JPS6333379A - ４（３Ｈ）−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 技術分野 本発明は、抗腫瘍剤たるＮ−（４−（Ｎ−（２−アミノ
−４（３Ｈ）−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ
ピリド（２，３−ｄ）ピリミジン−６−イルメチル〕ア
ミノ）ベンゾイル〕　−Ｌ−グルタミン酸の誘導体、そ
れらの製法及び用途、並びにそれらの製造に使用される
中間体に関する。

背景技術 葉酸代謝拮抗剤たるアミノプテリン及びアメトブテリン
（１０−メチルアミノプテリン又はメトトレキセートと
しても知られている）は抗腫瘍剤である。これら化合物
は葉酸の代謝誘導体に伴う酵素的変喚を阻害する。アミ
ノプテリンは、例えばチミジル酸シンテターゼ酵素によ
る２−デオキシウリジル酸からチミジル酸への変換時に
形成されるジヒドロ葉酸からテトラヒドロ葉酸への再生
に必要な酵素、即ちジヒドロ葉酸レダクターゼを阻害す
る。

葉酸及びアミノプテリンの他の誘導体も代謝拮抗剤とし
て合成されかつ試験されてきた。これらの中には、メチ
レン又はメチリデン基がそれぞれ通常イミノ又はニトリ
ロ基で占められている分子に位置を占めた化合物がある
。これらの誘導体は代謝拮抗活性の程度を異にする。１
０−デアザアミノプテリンは非常に活性であり〔シロタ
ックら、キャンサー・トリートメント・レポート、１９
７８年、第６２巻、第１０４７頁（Ｓｉｒｏｔａｋａｔ
　ａｌ、、ｃａｎｃｃｒ　Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ　Ｒｃｐ
ｏｒｔ、１９７ｇ、６２．１０４７））５−デアザアミ
ノプテリンはアメトブテリンと同様の活性を有する〔テ
ーラ−ら、ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミスト
リー、１９８３年、第４８巻、第４８５２頁（Ｔａｙｌ
ｏｒ　ａｔ　ａｌ、、Ｊｏｕｒｎ−ａｌ　ｏｒ　ｏｒｇ
ａｎｔｃ　Ｃｈｃｍｉｓｔｒｙ、１９ｇ３．４８．４８
５２）’ｌ　６８゜１０−ジブアザアミノブチリンは活
性であると報告されており（米国特許節４，４６０，５
９１号明細書）、５，８．１０−トリデアザアミノプテ
リンはマウスＬ１２１０白血病に対して活性を示す〔ヤ
ンら、ジャーナル・オブ・ヘテロサイクリック・ケミス
トリー、１９７９年、第１６巻、第５４１頁ＣＹａｎ　
ｅｔ　ａｌ、、Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｒ　Ｈｅｔｅｒｏｃ
ｙｃｌｉｃＣｂｅｍｉｓｔｒｙ、１９７９．１６．５４
１）　］　ｏ他方、１０−デアザ葉酸は有意の活性を示
さず〔ストラックら、ジャーナル・オブ・メディシナル
ーケミストリー、１９７１年、第１４巻、第６９３頁（
ＳＬｒｕｃｋ　ｅｔａｌ、、Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｌ’　
Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、１９７１．
１４゜６９３））　、５−デアザ葉酸は弱い細胞毒性の
みを示す。８．１０−ジブアザ葉酸はジヒドロ葉酸レダ
クターゼ阻害剤としてわずかに有効であり〔デ・グロー
ら、“プテリジン類の化学及び生物学”、エルシビアー
、１９７９年、第２２９頁（Ｄａ　Ｇｒ−ａｗ　　ａｔ
　　ａｌ、、　　”Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　　ａｎｄ　　
Ｂｉｏｌｏｇｙ　　ｏｆ　　Ｐｔｃｒｉｄ−ｉ　ｎｃｓ
”、　Ｅｌｓｃｖｌｃｒ、１９７９．２２９）］　、５
．８．　１０−トリデアザ葉酸もマウスＬ１２１０白血
病に対してわずかに活性を示すだけである〔オアティス
ら、ジャーナル・オブφメディシナル・ケミストリー、
１９７７年、第２０巻、第１３９３頁（ＯａＬｉｓ　ｅ
Ｌａｌ、、Ｊｏｕｒｎａｌ　　ｏｒ　Ｍｅｄｉｃｉｎａ
ｌ　　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、１９７９．２０゜１３９３
）　］。５，１０−ジデアザアミノブテリン、５．１０
−ジブアザ−５，６，７，８−テトラヒドロアミノプテ
リン及び対応する５、１０−ジブアザ葉酸誘導体につい
ては、テーラ−ら、ジャーナル・オブ・メディシナル・
ケミストリー、第２８巻、第７号、第９１４頁、１９８
５年（Ｔａｙ−１ｏｒ　ａｔ　ａｌ、、Ｊｏｕｒｎａｌ
　ｏｒ　Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、２
８　ニア、９１４（１９８５）　）で報告されている。

発明の開示 本発明は、（１）下記式の４　（３Ｈ）−オキソ−５、
６，７，８−テトラヒドロピリド（２，３−ｄ〕ピリミ
ジン類： 〔上記式中、 Ｒ１は水素、メチル、エチル又はＲ５Ｃ０−（Ｒ５は水
素又は炭素原子１〜６個のアルキルである）である： 本で示される炭素原子の配置はＬである〕　；（１１）
その互変異性体：及び（ｉｉｉ）その薬学上許容される
塩に関する。

本発明は、このような化合物の製造方法、これらの製造
に使用される中間体、並びに腫瘍増殖抑制用にかかる化
合物を使用するための方法及び組成物にも関する。

発明の実施態様 本発明の化合物は、下記のように番号が付される５、　
６．７．８−テトラヒドロピリド〔２，３−ｄ）ピリミ
ジンヘテロ環の誘導体である：式Ｉの化合物は、対応す
る４−ヒドロキシ化合物と互変異蛙平衡関係で存在する
： ＯＨＱ 便宜上、４　（３Ｈ）−オキソ型が示され、それに対応
する命名が本明細書全般にわたり使用されているが、い
ずれの場合においてもこれは互変異性３．４−デヒドロ
−４−ヒドロキシ型を含むものと理解されるべきである
。

グルタミン酸鎖において本で示される炭素原子の絶対配
置はＬであって、アラニンにおいて対応するα炭素原子
と同一の絶対配置である。５，６゜７．８−テトラヒド
ロピリド（２，３−ｄ）ピリミジン環系の６位における
炭素原子もキラル中心であり、したがってｄ、　Ｌ−及
びｌ、　　Ｌ−ジアステレオ異性体を与える。両者の型
は、クロマトグラフィー等により機械的に分割すること
ができ、いずれも本発明の範囲内に属する。

本発明は薬学上許容される塩を包含する。酸（８位の窒
素原子を必要とする）又は塩基（グルタミン酸残基のカ
ルボン酸基を必要とする）との塩が製造し得る。塩基か
ら形成される塩としては、アルカリ金属、アルカリ土類
金属、無毒性金属、アンモニウム及び置換アンモニウム
の塩、例えばナトリウム、カリウム、リチウム、カルシ
ウム、マグネシウム、アルミニウム、亜鉛、アンモニウ
ム、トリメチルアンモニウム、トリエチルアンモニウム
、トリエタノールアンモニウム、ピリジニウム、置換ピ
リジニウム等がある。酸から形成される塩としては薬学
上許容される無毒性酸付加塩があり、これらは（ｉ）無
機酸類、例えｃｆ、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リ
ン酸等、（１１）有機カルボン酸類、例えば酢酸、プロ
ピオン酸、グリコール酸、コハク酸、マレイン酸、ヒド
ロキシマレイン酸、メチルマレイン酸、フマル酸、リン
ゴ酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデ
ル酸、サリチル酸、４−アミノサリチル酸、４−フェノ
キシ安息香酸、２−アセトキシ安息香酸、エムボン酸（
ｃｍｂｏｎｉｃ　ａｃｉｄ）　、ニコチン酸又はイソニ
コチン酸、並びに（ｌｉｉ）有機スルホン酸類、例えば
メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、２−ヒドロキシ
ェタンスルホン酸、エタン−１，２−ジスルホン酸、ベ
ンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸又はナフタ
レン−２−スルホン酸から形成される。

