JPH04290883A - キノリニウム塩およびその製造方法 - Google Patents

キノリニウム塩およびその製造方法

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JPH04290883A
JPH04290883A JP3328504A JP32850491A JPH04290883A JP H04290883 A JPH04290883 A JP H04290883A JP 3328504 A JP3328504 A JP 3328504A JP 32850491 A JP32850491 A JP 32850491A JP H04290883 A JPH04290883 A JP H04290883A
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、化学的中間体に関する
、特に酵素５−リポキシゲナーゼ（以後５−ＬＯ）の阻
害剤である、アリールオキシメチル置換１−アルキル−
２−キノロン誘導体の製造において有効なキノリニウム
塩中間体に関する。本発明は、さらに前記キノリニウム
塩中間体の製造方法、および前記の中間体を用いた、前
記アリールオキシメチル置換１−アルキル−２−キノロ
ン誘導体の製造方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】欧州特許出願公開第０３８５６６２　　
Ａ２号明細書には、酵素５−ＬＯの阻害剤として作用す
る複素還式化合物の構造およびその製造方法が記載され
ている。この開示は３−、５−、６−および７−アリー
ルオキシメチル置換１−アルキル−２−キノロン誘導体
の製造方法に関する情報を含んでいる。このように、た
とえば例１、２、６、７、８、１１、１２および１６〜
２２のデータは前記の誘導体に関する。この誘導体は、
一般に、特に最終生成物のクロマトグラフィーによる精
製を含めた多様な中間体の多様なクロマトグラフィーに
よる精製が必要な多段階方法により製造される。
【０００３】
【発明の構成】クロマトグラフィーによる精製の回数を
著しく減少させる、特に最終生成物のクロマトグラフィ
ーによる精製を必要としない前記１−アルキル−２−キ
ノロン誘導体の適切で、有効なもう一つの製造方法が開
発された。この方法は、酸化法により所望の１−アルキ
ル−２−キノロン誘導体に変換することができる新規の
結晶性の１−アルキルキノリニウム塩を使用する。
【０００４】キノリニウム塩のアニオン部分の選択が重
要であり、いくつかのアニオンは他のものよりも結晶性
の塩を容易に生じないことが判明した。このように、た
とえばこれはメチル４−トルエンスルホネートが特定の
キノリンとの反応により結晶性のキノリニウム塩を生じ
にくいことが記載されている。キノリニウム塩は、特定
のキノリンと無機酸、たとえば塩酸、臭化水素酸または
硫酸との反応により生成できるが、この反応条件の酸性
度は、高めた温度でおよびキノリン環の置換基の性質に
依存して出発物質のいくらかの分解を引き起してしまう
ことが記載されている。ところが、特定の塩を製造した
場合に前記の難点を解消できることが判明した。
【０００５】本発明により、式Ｉ：
【０００６】
【化７】
【０００７】［式中、Ｒ１およびＲ３は同じまたは異っ
てもよく、それぞれＣ１〜Ｃ４アルキルを表し、Ｒ２は
水素またはフルオロを表し、Ｒ４は水素またはＣ１〜Ｃ
４アルキルを表し、およびＸ−はブロミド、ヨージドま
たはＣ１〜Ｃ４アルキルスルフェートを表す］で示され
るキノリニウム塩が提供される。
【０００８】本明細書において、一般用語「アルキル」
は直鎖または分枝鎖のアルキル基を包含する。しかし、
「プロピル」のような特有のアルキル基に関しては、特
に直鎖のものだけを表し、かつ「イソプロピル」のよう
な特有のアルキル基に関しては、特に分枝鎖のものだけ
を表す。同様な関係がその他の一般用語にも当てはまる
。
【０００９】前記したものに関する一般用語の適当な値
は次に記載したようなものが含まれる。
