JP2002508368A - ジヒドロベンゾフラン - Google Patents
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Abstract
(57)【要約】
式(I):
【化1】
Description
【0001】 本発明は薬剤の製造のための医薬品工業で使用される新規化合物に関する。
【0002】 公知の技術的背景 国際特許出願WO91/12251号およびWO93/07146号は気管支
拡張特性および抗喘息特性を有するフタラジノンを記載している。国際特許出願
WO94/12461号は選択的PDE4インヒビターとしての3−アリールピ
リダジン−6−オン誘導体を記載している。欧州特許出願EP0722936号
はcGMP−PDE阻害活性を有する縮合ピリダジン化合物を記載している。J
.Med.Chem.1993,4052−4060においては、ヤマグチ他(
Yamaguchi et al)はトロンボキサンA2合成阻害および気管支拡張活性を有する
フタラジノンを記載している。
拡張特性および抗喘息特性を有するフタラジノンを記載している。国際特許出願
WO94/12461号は選択的PDE4インヒビターとしての3−アリールピ
リダジン−6−オン誘導体を記載している。欧州特許出願EP0722936号
はcGMP−PDE阻害活性を有する縮合ピリダジン化合物を記載している。J
.Med.Chem.1993,4052−4060においては、ヤマグチ他(
Yamaguchi et al)はトロンボキサンA2合成阻害および気管支拡張活性を有する
フタラジノンを記載している。
【0003】 本発明の記載 以下に極めて詳細に記載される、種々の置換パターンによって以前に公開され
た化合物とは異なるフタラジノンは、意想外かつ特に有利な特性を有することが
判明した。
た化合物とは異なるフタラジノンは、意想外かつ特に有利な特性を有することが
判明した。
【0004】 本発明は式I:
【0005】
【化8】
【0006】 [式中、 R1はC1〜C4−アルコキシ、C3〜C5−シクロアルコキシ、C3〜C5−シクロ アルキルメトキシまたは完全にもしくは大部分がフッ素によって置換されている
C1〜C4−アルコキシであり、 R2はC1〜C4−アルキルであり、 R3は水素またはC1〜C4−アルキルであるか、または R2およびR3は一緒になり、かつそこに結合する2個の炭素原子を含み、場合に
より酸素原子または硫黄原子によって中断されて5員、6員もしくは7員のスピ
ロ結合した炭化水素環を形成し、 Hetは、
C1〜C4−アルコキシであり、 R2はC1〜C4−アルキルであり、 R3は水素またはC1〜C4−アルキルであるか、または R2およびR3は一緒になり、かつそこに結合する2個の炭素原子を含み、場合に
より酸素原子または硫黄原子によって中断されて5員、6員もしくは7員のスピ
ロ結合した炭化水素環を形成し、 Hetは、
【0007】
【化9】
【0008】 (式中、 R4はR5、−CmH2m−R6または−CpH2 p−Y−Arであり、 R5は水素、C1〜C8−アルキル、C3〜C10−シクロアルキル、C3〜C7−シク
ロアルキルメチル、C7〜C10−ポリシクロアルキル、非置換のフェニルもしく はピリジル基またはR51および/またはR52によって置換されているフェニル基
であり、 R51はC1〜C4−アルキル、C1〜C4−アルコキシ、カルボキシル、C1〜C4−
アルコキシカルボニル、シアノ、ニトロ、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、モ
ノ−C1〜C4−アルキルアミノもしくはジ−C1〜C4−アルキルアミノ、イミダ
ゾリルまたはテトラゾリルであり、 R52はC1〜C4−アルキル、C1〜C4−アルコキシ、ニトロまたはハロゲンであ
り、 R6はヒドロキシル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、カルボキシル、C1〜C4−ア ルコキシカルボニル、アミノ、モノ−C1〜C4−アルキルアミノもしくはジ−C 1 〜C4−アルキルアミノ、アミノカルボニルまたはモノ−C1〜C4−アルキルア
ミノカルボニルもしくはジ−C1〜C4−アルキルアミノカルボニルであり、 YはO(酸素)、S(硫黄)または共有結合であり、 Arは非置換のフェニル、ナフチル、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピ
リミジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、シンノリニル、イソキノリル、キ
ノリル、プリニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンズオキサゾ
リル、クマリニル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリルもしくはピロリル
基またはR7および/またはR8によって置換されているフェニルであり、 R7はヒドロキシル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、C1〜C4−アルキル、C1〜C 4 −アルコキシ、カルボキシル、カルボキシ−C1〜C4−アルキル、C1〜C4− アルコキシカルボニル、アミノ、モノ−C1〜C4−アルキルアミノもしくはジ−
C1〜C4−アルキルアミノ、アミノカルボニル、モノ−C1〜C4−アルキルアミ
ノカルボニルもしくはジ−C1〜C4−アルキルアミノカルボニル、C1〜C4−ア
ルキルカルボニルアミノ、イミダゾリルまたはテトラゾリルであり、 R8はハロゲン、ニトロ、C1〜C4−アルキルまたはC1〜C4−アルコキシであ り、 mは1〜4の整数であり、 pは1〜4の整数である)を意味する複素環を表す]の化合物ならびに該化合物
の塩に関する。
ロアルキルメチル、C7〜C10−ポリシクロアルキル、非置換のフェニルもしく はピリジル基またはR51および/またはR52によって置換されているフェニル基
であり、 R51はC1〜C4−アルキル、C1〜C4−アルコキシ、カルボキシル、C1〜C4−
アルコキシカルボニル、シアノ、ニトロ、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、モ
ノ−C1〜C4−アルキルアミノもしくはジ−C1〜C4−アルキルアミノ、イミダ
ゾリルまたはテトラゾリルであり、 R52はC1〜C4−アルキル、C1〜C4−アルコキシ、ニトロまたはハロゲンであ
り、 R6はヒドロキシル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、カルボキシル、C1〜C4−ア ルコキシカルボニル、アミノ、モノ−C1〜C4−アルキルアミノもしくはジ−C 1 〜C4−アルキルアミノ、アミノカルボニルまたはモノ−C1〜C4−アルキルア
ミノカルボニルもしくはジ−C1〜C4−アルキルアミノカルボニルであり、 YはO(酸素)、S(硫黄)または共有結合であり、 Arは非置換のフェニル、ナフチル、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピ
リミジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、シンノリニル、イソキノリル、キ
ノリル、プリニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンズオキサゾ
リル、クマリニル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリルもしくはピロリル
基またはR7および/またはR8によって置換されているフェニルであり、 R7はヒドロキシル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、C1〜C4−アルキル、C1〜C 4 −アルコキシ、カルボキシル、カルボキシ−C1〜C4−アルキル、C1〜C4− アルコキシカルボニル、アミノ、モノ−C1〜C4−アルキルアミノもしくはジ−
C1〜C4−アルキルアミノ、アミノカルボニル、モノ−C1〜C4−アルキルアミ
ノカルボニルもしくはジ−C1〜C4−アルキルアミノカルボニル、C1〜C4−ア
ルキルカルボニルアミノ、イミダゾリルまたはテトラゾリルであり、 R8はハロゲン、ニトロ、C1〜C4−アルキルまたはC1〜C4−アルコキシであ り、 mは1〜4の整数であり、 pは1〜4の整数である)を意味する複素環を表す]の化合物ならびに該化合物
の塩に関する。
【0009】 C1〜C4−アルキルは1〜4個の炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状のア
ルキル基である。例はブチル、イソブチル、s−ブチル、t−ブチル、プロピル
、イソプロピル、エチルおよびメチル基である。
ルキル基である。例はブチル、イソブチル、s−ブチル、t−ブチル、プロピル
、イソプロピル、エチルおよびメチル基である。
【0010】 C1〜C4−アルコキシは、酸素原子の他に1〜4個の炭素原子を有する直鎖状
または分枝鎖状のアルキル基を有する基である。本明細書において挙げられる1
〜4個の炭素原子を有するアルコキシ基は、例えばブトキシ、イソブトキシ、s
−ブトキシ、t−ブトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、エトキシおよびメト
キシ基である。
または分枝鎖状のアルキル基を有する基である。本明細書において挙げられる1
〜4個の炭素原子を有するアルコキシ基は、例えばブトキシ、イソブトキシ、s
−ブトキシ、t−ブトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、エトキシおよびメト
キシ基である。
【0011】 C3〜C5−シクロアルコキシはシクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシお
よびシクロペンチルオキシを意味する。
よびシクロペンチルオキシを意味する。
【0012】 C3〜C5−シクロアルキルメトキシはシクロプロピルメトキシ、シクロブチル
メトキシおよびシクロペンチルメトキシを意味する。
メトキシおよびシクロペンチルメトキシを意味する。
【0013】 完全にもしくは大部分がフッ素によって置換されているC1〜C4−アルコキシ
は、例えば2,2,3,3,3−ペンタフルオロプロポキシ、ペルフルオロエト
キシ、1,2,2−トリフルオロエトキシおよび、特に1,1,2,2−テトラ
フルオロエトキシ、2,2,2−トリフルオロエトキシ、トリフルオロメトキシ
およびジフルオロメトキシ基であり、中でもジフルオロメトキシ基が有利である
。
は、例えば2,2,3,3,3−ペンタフルオロプロポキシ、ペルフルオロエト
キシ、1,2,2−トリフルオロエトキシおよび、特に1,1,2,2−テトラ
フルオロエトキシ、2,2,2−トリフルオロエトキシ、トリフルオロメトキシ
およびジフルオロメトキシ基であり、中でもジフルオロメトキシ基が有利である
。
【0014】 場合により酸素原子もしくは硫黄原子によって中断されている、スピロ結合し
た5員、6員もしくは7員の炭化水素環は、シクロペンタン、シクロヘキサン、
シクロヘプタン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピランおよびテトラヒドロ
チオフェン環が挙げられる。
た5員、6員もしくは7員の炭化水素環は、シクロペンタン、シクロヘキサン、
シクロヘプタン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピランおよびテトラヒドロ
チオフェン環が挙げられる。
【0015】 本発明によれば、基Hetはa、bもしくはcを意味する複素環を示し、中で
もaまたはbを意味する複素環が有利である。
もaまたはbを意味する複素環が有利である。
【0016】 可能な基−CpH2p−、−CmH2m−は、直鎖状または分枝鎖状の基である。挙
げられる例はブチレン、イソブチレン、s−ブチレン、t−ブチレン、プロピレ
ン、イソプロピレン、エチレンおよびメチレン基である。
げられる例はブチレン、イソブチレン、s−ブチレン、t−ブチレン、プロピレ
ン、イソプロピレン、エチレンおよびメチレン基である。
【0017】 C1〜C8−アルキルは1〜8個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状の
アルキル基である。例はオクチル、イソオクチル(6−メチルヘプチル)、ヘプ
チル、イソヘプチル(5−メチルヘキシル)、ヘキシル、イソヘキシル(4−メ
チルペンチル)、ネオヘキシル(3,3−ジメチルブチル)、ペンチル、イソペ
ンチル(3−メチルブチル)、ネオペンチル(2,2−ジメチルプロピル)、ブ
チル、イソブチル、s−ブチル、t−ブチル、プロピル、イソプロピル、エチル
およびメチル基である。
アルキル基である。例はオクチル、イソオクチル(6−メチルヘプチル)、ヘプ
チル、イソヘプチル(5−メチルヘキシル)、ヘキシル、イソヘキシル(4−メ
チルペンチル)、ネオヘキシル(3,3−ジメチルブチル)、ペンチル、イソペ
ンチル(3−メチルブチル)、ネオペンチル(2,2−ジメチルプロピル)、ブ
チル、イソブチル、s−ブチル、t−ブチル、プロピル、イソプロピル、エチル
およびメチル基である。
【0018】 C3〜C10−シクロアルキルは、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シク ロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルを意味する。
【0019】 C3〜C7−シクロアルキルメチルは1個の前記のC3〜C7−シクロアルキル基
によって置換されているメチル基である。
によって置換されているメチル基である。
【0020】 C7〜C10−ポリシクロアルキルはC7〜C10−ビシクロアルキルもしくはC7 〜C10−トリシクロアルキル基、例えばボルニル、ノルボルニルもしくはアダマ
ンチルを意味する。
ンチルを意味する。
【0021】 本発明内でのハロゲンは臭素、塩素およびフッ素を意味する。
【0022】 C1〜C4−アルコキシカルボニルは1個の前記のC1〜C4−アルコキシ基が結
合しているカルボニル基である。例はメトキシカルボニル[CH3O−C(O) −]およびエトキシカルボニル[CH3CH2O−C(O)−]基である。
