JP2002528549A

JP2002528549A - ホスホジエステラーゼ４阻害剤としての三環性フタラジン誘導体

Info

Publication number: JP2002528549A
Application number: JP2000579606A
Authority: JP
Inventors: ナポレターノ，マウロ; ノルチーニ，ガブリエル; ペッラチーニ，フランコ; モラッツォーニ，ガブリエル
Original assignee: Zambon Group SpA
Current assignee: Zambon Group SpA
Priority date: 1998-10-29
Filing date: 1999-10-01
Publication date: 2002-09-03
Also published as: DE69919192D1; EP1124829B1; IT1303272B1; ITMI982319A1; AU766129B2; US6525055B1; CA2345337A1; AU6332499A; ITMI982319A0; WO2000026218A1; IL141719A0; EP1124829A1; ATE272638T1

Abstract

(57)【要約】【解決手段】式（Ｉ）：【化１】で表される三環性フタラジン化合物［式中、Ａは１〜４個の窒素原子を含む５〜７員の複素環であって、任意に部分的若しくは全体的に不飽和であってよく、また任意に（Ｃ_1-4）アルキル基で置換されていてもよく、この（Ｃ_1-4）アルキル基は任意に置換されていてもよく；ＺはＮＨ、メチレン、又は任意に分岐し及び／又は不飽和であり及び／又はＣ_5-7シクロアルキル残基が介在していてもよい（Ｃ_2-6）アルキレン鎖；Ｃｙは任意に一以上の置換基で置換されていてもよいフェニル又は複素環、あるいはＣＯＲ₄（式中、Ｒ₄はヒドロキシ、アルコキシ、又は任意に一個又は二個の（Ｃ_1-6）アルキル基若しくはヒドロキシで置換されていてもよいアミノ）；Ｒは（Ｃ_1-6）アルキル又はポリフルオロ（Ｃ_1-6）アルキル基；Ｒ₁は水素、任意にヒドロキシ、オキソ、アリール若しくは複素環で置換されていてもよく且つ任意に一以上のヘテロ原子若しくはヘテロ基が挿入されていてもよい（Ｃ_1-8）アルキル、（Ｃ_2-8）アルケニル、又は（Ｃ_2-8）アルキニル基；（Ｃ_1-4）アルコキシ基、又は任意に酸素原子を含んでいてもよく且つ任意に環部分において極性置換基で置換されていてもよい（Ｃ_4-7）シクロアルコキシ基、アリールオキシ基、又はアリール（Ｃ_1-10）アルコキシ基を示す］、式（Ｉ）の化合物のＮ→Ｏ誘導体及び医薬として許容しうる塩。【効果】式（Ｉ）の化合物はＰＤＥ４阻害剤である。

Description

【発明の詳細な説明】【発明の属する技術分野】

本発明は三環性化合物誘導体、三環性化合物誘導体を含む医薬組成物、及びホ
スホジエステラーゼ４阻害剤としての三環性化合物誘導体の使用に関する。

【０００１】

【従来の技術】

ホスホジエステラーゼは、ｃＡＭＰ（環状アデノシン−３’，５’−一リン酸
）の加水分解による不活化の主要機構の基礎となるアイソザイム（イソ酵素）フ
ァミリーである。ｃＡＭＰは、多くのホルモン、神経伝達物質及び薬剤に対する
生物学的応答を媒介する第二メッセンジャーであることが示されている［クレブ
ス・エンドクリノロジー第四回国際会議録、エクセプタメディカ、１７〜２９、
１９７３］。細胞表面に適切な作用物質が結合すると、アデニル化シクラーゼが
Ｍｇ²⁺−ＡＴＰを活性化しｃＡＭＰへと変化させる。ｃＡＭＰは、アレルギー性
及び非アレルギー性の各種呼吸器系疾患の病理・生理に寄与する細胞のすべてで
はないにしても、大多数の活性を調節する。この結果、当然ｃＡＭＰ濃度の増加
は、気道平滑筋弛緩、マスト細胞メディエータ放出阻害（好塩基性顆粒細胞）、
好中球及び好塩基性球の脱顆粒の抑制、単球及びマクロファージの活性化の阻害
等の有益な効果をもたらす。従って、アデニル酸シクラーゼを活性化するか、又
はホスホジエステラーゼを阻害可能な化合物は、気道平滑筋及び多数の炎症細胞
の望ましくない活性化を抑制しうると考えられる。

【０００２】ホスホジエステラーゼ・ファミリーには、他と明確に区別されるアイソザイム
群、即ち、気道平滑筋及び炎症細胞のｃＡＭＰの加水分解に特異的なホスホジエ
ステラーゼ４（以下ＰＤＥ４と称する）が存在する（バーンズ編「喘息の新薬」
中のトルフィー著「ホスホジエステラーゼ・アイソエンザイム：新規抗喘息剤の
潜在的ターゲット」ＩＢＣテクニカルサービス、１９８９）。この酵素について
の研究は、酵素阻害が単球及び好中球の活性化の阻害と同様に、気道平滑筋弛緩
のみならず、マスト細胞抑制、好塩基性球及び好中球の脱顆粒化をもたらすこと
を示している。加えて、生体内で起こるように、内因性ホルモンによって標的細
胞のアデニル酸シクラーゼ活性が促進されると、ＰＤＥ４阻害剤の活性が顕著に
強化されることは注目される。このように、ＰＤＥ４阻害剤は喘息の治療におい
て有効である。このような化合物は、アレルギー性及び非アレルギー性の種々の
呼吸器系疾患の治療へのユニークなアプローチを提供し、現行の治療と比較して
顕著な治療優位性を有する。

【０００３】腫瘍壊死因子（以下ＴＮＦαと称する）、即ち種々の細胞によって生産される
炎症誘発活性を有するサイトカイン、の過剰或いは不規則な生産は、成人呼吸窮
迫症候群（ＡＲＤＳ）や慢性肺炎症疾患等、多数の疾病の媒介又は激化に影響を
与える。従って、ＴＮＦαの好ましくない効果をコントロールできる化合物、即
ちこのサイトカインの阻害剤は、多数の疾病に対して有効であると考えられる。

【０００４】ヨーロッパ特許第０５２６８４０号（ｉ協和発酵工業社）は、次式の化合物を
請求している：

【０００５】

【化１０】

【０００６】（式中、Ｒ₁は水素、（Ｃ_1-6）アルキル、（Ｃ_7-15）アリールアルキル又は任意
に置換されていてもよいアリールを表わし；Ｒ₂は水素、（Ｃ_1-6）アルキル、チ
エニル又は任意に置換されていてもよいアリールを表わす）。これらの化合物は
とりわけ抗炎症剤、免疫抑制剤、気管支拡張剤としての活性を有するとされてい
る。

