MXPA02006224A - Proceso para obtener 4-(heteroaril-metil)-halogen-1(2h)-ftalazinonas. - Google Patents

Abstract

Se describe un proceso para obtener 4-(heteroaril-metil)halogen-1(2H)-ftalazinonas, especialmente 4-(4-piridilmetil)-1(2H)-ftalazinona, que esta caracterizado por la reaccion de sal de ftalidil-3-trifenilfosfonio con aldehido de 4-piridina en presencia de un adyuvante basico, reaccion subsecuente con hidrato de hidrazina y tratamiento acido subsecuente, mediante lo cual este proceso evita los problemas ambientales y de seguridad tecnica de los procesos conocidos.

Description

PROCESO PARA OBTENER 4- (HETEROARIL-METIL) -HALOGEN- 1 (2H) -FTALAZINONAS La invención se refiere a un proceso para obtener 4- (heteroaril-metil ) -halogen—1 ( 2H) -ftalazinonas . La 4- (heteroaril-metil-halogen-1 (2H) -ftalazinona, especialmente la 4- ( 4-piridilmetil) -1 (2H) -ftalazinona, son productos intermediarios valiosos en la producción de derivados de ftalazina, las cuales se distinguen por propiedades farmacológicamente ventajosas, tales como, por ejemplo, inhibición de angiogénesis (documento WO 98/35958), inhibición de cGMP-fosfodiesterasa (patente europea EP 0 722 936), inhibición de inflamación y acción antihipertensiva (documento DE OS 2 021 195) y de este modo abren nuevas posibilidades terapéuticas, especialmente para el tratamiento de cáncer y enfermedades cardiacas. La producción de, por ejemplo, 4-(4-piridilmetil) -1 (2H) -ftalazinona es llevada a cabo de acuerdo a los métodos previamente conocidos mediante la reacción de anhídrido de ácido itálico y 4-metilpiridina aproximadamente a 200°C y reacción subsecuente del producto de condensación que es obtenido (?-piroftalona ) con hidrazina en exceso a l +ÁA~IÉ **t ^*?^^.... ^ • -^**^~^<>¿*J^M-3? * 130°C (documento DE AS 1 061 788) . Los inconvenientes de estos métodos son el bajo rendimiento (menor a 50%), baja calidad del producto y principalmente la temperatura necesariamente muy alta de la reacción de condensación, lo que hace muy difícil en una aplicación a escala industrial de los métodos. Como una alternativa, la 4- ( 4-piridilmetil ) - 1 (2H) -ftalazinona puede ser producida mediante la condensación de ftalida con aldehido de 4-piridina en presencia de metilato de sodio y reacción subsecuente de la 2- ( 4 ( 1H) -piridiniliden) -4 , 5, 6, 7-tetrahidroinden- 1,3-diona que es obtenida con un amplio exceso (16 equivalentes) de hidrazina a 130°C (patente mundial WO 98/35958) . El rendimiento en las dos etapas es aproximadamente 40% del teórico. En el caso de estos métodos, el manejo del amplio exceso de hidrazina carcinogénica a una temperatura que cae por debajo de la temperatura de descomposición de la hidrazina (aproximadamente 120°C) es muy problemático por naturaleza. En este caso, es muy improbable que el valor de límite muy bajo para la hidrazina en el aire (MAK 0.008 ppm) o en aguas de desecho pueda ser mantenido en el trabajo y aislamiento del producto. A partir de la patente WO 99/32456, se conoce una reacción que es realizada, no obstante, con aproximadamente lOOx de exceso de hidrazina y a una temperatura de reacción que es cercana a la temperatura de descomposición de la hidrazina (aproximadamente 120°C) . A escala industrial, tal proceso es muy problemático por naturaleza. El rendimiento también es comparativamente bajo. Por lo tanto sería deseable tener un proceso viable para la producción de 4- (heteroaril-metil- halogen-1 (2H) -ftalazinonas, especialmente 4- (4- piridimetil) -1 (2H) ftalazonas, que evite los problemas técnicos (reacción a 200°C), problemas de seguridad (calentamiento de hidrazina a 130°C) y problemas ambientales (amplio exceso de hidrazina) de los procesos conocidos. Los inconvenientes conocidos ahora son superados mediante el proceso de acuerdo a la invención. El objetivo de la invención es de este modo un proceso para obtener 4- (heteroaril-metil) -halogen- 1 (2H) -ftalazinonas de la fórmula general I en la cual R1 = flúor, cloro, bromo o hidrógeno y Ar = piridina, pirazina o pirimidina, caracterizado porque las sales de ftalidil-3-trifenilfosfonio sustituido de la fórmula general II en la cual R1 = flúor, cloro, bromo o hidrógeno, se hacen reaccionar con aldehidos de la fórmula general III Ar-CHO III, en la cual Ar = piridina, pirazina o pirimidina, en presencia de una base y reacción subsecuente con hidrato de hidrazina y opcionalmente bajo condiciones acidas . El radical R1, si el último estuviera en lugar del halógeno, puede estar en cualquier posición en el anillo de fenilo dentro del sistema de pirazinona, de este modo en la posición 1-, 2-, 3- ó 4-. Como radicales Ar apropiados, pueden ser mencionados la piridina, pirimidina o pirazina. Los aldehidos adecuados son, por ejemplo, 2-, 3- ó 4-piridin- aldehido, 2-metil-4-piridin-aldehído, 3-metil-4-piridin-aldehído, 4-pirimidin-aldehído, 5-pirimidin-aldehído, 3-pirazin-aldehído ó 4-pirazin-aldehído . De este modo, por ejemplo, mediante la reacción de la sal de ftalidil-3-trifenilfosfonio con 4-piridin-aldehído en presencia de una base (adyuvante básico), reacción subsecuente con hidrato de hidrazina y tratamiento ácido de la mezcla de reacción. En particular, la reacción subsecuente con 1-1.1 equivalentes de hidrato de hidrazina y tratamiento subsecuente de la mezcla de reacción con 0.1-0.3 equivalentes de anhídrido de ácido acético accionada mediante la reacción en un solvente de sales de ftalidil-3-trifenilfosfonio con 4-piridin-aldehído en presencia de una base (adyuvante básico). ^¡^^^^^^^^^ ^jj^^^^^^^^^^^^ji^^^fjffríffjj Para aislar el producto, la mezcla de reacción se mezcla con un ácido acuoso, el solvente se destila, la trifenilfosfina precipitada se filtra, y el filtrado se alcaliniza. El producto deseado es precipitado en este caso y es obtenido a una pureza muy alta y excelente rendimiento (95-98% del teórico) después de la filtración y secado. Como un solvente para la reacción, son adecuados solventes orgánicos, tales como, por ejemplo, tetrahidrofurano, dimetoxietano, metanol, etanol o dimetilformamida. Como bases, se utilizan las bases orgánicas, tales como aminas, por ejemplo, trietilamina, etildiisopropilamina, o bases inorgánicas tales como carbonato de potasio, carbonato de sodio, carbonato de magnesio o hidróxidos de magnesio. El tiempo de reacción para la reacción de las sales de ftalidil-3-trifenilfosfonio es de 1 hora a 40°C y para la reacción con hidrazina es 7-14 horas a 50-70°C. Las sales de ftalidil-3-trifenilfosfonio (bromuros y cloruros) que son usadas como aductos son fácilmente accesibles de acuerdo a los métodos que son conocidos en la literatura (J. Organometallic Chem. 1972, 391; J. Org. Chem. 1973, 4164) . Las ventajas del proceso de acuerdo a la invención comparado a los procesos que son conocidos de t^ *^^'^ ff firt'tt - i " tr fwrHmi> r rm11r^*--"¿^*- - r riiifcMíi Tif rir-'iii fiiÉl] la técnica anterior, son las condiciones de reacción menos severas, rendimiento significativamente mejor (>90%) y especialmente el uso de cantidades estequiométricas de hidrazina. Las reacciones proceden completamente y en un sistema cerrado, de modo que antes del trabajo, no puede ser detectada hidrazina en la mezcla de reacción (reacción de mancha simple) . La amenaza presentada por este carcinógeno se evita de esta manera.