【００１０】Ｒ１、Ｒ３またはＲ４の適当な値は、これ
がＣ１〜Ｃ４アルキルである場合、たとえばメチル、エ
チル、プロピルまたはブチルである。
【００１１】Ｘ−の適当な値は、これがＣ１〜Ｃ４アル
キルスルフェートである場合、たとえばメチルスルフェ
ート、エチルスルフェートまたはプロピルスルフェート
である。
【００１２】キノリニウム環のアリールオキシメチル置
換基の位置の適当な配置は３−、５−、６−または７−
位であり、有利には３−または６−位である。
【００１３】本発明の有利な中間体は、式ＩＩ：
【００
１４】
【化８】
【００１５】［式中、Ｒ１はメチルまたはエチルを表し
、Ｒ２は水素またはフルオロを表し、Ｒ３はメチルを表
し、Ｒ４は水素またはメチルを表し、およびＸ−はヨー
ジドまたはメチルスルフェートを表す］で示されるキノ
リニウム塩からなる。
【００１６】本発明の特に有利な中間体は、たとえば６
−［（３−フルオロ−５−［４−メトキシ−３，４，５
，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］フェノ
キシ）メチル］−１−メチルキノリニウムヨージドまた
は６−［３−フルオロ−５−［４−メトキシ−３，４，
５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］フェ
ノキシ）メチル］−１−メチルキノリニウムメチルスル
フェートである。
【００１７】本発明のその他の実施態様により、式ＩＩ
Ｉ：
【００１８】
【化９】
【００１９】［式中、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は前記した
ものを表す］のキノリン誘導体と、式：Ｒ１−Ｘ（式中
、Ｒ１は前記したものを表し、Ｘはブロモ、ヨードまた
はＣ１〜Ｃ４アルキルスルフェートを表す）のアルキル
化剤とを反応させることからなる式Ｉのキノリニウム塩
の製造方法が提供される。
【００２０】Ｘの適当な値は、これがＣ１〜Ｃ４アルキ
ルスルフェートの場合、Ｘ−がＣ１〜Ｃ４アルキルスル
フェートである場合に定義した適当な値を表す。
【００２１】この反応は、通常適当な不活性溶剤または
希釈剤、たとえばトルエン、塩化メチレン、クロロホル
ム、アセトニトリル、酢酸エチルまたは酢酸ブチル中で
、かつ、たとえば−１０〜＋１２０℃の範囲内の温度で
行われる。有利には、この反応は、溶剤または希釈剤と
して、トルエンまたは塩化メチレンを用いて、２０〜７
０℃の範囲内の温度で行われる。
【００２２】式ＩＩＩの出発材料は、有機化学の標準的
方法により得ることができる。このような出発材料の製
造例は、欧州特許出願公開第０３８５６６２　　Ａ２号
明細書に記載されている。たとえば、式ＩＩＩの出発材
料は、式ＩＶ：
【００２３】
【化１０】
【００２４】［式中、Ｚは脱離可能基を表す］の化合物
と、式Ｖ：
【００２５】
【化１１】
【００２６】のフェノールとのカプリング反応により製
造することができる。
【００２７】適当な脱離可能基Ｚは、たとえばハロゲノ
またはスルホニルオキシ基、たとえばクロロ、ブロモ、
ヨード、メタンスルホニルオキシまたはトルエン−４−
スルホニルオキシ基である。
【００２８】通常このカプリング反応は、適当な塩基、
たとえばアルカリ金属またはアルカリ土類金属の炭酸塩
、水酸化物、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシドまたは水素化物た
とえば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウ
ム、水酸化カリウム、ナトリウムエトキシド、ナトリウ
ムｔ−ブトキシド、カリウムｔ−ブトキシド、水素化ナ
トリウムまたは水素化カリウムの存在で行われる。この
アルキル化反応は、有利に適当な不活性溶剤または希釈
剤、たとえばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチ
ルピロリドン−２−オン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミ
ド、ジメチルスルホキシド、アセトン、１，２−ジメト
キシエタンまたはテトラヒドロフラン中で、たとえば−
１０〜１５０℃の範囲内の温度で、通常、周囲温度でま
たはその付近で行われる。
【００２９】その他に、式ＩＩＩ（その際、Ｒ２はフル
オロを表す）の出発材料は、通常、式ＶＩ：
【００３０
】
【化１２】
【００３１】［式中、Ｒ３およびＲ４は前記したものを
表す］のアルコールと、式ＶＩＩ：
【００３２】
【化１３】
【００３３】の化合物とのカプリング反応により製造す
ることができる。このカプリング反応は、有利に、先に
定義した適当な塩基の存在で、アセトン、１，２−ジメ
トキシエタンまたはテトラヒドロフランを除いて先に定
義した適当な不活性溶剤または希釈剤中で、たとえば−
１０〜１００℃の範囲内の温度で、通常、２０〜４０℃
の範囲内の温度で行われる。
【００３４】式ＶＩのアルコールの製造は、欧州特許出
願公開第０３８５６６２Ａ２号明細書に記載されている
。式ＶＩＩの化合物は、同様の明細書または同時継続出
願の欧州特許出願番号９０３０６７６５．０号明細書（
欧州特許出願公開第０４０９４１３号明細書、たとえば
例１および例１９参照）に記載されたと同様の方法を用
いて製造することができる。たとえば式ＶＩＩの出発材
料の製造は、実証するために示したにすぎない後述する
制限のない実施例において記載されている。
【００３５】本発明のもう一つの実施態様により、前記
の式Ｉのキノリニウム塩を酸化させることよりなる、式
ＶＩＩＩ：
【００３６】
【化１４】
【００３７】［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は前
記したものを表す］の１−アルキル−２−キノロンの製
造方法が提供される。
【００３８】この酸化は、有機化学の標準方法により、
または酵素的方法を用いて、たとえばオキシドレダクタ
ーゼ酵素、たとえばウサギの肝臓のキノリン−酸化酵素
により行うことができる。通常、この酸化は式Ｉのキノ
リニウム塩とアルカリ金属またはアルカリ土類金属の水
酸化物、たとえば水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウ
ムとの混合物を、たとえば空気の存在で、２０〜３００
℃の範囲内、有利に２０〜５０℃の範囲内の温度に加熱
することにより行なうことができる。
【００３９】この酸化は、有利に、適当な塩基の水溶液
、たとえばアルカリ金属またはアルカリ土類金属の水酸
化物、たとえば水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウム
の水溶液の存在で、温和な酸化剤、たとえばアルカリ金
属またはアルカリ土類金属Ｆｅ（ＩＩＩ）塩、たとえば
フェリシアン化ナトリウムまたはカリウムを用いて行な
われる。前記のような塩基性条件下での他の温和な酸化
剤は、たとえば過酸化物、たとえば過酸化水素、たとえ
ばアルカリ金属またはアルカリ土類金属の過マンガン酸
塩、たとえば過マンガン酸カリウムが含まれる。この反
応は、通常、適当な不活性の共溶剤（ｃｏ−ｓｏｌｖｅ
ｎｔ）または希釈剤、たとえばトルエン、１，２−ジメ
トキシエタン、テトラヒドロフランまたは１，４−ジオ
キサンの存在で、たとえば０〜１００℃の範囲内の、通
常２０〜７０℃の範囲内の温度で行なうのが有利である
。
【００４０】本発明のもう一つの実施態様により、（ａ
）　　式ＩＩＩ（ただし、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は前記
したものを表わす）のキノリン誘導体を、式：Ｒ１−Ｘ
（ただし、Ｒ１およびＸは前記したものを表わす）のア
ルキル化剤と反応させ、および（ｂ）　　こうして得ら
れた式Ｉのキノリニウム塩を酸化することからなる式Ｖ
ＩＩＩ（ただし、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は前記し
たものを表わす）の１−アルキル−２−キノロンの製造