【０００７】日本特許出願第０９２２７５６３号（リデール・ジャパン社）は、次式で表さ
れる化合物を開示している：

【０００８】

【化１１】

【０００９】（式中、Ｒは任意に置換されていてもよいアミノ基、ＺはＳ又はＯ、ＡとＢはベ
ンゼン環を形成するか存在せず、そしてｎは０〜２である）。これらの化合物は
気管支拡張剤、抗喘息薬、抗高血圧症薬、及び抗コレステロール血症薬として有
用である。

【００１０】国際特許出願公開ＷＯ９７／３４８９３（アストラ社）は、次式で表される化
合物を開示している：

【００１１】

【化１２】

【００１２】（式中、Ｂ、Ｄ、Ｅ、Ｇは任意にアルコキシで置換されていてもよいベンゼン環
を形成し；ＸはＣ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｃ＝ＮＲ、ＣＲ₃Ｒ₆又はＮＲ₄；Ｒ₃はＨである
か、あるいはＲ₂と共に結合を形成し；Ｒ₄は低級アルキルであるか、あるいはＲ ₂ と共に結合を形成し；Ｒ₆はＨであるか又は、フェニルで任意に置換されていて
もよい低級アルキル、あるいはシクロアルキル、フェニル等；ＹはＮ又はＣＲ；
Ｒ₂はＨであるか、又はフェニル、ＣＯＯＲ、ＮＲ’Ｒ”、ＯＲ、Ｆで任意に置
換されていてもよい低級アルキル、あるいはシクロアルキル、あるいはＲ₁、Ｒ₃ 及びＲ₄の一つと結合を形成してもよく；Ｒ₁はＯＨであるか、低級アルキルであ
るか、あるいはＲ₂及びＲ₅の一つと結合を形成してもよく；Ｒ₅はＲ₁若しくはＲ ₈ と結合を形成してもよく；ＺはＯＲ₈又はＯ；Ａｒ₁は任意にで置換されていて
もよいフェニル、ピリジル又はピリミジルを示す）。これらの化合物は抗炎症活
性を有する。

【００１３】国際特許出願公開ＷＯ９８／０９９６９（アストラ社）は、次式で表される化
合物を開示している：

【００１４】

【化１３】

【００１５】（式中、Ａ、Ａ₁、Ａ₂、Ａ₃はＣＨ又はＣＲ₄；ＸはＣＨ₂又はＯ；Ｙは結合を表
すか、あるいはＣＨ₂、Ｃ＝Ｏ、アルキルで置換されたＣを表し、ここでこのア
ルキルは環の残基で置換されており；Ｚは結合を表すかあるいはＣＨ₂；Ｒ₁は水
素、低級アルキル若しくはアルコキシ；Ｒ₂及びＲ₃は水素であるかあるいは結合
を形成し；そしてＲ₄は任意に置換されていてもよいアルコキシを示す）。これ
らの化合物は抗炎症活性や抗アレルギー活性を有する。ドイツ特許出願第１９６１７８６２号（シェリングＡＧ）は次式で表される化
合物を開示している：

【００１６】

【化１４】

【００１７】〔式中、特に、Ｒ₁とＲ₂はＨ、アルキル、ニトロ、ハロゲン、アミノ、低級アル
コキシ、ＣＦ₃；Ｒ₃とＲ₄はＨ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、又はシ
クロアルキル；Ｘ＝Ｈ；Ｙはアルコキシ、又はＸ＋Ｙ＝−Ｏ−（ＣＨ₂）_n−Ｏ−
（ここでｎ＝１〜３）；Ａは１〜３の窒素原子を有する５員の複素環である〕。
これらの化合物はグルタメートレセプターの阻害剤である。ヨーロッパ特許出願第０５４８９２３号（武田薬品工業）は、特に次式の化合
等を記載している：

【００１８】

【化１５】

【００１９】（式中、Ｒ₁は水素、低級アルキル基又はハロゲン原子；Ｒ₄とＲ₅は水素又は低
級アルキル基、又はそれらが結合している炭素原子と共に、任意にヘテロ原子を
含んでもよい３〜７員の環を形成し；Ａは任意に置換されていてもよいアミノ基
；ｍ、ｎは１〜４である）。これらの化合物は抗アレルギー剤、抗炎症剤、抗Ｐ
ＡＦ剤（抗血小板活性化因子）(anti-piastrinic activating factor)であり、
また抗喘息薬として有用である。実際、これらの化合物は抗ＰＡＦ機構によって
作用するものであって、この作用がこれらを気管支拡張剤たらしめているのであ
る。

【００２０】類似の化合物がヨーロッパ特許出願第０６２０２２４号（武田薬品工業）に請
求されており、この公報はとりわけ次式の化合物を記載している：

【００２１】

【化１６】

【００２２】（式中、Ｒ₁は水素、低級アルキル基又はハロゲン原子；Ｘは酸素、イオウ原子
又は−ＣＨ₂−基；Ｙは次の基：

【００２３】

【化１７】

【００２４】（式中、Ｒ₄とＲ₅はＨ、低級アルキル基、又は任意にヘテロ原子を含んでもよい
３〜７員の環；Ｒ₆とＲ₇はＨ、任意に置換されていてもよい低級アルキル、シク
ロアルキル若しくはアリールであるか、それらが結合する窒素原子と共にヘテロ
環を形成し；ｍ、ｎは０〜４である）。これらの化合物は直ぐ上に言及した特許
出願に請求された活性と同じ活性を有する。

【００２５】国際特許出願公開ＷＯ９８／２１２０８（ＢｙｋＧｕｌｄｅｎＬｏｍｂｅ
ｒｇ社）は、次式で表されるＰＤＥ３及びＰＤＥ４阻害剤を請求している：

【００２６】

【化１８】

【００２７】（式中、とりわけＲ₁はアルキル基；Ｒ₂とＲ₃はヒドロキシ、任意にフッ素化さ
れていてもよいアルコキシ、シクロアルコキシ又はシクロアルキルメトキシ；Ｒ ₄ はカルボキシ、アミド若しくはアルコキシカルボニルで置換され、且つ任意に
ハロゲン、アルキル、ＣＦ₃、ニトロ若しくはヒドロキシで置換されていてもよ
いフェニル基を表す）。これらの化合物は気道及び／又は皮膚病の治療に有用で
あると言われている。