本発明の化合物は、基質として葉酸、及び特に葉酸の代
′ＪＩＩ誘導体を利用する１種以上の酵素に対して効果
をもつ。

化合物は、最初の工程において、下記式の２−アミノ−
４（３Ｈ）−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピ
リド（２，３−ｄ）ピリミジニル−し−グルタミン酸誘
導体： （−１ユ記式中、 Ｒ１は前記と同義である； Ｒ−及びＲ３は同−又は異なるカルボン酸保護つ 括である； Ｒ４はアミノ保：ｊＪＩ基である； ＊で示される炭素原子の配置はしてある）の加水分解又
は水素添加分解により製造することができる。

Ｒ−１Ｒ及びＲ４に含まれる保護基並びにそつ　　　　
　３ れらの脱離反応は、例えば“有機化学における保護基”
、プレナム◆プレス、ロンドン及びニューヨーク、１９
７３年（”Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　１ｎ
Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ″″、　Ｐｌｃｎ
ｕｍ　Ｐｒｃｓｓ、Ｌｏｎｄｏｎａｎｄ　Ｎｅｗ　Ｙｏ
ｒｋ（１９７３）］　　；グリーン、“４機合成におけ
る保護基”、ウィリー、ニューヨーク、１９８１年［Ｇ
ｒｃｅｎｅ、　　”Ｐｒｏｊｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐ
ｓ　ｉｎＯｒｇａｎｉｃ　５ｙｎｔｂｅｓｉｓ　”　、
　Ｗｉｌｅｙ、Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ（＋９８１））　　；
“ペプチド類”、第１巻、シュレーダー及びルブケ、ア
カデミツク・プレス、ロンドン及びニューヨーク、１９
６５年〔“Ｔｂｅ　ＰｅｐＬｉｄｅｓ−、Ｖｏｌ、Ｉ。

５ｅｈｒｏｄｅｒ　ａｎｄ　　Ｌｕｂｋｅ、Ａｅａｄｅ
ｍｉｃ　Ｐｒｅｓｓ、Ｌｏｎｄｏｎ　ａｎｄＮｅｗ　Ｙ
ｏｒｋ（１９（ｉ５））　　；　　”有機化学における
方法”、ツーベン−バイル、第４版、第１５／Ｉ巻、ゲ
オルグーテーメ・フエルラーク、シュトットガルト、１
９７４年（’Ｍｃｔｈｏｄｃｎ　ｄｃｒ　ｏｒｇａｎｉ
ｓｃｈｃｎ　Ｃｈｃｍ−ｉｃ”、　１ｌｏｕｂｃｎ−Ｗ
ｃｙｌ、４ｔｈ　Ｅｄｉｔｌｏｎ、Ｖｏｌ、１５／Ｉ、
ＧｃｏｒｇＴｈｉｃｍｃ　Ｖｃｒｌａｇ、Ｓｔｕｔｔｇ
ａｒｔ（１９７４）　）に記載されている。

カルボン酸保護基としては、例えば１位で分岐したもの
及び１測具」二のフェニル等の芳香族基又はハロゲンも
しくはアルコキシで置換されたものをはじめとする炭素
原子１〜６個の低級アルカノール類から概念的に誘導さ
れるエステル；例えばメチル、エチル、ｔ−ブチル、ベ
ンジル、４−ニトロベンジル、ジフェニルメチル、メト
キシメチル等のエステルがある。トリメチルシリル等の
シリルエステルも使用し得る。

アミノ保：ｉ基としてはアシル、特に炭素原子２〜６個
のアルカノイル、アルコキシカルボニルがあり、いずれ
もハロゲン、アルコキシ又はフェニルで置換されていて
もよく、例えばアセチル、ピバロイル、２．２．２−ト
リクロロアセチル、ベンゾイル、ｔ−ブトキシカルボニ
ル、４−ニトロベンジルオキシカルボニル等がある。

加水分解は、場合によりメタノール、エタノール、テト
ラビトロフラン、ジメチルホルムアミド等の水混和性有
機溶媒の存在下で例えば０．１〜０．３Ｎ水性水酸化ア
ルカリ金属のような希水性塩基を用いるか、又はトリフ
ルオロ酢酸のような酸を用い、標準温度にて実施される
。酸又は強塩基の使用は、−Ｎ’　−ＣＯＲ５基が存在
する場合に加水分解に至る。分子中のグルタミン酸部分
においてラセミ化が生じてもよい。

加水分解生成物はまずニカチオン性グルタミン酸塩とし
て生成し、例えば酢酸又は０．５Ｎ塩酸で酸性化するｐ
Ｈ，Ｗｆｉにより遊離酸として容易に沈澱させることが
できる。害られる生成物は通常高融点の結晶又は微結晶
である。

又は、式１の化合物は、式■のグルタミン酸中間体と同
様に、上記式のピリド（２，３−ｄ〕ピリミジン化合物
： （上記式中、 Ｒ１は前記と同義である； Ｒ、Ｈの各々は水素又はＲ−及びＲ３ ２′　　　　３′ に関して前記と同義のカルボン酸保護基である；Ｒ４′
は水素又はＲ４に関して前記と同義のアミノ保護基であ
る） を水素添加分解して製造することもできる。

水素添加は、酸化物型及び担持型を含む白金、ルテニウ
ム又はロジウム等の貴金属触媒の存在下、酸性媒体中で
行なわれる。好ましい触媒は酸化白金である。時間、温
度及び圧力の条件は、ピリジン環の還元がピリミジン環
に影響を与えることなく達成されるように選択される。

酸化白金の場合、例えば所望の生成物は環境温度及び水
素圧５０〜６０ｐｓｆ　　（約３．　５〜４．　２ｋｇ
／ｃｊ）において約１５分間で得られる。

２′　　　３′ Ｒ、Ｒ及びＲ４′が水素の場合、この つＩ 還元による生成物は式ｌの化合物である。Ｒ″″　、Ｒ
３′及びＲ４′のすべてが水素以外の場合、生成物は式
■の化合物である。

式■の化合物は公知であるか、又はそうでないとしても
慣用的方法により製造することができる。

例えば、２−アミノ−４（３Ｈ）　　−オキソ−６−ホ
ルミルピリド（２，３−ｄ〕ピリミジンは、Ｒ４′保Ｊ
Ｊ！を導入するために無水酢酸のように適切な試薬で処
理することができ、得られた生成物は保護されたＮ−（
４−アミノベンゾイル）−Ｌ−グルタミン酸誘導体と反
応せしめられ、Ｒ１−Ｈの弐■の化合物を生成する〔例
えば、テーラ−ら、ジャーナル・オブ・オーガニック・
ケミストリー、第４８巻、第４８５２頁、１９８３年（
Ｔａｙｌｏｒ　ａｔ　ａｌ、、Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｒ　
Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ。

４８．４８５２（１９８３））参照〕。対応するＮ−（
４−メチルアミノベンゾイル）−Ｌ−グルタミン酸又は
Ｎ−（４−二チルアミノベンゾイル）−Ｌ゛−グルタミ
ン酸の使用の場合は、Ｒ１がそれぞれメチル又はエチル
の式■の対応する化合物を生成する。

〕　　５ ＲがＲＣｏ−の式■の化合物は、Ｒ１が水素の式■の化
合物のアシル化により１５ることかできる。

Ｒ５が水素の場合、アシル化は、過剰のギ酸〔例えば、
ハインズら、ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミス
トリー、第２０巻、第５８８−５９１頁、１９７７年（
ｌｌａｙｎｃｓ　ａｔ　ａｌ、、ＪｏｕｒｎａｌｏｒＭ
ｅｄｉｃｉｎａｌ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、　２０．５８
８−５９１（１９７７））参照〕、又は例えばギ酸及び
無水酢酸から製造されるような混合無水ギ酸等のギ酸の
反応性アシル化誘導体を用いて行なうことができる。

