ITMI981671A1 - Derivati ftalazinici inibitori della fosfodisterasi 4 - Google Patents

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ITMI981671A1
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Gabriele Norcini
Franco Pellacini
Gabriele Morazzoni
Mauro Napoletano
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Description

Derivati ftalazinici inibitori della fosfodiesterasi 4
Descrizione
La presente invenzione è relativa a derivati ftalazinici, alle composizioni farmaceutiche che li contengono ed al loro uso come inibitori delle fosfodiesterasi 4.
Le fosfodiesterasi sono una famiglia di isoenzimi che stanno alla base del principale meccanismo di inattivazione idrolitica del cAMP (adenosin-3’,5’-monofosfato ciclico). Il cAMP è stato dimostrato essere il secondo messaggero che media la risposta biologica di molti tra ormoni, neurotrasmettitori e farmaci [Krebs Endocrinology Proceeedings of thè 4th International Congress Excerpta Medica, 17-29, 1973). Allorché l’appropriato agonista si lega al proprio recettore, si attiva la adenilato ciclasi che converte il Mg2+-ATP in cAMP. Il cAMP modula l’attività della maggior parte delle cellule, se non di tutte, che contribuiscono alla fisiopatologia di svariate malattie respiratorie, sia a carattere allergico che non. Da ciò ne consegue che un aumento dei livelli di cAMP produce effetti benefici quali il rilassamento della muscolatura liscia delle vie aeree, l’inibizione del rilascio di mediatori dei mastociti (cellule granulose basoffie) e degli eosinofili, la soppressione della degranulazione dei neutrofili e dei basofìli, l’inibizione dell’attivazione di monociti e macrofagi. Quindi, composti in grado di attivare l’adenilato ciclasi o di inibire le fosfodiesterasi potrebbero essere in grado di sopprimere l’indesiderata attivazione della muscolatura liscia delle vie aeree e di un grande numero di cellule infiammatorie. Esiste all’interno della famiglia delle fosfodiesterasi un particolare gruppo di isoenzimi, le fosfodiesterasi 4 (da qui in poi PDE 4) specifiche per l’idrolisi del cAMP nella muscolatura liscia delle vie aeree e nelle cellule infiammatorie (Torphy, “Phosphodiesterase Isoenzymes: Potential Targets for Novel Anti-asthmatic Agents” in NewDrugs for Asthma, Barnes, ed. IBC Technical Services Ltd, 1989). Studi condotti su questo enzima indicano che la sua inibizione porta non solo al rilascio della muscolatura liscia delle vie aeree, ma è pure in grado di sopprimere la degranulazione di mastociti, basofili e neutrofili cosi come di inibire l’attivazione di monociti e neutrofili. In aggiunta, l’azione degli inibitori delle PDE 4 viene marcatamente potenziata quando l’attività dell’adenilato ciclasi delle cellule bersaglio viene accentuata da ormoni endogeni, cosa che accade in vivo. Dunque gli inibitori delle PDE-4 offrono un approccio unico alla terapia di svariate malattie respiratorie, sia a carattere allergico che non, e possiedono significativi vantaggi terapeutici rispetto alla terapia corrente.
L’eccessiva o irregolare produzione del fattore di necrosi tumorale (da qui in poi TNFa), una citochina ad attività prò- infiammatori a prodotta da vari tipi cellulari, influenza la mediazione o l’esacerbarsi di molti stati patologici quali, ad esempio, la sindrome da difficoltà respiratoria dell’adulto (ARDS) e la polmonite cronica. Pertanto composti in grado di controllare gli effetti negativi del TNFa, vale a dire degli inibitori di questa citochina, sono da considerarsi utili in molteplici patologie. La domanda di brevetto EP-0017 411 (a nome Pfizer) illustra ftalazine di formula
dove Rj è un alchile inferiore; e Y è -(CH2)m-Z dove m è 1 o 2 e Z è carbamoilossi, carbonilammino, sulfamoile, ureido, amino-sulfamoile, carbossammino sostituiti nella porzione terminale da un (C3-7)cicloalchile. Questi composti sono detti essere inibitori delle fosfodiesterasi con funzione stimolante sul muscolo cardiaco, quindi la loro attività non riguarda le PDE 4.
La domanda di brevetto EP-0 722 936 (a nome Eisai) rivendica, tra l’altro, composti di formula
dove n = 0-4; R1 è alcossi inferiore facoltativamente sostituito, cicloalchile facoltativamente sostituito, o un gruppo -OR9 dove R9 rappresenta un gruppo arilalchile facoltativamente sostituito; X è -N= o -NR6- dove R6s è idrogeno, un gruppo alchile inferiore, 0 gruppi arilalchile o eteroarilalchile facoltativamente sostituiti, Y è -CO o -CB= dove B è -NR7Re dove uno di R7 e Rg può essere H e l'altro un gruppo eteroarilalchile facoltativamente sostituito, oppure B è idrogeno o un gruppo arile, eteroarile, arilalchile o eteroarilalchile facoltativamente sostituiti; A è un atomo di idrogeno o alogeno, o un gruppo animino facoltativamente mono o disostituito, un gruppo arile, eteroarile o eteroarilalchile facoltativamente sostituiti. Tra i gruppi che facoltativamente sostituiscono i residui sopra nominati vengono citati gli atomi di alogeno. Questi composti sono detti essere attivi come inibitori della cGMP-PDE, vale a dire della PDE 5, una fosfodiesterasi che agisce appunto attraverso un meccanismo cGMP-dipendente e il cui campo di applicazione è spiccatamente cardiovascolare (Schudt C. et al., Phosphodiesterase Inhibitors, Academic Press). Il brevetto US 3.274.185 (a nome Messengill) descrive, tra l'altro, fìalazine di formula
dove Y e Y’ sono alcossi inferiore; Z è fenile facoltativamente sostituito da alogeno 0 benzile; e R è idrogeno. Queste fìalazine sono dotate di attività sedativa ed ipotensivizzante, senza esplicitarne il meccanismo d’azione.
Il brevetto US 3.813.384 (a nome Asta-Werke) illustra, tra gli altri, benzilftalazoni di formula
dove Ri e R2 sono alcossi inferiore o alogeno; X è una catena alchilenica facoltativamente ramificata; m e n sono 1-3; p è 0 o 1; e il gruppo è un residuo mono-, bi- o triciclico C3-8 contenente uno o due atomi di azoto. Tali composti hanno un’azione istaminolitica e sono utili, ad esempio, nel trattamento dell’asma. La domanda di brevetto NL 8005411 (a nome Mitsubishi Yuka) descrive ftalazine di formula
dove X è ossigeno o NH; R1, R2 e R3 sono, tra l’altro (Ci-s)alchile, (Ci^alcossi, alogeno o CF3; n, m e p sono 0-3. L’uso di questi composti è come inibitori dell’aggregazione piastrinica.
La domanda di brevetto JP-56061365 (a nome Showa Denko) descrive fialazinoni di formula
dove, tra l’altro, R è alogeno e n è 1-3, come vasodilatatori ed anti-ulcera.
É stata ora sorprendentemente trovata una nuova classe di derivati ftalazinici capaci di inibire le PDE 4 e il TNFa.
Pertanto la presente invenzione si riferisce a composti di formula I
- è un legame singolo o doppio;
B è NH, metilene, una catena alchilenica C2-6 facoltativamente ramificata e/o insatura e/o interrotta da un residuo C5_7 cicloalchile;
A è fenile o eterociclo facoltativamente sostituiti da uno o più sostituenti, o un gruppo COR4 dove R4 è idrossi, C1-4alchile, ammino facoltativamente mono- 0 di sostituito da un gruppo Ci^-alchile o monoidrossilato;
R rappresenta due atomi di idrogeno o un gruppo =0 quando - è legame singolo, oppure, quando - è legame doppio, è idrogeno, arile o eterociclo facoltativamente sostituiti, (C1- 8)alchile, (C2-8)-alchenile o (C2-8)-alchinile facoltativamente sostituito da arile o eterociclo; arilossi, eterociclilossi, aril-Ci-4-alchilossi, eterociclil-Ci.4-alchiIossi, ammino sostituito da uno o due gruppi C1-4 alchile, aril-ammino, eterociclil-ammino, aril-C1-4 alchil-ammino, eterociclil-C1-4-alchilammino;
Ri è un gruppo C1-6-alchile, arile, aril-C1-10-alchile, C4-7-cicloalchile facoltativamente contenente un atomo di ossigeno e/o sostituito da un sostituente polare;
R2 è un gruppo C1-6-alchile, polifluoroC1-6 alchile;
R3 è assente quando - è un legame doppio, oppure, quando - è un legame singolo, è
a) idrogeno;
b) C1-6alchile facoltativamente sostituito da arile, da eterociclo o da un gruppo COR5 dove R5 è idrossi, C1-4-alcossi o idrossammino;
c) -COR6 dove R6 è idrogeno, arile, aril-C1-6-alchile, ammino facoltativamente alchilato o monoidrossilato, idrossi, C1-4alcossi carbossi, C1-4alcossicarbonile, HN=C-NH2 , oppure C1-4-alchile facoltativamente sostituito da eterociclo; d) Ci.4-alchil-sulfonile;
i derivati N→0 dei composti di formula I e i loro sali farmaceuticamente accettabili;
a patto che quando - è un legame doppio, A è fenile o eterociclo azotato, e Ri è un gruppo arile, aril-Ci-io-alchile, C4-7-cicloalchile facoltativamente contenente un atomo di ossigeno e/o sostituito da un sostituente polare; allora R è diverso da idrogeno, fenile o (Ci.4)alchile facoltativamente sostituito da arile.
La limitazione presente nelle specifiche della formula I serve ad escludere i composti descritti nella domanda di brevetto italiano n.MI97A002806 a nome della stessa Richiedente..