【００２８】この度驚くべきことに、フタラジン誘導体の新たなる一群がＰＤＥ４とＴＮＦ
αとを阻害しうることが見出された。よって、本発明は、次式：

【００２９】

【化１９】

【００３０】［式中、Ａは１〜４個の窒素原子を含む５〜７員の複素環であって、任意に部分的若しく
は全体的に不飽和であってよく、また任意に（Ｃ_1-4）アルキル基で置換されて
いてもよく、この（Ｃ_1-4）アルキル基は任意に置換されていてもよく；ＺはＮＨ、メチレン、又は任意に分岐し及び／又は不飽和であり及び／又はＣ_5- ₇ シクロアルキル残基が介在していてもよい（Ｃ_2-6）アルキレン鎖；Ｃｙは任意に一以上の置換基で置換されていてもよいフェニル又は複素環、ある
いはＣＯＲ₄（式中、Ｒ₄はヒドロキシ、アルコキシ、又は任意に一個又は二個の
（Ｃ_1-6）アルキル基若しくはヒドロキシ基で置換されていてもよいアミノ）；
Ｒは（Ｃ_1-6）アルキル又はポリフルオロ（Ｃ_1-6）アルキル基；Ｒ₁は水素；任意にヒドロキシ、オキソ、アリール若しくは複素環で置換されて
いてもよく且つ任意に一以上のヘテロ原子若しくはヘテロ基が介在していてもよ
い（Ｃ_1-8）アルキル、（Ｃ_2-8）アルケニル又は（Ｃ_2-8）アルキニル基；（Ｃ₁ _-4 ）アルコキシ基、又は任意に酸素原子を含んでいてもよく且つ任意に環部分に
おいて極性置換基で置換されていてもよい（Ｃ_4-7）シクロアルコキシ基、アリ
ールオキシ基、又はアリール（Ｃ_1-10）アルコキシ基を示す］で表される化合物
；式Ｉの化合物のＮ→Ｏ誘導体；及び医薬として許容しうるそれらの塩に関する
。

【００３１】本発明における好ましい化合物は、式Ｉの化合物中、Ｚがメチレン又はＣ_2-6
アルキレン鎖であるものである。本発明におけるより好ましい化合物は、式Ｉの化合物中、Ｚがメチレン又はＣ _2-6 アルキレン鎖で；Ｃｙが一以上の置換基で任意に置換されていてもよいヘテ
ロ環であるものである。

【００３２】本発明における更により好ましい化合物は、式Ｉの化合物中、Ｚがメチレンで
；Ｃｙが二つの置換基で置換されたピリジンである化合物である。

【００３３】式Ｉの化合物は一以上の不斉中心を有することができ、よって立体異性体の形
態をとりうる。本発明の目的物は単一の立体異性体のみならずジアステレオマー
混合物の形態を有する式Ｉの化合物である。

【００３４】式Ｉの化合物はＰＤＥ４及びＴＮＦα阻害剤としての活性を有し、気腫、慢性
気管支炎、喘息、及びアレルギー性鼻炎などのアレルギー性疾患や炎症性疾患の
治療剤として使用される。

【００３５】ヘテロ環としての置換基Ｃｙで特に意図されるものは、ピロール、イミダゾー
ル、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、ピペラジン、
トリアジン、モルホリン、ピロリジン、ピロリン、イミダゾリン、ピラゾリン、
ピラゾリジン、イミダゾリジン、ピペリジン、フラン、ピラン、イソチアゾール
、イソオキサゾール、チオフェン等である。

【００３６】任意に存在できる置換基としては、オキソ、カルボキシ、ハロゲンが挙げられ
、ここでハロゲンとはフッ素、塩素、臭素、又はヨウ素原子をいう。「極性置換
基」とは、異なる電気陰性度を有する原子によって構成されて、例えばヒドロキ
シやケト基などの二極性基を形成する基をいう。

【００３７】アルキル基の具体例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル
、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、１−メチル−ブチル、
２−エチル−プロピル、３-メチル−ブチル、３-メチル−２-ブチル、ｎ−ヘキ
シル、ヘプチル、オクチル等が挙げられる。アルキル基上に任意に存在できる置
換基の例としては、（Ｃ_1-6）アルコキシ基、及び（Ｃ_1-4）アルキル基でモノ−
若しくはジ−置換されたアミノ基が挙げられる。

【００３８】（Ｃ_1-7）シクロアルキル基としては、シクロブチル、シクロペンチル、シク
ロヘキシル及びシクロヘプチルが意図され、一方、アリール及びアリール−（Ｃ _1-10 ）アルキル置換基のアリール部分とは、炭素数６〜１０の芳香族の環を意味
し、フェニル、ナフチル、インダニル等が例示される。よってアリール−（Ｃ_1- ₁₀ ）アルキル置換基としては、ベンジル、フェニルエチル、フェニル−ペンチル
、インダニル−ペンチル等が例示される。

【００３９】酸化形態を示すＮ→Ｏ基は、これが存在するとき、フタラジン環の窒素上やＣ
ｙの窒素上のいずれにも存在できる。

【００４０】式Ｉの化合物の医薬として許容しうる塩としては、例えば、塩酸、臭化水素酸
、ヨウ化水素酸、硫酸、リン酸、硝酸、酢酸、安息香酸、マレイン酸、フマル酸
、コハク酸、酒石酸、クエン酸、アスパラギン酸、メタンスルホン酸、３，７−
ジ−ｔ．−ブチルナフタレン−１，５−ジスルホン酸（ジブジン酸）等の有機酸
及び無機酸の塩や、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸水素ナトリ
ウム等の無機塩基の塩が挙げられる。

【００４１】式Ｉで表わされる化合物の合成は、当業者に知られた方法に従って行われる。
例えば、式Ｉで表わされる化合物の中で、ＺがＮＨではないものを所望する場合
は、その合成は次のように行うことができる；即ち、次式の酸：

【００４２】

【化２０】

【００４３】（式中、ＲとＲ₁は前記の通り）から出発し、これをホルムアルデヒド／ＨＣｌ
と反応させて次式の化合物：

【００４４】

【化２１】

【００４５】（式中、ＲとＲ₁は前記の通り）を得る。これを、例えばベンゾイルペルオキシ
ド／Ｎ−ブロモスクシンイミドで酸化し、次いで加水分解して次式の化合物：

【００４６】

【化２２】

【００４７】（式中、ＲとＲ₁は前記の通り）を得、これをハロゲン化水素酸（ＨＸ）とトリ
フェニルホスフィンで処理して次式の化合物：

【００４８】

【化２３】

【００４９】（式中、ＲとＲ₁は上述の通り）を得る。この化合物は化合物ＩＩＩから次のよ
うにしても得ることが出来る。即ち、化合物ＩＩＩを例えばアザイソブチロニト
リル又はベンゾイルペルオキシド／Ｎ−ブロモ−若しくはクロロ−スクシンイミ
ドでラジカルハロゲン化して、次式の化合物：

