JP2818198B2 - Ｎ‐（５，６，７，８‐テトラヒドロピリド［２，３‐ｄ］ピリミジン‐６‐イルアルカノイル）グルタミン酸誘導体 - Google Patents
Ｎ‐（５，６，７，８‐テトラヒドロピリド［２，３‐ｄ］ピリミジン‐６‐イルアルカノイル）グルタミン酸誘導体Info
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
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Description
【発明の詳細な説明】 本発明は、下記式のグルタミン酸誘導体の個々のジア
ステレオマー及びそれらのジアステレオマー混合物に関
する： 上記式中： R1は−OH又は−NH2である； R2は水素又はカルボキキシ保護基である； R3は炭素−炭素結合−炭素原子１〜４のアルキレン、シ
クロヘキシレン又は である； R4は水素又はアミノ保護基である； Ｑは−Ｓ−又は−Ｏ−である； R5は水素、クロロ又はフルオロである；及び ＊で示された炭素原子の配置はＳである。
ステレオマー及びそれらのジアステレオマー混合物に関
する： 上記式中： R1は−OH又は−NH2である； R2は水素又はカルボキキシ保護基である； R3は炭素−炭素結合−炭素原子１〜４のアルキレン、シ
クロヘキシレン又は である； R4は水素又はアミノ保護基である； Ｑは−Ｓ−又は−Ｏ−である； R5は水素、クロロ又はフルオロである；及び ＊で示された炭素原子の配置はＳである。
式I A及びI Bの化合物は、基質として葉酸及び特に葉
酸の代謝誘導体を利用する１以上の酵素に対して阻害作
用を有する。したがって、本化合物は、こうして阻害さ
れる酵素に依存した新生物（neoplasm）の増殖を阻害す
るために単独で又は組合せて用いられる。
酸の代謝誘導体を利用する１以上の酵素に対して阻害作
用を有する。したがって、本化合物は、こうして阻害さ
れる酵素に依存した新生物（neoplasm）の増殖を阻害す
るために単独で又は組合せて用いられる。
本発明は、式I A及びI Bの化合物の薬学上許容される
塩、これら化合物及びそれらの塩の製造方法、哺乳動物
において新生物（以下腫瘍ともいう）増殖に対抗する方
法、並びにこれらの化合物又はそれらの塩を含有した医
薬組成物にも関する。
塩、これら化合物及びそれらの塩の製造方法、哺乳動物
において新生物（以下腫瘍ともいう）増殖に対抗する方
法、並びにこれらの化合物又はそれらの塩を含有した医
薬組成物にも関する。
本明細書で用いられるアルキレンという用語は、メチ
レン、エチレン、トリメチレン、テトラメチレン、1,1
−プロピリデン、2,2−プロピリデン、1,2−プロパンジ
イル、2,3−ブタンジイル等のような、炭素原子１〜４
の直鎖又は分岐鎖二価脂肪族基を表す。同様に、シクロ
ヘキシレンは、1,2−シクロヘキシレン、1,3−シクロヘ
キシレン及び1,4−シクロヘキシレンのような炭素原子
６の二価シクロアルカンを表す。
レン、エチレン、トリメチレン、テトラメチレン、1,1
−プロピリデン、2,2−プロピリデン、1,2−プロパンジ
イル、2,3−ブタンジイル等のような、炭素原子１〜４
の直鎖又は分岐鎖二価脂肪族基を表す。同様に、シクロ
ヘキシレンは、1,2−シクロヘキシレン、1,3−シクロヘ
キシレン及び1,4−シクロヘキシレンのような炭素原子
６の二価シクロアルカンを表す。
R2及びR4で示され本明細書で用いられている保護基
は、最終治療化合物中に通常存在しないが、但し化学操
作中に反応するおそれがある基を保護するために一部の
合成過程で意図的に導入され、後の合成段階で除去され
る基を表す。このような保護基を有する化合物が主化学
中間体として重要であることから（但し、一部の誘導体
は生物学的活性も示す）、それらの正確な構造は重要で
ない。このような保護基の形成及び除去のための多数の
反応は、例えば“有機化学における保護基",プレナム・
プレス（Plenum Press），ロンドン及びニューヨーク,1
973年；グリーン,Th.W.（Greene,Th.W.），“有機合成
における保護基",ウィリー（Wiley），ニューヨーク,19
81年；“ザ・ペプタイデス”（The Peptides），第Ｉ
巻，シュレーダー（Schrder）及びルブケ（Lubke），
アカデミック・プレス（Academic Press），ロンドン及