Ｒ５がアルキルの場合、カルボン酸の反応性誘導体、例
えば塩化アセチルのような酸ハライドが使用し得る。

Ｒ１がＲ５Ｃｏ−の式■及び■の化合物は、特にＲ１が
水素の式Ｉの最終化合物、即ちＮ−〔４−（Ｎ’　　−
（２−アミノ−４（３Ｈ）−オキソ−５，６，７，８−
テトラヒドロピリド（２，３−ｄ〕ピリミジン−６−イ
ルメチルコアミノ）ベンゾイル）−Ｌ−グルタミン酸の
製造用として貴重な中間体である。この化合物は抗腫瘍
活性を冑しており、式■の化合物の直接的水素添加、次
いで２′３′ 場合により保Ｊ基Ｒ、Ｒ及びＲ４′の脱離によって製造
することができる。還元前におけるホルミル基のような
Ｎ′　−アシル基の導入は、しかしながら、ベンジルア
ミン様の性質を帯び水素添加分解が受は易いアミノ基に
更に保護を与える。したがって、最初に弐ｍのＮ′　−
ホルミル誘導体を製造し、これを水素添加して式■のＮ
’　　−ホルミル−テトラヒドロ中間体を製造し、次い
でこれを加水分解、好ましくは連続的に実施される酸性
及び塩基性加水分解に付すことにより、Ｎ−（４−（Ｎ
’　　−（２−アミノ−４（３Ｈ）−オキソピリド（２
，３−ｄ〕ピリミジン−６−イルメチルコアミノ）ベン
ゾイル］−Ｌ−グルタミン酸を得る。

２個のキラル中心、即ちテトラヒドロピリド（２，３−
ｄ）ピリミジン環の６位における炭素原子及びグルタミ
ン酸基におけるα炭素原子が最終分子中に存在する。理
論的に４つの化合物型のうち、弐■の化合物の製造に際
して保！Ｎ−（４−アミノベンゾイル）−Ｌ・グルタミ
ン酸試薬を使用した場合は、可能性を２つに減少させる
。これらの両方とも、しかしながら、その後の式■の化
合物への水素添加時に生成し、結果的に、保護基の離脱
により所望の化合物が（Ｓ、　Ｓ）及び（Ｒ，Ｓ）ジア
ステレオ異性体の混合物として得２′３′ られる。これらは、Ｒ、Ｒ及びＲ４′がすべて水素であ
る下記式のような化合物として表わすことができる： （Ｓｔ、）” （−互）： ■ これらのジアステレオ異性体はクロマトグラフィー等に
より機械的に分割することができ、その結果各々は実質
ｌ−他を含まない型、即ち光学的純度〉９５％をｑする
。又は、式Ｉのジアステレオ異性体化合物の混合物は、
それらとの塩を形成し得るキラル酸で処理される。得ら
れたジアステレオ異性体塩は次いで１回以上の分別結晶
により分割され、しかる後少なくとも１種の分割された
塩のカチオン性部分の遊離塩基は塩基との処理及び保：
Ｊ基の離脱により遊離せしめられる。塩におけるカチオ
ン遊離は、保：Ｊ基の離脱前後に別々の工程として行な
ってもよいし、又はかかる基が塩基性条件下で離脱、即
ち塩基性加水分解をうけ易い場合には離脱と同時に行な
われてもよい。

適切なキラル酸としては、１０−ショウノウスルホン酸
、ショウノウ酸、α−ブロモショウノウ酸、メトキシ酢
酸、酒石酸、ジアセチル酒石酸、リンゴ酸、ピロリドン
−５−カルボン酸等の各々のエナンチオマーがある。

式Ｉの化合物は、以前メトトレキセートで治療されてい
た、胸毛癌、白血病、女性胸部の腺癌、頭部及び頚部の
表皮癌、扁平上皮もしくは小細胞肺癌及び各種のリンパ
肉腫をはじめとする腫瘍を治療するために、単独で又は
併用して使用することができる。典型的モデルにおいて
、例えばＮ−（４−（Ｎ’　　−［２−アミノ−４（３
Ｈ）−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリド〔
２゜３−ｄ〕ピリミジン−６−イルメチルコアミノ）ベ
ンゾイル）−Ｌ−グルタミン酸は、ＣＣＲＦ−ＣＥＭ細
胞系（ヒトＴ細胞由来白血病）に対する７２時間の試験
において、０．００５２〜０．００７９μｇ／ｍｌ　（
２，２Ｘ１０−７モル）のＩＣ５ｏ値を示した。そのジ
アステレオ異性体はそれぞれ０．００２６及び０．００
２７μｇ／ｍｌのＩＣ値を示した。Ｎ−（４−（Ｎ’　
　−（２−アミノ−４（３Ｈ）−オキソ−５，６，７，
８−テトラヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６
−イルメチル〕　−Ｎ′　−ホルミルアミノ）ベンゾイ
ル］−Ｌ−グルタミン酸は同一試験において０．０１１
μｇ　／　ｍｌのＩＣ５ｏ値を示した。他方、５−デア
ザ葉酸はこの試験において比較的不活性である。化合物
は、Ｑ１症、菌状腫及び乾量を治療するためにも使用可
能である。

化合物は、経口的に又は好ましくは非経口的に、単独で
又は他の抗腫瘍剤、ステロイド類等と併用して、腫瘍を
有しかつ治療を要する哺乳動物に投与される。非経口的
投与経路としては、筋注、包皮性（１ｎｔｒａｔｈｃｃ
ａｌ）、静注、動脈性がある。一般に、化合物はメトト
レキセートと酷似した方法で投与されるが、異なる作用
機序であることから、通常メトトレキセートにおける量
よりも高い量で投！ｊすることができる。ロイコボリン
補助か不要である。投与量は、具体的腫瘍、患者の状態
及び応答性によって定められねばならないが８、通常の
投与量は５〜１０日間約１０〜約１００ｍｇ／口である
か又は１日１回２５０〜５００■の投与が周期的に、即
ち１４０毎に繰返される。経口投与型としては、単位用
量当たり１〜１０ｍｇの薬物を含有する錠剤及びカプセ
ルがある。２０〜１００ｏ＋ｇ／ｍｌ含有の等張塩溶液
は非経口的投与用に使用することができる。

下記例は本発明を更に説明するためのものである。

例　　　Ｉ Ｎ−［４−（Ｎ’　　−［２−アセトアミド−４（３Ｈ
）−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル
メチルコアミノ）ベンゾイル〕グルタミン酸ジエチル 氷酢酸５５ｍ１中の２−アセトアミド−６−ホルミル−
４（３Ｈ）−オキソピリド（２，３−ｄ）ピリミジン８
００＋＋＋ｇ（テーラ−ら、ジャーナル・オブ・オーガ
ニック・ケミストリー、第４８巻、第４８５２頁、１９
８３年（Ｔａｙｌｏｒ　ｅｔ　ａｌ、、Ｊｏｕ−ｒｎａ
ｌ　ｏｆ’　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｃｈｅｗｉｓｔｒｙ、４
８．４８５２（１９８３）））及びｐ−アミノベンゾイ
ル−Ｌ−グルタミン酸ジエチル１．２ｇの混合物を室温
で５時間放置する。

混合物に次いで水素化ホウ素ニトリエチルアミン錯体０
．１９ｍ１を加える。この混合物を室温で４０分間撹拌
し、次いで６０℃で１０分間加熱する。反応混合物を冷
却し、真空濃縮する。得られた残渣をメタノール９０ｍ
１に溶解し、溶液を濾過する。回収した固体物をメタノ
ール２０ｍ１及びエーテル３６０ｍ１で洗浄する。１戸
液を一つにし、蒸発乾固させる。残渣をシリカ１−でフ
ラッシュクロマトグラフィー（９７：３クロロホルム：
メタノール）に付し〔ステイルら、ジャーナル拳オブ・
オーガニック・ケミストリー、第４３巻、第２９２３頁
、１９７８年（ＳＬｉｌｌ　ｅＬ　ａｌ、、Ｊｏｕｒ−
ｎａｌ　ｏｆ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、
　４３．２９２３（１９７８））参照〕Ｎ−（４−（Ｎ
’　　−（２−アセチルアミノ−４（３Ｈ）−オキソピ
リド（２，３−ｄ：ｌ　ピリミジン−６−イルメチルコ
アミノ）ベンゾイル）−Ｌ−グルタミン酸ジエチル１．
０８ｇを得る。