方法が提供される。
【００４１】工程（ａ）および（ｂ）のこのアルキル化
および酸化反応は、個々の工程について前記した条件下
で行なうことができる。
【００４２】式Ｉのキノリニウム塩は、式ＶＩＩＩの１
−アルキル−キノロンの製造における重要な中間体であ
る。前記のキノリニウム塩は、クロマトグラフィーによ
る精製工程を必要とせずに、式ＩＩＩのキノリン誘導体
から純粋な結晶形で容易に得ることができ、かつ、これ
はクロマトグラフィーによる精製工程を必要とせずに単
離することができる、式ＶＩＩＩの１−アルキル−２−
キノロン誘導体に容易に変換することができる。
【００４３】
【実施例】本発明を、次の記載のほかに制限のない実施
例につき詳説する。
【００４４】（ｉ）　　　　　　蒸発は回転蒸発器によ
り真空中で行ない、後処理工程は残留した固体を濾過に
より除去した後に行なった。
【００４５】（ｉｉ）　　　　作業は室温で、つまり１
８〜２０℃の範囲内で、窒素またはアルゴンのような不
活性ガスの雰囲気下で行なった。
【００４６】（ｉｉｉ）　　収率は実証のために記載し
たにすぎず、達成可能な最大値である必要はない。
【００４７】（ｉｖ）　　　　式Ｉの中間体および式Ｖ
ＩＩＩの最終生成物は、十分な微量分析を有しており、
この構造はＮＭＲおよび質量分析法により一般的に確認
した。
【００４８】（ｖ）　　　　　　融点は正確ではなく、
Ｍｅｔｔｌｅｒ　ＳＰ６２　自動融点装置または油浴装
置を用いて測定し、式Ｉの中間体および式ＶＩＩＩの最
終生成物の融点は、通常の有機溶剤、たとえばエタノー
ル、メタノール、アセトン、エーテルまたはヘキサンそ
れ自体かまたは混合物から再結晶させた後で測定した。
【００４９】例１ ６−［（３−フルオロ−５−［４−メトキシ−３，４，
５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］フェ
ノキシ）メチル］キノリン（０．３６７ｇ）、ヨウ化メ
チル（０．２ｍｌ）およびアセトニトリル（７ｍｌ）の
混合物を周囲温度で１６時間攪拌した。沈澱物を濾別す
ると６−［（３−フルオロ−５−［４−メトキシ−３，
４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］
フェノキシ）メチル］−１−メチルキノリニウムヨージ
ド（０．２９ｇ）が収率５７％で得られた、融点１９０
℃。
【００５０】出発物質として使用した６−［（３−フル
オロ−５−［４−メトキシ−３，４，５，６−テトラヒ
ドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］フェノキシ）メチル］
キノリンは次のように得られた。
【００５１】グリニャール試薬は、次に記載する方法で
、３，５−ジフルオロブロモベンゼン（３８．６ｇ）お
よびマグネシウム（４．８８ｇ）から、トルエン（１０
０ｍｌ）およびテトラヒドロフラン（５０ｍｌ）の混合
物中で製造した。この３，５−ジフルオロブロモベンゼ
ンをトルエン（５０ｍｌ）に溶かし、この溶液の一部（
約５％）を、トルエン（５０ｍｌ）およびテトラヒドロ
フラン（５０ｍｌ）の混合物中のマグネシウムの攪拌懸
濁液に添加した。この混合物を、周囲温度で約４０分間
、グリニャール試薬の発熱形成の開始が観察されるまで
攪拌した。この混合物を氷浴で１５〜２０℃の温度まで
冷却し、３，５−ジフルオロブロモベンゼンの残りの溶
液を添加した。この混合物を周囲温度で２時間攪拌した
。
【００５２】３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピ
ラン−４−オン（１０．６９ｇ）を１時間にわたり、前
記のように得られたグリニャール試薬の１５〜２０℃の
範囲の温度に冷却した一部（１００ｍｌ）に添加した。 この混合物を周囲温度で２時間攪拌した。この混合物を
氷浴で冷却し、塩酸（５０％ｗ／ｖ、２５ｍｌ）および
食塩水（３０％ｗ／ｖ、５２ｍｌ）を交互に添加した。 このトルエン相を分離し、水相をトルエン（３２ｍｌ）