合しているカルボニル基である。例はメトキシカルボニル[CH3O−C(O) −]およびエトキシカルボニル[CH3CH2O−C(O)−]基である。
【0023】 モノ−C1〜C4−アルキルアミノもしくはジ−C1〜C4−アルキルアミノ基は
窒素原子の他に1個または2個の前記のC1〜C4−アルキル基を有している。ジ
−C1〜C4−アルキルアミノ基、特にジメチルアミノ、ジエチルアミノおよびジ
イソプロピルアミノ基が有利である。
窒素原子の他に1個または2個の前記のC1〜C4−アルキル基を有している。ジ
−C1〜C4−アルキルアミノ基、特にジメチルアミノ、ジエチルアミノおよびジ
イソプロピルアミノ基が有利である。
【0024】 モノ−C1〜C4−アルキルアミノカルボニルもしくはジ−C1〜C4−アルキル
アミノカルボニル基はカルボニル基の他に1個の前記のモノ−C1〜C4−アルキ
ルアミノもしくはジ−C1〜C4−アルキルアミノ基を有している。挙げられる例
はN−メチルアミノカルボニル、N,N−ジメチルアミノカルボニル、N−エチ
ルアミノカルボニル、N−プロピルアミノカルボニル、N,N−ジエチルアミノ
カルボニルおよびN−イソプロピルアミノカルボニル基である。
アミノカルボニル基はカルボニル基の他に1個の前記のモノ−C1〜C4−アルキ
ルアミノもしくはジ−C1〜C4−アルキルアミノ基を有している。挙げられる例
はN−メチルアミノカルボニル、N,N−ジメチルアミノカルボニル、N−エチ
ルアミノカルボニル、N−プロピルアミノカルボニル、N,N−ジエチルアミノ
カルボニルおよびN−イソプロピルアミノカルボニル基である。
【0025】 C1〜C4−アルキルカルボニルアミノ基は、例えばプロピオニルアミノ[C3 H7C(O)NH−]およびアセチルアミノ[CH3C(O)NH−]である。
【0026】 カルボキシ−C1〜C4−アルキル基は、例えばカルボキシメチル(−CH2C OOH)およびカルボキシエチル(−CH2CH2COOH)基である。
【0027】 式Iの化合物(置換基による)のために適当な塩は全ての酸付加塩もしくは塩
基との全ての塩である。特に挙げられるものは、薬学で慣用に使用される無機酸
および有機酸ならびに塩基との製薬学的に認容性の塩である。適当なものは、一
方では酸、例えば塩酸、臭化水素酸、リン酸、硝酸、硫酸、酢酸、クエン酸、D
−グルコン酸、安息香酸、2−(4−ヒドロキシベンゾイル)安息香酸、酪酸、
スルホサリチル酸、マレイン酸、ラウリン酸、リンゴ酸、フマル酸、コハク酸、
シュウ酸、酒石酸、エンボイン酸(emboic acid)、ステアリン酸、トルエンス ルホン酸、メタンスルホン酸もしくは3−ヒドロキシ−2−ナフトエ酸との水溶
性および水不溶性の酸付加塩であり、その際、酸は塩調剤中で(一塩基性または
多塩基性酸のどちらを考慮するかに依存し、かつ塩が所望されるのに依存して)
等モル量比もしくはそれとは異なる比で使用される。他方では塩基との塩(置換
基による)も適当である。塩基との塩の例としてリチウム塩、ナトリウム塩、カ
リウム塩、カルシウム塩、アルミニウム塩、マグネシウム塩、チタン塩、アンモ
ニウム塩、メグルミン塩が挙げられ、その際塩基は等モル量比もしくはそれとは
異なる比で塩調製物中で使用される。
基との全ての塩である。特に挙げられるものは、薬学で慣用に使用される無機酸
および有機酸ならびに塩基との製薬学的に認容性の塩である。適当なものは、一
方では酸、例えば塩酸、臭化水素酸、リン酸、硝酸、硫酸、酢酸、クエン酸、D
−グルコン酸、安息香酸、2−(4−ヒドロキシベンゾイル)安息香酸、酪酸、
スルホサリチル酸、マレイン酸、ラウリン酸、リンゴ酸、フマル酸、コハク酸、
シュウ酸、酒石酸、エンボイン酸(emboic acid)、ステアリン酸、トルエンス ルホン酸、メタンスルホン酸もしくは3−ヒドロキシ−2−ナフトエ酸との水溶
性および水不溶性の酸付加塩であり、その際、酸は塩調剤中で(一塩基性または
多塩基性酸のどちらを考慮するかに依存し、かつ塩が所望されるのに依存して)
等モル量比もしくはそれとは異なる比で使用される。他方では塩基との塩(置換
基による)も適当である。塩基との塩の例としてリチウム塩、ナトリウム塩、カ
リウム塩、カルシウム塩、アルミニウム塩、マグネシウム塩、チタン塩、アンモ
ニウム塩、メグルミン塩が挙げられ、その際塩基は等モル量比もしくはそれとは
異なる比で塩調製物中で使用される。
【0028】 工業的規模での本発明による化合物の製造の間に、例えばプロセス生成物とし
て得られる薬理学的に認容性でない塩を当業者に公知の方法によって薬理学的に
認容性の塩に変換する。
て得られる薬理学的に認容性でない塩を当業者に公知の方法によって薬理学的に
認容性の塩に変換する。
【0029】 当業者の知識によって、本発明の化合物ならびにその塩は、例えば結晶形で単
離される場合に、種々の量の溶剤を含有していてよい。従って全ての溶媒和物な
らびに特に式Iの化合物の溶媒和物ならびに塩の全ての溶媒和物および特に式I
の化合物Iの塩の全ての溶媒和物も本発明の範囲に含まれる。
離される場合に、種々の量の溶剤を含有していてよい。従って全ての溶媒和物な
らびに特に式Iの化合物の溶媒和物ならびに塩の全ての溶媒和物および特に式I
の化合物Iの塩の全ての溶媒和物も本発明の範囲に含まれる。
【0030】 強調すべき式Iの化合物は、R1がC1〜C4−アルコキシ、C3〜C5−シクロ アルコキシ、C3〜C5−シクロアルキルメトキシもしくは完全にまたは大部分が
フッ素によって置換されているC1〜C4−アルコキシであり、R2がC1〜C4− アルキルであり、R3が水素またはC1〜C4−アルキルであるか、またはR2およ
びR3が一緒になって、そこに結合する2個の炭素原子を含有し、スピロ結合し たシクロペンタン、シクロヘキサン、テトラヒドロフランもしくはテトラヒドロ
ピラン環を形成し、Hetは、
フッ素によって置換されているC1〜C4−アルコキシであり、R2がC1〜C4− アルキルであり、R3が水素またはC1〜C4−アルキルであるか、またはR2およ
びR3が一緒になって、そこに結合する2個の炭素原子を含有し、スピロ結合し たシクロペンタン、シクロヘキサン、テトラヒドロフランもしくはテトラヒドロ
ピラン環を形成し、Hetは、
【0031】
【化10】
【0032】 (式中、 R4はR5、−CmH2m−R6または−CpH2 p−Y−Arであり、 R5は水素、C1〜C6−アルキル、C3〜C7−シクロアルキル、C3〜C7−シク ロアルキルメチル、ボルニル、ノルボルニル、アダマンチル、非置換のフェニル
もしくはR51によって置換されているフェニル基であり、 R51はC1〜C4−アルキル、C1〜C4−アルコキシ、カルボキシル、C1〜C4−
アルコキシカルボニルまたはハロゲンであり、 R6はヒドロキシル、ハロゲン、カルボキシルまたはC1〜C4−アルコキシカル ボニルであり、 YはO(酸素)または共有結合であり、 Arは非置換のフェニル、ピリジル、プリニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾト
リアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリルもしくはピロリル基またはR7によって 置換されているフェニルであり、 R7はハロゲン、ニトロ、シアノ、C1〜C4−アルキル、C1〜C4−アルコキシ 、カルボキシル、カルボキシ−C1〜C2−アルキル、C1〜C4−アルコキシカル
ボニルまたはテトラゾリルであり、 mは1〜4の整数であり、 pは1〜4の整数である)を意味する複素環を表す]の化合物ならびにその化合
物の塩である。
もしくはR51によって置換されているフェニル基であり、 R51はC1〜C4−アルキル、C1〜C4−アルコキシ、カルボキシル、C1〜C4−
アルコキシカルボニルまたはハロゲンであり、 R6はヒドロキシル、ハロゲン、カルボキシルまたはC1〜C4−アルコキシカル ボニルであり、 YはO(酸素)または共有結合であり、 Arは非置換のフェニル、ピリジル、プリニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾト
リアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリルもしくはピロリル基またはR7によって 置換されているフェニルであり、 R7はハロゲン、ニトロ、シアノ、C1〜C4−アルキル、C1〜C4−アルコキシ 、カルボキシル、カルボキシ−C1〜C2−アルキル、C1〜C4−アルコキシカル
ボニルまたはテトラゾリルであり、 mは1〜4の整数であり、 pは1〜4の整数である)を意味する複素環を表す]の化合物ならびにその化合
物の塩である。
【0033】 特に強調すべき式Iの化合物は、R1がC1〜C2−アルコキシまたは完全にま たは大部分がフッ素によって置換されているC1〜C2−アルコキシであり、R2 がC1〜C4−アルキルであり、R3が水素またはC1〜C4−アルキルであるか、 またはR2およびR3が一緒になって、かつそこに結合する2個の炭素原子を含有
し、スピロ結合したシクロペンタンまたはシクロヘキサンを形成し、Hetは、
し、スピロ結合したシクロペンタンまたはシクロヘキサンを形成し、Hetは、
【0034】
【化11】
【0035】 (式中、 R4はR5、−CmH2m−R6または−CpH2p−Y−Arであり、 R5は水素、C3〜C7−シクロアルキル、C3〜C7−シクロアルキルメチル、ア ダマンチルまたは非置換もしくはR51によって置換されているフェニル基であり
、 R51はカルボキシルまたはC1〜C4−アルコキシカルボニルであり、 R6はヒドロキシルまたはハロゲンであり、 YはO(酸素)または共有結合であり、 Arは非置換のフェニル、ピリジル、イミダゾリル、プリニル基、またはR7に よって置換されているフェニル基であり、 R7はシアノ、C1〜C4−アルキル、C1〜C4−アルコキシ、カルボキシル、C1 〜C4−アルコキシカルボニルまたはテトラゾリルであり、 mは1〜4の整数であり、 pは1〜4の整数である)を意味する複素環を表す化合物ならびにその化合物の
塩である。
、 R51はカルボキシルまたはC1〜C4−アルコキシカルボニルであり、 R6はヒドロキシルまたはハロゲンであり、 YはO(酸素)または共有結合であり、 Arは非置換のフェニル、ピリジル、イミダゾリル、プリニル基、またはR7に よって置換されているフェニル基であり、 R7はシアノ、C1〜C4−アルキル、C1〜C4−アルコキシ、カルボキシル、C1 〜C4−アルコキシカルボニルまたはテトラゾリルであり、 mは1〜4の整数であり、 pは1〜4の整数である)を意味する複素環を表す化合物ならびにその化合物の
塩である。
【0036】 特に強調すべき式Iの化合物の1つの態様は、R1がC1〜C2−アルコキシま たは完全にまたは大部分がフッ素によって置換されているC1〜C2−アルコキシ
であり、R2がC1〜C4−アルキルであり、R3が水素またはC1〜C4−アルキル
であるか、またはR2およびR3が一緒になって、かつそこに結合する2個の炭素
原子を含有し、スピロ結合したシクロペンタンまたはシクロヘキサンを形成し、
Hetは、
であり、R2がC1〜C4−アルキルであり、R3が水素またはC1〜C4−アルキル
であるか、またはR2およびR3が一緒になって、かつそこに結合する2個の炭素
原子を含有し、スピロ結合したシクロペンタンまたはシクロヘキサンを形成し、
Hetは、
【0037】
【化12】
【0038】 (式中、 R4はR5、−CmH2m−R6または−CpH2 p−Y−Arであり、 R5は水素、C3〜C7−シクロアルキル、C3〜C7−シクロアルキルメチル、ア ダマンチルまたはフェニル基であり、 R6はヒドロキシルまたはハロゲンであり、 YはO(酸素)または共有結合であり、 Arは非置換のフェニルもしくはピリジル、またはR7によって置換されている フェニル基であり、 R7はシアノ、C1〜C4−アルキル、C1〜C4−アルコキシ、カルボキシル、C1 〜C4−アルコキシカルボニルまたはテトラゾリルであり、 mは1〜4の整数であり、 pは1〜4の整数である)を意味する複素環を表す化合物ならびにその化合物の
塩である。
塩である。
【0039】 式Iの有利な化合物は、R1がメトキシまたはジフルオロメトキシであり、R2
がメチルであり、R3が水素であるか、またはR2およびR3が一緒になって、か つそこに結合する2個の炭素原子を含有し、スピロ結合したシクロペンタン環を
形成し、Hetは、
がメチルであり、R3が水素であるか、またはR2およびR3が一緒になって、か つそこに結合する2個の炭素原子を含有し、スピロ結合したシクロペンタン環を
形成し、Hetは、
【0040】
【化13】
【0041】 (式中、 R4はR5、−CmH2m−R6または−CpH2p−Y−Arであり、 R5は水素、C3〜C7−シクロアルキル、非置換もしくはR51によって置換され ているフェニル基であり、 R51はカルボキシルであり、 R6はヒドロキシルまたはハロゲンであり、 YはO(酸素)または共有結合であり、 Arは非置換のフェニルもしくはピリジル、イミダゾリルもしくはプリニル基、
またはR7によって置換されているフェニル基であり、 R7はシアノ、カルボキシルまたはテトラゾリルであり、 mは1〜4の整数であり、 pは1〜4の整数である)を意味する複素環を表す化合物ならびにその化合物の
塩である。
またはR7によって置換されているフェニル基であり、 R7はシアノ、カルボキシルまたはテトラゾリルであり、 mは1〜4の整数であり、 pは1〜4の整数である)を意味する複素環を表す化合物ならびにその化合物の
塩である。
【0042】 有利な式Iの化合物の1つの態様は、R1がメトキシまたはジフルオロメトキ シであり、R2がメチルであり、R3が水素であるか、またはR2およびR3が一緒
になって、かつそこに結合する2個の炭素原子を含有し、スピロ結合したシクロ
ペンタン環を形成し、Hetは、
になって、かつそこに結合する2個の炭素原子を含有し、スピロ結合したシクロ
ペンタン環を形成し、Hetは、
【0043】
【化14】
【0044】 (式中、 R4はR5、−CmH2m−R6または−CpH2p−Y−Arであり、 R5は水素、C3〜C7−シクロアルキルまたはフェニル基であり、 R6はヒドロキシルまたはハロゲンであり、 YはO(酸素)または共有結合であり、 Arは非置換のフェニルもしくはピリジル、イミダゾリルもしくはプリニル基、