【００５０】

【化２４】

【００５１】（式中、ＲとＲ₁は上述の通り、そしてＸは塩素又は臭素を示す）を生成し、こ
れをトリフェニルフォスフィンで処理して化合物Ｖとすることによっても得られ
る。

【００５２】次いで当該化合物Ｖを次式のアルデヒド：Ｃｙ−Ｚ”−ＣＨＯ（ＶＩ）（式中Ｃｙは上述の通りであり、Ｚ”は任意に分岐し及び／又は不飽和であり及
び／又はＣ_5-7シクロアルキル残基が介在していてもよい（Ｃ_1-5）アルキレン鎖
であるか、又は存在しない）でトリエチルアミン等の有機塩基の存在下にて処理
して次式の化合物：

【００５３】

【化２５】

【００５４】（式中、Ｒ、Ｒ₁、Ｚ”及びＣｙは上述の通り）を生成する。これをヒドラジン
と反応させて、次式の化合物：

【００５５】

【化２６】

【００５６】（式中、Ｒ、Ｒ₁及びＣｙは上述の通り、そしてＺは式Ｉにおける記載と同義で
あるが、アミノ以外のものを示す）を生成し、これを例えばホスホリルクロリド
又はホスホリルブロミド等のハロゲン化剤で処理して次式の化合物：

【００５７】

【化２７】

【００５８】（式中、Ｒ、Ｒ₁及びＣｙは上述の通り、Ｘは塩素又は臭素、そしてＺはアミノ
とは異なる）を生成し、これを例えばナトリウムアシド又はナトリウムテトラゾ
レート等の適切な求核剤又はヒドラジンで処理した後に、例えば無水酢酸や塩化
アセチル等の適切なアシル化剤で処理することによって、所望する式Ｉの化合物
が得られる。

【００５９】式Ｉの化合物のＮ−オキシドの合成は、式Ｉの化合物を、例えばｍ−クロロ過
安息香酸等の過酸で処理することにより行われる。

【００６０】式Ｉの化合物の塩は、公知の方法により調製する。式Ｉの化合物は、インビトロ酵素阻害試験（実施例１８）で示すようにＰＤＥ
４阻害剤であると共に、ＴＮＦ(の放出を阻害することができる。

【００６１】これらの酵素選択性と特異性という特徴が心血管系に対する活性の欠如と組み
合わされて、式Ｉの化合物は、ＰＤＥ４やＴＮＦαに関連する疾病に好適であり
、本願では呼吸器疾患に特に焦点が合わされている。とりわけ、本発明化合物は
、アレルギー性疾患や炎症性疾患の治療、中でも気腫、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯ
ＰＤ）、慢性気管支炎、具体的には喘息やアレルギー性鼻炎、の治療に有用であ
る。

【００６２】治療用量は通常０．１〜１０００ｍｇ／日であり、経口にて単回投与量は１〜
１００ｍｇであろう。本発明の更なる目的は、式Ｉで表わされる化合物又はその医薬として許容され
る塩の治療有効量を、適切な担体と混合して含む医薬組成物を提供することであ
る。

【００６３】本発明に係る医薬組成物は、経腸投与又は非経口投与に適切な液体、そして好
ましくは経口投与に適した錠剤、カプセル剤、顆粒剤等の固体、又は経皮又は吸
入投与に適した剤形とすることができる。

【００６４】本発明に係る医薬組成物の製造は、通常の技法により実施することができる。本発明をより具体的に説明するために以下に実施例を記載する。 ¹Ｈ−ＮＭＲスペクトルは２００ＭＨｚでのものである。δの表示はｐｐｍで
ある。

【００６５】

【実施例】

実施例１５，６−ジメトキシ−３Ｈ−イソベンゾフラン−１−オン機械的攪拌下に、３，４−ジメトキシ安息香酸（３５３．５ｇ；１．９４ｍｏ
ｌ）をＨＣＨＯ（１．７Ｌ；２４．５ｍｏｌ）に懸濁させ、この懸濁液を氷冷し
、ＨＣｌガス（３４０ｇ；９．３２ｍｏｌ）を用いて飽和させた後、６０℃まで
ゆっくりと昇温した。一夜経過後、温度を室温にし、更にＨＣｌ（３００ｍｇ）
をバブリングした後、再度６０℃に昇温し、一夜保持した。得られた混合物を少
量にし、これに水（１Ｌ）を加え、次いで、ＮＨ₄ＯＨ（２８％：１．５Ｌ）を
用いて中和した。これを２時間冷却した後、濾過した。濾液が中性を呈するまで
水洗し、次いで、ＣＨ₃ＯＨ（２Ｌ）を用いて結晶化させた。結晶を６０℃で減
圧乾燥し、標記化合物２２０ｇを得た（収率：５８．６５％）。¹ H-NMR(CDCl₃):7.28 および 6.28(2s,2H); 5.20(s,2H); 3.95および3.91(2s,6H)
.

【００６６】実施例２２−ホルミル−４，５−ジメトキシ−安息香酸Ｎ₂下、実施例１に記載のようにして得た５，６−ジメトキシ−３Ｈ−イソベ
ンゾフラン−１−オン（１０ｇ；５１．５ｍｍｏｌ）のＣＣｌ₄（２５０ｍｌ）
溶液、Ｎ−ブロモスクシンイミド（１３．８８ｇ；７７．２５ｍｍｏｌ）、及び
過酸化ベンゾイル（３２０ｍｇ；１．２３ｍｍｏｌ）の混合物を２時間還流した
。これを冷却、濾過し、Ｎａ₂ＳＯ₃溶液（１０％：２００ｍｌ）及び水で順に洗
浄した後、脱水、乾燥した。残渣にＨＣｌ（５％：１００ｍｌ）を加え、これを
４時間還流し、得られた溶液を冷却し、ＮａＯＨを用いて塩基性にした。酢酸エ
チルで洗浄し、再び除々に酸性化し、析出物を得た。これを濾過し、水洗し、Ｐ ₂ Ｏ₅を用いて減圧乾燥し、標記化合物６．４３ｇを得た（収率：６０％）。

【００６７】実施例３５，６−ジメトキシ−３−（トリフェニル−λ⁶−ホスファニル）−３Ｈ−イソ
ベンゾフラン−１−オンＮ₂下、実施例２で得た２−ホルミル−４，５−ジメトキシ−安息香酸（６．
４３ｇ；３０．６２ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（８．３ｇ；３０．６
２ｍｍｏｌ）、ＨＢｒの酢酸溶液（３０％：８．２６ｍｌ；３０．６２ｍｍｏｌ
）、及び氷酢酸（２０ｍｌ）を含む懸濁液を、９０℃で４．５時間加熱した。得
られた混合物を乾燥した後、再びアセトニトリル（５０ｍｌ）に溶解させ、濁っ
た混合物を得るまでエチルエーテルにて希釈した。これを冷却し、濾過し、濾液
をエチルエーテルにて洗浄し、次いで減圧乾燥し、標記化合物１３．６ｇを得た
（収率：８３％）。¹ H-NMR(DMSO):8.35 および 7.31(2s,2H); 8.03-7.66(m,15H); 6.01(s,1H); 3.84
および3.45(2s,6H).