例　　　２ Ｎ−（４−Ｎ’　　−（２−アセトアミド−４（３Ｈ）
−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリド（２，
３−ｄ）ピリミジン−６−イルメチルコアミノ）ベンゾ
イル］−Ｌ−グルタミン酸ジエチルメタノール８０ｍ１
及び氷酢酸４０ｍ１中のＮ−［４−（Ｎ’　　−（２−
アセルアミノー４　（３Ｈ）−オキソピリド（２，３−
ｄ）ピリミジン−６−イルメチルコアミノ）ベンゾイル
〕　−Ｌ−グルタミン酸ジエチル３４０ｍｇの混合物を
水素添加装置〔アダムス（Ａｄａｍｓ））の容器中に入
れる。酸化白金触媒５５ｍｇを加え、混合物を６０ｐｓ
ｉ　　（約４、　２ｋｇ／ｃｉｒ）室温で１５分間水素
添加する。触媒を？戸去し、枦岐を真空濃縮する。残渣
をシリカ上クロロホルム：メタノール勾配（９７：３〜
９５．５：５）によるフラッシュクロマトグラフィーに
付し、２０ｍ１画分を集める。両分６２〜７３は副生成
物２−アセチルアミノ−６−メチル−４（３Ｈ）−オキ
ソピリド［２，３−ｄｌ　ピリミジンを含有する。画分
７４〜８８は所望の生成物Ｎ−［４−（Ｎ’　　−（２
−アセチルアミノ−４（３Ｈ）−オキソ−５，６，７，
８−テトラヒドロピリド［２，３−ｄ）ピリミジン−６
−イルメチルコアミノ）ベンゾイル）−Ｌ−グルタミン
酸ジエチル１５．４ｍｇを含自”する。

例　　　３ Ｎ−（４−（Ｎ’　　−（２−アセトアミド−４（３Ｈ
）−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリド（２
，３−ｄ）ピリミジン−６−イルメチルコアミノ）ベン
ゾイル］−Ｌ−グルタミン酸Ｎ−（４−（Ｎ’　　−（
２−アセチルアミノ−４（３Ｈ）−オキソ−５，６，７
，８−テトラヒドロピリド（２，３−ｄ）ピリミジン−
６−イルメチルコアミノ）ベンゾイル）−Ｌ−グルタミ
ン酸ジエチル２０ｍｇをメタノール８ｍｌに溶解し、１
、ＯＮ水酸化ナトリウム０．４ｍｌを加える。混合物を
室温で９６時間撹拌し、氷酢酸０．１ｍｌをしかる後加
える。メタノールを真空除去し、得られた残渣を水５ｍ
ｌに溶解する。この混合物を氷酢酸０．１６ｍ１で酸性
化し、生じる溶液を枦取し、質量スペクトル４４４の生
成物Ｎ−［４’−（Ｎ’−〔２−アセトアミド−４（３
Ｈ）　−オキソ−５゜６、７．８−テトラヒドロピリド
（２，３−ｄ〕ピリミジン−６−イルメチルコアミノ）
ベンゾイル）−Ｌ−グルタミン酸６．０ｍｇを得る。

例　　　４ Ｎ−［４−（Ｎ’　　−（２−アセトアミド−４（３Ｈ
）−オキソピリド（２，３−ｄ）ピリミジン−６−イル
メチル］　−Ｎ′　−ホルミルアミノ）ベンゾイル〕グ
ルタミン酸ジエチル ９８９６ギ酸（２５ｍｌ）及び無水酢酸（４，９ｍｌ、
５、　２５に％　５１．　５１１１０１：ｌの混合物を
２５℃で２時間撹拌する。この溶液にＮ−（４−（Ｎ’
　　−〔２−アセトアミド−４（３Ｈ）　−オキソピリ
ド（２，３−ｄ）ピリミジン−６−イルメチルコアミノ
）ベンゾイル）−Ｌ−グルタミン酸ジエチル２、４３　
ｚ　（４，５ｍａ＋ｏｌ）を加える〔テーラ−ら、ジャ
ーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー、第４８荘
、第４ｓ５２ｒｔ、１９８３年（Ｔａｙｌｏｒａｔ　ａ
ｌ、、Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｒＯｒｇａｎｉｃ　Ｃｈｃｇ
＋１ｓｔｒｙ、４８．４８５２（１９８３））　）。こ
の混合物を５５℃で１５分間及び２５℃で１時間撹拌す
る。溶媒を減圧除去し、残渣をエーテルで摩砕する。固
体物を濾過し、２〜プロパツールから再結晶させ、Ｎ−
（４−（Ｎ’−〔２−アセトアミド−４（３Ｈ）−オキ
ソピリド（２，３−ｄ）ピリミジン−６−イルメチル〕
−Ｎ’　　−ホルミルアミノ）ベンゾイル〕グルタミン
酸ジエチル２．０ｇ　（７８％）を得る：ｍｐ１８０−
１８２℃；　ＩＨＮＭＲ（Ｍｅ　　Ｓｏ−ｄ　６）６１
．０５−１．２３　（ｍ、６Ｈ）、１．９５−２．１０
　（ｍ、２Ｈ）　、２．１６　（８％３Ｈ）　、２．４
９　（ｔ、ＩＨ，Ｊ−７，３６Ｈｚ）３．９７−４．１
０　（ｍ、４Ｈ）　、４．３６−４、　３９　（ｍ１１
　Ｈ）　、５．　２４　（ｍｓ　２　Ｈ）、７．５１−
７．５４　（ｍ、２Ｈ，ＡＡ’　ＢＢ’　）、７．８４
−７．８７　（ｍ、２Ｈ，ＡＡ’　ＢＢ’　）、８．２
１　（ｍ、ＩＨ）　、８．６９−８．７５　（ｍ。

２Ｈ）　、８　８２　（ｓ、ＩＨ）。

計算値（Ｃ２７Ｈ３ｏＮ６０８）：　Ｃ，５７，２４；
Ｈ，５，３４；Ｎ、１４．８３゜ 実測値：Ｃ，５６，９４；Ｈ，５，１１；Ｎ、１４．　
５７゜ 例　　　５ Ｎ−（４−（Ｎ’　　−（２−ピバロイルアミノ−４（
３Ｈ）−オキソピリド（２，３−ｄ）ピリミジン−６−
イルメチル〕　−Ｎ′　−ホルミルアミノ）ベンゾイル
〕グルタミン酸ジエチル 標題化合物は、Ｎ−（４−（Ｎ′　−（２−ピバロイル
アミノ−４（３Ｈ）　　−オキソピリド〔２゜３−ｄ〕
ピリミジン−６−イルメチルコアミノ）ベンゾイル）−
Ｌ−グルタミン酸ジエチルを用いて、例４の方法と同様
に製造される；ＩＨＮＭＲ（Ｍｅ２ＳＯ−δ６）δ１．
０９−１、　１６　　（ｍ、６Ｈ）　、１．　２１　　
（ｓ、９Ｈ）　　、１．９０−２．　１０　　（ｍ、２
Ｈ）　、２．３９　　（ｔ。

２Ｈ，Ｊ＝７．　３７Ｈｚ）　、３．　９６−４．　０
９（ｍ、４Ｈ）　、４．　３１−４．４３　　（ｍ、Ｉ
Ｈ）　、５、　２２　　（ｓ、２Ｈ）　、７、５０−７
．５３（ＡＡ’　　ＢＢ’　　、２Ｈ）　　、７．　８
３−７．　８６（ＡＡ’　　ＢＢ’　　）　　、８．　
２１　　（ｍ、ＩＨ）　　、８、　７１　　（ｄ、ＬＨ
，Ｊ＝５．　８７Ｈｚ）　　、８、　７２　　（ｍ、Ｉ
Ｈ）　、８．８０　　（ｓ、ＩＨ）。