びニューヨーク,1965年；“有機化学の方法",ホーベン
−ヴェイル（Houben−Weyl），第４版，第15/I巻，ゲオ
ルグ・チーメ・フェルラーク（Georg Thieme Verla
g），シュタットガート（Stuttgart）,1974年のような
いくつかの標準的文献中に記載されている。
は、最終治療化合物中に通常存在しないが、但し化学操
作中に反応するおそれがある基を保護するために一部の
合成過程で意図的に導入され、後の合成段階で除去され
る基を表す。このような保護基を有する化合物が主化学
中間体として重要であることから（但し、一部の誘導体
は生物学的活性も示す）、それらの正確な構造は重要で
ない。このような保護基の形成及び除去のための多数の
反応は、例えば“有機化学における保護基",プレナム・
プレス（Plenum Press），ロンドン及びニューヨーク,1
973年；グリーン,Th.W.（Greene,Th.W.），“有機合成
における保護基",ウィリー（Wiley），ニューヨーク,19
81年；“ザ・ペプタイデス”（The Peptides），第Ｉ
巻，シュレーダー（Schrder）及びルブケ（Lubke），
アカデミック・プレス（Academic Press），ロンドン及
びニューヨーク,1965年；“有機化学の方法",ホーベン
−ヴェイル（Houben−Weyl），第４版，第15/I巻，ゲオ
ルグ・チーメ・フェルラーク（Georg Thieme Verla
g），シュタットガート（Stuttgart）,1974年のような
いくつかの標準的文献中に記載されている。
カルボキシ基は、分子の望ましい構造を壊さない十分
に穏やかな条件下で選択的に除去可能なエステル基、特
にメチルもしくはエチルのような低級アルキルエステル
及び詳しくはｔ−ブチルのような１位で分岐したエステ
ル；並びに（１）例えばメトキシメチル、１−メトキシ
エチル及びエトキシメチルのような低級アルコキシ、
（２）例えばメチルチオメチル及び１−エチルチオエチ
ルのような低級アルキルチオ、（３）2,2,2−トリクロ
ロエチル、２−ブロモエチル及び２−ヨードエトキシカ
ルボニルのようなハロゲン、（４）例えばtert−ブチル
のような低級アルキル、メトキシのような低級アルコキ
シ、ヒドロキシ、クロロのようなハロ及びニトロ各々が
一、二もしくは三置換されているか又は非置換である、
例えばベンジル、４−ニトロベンジル、ジフェニルメチ
ル、ジ（４−メトキシフェニル）メチルのような１又は
２のフェニル基、又は、（５）フェナシルのようなアロ
イル１又は２位が置換された上記の低級のアルキルエス
テルとして保護することができる。カルボキシ基は、例
えばトリメチルシリルオキシカルボニルとして、トリ低
級アルキルシリルのような有機シリル基の形でも保護さ
れる。
に穏やかな条件下で選択的に除去可能なエステル基、特
にメチルもしくはエチルのような低級アルキルエステル
及び詳しくはｔ−ブチルのような１位で分岐したエステ
ル；並びに（１）例えばメトキシメチル、１−メトキシ
エチル及びエトキシメチルのような低級アルコキシ、
（２）例えばメチルチオメチル及び１−エチルチオエチ
ルのような低級アルキルチオ、（３）2,2,2−トリクロ
ロエチル、２−ブロモエチル及び２−ヨードエトキシカ
ルボニルのようなハロゲン、（４）例えばtert−ブチル
のような低級アルキル、メトキシのような低級アルコキ
シ、ヒドロキシ、クロロのようなハロ及びニトロ各々が
一、二もしくは三置換されているか又は非置換である、
例えばベンジル、４−ニトロベンジル、ジフェニルメチ
ル、ジ（４−メトキシフェニル）メチルのような１又は
２のフェニル基、又は、（５）フェナシルのようなアロ
イル１又は２位が置換された上記の低級のアルキルエス
テルとして保護することができる。カルボキシ基は、例
えばトリメチルシリルオキシカルボニルとして、トリ低
級アルキルシリルのような有機シリル基の形でも保護さ
れる。
同様に、アミノ基は、穏やかな条件下で選択的に除去
可能なアシル基、特にホルミル、１位で分岐した低級ア
ルカノイル基、詳しくはピバロイルのような三級アルカ
ノイル、又は例えばトリフルオロアセチルのように１位
で置換された低級アルカノイル基を用いてアミドとして
保護することができる。
可能なアシル基、特にホルミル、１位で分岐した低級ア
ルカノイル基、詳しくはピバロイルのような三級アルカ
ノイル、又は例えばトリフルオロアセチルのように１位
