した有機溶液を蒸発させ、こ
うして6−[(3−フルオロ−5−[4−メトキシ−3
,4,5,6−テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル
]フェノキシ)メチル]キノリン(7.35g、60%
)が得られた、融点100℃。
) 1.95(m,4H)、2.96(s,3H)、
3.7(m,4H)、5.24(s,2H)、6.6−
6.9(m,3H)、7.43(m,1H)、7.78
(m,1H)、7.89(m,1H)、8.18(m,
2H)、8.95(m,1H)。
5,6−テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル]フェ
ノキシ)メチル]キノリン(0.367g)、ヨウ化メ
チル(0.13ml)、トルエン(1ml)およびアセ
トニトリル(6ml)の混合物を周囲温度で16時間攪
拌した。沈澱物を濾別し6−[(3−フルオロ−5−[
4−メトキシ−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−
ピラン−4−イル]フェノキシ)メチル]−1−メチル
キノリニウムヨージド(0.19g)が収率37%で得
られた。
5,6−テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル]フェ
ノキシ)メチル]キノリン(1.835g)、ジメチル
スルフェート(0.52ml)および塩化メチレン(2
5ml)の混合物を攪拌し、16時間加熱還流させた。 この混合物を周囲温度まで冷却し、沈澱物を濾別すると
、6−[(3−フルオロ−5−[4−メトキシ−3,4
,5,6−テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル]フ
ェノキシ)メチル]−1−メチルキノリニウメチルスル
フェート(1.9g)が、収率77%で得られた。
) 1.90−2.05(m,4H)、2.95(s
,3H)、3.65(s,3H)、3.70−3.85
(m,4H)、4.70(s,3H)、5.45(s,
2H)、6.75−6.85(m,2H)、6.95(
m,1H)、8.00−8.10(m,1H)、8.3
0−8.40(m,1H)、8.45−8.55(m,
2H)、9.15−9.20(d,1H)、9.30−
9.35(d,1H)。
5,6−テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル]フェ
ノキシ)メチル]キノリン(8%w/v、115ml)
およびジメチルスルフェート(4.75g)の混合物を
60℃に加熱し、この温度で4時間攪拌した。この混合
物を周囲温度に冷却し、沈澱物を濾別し、トルエン(3
0ml)で洗浄し、乾燥すると、6−[(3−フルオロ
−5−[4−メトキシ−3,4,5,6−テトラヒドロ
−2H−ピラン−4−イル]フェノキシ)メチル]−1
−メチルキノリニウムメチルスルフェート(10.7g
)が、収率87%で得られた。
フェリシアン化カリウム(2.5g)の溶液を、1,4
−ジオキサン(7ml)中の6−[(3−フルオロ−5
−[4−メトキシ−3,4,5,6−テトラヒドロ−2
H−ピラン−4−イル]フェノキシ)メチル]−1−メ
チルキノリニウムメチルスルフェート(1g)の攪拌し
たスラリーに添加し、この混合物を50℃で2時間加熱
した。トルエン(10ml)を添加し、相を分離した。 この水相をトルエン(10ml)で洗浄した。有機相を
合わせ、水で洗浄し、蒸発させた。こうして、6−[(
3−フルオロ−5−[4−メトキシ−3,4,5,6−
テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル]フェノキシ)
メチル]−1−メチル−2−キノロン(0.78g)が
、収率96%で得られた、融点145〜146℃(アセ
トニトリルおよび水の1:1v/vの混合物から再結晶
させた)。
中のフェリシアン化カリウム(10%w/v、8.4m
l)の溶液を、トルエン(4.2ml)中の6−[(3
−フルオロ−5−[4−メトキシ−3,4,5,6−テ
トラヒドロ−2H−ピラン−4−イル]フェノキシ)メ
チル]−1−メチルキノリニウムメチルスルフェート(
1.2g)の攪拌スラリーに添加し、この混合物を60
℃に3.5時間加熱した。相を分離した。水相を、60
℃に温めたトルエン(2.1ml)で抽出した。有機相
を合わせ、2N塩酸および水で洗浄した。このトルエン
溶液を2.5mlの容量まで濃縮し、60℃に温め、石
油エーテル(沸点100〜120℃;2.5ml)を添
加した。この混合物を周囲温度に冷却し、次いで0℃に
1時間冷却した。沈澱物を濾別した。こうして、6−[
(3−フルオロ−5−[4−メトキシ−3,4,5,6
−テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル]フェノキシ
)メチル]−1−メチル−2−キノロン(0.76g)
が、収率87%で得られた、融点145.9℃(アセト
ニトリルおよび水の1:1v/vの混合物から再結晶さ
せた;生じた結晶をエタノールおよびメタノールの9:
1v/vの混合物から再結晶させた)。
Claims (6)
- 【請求項1】 式I: 【化1】 [式中、R1およびR3は、同じまたは異ってもよく、
それぞれC1〜C4アルキルを表しR2は水素またはフ
ルオロを表し、R4は水素またはC1〜C4アルキルを
表し、X−はブロミド、ヨージドまたはC1〜C4アル
キルスルフェートを表す]で示されるキノリニウム塩。 - 【請求項2】 式II: 【化2】 [式中、R1はメチルまたはエチルを表し、R2は水素
またはフルオロを表し、R3はメチルを表し、R4は水
素またはメチルを表し、X−はヨージドまたはメチルス
ルフェートを表す]で示されるキノリニウム塩。 - 【請求項3】 6−[(3−フルオロ−5−[4−メ
トキシ−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−ピラン
−4−イル]フェノキシ)メチル]−1−メチルキノリ
ニウムヨージドおよび6−[(3−フルオロ−5−[4
−メトキシ−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−ピ
ラン−4−イル]フェノキシ)メチル]−1−メチルキ
ノリニウムメチルスルフェートから選択したキノリニウ
ム塩。 - 【請求項4】 式Iのキノリニウム塩の製造方法にお
いて、式III: 【化3】 [式中、R2、R3およびR4は請求項1に記載したも
のを表す]のキノリン誘導体を、式:R1−X(式中、
R1は請求項1に記載したものを表し、Xはブロモ、ヨ
ードまたはC1〜C4アルキルスルフェートを表す)の
アルキル化剤と反応させることを特徴とする請求項1記
載のキノリニウム塩の製造方法。 - 【請求項5】 式VIII: 【化4】 [式中、R1、R2、R3およびR4は請求項1に記載
したものを表す]の1−アルキル−2−キノロンの製造
方法において、請求項1記載のキノリニウム塩を酸化さ
せることを特徴とする1−アルキル−2−キノロンの製
造方法。 - 【請求項6】 式VIII: 【化5】 [式中、R1、R2、R3およびR4は請求項1に記載
したものを表す]の1−アルキル−2−キノロンの製造
方法において、(a) 式III: 【化6】 [式中、R2、R3およびR4は請求項1に記載したも
のを表す]のキノリン誘導体を、式:R1−X(R1は
請求項1に記載したものを表し、Xはブロモ、ヨードま
たはC1〜C4アルキルスルフェートを表す)のアルキ
ル化剤と反応させ、(b) 式Iのキノリニウム塩を
酸化させることを特徴とする1−アルキル−2−キノロ
ンの製造方法。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
EP90403609 | 1990-12-14 | ||
FR90403609.2 | 1990-12-14 |
Publications (2)
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