【００６８】実施例４５，６−ジメトキシ−３−ピリジン−４−イルメチレン−３Ｈ−イソベンゾフラン−１−オン実施例３に記載のようにして得た５，６−ジメトキシ−３−（トリフェニル−
λ⁶−ホスファニル）−３Ｈ−イソベンゾフラン−１−オン（７８ｇ；１４５ｍ
ｍｏｌ）と４−ピリジンカルボキシアルデヒド（１３ｍｌ；１４５ｍｍｏｌ）と
をＣＨ₂Ｃｌ₂（１Ｌ）に懸濁させた懸濁液を室温下で攪拌しつつ、これにトリエ
チルアミン（２０ｍｌ；１４５ｍｍｏｌ）を滴下した。１．５時間後、この混合
物を濾過し、溶媒を蒸発させ、残渣を還流下でエタノールを用いて処理した。こ
れを冷却、濾過し、母液をクロマトグラフィー（溶離液：１００％ＣＨ₂Ｃｌ₂、
次いで１％ＣＨ₃ＯＨ）に付し、残渣を乾燥して上記濾液と合一し、標記化合物
２５ｇを得た。

【００６９】実施例５６，７−ジメトキシ−４−ピリジン−４−イルメチル−２Ｈ−フタラジン−１− オン実施例４に記載のようにして得た５，６−ジメトキシ−３−ピリジン−４−イ
ルメチレン−３Ｈ−イソベンゾフラン−１−オン（２５ｇ；８８．３４ｍｍｏｌ
）とヒドラジン水和物（５００ｍｌ）とを、室温下で攪拌しながら２時間反応さ
せ、次いで、１時間還流した。得られた混合物を水（３００ｍｌ）で希釈し、こ
れを冷却して濾過し、標記化合物２３ｇを得た（収率：８７％）。

【００７０】実施例６１−クロロ−６，７−ジメトキシ−４−ピリジン−４−イルメチル−フタラジン実施例５に記載のようにして得た６，７−ジメトキシ−ピリジン−４−イルメ
チル−２Ｈ−フタラジン−１−オン（１０ｇ；３３．６ｍｍｏｌ）をＰＯＣｌ₃
（７０ｍｌ）に懸濁させた懸濁液を、９０℃で４時間加熱した。ＰＯＣｌ₃を蒸
発させ、残渣を水に溶解し、析出物を得るまで飽和ＮａＨＣＯ₃溶液とＮａＯＨ
とを加えた。析出物を濾取し、ＣＨ₃ＯＨに再度懸濁させた。これを乾燥し、ア
セトンに再び懸濁させ、再び濾過した。残渣を４５℃で減圧乾燥し、標記化合物
９．５６ｇを得た。

【００７１】実施例７８，９−メトキシ−６−ピリジン−４−イルメチル−テトラゾール［５．１ａ］フタラジン（化合物１）実施例６に記載のようにして得た１−クロロ−６，７−ジメトキシ−４−ピリ
ジン−４−イルメチル−フタラジン（５００ｍｇ；１．５８３ｍｍｏｌ）のＤＭ
Ｆ（４．５ｍｌ）溶液にＮａＮ₃（１０３ｍｇ；１．５８３ｍｍｏｌ）を加え、
得られた混合物を８０℃で１６時間加熱した。ＤＭＦを蒸発させ、残渣に水とＣ
Ｈ₂Ｃｌ₂とを加えて分離させた。有機相を回収して脱水した後、溶媒を蒸発させ
、標記化合物４２０ｍｇを得た（収率：８２．３％）。¹ H-NMR(CDCl₃):8.55-8.52(m,2H); 8.00(s,1H); 7.25-7.22(m,3H); 4.59(s,2H);
4.10および3.90(2s,6H).

【００７２】実施例８６−メトキシ−３Ｈ−イソベンゾフラン−１−オン濃ＨＣｌ（１Ｌ）を攪拌しながらホルムアルデヒド（４８％ｖ／ｖ：６５ｍｌ；
０．８６ｍｏｌ）を加え、次いで３−メトキシ安息香酸（１００ｇ；０．６６ｍ
ｏｌ）を加えた。気体の発生をチェックしながら、得られた混合物を１００℃で
３０分間加熱した。この混合物を冷却し、生成した析出物を濾取し、濾液を水、
次いでＮａＯＨ（５％）で洗浄した。新たに生成した析出物をＣＨ₂Ｃｌ₂にて２
度抽出し、抽出液を脱水、濃縮し、先に濾取した固体と合わせた。合わせた固体
をＣＨ₂Ｃｌ₂に溶解し、ジエチルアミン（１２０ｍｌ；１．１５ｍｏｌ）で処理
した。２４時間後、ＨＣｌ（１０％）にて抽出し、ＣＨ₂Ｃｌ₂を用いて相分離さ
せた。有機相をＮａＯＨ（１０％）で洗浄し、木炭で脱色し、脱水、濃縮した。
残渣をＣＨ₂Ｃｌ₂に溶解し、ＨＣｌ（１０％）と共に３０分間攪拌することによ
って処理した。有機相を水洗、脱水、濃縮した。残渣をＣＨ₂Ｃｌ₂に溶解し、Ｎ
ａＯＨ（１０％）と共に３０分間攪拌することによって処理した。有機相を水洗
、脱水、濃縮した。得られた固体をＣＨ₃ＯＨ水溶液を用いて結晶化させた。Ｐ₂ Ｏ₅を用いて濾液を５０℃で乾燥し、次いで、ＣＨ₃ＯＨ水溶液を用いて再び結晶
化させ、標記化合物３５．２８ｇを得た（収率：３２％）。¹ H-NMR(CDCl₃):7.37-7.20(m,3H); 5.21(s,1H); 3.85(s,3H).