Composti preferiti di formula I sono quelli dove - è un legame singolo o doppio; B è metilene 0 una catena alchilenica C2-6 A è fenile o eterociclo facoltativamente sostituiti da uno o più sostituenti; R rappresenta due atomi di idrogeno o un gruppo =0 quando - è legame singolo, oppure, quando - è legame doppio, è idrogeno, arile o eterociclo facoltativamente sostituiti, (C 1-8)-alchile, (C2-g)-alchenile o (C2-8)-alchinile facoltativamente sostituito da arile o eterociclo; arilossi, eterociclilossi, aril-C1-4-alchilossi, eterociclil-C1-4-alchilossi, ammino sostituito da uno 0 due gruppi C1-4-alchile, aril-ammino, eterociclil-ammino, aril-C1-4-alchil-ammino, eterociclil-C1-4-alchilammino; R1 è un gruppo C1-6-alchile, arile, aril-C1-10-alchile, C4-7-cicloalchile facoltativamente contenente un atomo di ossigeno e/o sostituito da un sostituente polare; R2 è un gruppo C1-6-alchile, polifluoroC1-6-alchile; R3 è assente quando - è un legame doppio, oppure, quando - è un legame singolo, è a) idrogeno;
b) C1-6-alchile facoltativamente sostituito da arile, da eterociclo o da un gruppo COR5 dove R5 è idrossi, C1-4-alcossi o idrossammino;
c) -COR« dove 3⁄4 è idrogeno, arile, aril-C1-6alchile, animino facoltativamente alchilato 0 monoidrossilato, idrossi, C1-4alcossi, carbossi, C1-4-alcossicarbonile, oppure C1-4-alchile facoltativamente sostituito da eterociclo;
d) C1-4 -alchil-sulfonile;
i derivati N— >0 dei composti di formula I e i loro sali farmaceuticamente accettabili;
a patto che quando - è un legame doppio, A è fenile o eterociclo azotato, e Ri è un gruppo arile, aril-C].io-aIchile, C4.7-0101031011116 facoltativamente contenente un atomo di ossigeno e/o sostituito da un sostituente polare; allora R è diverso da idrogeno, fenile o (Ci-j)alchile facoltativamente sostituito da arile.
Composti ancora più preferiti di formula I sono quelli dove - è un legame singolo; B è metilene; A è piridina sostituita da uno o più sostituenti; R è arile o eterociclo facoltativamente sostituiti, (C1-8)-alchile, (C2.8)-aIchenile o (C2-8)-alchinile facoltativamente sostituito da arile o eterociclo; arilossi, eterociclilossi, aril-C1-4alchilossi, eterociclil-C1-4-alchilossi, animino sostituito da uno o due gruppi C1-4-alchile, aril-ammino, eterociclil-ammino, aril-CM-alchil-ammino, eterociclil-C1-4alchilammino; R1 è un gruppo C1-6-alchile 0 C4-7-cicIoalchile facoltativamente contenente un atomo di ossigeno e/o sostituito da un sostituente polare; R2 è un gruppo C1-6alchile, polifluoroC1-6-alchile; R3 è assente; i derivati N→0 dei composti di formula I e i loro sali farmaceuticamente accettabili;
I composti di formula I possono avere uno 0 più centri di asimmetria e pertanto essere in forma di stereo isomeri. Oggetto della presente invenzione sono composti di formula I in forma di miscele stereoisomeriche cosi come di singoli stereoi someri. I composti di formula I sono attivi come inibitori delle PDE 4 e del TNFa e pertanto trovano utilizzo come agenti terapeutici in patologie allergiche ed infiammatorie quali, ad esempio, l’enfisema, la bronchite cronica, l’asma, la rinite allergica.
Per eterociclo si intende in particolare pirrolo, imidazolo, pirazolo, piridina, pirazina, pirimidina, piridazina, piperazina, triazina, morfolina, pirrolidina, pirrolina, imidazolina, pirazolina, pirazolidina, imidazolidina, piperidina, furano, pirano, isotiazolo, isossazolo, tiofene e simili. I sostituenti eventualmente presenti sui residui A possono essere alogeno, col qual termine si intende un atomo di fluoro, cloro, bromo o iodio, osso, nitro, carbossile, trifluorometile, animino.
Esempi specifici di gruppi alchile sono metile, etile, n-propile, i-propile, n-butile, sbutile, t-butile, n-pentile, 1-metil-butile, 2-etil-propile, 3-metil-butile, 3-metil-2-butile, n-esile e simili. Per gruppo C5-7-cicloalchile si intende ciclopentile, cicloesile e cicloeptile, e quando è sostituito da un atomo di ossigeno si intende, ad esempio, tetraidrofìirano o tetraidropirano, mentre arile e aril-C1-10-alchile significano un anello o un sistema aromatico di 6-10 atomi di carbonio quale, ad esempio, fenile, benzile, fenetile, fenil-pentile, naftile, indanile, indanil-pentile e simili.
La forma ossidata N->0, se presente, può riguardare sia gli atomi di azoto dell’anello flalazinico che quelli presenti su A nel caso sia un sostituente eterociclico. Sali farmaceuticamente accettabili dei composti I sono quelli con acidi organici ed inorganici quali, ad esempio, cloridrico, bromidrico, iodidrico, nitrico, solforico, fosforico, acetico, benzoico, maleico, fumarico, tartarico, citrico, aspartico, succinico, metansolfonico, 3,7-di-t.butilnaftalen-1,5-disolfonico (acido dibudinico), o con basi inorganiche quali, ad esempio, sodio o potassio idrossido, bicarbonato di sodio.
La sintesi dei composti I procede secondo metodi noti all'esperto del ramo. Ad esempio, un acido di formula II
dove R1 e R2 sono come sopra definiti, che, ad esempio per trattamento con cloruro di tionile, si trasforma nel corrispondente alogenuro acilico di formula III
dove R1 e R2 sono come sopra definiti e X è cloro o bromo. Questo composto viene fatto reagire con dietilammina in quantità almeno equimolare, a dare una benzammide di formula IV
dove R1 e R2 sono come sopra definiti, che con dimetilformammide in presenza di una base organica forte quale, ad esempio, butil-litio, t-butil-litio, sec-butil-litio, e, facoltativamente, di un legante quale, ad esempio tetrametiletilendiammina, fornisce un composto di formula V
dove R1 e R2 sono come sopra definiti, e R è idrogeno.
Qualora si desideri un composto I dove R è idrogeno, il composto Va è fatto reagire con una quantità equimolare di ter-butilcarbazolo a dare il composto di formula Via
dove R<1>, R1 e R2 sono come sopra definiti, e R’ è un gruppo protettivo della funzione carbossilica quale, ad esempio, t-butile.
Qualora si desideri ottenere un composto di formula I dove R è diverso da idrogeno e - è un doppio legame, il composto IV viene trattato con R<II>-magnesio alogenuro, ad esempio cloruro, o R<II>-litio, dove <RII >è arile, arilalchile, arilalchenile, arilchinile, eterociclo, eterociclilalchile, eterociclilalchenile, eterociclilalchinile, C1-8-alchile, C2-8-aIcheniIe o C2-8- alchimie, lineari o ramificati, facoltativamente interrotti da un eteroatomo scelto tra ossigeno e azoto e facoltativamente sostituiti da un gruppo idrossi o ossi opportunamente protetti, a dare un composto di formula VII
dove R<II >R1 e R2 sono come sopra definiti. Il composto VII viene trattato con un opportuno agente ossidante quale, ad esempio, piridinio-cloro cromato, e fornisce un composto di formula Vb
dove Ri, R2 e R<n >sono come sopra definiti, che trattato con una quantità equimolare di ter-butilcarbazolo dà il composto di formula VIb
Il composto VIa o VIb viene fatto reagire con acido trifluoroacetico a dare lo fta-
lazinone di formula Vili
dove R, R1 e R2 sono come sopra definiti. Questo ftalazinone viene fatto reagire con un agente alogenante quale, ad esempio, cloruro di fosforile, a dare la ftalazina di formula IX
dove R, R1 e R2 sono come sopra definiti, è X’ è un atomo di alogeno.
In alternativa, il composto di formula Vili può venire ottenuto direttamente dal composto di formula Va 0 Vb per trattamento con idrazina in acido acetico.
Il composto IX fornisce un composto I per reazione con un composto di formula X
dove A è come sopra definito, B’ è metilene, etilene o ammino e Y è un metallo quale, ad esempio, Li, Na, Mg o un complesso di metallo di transizione, dà un composto I dove R ha i significati sopra esposti quando - è legame doppio. In alternativa, i composti I dove B è diverso da ammino possono venire ottenuti a partire dall'acido di formula II che per reazione con formaldeide/HCl fornisce un composto di formula XI
dove R1 e R2 sono come sopra definiti. Questo composto viene ossidato, ad esempio con benzoli perossido/N-bromo-succinimmide, e quindi idrolizzato a dare un composto di formula XII
dove R1 e R2 sono come sopra definiti, che con un acido alogenidrico e trifenilfosfina dà un composto di formula ΧΙΠ
dove R1 e R2 sono come sopra definiti, che trattato con un'aldeide di formula XIV
dove A è come sopra definito e B" è metilene o una catena alchilenica C2-5 facoltativamente ramificata e/o insatura e/o interrotta da un residuo C5.7 cicloalchile, oppure è assente, in presenza di una base organica quale, ad esempio trietilammina, dà un composto di formula XV
dove R1, R2, B" e A sono come sopra definiti. Questo è fatto reagire con idrazina a dare un composto di formula XVI
dove R1, R2, e A sono come sopra definiti e B è diverso da animino, che viene trattato con un agente alogenante, quale cloruro o bromuro di fosforile, a dare un composto di formula XVII
dove R1, R2, X e A sono come sopra definiti e B è diverso da ammino. Questo composto sottoposto ad una reazione di coupling con l'opportuno derivato metallo-organico in presenza di un catalizzatore, ad esempio, a base di palladio, oppure ad una sostituzione nucleofila fornisce un composto di formula I dove - è un legame doppio e B è diverso da ammino.