例　　　６ Ｎ−（４−（Ｎ’　　−（２−ピバロイルアミノ−４（
３Ｈ）−オキソピリド（２，３−ｄ）ピリミジン−６−
イルメチル）−Ｎ’　　−アセチルアミノ）ベンゾイル
〕グルタミン酸ジエチル Ｏ〜５℃に冷却された塩化メチレン１０ｍ１中のＮ−（
４−（Ｎ’　　−（２−ピバロイルアミノ−４（３Ｈ）
−オキソピリド［２，３−ｄ）ピリミジン−６−イルメ
チルコアミノ）ベンゾイル〕グルタミン酸ジエチル（１
、１＋ｕｏｌ）及び重炭酸カリウム０．２２ｇ（２，２
＋ｕｏｌ）の撹拌懸濁液に、塩化アセチル０．０９７ｇ
　（１，２ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物を０〜５℃
で１０分間撹拌し、しかる後室温に戻す。環境温度で４
５分間撹拌後、塩化メチレン５０ｍ１を加える。混合物
を水２５　ｍｌ　−。

重炭酸ナトリウム飽和溶液２５ｍ１及び再度水２５ｍ１
で抽出する。水性抽出液を一つにし、塩化メチレン５０
ｍ１で逆抽出する。自“機抽出液を無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥し、濾過し、溶媒を減圧除去し、Ｎ−（４−（
Ｎ’　　−（２−ピバロイルアミノ−４（３Ｈ）　−オ
キソピリド（２，３−ｄ）ピリミジン−６−イルメチル
〕　−Ｎ′　−アセチルアミノ）ベンゾイル〕グルタミ
ン酸ジエチル０．７ｇを得る；　　ＨＮＭＲ（Ｍｅ　　
ＳＯδ６）δ１．１０−１．１７　（ｍ、６Ｈ）　、１
．２２　（ｓ。

９Ｈ）　、１．８８　（ｓ、３Ｈ）　、１．８８−２．
１３　（ｍ％　２Ｈ）　、２．４０　（ｔ、２Ｈ，、Ｊ
−７，４６Ｈｚ）　、３．９７−４．０８　（ｍ。

４Ｈ）　、４．３０−４．４２　（ｍ、ＩＨ）、５．０
２　（ｓ、２Ｈ）　、７．３４−７．３６（ＡＡ’　　
ＢＢ’　、２Ｈ）　、７．８３−７．８６（ＡＡ’　　
ＢＢ’　、２Ｈ）　、８．１９　（ｍ、ＩＨ）、Ｆ、、
６４　（ｍ、　１Ｈ）　、８．７５　（ｄ、ＩＨ，Ｊ＝
７．３９Ｈｚ）。

例　　　７ Ｎ’　　−（４−（Ｎ−［２−アセトアミド−４（３Ｈ
）−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリド（２
，３−ｄ）ピリミジン−６−イルメチル〕−Ｎ’−ホル
ミルアミノ）ベンゾイル）−Ｌ−グルタミン酸ジエチル ２：１エタノール：酢酸溶液７５ｍ１中のＮ−（４−（
Ｎ’　　−［２−アセトアミド−４（３Ｈ）−オキソピ
リド（２，３−ｄ）ピリミジン−６−イルメチル］　−
Ｎ′　−ホルミルアミノ）ベンゾイル）−Ｌ−グルタミ
ン酸ジエチル０．７４３ｇ（０，３６ｍｍｏｌ）及び酸
化白金２３０ｍｇの混合物を、水素雰囲気下（４０ｐｓ
ｌ、約２．３ｋｇ／ｃｊ）１．５時間振盪する。反応混
合物をセライトで濾過し、ｔＰｍをまずアスピレータ−
真空下次いで高真空下においてできるだけ低温を維持し
つつ蒸発させる。残渣を塩化メチレンに溶解し、クロマ
トグラフィー〔クロマトトロン（ＣｈｒｏｍａＬｏＬｒ
ｏｎ）　］に付して塩化メチ１２９５％メタノールで溶
離し、Ｎ−（４−（Ｎ’　　−［２−アセトアミド−４
（３Ｈ）〜オキソー５．６．７．８−テトラヒドロピリ
ド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イルメチル〕−Ｎ’
−ホルミルアミノ）ベンゾイル）−Ｌ−グルタミン酸ジ
エチル０．６８４ｇ　（９３％）を得る；ｍｐ１８８−
１９０℃、ＩＨＮＭＲ（Ｍｅ２Ｓｏ−δ６）δ１．１２
−１．１９　（Ｍ。

５Ｈ，エステルＣＨ３’　　Ｓ　）　、１　、８９−２
．１１　（ｍ、４Ｈ）２．０８　（ｓ、３Ｈ）、２．４
２　（ｔ、２ＨＳＪ−７，２６Ｈｚ）、２．７８−２．
９１　（ｍ、ＩＨ）　、３．０９−３．１９　（ｍ、Ｉ
Ｈ）　、３．８９　（ｄ、２Ｈ，Ｊ＝　５．　９８　Ｈ
ｚ　）　、３．　９９−４．　１２　（ｍ−４Ｈ）　、
４．４２　（ｍ、ＩＨ）　、６．６４　（ｍ。

ＩＨ）　、７．５１−７．５４　（ｍ、２Ｈ。

ＡＡ’　ＢＢ’　）　、７．９１−７．９４　（ｍ、２
Ｈ。

ＡＡ’　ＢＢ’　）　、８．６１　　（ｓ、ＩＨ）、８
．７４　（ｄ、ＩＨ，Ｊ−７，３２Ｈｚ）。

分析試料は、中央両分の上記試料の一部をクロマトグラ
フィーに付することにより得る。溶媒除去後、試料をエ
ーテルで摩砕し、固体物を集めた。

計算値（Ｃ，Ｈ３４Ｎ６０８）：　Ｃ，５６，８３；Ｈ
，６，０１；Ｎ、１４．７３゜ 実測値：　Ｃ，５６，６０；Ｈ，５，９０；Ｎ、１４．
４３゜ 例　　　８ Ｎ−（４−（Ｎ’　　−（２−ピバロイルアミノ−４（
３Ｈ）−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリド
（２，３−ｄ）ピリミジン−６−イルメチル〕　−Ｎ′
　−ホルミルアミノ）ベンゾイル〕　−Ｌ−グルタミン
酸ジエチル Ｎ−（４−（Ｎ’　　−（２−ピバロイルアミノ−４（
３Ｈ）−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリド
（２，３−ｄ）ピリミジン−６−イルメチル）−Ｎ’　
　−ホルミルアミノ）ベンゾイル〕−Ｌ−グルタミン酸
ジエチルは、Ｎ−（４−（Ｎ’　　−［２−ピバロイル
アミノ−４（３Ｈ）−オキソピリド（２，３−ｄ）ピリ
ミジン−６−イルメチル］　−Ｎ′　−ホルミルアミノ
）ベンゾイル〕グルタミン酸ジエチルの還元によって同
様に得られる；ｍｐ１５２−１５３℃；ＩＲ（ＫＢｒ）
ｖｌａｘ３３６９及び３２５０　（ＮＨ）　、１７３２
．１６３７、及び１６０５　（Ｃ＝０）ＣＩ＋−’；　
ＩＨＮＭＲ（Ｍｅ２Ｓｏ−δ６）δ１．１２−１．２（
ｍ、６Ｈ）　、１．　１７　　（ｓ、９Ｈ）　、１．９
０−２．　１８　　（ｍ、４Ｈ）　、２．４３　　（ｔ
、２Ｈ。

Ｊ＝７．４Ｈｚ）　、２．８０−２．９４　　（ｍ、Ｉ
Ｈ）　、３．　１２−３．２０　　（ｍ、ＩＨ）、３．
８９　　（ｄ、２Ｈ，Ｊ＝５．５９Ｈｚ）、４．００−
４．　１１　　（ｍ、４Ｈ）　、３．９０−４．４７　
（ｍ、ＩＨ）　、６．４０　（ｍ、ＩＨ）、７．５２−
７．５５　（ＡＡ’　　ＢＢ’　、２Ｈ）、７．９２−
７．９４　　（ＡＡ’　　ＢＢ’　　、２Ｈ）、８．６
２　（ｓ、ＩＨ）　、８．７５　（ｄ、ＩＨ，、Ｊ＝７
．３３Ｈｚ）。