【００７３】実施例９３−ブロモ−６−メトキシ−３Ｈ−イソベンゾフラン−１−オンＮ₂下、実施例８に記載のようにして得た６−メトキシ−３Ｈ−イソベンゾフラ
ン−１−オン（３５．２８ｇ；０．２１５ｍｏｌ）をＣＣｌ₄（３５０ｍｌ）に
懸濁させ、これにＮ−ブロモ−スクシンイミド（４０ｇ；０．２２５ｍｏｌ）及
び過酸化ベンゾイル（触媒量）を加え、除々に還流を開始した。２．５時間後、
加熱を停止し、得られた混合物を室温で一夜静置した。更に触媒を加え、更に３
．５時間加熱した。この混合物を氷冷した後、ＣＣｌ₄で十分に洗浄しつつセラ
イトで濾過し、濃縮して標記化合物４１ｇを得た（収率：７８％）。¹ H-NMR(CDCl₃):7.50-7.25(m,4H); 3.87(s,3H).

【００７４】実施例１０（５−メトキシ−３−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−１−イル）トリフェニルホスホニウムブロミドＮ₂下、実施例９に記載のようにして得た３−ブロモ−６−メトキシ−３Ｈ−
イソベンゾフラン−１−オン（４１ｇ；０．１６９ｍｏｌ）を無水アセトニトリ
ル（２０５ｍｌ）に懸濁させ、これにトリフェニルホスフィン（４２ｇ；０．１
６ｍｏｌ）を加えた。この混合物を加熱還流し、３時間後に冷却して濃縮した。
得られた固体をエチルエーテルで処理し、濾過して減圧下で濃縮した。標記化合
物７４ｇを得た（収率：８４％）。¹ H-NMR(CDCl₃):9.63(s,1H); 7.84-7.75(m,15H); 7.09-6.91(m,3H); 3.77(s,3H).

【００７５】実施例１１３−（３，５−ジクロロ−ピリジン−４−イルメチレン）−６−メトキシ−３Ｈ −イソベンゾフラン−１−オンＮ₂下、実施例１０に記載のようにして得た（５−メトキシ−３−オキソ−１
，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−１−イル）トリフェニルホスホニウムブロ
ミド（７４ｇ；０．１３４ｍｏｌ）及び３，５−ジクロロ−ピリジン−４−カル
ブアルデヒド（２３．６ｇ；０．１３４ｍｏｌ）をＣＨ₂Ｃｌ₂（５００ｍｌ）に
懸濁させた懸濁液の温度を水浴中で調節しながらトリエチルアミン（１８．５ｍ
ｌ；０．１３４ｍｏｌ）を滴下した。得られた混合物を一夜攪拌した後冷却し、
ＨＣｌ（５％）で処理した。相分離後、酸性相をＣＨ₂Ｃｌ₂を用いて再度抽出し
、水／ＮａＣｌで洗浄し、木炭で脱色し、脱水、減圧濃縮を行った。得られた粗
生成物８５．４ｇをそのまま次の工程に使用した。粗生成物の一部をフラッシュ
クロマトグラフィー（溶離液：ヘキサン／酢酸エチル＝１：１）にて精製した。 ¹ H-NMR(CDCl₃):8.60(s,2H); 7.77-6.68(m,4H); 3.80(s,3H).

【００７６】実施例１２４−（３，５−ジクロロ−ピリジン−４−イルメチル）−７−メトキシ−２Ｈ− フタラジン−１−オンＮ₂下、実施例１１に記載のようにして得た３−（３，５−ジクロロ−ピリジ
ン−４−イルメチレン）−６−メトキシ−３Ｈ−イソベンゾフラン−１−オン（
２４．４ｇ；０．１２６ｍｏｌ）をＣＨ₃ＯＨ（２００ｍｌ）に懸濁させた懸濁
液にヒドラジン（１８．４ｍｌ；０．３７８ｍｏｌ）を加えた。得られた混合物
を１時間加熱還流した後、室温下で一夜保持し、氷冷した。固体を濾過し、ごく
低温のＣＨ₃ＯＨで洗浄し、５０℃の減圧オーブンで乾燥し、標記化合物３３．
３ｇを得た（収率：８０％）。ｍ．ｐ．＝２５９〜２６２℃¹ H-NMR(CDCl₃):12.34(s,1H); 8.64(s,2H); 8.19-7.54(m,3H); 4.58(s,2H); 3.95
(s,3H).

【００７７】実施例１３４−クロロ−１−（３，５−ジクロロ−ピリジン−４−イルメチル）−６−メトキシ−フタラジン実施例１２に記載のようにして得た４−（３，５−ジクロロ−ピリジン−４−
イルメチル）−７−メトキシ−２Ｈ−フタラジン−１−オン（１０ｇ；２５．５
ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（３００ｍｌ）に懸濁させた懸濁液にＰＯＣｌ₃（
２２．２ｍｌ；２３０ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を加熱還流した。３時
間後、この溶液を濃縮し、ＣＨ₂Ｃｌ₂及び水で抽出し、Ｎａ₂ＣＯ₃を用いてｐＨ
を７〜８に調節した。有機相を木炭で脱色し、脱水、濃縮して標記化合物１０ｇ
を得た（化学量論的な収率）。¹ H-NMR(CDCl₃):8.50(s,2H); 8.13-7.54(m,3H); 4.88(s,2H); 4.04(s,3H).

【００７８】実施例１４［４−（３，５−ジクロロ−ピリジン−４−イルメチル）−７−メトキシ−フタラジン−１−イル］ヒドラジンＮ₂下、実施例１３に記載のようにして得た４−クロロ−１−（３，５−ジク
ロロ−ピリジン−４−イルメチル）−６−メトキシ−フタラジン（２ｇ；５．６
ｍｍｏｌ）のエタノール（３０ｍｌ）溶液にヒドラジン水和物（０．８１ｍｌ；
０．８４ｇ；１６．８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を２４時間還流した
後、これを氷冷し、析出物を濾過した。エタノールとエチルエーテルで洗浄し、
５０℃で減圧乾燥して標記化合物２．１４ｇを得た（化学量論的な収率）。ｍ．
ｐ．＝２９７〜２９９℃¹ H-NMR(DMSO/D₂O):8.61(s,2H); 7.95-7.20(m,3H); 4.48(s,2H); 3.87(s,3H).