Il composto di formula XVI fatto reagire con un opportuno alogenuro alchilico o solfonato in presenza di base, ad esempio, sodio idruro, fornisce un composto di formula I dove R3 è un sostituente diverso da idrogeno e R è =0.
In alternativa, il composto di formula XVII può venire idrogenato, ad esempio con Pd/C in presenza di una base, ad un composto di formula XVIII
dove R1 R2, e A sono come sopra definiti e B è diverso da ammino, che per ulteriore idrogenazione, ad esempio con Pt02, fornisce il composto di formula XIX
dove R 1, R2, B e A sono come sopra definiti, che per successivo trattamento con l'opportuno agente acilante 0 solfonante, fornisce un composto di formula I dove - è un legame singolo ed R3 è diverso da idrogeno.
La sintesi degli N-ossidi dei composti di formula I avviene per trattamento dei composti di formula 1 con peracidi quali, ad esempio, acido m-cloroperbenzoico. La sintesi dei sali dei composti I viene effettuata secondo metodi convenzionali. I composti di formula 1 sono inibitori delle PDE 4 come risulta dalle prove di attività di inibizione enzimatica in vitro (esempio 41), e inoltre sono in grado di inibire il rilascio del TNF«. Si sono fatti confronti con i seguenti composti: 6,7-dimetossi-4-(piridin-4-il-metil)-2H-ftalazin-l-one (confronto 1) e 6,7-dimetossi-4-(piperidin-4-il-metil)-2H-ftalazin-l-one (confronto 2) compresi dalla formula generale della domanda di brevetto EP-0 722 936 (a nome Eisai) già sopra citata, scelti in funzione della loro affinità strutturale coi composti dell’invenzione. I composti di confronto, sebbene chimicamente simili, sono risultati inattivi come inibitori della PDE 4. Appare chiaro come queste caratteristiche di selettività e specificità enzimatica associate alla mancanza di attività sul sistema cardiovascolare rendano i composti di formula I particolarmente adatti per la terapia di disturbi allergici ed infiammatori e soprattutto nella terapia dell’enfisema, della malattia cronica ostruttiva polmonare (COPD) e della bronchite cronica in particolare, nell’asma, nella rinite allergica. In generale, i composti dell'invenzione sono utili per il trattamento delle patologie che coinvolgono le PDE 4 e il TNFa anche se nel presente contesto l'interesse è particolarmente focalizzato sulle patologie respiratorie.
Le dosi terapeutiche saranno generalmente comprese tra 0,1 e 1000 mg al giorno e tra 1 e 100 mg per via orale per singola somministrazione.
Costituiscono inoltre oggetto della presente invenzione le composizioni farmaceutiche contenenti un quantitativo terapeuticamente efficace dei composti di formula I o di loro sali farmaceuticamente accettabili in miscela con un adatto veicolante. Le composizioni farmaceutiche oggetto dell'invenzione possono essere liquide, adatte alla somministrazione enterale o parenterale, e, preferibilmente, solide quali compresse, capsule, granulati, adatte per la somministrazione orale, oppure in forma adatta alla somministrazione transdermica e inalatoria.
La preparazione delle composizioni farmaceutiche oggetto della invenzione può essere effettuata secondo tecniche tradizionali.
Allo scopo di meglio illustrare l' invenzione vengono ora fomiti i seguenti esempi.
Esempio 1
Sintesi dell' acido 3-ciclopentilossi-4-metossi benzoico
Ad una soluzione di permanganato di potassio (53,1 g, 0,336 moli) in acqua (1 1) si è aggiunta sotto agitazione una soluzione di tetrabutilammonio bromuro (111,68 g, 0,336 moli) in acqua (400 mi). Il solido formatosi è stato separato per filtrazione, lavato con acqua e sciolto in 500 mi di piridina. Questa soluzione è stata gocciolata in una di 3-ciclopentilossi-4-metossi benzaldeide (ottenuta come descritto in J. Med. Chem., 1995, 38, pag.4851) (74 g, 0,336 moli) grezza in piridina (200 mi), sotto agitazione in acqua/ghiaccio. Al termine si sono aggiunti 3 1 di ghiaccio e si è acidificato per gocciolamento di 850 mi di HC1 12N. L’agitazione è stata mantenuta per altre 1,5 ore, poi il solido è stato separato per filtrazione ed estratto sotto agitazione per 30 minuti con acetato di etile (2 1). Il solido residuo è stato eliminato e le acque madri sono state ulteriormente estratte con acetato di etile (2x700 mi). Le fasi organiche sono state lavate con acqua, anidrificate su sodio solfato e concentrate a piccolo volume a dare 53,2 g del prodotto in oggetto (resa: 67%).
1H-NMR (200 MHz, CDC13) δ (ppm): 7,75-6,87 (m, 3H); 4,87-4,79 (m, IH); 3,90 (s, 3H); 2,08-1,52 (m, 8H).
Esempio 2
Sintesi del cloruro delPacido3-ciclopentilossi-4-metossi benzoico
Una soluzione di acido 3-cic!opentilossi-4-metossi benzoico (53 g, 0,224 moli) ottenuto come descritto nell’esempio 1, in cloruro di tionile (200 mi) è stata posta a riflusso per 2 ore sotto azoto, evaporata a secco e ripresa 2 volte con toluene (100 mi) a dare 57 g del prodotto in oggetto che si è usato tal quale nella fase seguente.
1H-NMR (200 MHz, CDCl3) δ (ppm): 7,81-7,72 (dd, IH); 7,52-7,50 (d, IH); 6,91-6,85 (d, IH); 4,87-4,75 (m, IH); 3,91 (s, 3H); 2,08-1,50 (m, 8H).
Esempio 3
Sintesi di 3-ciclopentilossi-N.N-dietil-4-metossi-benzammide
Ad una soluzione di cloruro dell’acido 3-ciclopentilossi-4-metossi benzoico (57 g, 0,224 moli) ottenuta come descritto nell’esempio 2, in cloruro di metilene (250 mi) si è aggiunta per gocciolamento a 5-10°C dietilammina (69,2 g, 0,672 moli). La miscela è stata evaporata a secco, sciolta in acetato di etile, lavata con acqua, bisolfato di potassio 2%, ancora con acqua e bicarbonato di sodio, anidrificata su solfato di sodio e portata a secco. Si è ripreso il residuo con etere di petrolio (250 mi) a dare 61,2 g del prodotto in oggetto (resa: 94%).
1H-NMR (200 MHz, CDC13) δ (ppm): 6,94-6,78 (m, 3H); 4,80-4,70 (m, IH); 3,82 (s, 3H); 3,50-3,22 (m, 4H); 1,98-1,50 (m, 8H); 1,17 (t ampio, 6H).
Esempio 4
Sintesi di 3-ciclopentilossi-N.N-dietil-2-formil-4-metossi-benzammide
In una soluzione di 3-ciclopentilossi-N,N-dietil-4-metossi-benzammide (61,2 g, 0,21 moli), ottenuta come descritto nell’esempio 3, e tetrametiletilendiammina (34,86 mi, 0,231 moli) in tetraidrofùrano anidro (480 mi) si è gocciolato sotto agitazione a -75°C sec-butil-litio (195,76 mi, 0,231 moli), e dopo 1 ora, alla stessa temperatura, dimetilformammide (53,66 mi, 0,693 moli). Dopo un’altra mezza ora a -75°C, la miscela di reazione è stata versata in tampone fosfato pH=7, acetato di etile e HC1 concentrato. L’estrazione è stata ripetuta altre 2 volte con acetato di etile fresco, quindi l’estratto è stato lavato con bisolfato di potassio 5%, poi con acqua, quindi anidrìfìcato su solfato di sodio ed evaporato a secco. Il residuo è stato cromatografato su gel di silice (eluente etere di petrolio/acetato di etile 1:1) a dare 23,3 g del prodotto in oggetto (resa: 35%).
’H-NMR (200MHZ,CDCI3) δ(ρριη): 10,44(s, IH); 7,09-6, 85(m,2H); 5,05-4, 98(m, H); 3,84(s,3H); 3,59-3,47 e 3,05-2,92(2q,4H); l,95-l,52(m,8H); 1,28 e 0,95(2t, 6H)
Esempio 5
Sintesi delPacido N’-(2-ciclopentilossi-6-dietilcarbamoil-3-metossi-benzilideneV idrazincarbossilico ter-butil estere
Una soluzione di 3-ciclopentilossi-N,N-dietil-2-formil-4-metossi-benzammide (21,7 g, 0,068 moli) ottenuta come descritto nell’esempio 4, e ter-butilcarbazolo (12,84 g, 0,1 moli) in etanolo assoluto (217 mi) è stata posta a riflusso per 3 ore, portata a secco, ripresa con etere di petrolio e riportata a secco. Il residuo è stato ripreso con etere etilico (100 mi) e etere di petrolio (200 mi), filtrato e si sono portate a secco le acque madri a dare 27,45 g del prodotto in oggetto (resa: 93%).
1H-NMR (200MHz, CDC13) δ (ppm): 8,60(m,lH); 8,05(s-ampio,lH); 6,87(s,2H); 4,87-4, 72(m, IH); 3,82(s,3H); 3,58-3,25(m,4H); l,90-l,50(m,8H); l,40(s,9H); 1,22-l,06(2t,6H).