計算値（Ｃ３ｏＨ４８Ｎ６０６）：　Ｃ，５８，８１；
Ｈ，６，５８；Ｎ、１３．７２゜ 実測値：　Ｃ，５８，５３；Ｈ，６，６０。

Ｎ、１３．６１゜ 例　　　９ Ｎ−（４−（Ｎ’　　−（２−ピバロイルアミノ−４（
３Ｈ）−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリド
（２，３−ｄ）ピリミジン−６−イルメチル〕　−Ｎ′
　−アセチルアミノ）ベンゾイル〕　−Ｌ−グルタミン
酸ジエチル 氷酢酸４０ｍ１中のＮ−（４−（Ｎ’　　−（２−ピバ
ロイルアミノ−４（３Ｈ）　　−オキソピリド〔２゜３
−ｄ〕ピリミジン−６−イルメチル）−Ｎ’−アセチル
アミノ）ベンゾイル）−Ｌ−グルタミン酸ジエチル０．
６４ｇ　（１，０３＋ｍｏｌ）の溶液に酸化白金９６ｍ
ｇを加える。懸濁液を水素雰囲気下（４５ｐｓ＋、約３
．　２ｋｇ／ｃｄ）で２．５時間振盪し、混合物を塩化
メチレン１００ｍ１で希釈し、セライトで濾過して触媒
を除去する。１戸液を減圧下で蒸発させ、残渣を塩化メ
チレン１００ｍ１に溶解し、重炭酸ナトリウム飽和溶液
７５ｍ１で２回抽出する。水層を塩化メチレン７５ｍ１
で逆抽出し、有機層を一つにし、無水硫酸マグネシウム
で乾燥する。乾燥剤の枦去後、溶媒を減圧下ン戸液から
除去し、Ｎ−（４−（Ｎ’　　−［２−ピバロイルアミ
ノ−４（３Ｈ）−オキソ−５，６，７，８−テトラヒド
ロピリド（２，３−ｄ）ピリミジン−６−イルメチル］
　−Ｎ′　−７セチルアミノ）ベンゾイル〕−Ｌ−グル
タミン酸ジエチル０．５４ｇ　（収率８４％）を得るが
、これは更に酢酸エチルからの再結晶により精製するこ
とができる；ｍｐ１２０一１２３℃；　　ＨＮＭＲ（Ｍ
ｅ２Ｓｏ−δ６）６１．０６−１．１９　（ｍ、６Ｈ）
　、１．１６（ｓ、９Ｈ）　、１．８２　（ｓ、３Ｈ）
　、１．８４−２．１７　（ｍ、６Ｈ）　、２．４２　
（ｔ、２Ｈ。

Ｊ＝７．４０Ｈｚ）　、２．８０−２．９４　（ｍ。

ＩＨ）、３．１７−３．２３　（ｍ、ＩＨ）、３．６８
　（ｄ、２Ｈ％Ｊ−５，５９Ｈｚ）、３．９８−４．１
０　（ｍ、４Ｈ）　、４．３９−４．４５　（ｍ、ＩＨ
）　、６．３８　（ｓ、ＩＨ）、７．４３−７．４６　
（ＡＡ’　ＢＢ’　、２Ｈ）、７．９０−７．９３　（
ＡＡ’　ＢＢ’　、２Ｈ）、８．７９　（ｄ、ＩＨ，Ｊ
＝７．３３Ｈｚ）。

例　　１Ｏ Ｎ−（４−（Ｎ’　　−（２−アミノ−４（３Ｈ）−オ
キソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリド（２，３−
ｄ）ピリミジン−６−イルメチル〕　−Ｎ′　・ホルミ
ルアミノ）ベンゾイル）−Ｌ−グルタミン酸 ０．２５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液１０ｍ１中のＮ−（
４−（Ｎ’　　−［２−アセトアミド−４（３Ｈ）−オ
キソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリド（２，３−
ｄ］ピリミジン−６−イルメチル〕−Ｎ’−ホルミルア
ミノ）ベンゾイル］−Ｌ−グルタミン酸ジエチル０．０
９２ｇ　（０，１６ｍｍｏＪ）の混合物を２５℃で７２
時間撹拌し、しかる後水を減圧下で蒸発させる。残渣を
水１５ｍ１に溶解し、溶液を０℃に冷却し、酢酸で酸性
化する。固体物を３０分後に集め、Ｎ−（４−（Ｎ’　
　−（２−アミノ−４（３Ｈ）−オキソ−５，６，７，
８−テトラヒドロピリド（２，３−ｄ）ピリミジン−６
−イルメチル〕　−Ｎ′　−ホルミルアミノ）ベンゾイ
ル〕−Ｌ−グルタミン酸０．０４６ｇ（６０，５％）を
得る：ＩＨＮＭＲ （Ｍ　ｅ　　Ｓ　Ｏ−ｄ　６）δ１．８１−２．２　（
ｍｓ４Ｈ）　　、２．　３３　　（ｍ、３Ｈ）　　、２
．　７３　　（ｍ。

ＩＨ）　　、３．　１　　（ｍ、ＩＨ）　、３．８５　
　（ｍ、２Ｈ）　　、４．　３９　　（ｍ、ＩＨ）　、
６．　２　　（ｍ、ＩＨ）７．４９−７．　５１　　（
ｍ、２Ｈ，ＡＡ’　　ＢＢ’　　）　　、７、　９０−
７．　９３　　（ｍ、２Ｈ，ＡＡ’　　ＢＢ’　　）　
　、８．５９−８．６２　　（ｍ、２Ｈ）。

同様に、Ｎ’　　−（４−（Ｎ−（２−ピバロイルアミ
ノ〜４　（３Ｈ）−オキソ−５，６，７，８−テトラヒ
ドロピリド（２，３−ｄ）ピリミジン−６−イルメチル
）−Ｎ’　　−アセチルアミノ）ベンゾイル）−Ｌ−グ
ルタミン酸ジエチル２００ｍｇを、０．２Ｎ水酸化ナト
リウム５ｍｌ中で７２時間撹拌する。反応混合物を０．
５Ｎ塩酸で中和し、０℃に冷却し、生じる固体物を炉取
して、Ｎ−（４−（Ｎ’　　〜　〔２−アミノ−４（３
Ｍ）−オキソ−５゜ｂ、　　７．８−テトラヒドロピリ
ド（２，３−ｄ）ピリミジン−６−イルメチル〕　−Ｎ
′　−アセチルアミノ）ベンゾイル）−Ｌ−グルタミン
酸を得る。

例　　１１ Ｎ　−（４−（Ｎ’　　−Ｃ２−アミノ−４（３Ｈ）　
−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリド（２，
３−ｄ）ピリミジン−６−イルメチル〕　−Ｎ′−ホル
ミルアミノ）ベンゾイル）−Ｌ〜グルタミン酸 ９７％ギ酸０．５ｍｌ中のＮ−（４−（Ｎ’　　−〔２
−アミノ−４（３Ｈ）−オキソ−５，６，７゜８−テト
ラヒドロピリド（２，３−ｄ）ピリミジン−６−イルメ
チルコアミノ）ベンゾイル）−Ｌ−グルタミン酸２０■
の溶液を９０℃で１時間加熱する。溶媒を減圧除去し、
残渣をエーテルで摩砕する。不溶性固体物を集め、生成
物Ｎ−（４−（Ｎ’　　−［２−アミノ−４（３Ｈ）−
オキソ−５゜６．７．８−テトラヒドロピリド［２，３
−ｄｌピリミジン−６−イルメチル］　−Ｎ′　−ホル
ミルアミノ）ベンゾイル］−Ｌ−グルタミン酸１７■を
得、０．ＩＮ水酸化ナトリウムへの溶解と氷酢酸添加で
の沈澱により更に精製する。