【００７９】実施例１５６−（３，５−ジクロロ−ピリジン−４−イルメチル）−９−メトキシ−３−メチル［１．２．４］−トリアゾール−［３．４−ａ］−フタラジン（化合物２）Ｎ₂下、実施例１４に記載のようにして得た［４−（３，５−ジクロロ−ピリ
ジン−４−イルメチル）−７−メトキシ−フタラジン−１−イル］ヒドラジン（
０．７ｇ；２ｍｍｏｌ）を酢酸に懸濁させた懸濁液に無水酢酸（０．２ｍｌ；０
．２２ｇ；２．２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を２０時間還流した後、
少量にし、次いで、ＣＨ₂Ｃｌ₂にて抽出し、ＮａＯＨ（２．５％：２回）及び水
で順に洗浄した。この混合物を木炭で脱色した後セライトで濾過し、減圧濃縮し
た。得られた固体をエチルエーテルでトリチュレートし、標記化合物０．５７ｇ
を得た（収率：７７％）。ｍ．ｐ．＝２４１．６〜２４３．６℃¹ H-NMR(CDCl₃):8.55(s,2H); 8.06-7.34(m,3H); 4.76(s,2H); 4.03(s,3H); 2.46(
s,3H).

【００８０】実施例１６６−（３，５−ジクロロ−ピリジン−４−イルメチル）−９−メトキシ−テトラゾロ［５．１−ａ］−フタラジン（化合物３）Ｎ₂下、実施例1３に記載のようにして得た４−クロロ−１−（３，５−ジクロロ
−ピリジン−４−イルメチル）−６−メトキシ−フタラジン（１ｇ；２．８２ｍ
ｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（２０ｍｌ）溶液にＮａＮ₃を加え、この混合物を８０℃
で一夜加熱した後、１２０℃で７時間加熱した。次いで、これを水（１０倍体積
）中に注ぎ、ＣＨ₂Ｃｌ₂で３回抽出した後、脱水、減圧濃縮して固体を得た。こ
の固体をフラッシュクロマトグラフィー（溶離液：６０：８０ペトロラタム／酢
酸エチル＝６：４）にて精製した。溶出液を、アセトニトリル（７５ｍｌ）を用
いて結晶化させ、標記化合物０．３６ｇを得た（収率：７８．５％）。ｍ．ｐ．
＝２７５〜２７６℃¹ H-NMR(CDCl₃):8.57(s,2H); 8.22(d,1H,JHH=8.7Hz); 8.246(d,1H,JHH=2.5Hz); 7
.57(dd,1H); 4.89(s,2H); 4.10(s,3H).

【００８１】実施例１７５−（３，５−ジクロロ−ピリジン−４−イルメチル）−８−メトキシ−１．３．３ａ．４−テトラアザ−シクロペンタン［ａ］ナフタレン（化合物４）Ｎ₂下、１Ｈ−テトラゾール（０．３１５ｇ；４．５ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ
（１０ｍｌ）溶液にＮａＨ（０．１４ｇ；３．３８ｍｍｏｌ）を加え、得られた
混合物を２時間攪拌した。実施例1３に記載のようにして得た４−クロロ−１−
（３，５−ジクロロ−ピリジン−４−イルメチル）−６−メトキシ−フタラジン
（０．８ｇ；２．２５ｍｍｏｌ）を加え、８０℃に加熱し、次いで、１００℃で
一夜加熱した。この混合物を水中に注ぎ、ＣＨ₂Ｃｌ₂で抽出した。不溶物を含む
有機相を減圧濃縮した後、ＣＨ₃ＯＨで抽出した。得られた固体を熱ＣＨ₃ＯＨで
トリチュレートした後、冷却し、濾去した。母液を乾燥して得られた固体をフラ
ッシュクロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＣＨ₃ＯＨ＝９８：２）に付
し、得られた固体をエチルエーテルを用いてトリチュレートし、標記化合物０．
１８ｇを得た（収率：２２％）。ｍ．ｐ．＝２３１．３〜２３２．３℃（分解） ¹ H-NMR(CDCl₃):8.77(s,1H); 8.56(s,2H); 8.09-8.03(m,2H); 7.40(dd,1H,JHH=9H
z,J2HH=2.7Hz); 4.76(s,2H); 4.04(s,3H).

【００８２】実施例１８ＰＤＥ４酵素阻害評価ａ）ヒト多形核白血球の精製ボヤム・エー（ＢｏｙｕｍＡ）の方法（Ｓｃａｎｄ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．
，１９７６，５ｔｈｓｕｐｐｌ．，９）に準じ、健康なボランティアの末梢血
から多形核白血球（ＰＭＮ）を単離した。即ち、ＰＭＮを、フィコール−パック
（Ficoll-Paque）比重差遠心分離法を用いて単離し、次いでデキストラン上に沈
降させ、低張性溶解によって不純物である赤血球を除去した。

【００８３】ｂ）ＰＤＥ４酵素の精製ＭｇＣｌ₂（５ｍＭ）、ＥＧＴＡ（４ｍＭ）、メルカプトエタノール（５ｍＭ
）、ＴＲＩＴＯＮ−Ｘ１００（１％）、ペプスタチンＡ（１μＭ）、ＰＭＳＦ（
１００μＭ）及びロイペプチン（１μＭ）を含むＴＲＩＳ／ＨＣｌ緩衝液（１０
ｍＭ：ｐＨ７．８）中にヒトＰＭＮを再度懸濁させ、ポリトロンを用いてこの懸
濁液をホモジナイズした。得られたホモジネートを４℃で３０分間遠心分離（２
５０００×ｇ）し、この上清について、シュット・シー（ＳｃｈｕｄｔＣ）ら
の方法（Ｎａｕｎｙｎ−Ｓｃｈｍｉｄｂｅｒｇ’ｓＡｒｃｈ．Ｐｈａｒｍａｃ
ｏｌ．，１９９１，３３４，６８２）に準じ、ＦＰＬＣ法を用いたイオン交換ク
ロマトグラフィーによるＰＤＥ４酵素精製を行った。上清をＵＮＯＱ１２カラ
ム（バイオ−ラッド）に注入し、酢酸ナトリウム（濃度勾配：５０ｍＭ〜１Ｍ）
にて酵素を溶出した。酵素活性を呈する画分を回収し、水に対して透析した後、
濃縮した。得られたＰＤＥ４酵素は、エチレングリコール（３０％ｖ／ｖ）の存
在下、−２０℃で使用時まで保管した。