で抽出した。この有機溶液を合わせ、水（４×３２ｍｌ
）で洗浄した。この溶液を減圧下で１６．３ｍｌの容量
になるまで蒸発させた。こうして、４−（３，５−ジフ
ルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−３，４，５，６−
テトラヒドロ−２Ｈ−ピランの濃縮溶液（９０％ｗ／ｖ
）が得られた。この濃縮液を６０℃に温め、クロロベン
ゼン（２２．２５ｍｌ）を添加し、この温度は６０℃を
維持した。この混合物を周囲温度に冷却し、次いで氷浴
で０〜５℃の範囲内の温度に冷却した。沈澱物を単離し
、ヘキサン（２×１０ｍｌ）で洗浄した。こうして４−
（３，５−ジフルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−３
，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン（１２．２
ｇ）が得られた。
【００５３】こうして得られた材料の一部（７．１５ｇ
）をＮ−メチルピロリジン−２−オン（２５ｍｌ）に溶
かし、氷浴で約２０℃に冷却したＮ−メチルピロリジン
−２−オン（３２ｍｌ）中の水素化ナトリウムのスラリ
ー（鉱油中の６０％ｗ／ｖ分散液；３．３４ｇ）に添加
した。この混合物をこの温度で３０分攪拌した。ヨウ化
メチル（５．２２ｇ）をＮ−メチルピロリジン−２−オ
ン（２ｍｌ）に溶かし、この混合物に添加した。生じた
混合物を３０℃に温め、２時間攪拌した。こうして、Ｎ
−メチルピロリジン−２−オン中の４−（３，５−ジフ
ルオロフェニル）−４−メトキシ−３，４，５，６−テ
トラヒドロ−２Ｈ−ピランの溶液が得られ、これは次の
工程で単離せずに使用した。
【００５４】Ｎ−メチルピロリジン−２−オン（２ｍｌ
）中のｔ−ブタノール（３．７１ｇ）を、４−（３，５
−ジフルオロフェニル）−４−メトキシ−３，４，５，
６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピランの溶液に１時間にわた
り添加し、この混合物を２５℃の温度で１時間攪拌した
。この混合物を氷浴で、５〜１０℃の範囲内の温度に冷
却し、Ｎ−メチルピロリジン−２−オン（３０ｍｌ）中
の６−ヒドロキシメチルキノリン［５．８４ｇ；欧州特
許出願公開第０３８５６６２　　Ａ２号明細書、Ｅｘ（
６）、Ｎｏｔｅ　ｆ．］の溶液を３０分にわたり添加し
た。この混合物を周囲温度で１６時間攪拌し、水（５０
ｍｌ）に注ぎ込んだ。トルエン（１００ｍｌ）を添加し
、氷酢酸（約１．５ｍｌ）を添加することにより、この
混合物をｐＨ６まで酸性にした。トルエン相を分離し、
水相をトルエン（１００ｍｌ）で抽出した。この有機溶
液を合わせ、水（１００ｍｌ）および飽和食塩水（１０
０ｍｌ）で洗浄した。残留した有機溶液を蒸発させ、こ
うして６−［（３−フルオロ−５−［４−メトキシ−３
，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル
］フェノキシ）メチル］キノリン（７．３５ｇ、６０％
）が得られた、融点１００℃。
【００５５】ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ３、デルタ値
）　　１．９５（ｍ，４Ｈ）、２．９６（ｓ，３Ｈ）、
３．７（ｍ，４Ｈ）、５．２４（ｓ，２Ｈ）、６．６−
６．９（ｍ，３Ｈ）、７．４３（ｍ，１Ｈ）、７．７８
（ｍ，１Ｈ）、７．８９（ｍ，１Ｈ）、８．１８（ｍ，
２Ｈ）、８．９５（ｍ，１Ｈ）。
【００５６】例２ ６−［（３−フルオロ−５−［４−メトキシ−３，４，
５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］フェ
ノキシ）メチル］キノリン（０．３６７ｇ）、ヨウ化メ
チル（０．１３ｍｌ）、トルエン（１ｍｌ）およびアセ
トニトリル（６ｍｌ）の混合物を周囲温度で１６時間攪
拌した。沈澱物を濾別し６−［（３−フルオロ−５−［
４−メトキシ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−