またはR7によって置換されているフェニル基であり、 R7はシアノ、カルボキシルまたはテトラゾリルであり、 mは1〜4の整数であり、 pは1〜4の整数である)を意味する複素環を表す化合物ならびにその化合物の
塩である。
またはR7によって置換されているフェニル基であり、 R7はシアノ、カルボキシルまたはテトラゾリルであり、 mは1〜4の整数であり、 pは1〜4の整数である)を意味する複素環を表す化合物ならびにその化合物の
塩である。
【0045】 式Iの特に有利な化合物は、R1がメトキシであり、R2がメチルであり、R3 が水素であるか、またはR2およびR3が一緒になって、かつそこに結合する2個
の炭素原子を含有し、スピロ結合したシクロペンタン環を形成し、Hetは、
の炭素原子を含有し、スピロ結合したシクロペンタン環を形成し、Hetは、
【0046】
【化15】
【0047】 (式中、 R4はR5、−CmH2m−R6または−CpH2p−Y−Arであり、 R5は水素、シクロペンチル、シクロヘプチル、フェニルまたはp−カルボキシ フェニルであり、 R6はヒドロキシルであり、 YはO(酸素)または共有結合であり、 Arは非置換のフェニル、ピリジル、イミダゾリルもしくはプリニル基、または
R7によって置換されているフェニル基であり、 R7はシアノ、カルボキシルまたはテトラゾリルであり、 mは1〜4の整数であり、 pは1〜4の整数である)を意味する複素環を表す化合物ならびにその化合物の
塩である。
R7によって置換されているフェニル基であり、 R7はシアノ、カルボキシルまたはテトラゾリルであり、 mは1〜4の整数であり、 pは1〜4の整数である)を意味する複素環を表す化合物ならびにその化合物の
塩である。
【0048】 特に有利な式Iの化合物の1つの態様は、R1がメトキシであり、R2がメチル
であり、R3が水素であるか、またはR2およびR3が一緒になって、かつそこに 結合する2個の炭素原子を含有し、スピロ結合したシクロペンタン環を形成し、
Hetは、
であり、R3が水素であるか、またはR2およびR3が一緒になって、かつそこに 結合する2個の炭素原子を含有し、スピロ結合したシクロペンタン環を形成し、
Hetは、
【0049】
【化16】
【0050】 (式中、 R4はR5、−CmH2m−R6または−CpH2p−Y−Arであり、 R5は水素、シクロペンチル、シクロヘプチルまたはフェニルであり、 R6はヒドロキシルであり、 YはO(酸素)または共有結合であり、 Arは非置換のフェニル、ピリジル、イミダゾリルもしくはプリニル基、または
R7によって置換されているフェニル基であり、 R7はシアノ、カルボキシルまたはテトラゾリルであり、 mは1〜4の整数であり、 pは1〜4の整数である)を意味する複素環を表す化合物ならびにその化合物の
塩である。
R7によって置換されているフェニル基であり、 R7はシアノ、カルボキシルまたはテトラゾリルであり、 mは1〜4の整数であり、 pは1〜4の整数である)を意味する複素環を表す化合物ならびにその化合物の
塩である。
【0051】 本発明による例の化合物を以下の表に列記する: 第1表 Hetが(a)、(b)または(c)を意味する複素環を表し、R4がシクロ ヘプチルであり、かつ以下の他の置換基である式Iの化合物:
【0052】
【表1】
【0053】 第2表 Hetが(a)、(b)または(c)を意味する複素環を表し、R4がシクロ ペンチルであり、かつ以下の他の置換基である式Iの化合物:
【0054】
【表2】
【0055】 第3表 Hetが(a)、(b)または(c)を意味する複素環を表し、R4がベンジ ルであり、かつ以下の他の置換基である式Iの化合物:
【0056】
【表3】
【0057】 式Iの化合物は、置換基−R2および−CH2R3が同じでない場合、ジヒドロ フラン環中にキラル中心を有するキラル化合物である。しかしながら、−R2お よび−CH2R3が同一であるか、または一緒になって、かつそこに結合する炭素
原子を含有し、スピロ結合した5員、6員もしくは7員の炭化水素環を形成する
化合物が有利である。他のキラル中心はこの場合には4a位および8a位に存在
し、その際、Hetは(a)もしくは(b)を意味する複素環を表している:
原子を含有し、スピロ結合した5員、6員もしくは7員の炭化水素環を形成する
化合物が有利である。他のキラル中心はこの場合には4a位および8a位に存在
し、その際、Hetは(a)もしくは(b)を意味する複素環を表している:
【0058】
【化17】
【0059】 従って、本発明は全ての考えられる純ジアステレオマーおよび純エナンチオマ
ーならびにラセミ体を含んでいる比に無関係のその全ての混合物を含む。4a位
および8a位の水素原子がシス配置である化合物が有利である。4a位でSであ
り、8aでRである絶対配置(カーン、インゴールドおよびプレローグの規則に
よる)である化合物が特に有利である。ラセミ体は当業者に公知の方法によって
相応のエナンチオマーに分割できる。有利にはラセミ混合物は、シクロヘキサン
カルボン酸(例えば出発化合物B)または1,2,3,6−テトラヒドロ安息香
酸(例えば出発化合物AおよびD)の段階で光学活性分割剤を使用して2つのジ
アステレオマーに分割される。分割剤として、例えば光学活性アミン、例えば(
+)形および(−)形のα−フェニルエチルアミンおよびエフェドリン、または
光学活性アルカロイドであるシンコニン、シンコニジンおよびブルシンが挙げら
れる。
ーならびにラセミ体を含んでいる比に無関係のその全ての混合物を含む。4a位
および8a位の水素原子がシス配置である化合物が有利である。4a位でSであ
り、8aでRである絶対配置(カーン、インゴールドおよびプレローグの規則に
よる)である化合物が特に有利である。ラセミ体は当業者に公知の方法によって
相応のエナンチオマーに分割できる。有利にはラセミ混合物は、シクロヘキサン
カルボン酸(例えば出発化合物B)または1,2,3,6−テトラヒドロ安息香
酸(例えば出発化合物AおよびD)の段階で光学活性分割剤を使用して2つのジ
アステレオマーに分割される。分割剤として、例えば光学活性アミン、例えば(
+)形および(−)形のα−フェニルエチルアミンおよびエフェドリン、または
光学活性アルカロイドであるシンコニン、シンコニジンおよびブルシンが挙げら
れる。
【0060】 更に本発明は式Iの化合物およびその塩の製造方法(反応式1参照)に関する
。
。
【0061】
【化18】
【0062】 該方法は、 a)第1段階において、R1、R2およびR3が前記のものである式IIa(II b、IIc)のケト酸またはその反応性誘導体の1つとヒドラジン水和物とを反
応させて、R1、R2およびR3が前記のものであり、かつR4が水素(H)を意味
する式Ia(Ib、Ic)の化合物を得る、 所望であればこれらの化合物をR4が前記のものである[但しR4は水素(H)を
表さない]、かつXが離脱基であるアルキル化剤と反応させて、R1、R2、R3 およびR4が前記のものである[但しR4は水素(H)を表さない]式Iの更なる
化合物を得てよい、 方法a)の代わりに、R1、R2およびR3が前記のものである式IIa(IIb 、IIc)のケト酸またはその1種の反応性誘導体と式R4−NH−NH2:[式
中、R4は前記のものであるが、但しR4は水素(H)を表さない]の適当なヒド
ラジン誘導体とを反応させて、R1、R2、R3およびR4が前記のものである[但
しR4は水素(H)を表さない]式Ia(Ib、Ic)の化合物を得る ことからなる。
応させて、R1、R2およびR3が前記のものであり、かつR4が水素(H)を意味
する式Ia(Ib、Ic)の化合物を得る、 所望であればこれらの化合物をR4が前記のものである[但しR4は水素(H)を
表さない]、かつXが離脱基であるアルキル化剤と反応させて、R1、R2、R3 およびR4が前記のものである[但しR4は水素(H)を表さない]式Iの更なる
化合物を得てよい、 方法a)の代わりに、R1、R2およびR3が前記のものである式IIa(IIb 、IIc)のケト酸またはその1種の反応性誘導体と式R4−NH−NH2:[式
中、R4は前記のものであるが、但しR4は水素(H)を表さない]の適当なヒド
ラジン誘導体とを反応させて、R1、R2、R3およびR4が前記のものである[但
しR4は水素(H)を表さない]式Ia(Ib、Ic)の化合物を得る ことからなる。
【0063】 式IIa(IIb、IIc)のケト酸またはその1種の反応性誘導体とヒドラ
ジン水和物[方法a)による]、式R4−NH−NH2[方法b)による]とのそ
れぞれの変換は1〜5当量のヒドラジン水和物、式R4−NH−NH2の適当なヒ
ドラジン誘導体のそれぞれを使用して有利に実施される、これらは同時に溶剤と
しても使用することができる。しかしながら、付加的な適当な溶剤の使用がより
適当である。不活性溶剤として、有利にはアルコール、例えばメタノール、エタ
ノール、イソプロパノール、n−ブタノール、イソアミルアルコール、グリコー
ルおよびそのエーテル、例えばエチレングリコール、ジエチレングリコール、エ
チレングリコールモノメチルエーテルもしくはエチレングリコールモノエチルエ
ーテル、カルボン酸、例えばギ酸、酢酸もしくはプロピオン酸、前記の溶剤の適
当な混合物、ならびに水との混合物、例えば水性エタノール、他のエーテル、特
に水溶性エーテル、例えばテトラヒドロフラン、ジオキサンもしくはエチレング
リコールジメチルエーテル;特に反応水を除去するために共沸蒸留を使用する場
合には他のトルエンもしくはベンゼンが使用される。
ジン水和物[方法a)による]、式R4−NH−NH2[方法b)による]とのそ
れぞれの変換は1〜5当量のヒドラジン水和物、式R4−NH−NH2の適当なヒ
ドラジン誘導体のそれぞれを使用して有利に実施される、これらは同時に溶剤と
しても使用することができる。しかしながら、付加的な適当な溶剤の使用がより
適当である。不活性溶剤として、有利にはアルコール、例えばメタノール、エタ
ノール、イソプロパノール、n−ブタノール、イソアミルアルコール、グリコー
ルおよびそのエーテル、例えばエチレングリコール、ジエチレングリコール、エ
チレングリコールモノメチルエーテルもしくはエチレングリコールモノエチルエ
ーテル、カルボン酸、例えばギ酸、酢酸もしくはプロピオン酸、前記の溶剤の適
当な混合物、ならびに水との混合物、例えば水性エタノール、他のエーテル、特
に水溶性エーテル、例えばテトラヒドロフラン、ジオキサンもしくはエチレング
リコールジメチルエーテル;特に反応水を除去するために共沸蒸留を使用する場
合には他のトルエンもしくはベンゼンが使用される。
【0064】 反応温度は適宜に0〜200℃、有利には20〜100℃であり、有利には反
応時間は1〜48時間である。
応時間は1〜48時間である。
【0065】 この点において挙げられる式IIa(IIb、IIc)のケト酸の適当な反応
性誘導体は、例えばエステル、特にメチルおよびエチルエステル、ニトリルおよ
び酸ハロゲン化物、例えば酸塩化物または酸臭化物である。これらは、例えば当
業者に公知の方法によって式IIa(IIb、IIc)の相応のケト酸から出発
して製造できる。
性誘導体は、例えばエステル、特にメチルおよびエチルエステル、ニトリルおよ
び酸ハロゲン化物、例えば酸塩化物または酸臭化物である。これらは、例えば当
業者に公知の方法によって式IIa(IIb、IIc)の相応のケト酸から出発
して製造できる。
【0066】 R1、R2およびR3が前記のものであり、かつR4が水素(H)である式Ia(
Ib、Ic)の化合物の、式R4−X[式中、R4は前記のものであるが、但し水
素(H)は除き、かつXは適当な離脱基である]のアルキル化剤による変換は当
業者に公知の方法で実施される。
Ib、Ic)の化合物の、式R4−X[式中、R4は前記のものであるが、但し水
素(H)は除き、かつXは適当な離脱基である]のアルキル化剤による変換は当
業者に公知の方法で実施される。
【0067】 第1工程において、R4が水素原子(H)を表す式Ia(Ib、Ic)の化合 物のNH−基の水素原子(H)を、塩基、例えば炭酸カリウム、水酸化ナトリウ
ム、水素化ナトリウム、ナトリウムメタノレート、ナトリウムエタノレートもし
くはブチルリチウムによって適当な不活性溶剤、例えばジメチルホルムアミド、
ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフランまたはジエチルエーテル中で除去さ
れる。有利には塩基は等モル比より大で使用される。
ム、水素化ナトリウム、ナトリウムメタノレート、ナトリウムエタノレートもし
くはブチルリチウムによって適当な不活性溶剤、例えばジメチルホルムアミド、
ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフランまたはジエチルエーテル中で除去さ
れる。有利には塩基は等モル比より大で使用される。
【0068】 次いでアルキル化は式R4−Xの適当なアルキル化剤を添加することによって 実施される。
【0069】 挙げられる適当な離脱基Xの例は、ハロゲン原子、特に塩素、またはエステル
化によって活性化されたヒドロキシル基(例えばp−トルエンスルホン酸による
)である。
化によって活性化されたヒドロキシル基(例えばp−トルエンスルホン酸による
)である。
【0070】 式R4−Xの適当なアルキル化剤は、例えばインドメタン、ブロモエタン、1 −ブロモプロパン、2−ブロモプロパン、3−ブロモペンタン、シクロペンチル
ブロミド、ブロモメチルシクロヘキサン、シクロヘプチルブロミド、4−クロロ
メチル安息香酸、3−ブロモメチル安息香酸、4−クロロメチルフェニル酢酸、
2−メトキシベンジルクロリド、3−メトキシベンジルクロリド、4−メトキシ
ベンジルクロリド、3,5−ジメトキシベンジルクロリド、2−クロロベンジル
クロリド、2−ピコリルクロリド、3−ピコリルクロリド、4−ピコリルクロリ
ドおよび2−ブロモエチルベンゼンである。
ブロミド、ブロモメチルシクロヘキサン、シクロヘプチルブロミド、4−クロロ
メチル安息香酸、3−ブロモメチル安息香酸、4−クロロメチルフェニル酢酸、
2−メトキシベンジルクロリド、3−メトキシベンジルクロリド、4−メトキシ
ベンジルクロリド、3,5−ジメトキシベンジルクロリド、2−クロロベンジル
クロリド、2−ピコリルクロリド、3−ピコリルクロリド、4−ピコリルクロリ
ドおよび2−ブロモエチルベンゼンである。
【0071】 式R4−NH−NH2の適当なヒドラジン誘導体の例はメチルヒドラジン、2−
ヒドロキシエチルヒドラジン、フェニルヒドラジン、ベンジルヒドラジン、4−
t−ブチルヒドラジン、2−ブロモフェニルヒドラジン、4−クロロフェニルヒ