Esempio 6
Sintesi di 5-ciclopentilossi-6-metossi-2H-ftalazin-l-one
A 150 mi di acido trifluoroacetico si è aggiunto acido N’-(2-ciclopentilossi-6-dietilcarbamoil-3-metossi-benzilidene)-idrazincarbossilico ter-butil estere (27,35 g, 0,063 moli) ottenuto come descritto nell’esempio 5, sotto agitazione a 5-10°C, la miscela è stata lasciata sotto agitazione per 15 minuti e portata a secco. Il residuo è stato sciolto in cloruro di metilene (750 mi) e lasciato a temperatura ambiente per 6 ore, poi lavato con Na2C03 5% fino a viraggio alcalino, poi con acqua, quindi anidrificato su solfato di sodio ed evaporato a secco. Il residuo è stato ripreso con 100 mi di etere etilico e filtrato a dare 15,58 g del prodotto in oggetto (resa: 95%).
1H-NMR (200 MHz, CDCI3) δ (ppm): 10,12 (m, IH); 8,84 (s, 2H); 8,11 e 7,36 (2d, 2H); 5,11-5,01 (m, IH); 3,98 (s, 3H); 2,00-1,60 (m, 8H).
Esempio 7
Sintesi di 5-ciclopentilossi-l-cloro-6-metossi-2H-ftalazina
Una sospensione sotto azoto di 5-ciclopentilossi-6-metossi-2H-ftalazin-l-one (7,5 g, 28,81 mmoli), ottenuto come descritto nell’esempio 6, in POCl3 (30 mi) è stata posta sotto agitazione a 80°C, poi concentrata a secco, il residuo è stato sciolto in acetato di etile e lavato con K2C03 fino ad alacalinità, poi con acqua, anidrificato su Na2S04 ed evaporato a secco a dare 7,95 g del prodotto in oggetto (resa: 99%).
1H-NMR (200 MHz, CDC13) 6 (ppm): 8,40 (s, 2H); 8, 11 e 7,36 (2d, 2H); 5,11-5,01 (m, IH); 3,98 (s, 3H); 2,00-1,60 (m, 8H).
Esempio 8
Sintesi di 5-ciclopentilossi-I-n.5-dicloropiridin-4-il-metil)-6-metossi-ftalazina Ad una soluzione sotto azoto di 3,5-dicloro-4-metil-piridina (13,86 g, 85,56 mmoli) in DMF anidra (100 mi) si è aggiunto, sotto agitazione, idruro di sodio 55% (3,73 g, 85,56 mmoli). La miscela è stata mantenuta sotto agitazione per 1 ora quindi addizionata con una soluzione di 5-ciclopentilossi-l-cloro-6-metossi-2H-ftalazina (7,95 g, 28,52 mmoli), ottenuta come descritto nell’esempio 7, in dimetilformammide anidra (70 mi). Dopo aver lasciato a sé per una notte, la miscela è stata spenta con acqua, diluita con acqua ed estratta con acetato di etile. L’estratto è stato lavato con acqua e anidrificato su solfato di sodio, poi evaporato a secco. Il residuo è stato sottoposto a cromatografia flash (eluente etere di petrolio/acetato di etile 1 : 1) a dare 6,58 g del prodotto in oggetto (resa: 57%).
1H-NMR (200MHz, CDCI3) δ (ppm): 8,92(s,lH); 8,49(s,2H); 7,89(d,lH, JHH= 9,1Hz); 7, 63 (d, IH); 5,21-5,14(m,lH); 4,86(s,2H); 4,03(s,3H); l,98-l,57(m,8H).
Esempio 9
Sintesi di N-3-acetil-5-ciclopentilossi-l-(3.5-dicloropiridin-4-il-metiO-6-metossi-4H-ftalazina (Composto 1)
Una soluzione di 5-ciclopentilossi-l-(3,5-dicloropiridin-4-il-metil)-6-metossi-ftalazina (1 g, 2,47 mmoli), ottenuta come descritto nell'esempio 8, in acido acetico glaciale (35 mi) e Pd/C 10% in quantità catalitica, sotto azoto a temperatura ambiente, è stata posta in un idrogenatore Parr a 60 psi. Dopo 3 giorni la soluzione è stata filtrata su celite e le acque madri portate a secco. Il residuo è stato cromatografato flash (eluente: esano/acetato di etile 6:4, poi 3:7) a dare 0,12 g del prodotto in oggetto (resa: 10,9%). p.fi: 128-130°C.
1H-NMR (200MHz, CDC13) δ (ppm): 8,46(s,2H); 7,21(d,lH,JHH=8,2Hz); 6,86(d, IH), 4,964,86(m,lH); 4,81(s,2H); 4,26(s,2H); 3,87(s,3H); l,81(s,3H); 1,91-1,48 (m, 8H).
Esempio 10
Sintesi di 5.6-dimetossi-3H-isobenzofuran-l-one
Sotto agitazione meccanica si è preparata una sospensione di acido 3,4-dimetossibenzoico (353,5 g, 1,94 moli) in HCHO (1,7 1, 24,5 moli) e la si è raffreddata in ghiaccio, saturata con HC1 gassoso (340 g, 9,32 moli), poi gradualmente portata a 60°C. Dopo una notte la temperatura è stata portata a valori ambientali e si è gorgogliato altro HC1 (300 g), poi la temperatura è stata riportata a 60°C per una notte. La miscela è stata portata a piccolo volume, ripresa con acqua (1 1), neutralizzata con NH4OH al 28% (1,5 1) e tenuta al freddo per 2 ore, poi filtrata. Il filtrato è stato lavato con acqua fino a neutralità, poi cristallizzato da metanolo (2 1) e seccato sotto vuoto a 60°C a dare 220 g del prodotto in oggetto (resa: 58,65%).
1H-NMR (200MHz, CDC13) δ (ppm): 7,28 e 6,28(2s,2H); 5,20(s,2H); 3,95 e 3,91 (2s, 6H).
Esempio 11
Sintesi dell'acido 2-formil-4.5-dimetossi-benzoico
Una miscela sotto azoto di 5,6-dimetossi-3H-isobenzofuran-l-one (10 g, 51,5 mmoli), ottenuto come descritto nell'esempio 10, in carbonio tetracloruro (250 mi), N-bromo-succinimmide (13,88 g, 77,25 mmoli) e benzoil perossido (320 mg, 1,23 mmoli) è stata portata a ricadere per 2 ore, poi raffreddata, filtrata e lavata con una soluzione di Na2SOj 10% (200 mi), poi con acqua, anidrificata e portata a secco. Il residuo è stato ripreso con HC! 5% (100 mi) e tenuto a ricadere per 4 ore, poi la soluzione è stata raffreddata, basificata con NaOH, lavata con etile acetato e lentamente riacidificata a dare un precipitato che è stato filtrato e lavato con acqua e seccato su Ρ203⁄4 sotto vuoto a dare 6,43 g del prodotto in oggetto (resa: 60%).
Esempio 12
Sintesi di S.ó-dimetossiO-rtrifenil^-fosfaniO-SH-isobenzofiiran-l-one
Una sospensione sotto azoto di acido 2-formil-4,5-dimetossi-benzoico (6,43 g, 30,62 mmoli), ottenuto come descritto nell'esempio 11, trifenil-fosfina (8,3 g, 30, 62 mmoli), HBr in acido acetico al 30% (8,26 mi, 30, 62 mmoli) e acido acetico glaciale (20 mi) è stata scaldata a 90°C per 4,5 ore. La miscela è stata portata a secco e ridisciolta in acetonitrile (50 mi) e diluita con etere etilico fino ad intorbidimento, poi raffreddata e filtrata, ed il filtrato è stato lavato con etere etilico e seccato sotto vuoto a dare 13,6 g del prodotto in oggetto (resa: 83%).
‘H-NMR (200MHz, DMSO) δ (ppm): 8,35 e 7,3 l(2s,2H); 8,03-7,66(m,15H); 6,01 (s,lH), 3,84 e 3,45(2s,6H).
Esempio 13
Sintesi di 5.6-dimetossi-3-piridin-4-ilmetilen-3H-isobenzofuran- 1 -one
In una sospensione di 5,6-dimetossi-3-(trifenil-X<6>-fosfanil)-3H-isobenzofuran-lone (78 g, 145 mmoli), ottenuto come descritto nell'esempio 12, e 4-piridincarbossaldeide (13,0 mi, 145 mmoli) in metilene cloruro (1 1), si è gocciolata trietilammina (20 mi, 145 mmoli), a temperatura ambiente, sotto agitazione. Dopo 1,5 ore la miscela è stata filtrata ed evaporata ed il residuo è stato trattato con etanolo all'ebollizione, raffreddato e filtrato. Le acque madri sono state cromatografate (eluente: metilene cloruro poi con 1% di metanolo) ed il residuo è stato portato a secco ed unito al filtrato di cui sopra a dare 25 g del prodotto in oggetto.
Esempio 14
Sintesi di 6.7-dimetossi-4-piridin-4-ilmetil-2H-ftalazin-l-one
5,6-Dimetossi-3-piridin-4-ilmetilen-3H-isobenzofìiran-l-one (25 g, 88,34 mmoli), ottenuto come descritto nell'esempio 13, è stato fatto reagire con idrazina idrata (500 mi) per 2 ore a temperatura ambiente sotto agitazione, poi per 1 ora a ebollizione. La miscela è stata diluita con acqua (300 mi), raffreddata e filtrata a dare 23 g del prodotto in oggetto (resa: 87%).