【００８４】ｃ）ＰＤＥ４酵素阻害ＳＰＡ（シンチレーション・プロキシミティ・アッセイ）法に基づくアメルシ
ャム（Ａｍｅｒｓｈａｍ）キットを用いて酵素活性を評価した。酵素反応は、Ｔ
ＲＩＳ／ＨＣｌ緩衝液（５０ｍＭ：ｐＨ７．５）、ＭｇＣｌ₂（８．３ｍＭ）、
ＥＧＴＡ（１．７ｍＭ）、ｃＡＭＰ（１μＭ）及びトレーサーとして［³Ｈ］ｃ
ＡＭＰ（〜１０００００ｄｐｍ）を含む混合物（全量１００μｌ）中で実施した
。本発明化合物を所定濃度となるよう加えた。酵素（１５μｇタンパク／ｍｌ）
を添加することにより反応を開始し、３０℃で４０分間反応を継続した後、ＳＰ
Ａ粒子の懸濁液５０μｌを加えて反応を停止した。この粒子に由来する放射能を
β−放射線カウンターで計測した。結果を、各実験で用いた対照と対比した活性
（％）で表す。４パラメータのロジスティック関数を用いて、対数スケールにお
いて等距離にある９種の濃度からＩＣ₅₀値をソフトウエアで計算した。本発明化
合物はＰＤＥ４を選択的に阻害し、例えば化合物２のＩＣ₅₀値は２０７ｎＭであ
った。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩテーマコート゛(参考）Ａ６１Ｐ 27/16 Ａ６１Ｐ 27/16 29/00 29/00 37/08 37/08 43/00 １１１ 43/00 １１１ (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＵ，ＣＡ，ＣＺ，ＨＵ，ＩＬ，ＪＰ，ＫＲ，ＮＺ，ＳＩ，ＵＳ，ＺＡ (72)発明者ペッラチーニ，フランコイタリア国アイ−20151 ミラノ，ヴィアジー．バッラ，14 (72)発明者モラッツォーニ，ガブリエルイタリア国アイ−20020 ライネートヴィアラブリオラ，12 Ｆターム(参考） 4C050 AA01 AA07 BB03 BB06 CC08 DD10 EE04 EE05 FF05 GG03 HH04 4C086 AA01 AA02 AA03 AA04 CB05 MA01 MA04 NA14 ZA34 ZA59 ZB11 ZB13 ZC20

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】次式で表される化合物：【化１】 [式中、Ａは１〜４個の窒素原子を含む５〜７員の複素環であって、任意に部分的若しく
は全体的に不飽和であってもよく、また任意に（Ｃ_1-4）アルキル基で置換され
ていてもよく、この（Ｃ_1-4）アルキル基は任意に置換されていてもよく；ＺはＮＨ、メチレン、又は任意に分岐し及び／又は不飽和であり及び／又はＣ_5- ₇ シクロアルキル残基が介在していてもよい（Ｃ_2-6）アルキレン鎖；Ｃｙは任意に一以上の置換基で置換されていてもよいフェニル又は複素環、ある
いはＣＯＲ₄（式中、Ｒ₄はヒドロキシ、アルコキシ、又は任意に一個又は二個の
（Ｃ_1-6）アルキル基若しくはヒドロキシで置換されていてもよいアミノ）；Ｒは（Ｃ_1-6）アルキル又はポリフルオロ（Ｃ_1-6）アルキル基；Ｒ₁は水素；任意にヒドロキシ、オキソ、アリール若しくは複素環で置換されて
いてもよく且つ任意に一以上のヘテロ原子若しくはヘテロ基が介在していてもよ
い（Ｃ_1-8）アルキル、（Ｃ_2-8）アルケニル又は（Ｃ_2-8）アルキニル基；（Ｃ₁ _-4 ）アルコキシ基、又は任意に酸素原子を含んでいてもよく且つ任意に環部分に
おいて極性置換基で置換されていてもよい（Ｃ_4-7）シクロアルコキシ基、アリ
ールオキシ基、又はアリール（Ｃ_1-10）アルコキシ基を示す]、式Ｉの化合物のＮ→Ｏ誘導体、又は医薬として許容しうるそれらの塩。
【請求項２】Ｚがメチレン又は（Ｃ_2-6）アルキレン鎖である請求項１に
記載の化合物。
【請求項３】Ｚがメチレン又は（Ｃ_2-6）アルキレン鎖；且つＣｙが任意
に一以上の置換基で置換されていてもよい複素環である請求項１に記載の化合物
。
【請求項４】Ｚがメチレン；且つＣｙが二つの置換基で置換されたピリジ
ンである請求項１記載の請求項１に記載の化合物。
【請求項５】ＺがＮＨとは異なる請求項１記載の化合物を製造する方法で
あって、次式の酸：【化２】（式中、ＲとＲ₁は請求項１に記載の通り）をホルムアルデヒド／ＨＣｌと反応
させて次式の化合物：【化３】（式中、ＲとＲ₁は上述の通り）を生成し、これを酸化し加水分解して次式の化
合物：【化４】（式中、ＲとＲ₁は上述の通り）を生成し、これをハロゲン化水素酸とトリフェ
ニルホスフィンで処理して次式の化合物：【化５】（式中、ＲとＲ₁は上述の通り）を生成し、ここでこの化合物Ｖは化合物ＩＩＩ
をラジカルハロゲン化に付して、次式の化合物：【化６】（式中、ＲとＲ₁は上述の通り、そしてＸは塩素又は臭素を示す）を生成し、こ
れをトリフェニルホスフィンで処理して化合物Ｖとすることによっても得られる
ものであり；式Ｖの化合物を次式で表されるアルデヒド：Ｃｙ−Ｚ”−ＣＨＯ（ＶＩ）（式中、Ｃｙは請求項１に記載の通りであり、Ｚ”は任意に分岐し及び／又は不
飽和であり及び／又はＣ_5-7シクロアルキル残基が介在していてもよい（Ｃ_1-5）
アルキレン鎖であるか、または存在しない）で有機塩基の存在下にて処理して次
式の化合物：【化７】（式中、Ｒ、Ｒ₁、Ｚ”、Ｃｙは上述の通り）を生成し、これをヒドラジンで処
理して次式の化合物：【化８】（式中、Ｒ、Ｒ₁、Ｃｙは上述の通り、そしてＺは請求項１に記載のものの内、
アミノ以外のものを示す）を生成し、これをハロゲン化剤で処理して次式の化合
物：【化９】（式中、Ｒ、Ｒ₁、Ｃｙは上述の通り、そしてＸは塩素又は臭素を示す）を生成
し、これを適切な求核剤又はヒドラジンで処理し、次に適切なアシル化剤で処理
することを特徴とする方法。
【請求項６】治療有効量の請求項１に記載の化合物を適切な担体と混合し
て含有する医薬組成物。
【請求項７】アレルギー性又は炎症性疾患の治療のための、請求項６に記
載の医薬組成物。
【請求項８】呼吸器系疾患の治療のための、請求項６に記載の医薬組成物
。