ドラジン、4−フルオロフェニルヒドラジン、2,4−ジクロロフェニルヒドラ
ジン、4−クロロ−o−トリルヒドラジン、2,5−ジメチルフェニルヒドラジ
ン、2,4−ジニトロフェニルヒドラジン、4−メトキシフェニルヒドラジン、
3−ニトロフェニルヒドラジン、p−トリルヒドラジンおよび4−ヒドラジン安
息香酸である。
ヒドロキシエチルヒドラジン、フェニルヒドラジン、ベンジルヒドラジン、4−
t−ブチルヒドラジン、2−ブロモフェニルヒドラジン、4−クロロフェニルヒ
ドラジン、4−フルオロフェニルヒドラジン、2,4−ジクロロフェニルヒドラ
ジン、4−クロロ−o−トリルヒドラジン、2,5−ジメチルフェニルヒドラジ
ン、2,4−ジニトロフェニルヒドラジン、4−メトキシフェニルヒドラジン、
3−ニトロフェニルヒドラジン、p−トリルヒドラジンおよび4−ヒドラジン安
息香酸である。
【0072】 R1、R2およびR3が前記のものである式IIa(IIb、IIc)のケト酸 は、例えばR1、R2およびR3が前記のものであり、かつZが水素(H)を表す 式IIIの化合物から、ヘキサヒドロフタル酸無水物、1,2,3,6−テトラ
ヒドロフタル酸無水物またはフタル酸無水物によるフリーデルクラフツのアシル
化によって製造できる。フリーデルクラフツのアシル化は当業者に公知の方法(
例えばM. Yamaguchi et al., J. Med. Chem. 36: 4052-4060, 1993に記載される
ように)で適当な触媒、例えばAlCl3、ZnCl2、FeCl3またはヨウ素 の存在下で、適当な不活性溶剤、例えば塩化メチレンもしくはニトロベンゼンま
たは別の不活性溶剤、例えばジメチルエーテルの存在下で、有利には高めた温度
下、特に使用される溶剤の沸点で実施される。
ヒドロフタル酸無水物またはフタル酸無水物によるフリーデルクラフツのアシル
化によって製造できる。フリーデルクラフツのアシル化は当業者に公知の方法(
例えばM. Yamaguchi et al., J. Med. Chem. 36: 4052-4060, 1993に記載される
ように)で適当な触媒、例えばAlCl3、ZnCl2、FeCl3またはヨウ素 の存在下で、適当な不活性溶剤、例えば塩化メチレンもしくはニトロベンゼンま
たは別の不活性溶剤、例えばジメチルエーテルの存在下で、有利には高めた温度
下、特に使用される溶剤の沸点で実施される。
【0073】 選択的に、R1、R2およびR3が前記のものである式IIa(IIb、IIc )の化合物は、R1、R2およびR3が前記のものであり、かつZがハロゲン原子 を表す式IIIの化合物から、ヘキサヒドロフタル酸無水物、1,2,3,6−
テトラヒドロフタル酸無水物またはフタル酸無水物との反応によって製造できる
。
テトラヒドロフタル酸無水物またはフタル酸無水物との反応によって製造できる
。
【0074】 前記反応は当業者に公知の方法、例えば a)R1、R2、R3およびZが前記のものである式IIIの化合物を、低温(− 60〜−100℃)で適当な不活性溶剤、例えばテトラヒドロフランもしくはジ
エチルエーテル中で、有利には不活性ガス雰囲気下でのリチウム/ハロゲン交換
反応によって活性化し、引き続きリチウム化された(lithiated)化合物と前記 の無水物との反応によるか、 b)R1、R2、R3およびZが前記のものである式IIIの化合物を、適当な不 活性溶剤、例えばテトラヒドロフランまたはジエチルエーテル中でのZがMgC
l、MgBrまたはMgIを表す式IIIの相応のグリニャール化合物に変換し
、引き続きグリニャール化合物と前記の無水物とを反応させることによって実施
される。
エチルエーテル中で、有利には不活性ガス雰囲気下でのリチウム/ハロゲン交換
反応によって活性化し、引き続きリチウム化された(lithiated)化合物と前記 の無水物との反応によるか、 b)R1、R2、R3およびZが前記のものである式IIIの化合物を、適当な不 活性溶剤、例えばテトラヒドロフランまたはジエチルエーテル中でのZがMgC
l、MgBrまたはMgIを表す式IIIの相応のグリニャール化合物に変換し
、引き続きグリニャール化合物と前記の無水物とを反応させることによって実施
される。
【0075】 R1、R2およびR3が前記のものであり、かつZが水素(H)またはハロゲン 原子を表す式IIIの化合物は公知であるか、または反応式2によって製造でき
る。
る。
【0076】
【化19】
【0077】 例の方法によって、式IIIの化合物の製造は以下の実施例において“出発化
合物”に記載されている。他の式IIIの化合物の製造は類似の方法で実施でき
る。
合物”に記載されている。他の式IIIの化合物の製造は類似の方法で実施でき
る。
【0078】 更に、式I(Ia、Ib、Ic)の化合物の1つの官能基を、慣用の方法およ
び反応によって他の官能基に変換可能である。
び反応によって他の官能基に変換可能である。
【0079】 このように、所望であれば適当な官能基を有する式Iの化合物を他の式Iの化
合物に変換できる。
合物に変換できる。
【0080】 例えばR4がエステルからなる式Iの化合物を酸性またはアルカリ性の鹸化に よって相応のカルボン酸に変換できる。
【0081】 適宜に、変換は当業者に自体公知の方法に類似に、例えば以下の実施例に記載
される方法で実施される。
される方法で実施される。
【0082】 本発明による物質は、自体公知の方法、例えば真空下での溶剤の留去および得
られた残留物の適当な溶剤からの再結晶または慣用の精製法の1つ、例えば適当
な担体材料上でのカラムクロマトグラフィーの実施によって単離、精製される。
られた残留物の適当な溶剤からの再結晶または慣用の精製法の1つ、例えば適当
な担体材料上でのカラムクロマトグラフィーの実施によって単離、精製される。
【0083】 塩は遊離化合物を適当な溶剤、例えば塩素化された炭化水素、例えば塩化メチ
レンもしくはクロロホルム、または所望の酸または塩基を含有するか、または所
望の酸もしくは塩基が付加された低分子量脂肪族アルコール(エタノール、イソ
プロパノール)中に溶解させることによって得られる。塩は、付加塩のための非
溶剤による濾過、再沈殿、沈殿によるか、または溶剤を蒸発させることによって
得られる。得られた塩は塩基性化または酸性化によって、塩にも変換可能な遊離
化合物に変換できる。このようにして薬理学的に認容性でない塩を薬理学的に認
容性の塩に変換できる。
レンもしくはクロロホルム、または所望の酸または塩基を含有するか、または所
望の酸もしくは塩基が付加された低分子量脂肪族アルコール(エタノール、イソ
プロパノール)中に溶解させることによって得られる。塩は、付加塩のための非
溶剤による濾過、再沈殿、沈殿によるか、または溶剤を蒸発させることによって
得られる。得られた塩は塩基性化または酸性化によって、塩にも変換可能な遊離
化合物に変換できる。このようにして薬理学的に認容性でない塩を薬理学的に認
容性の塩に変換できる。
【0084】 以下の実施例は本発明を非常に詳細に記載したものであるが、それに制限され
るものではない。同様に、製造方法が例示されていない他の式Iの化合物は類似
の方法または慣用の製造方法を使用して当業者に公知の方法で製造できる。
るものではない。同様に、製造方法が例示されていない他の式Iの化合物は類似
の方法または慣用の製造方法を使用して当業者に公知の方法で製造できる。
【0085】 実施例において、M.p.は融点を意味し、minは分を意味し、THFはテ
トラヒドロフランを意味し、かつDMFはN,N−ジメチルホルムアミドを意味
する。
トラヒドロフランを意味し、かつDMFはN,N−ジメチルホルムアミドを意味
する。
【0086】 実施例に挙げられる化合物ならびにその塩は本発明の有利な化合物である。
【0087】 実施例 最終生成物 1.(シス)−4−(2,3−ジヒドロ−7−メトキシベンゾフラン−2−スピ ロ−1’−シクロペンタン−4−イル)−4a,5,8,8a−テトラヒドロ− 2H−フタラジン−1−オン エタノール100ml中の化合物A8gおよびヒドラジン水和物10gの溶液
を3時間還流させた。溶剤の蒸発後に、残留物を酢酸エチルと水性炭酸ナトリウ
ム間で分離させた。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、化合物の結晶化の
後に減圧下で濃縮した。M.p.193〜194℃ 2.(シス)−4−(2,3−ジヒドロ−7−メトキシベンゾフラン−2−スピ ロ−1’−シクロペンタン−4−イル)−4a,5,6,7,8,8a−ヘキサ ヒドロ−2H−フタラジン−1−オン 化合物1に関して記載されるように化合物Bおよびヒドラジン水和物から製造
した。メタノールから晶出させた。M.p.185〜186℃ 3.4−(2,3−ジヒドロ−7−メトキシベンゾフラン−2−スピロ−1’− シクロペンタン−4−イル)−2H−フタラジン−1−オン 表題化合物は化合物Cおよびヒドラジン水和物から、化合物1に関して記載さ
れるように製造できる。
を3時間還流させた。溶剤の蒸発後に、残留物を酢酸エチルと水性炭酸ナトリウ
ム間で分離させた。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、化合物の結晶化の
後に減圧下で濃縮した。M.p.193〜194℃ 2.(シス)−4−(2,3−ジヒドロ−7−メトキシベンゾフラン−2−スピ ロ−1’−シクロペンタン−4−イル)−4a,5,6,7,8,8a−ヘキサ ヒドロ−2H−フタラジン−1−オン 化合物1に関して記載されるように化合物Bおよびヒドラジン水和物から製造
した。メタノールから晶出させた。M.p.185〜186℃ 3.4−(2,3−ジヒドロ−7−メトキシベンゾフラン−2−スピロ−1’− シクロペンタン−4−イル)−2H−フタラジン−1−オン 表題化合物は化合物Cおよびヒドラジン水和物から、化合物1に関して記載さ
れるように製造できる。
【0088】 4.(シス)−4−(2,3−ジヒドロ−2,2−ジメチル−7−メトキシベン ゾフラン−4−イル)−4a,5,8,8a−テトラヒドロ−2H−フタラジン −1−オン 化合物1に関して記載されるように化合物Dおよびヒドラジン水和物から製造
した。酢酸エチル/石油エーテル(60〜80℃)から晶出させた。M.P.2
42℃ 5.(シス)−4−(2,3−ジヒドロ−7−メトキシベンゾフラン−2−スピ ロ−1’−シクロペンタン−4−イル)−2−シクロペンチル−4a,5,8, 8a−テトラヒドロ−2H−フタラジン−1−オン 化合物11に関して記載されるように化合物1および臭化シクロペンチルから
製造した。化合物をクロマトグラフィー[酢酸エチル/石油エーテル(60〜9
5℃)、1:6]によって精製し、ジエチルエーテル/石油エーテル(60〜9
5℃)から晶出させた。M.p.162℃。
した。酢酸エチル/石油エーテル(60〜80℃)から晶出させた。M.P.2
42℃ 5.(シス)−4−(2,3−ジヒドロ−7−メトキシベンゾフラン−2−スピ ロ−1’−シクロペンタン−4−イル)−2−シクロペンチル−4a,5,8, 8a−テトラヒドロ−2H−フタラジン−1−オン 化合物11に関して記載されるように化合物1および臭化シクロペンチルから
製造した。化合物をクロマトグラフィー[酢酸エチル/石油エーテル(60〜9
5℃)、1:6]によって精製し、ジエチルエーテル/石油エーテル(60〜9
5℃)から晶出させた。M.p.162℃。
【0089】 6.(シス)−4−(2,3−ジヒドロ−7−メトキシベンゾフラン−2−スピ ロ−1’−シクロペンタン−4−イル)−2−シクロヘプチル−4a,5,8, 8a−テトラヒドロ−2H−フタラジン−1−オン 化合物11に関して記載されるように化合物1および臭化シクロヘプチルから
製造した。化合物をクロマトグラフィー[酢酸エチル/石油エーテル(60〜9
5℃)、1:4]によって精製し、かつジエチルエーテル/石油エーテル(60
〜95℃)から晶出させた。M.p.135℃。
製造した。化合物をクロマトグラフィー[酢酸エチル/石油エーテル(60〜9
5℃)、1:4]によって精製し、かつジエチルエーテル/石油エーテル(60
〜95℃)から晶出させた。M.p.135℃。
【0090】 7.(シス)−4−(2,3−ジヒドロ−7−メトキシベンゾフラン−2−スピ ロ−1’−シクロペンタン−4−イル)−2−ベンジル−4a,5,8,8a− テトラヒドロ−2H−フタラジン−1−オン 化合物11に関して記載されるように化合物1および塩化ベンジルから製造し
た。化合物をクロマトグラフィー[酢酸エチル/石油エーテル(60〜95℃)
、1:4]によって精製し、かつジエチルエーテル/石油エーテル(60〜95
℃)から晶出させた。M.p.99〜100℃ 8.(シス)−4−(2,3−ジヒドロ−7−メトキシベンゾフラン−2−スピ ロ−1’−シクロペンタン−4−イル)−2−フェニル−4a,5,8,8a− テトラヒドロ−2H−フタラジン−1−オン 1−ブタノール中のフェニルヒドラジン1gおよび化合物A1.5gの溶液を
18時間還流させ、かつ引き続き蒸発させた。残留物をクロマトグラフィー(酢
酸エチル/石油エーテル(60〜95℃)、1:4)によって精製した。ジエチ
ルエーテル/石油エーテル(60〜95℃)から晶出させた。M.p.127〜
128℃。
た。化合物をクロマトグラフィー[酢酸エチル/石油エーテル(60〜95℃)
、1:4]によって精製し、かつジエチルエーテル/石油エーテル(60〜95
℃)から晶出させた。M.p.99〜100℃ 8.(シス)−4−(2,3−ジヒドロ−7−メトキシベンゾフラン−2−スピ ロ−1’−シクロペンタン−4−イル)−2−フェニル−4a,5,8,8a− テトラヒドロ−2H−フタラジン−1−オン 1−ブタノール中のフェニルヒドラジン1gおよび化合物A1.5gの溶液を
18時間還流させ、かつ引き続き蒸発させた。残留物をクロマトグラフィー(酢
酸エチル/石油エーテル(60〜95℃)、1:4)によって精製した。ジエチ
ルエーテル/石油エーテル(60〜95℃)から晶出させた。M.p.127〜
128℃。
【0091】 9.(4aS,8aR)−4−(2,3−ジヒドロ−7−メトキシベンゾフラン −2−スピロ−1’−シクロペンタン−4−イル)−4a,5,6,7,8,8 a−ヘキサヒドロ−2H−フタラジン−1−オン エタノール20ml中の(−)−エフェドリン10ミリモルの溶液をエタノー
ル20ml中の化合物B20ミリモルの溶液に添加した。残留混合物を室温で1
8時間静置し、かつ沈殿物を濾過し、かつ乾燥させた(4ミリモル)。M.p.