Esempio 15
Sintesi di l-cloro-6.7-dimetossi-4-piridin-4-ilmetil-ftalazina
Una sospensione di 6,7-dimetossi-4-piridin-4-ilmetil-2H-ftalazin-l-one (10 g, 33,6 mmoli), ottenuto come descritto nell’esempio 14, in POCl3 (70 mi) è stata scaldata a 90°C per 4 ore. POC1? è stato evaporato ed il residuo sciolto in acqua, una soluzione satura di NaHCOj e NaOH fino ad avere un precipitato che è stato filtrato e risospeso in metanolo, portata a secco, risospeso in acetone ed ancora filtrato. Il residuo è stato seccato a 45°C sotto vuoto a dare 9,562 g del prodotto in oggetto.
Esempio 16
Sintesi di 6.7-dimetossi-l-piridin-4-ilmetil-4-tiazol-2-il-ftalazina (Composto 2) In ambiente anidro a zinco in polvere (500 mg, 7,6 mmoli) si sono gocciolati bromotiazolo (831 mg, 5,067 mmoli) e THF/toiuene 2:1 (15 mi) scaldando leggermente. La miscela è stata portata a riflusso per 1,5 ore, quindi addizionata con 1-cloro-6,7-dimetossi-4-piridin-4-iImetil-ftalazina (800 mg, 2,53 mmoli), ottenuto come descritto nell'esempio 15, palladio acetato (28 mg) e trifenilfosfina (66 mg). La miscela è stata lasciata a riflusso per 3 ore, poi addizionata con palladio acetato (56 mg) e trifenilfosfina (133 mg) e lasciata a riflusso per una notte. Si è proceduto ad un'ulteriore aggiunta di palladio acetato (56 mg) e trifenilfosfina (133 mg) e dopo 4 ore la miscela è stata versata in metilene cloruro/ammoniaca acquoso al 30%. Si sono separate le fasi e quella organica è stata lavata con acqua, anidrifìcata e portata a secco a dare un grezzo che è stato cromatografato (eluente: metilene cloruro/metanolo 2,4%) a dare 354 mg del prodotto in oggetto (resa: 38,4%). 1H-NMR (200 MHz, CDC13) δ (ppm): 9,31(s,2H); 8,52-7,24(m,4H); 8,06(d,lH, JHH =3,4Hz); 7,52(d, IH); 7, 11 (s, IH); 4,69(s,2H); 4, 11 e 3,92(2s,6H).
Esempio 17
Sintesi di 6.7-dimetossi-4-piridin-4-ilmetil-ftalazina
Una soluzione di l-cloro-6,7-dimetossi-4-piridin-4-ilmetil-ftalazina (3 g, 9,5 mmoli), ottenuto come descritto nell'esempio 15, in DMF (50 mi), NaOH 32% (1,32 mi, 14,3 mmoli) e Pd/C 10% (0,69 g) è stata posta in un reattore Parr ed idrogenata a 35 psi per 2 ore. Il catalizzatore è stato filtrato via e la soluzione contenente il prodotto in oggetto è stata usata tal quale per il passaggio successivo.
Esempio 18
Sintesi di 6.7-dimetossi-l-piridin-4-ilmetil-1.2-diidro-ftalazina
Una soluzione di 6,7-dimetossi-l-piridin-4-ilmetil-ftalazina (0,8 g, 28,44 mmoli), ottenuta come descritto nell'esempio 17, in metanolo/THF 3:2 (25 mi) e Pt02 (0,025 g) è stata caricata in un reattore Parr sotto idrogeno a 60 psi. Dopo una notte la miscela è stata filtrata su celite e portata a secco a dare un residuo che è stato cromatografato flash (eluente: metilene cloruro/metanolo 97:3 poi 95:5). Si sono ottenuti 0,15 g del prodotto in oggetto.
1H-NMR (200 MHz, CDC13) δ (ppm): 8,43-7, 12(m,4H); 6,57 e 6,54(2s,2H); 4,07 (s,2H); 4,00(s,2H); 3,80 e 3,65(2s,6H),
Esempio 19
Sintesi di l-f6.7-dimetossi-4-piridin-4-ilmetil-lH-ftalazin-2-inetanone f Composto 3)
Una soluzione di 6,7-dimetossì-l-piridin-4-ilmetil-I,2-diidro-ftalazina (3,36 mmoli), ottenuta come descritto nell'esempio 18, in DMF (20 mi) è stata filtrata su celite sotto azoto ed il filtrato è stato seccato sotto azoto e lavato con DMF (5 mi). A questa soluzione si è aggiunta, sotto azoto, trietilammina (0,69 mi, 0,5 g, 4,9 mmoli) e, a 0°C, anidride acetica (0,44 mi, 0,47 g, 4,65 mmoli). La temperatura è stata lasciata salire a valori ambientali e dopo 1 ora si è aggiunta anidride acetica (0,06 mi, 0,67 mmoli). Dopo 30 minuti a temperatura ambiente ed una settimana a 4°C, la miscela è stata concentrata a piccolo volume, ripresa con acetato di etile, lavata con una soluzione satura di NaCI. Si sono separate le fasi e quella organica è stata anidrificata e concentrata a dare un residuo che è stato cromatografato flash (eluente: metilene cloruro/metanolo 98:2). Il solido risultante è stato sgranato in acetato di etile a dare 0,582 g del prodotto in oggetto (resa: 48%).
1H-NMR (200 MHz, CDC13) δ (ppm): 8,53-7,2 l(m,4H); 6,71 e 6,63(2s,2H); 4,86 (s, 2H); 4,00(s,2H); 3,86 e 3,73(2s,6H); 2,26(s,3H).
Esempio 20
Sintesi di 2-metansulfonil-6.7-dimetossi-4-piridin-4-ilmetil-I.2-diidro-ftalazina e 2-formil-6.7-dimetossi-4-piridin-4-ilmetil-1.2-diidro-ftalazina (Composto 4 e 5) Operando analogamente a quanto descritto nell'esempio 19 usando 6,7-dimetossil-piridin-4-ilmetil-l,2-diidro-ftalazina (3,36 mmoli), ottenuta come descritto nell'esempio 18, in DMF (20 mi), trietilammina (0,69 mi, 0,5 g, 4,9 mmoli) e CH3S02C1 (0,36 mi, 0,53 g, 4,65 mmoli) si è ottenuta una miscela che è stata lavorata come nell'esempio 19, ma con CH2C12 al posto dell'acetato di etile. Il residuo è stato cromatografato (eluente: toluene/metanolo da 95:5 a 87,5: 12,5) a dare, dopo trattamento con etere isopropilico, 0,199 g del Composto 5 (primo a eluire) e 0,137 g del Composto 4 (resa: 19% e 11%).
Composto 4: 1H-NMR (200 MHz, CDC13) δ (ppm): 8,53-8,48 e 7,24-7,20 (2m, 4H); 6,71 e 6,67 (2s,2H); 4,48(s,2H); 4,03(s,2H); 3,88 e 3,73(2s,6H); 3,07(s,3H). Composto 5: ’H-NMR (200 MHz, CDC1-,) 6 (ppm): 8,69(s,lH); 8,54-8,51 e 7,25-7,22(2m,4H); 6,69 e 6,63(2s,2H); 4,85(s,2H); 4,00(s,2H); 3,88 e 3,71(2s,6H).
Esempio 21
Sintesi di (6.7-dimetossi-4-piridin-4-ilmetil-lH-ftalazin-2-ilIimidazol-l-ile (Composto 6)
Ad una soluzione sotto azoto di 6,7-dimetossi-l-piridin-4-ilmetil-l,2-diidro-ftaIazina (2,81 mmoli), ottenuta come descritto nell'esempio 18, in DMF (16,5 mi) si è aggiunto Ι,Γ-carbonildiimidazoIo (0,75 g, 4,65 mmoli). Dopo 1 ora a temperatura ambiente ed una settimana a 4°C, la miscela è stata concentrata, ripresa con acetato di etile, lavata con una soluzione satura di NaCl. Si sono separate le fasi e quella organica è stata anidrificata e concentrata a dare un residuo che è stato cromatografato flash (eluente: metilene cloruro/metanolo 98:2). Il solido risultante è stato sgranato con etere isopropilico a dare 0,135 g del prodotto in oggetto (resa: 13%).
1H-NMR (200 MHz, CDC13) δ (ppm). 8,56-7, 19(m,4H); 8,30(s-ampio,lH,); 7,56 e 6,97 (2m,2H); 6,80 e 6,71(2s,2H); 4,95(s,2H); 4,07(s,2H); 3,91 e 3,77(2s,6H).
Esempio 22
Sintesi di 3-(4-idrossi-benziliden)-5.6-dimetossi-3H-isobenzofùran-l -one Una soluzione di 5,6-dimetossi-3-(trifenil-X<6>-fosfanil)-3H-isobenzofuran-l-one (1 g, 1,87 mmoli), ottenuto come descritto nell'esempio 12, 4-idrossi-benzaldeide (230 mg, 1,87 mmoli) e trietilammina (263 μΐ) in CH2C12 (10 mi), è stata tenuta 1 notte a temperatura ambiente sotto azoto, lavata con acqua, anidrificata e portata a secco. Il residuo è stato ripreso con etanolo, posto a riflusso per 3 ore, raffreddato, filtrato e seccato sotto vuoto a dare 0,3 g del prodotto in oggetto (resa: 54%). 1H-NMR (200 MHz, DMSO) δ (ppm): 9,82(s,lH); 7,63-6, 82(m,4H); 7,63, 7,32 e 6, 72(3 s, 3 H); 3,95 e 3,87(2s,6H).
Esempio 23
Sintesi di 4-(4-idrossi-benzin-6.7-dimetossi-2H-ftalazin-l-one (Composto 7) Una soluzione di 3-(4-idrossi-benziliden)-5,6-dimetossi-3H-isobenzofùran-l-one (0,3 g, 1 mmole), ottenuto come descritto nell'esempio 22, e idrazina (176 μΐ, 3 mmoli) in metilene cloruro (10 mi), sotto azoto, è stata tenuta per 3 ore a riflusso, poi diluita con acqua, raffreddata, filtrata e il filtrato è stato seccato a caldo a dare 120 mg del prodotto in oggetto (resa: 38,46%).