例１２ Ｎ−（４−（Ｎ’　　−（２−アミノ−４（３Ｈ）−オ
キソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリド（２，３−
ｄ）ピリミジン−６−イルメチルコアミノ）ベンゾイル
］−Ｌ−グルタミン酸メタノール溶滌中５％塩酸３２ｍ
１（濃塩酸２ｍｌをメタノールで６０ｍ１に希釈して得
られる）にＮ−（４−（Ｎ’　　−（２−アセトアミド
−４（３Ｈ）〜オキソー５．６．７．８−テトラヒドロ
ピリド（２，３−ｄ）ピリミジン−６−イルメチル〕　
−Ｎ′−ホルミルアミノ）ベンゾイル）−Ｌ−グルタミ
ン酸ジエチル０．７１７ｇ　（１，３ｓｍｏｌ）（例２
と同様に製造される）を加える。反応混合物を４５℃で
１８時間撹拌する。反応混合物を２５℃に冷却した後、
水酸化ナトリウム（６Ｎ）４ｍｌを加え、混合物を２５
℃で史に７２時間撹拌する。溶液を減圧濃縮する。水２
０ｍ１を加え、混合物を氷酢酸の滴下により酸性化する
。０℃で２時間放置後、固体物を集め、Ｎ−（４−（Ｎ
’　　−（２−アミノ−４（３Ｈ）　　−オキソ−５，
６，７，−８−テトラヒドロピリド（２，３−ｄ）ピリ
ミジン−６−イルメチルコアミノ）ベンゾイル）−Ｌ−
グルタミン酸０．４８５ｇ　（収率８８％）を得る；ｍ
ｐ　　１９８℃で分解が始まる：ＩＨＮＭＲ（Ｍｅ２３
０−６６）６１．８６−２．１　（ｍ％　６Ｈ）　、２
．３１　（ｔ、２ＨＳＪ−７、２）　、２．８−２−８
６　（ｍ、　ＩＨ）、３、２４−３．２８　（ｍ、　２
）　、４．２−４−４（ｍ、ＩＨ）５．９４　（ｓ、２
Ｈ）　、６．２９（ｓ、ＩＨ）　、６．３４　（ｔ、Ｉ
Ｈ。

Ｊ−５，２４）　、６．５６−６．５８　（ＡＡ’ＢＢ
’　、２Ｈ）　、７．６２−７−６５　（ＡＡ’ＢＢ’
　、２Ｈ）　、８．０６　（ｄ％Ｊ−５，１５）、（１
７（ｂｒ、ｓ、ＩＨ）。

同一生成物は、Ｎ−（４−（Ｎ’　　−（２−ピバロイ
ルアミノ−４（３Ｈ）　　−オキソピリド〔２゜３−ｄ
〕ピリミジン−６−イルメチル）−Ｎ’−ホルミルアミ
ノ）ベンゾイル〕グルタミン酸ジエチルの加水分解によ
っても得ることができる。

一方、Ｎ’　　−（４−（Ｎ−Ｃ２−ピバロイルアミノ
−４（３Ｈ）−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ
ピリド（２，３−ｄ〕ピリミジン−６−イルメチル〕　
−Ｎ′　−ホルミルアミノ）ベンゾイル）−Ｌ−グルタ
ミン酸ジエチル１．４４ｇ（２，４ｍｍｏｌ）を１Ｎ水
酸化ナトリウムに溶解し、溶液を２５℃で７２時間撹拌
する。活性炭を加え、懸濁液を撹拌し、濾過する。炉液
を氷酢酸で酸性化し、白色固体物を０℃冷却下で３０分
後に集め、同一生成物０．８７ｇ　（収率８４％）を得
る；ｍｐ１９８℃以上で徐々に分解；ＩＲ（ＫＢｒ）Ｖ
　　　３４６０−２５００　（（ＮＨ及びＣ００Ｈ）■
ａｘ １６９５．１６５５、及び１６００　（Ｃ−０）ｃｘａ
−’　：　ＩＨＮ　Ｍ　Ｒ（Ｍ　ｅ　２　Ｓ　Ｏ−ｄ　
６）δ１、８５−２．０２　（ｍ、　６Ｈ）　、　２．
３　（ｔ。

２ＨＳＪ−７，４Ｈｚ）　、２．８１−２．８８（ｍ、
ＩＨ）　、３．２３−３．３２　（ｍ、２Ｈ）、４．２
−４．４　（ｍ、ＩＨ）　、５．９２　（ｓ。

２Ｈ）　、６．３４　（ｔ、ＩＨ，Ｊ＝５．２８Ｈｚ）
、６．　５５　６．５７　（ｒｎ１２　ＨＳＡ　Ａ’　
Ｂ　Ｂ’　）、７．６１−７．６４　（ＡＡ’　ＢＢ’
　、２Ｈ）、８、　　ＯＲ（ｄ、ＩＨＳ　Ｊ＝７．　６
４Ｈｚ）　、９．７　　（ｂ　ｒ　％　　Ｓ　ｓ　　Ｉ
　Ｈ）　。

例　　１３ アセトニトリル１５％及び０．１％トリエチルアミン−
酢酸溶液８５％中のＮ−（４−（Ｎ’　　−〔２−アミ
ノ−４（３Ｈ）　−オキソ−５，６，７゜８−テトラヒ
ドロピリド（２，３−ｄ）ピリミジン−６−イルメチル
コアミノ）ベンゾイル）−Ｌ−グルタミン酸溶液１■／
ｍ１（緩衝液でｐＨ７，０に：Ａ整）を調製する。この
溶液を同一溶媒系の使用により１０＋ａｍＸ５０ｃｍシ
クロボンド１（Ｃｙｃｌｏｂｏｎｄ　１）逆相ＨＰＬＣ
カラムに導入する。

２５４龍でＵＶモニターし、流速１．１０ｍ１／ｗｉｎ
とする。

実質Ｉ−他方を含まない第一のジアステレオ異性体は保
持時間４５．５８分で得られるが、これを異性体°Ａ゛
と称する。実質−１−第一のものを含まない第二のジア
ステレオ異性体は保持時間４８．３２分で得られるが、
これを異性体“Ｂ”と称する。

例　　１４ １０匹の雌性Ｃ３Ｈマウス群に腋窩領域から腹腔内にＣ
３Ｈ乳房腺癌細胞を接種した。試験化合物を次いでエマ
ルフ７−　（Ｅｍｕｌｐｈｏｒ）中（０，５ｍ１）で１
０日間腹腔内投与する。コントロールは試験化合物投与
のない同一処置をうけた。