148〜149℃。
ル20ml中の化合物B20ミリモルの溶液に添加した。残留混合物を室温で1
8時間静置し、かつ沈殿物を濾過し、かつ乾燥させた(4ミリモル)。M.p.
148〜149℃。
【0092】 CDCl3中での1H−NMR試験によって、1種のエナンチオマーの存在が>
98%純度で確認された。
98%純度で確認された。
【0093】 前記で得られた沈殿物を酢酸エチルおよび1Nの塩酸の間で分割した。有機層
を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、かつ蒸発させた。残留物をエタノール中で溶
解させ、ヒドラジン水和物6ミリモルの添加後に3時間還流させた。溶剤の蒸発
後に、化合物をメタノールから晶出させた。該化合物のエナンチオマー純度をユ
ーロピウム トリス[3−(ヘプタフルオロプロピルヒドロキシメチレン)−( +)−カンホレート]を使用するCDCl3中での1H−NMR試験によって確認
し、エナンチオマー純度>98%が示された。M.p.87〜88℃。
を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、かつ蒸発させた。残留物をエタノール中で溶
解させ、ヒドラジン水和物6ミリモルの添加後に3時間還流させた。溶剤の蒸発
後に、化合物をメタノールから晶出させた。該化合物のエナンチオマー純度をユ
ーロピウム トリス[3−(ヘプタフルオロプロピルヒドロキシメチレン)−( +)−カンホレート]を使用するCDCl3中での1H−NMR試験によって確認
し、エナンチオマー純度>98%が示された。M.p.87〜88℃。
【0094】 10.(4aR,8aS)−4−(2,3−ジヒドロ−7−メトキシベンゾフラ ン−2−スピロ−1’−シクロペンタン−4−イル)−4a,5,6,7,8, 8a−ヘキサヒドロ−2H−フタラジン−1−オン 化合物Bおよび(+)−エフェドリンから化合物9に関して記載したように製
造した。(+)−エフェドリン塩の融点:M.p.151〜152℃。M.p.
(表題化合物)87〜88℃ 11.(シス)−4−(2,3−ジヒドロ−7−メトキシベンゾフラン−2−ス ピロ−1’−シクロペンタン−4−イル)−2−(4−カルボキシベンジル)− 4a,5,6,7,8,8a−ヘキサヒドロ−2H−フタラジン−1−オン N−メチルピロリドン30ml中の1gの化合物2の溶液に、鉱油中の水素化
ナトリウムの70%懸濁液2.11gを添加した。該混合物を10分間撹拌した
後に、4−(クロロメチル)安息香酸0.5gを添加し、得られた混合物を2時
間撹拌した。酢酸エチルで希釈した後に、該混合物を1Nの塩酸で2回洗浄した
。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、かつ蒸発させた。残留物をクロマト
グラフィー(酢酸エチル)によって精製し、かつ酢酸エチルから晶出させた。M
.p.213〜215℃。
造した。(+)−エフェドリン塩の融点:M.p.151〜152℃。M.p.
(表題化合物)87〜88℃ 11.(シス)−4−(2,3−ジヒドロ−7−メトキシベンゾフラン−2−ス ピロ−1’−シクロペンタン−4−イル)−2−(4−カルボキシベンジル)− 4a,5,6,7,8,8a−ヘキサヒドロ−2H−フタラジン−1−オン N−メチルピロリドン30ml中の1gの化合物2の溶液に、鉱油中の水素化
ナトリウムの70%懸濁液2.11gを添加した。該混合物を10分間撹拌した
後に、4−(クロロメチル)安息香酸0.5gを添加し、得られた混合物を2時
間撹拌した。酢酸エチルで希釈した後に、該混合物を1Nの塩酸で2回洗浄した
。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、かつ蒸発させた。残留物をクロマト
グラフィー(酢酸エチル)によって精製し、かつ酢酸エチルから晶出させた。M
.p.213〜215℃。
【0095】 12.(シス)−4−(2,3−ジヒドロ−7−メトキシベンゾフラン−2−ス ピロ−1’−シクロペンタン−4−イル)−2−(4−ピリジルメチル)−4a ,5,6,7,8,8a−ヘキサヒドロ−2H−フタラジン−1−オン塩酸 化合物2および4−ピコリルクロリド塩酸から化合物11に関して記載したよ
うに製造した。反応混合物を酢酸エチル200mlで希釈し、1Mの水酸化ナト
リウムで2回洗浄した。混合物をクロマトグラフィー(酢酸エチル)によって精
製し、塩酸塩としてジエチルエーテルから晶出させた。M.p.196〜198
℃。
うに製造した。反応混合物を酢酸エチル200mlで希釈し、1Mの水酸化ナト
リウムで2回洗浄した。混合物をクロマトグラフィー(酢酸エチル)によって精
製し、塩酸塩としてジエチルエーテルから晶出させた。M.p.196〜198
℃。
【0096】 13.(シス)−4−(2,3−ジヒドロ−7−メトキシベンゾフラン−2−ス ピロ−1’−シクロペンタン−4−イル)−2−シクロヘプチル−4a,5,6 ,7,8,8a−ヘキサヒドロ−2H−フタラジン−1−オン 化合物1および臭化シクロヘプチルから化合物11に関して記載したように製
造した。化合物をクロマトグラフィー[酢酸エチル/石油エーテル(60〜95
℃)、1:5]によって精製し、石油エーテル(60〜95℃)から晶出させた
。M.p.118〜120℃。
造した。化合物をクロマトグラフィー[酢酸エチル/石油エーテル(60〜95
℃)、1:5]によって精製し、石油エーテル(60〜95℃)から晶出させた
。M.p.118〜120℃。
【0097】 14.(シス)−4−(2,3−ジヒドロ−7−メトキシベンゾフラン−2−ス ピロ−1’−シクロペンタン−4−イル)−2−ベンジル−4a,5,6,7, 8,8a−ヘキサヒドロ−2H−フタラジン−1−オン 化合物1および塩化ベンジルから化合物11に関して記載したように製造した
。化合物をクロマトグラフィー[酢酸エチル/石油エーテル(60〜95℃)、
1:4]によって精製し、かつ石油エーテル(60〜95℃)/酢酸エチルから
晶出させた。M.p.104〜106℃。
。化合物をクロマトグラフィー[酢酸エチル/石油エーテル(60〜95℃)、
1:4]によって精製し、かつ石油エーテル(60〜95℃)/酢酸エチルから
晶出させた。M.p.104〜106℃。
【0098】 15.(シス)−4−(2,3−ジヒドロ−7−メトキシベンゾフラン−2−ス ピロ−1’−シクロペンタン−4−イル)−2−ベンジル−フタラジン−1−オ ン 化合物3および塩化ベンジルから化合物11に関して記載したように製造した
。化合物をクロマトグラフィー[酢酸エチル/石油エーテル(60〜80℃)、
1:6]によって精製した。M.p.167℃。
。化合物をクロマトグラフィー[酢酸エチル/石油エーテル(60〜80℃)、
1:6]によって精製した。M.p.167℃。
【0099】 16.(シス)−4−(2,3−ジヒドロ−7−メトキシベンゾフラン−2−ス ピロ−1’−シクロペンタン−4−イル)−2−シクロヘプチル−フタラジン− 1−オン 化合物3および臭化シクロヘプチルから化合物11に関して記載したように製
造した。メタノールから晶出させた。M.p.210℃。
造した。メタノールから晶出させた。M.p.210℃。
【0100】 17.(シス)−4−(2,3−ジヒドロ−7−メトキシベンゾフラン−2−ス ピロ−1’−シクロペンタン−4−イル)−2−ヒドロキシエチル−4a,5, 8,8a−テトラヒドロ−2H−フタラジン−1−オン 1−ブタノール150ml中の8gの化合物Aおよび10gの2−ヒドロキシ
エチルヒドラジンの溶液を18時間還流させた。溶剤の蒸発後に、残留物をジエ
チルエーテル中に溶解させ、該溶液を水で洗浄した。硫酸マグネシウム上で乾燥
させ、かつ減圧下で濃縮した後に、化合物が晶出した。M.p.129〜130
℃ 18.(シス)−4−(2,3−ジヒドロ−7−メトキシベンゾフラン−2−ス ピロ−1’−シクロペンタン−4−イル)−2−ブロモエチル−4a,5,8, 8a−テトラヒドロ−2H−フタラジン−1−オン CH2Cl2中のBr21.92gの溶液を、CH2Cl2中のトリフェニルホス フィン3.1gに0℃で添加し、引き続きCH2Cl2中の4.6gの化合物17
の溶液を添加した。得られた溶液を室温で2時間撹拌し、引き続き希塩酸(2×
)および水性炭酸ナトリウムで洗浄した。メタノール(2×)から晶出させた。
M.p.143〜145℃ 19.(シス)−4−(2,3−ジヒドロ−7−メトキシベンゾフラン−2−ス ピロ−1’−シクロペンタン−4−イル)−2−[2−(4−シアノフェノキシ )エチル]−4a,5,8,8a−テトラヒドロ−2H−フタラジン−1−オン DMF50ml中の2.0gの化合物18、4−ヒドロキシベンゾニトリル2
gおよび2gのK2CO3の混合物を110℃で2時間加熱した。室温に冷却した
後に、水100mlおよびジエチルエーテル150mlを前記の反応混合物に添
加した。エーテル層をMgSO4上で乾燥させ、かつ蒸発させた。残留物をクロ マトグラフィーによって精製し、化合物をエーテルから晶出させた。M.p.1
27〜128℃。
エチルヒドラジンの溶液を18時間還流させた。溶剤の蒸発後に、残留物をジエ
チルエーテル中に溶解させ、該溶液を水で洗浄した。硫酸マグネシウム上で乾燥
させ、かつ減圧下で濃縮した後に、化合物が晶出した。M.p.129〜130
℃ 18.(シス)−4−(2,3−ジヒドロ−7−メトキシベンゾフラン−2−ス ピロ−1’−シクロペンタン−4−イル)−2−ブロモエチル−4a,5,8, 8a−テトラヒドロ−2H−フタラジン−1−オン CH2Cl2中のBr21.92gの溶液を、CH2Cl2中のトリフェニルホス フィン3.1gに0℃で添加し、引き続きCH2Cl2中の4.6gの化合物17
の溶液を添加した。得られた溶液を室温で2時間撹拌し、引き続き希塩酸(2×
)および水性炭酸ナトリウムで洗浄した。メタノール(2×)から晶出させた。
M.p.143〜145℃ 19.(シス)−4−(2,3−ジヒドロ−7−メトキシベンゾフラン−2−ス ピロ−1’−シクロペンタン−4−イル)−2−[2−(4−シアノフェノキシ )エチル]−4a,5,8,8a−テトラヒドロ−2H−フタラジン−1−オン DMF50ml中の2.0gの化合物18、4−ヒドロキシベンゾニトリル2
gおよび2gのK2CO3の混合物を110℃で2時間加熱した。室温に冷却した
後に、水100mlおよびジエチルエーテル150mlを前記の反応混合物に添
加した。エーテル層をMgSO4上で乾燥させ、かつ蒸発させた。残留物をクロ マトグラフィーによって精製し、化合物をエーテルから晶出させた。M.p.1
27〜128℃。
【0101】 20.(シス)−4−(2,3−ジヒドロ−7−メトキシベンゾフラン−2−ス ピロ−1’−シクロペンタン−4−イル)−2−[2−(4−テトラゾリルフェ ノキシ)エチル]−4a,5,8,8a−テトラヒドロ−2H−フタラジン−1 −オン DMF50ml中の1.2gの化合物19、NaN31.1gおよび0.9g のNH4Cl0.9の溶液を120℃で10時間加熱した。室温に冷却した後に 、混合物を蒸発させ、かつ残留物を希塩酸および酢酸エチル間で分割した。有機
層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、かつ蒸発させた。化合物を酢酸エチルから
晶出させた。M.p.123〜126℃。
層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、かつ蒸発させた。化合物を酢酸エチルから
晶出させた。M.p.123〜126℃。
【0102】 21.(シス)−4−(2,3−ジヒドロ−7−メトキシベンゾフラン−2−ス ピロ−1’−シクロペンタン−4−イル)−2−[4−(ブロモ−1−ブチル) ]−4a,5,8,8a−テトラヒドロ−2H−フタラジン−1−オン 1,4−ジブロモブタン6.4gを、1−メチル−2−ピロリドン50ml中
の3.5gの化合物1ならびに水素化ナトリウムの60%懸濁液0.4gの溶液
に室温で添加した。2時間後に、水150mlを前記の反応混合物に添加し、得
られた混合物をジエチルエーテルで抽出した。エーテルを真空中で蒸発させ、残
留物をクロマトグラフィー[石油エーテル(60〜80℃):酢酸エチル、6:
1]によって精製した。M.p.86〜88℃。
の3.5gの化合物1ならびに水素化ナトリウムの60%懸濁液0.4gの溶液
に室温で添加した。2時間後に、水150mlを前記の反応混合物に添加し、得