’H-NMR (200MHz, CDCI3) δ (ppm): 12,37(s,lH); 9,24(s,lH); 7,27 e 7,25(2s, 3H); 7, 14-6,64(m,4H); 4,13(s,2H); 3,89 e 3,83(2s,6H).
Esempio 24
Sintesi di 3-furan-2-il-metilen-5.6-dimetossi-3H-isobenzofiiran-l-one
Una soluzione di 5,6-dimetossi-3-(trifenil-X<6>-fosfanil)-3H-isobenzofuran-l-one (1 g, 1,87 mmoli), ottenuto come descritto nell'esempio 12, fùrfùrolo (180 mg, 1,87 mmoli) e trietilammina (263 μΐ, 1,87 mmoli)) in CH2Cl2 (20 mi), sotto azoto, è stata tenuta 1 notte a temperatura ambiente, lavata con acqua, anidrificata e portata a secco. Il residuo è stato ripreso con etanolo e posto a riflusso per 3 ore, raffreddato, filtrato e seccato sotto vuoto a dare 250 mg del prodotto in oggetto (resa: 49,2%).
Esempio 25
Sintesi di 4-furan-2-ilmetil-6.7-dimetossi-2H-ftalazin-l-one (Composto 8) Una soluzione di 3-furan-2-il-metilen-5,6-dimetossi-3H-isobenzofùran-l-one (2,7 g, 9,9 mmoli), ottenuto come descritto nell'esempio 24, e idrazina (1,46 mi, 30 mmoli) in metanolo (30 mi), sotto azoto, è stata tenuta per 4 ore a riflusso, poi raffreddata, diluita con acqua, filtrata e il filtrato è stato seccato sotto vuoto a dare 1,9 g del prodotto in oggetto (resa: 67%).
‘H-NMR (200MHz, CDC13) δ (ppm): 10,30(s,lH); 7,77(s,lH); 7,14(s,H); 7,32-6,10(m,3H); 4,26(s,2H); 4,01 e 3,93(2s,6H).
Esempio 26
Sintesi di l-cloro-4-furan-2-ilmetil-6.7-dimetossi-ftalazina
Una soluzione di 4-fìiran-2-ilmetil-6,7-dimetossi-2H-ftalazin-l-one (2 g, 7 mmoli), ottenuto come descritto nell'esempio 25, e POCl3 (7 mi, 70 mmoli) in acetonitrile (20 mi), sotto azoto, è stata tenuta per 3 ore a riflusso, poi portata a secco, ripresa con metilene cloruro, lavata con una soluzione di NaHC03 poi con acqua, anidrificata e portata a secco. Il grezzo è stato cromatografato (eluente: benzene: acetato di etile 7:3 poi 1:1) a dare 1,3 g del prodotto in oggetto (resa: 60,7%).
’H-NMR (200MHZ, CDCI3) δ (ppm): 7,46 e 7,35(2s,2H); 7,3(1⁄2,10(m,3H); 4,62(s, 2H); 4,07 e 3,98(2s,6H).
Esempio 27
Sintesi di l-furan-2-ilmetil-6.7-dimetossi-4-fenil-ftalazina (Composto 9)
In una soluzione 0,5 M di zinco cloruro in THF anidro (20 mi, 8,9 mmoli) a 0-5°C si è gocciolata una soluzione 2M di fenil-litio (4,27 mi, 8,55 mmoli) in cicloesano/ /etere etilico 7:3. La miscela è stata lasciata a temperatura ambiente per 1 ora, poi vi si sono aggiunti in successione l-cloro-4-fìiran-2-ilmetil-6,7-dimetossi-ftalazina (1,3 g, 4,27 mmoli), ottenuto come descritto nell'esempio 26, palladio acetato (20 mg, 0,0855 mmoli) e trifenil- fosfina (45 mg, 0,17 mmoli). La miscela è stata posta a riflusso per 1 ora, poi raffreddata, diluita con acetato di etile, lavata con una soluzione di NH4CI, poi con acqua, anidrificata e portata a secco. Il residuo è stato cromatografato (eluente: metilene cloruro/metanolo 95:4) poi cristallizzato da etere etilico e seccato sotto vuoto a dare 0,9 g del prodotto in oggetto (resa: 61%). ’H-NMR (200MHz, CDCl3) δ (ppm): 7,75-6, 14(m,l IH); 4,72(s,2H); 4,00 e 3,87 (2s, 6H).
Esempio 28
Sintesi di 3-benzilossi-4-metossi-benzaldeide
Una soluzione di isovanillina (100 g, 0,657 moli) in etanolo (300ml), potassio carbonato (108,9 g, 0,788 moli), benzil cloruro (86,8 mi, 0,755 moli) e Nal (5 g) sotto azoto è stata posta a ricadere sotto agitazione per 2,5 ore, poi raffreddata, addizionata con acqua (900 mi). Il precipitato è stato filtrato e lavato con acqua, poi con etere di petrolio, quindi seccato sotto vuoto a 40°C a dare 159 g del prodotto in oggetto che è stato usato tal quale nel passaggio successivo.
Esempio 29
Sintesi dell'acido 3-benzilossi-4-metossi-benzoico
Una soluzione di potassio permanganato (103,83 g, 0,657 moli) in acqua (1,4 1) è stata velocemente aggiunta sotto agitazione ad una soluzione di tetrabutilammonio bromuro (218,37 g, 0,657 moli) in acqua (800 mi). L'agitazione è proseguita per 30 minuti poi il precipitato è stato filtrato, lavato con acqua, spremuto e sciolto in piridina (980 mi) e la soluzione è stata gocciolata in una di 3-benzilossi-4-metossibenzaldeide (159 g, 0,657 moli), ottenuto come descritto nell'esempio 28, in piridina (400 mi), sotto agitazione con raffreddamento ad acqua/ghiaccio. Dopo una notte di riposo, la miscela è stata evaporata ed il residuo ripreso con acqua (3 1) ed acidificato con HC1 concentrato (500 mi) tenendo la temperatura attorno ai 20°C con ghiaccio. Al termine si è tenuto sotto agitazione per 30 minuti quindi filtrato. Il filtrato è stato trattato con acetato di etile/metanolo 1: 1 (3 1) sotto agitazione per 30 minuti a 40-50°C, poi filtrato e le acque madri sono state portate a piccolo volume. Si è ottenuto un prodotto cristallino che è stato filtrato e lavato con acetato di etile ed etere di petrolio a dare 139,75 g del prodotto in oggetto (resa: 82%).
Esempio 30
Sintesi di 3-benzilossi-4-metossi-benzoil cloruro
L'acido 3-benzilossi-4-metossi-benzoico (136,84 g, 0,53 moli), ottenuto come descritto nell'esempio 29, e cloruro di tionile (572 mi) sono stati portati a riflusso e dopo 2 ore raffreddati ed evaporati. Il residuo è stato ripreso più volte con toluene a dare 148,4 g del prodotto in oggetto (resa quantitativa).
Esempio 31
Sintesi di 3-benzilossi-N.N-dietil-4-metossi-benzammide
In una soluzione di 3-benzilossi-4-metossi-benzoil cloruro (146,66 g, 0,53 moli), ottenuto come descritto nell'esempio 30, in metilene cloruro (640 mi), a 0°C sotto azoto, si è gocciolata una soluzione di dietilammina (548 mi, 5,3 moli) in CH2G2 (452 mi) a temperatura costante. Al termine la temperatura è stata fatta salire a valori ambientali. Dopo 2 ore la miscela è stata evaporata, ripresa con acetato di etile e lavata con acqua. La fase organica è stata anidrificata e concentrata a dare un solido che, sgranato 2 volte con eptano e 1 volta con etere di petrolio, poi seccato a 45°C sotto vuoto ha dato 150,62 g del prodotto in oggetto (resa: 91%) Esempio 32
Sintesi di 3-benzilossi-N.N-dietil-2-formil-4-metossi-benzammide
In una soluzione sotto azoto di 3-benzilossi-N,N-dietil-4-metossi-benzammide (20 g, 0,064 moli), ottenuto come descritto nell'esempio 31 , tetrametiletilendiammina (10,56 mi, 0,07 moli) in THF (2,25 I) sotto agitazione in bagno di ghiaccio secco a -70°C si è gocciolato sec-butil-litio 1,3M in cicloesano/esano (54 mi, 0,07 moli). Dopo 2 ore a temperatura costante, si è aggiunta DMF (21,75 mi, 0,28 moli). La temperatura è stata mantenuta costante per 4 ore poi lasciata a sé per una notte. La miscela è stata versata in una soluzione tampone di NaH2P04/Na2HP04 (1 1) a pH=7, le fasi sono state separate quella organica è stata lavata con acqua (1 1), anidrificata e portata a secco. Il grezzo è stato cromatografato (eluente: benzene: acetato di etile 1 : 1) a dare 6 g del prodotto in oggetto (resa: 27,4%).
Esempio 33
Sintesi di 5-benzilossi-6-metossi-2H-ftalazin-l-one
In acido acetico glaciale (250 mi) a 0-10°C si è gocciolata idrazina (8,54 mi, 175 mmoli) e si è aggiunto 3-benzilossi-N,N-dietil-2-formil-4-metossi-benzammide (13 g, 38 mmoli), ottenuto come descritto nell'esempio 32. La miscela è stata lasciata a sé per 2 ore, poi evaporata, sciolta in CH2C12, lavata con acqua, anidrificata con Na2S04, evaporata a secco, ed il grezzo è stato sgranato con benzene/etere etilico 2:1 (150 mi), filtrato, lavato con benzene e seccato sotto vuoto a dare 7 g del prodotto in oggetto (resa: 78%).