ピラン−４−イル］フェノキシ）メチル］−１−メチル
キノリニウムヨージド（０．１９ｇ）が収率３７％で得
られた。
【００５７】例３ ６−［（３−フルオロ−５−［４−メトキシ−３，４，
５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］フェ
ノキシ）メチル］キノリン（１．８３５ｇ）、ジメチル
スルフェート（０．５２ｍｌ）および塩化メチレン（２
５ｍｌ）の混合物を攪拌し、１６時間加熱還流させた。 この混合物を周囲温度まで冷却し、沈澱物を濾別すると
、６−［（３−フルオロ−５−［４−メトキシ−３，４
，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］フ
ェノキシ）メチル］−１−メチルキノリニウメチルスル
フェート（１．９ｇ）が、収率７７％で得られた。
【００５８】ＮＭＲスペクトル（ＣＤ３ＯＤ、デルタ値
）　　１．９０−２．０５（ｍ，４Ｈ）、２．９５（ｓ
，３Ｈ）、３．６５（ｓ，３Ｈ）、３．７０−３．８５
（ｍ，４Ｈ）、４．７０（ｓ，３Ｈ）、５．４５（ｓ，
２Ｈ）、６．７５−６．８５（ｍ，２Ｈ）、６．９５（
ｍ，１Ｈ）、８．００−８．１０（ｍ，１Ｈ）、８．３
０−８．４０（ｍ，１Ｈ）、８．４５−８．５５（ｍ，
２Ｈ）、９．１５−９．２０（ｄ，１Ｈ）、９．３０−
９．３５（ｄ，１Ｈ）。
【００５９】例４ ６−［（３−フルオロ−５−［４−メトキシ−３，４，
５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］フェ
ノキシ）メチル］キノリン（８％ｗ／ｖ、１１５ｍｌ）
およびジメチルスルフェート（４．７５ｇ）の混合物を
６０℃に加熱し、この温度で４時間攪拌した。この混合
物を周囲温度に冷却し、沈澱物を濾別し、トルエン（３
０ｍｌ）で洗浄し、乾燥すると、６−［（３−フルオロ
−５−［４−メトキシ−３，４，５，６−テトラヒドロ
−２Ｈ−ピラン−４−イル］フェノキシ）メチル］−１
−メチルキノリニウムメチルスルフェート（１０．７ｇ
）が、収率８７％で得られた。
【００６０】例５ 水酸化ナトリウム水溶液（１０％ｗ／ｖ、７ｍｌ）中の
フェリシアン化カリウム（２．５ｇ）の溶液を、１，４
−ジオキサン（７ｍｌ）中の６−［（３−フルオロ−５
−［４−メトキシ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２
Ｈ−ピラン−４−イル］フェノキシ）メチル］−１−メ
チルキノリニウムメチルスルフェート（１ｇ）の攪拌し
たスラリーに添加し、この混合物を５０℃で２時間加熱
した。トルエン（１０ｍｌ）を添加し、相を分離した。 この水相をトルエン（１０ｍｌ）で洗浄した。有機相を
合わせ、水で洗浄し、蒸発させた。こうして、６−［（
３−フルオロ−５−［４−メトキシ−３，４，５，６−
テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］フェノキシ）
メチル］−１−メチル−２−キノロン（０．７８ｇ）が
、収率９６％で得られた、融点１４５〜１４６℃（アセ
トニトリルおよび水の１：１ｖ／ｖの混合物から再結晶
させた）。
【００６１】例６ 水酸化ナトリウム水溶液（１０％ｗ／ｖ、８．４ｍｌ）
中のフェリシアン化カリウム（１０％ｗ／ｖ、８．４ｍ
ｌ）の溶液を、トルエン（４．２ｍｌ）中の６−［（３
−フルオロ−５−［４−メトキシ−３，４，５，６−テ
トラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］フェノキシ）メ
チル］−１−メチルキノリニウムメチルスルフェート（
１．２ｇ）の攪拌スラリーに添加し、この混合物を６０
℃に３．５時間加熱した。相を分離した。水相を、６０
℃に温めたトルエン（２．１ｍｌ）で抽出した。有機相
を合わせ、２Ｎ塩酸および水で洗浄した。このトルエン
溶液を２．５ｍｌの容量まで濃縮し、６０℃に温め、石
油エーテル（沸点１００〜１２０℃；２．５ｍｌ）を添