られた混合物をジエチルエーテルで抽出した。エーテルを真空中で蒸発させ、残
留物をクロマトグラフィー[石油エーテル(60〜80℃):酢酸エチル、6:
1]によって精製した。M.p.86〜88℃。
【0103】 22.(シス)−4−(2,3−ジヒドロ−7−メトキシベンゾフラン−2−ス ピロ−1’−シクロペンタン−4−イル)−2−[4−(イミダゾール−1−イ ル)−1−ブチル]−4a,5,8,8a−テトラヒドロ−2H−フタラジン− 1−オン ジメチルホルムアミド20ml中の1.65gの化合物21、イミダゾール0
.5gおよび0.9gのK2CO3の混合物を90℃で3時間加熱した。溶剤の蒸
発後に、残留物に水100mlを添加し、該混合物を酢酸エチルで抽出した。有
機層をMgSO4上で乾燥させ、かつ蒸発させた。クロマトグラフィー(酢酸エ チル)によって精製し、ジエチルエーテルから晶出させた。M.p.115〜1
16℃。
.5gおよび0.9gのK2CO3の混合物を90℃で3時間加熱した。溶剤の蒸
発後に、残留物に水100mlを添加し、該混合物を酢酸エチルで抽出した。有
機層をMgSO4上で乾燥させ、かつ蒸発させた。クロマトグラフィー(酢酸エ チル)によって精製し、ジエチルエーテルから晶出させた。M.p.115〜1
16℃。
【0104】 23.(シス)−4−(2,3−ジヒドロ−7−メトキシベンゾフラン−2−ス ピロ−1’−シクロペンタン−4−イル)−2−[2−(7−プリニル)エチル ]−4a,5,8,8a−テトラヒドロ−2H−フタラジン−1−オン プリンおよび化合物18から化合物22に関して記載したように製造した。メ
タノールから晶出させた。M.p.171〜173℃。
タノールから晶出させた。M.p.171〜173℃。
【0105】 24.(シス)−4−(2,3−ジヒドロ−7−メトキシベンゾフラン−2−ス ピロ−1’−シクロペンタン−4−イル)−2−(p−カルボキシフェニル)− 4a,5,8,8a−テトラヒドロ−2H−フタラジン−1−オン 化合物A20ミリモル、4−ヒドラジノ安息香酸25ミリモルおよびピリジン
塩酸2gをピリジン50ml中で5時間還流させた。反応混合物の蒸発後に、残
留物を酢酸エチル中に溶解させ、かつ溶液を1Nの塩酸で3回洗浄した。溶剤を
硫酸マグネシウム上で乾燥させ、かつ蒸発させた。メタノールから晶出させた。
M.p.216〜219℃。
塩酸2gをピリジン50ml中で5時間還流させた。反応混合物の蒸発後に、残
留物を酢酸エチル中に溶解させ、かつ溶液を1Nの塩酸で3回洗浄した。溶剤を
硫酸マグネシウム上で乾燥させ、かつ蒸発させた。メタノールから晶出させた。
M.p.216〜219℃。
【0106】 25.(シス)−4−(2,3−ジヒドロ−2,2−ジメチル−7−メトキシベ ンゾフラン−4−イル)−2−シクロヘプチル−4a,5,8,8a−テトラヒ ドロ−2H−フタラジン−1−オン 化合物4および臭化シクロヘプチルから化合物11に関して記載したように製
造した。M.p.114〜115℃。
造した。M.p.114〜115℃。
【0107】 26.(シス)−4−(2,3−ジヒドロ−2,2−ジメチル−7−メトキシベ ンゾフラン−4−イル)−2−ベンジル−4a,5,8,8a−テトラヒドロ− 2H−フタラジン−1−オン 化合物4および臭化ベンジルから化合物11に関して記載したように製造した
。化合物をクロマトグラフィー[酢酸エチル/石油エーテル(60〜95℃)、
1:6]によって精製し、かつ酢酸エチル/石油エーテル(60〜95℃)から
晶出させた。M.p.137〜138℃。
。化合物をクロマトグラフィー[酢酸エチル/石油エーテル(60〜95℃)、
1:6]によって精製し、かつ酢酸エチル/石油エーテル(60〜95℃)から
晶出させた。M.p.137〜138℃。
【0108】 27.(シス)−4−(2,3−ジヒドロ−2,2−ジメチル−7−メトキシベ ンゾフラン−4−イル)−2−フェニル−4a,5,8,8a−テトラヒドロ− 2H−フタラジン−1−オン 化合物Dおよびフェニルヒドラジンから化合物8に関して記載したように製造
した。クロマトグラフィー[石油エーテル(60〜80℃)/酢酸エチル、6:
1]によって精製した。ジエチルエーテル/石油エーテル(60〜80℃)から
晶出させた。M.p.175℃。
した。クロマトグラフィー[石油エーテル(60〜80℃)/酢酸エチル、6:
1]によって精製した。ジエチルエーテル/石油エーテル(60〜80℃)から
晶出させた。M.p.175℃。
【0109】 出発化合物 A.(シス)−2−(2,3−ジヒドロ−7−メトキシベンゾフラン−2−スピ ロ−1’−シクロペンタン−4−カルボニル)−1,2,3,6−テトラヒドロ 安息香酸 テトラヒドロフラン350ml中の化合物E35gの溶液をテトラヒドロフラ
ン50ml中のマグネシウム3.5gに緩慢に添加した。完全な添加後に、混合
物を5時間還流させ、かつ更に18時間室温に静置した。該混合物をテトラヒド
ロフラン中の(シス)−1,2,3,6−テトラヒドロフタル酸無水物18.8
gの溶液に0℃で緩慢に添加した。完全な添加後に、混合物を6時間還流させ、
更に18時間室温に静置し、その後に反応を塩化アンモニウムで急冷させ、かつ
溶剤を減圧下で除去した。残留物を濃塩酸で酸性化し、かつ混合物を酢酸エチル
で抽出した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、かつ蒸発させた。残留物
をクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル/酢酸、3:1:0.1)に
よって精製した。ジエチルエーテルから晶出させた。M.p.132〜135℃
。
ン50ml中のマグネシウム3.5gに緩慢に添加した。完全な添加後に、混合
物を5時間還流させ、かつ更に18時間室温に静置した。該混合物をテトラヒド
ロフラン中の(シス)−1,2,3,6−テトラヒドロフタル酸無水物18.8
gの溶液に0℃で緩慢に添加した。完全な添加後に、混合物を6時間還流させ、
更に18時間室温に静置し、その後に反応を塩化アンモニウムで急冷させ、かつ
溶剤を減圧下で除去した。残留物を濃塩酸で酸性化し、かつ混合物を酢酸エチル
で抽出した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、かつ蒸発させた。残留物
をクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル/酢酸、3:1:0.1)に
よって精製した。ジエチルエーテルから晶出させた。M.p.132〜135℃
。
【0110】 B.(シス)−2−(2,3−ジヒドロ−7−メトキシベンゾフラン−2−スピ ロ−1’−シクロペンタン−4−カルボニル)シクロヘキサンカルボン酸 化合物Eおよびシス−1,2−シクロヘキサンジカルボン酸から化合物Aに関
して記載したように製造した。M.p.161〜163℃。
して記載したように製造した。M.p.161〜163℃。
【0111】 C.(シス)−2−(2,3−ジヒドロ−7−メトキシベンゾフラン−2−スピ ロ−1’−シクロペンタン−4−カルボニル)安息香酸 表題化合物は化合物Eおよびフタル酸無水物から化合物Aに関して記載したよ
うに製造できる。
うに製造できる。
【0112】 D.(シス)−2−(2,3−ジヒドロ−2,2−ジメチル−7−メトキシベン ゾフラン−4−カルボニル)−1,2,3,6−テトラヒドロ安息香酸 化合物Hおよびシス−1,2,3,6−テトラヒドロフタル酸無水物から化合
物Aに関して記載したように製造した。M.p.154〜156℃。
物Aに関して記載したように製造した。M.p.154〜156℃。
【0113】 E.4−ブロモ−2,3−ジヒドロ−7−メトキシベンゾフラン−2−スピロ− 1’−シクロペンタン 無水トルエン100ml中の化合物F8.4gの溶液に、9gのAmberl
ist15を添加し、混合物を100℃で10時間撹拌した。冷却後に、H+− イオン交換樹脂を濾過し、メタノール100mlで洗浄した。合した有機溶剤を
留去し、残留物のシリカゲルカラム上でのクロマトグラフィーを実施し、黄色油
状物として表題化合物7.4gが得られた。TLC(石油エーテル/酢酸エチル
、6:4)、Rf=0.72。
ist15を添加し、混合物を100℃で10時間撹拌した。冷却後に、H+− イオン交換樹脂を濾過し、メタノール100mlで洗浄した。合した有機溶剤を
留去し、残留物のシリカゲルカラム上でのクロマトグラフィーを実施し、黄色油
状物として表題化合物7.4gが得られた。TLC(石油エーテル/酢酸エチル
、6:4)、Rf=0.72。
【0114】 F.2−シクロペンテ−1−エニルメチル−3−ヒドロキシ−4−メトキシブロ モベンゼン 無水テトラヒドロフラン200ml中の臭化メチルトリフェニルホスホニウム
26.5g(0.074モル)の溶液に、−89℃で窒素雰囲気下でn−ブチル
リチウム52.1ml(0.082モル)を滴加した。次いで、懸濁液を−30
℃に加温し、それにより懸濁液の溶解がもたらされた。再び−70℃に冷却した
後に、無水テトラヒドロフラン200ml中の化合物G19.2g(0.067
モル)の溶液を窒素雰囲気下で緩慢に添加した。次いで、混合物を−10℃に加
温し、該温度で5日間撹拌した。TLC(石油エーテル/酢酸エチル、6:4)
、Rf=(メチレン化合物)=0.81。
26.5g(0.074モル)の溶液に、−89℃で窒素雰囲気下でn−ブチル
リチウム52.1ml(0.082モル)を滴加した。次いで、懸濁液を−30
℃に加温し、それにより懸濁液の溶解がもたらされた。再び−70℃に冷却した
後に、無水テトラヒドロフラン200ml中の化合物G19.2g(0.067
モル)の溶液を窒素雰囲気下で緩慢に添加した。次いで、混合物を−10℃に加
温し、該温度で5日間撹拌した。TLC(石油エーテル/酢酸エチル、6:4)
、Rf=(メチレン化合物)=0.81。
【0115】 室温に加温した後に、固形物質を濾過し、濾液を半飽和した塩化ナトリウム溶
液200mlで3回、かつ蒸留水200mlで2回洗浄した。合した有機抽出物
を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、かつ濃縮した。残留物をキノリン50ml中に
溶解させ、195〜205℃で1時間撹拌した。冷却したキノリン溶液に酢酸エ
チル400mlを添加し、該混合物を2Nの塩酸200mlで4回洗浄した。有
機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、かつ濃縮した。残留物のシリカゲルカラム
上でのクロマトグラフィーを実施し、赤褐色油状物として表題化合物8.4gが
得られた。TLC(石油エーテル/酢酸エチル、6:4)、Rf=0.65。
液200mlで3回、かつ蒸留水200mlで2回洗浄した。合した有機抽出物
を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、かつ濃縮した。残留物をキノリン50ml中に
溶解させ、195〜205℃で1時間撹拌した。冷却したキノリン溶液に酢酸エ
チル400mlを添加し、該混合物を2Nの塩酸200mlで4回洗浄した。有
機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、かつ濃縮した。残留物のシリカゲルカラム
上でのクロマトグラフィーを実施し、赤褐色油状物として表題化合物8.4gが
得られた。TLC(石油エーテル/酢酸エチル、6:4)、Rf=0.65。
【0116】 G.4−メトキシ−3−(2−オキソシクロペンチルオキシ)ブロモベンゼン 無水ジメチルホルムアミド300ml中の3−ヒドロキシ−4−メトキシブロ
モベンゼン20g(0.1モル)の溶液に、2−クロロシクロペンタノン17.
7g(0.15モル)および炭酸カリウム41.4g(0.3モル)を添加した
。溶液を室温で12時間撹拌した。次いで、固形物質を濾過し、かつ濾液を濃縮
した。残留物を酢酸エチル500ml中に溶解させ、蒸留水200mlで3回洗
浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、かつ濃縮した。残留物のシリカ
ゲルカラム上でのクロマトグラフィーを実施し、褐色油状物として表題化合物2
1.1gが得られた。TLC(石油エーテル/酢酸エチル、6:4)、Rf=0 .47。
モベンゼン20g(0.1モル)の溶液に、2−クロロシクロペンタノン17.