1H-NMR (200MHz, CDC13) δ (ppm): 10,61(s,lH); 8,30(s, IH); 8,18-7,3 l(m,7H); 5,17(s,2H); 4,03(s,3H).
Esempio 34
Sintesi di 5-idrossi-6-metossi-2H-ftalazin-l-one
Una soluzione di 5-benzilossi-6-metossi-2H-ftalazin-l-one (4 g, 14,16 moli), ottenuto come descritto nell'esempio 33, in HC1 concentrato (40 mi) ed acido acetico glaciale (40 mi) è stata scaldata a 60°C per 1,5 ore, poi portata a secco, ripresa con acetone, riportata a secco e ripresa con altro acetone, poi posta sotto agitazione per 30 minuti, filtrata e il precipitato è stato seccato sotto vuoto a 30°C a dare 2,7 g del prodotto in oggetto (resa: 99,2%).
1H-NMR (200MHz, DMSO) δ (ppm): 12,33 (segnale ampio, IH); 10,06 (s,lH); 8,36 (s, IH); 7,68 e 7,49(2d,2H,JHH-8,6 Hz); 3,94(s,3H).
Esempio 35
Sintesi di 6-metossi-5-(<,>tetraidro-furan-2-ilossi)-2H-ftalazin- I-one
Ad una soluzione sotto agitazione e azoto a temperatura ambiente di 5-idrossi-6-metossi-2H-ftalazin-l-one (2,7 g, 14 mmoli), ottenuto come descritto neH'esempio 34, e Na2C03 (3 g, 28 mmoli), in DMF anidra (50 mi) si è aggiunto 3-mesilossi-furano (3,5 g, 21 mmoli). La miscela è stata scaldata a 90°C per 1 notte, poi versata in acqua, estratta 2 volte con etile acetato, la fase organica è stata lavata 3 volte con acqua, anidrificata e portata a secco. Il residuo è stato ripreso con etere etilico (50 mi), sgranato sotto agitazione, filtrato e seccato sotto vuoto a dare 2,1 g del prodotto in oggetto (resa: 57,2%).
1H-NMR (200MHz, CDCI3) δ (ppm): 10.9(s,lH); 8,42(s,lH); 8,15(d,lH, JHH=9,2 Hz); 7,36(d, IH); 5,25-5,2(m,lH); 4,16-3,73(m4H); 3,98(s,3H); 2,27-1,98 (m,2H) Esempio 36
Sintesi di 6-idrossi-5-(tetraidro-furan-2-ilossD-2H-ftalazin-l-one
Una soluzione di 6-metossi-5-(tetraidro-furan-2-ilossi)-2H-ftalazin-l-one (680 mg, 2,6 mmoli), ottenuto come descritto nell'esempio 35, in DMF (15 mi) e sodio ptiocresolo (378,6 mg, 2,6 mmoli) è stata scaldata a 90°C per 10 ore, versata in acqua, acidificata a pH 6-7 con HC1 IH, evaporata a secco, ripresa con acqua e riportata a secco. Il grezzo è stato ero matogr afato (eluente: metilene cloruro/metanolo 9: 1) a dare 330 mg del prodotto in oggetto (resa: 52%).
1H-NMR (200MHz, DMSO) δ (ppm); 12.41(s,lH); 1 l,07(s-ampio, IH); 8,23 (s, IH); 7,82(d, lH,JHH=8,8Hz); 7,44(d,lH); 5,25-5, 20(m, IH); 4,03-3, 59(m,4H); 2,11-2,00(m, 2H)
Esempio 37
Sintesi di 6-difiuorometossi-5-ftetraidro-furan-2-ilossiV2H-ftalazin- 1 -one
6-Idrossi-5-(tetraidro-fiiran-2-ilossi)-2H-ftalazin-l-one (320 mg, 1,29 mmoli), ottenuto come descritto nell'esempio 36, in DMF anidra (80 mi) e K2C03 (267 mg, 1,93 mmoli) sono stati trattati con Freon-22 (5 g, 58 mmoli) a 0,5 bar. La miscela è stata portata a 115°C per 1 notte, poi a secco e cromatografata (eluente: benzene:acetato di etile 1:1, poi solo acetato di etile) a dare 300 mg del prodotto in oggetto (resa. 78%).
‘H-NMR (200MHZ, CDCI3) δ (ppm): 10,62(s,lH); 8,44(s,lH); 8,16(d,lH, JHH= 9,2Hz); 7,55(d, IH); 6,63(t,lH,JHF=72 Hz); 5,24-5, 18(m, IH); 4,18-3,75(m,4H); 2,29-2,09(m,2H)
Esempio 38
Sintesi di 1 -cloro-6-dif1uorometossi-5-(tetraidro-furan-2-ilossiVftalazina
Una soluzione di 6-difluorometossi-5-(tetraidro-furan-2-iIossi)-2H-ftalazin-l-one (280 mg, 0,94 mmoli), ottenuto come descritto nell'esempio 37, e POCl3 (1,2 mi) è stata scaldata a 90°C per 1,5 ore, poi portata a secco, ripresa con metilene cloruro, lavata con una soluzione satura di NaHC03, poi 2 volte con acqua, anidrificata e portata a secco a dare 296 g del prodotto in oggetto (resa: 99,7%).
Esempio 39
Sintesi di 1 -(3.5-dicloro-piridin-4-ilmetiD-6-difluorometossi-5-ftetraidro-furan-3-ilossiVftalazine
Ad una soluzione sotto azoto di 3,5-dicloro-4-metiI-piridina (457 mg, 2,82 mmoli) in DMF anidra (10 mi) si è aggiunto a porzioni NaH 60% (113 mg, 2,82 mmoli) e, dopo 1 ora a temperatura ambiente, si è gocciolato, ad una temperatura <10°C, 1-cloro-6-difluorometossi-5-(tetraidro-furan-2-ilossi)-ftalazina (296 mg, 0,937 mmoli), ottenuto come descritto nell'esempio 38, in DMF anidra (10 mi). Dopo 2 ore a temperatura ambiente la miscela è stata versata in una soluzione tampone 0,4M a pH=7 (50 mi), estratta con acetato di etile (2x50 mi) e la fase organica è stata lavata con acqua, anidrificata e concentrata sotto vuoto. Il residuo è stato cromatografato (eluente: benzene:acetato di etile 1 : 1, poi solo acetato di etile) e poi cristallizzato da etere etilico/benzene a dare 180 mg del prodotto in oggetto (resa: 43,5%).
1H-NMR (200MHz, CDC13) 5 (ppm): 9.72(s,lH); 8,52(s,2H); 7,96(d, IH, JHH=9,2 Hz); 7,80(d, IH); 6,68(t,lH, JHF=74 Hz); 5,34-5,29(m,lH); 4,91(s,2H); 4,22-3,81 (m4H); 2,33-2,08(m,2H).
Esempio 40
Sintesi di 1 -(3.5-dicloro-piridin-4-ilmetilV3-metansulfonil-6-metossi-5-(tetraidrofiiran-3-ilosiV3.4-diidro-isochinolina (Composto 10)
Una soluzione di l-(3,5-dicloro-piridin-4-ilmetil)-6-difluorometossi-5-(tetraidrofuran-2-ilossi)-ftalazine (190 mg, 0,43 mmoli), ottenuto come descritto nell'esempio 39, in THF (50 mi) è stata idrogenata in Parr in presenza di Pt02 (15 mg), per 24 ore. La miscela è stata filtrata e portata a secco e il residuo è stato sciolto in metilene cloruro (10 mi). Alla soluzione si è aggiunta trietilammina (0,179 mi, 1,29 mmoli) e CH3SO2CI (0, 1 mi, 1,29 mmoli). Dopo 1 ora la miscela è stata lavata con acqua, anidrificata su Na2S04 e portata a secco. Il residuo è stato cromatografato (eluente: metilene cloruro al 2% di metanolo) e cristallizzato da etere etilico (5 mi), filtrato e seccato sotto vuoto a 40°C a dare 102 mg del prodotto in oggetto (45%).
1H-NMR (200MHz, CDCI3) δ (ppm): 8.49(s,2H); 7,29 e 7,21(2d,2H,JHH=8,2Hz); 6,55(t, 1H,JHF-73,3Hz); 5,08-5,01(m, IH); sistema AB: Va=4,63, Vb=4,40, JAB= 13,7Hz; sistema AB: Va=4,35, Vb=4,30, JAB=16,5Hz; 4,13-3,73(m,4H); 2,76(s, 3H); 2, 18-2,05(m,2H).