加した。この混合物を周囲温度に冷却し、次いで０℃に
１時間冷却した。沈澱物を濾別した。こうして、６−［
（３−フルオロ−５−［４−メトキシ−３，４，５，６
−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］フェノキシ
）メチル］−１−メチル−２−キノロン（０．７６ｇ）
が、収率８７％で得られた、融点１４５．９℃（アセト
ニトリルおよび水の１：１ｖ／ｖの混合物から再結晶さ
せた；生じた結晶をエタノールおよびメタノールの９：
１ｖ／ｖの混合物から再結晶させた）。

Claims (6)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】　　式Ｉ： 【化１】 ［式中、Ｒ１およびＲ３は、同じまたは異ってもよく、
    それぞれＣ１〜Ｃ４アルキルを表しＲ２は水素またはフ
    ルオロを表し、Ｒ４は水素またはＣ１〜Ｃ４アルキルを
    表し、Ｘ−はブロミド、ヨージドまたはＣ１〜Ｃ４アル
    キルスルフェートを表す］で示されるキノリニウム塩。
  2. 【請求項２】　　式ＩＩ： 【化２】 ［式中、Ｒ１はメチルまたはエチルを表し、Ｒ２は水素
    またはフルオロを表し、Ｒ３はメチルを表し、Ｒ４は水
    素またはメチルを表し、Ｘ−はヨージドまたはメチルス
    ルフェートを表す］で示されるキノリニウム塩。
  3. 【請求項３】　　６−［（３−フルオロ−５−［４−メ
    トキシ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン
    −４−イル］フェノキシ）メチル］−１−メチルキノリ
    ニウムヨージドおよび６−［（３−フルオロ−５−［４
    −メトキシ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピ
    ラン−４−イル］フェノキシ）メチル］−１−メチルキ
    ノリニウムメチルスルフェートから選択したキノリニウ
    ム塩。
  4. 【請求項４】　　式Ｉのキノリニウム塩の製造方法にお
    いて、式ＩＩＩ： 【化３】 ［式中、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は請求項１に記載したも
    のを表す］のキノリン誘導体を、式：Ｒ１−Ｘ（式中、
    Ｒ１は請求項１に記載したものを表し、Ｘはブロモ、ヨ
    ードまたはＣ１〜Ｃ４アルキルスルフェートを表す）の
    アルキル化剤と反応させることを特徴とする請求項１記
    載のキノリニウム塩の製造方法。
  5. 【請求項５】　　式ＶＩＩＩ： 【化４】 ［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は請求項１に記載
    したものを表す］の１−アルキル−２−キノロンの製造
    方法において、請求項１記載のキノリニウム塩を酸化さ
    せることを特徴とする１−アルキル−２−キノロンの製
    造方法。
  6. 【請求項６】　　式ＶＩＩＩ： 【化５】 ［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は請求項１に記載
    したものを表す］の１−アルキル−２−キノロンの製造
    方法において、（ａ）　　式ＩＩＩ： 【化６】 ［式中、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は請求項１に記載したも
    のを表す］のキノリン誘導体を、式：Ｒ１−Ｘ（Ｒ１は
    請求項１に記載したものを表し、Ｘはブロモ、ヨードま
    たはＣ１〜Ｃ４アルキルスルフェートを表す）のアルキ
    ル化剤と反応させ、（ｂ）　　式Ｉのキノリニウム塩を
    酸化させることを特徴とする１−アルキル−２−キノロ
    ンの製造方法。
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