7g(0.15モル)および炭酸カリウム41.4g(0.3モル)を添加した
。溶液を室温で12時間撹拌した。次いで、固形物質を濾過し、かつ濾液を濃縮
した。残留物を酢酸エチル500ml中に溶解させ、蒸留水200mlで3回洗
浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、かつ濃縮した。残留物のシリカ
ゲルカラム上でのクロマトグラフィーを実施し、褐色油状物として表題化合物2
1.1gが得られた。TLC(石油エーテル/酢酸エチル、6:4)、Rf=0 .47。
【0117】 H.4−ブロモ−2,3−ジヒドロ−2,2−ジメチル−7−メトキシベンゾフ ラン 3−ヒドロキシ−4−メトキシブロモベンゼンおよび1−クロロアセトンまた
は1−ブロモアセトンから出発して、化合物Eと同様に製造した。
は1−ブロモアセトンから出発して、化合物Eと同様に製造した。
【0118】 商業利用 本発明による化合物は工業的に利用可能にさせる有用な薬理学的特性を有して
いる。これらは選択的な環式ヌクレオチドホスホジエステラーゼ(PDE)イン
ヒビター(特にタイプ4の)として、一方では気管支治療薬(その拡張作用だけ
でなくその呼吸数増加作用または呼吸衝動増加作用からの気道閉塞の治療のため
)ならびにその血管拡張作用からの勃起不全の排除のため、他方では特に障害、
特に、例えば気道の炎症状態(喘息予防)、皮膚の炎症状態、腸管の炎症状態、
目の炎症状態、CNSの炎症状態ならびに関節の炎症状態の治療のために適当で
あり、前記の炎症はメディエーター、例えばヒスタミン、PAF(血小板活性化
因子)、アラキドン酸誘導体、例えばロイコトリエンおよびプロスタグランジン
、サイトカイン、インターロイキン、ケモカイン、α−インターフェロン、β−
インターフェロンおよびγ−インターフェロン、腫瘍壊死因子(TNF)または
酸素フリーラジカルおよびプロテアーゼによって媒介される。この点において、
本発明による化合物は毒性の低さ、良好な腸内吸収(高い生物学的利用性)、広
い治療範囲ならびに重大な副作用の不在を特徴としている。
いる。これらは選択的な環式ヌクレオチドホスホジエステラーゼ(PDE)イン
ヒビター(特にタイプ4の)として、一方では気管支治療薬(その拡張作用だけ
でなくその呼吸数増加作用または呼吸衝動増加作用からの気道閉塞の治療のため
)ならびにその血管拡張作用からの勃起不全の排除のため、他方では特に障害、
特に、例えば気道の炎症状態(喘息予防)、皮膚の炎症状態、腸管の炎症状態、
目の炎症状態、CNSの炎症状態ならびに関節の炎症状態の治療のために適当で
あり、前記の炎症はメディエーター、例えばヒスタミン、PAF(血小板活性化
因子)、アラキドン酸誘導体、例えばロイコトリエンおよびプロスタグランジン
、サイトカイン、インターロイキン、ケモカイン、α−インターフェロン、β−
インターフェロンおよびγ−インターフェロン、腫瘍壊死因子(TNF)または
酸素フリーラジカルおよびプロテアーゼによって媒介される。この点において、
本発明による化合物は毒性の低さ、良好な腸内吸収(高い生物学的利用性)、広
い治療範囲ならびに重大な副作用の不在を特徴としている。
【0119】 そのPDE阻害特性のため、本発明による化合物はヒト医学および獣医学にお
いて治療薬として使用することができ、その際、これらを、例えば以下の病気:
急性および慢性の種々の起源(気管支炎、アレルギー性気管支炎、気管支喘息、
肺気腫、COPD)の(特に炎症およびアレルゲン誘発性の)気道障害;皮膚病
(特に増殖性、炎症性およびアレルギー型の)、例えば乾癬(尋常性)、毒性お
よびアレルギー性の接触湿疹、アトピー性湿疹、脂漏性湿疹、単純苔癬、日焼け
、肛門性器部の掻痒、円形脱毛、肥厚性瘢痕、円板状エリテマトーデス、消泡性
および広範の膿皮症、内因性および外因性のアクネ、赤鼻ならびに他の増殖性、
炎症性およびアレルギー性皮膚障害;TNFおよびロイコトリエンの過剰放出に
基づく障害、例えば関節炎型(リウマチ様関節炎、リウマチ様脊椎炎、変形性関
節炎および他の関節炎状態)、免疫系の障害(AIDS、多発性硬化症)、移植
片対宿主反応、同種移植拒絶反応、ショックの型(敗血症性ショック、エンドト
キシンショック、グラム陰性セプシス、毒素ショック症候群およびARDS(成
人呼吸窮迫症候群))ならびに胃腸部の全身性炎症(クローン病および潰瘍性大
腸炎);上気道部(咽頭、鼻)および隣接部(副鼻腔、目)におけるアレルギー
性および/または慢性の免疫学的偽反応に基づく障害、例えばアレルギー性の鼻
炎/副鼻腔炎、慢性の鼻炎/副鼻腔炎、アレルギー性の結膜炎および鼻ポリープ
;またPDE阻害剤によって治療できる障害、例えば心不全、またはPDE阻害
剤の組織弛緩作用によって治療できる障害、例えば勃起不全もしくは腎結石に関
連する腎臓および輸尿管の疝痛の治療および予防のために使用することができる
。更に、本発明による化合物は尿崩症ならびに脳性の代謝阻害に関連する状態、
例えば脳の老化、老人性痴呆(アルツハイマー病)、パーキンソン病および多発
梗塞性痴呆に関連する記憶障害;ならびに中枢神経系の病気、例えば鬱病または
動脈硬化性痴呆の治療に有用である。
いて治療薬として使用することができ、その際、これらを、例えば以下の病気:
急性および慢性の種々の起源(気管支炎、アレルギー性気管支炎、気管支喘息、
肺気腫、COPD)の(特に炎症およびアレルゲン誘発性の)気道障害;皮膚病
(特に増殖性、炎症性およびアレルギー型の)、例えば乾癬(尋常性)、毒性お
よびアレルギー性の接触湿疹、アトピー性湿疹、脂漏性湿疹、単純苔癬、日焼け
、肛門性器部の掻痒、円形脱毛、肥厚性瘢痕、円板状エリテマトーデス、消泡性
および広範の膿皮症、内因性および外因性のアクネ、赤鼻ならびに他の増殖性、
炎症性およびアレルギー性皮膚障害;TNFおよびロイコトリエンの過剰放出に
基づく障害、例えば関節炎型(リウマチ様関節炎、リウマチ様脊椎炎、変形性関
節炎および他の関節炎状態)、免疫系の障害(AIDS、多発性硬化症)、移植
片対宿主反応、同種移植拒絶反応、ショックの型(敗血症性ショック、エンドト
キシンショック、グラム陰性セプシス、毒素ショック症候群およびARDS(成
人呼吸窮迫症候群))ならびに胃腸部の全身性炎症(クローン病および潰瘍性大
腸炎);上気道部(咽頭、鼻)および隣接部(副鼻腔、目)におけるアレルギー
性および/または慢性の免疫学的偽反応に基づく障害、例えばアレルギー性の鼻
炎/副鼻腔炎、慢性の鼻炎/副鼻腔炎、アレルギー性の結膜炎および鼻ポリープ
;またPDE阻害剤によって治療できる障害、例えば心不全、またはPDE阻害
剤の組織弛緩作用によって治療できる障害、例えば勃起不全もしくは腎結石に関
連する腎臓および輸尿管の疝痛の治療および予防のために使用することができる
。更に、本発明による化合物は尿崩症ならびに脳性の代謝阻害に関連する状態、
例えば脳の老化、老人性痴呆(アルツハイマー病)、パーキンソン病および多発
梗塞性痴呆に関連する記憶障害;ならびに中枢神経系の病気、例えば鬱病または
動脈硬化性痴呆の治療に有用である。
【0120】 更に本発明は、前記の病気の1種に羅患するヒトを含むホニュウ類の治療のた
めの方法に関する。該方法は病気のホニュウ類に本発明による1種以上の化合物
の治療的有効であり、かつ薬理学的に効果的かつ認容性の量を適用することを特
徴としている。
めの方法に関する。該方法は病気のホニュウ類に本発明による1種以上の化合物
の治療的有効であり、かつ薬理学的に効果的かつ認容性の量を適用することを特
徴としている。
【0121】 更に本発明は病気、特に前記の病気の治療および/または予防に使用するため
の本発明による化合物に関する。
の本発明による化合物に関する。
【0122】 また本発明は前記の病気の治療および/または予防のために使用される薬剤の
製造のための本発明による化合物の使用に関する。
製造のための本発明による化合物の使用に関する。
【0123】 更に本発明は、本発明による1種以上の化合物を含有する前記の病気の治療お
よび/または予防のための薬剤に関する。
よび/または予防のための薬剤に関する。
【0124】 更に、本発明は包装材料ならびにその包装材料中に有する医薬品からなる製品
に関し、その際、該医薬品はタイプ4の環式ヌクレオチドホスホジエステラーゼ
(PDE4)の効果の拮抗、PDE4誘発障害症状の改善に治療的に有効であり
、かつ前記包装材料はラベルまたは医薬品がPDE4誘発障害の予防または治療
に有用であることを指示する添付文書を伴い、かつ前記の医薬品は本発明による
1種以上の式Iの化合物を含有している。包装材料、ラベルおよび添付文書が同
様または類似していても、これは一般に関連の有用性を有する医薬品のための標
準的な包装材料、ラベルおよび添付文書とみなす。
に関し、その際、該医薬品はタイプ4の環式ヌクレオチドホスホジエステラーゼ
(PDE4)の効果の拮抗、PDE4誘発障害症状の改善に治療的に有効であり
、かつ前記包装材料はラベルまたは医薬品がPDE4誘発障害の予防または治療
に有用であることを指示する添付文書を伴い、かつ前記の医薬品は本発明による
1種以上の式Iの化合物を含有している。包装材料、ラベルおよび添付文書が同
様または類似していても、これは一般に関連の有用性を有する医薬品のための標
準的な包装材料、ラベルおよび添付文書とみなす。
【0125】 薬剤は自体公知であり、かつ当業者に公知の方法によって製造される。薬剤と
して、本発明の化合物(=活性化合物)を、例えば錠剤、被覆錠剤、カプセル剤
、坐剤、パッチ剤、エマルジョン、懸濁液、ゲル剤または液剤の形で使用するか
、または適当な医薬品助剤と組み合わせて使用され、その際、有利には活性化合
物含有率は0.1〜95%である。
して、本発明の化合物(=活性化合物)を、例えば錠剤、被覆錠剤、カプセル剤
、坐剤、パッチ剤、エマルジョン、懸濁液、ゲル剤または液剤の形で使用するか
、または適当な医薬品助剤と組み合わせて使用され、その際、有利には活性化合
物含有率は0.1〜95%である。
【0126】 当業者はその専門知識から所望の医薬品製剤に適当な助剤をよく知っている。
溶剤の他に、ゲル形成剤、軟膏基剤および他の活性化合物付形剤、例えば酸化防
止剤、懸濁剤、乳化剤、保存剤、可溶化剤または透過促進剤を使用できる。
溶剤の他に、ゲル形成剤、軟膏基剤および他の活性化合物付形剤、例えば酸化防
止剤、懸濁剤、乳化剤、保存剤、可溶化剤または透過促進剤を使用できる。
【0127】 気道の障害の治療のために、本発明による化合物は有利には吸入によっても適
用される。このために、該化合物を直接粉末(有利には微粉形)として適用する
か、または該化合物を含有する溶液もしくは懸濁液を噴霧することによって適用
される。製造および適用形に関しては、例えば欧州特許第163965号明細書
で詳細に参照されている。
用される。このために、該化合物を直接粉末(有利には微粉形)として適用する
か、または該化合物を含有する溶液もしくは懸濁液を噴霧することによって適用
される。製造および適用形に関しては、例えば欧州特許第163965号明細書
で詳細に参照されている。
【0128】 皮膚病の治療のために、本発明による化合物は、特に局所適用に適当な薬剤の
形で適用する。薬剤の製造のために、本発明による化合物(=活性化合物)を、
有利には適当な医薬品助剤と混合し、更に加工して適当な医薬品製剤を得る。適
当な医薬品製剤は、例えば粉剤、エマルジョン、懸濁液、スプレー剤、油剤、軟
膏、脂肪軟膏(fatty ointment)、クリーム、ペースト、ゲルまたは液剤である
。
形で適用する。薬剤の製造のために、本発明による化合物(=活性化合物)を、
有利には適当な医薬品助剤と混合し、更に加工して適当な医薬品製剤を得る。適
当な医薬品製剤は、例えば粉剤、エマルジョン、懸濁液、スプレー剤、油剤、軟
膏、脂肪軟膏(fatty ointment)、クリーム、ペースト、ゲルまたは液剤である
。
【0129】 本発明による薬剤は自体公知の方法で製造される。活性化合物の投与はPDE
阻害剤に関して慣用である規模のオーダーで行われる。従って、皮膚病の治療の
ための局所適用形(例えば軟膏)は活性化合物を、例えば0.1〜99%の濃度
で含有する。吸入による適用のための用量は通常1日あたり0.1〜3mgであ
る。全身治療(p.o.またはi.v.)の場合の慣用の用量は1日あたり0.
03〜3mg/kgである。
阻害剤に関して慣用である規模のオーダーで行われる。従って、皮膚病の治療の
ための局所適用形(例えば軟膏)は活性化合物を、例えば0.1〜99%の濃度
で含有する。吸入による適用のための用量は通常1日あたり0.1〜3mgであ
る。全身治療(p.o.またはi.v.)の場合の慣用の用量は1日あたり0.