Ｎ−［４−（Ｎ”−（２−アミノ−４（３）ｉ）−オキ
ソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［２，３−ｄ
ｌ　ピリミジン−６−イルメチルコアミノ）ベンゾイル
）−Ｌ−グルタミン酸は、投与！１６．２５膳ｇ／噌に
おいて、１０例中子例の生存例で９６％の阻害率を示し
た。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、（ｉ）下記式の４（３Ｈ）−オキソ−５，６，７，
   ８−テトラヒドロピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン類： ▲数式、化学式、表等があります▼ （上記式中、 Ｒ＾１は水素、メチル、エチル又はＲ＾５ＣＯ−である
   ； Ｒ＾２′及びＲ＾３′は水素又は同一もしくは異なるカ
   ルボン酸保護基である； Ｒ＾４′は水素又はアミノ保護基である； Ｒ＾５′は水素又は炭素原子１〜６個のアルキルである
   ； ＾＊で示される炭素原子の配置はＬである）；及び （ｉｉ）その互変異性体 からなる群より選択される化合物。 ２、Ｒ＾１が水素、Ｒ＾２′及びＲ＾３′各々が水素又
   は炭素原子１〜６個のアルキル、Ｒ＾４′が水素又は炭
   素原子２〜６個のアルカノイルである、特許請求の範囲
   第１項記載の化合物。 ３、Ｒ＾２′及びＲ＾３′の各々がエチル、Ｒ＾４′が
   アセチルである、特許請求の範囲第２項記載の化合物。 ４、Ｒ＾２′及びＲ＾３′の各々がエチル、Ｒ＾４′が
   ピバロイルである、特許請求の範囲第２項記載の化合物
   。 ５、Ｒ＾２、Ｒ＾３及びＲ＾４の各々が水素である、特
   許請求の範囲第２項記載の化合物。 ６、特許請求の範囲第５項記載の化合物のＲ，Ｓ−ジア
   ステレオ異性体。 ７、特許請求の範囲第５項記載の化合物のＳ，Ｓ−ジア
   ステレオ異性体。 ８、Ｒ＾１がホルミル、Ｒ＾２′及びＲ＾３′の各々が
   水素又は炭素原子１〜６個のアルキル、Ｒ＾４′が水素
   又は炭素原子２〜６個のアルカノイルである、特許請求
   の範囲第１項記載の化合物。 ９、Ｒ＾２′及びＲ＾３′の各々がエチル、Ｒ＾４′が
   アセチルである、特許請求の範囲第８項記載の化合物。 １０、Ｒ＾２′及びＲ＾３′の各々がエチル、Ｒ＾４′
   がピバロイルである、特許請求の範囲第８項記載の化合
   物。 １１、Ｒ＾２′、Ｒ＾３′及びＲ＾４′の各々が水素で
   ある、特許請求の範囲第８項記載の化合物。 １２、特許請求の範囲第１１項記載の化合物のＲ，Ｓ−
   ジアステレオ異性体。 １３、特許請求の範囲第１１項記載の化合物のＳ，Ｓ−
   ジアステレオ異性体。 １４、Ｒ′がアセチル、Ｒ＾２′及びＲ＾３′の各々が
   水素又は炭素原子１〜６個のアルキル、Ｒ＾４′が水素
   又は炭素原子２〜６個のアルカノイルである、特許請求
   の範囲第１項記載の化合物。 １５、Ｒ＾２′及びＲ＿３′の各々がエチル、Ｒ＾４′
   がアチセルである、特許請求の範囲第１４項記載の化合
   物。 １６、Ｒ＾２′及びＲ＾３′の各々がエチル、Ｒ＾４′
   がピバロイルである、特許請求の範囲第１４項記載の化
   合物。 １７、Ｒ＾２′、Ｒ＾３′及びＲ＾４′の各々が水素で
   ある、特許請求の範囲第１４項記載の化合物。 １８、哺乳動物における腫瘍増殖抑制用医薬組成物であ
   って、 １回又は複数回投与法で哺乳動物に投与した場合に上記
   増殖抑制に有効な量の特許請求の範囲第５〜７又は１１
   〜１３項のいずれかに記載の化合物を薬学上許容される
   担体と一緒に含んでなることを特徴とする医薬組成物。 １９、下記式の化合物： ▲数式、化学式、表等があります▼ （上記式中、 Ｒ＾１は水素又はＲ＾５ＣＯ−である； Ｒ＾５は水素又は炭素原子１〜６個のアルキルである； ＾＊で示される炭素原子の配置はＬである） 及びその互変異性体の製造方法であって、 下記式の化合物： ▲数式、化学式、表等があります▼ （上記式中、 Ｒ＾１は上記と同義である； Ｒ＾２及びＲ＾３は同一又は異なるカルボン酸保護基で
   ある； Ｒ＾４はアミノ保護基である） を加水分解することを特徴とする上記方法。 ２０、Ｒ＾１が水素、Ｒ＾２及びＲ＾３の各々が炭素原
   子１〜６個のアルキル、Ｒ＾４が炭素原子２〜６個のア
   ルカノイルである、特許請求の範囲第１９項記載の方法
   。 ２１、Ｒ＾２及びＲ＾３の各々がエチル、Ｒ＾４がアセ
   チルである、特許請求の範囲第２０項記載の方法。 ２２、Ｒ＾２及びＲ＾３の各々がエチル、Ｒ＾４がピバ
   ロイルである、特許請求の範囲第２０項記載の方法。 ２３、Ｒ＾１がホルミル、Ｒ＾２及びＲ＾３の各々が炭
   素原子１〜６個のアルキル、Ｒ＾４が炭素原子２〜６個
   のアルカノイルである、特許請求の範囲第１９項記載の
   方法。 ２４、Ｒ＾２及びＲ＾３の各々がエチル、Ｒ＾４がアセ
   チルである、特許請求の範囲節２３項記載の方法。 ２５、Ｒ＾２及びＲ＾３の各々がエチル、Ｒ＾４がピバ
   ロイルである、特許請求の範囲第２３項記載の方法。 ２６、Ｒ＾１がアセチル、Ｒ＾２及びＲ＾３の各々が炭
   素原子１〜６個のアルキル、Ｒ＾４が炭素原子２〜６個
   のアルカノイルである、特許請求の範囲第１９項記載の
   方法。 ２７、Ｒ＾２及びＲ＾３の各々がエチル、Ｒ＾４がアセ
   チルである、特許請求の範囲第２６項記載の方法。 ２８、Ｒ＾２及びＲ＾３の各々がエチル、Ｒ＾４がピバ
   ロイルである、特許請求の範囲第２６項記載の方法。 ２９、下記式の化合物： ▲数式、化学式、表等があります▼ （上記式中、 Ｒ＾２′及びＲ＾３′は水素又は同一もしくは異なるカ
   ルボン酸保護基である； Ｒ＾４′は水素又はアミノ保護基である； ＾＊で示される炭素原子の配置はＬである） を式Ｒ＾５ＣＯＯＨの酸（Ｒ＾５は水素又は炭素原子１
   〜６個のアルキルである）又はその反応性アシル化誘導
   体で処理することからなる、Ｒ＾１がＲ＾５ＣＯ−であ
   る特許請求の範囲第１項記載の化合物の製造方法。 ３０、Ｒ＾２′、Ｒ＾３′、Ｒ＾４′及びＲ＾５の各々
   が水素である、特許請求の範囲第２９項記載の方法。 ３１、Ｒ＾２′及びＲ＾３′の各々が炭素原子１〜６個
   のアルキル、Ｒ＾４′が炭素原子２〜６個のアルカノイ
   ル、Ｒ＾５が水素である、特許請求の範囲第３０項記載
   の方法。 ３２、下記式の化合物： ▲数式、化学式、表等があります▼ （上記式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２′、Ｒ＾３′、Ｒ＾４′は
   前記と同義である） の接触還元からなる、特許請求の範囲第１項記載の化合
   物の製造方法。 ３３、Ｒ＾１が水素、Ｒ＾２′及びＲ＾３′の各々が炭
   素原子１〜６個のアルキル、Ｒ＾４′が炭素原子２〜６
   個のアルカノイルである、特許請求の範囲第３２項記載
   の方法。 ３４、Ｒ＾２′及びＲ＾３′の各々がエチル、Ｒ＾４′
   がアセチルである、特許請求の範囲第３３項記載の方法
   。 ３５、Ｒ＾２′及びＲ＾３′の各々がエチル、Ｒ＾４′
   がピバロイルである、特許請求の範囲第３３項記載の方
   法。 ３６、Ｒ＾２′、Ｒ＾３′及びＲ＾４′の各々が水素で
   ある、特許請求の範囲第３２項記載の方法。 ３７、Ｒ＾１がホルミル、Ｒ＾２′及びＲ＾３′の各々
   が炭素原子１〜６個のアルキル、Ｒ＾４′が炭素原子２
   〜６個のアルカノイルである、特許請求の範囲第３２項
   記載の方法。 ３８、Ｒ＾２′及びＲ＾３′の各々がエチル、Ｒ＾４′
   がアセチルである、特許請求の範囲第３７項記載の方法
   。 ３９、Ｒ＾２′及びＲ＾３′の各々がエチル、Ｒ＾４′
   がピバロイルである、特許請求の範囲第３７項記載の方
   法。 ４０、Ｒ＾１がホルミル、Ｒ＾２′、Ｒ＾３′及びＲ＾
   ４′の各々が水素である、特許請求の範囲第３２項記載
   の方法。