Esempio 41
Studio di inibizione dell’enzima PDE 4
a) Purificazione di leucociti polimorfonucleati umani
I leucociti polimorfonucleati (PMNs) sono stati separati da sangue periferico di soggetti volontari sani secondo quanto descritto da Boyum A., Scand. J. Immunol., 1976, 5° suppl., 9). In breve, si è effettuata la separazione dei PMNs mediante centrifugazione in gradiente Ficoll-Paque seguita da sedimentazione su destrano e si è eliminata la contaminazione da globuli rossi tramite lisi ipotonica. b) Purificazione dell ' enzima PDE 4
I PMNs umani sono stati risospesi in tampone TRJS/HC1 (lOmM pH 7,8) contenente MgCl2 (5mM), EGTA (4mM), mercaptoetanolo (5mM), TRITON-X100 (1%), pepstatina A (ΙμΜ), PMSF (100μΜ) e leupeptina (ΙμΜ), ed omogenati mediante Polytron. L’omogenato è stato centrifugato a 25.000 x g per 30 minuti a 4°C ed il surnatante è stato utilizzato per la purificazione dell’enzima PDE 4 mediante cromatografia a scambio ionico usando la tecnica FPLC secondo quanto descritto da Schudt C. et al., Naunyn-Schmidberg’s Arch. Pharmacol., 1991, 334, 682. Il surnatante è stato seminato su una colonna UNO Q12 (Bio-Rad) e l’enzima è stato eluito mediante gradiente sodio acetato da 50mM a 1M. Le frazioni contenenti attività enzimatica sono state riunite, dializzate contro acqua e concentrate. L’enzima PDE 4 risultante è stato conservato a -20°C in presenza di etilenglicole (30%) v/v) fino al momento dell’utilizzo.
c) Inibizione dell’enzima PDE 4
L’attività dell’enzima è stata valutata con un kit Amersham basato sulla tecnica SPA (Scintillation Proximity Assay). La reazione è stata condotta in un volume complessivo di 100 μ| di tampone TRIS/HC1 (50mM, pH7,5), MgCl2 (8,3mM), EGTA (l,7mM), cAMP (ΙμΜ) e [<3>H]cAMP (-100.000 dpm) come tracciante. I composti dell’invenzione e quelli di confronto (6,7-dimetossi-4-(piridin-4-il-metil)-2H-ftalazin- 1 -one e 6,7-dimetossi-4-(piperidin-4-il-metil)-2H-ftalazin-l-one compresi dalla formula generale della domanda di brevetto EP-0 722 936) sono stati aggiunti alle concentrazioni previste. La reazione è stata iniziata dall’aggiunta dell’enzima (15 μg proteine/ml) protratta per 40 minuti a 30°C e terminata dall’aggiunta di 50 μΐ di sospensione di particelle SPA. La radioattività legata alle particelle è stata misurata in contatore β-emittenti. I risultati sono espressi come attività percentuale rispetto al controllo. I valori di IC50 sono stati calcolati su 9 concentrazioni equidistanti in scala logaritmica usando una funzione logistica a 4 parametri mediante un programma per computer. I composti della presente invenzione hanno mostrato valori di IC50 molto inferiori a quelli di confronto: ad esempio, il Composto 10 ha dato un valore di IC5o=8±0,5nM contro valori di IC50> 100μΜ di entrambi i composti di confronto.

Claims (7)

  1. Rivendicazioni 1. Composti di formula 1 dove (I)
    - è un legame singolo o doppio; B è NH, metilene, una catena alchilenica C2-6 facoltativamente ramificata e/o insatura e/o interrotta da un residuo C5-7 cicloalchile; A è fenile o eterociclo facoltativamente sostituiti da uno o più sostituenti, o un gruppo COR4 dove R4 è idrossi, Calchile, animino facoltativamente mono- o di sostituito da un gruppo C1-6-alchile o monoidrossilato; R rappresenta due atomi di idrogeno o un gruppo =0 quando - è legame singolo, oppure, quando - è legame doppio, è idrogeno, arile o eterociclo facoltativamente sostituiti, (C1-8)-alchile, (C2.8)-alchenile o (C2.8)-alchinile facoltativamente sostituito da arile o eterociclo; arilossi, eterociclilossi, aril-C1-4-alchilossi, eterocicIil-Ci-4-alchilossi, ammino sostituito da uno o due gruppi C1_4-alchile, aril-ammino, eterociclil-ammino, aril-Ci-4-alchil-ammino, eterociclil-C1-4-alchilammino; Ri è un gruppo C1-6-alchile, arile, aril-C1-10-alchile, C4-7-cicloalchile facoltativamente contenente un atomo di ossigeno e/o sostituito da un sostituente polare; R2 è un gruppo C1-6alchile, polifluoroC1-6alchile; R3 è assente quando - è un legame doppio, oppure, quando - è un legame singolo, è a) idrogeno; b) C1-6-alchile facoltativamente sostituito da arile, da eterociclo o da un gruppo COR5 dove R5 è idrossi, C1-4-alcossi o idrossammino; c) -CORe dove R6 è idrogeno, arile, aril-C1-6-alchile, ammino facoltativamente alchilato 0 monoidrossilato, idrossi, C1-4lcossi, carbossi, C1-4-alcossicarbonile, HN-C-NH2, oppure CM-alchile facoltativamente sostituito da eterociclo; d) C1-4-alchil-sulfonile; i derivati N— >0 dei composti di formula I e i loro sali farmaceuticamente accettabili; a patto che quando - è un legame doppio, A è fenile o eterociclo azotato, e Ri è un gruppo arile, aril-C1-10alchile, C4-7-cicloalchile facoltativamente contenente un atomo di ossigeno e/o sostituito da un sostituente polare; allora R è diverso da idrogeno, fenile 0 (C1-4)alchile facoltativamente sostituito da arile.
  2. 2. Composti secondo la rivendicazione 1 dove - è un legame singolo o doppio; B è metilene o una catena alchilenica C2-6; A è fenile o eterociclo facoltativamente sostituiti da uno o più sostituenti; R rappresenta due atomi di idrogeno o un gruppo =0 quando - è legame singolo, oppure, quando - è legame doppio, è idrogeno, arile o eterociclo facoltativamente sostituiti, (C1-8)-alchile, (C2-8)-alchenile o (C2-8)-alchinile facoltativamente sostituito da arile o eterociclo; arilossi, eterociclilossi, aril-C1-4-alchilossi, eterociclil-Ci-4-alchilossi, ammino sostituito da uno 0 due gruppi C1-4-alchile, aril-ammino, eterociclil-ammino, aril-C1-4-alchil-ammino, eterociclil-C1-4-alchilammino; R1 è un gruppo C1-6-alchile, arile, aril-C1-10-alchile, C4-7-cicloalchile facoltativamente contenente un atomo di ossigeno e/o sostituito da un sostituente polare; R2 è un gruppo C1-6alchile, polifluoroC1-6-alchile; R3 è assente quando - è un legame doppio, oppure, quando - è un legame singolo, è idrogeno, oppure C1-6alchile facoltativamente sostituito da arile, da eterociclo o da un gruppo COR5 dove R5 è idrossi, C1-4-alcossi o idrossammino, oppure -COR<s dove RÓ è idrogeno, arile, aril-C1-6-alchile, ammino facoltativamente alchilato o monoidrossilato, idrossi, C1-4alcossi, carbossi, C1-4-alcossicarbonile, oppure C1-4-alchiIe facoltativamente sostituito da eterociclo, oppure C1-4-alchil-sulfonile; i derivati N— >0 dei composti di formula I e i loro sali farmaceuticamente accettabili; a patto che quando - è un legame doppio, A è fenile o eterociclo azotato, e R1 è un gruppo arile, aril-C1-10-alchile, C4-7-cicloalchile facoltativamente contenente un atomo di ossigeno e/o sostituito da un sostituente polare; allora R è diverso da idrogeno, fenile o (C1-4)alchile facoltativamente sostituito da arile.
  3. 3. Composti secondo la rivendicazione 2 dove - è un legame singolo; B è metilene; A è piridina sostituita da uno 0 più sostituenti; R è arile o eterociclo facoltativamente sostituiti, (C1-8)-alchile, (C2-8)-alchenile o (C2-8)-alchinile facoltativamente sostituito da arile o eterociclo; arilossi, eterociclilossi, aril-C1-4-alchilossi, eterociclil-C1-4-alchilossi, ammino sostituito da uno o due gruppi CM-alchile, aril-ammino, eterociclil-ammino, aril-C1-4alchil-ammino, eterociclil-C1-4-alchilammino; Ri è un gruppo C1-6-alchile 0 C4-7-cicloalchile facoltativamente contenente un atomo di ossigeno e/o sostituito da un sostituente polare; R2 è un gruppo C1-6-aIchile, polifluoroC1-6-alchile; R3 è assente; i derivati N-»0 dei composti di formula I e i loro sali farmaceuticamente accettabili.
  4. 4. Preparazione di un composto secondo la rivendicazione 1 in cui - è un legame singolo e R3 è diverso da idrogeno caratterizzato dal fatto che un acido di formula II
    dove Ri e R2 sono come definiti nella rivendicazione 1, è fatto reagire con formaldeide/HCl a dare un composto di formula XI
    dove Ri e R2 sono come sopra definiti, che viene ossidato e idrolizzato a dare un composto di formula ΧII
    dove Ri e R2 sono come sopra definiti, che con un acido alogenìdrico e trìfenilfosfina dà un composto di formula XIII
    dove R1 e R2 sono come sopra definiti, che trattato con un'aldeide di formula XIV
    dove A è come definito nella rivendicazione 1 e B" è metilene o una catena alchilenica C2-5 facoltativamente ramificata e/o insatura e/o interrotta da un residuo C5-7 cicloalchile, oppure è assente, in presenza di una base organica, dà un composto di formula XV
    dove R1, R2, B" e A sono come sopra definiti; questo composto è fatto reagire con idrazina a dare un composto di formula XVI
    dove R1, R2, e A sono come sopra definiti e B è diverso da ammino, che viene trattato con un agente alogenante a dare un composto di formula XVII
    dove R1, R2, X e A sono come sopra definiti e B è diverso da ammino, che viene idrogenato a dare un composto di formula XVIII
    dove R1, R2, e A sono come sopra definiti e B è diverso da ammino, che per ulteriore idrogenazione fornisce il composto di formula XIX
    dove R1, R2, B e A sono come sopra definiti, che viene successivamente trattato con l’opportuno agente acilante o solfonante.
  5. 5. Una composizione farmaceutica contenente un quantitativo terapeuticamente efficace di un composto secondo la rivendicazione 1 in miscela con un adatto veicolante.
  6. 6. Una composizione farmaceutica secondo la rivendicazione 5 per il trattamento di patologie allergiche ed infiammatorie.
  7. 7. Una composizione farmaceutica secondo la rivendicazione 5 per il trattamento di disturbi respiratori.
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