03〜3mg/kgである。
【0130】 生物学的調査 細胞面でのPDE4阻害の調査において、炎症性細胞の活性化は特に重要であ
るとされている。例は、ルミノールで増幅される化学発光として測定できる好中
性顆粒球のFMLP(N−ホルミル−メチオニル−ロイシル−フェニルアラニン
)誘発性のスーパーオキシド産生である。(Mc Phail LC, Strum SL, Leone PA
and Sozzani S, The neutrophil respiratory burst mechanism. In“Immunolog
y Series”57: 47-76, 1992; ed. Coffey RG(Marcel Decker, Inc., New York-B
asel-Hong Kong)。
るとされている。例は、ルミノールで増幅される化学発光として測定できる好中
性顆粒球のFMLP(N−ホルミル−メチオニル−ロイシル−フェニルアラニン
)誘発性のスーパーオキシド産生である。(Mc Phail LC, Strum SL, Leone PA
and Sozzani S, The neutrophil respiratory burst mechanism. In“Immunolog
y Series”57: 47-76, 1992; ed. Coffey RG(Marcel Decker, Inc., New York-B
asel-Hong Kong)。
【0131】 化学発光およびサイトカイン分泌および炎症性細胞、特に好中性顆粒球および
好酸性顆粒球、T−リンパ球、単球およびマクロファージでの前炎症メディエー
ター(proinflammatry mediator)の分泌を阻害する物質はPDE4を阻害する 物質である。特に、ホスホジエステラーゼファミリーのイソ酵素は顆粒球中に存
在する。その阻害によって、細胞内サイクリックAMP濃度の増加ひいては細胞
活性の阻害が惹起される。従って本発明による物質でのPDE4阻害は炎症プロ
セスの抑制に関する中心的指標である。(Giembycz MA, イソ酵素選択性のホス ホジエステラーゼ阻害剤は気管支喘息の治療において気管支拡張治療を倍加する
ことができるのか?(Could isoenzyme-selective phosphodiesterase inhibito
rs render bronchodilatory therapy redundant in the treatment of bronchia
l asthma?). Biochem Pharmacol 43: 2041-2051, 1992; Torphy TJ et al., Ph
osphodiesterase inhibitors: 喘息治療のための新しい機会(new opportunitie
s for treatment of asthma). Thorax 46: 512-523, 1991; Schudt C et al.,
Zardaverine: a cyclic AMP PDE 3/4 inhibitor. “喘息治療のための新規薬剤 (New Drugs for Asthma Therapy)”, 379-402, Birkhaeuser Verlag Basel 199
1; Schudt C et al., ヒトの好中性機能およびcAMPおよびCaのレベルにお
ける選択的ホスホジエステラーゼ阻害剤の影響(Influence of selective phosp
hodiesterase inhibitors on human neurophil functions and levels of cAMP
and Ca);Naunyn-Schmiedebergs Arch Pharmacol 344; 682-690, 1991; Tenor H
and Schudt C, 薬理学的方法による細胞および組織におけるPDEイソ酵素プ ロフィールの分析(Analysis of PDE isoenzyme profiles in cells and tissue
s by pharmacological methods)において、“ホスホジエステラーゼ阻害剤”,
21-40,“免疫薬理学のハンドブック(The handbook of Immunopharmacology)”
, Academic Press, 1996; Hatzelmann A et al., 重選択性PDE3/4阻害剤 の酵素的かつ機能的局面(Enzymatic and functional aspects of dual-selecti
ve PDE3/4-Inhibitors)において、“ホスホジエステラーゼ阻害剤”, 147-160,
“免疫薬理学のハンドブック”, Academic Press, 1996において)。
好酸性顆粒球、T−リンパ球、単球およびマクロファージでの前炎症メディエー
ター(proinflammatry mediator)の分泌を阻害する物質はPDE4を阻害する 物質である。特に、ホスホジエステラーゼファミリーのイソ酵素は顆粒球中に存
在する。その阻害によって、細胞内サイクリックAMP濃度の増加ひいては細胞
活性の阻害が惹起される。従って本発明による物質でのPDE4阻害は炎症プロ
セスの抑制に関する中心的指標である。(Giembycz MA, イソ酵素選択性のホス ホジエステラーゼ阻害剤は気管支喘息の治療において気管支拡張治療を倍加する
ことができるのか?(Could isoenzyme-selective phosphodiesterase inhibito
rs render bronchodilatory therapy redundant in the treatment of bronchia
l asthma?). Biochem Pharmacol 43: 2041-2051, 1992; Torphy TJ et al., Ph
osphodiesterase inhibitors: 喘息治療のための新しい機会(new opportunitie
s for treatment of asthma). Thorax 46: 512-523, 1991; Schudt C et al.,
Zardaverine: a cyclic AMP PDE 3/4 inhibitor. “喘息治療のための新規薬剤 (New Drugs for Asthma Therapy)”, 379-402, Birkhaeuser Verlag Basel 199
1; Schudt C et al., ヒトの好中性機能およびcAMPおよびCaのレベルにお
ける選択的ホスホジエステラーゼ阻害剤の影響(Influence of selective phosp
hodiesterase inhibitors on human neurophil functions and levels of cAMP
and Ca);Naunyn-Schmiedebergs Arch Pharmacol 344; 682-690, 1991; Tenor H
and Schudt C, 薬理学的方法による細胞および組織におけるPDEイソ酵素プ ロフィールの分析(Analysis of PDE isoenzyme profiles in cells and tissue
s by pharmacological methods)において、“ホスホジエステラーゼ阻害剤”,
21-40,“免疫薬理学のハンドブック(The handbook of Immunopharmacology)”
, Academic Press, 1996; Hatzelmann A et al., 重選択性PDE3/4阻害剤 の酵素的かつ機能的局面(Enzymatic and functional aspects of dual-selecti
ve PDE3/4-Inhibitors)において、“ホスホジエステラーゼ阻害剤”, 147-160,
“免疫薬理学のハンドブック”, Academic Press, 1996において)。
【0132】 PDE4活性の阻害 方法論 活性試験をマイクロタイタープレートに適合したバウアーとシュヴァーベ(Ba
uer and Schwabe)の方法に従って実施した(Naunyn-Schmiederberg's Arch. Ph
armacol. 311, 193-198, 1980)。該試験において、PDE反応を第1工程で実 施する。第2工程において、残留5’−ヌクレオチドをクロタルス アトロック ス社(Crotalus Atrox)のヘビ毒5’−ヌクレオチダーゼによって非電荷のヌク
レオシドに分解した。第3工程において、該ヌクレオシドを残留している荷電基
質からイオン交換カラム上で分離する。該カラムを直接30mMのギ酸アンモニ
ウム(pH6.0)2mlを使用してミニバイアル中に溶出させ、そこに更に2
mlのシンチレーション液を計数のために添加した。
uer and Schwabe)の方法に従って実施した(Naunyn-Schmiederberg's Arch. Ph
armacol. 311, 193-198, 1980)。該試験において、PDE反応を第1工程で実 施する。第2工程において、残留5’−ヌクレオチドをクロタルス アトロック ス社(Crotalus Atrox)のヘビ毒5’−ヌクレオチダーゼによって非電荷のヌク
レオシドに分解した。第3工程において、該ヌクレオシドを残留している荷電基
質からイオン交換カラム上で分離する。該カラムを直接30mMのギ酸アンモニ
ウム(pH6.0)2mlを使用してミニバイアル中に溶出させ、そこに更に2
mlのシンチレーション液を計数のために添加した。
【0133】 本発明による化合物に関して測定した阻害値を以下の表Aに記載した。化合物
の数は例の数に相当する。
の数は例の数に相当する。
【0134】
【表4】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 FI テーマコート゛(参考) C07D 307:00 C07D 307:00 237:00) 237:00) (81)指定国 EP(AT,BE,CH,CY, DE,DK,ES,FI,FR,GB,GR,IE,I T,LU,MC,NL,PT,SE),EA(AM,AZ ,BY,KG,KZ,MD,RU,TJ,TM),AL ,AU,BA,BG,BR,CA,CN,CZ,EE, GE,HR,HU,ID,IL,IN,JP,KR,L T,LV,MK,MX,NO,NZ,PL,RO,SG ,SI,SK,TR,UA,US,VN,YU,ZW (72)発明者 アルミン ハッツェルマン ドイツ連邦共和国 コンスタンツ アルタ ー ヴァル 3 (72)発明者 ヒルデガルト ボス ドイツ連邦共和国 コンスタンツ フルア ヴェーク 3アー (72)発明者 ディートリッヒ ヘフナー ドイツ連邦共和国 コンスタンツ ベート ーヴェンシュトラーセ 5 (72)発明者 ロルフ ボイメ ドイツ連邦共和国 コンスタンツ ボール シュトラーセ 13 (72)発明者 ハンス−ペーター クライ ドイツ連邦共和国 アレンスバッハ イム ヴァインベルク 3ベー (72)発明者 ヘンドリック ティンマーマン オランダ国 フォールスホーテン デ サ ヴォーニン ローマンプランツーン 3 (72)発明者 イヴォンヌ ヨハンナ ファン デア ラ ーン オランダ国 ライチェンダム ニーウスト ラート 44 (72)発明者 ヴォルフ−リューディガー ウルリヒ ドイツ連邦共和国 コンスタンツ ヘーベ ルシュトラーセ 3 (72)発明者 ヘールト ヤン ステルク オランダ国 ユトレヒト スタットホウダ ースラーン 38 (72)発明者 マルガレータ ファン デア メイ オランダ国 ラインスブルク フーフブラ ート 59 Fターム(参考) 4C063 AA01 BB01 CC76 DD34 EE01 4C086 AA01 AA03 BC41 GA02 GA07 MA02 MA05 NA14 ZA02 ZA16 ZA18 ZA34 ZA59 ZA89 ZB11 ZB13 ZB15 ZC20
Claims (10)
- 【請求項1】 式I: 【化1】 [式中、 R1はC1〜C4−アルコキシ、C3〜C5−シクロアルコキシ、C3〜C5−シクロ アルキルメトキシまたは完全にもしくは大部分がフッ素によって置換されている
C1〜C4−アルコキシであり、 R2はC1〜C4−アルキルであり、 R3は水素またはC1〜C4−アルキルであるか、または R2およびR3は一緒になり、かつそこに結合する2個の炭素原子を含み、酸素原
子または硫黄原子によって中断されていてもよい5員、6員もしくは7員のスピ
ロ結合した炭化水素環を形成し、 Hetは、 【化2】 (式中、 R4はR5、−CmH2m−R6または−CpH2p−Y−Arであり、 R5は水素、C1〜C8−アルキル、C3〜C10−シクロアルキル、C3〜C7−シク
ロアルキルメチル、C7〜C10−ポリシクロアルキル、非置換のフェニルもしく はピリジル基またはR51および/またはR52によって置換されているフェニル基
であり、 R51はC1〜C4−アルキル、C1〜C4−アルコキシ、カルボキシル、C1〜C4−
アルコキシカルボニル、シアノ、ニトロ、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、モ
ノ−C1〜C4−アルキルアミノもしくはジ−C1〜C4−アルキルアミノ、イミダ
ゾリルまたはテトラゾリルであり、 R52はC1〜C4−アルキル、C1〜C4−アルコキシ、ニトロまたはハロゲンであ
り、 R6はヒドロキシル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、カルボキシル、C1〜C4−ア ルコキシカルボニル、アミノ、モノ−C1〜C4−アルキルアミノもしくはジ−C 1 〜C4−アルキルアミノ、アミノカルボニルまたはモノ−C1〜C4−アルキルア
ミノカルボニルもしくはジ−C1〜C4−アルキルアミノカルボニルであり、 YはO(酸素)、S(硫黄)または共有結合であり、 Arは非置換のフェニル、ナフチル、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピ
リミジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、シンノリニル、イソキノリル、キ
ノリル、プリニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾオキサゾ
リル、クマリニル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリルもしくはピロリル
基またはR7および/またはR8によって置換されているフェニル基であり、 R7はヒドロキシル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、C1〜C4−アルキル、C1〜C 4 −アルコキシ、カルボキシル、カルボキシ−C1〜C4−アルキル、C1〜C4− アルコキシカルボニル、アミノ、モノ−C1〜C4−アルキルアミノもしくはジ−
C1〜C4−アルキルアミノ、アミノカルボニル、モノ−C1〜C4−アルキルアミ
ノカルボニルもしくはジ−C1〜C4−アルキルアミノカルボニル、C1〜C4−ア
ルキルカルボニルアミノ、イミダゾリルまたはテトラゾリルであり、 R8はハロゲン、ニトロ、C1〜C4−アルキルまたはC1〜C4−アルコキシであ り、 mは1〜4の整数であり、 pは1〜4の整数である)を意味する複素環を表す]の化合物ならびに該化合物
の塩。 - 【請求項2】 R1はC1〜C4−アルコキシ、C3〜C5−シクロアルコキシ 、C3〜C5−シクロアルキルメトキシまたは完全にもしくは大部分がフッ素によ
って置換されているC1〜C4−アルコキシであり、 R2はC1〜C4−アルキルであり、 R3は水素またはC1〜C4−アルキルであるか、または R2およびR3は一緒になり、かつそこに結合する2個の炭素原子を含み、スピロ
結合したシクロペンタン、シクロヘキサン、テトラヒドロフランまたはテトラヒ
ドロピラン環を形成し、 Hetは、 【化3】 (式中、 R4はR5、−CmH2m−R6または−CpH2p−Y−Arであり、 R5は水素、C1〜C6−アルキル、C3〜C7−シクロアルキル、C3〜C7−シク ロアルキルメチル、ボルニル、ノルボルニル、アダマンチルまたは、非置換のフ
ェニルもしくはR51によって置換されているフェニル基であり、 R51はC1〜C4−アルキル、C1〜C4−アルコキシ、カルボキシル、C1〜C4−
アルコキシカルボニルまたはハロゲンであり、 R6はヒドロキシル、ハロゲン、カルボキシル、C1〜C4−アルコキシカルボニ ルであり、 YはO(酸素)または共有結合であり、 Arは非置換のフェニル、ピリジル、プリニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾト
リアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリルもしくはピロリル基またはR7によって 置換されているフェニルであり、 R7はハロゲン、ニトロ、シアノ、C1〜C4−アルキル、C1〜C4−アルコキシ 、カルボキシル、カルボキシ−C1〜C2−アルキル、C1〜C4−アルコキシカル
ボニルまたはテトラゾリルであり、 mは1〜4の整数であり、 pは1〜4の整数である)を意味する複素環を表す請求項1記載の式Iの化合物
ならびに該化合物の塩。 - 【請求項3】 R1はC1〜C2−アルコキシまたは完全にもしくは大部分が フッ素によって置換されているC1〜C2−アルコキシであり、 R2はC1〜C4−アルキルであり、 R3は水素またはC1〜C4−アルキルであるか、または R2およびR3は一緒になり、かつそこに結合する2個の炭素原子を含み、スピロ
結合したシクロペンタンまたはシクロヘキサン環を形成し、 Hetは、 【化4】 (式中、 R4はR5、−CmH2m−R6または−CpH2p−Y−Arであり、 R5は水素、C3〜C7−シクロアルキル、C3〜C7−シクロアルキルメチル、ア ダマンチルまたは、非置換のフェニルもしくはR51によって置換されているフェ
ニル基であり、 R51はカルボキシルまたはC1〜C4−アルコキシカルボニルであり、 R6はヒドロキシルまたはハロゲンであり、 YはO(酸素)または共有結合であり、 Arは非置換のフェニル、ピリジル、イミダゾリルもしくはプリニル基、または
R7によって置換されているフェニルであり、 R7はシアノ、C1〜C4−アルキル、C1〜C4−アルコキシ、カルボキシル、C1 〜C4−アルコキシカルボニルまたはテトラゾリルであり、 mは1〜4の整数であり、 pは1〜4の整数である)を意味する複素環を表す請求項1記載の式Iの化合物
ならびに該化合物の塩。 - 【請求項4】 R1はメトキシまたはジフルオロメトキシであり、 R2はメチルであり、 R3は水素であるか、または R2およびR3は一緒になり、かつそこに結合する2個の炭素原子を含み、スピロ
結合したシクロペンタン環を形成し、 Hetは、 【化5】 (式中、 R4はR5、−CmH2m−R6または−CpH2p−Y−Arであり、 R5は水素、C3〜C7−シクロアルキル、または非置換のフェニルもしくはR51 によって置換されているフェニル基であり、 R51はカルボキシルであり、 R6はヒドロキシルまたはハロゲンであり、 YはO(酸素)または共有結合であり、 Arは非置換のフェニル、ピリジル、イミダゾリルもしくはプリニル基、または
R7によって置換されているフェニルであり、 R7はシアノ、カルボキシルまたはテトラゾリルであり、 mは1〜4の整数であり、 pは1〜4の整数である)を意味する複素環を表す請求項1記載の式Iの化合物
ならびに該化合物の塩。 - 【請求項5】 R1はメトキシであり、 R2はメチルであり、 R3は水素であるか、または R2およびR3は一緒になり、かつそこに結合する2個の炭素原子を含み、スピロ
結合したシクロペンタン環を形成し、 Hetは、 【化6】 (式中、 R4はR5、−CmH2m−R6または−CpH2p−Y−Arであり、 R5は水素、シクロペンチル、シクロヘプチル、フェニルまたはp−カルボキシ フェニルであり、 R6はヒドロキシルであり、 YはO(酸素)または共有結合であり、 Arは非置換のフェニル、ピリジル、イミダゾリルもしくはプリニル基、または
R7によって置換されているフェニル基であり、 R7はシアノ、カルボキシルまたはテトラゾリルであり、 mは1〜4の整数であり、 pは1〜4の整数である)を意味する複素環を表す請求項1記載の式Iの化合物
ならびに該化合物の塩。 - 【請求項6】 Hetが、 【化7】 を意味する複素環を表す、請求項1から4までのいずれか1項記載の化合物。
- 【請求項7】 請求項1記載の1種以上の化合物と通常の医薬品助剤および
/または担体材料とを含有する薬剤。 - 【請求項8】 病気の治療のために使用される、請求項1記載の化合物。
- 【請求項9】 気道障害の治療用の薬剤の製造のための、請求項1記載の化
合物の使用。 - 【請求項10】 皮膚病の治療用の薬剤の製造のための、請求項1記載の化
合物の使用。
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Cited By (1)
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