Modalidades : Ejemplo 1 Producción de 4- ( 4-Piridilmetil ) -ftalazinona Se suspenden 500 g de cloruro de ftalidil-3-trifenilfosfonio (1.160 mol) en 2250 ml de tetrahidrofurano (THF). A 5°C, se agregan 110.7 ml de piridin-4-aldehído (124.2 g, 1.160 mol), y luego se miden 161.7 ml de trietilamina (117.4 g, 1.160 mol) en la suspensión blanca. Después de que la adición se completa, la mezcla de reacción se agita por una hora a 40°C, luego se mezcla con 62.0 ml de hidrato de hidrazina (63.9 g, 1.276 mol) y se agita por 8 horas a 70°C. Posteriormente, se agregan 32.7 ml de anhídrido de ácido acético (35.5 g, 0.348 mol) y la agitación se continúa por 2.5 horas a 20°C. Luego, la mezcla de í?^.??. . üÁ?^^.i^.^ -i i rlt tff mUítiin- T^t-ffif ÍG^""*^- »"~- reacción se mezcla primeramente con 1500 ml de agua, después con 367 ml de solución 4 M de H2SO4. Aproximadamente 2500 ml de THF/agua se destila de esta solución de reacción a vacío. La suspensión que se obtiene se filtra por medio de una frita de vidrio. El filtrado se mezcla con solución de hidróxido de sodio al 50% hasta un pH de 8.0 (aproximadamente 185 ml ) . El producto precipitado se filtra, se lava con 450 ml de agua y se seca a 60°C. Se obtienen 264.2 g (96% del 10 teórico) de un sólido ligeramente amarillento. Punto de fusión: 193-194°C. EI-MS (M+H) 242. Se lleva a cabo la producción de los otros derivados de manera análoga a este ejemplo.

Claims (4)

REIVINDICACIONES

1. Proceso para obtener 4- (heteroaril- metil) -halogen-1 (2H) -ftalazinonas de la fórmula general I en la cual R1 = flúor, cloro, bromo o hidrógeno y Ar = piridina, pirazina o pirimidina, caracterizado porque las sales de ftalidil-3-trifenilfosfonio sustituido de la fórmula general II en la cual R1 = flúor, cloro, bromo o hidrógeno, se hacen reaccionar con aldehidos de la fórmula general « III Ar-CHO III, en la cual Ar = piridina, pirazina o pirimidina, ßn presencia de una base y reacción subsecuente con hidrato de hidrazina y opcionalmente bajo condiciones acidas .

2. Proceso de conformidad con la reivindicación 1, mediante el cual se utilizan como una base, aminas o hidróxidos alcalinos o hidróxidos de metales alcalinotérreos .

3. Proceso de conformidad con la reivindicación 1, mediante el cual la reacción con hidrato de hidrazina y tratamiento subsecuente de la mezcla de reacción se llevan a cabo con anhídrido de ácido acético o ácido acético.

4. Proceso de conformidad con la reivindicación 1, mediante el cual la reacción con 1- 1.1 equivalentes de hidrato de hidrazina y tratamiento subsecuente de la mezcla de reacción se lleva a cabo con 0.1-0.3 equivalentes de anhídrido de ácido acético. j ¡ i l ii iilliiilílilitíl ?? lililí ll Üi n iiillllÉíliltiÉ T IIIÉIÍÜIÍ IÍII i' inilli i"-*— -f rtiliÉtÍ»-lt fflifl irtl É?iÉTTi