で置換された低級アルカノイル基を用いてアミドとして
保護することができる。
好ましい化合物の第一のグループは、R1が−OHで、R2
及びR4の各々が水素である化合物である。このグループ
の中で第一に好ましいサブグループは、R3が炭素−炭素
結合、メチレン、エチレン、トリメチレン、テトラメチ
レン又は1,4−シクロヘキレンである化合物である。こ
のサブグループの好ましい種類としては、Ｎ−〔３−
（２−アミノ−４−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラヒド
ロピリド〔2,3−ｄ〕ピリミジン−６−イル）プロピオ
ニル〕−Ｌ−グルタミン酸;N−〔４−（２−アミノ−４
−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラヒドロピリド〔2,3−
ｄ〕ピリミジン−６−イル）ブチリル）−Ｌ−グルタミ
ン酸;N−〔５−（２−アミノ−４−ヒドロキシ−5,6,7,
8−テトラヒドロピリド〔2,3−ｄ〕ピリミジン−６−イ
ル）ペンタノイル〕−Ｌ−グルタミン酸;N−〔６−（２
−アミノ−４−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラヒドロピ
リド〔2,3−ｄ〕ピリミジン−６−イル）ヘキサノイ
ル〕−Ｌ−グルタミン酸;N−〔７−（２−アミノ−４−
ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラヒドロピリド〔2.3−ｄ〕
ピリミジン−６−イル〕ヘプタノイル〕−Ｌ−グルタミ
ン酸；及びＮ−〔４−（２−（２−アミノ−４−ヒドロ
キシ−5,6,7,8−テトラヒドロピリド〔2,3−ｄ〕ピリミ
ジン−６−イル）エチル）シクロヘキシ−１−イルカル
ボニル〕−Ｌ−グルタミン酸の（R,S）及び（S,S）ジア
ステレオマーがある。
及びR4の各々が水素である化合物である。このグループ
の中で第一に好ましいサブグループは、R3が炭素−炭素
結合、メチレン、エチレン、トリメチレン、テトラメチ
レン又は1,4−シクロヘキレンである化合物である。こ
のサブグループの好ましい種類としては、Ｎ−〔３−
（２−アミノ−４−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラヒド
ロピリド〔2,3−ｄ〕ピリミジン−６−イル）プロピオ
ニル〕−Ｌ−グルタミン酸;N−〔４−（２−アミノ−４
−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラヒドロピリド〔2,3−
ｄ〕ピリミジン−６−イル）ブチリル）−Ｌ−グルタミ
ン酸;N−〔５−（２−アミノ−４−ヒドロキシ−5,6,7,
8−テトラヒドロピリド〔2,3−ｄ〕ピリミジン−６−イ
ル）ペンタノイル〕−Ｌ−グルタミン酸;N−〔６−（２
−アミノ−４−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラヒドロピ
リド〔2,3−ｄ〕ピリミジン−６−イル）ヘキサノイ
ル〕−Ｌ−グルタミン酸;N−〔７−（２−アミノ−４−
ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラヒドロピリド〔2.3−ｄ〕
ピリミジン−６−イル〕ヘプタノイル〕−Ｌ−グルタミ
ン酸；及びＮ−〔４−（２−（２−アミノ−４−ヒドロ
キシ−5,6,7,8−テトラヒドロピリド〔2,3−ｄ〕ピリミ
ジン−６−イル）エチル）シクロヘキシ−１−イルカル
ボニル〕−Ｌ−グルタミン酸の（R,S）及び（S,S）ジア
ステレオマーがある。
第二に好ましいサングラスは、R3が： （上記式中、R5は水素であり、Ｑは−Ｓ−である） である化合物である。このサブグループの中で特に好ま
しい種類としては、Ｎ−〔５−（２−（２−アミノ−４
−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラヒドロピリド〔2,3−
ｄ〕ピリミジン−６−イル）エチル）チエニ−２−イル
カルボニル〕−Ｌ−グルタミン酸;N−〔５−（４−（２
−アミノ−４−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラヒドロピ
リド〔2,3−ｄ〕ピリミジン−６−イル）エチル）チエ
ニ−２−イルカルボニル〕−Ｌ−グルタミン酸;N−〔５
−（２−（２−アミノ−４−ヒドロキシ−5,6,7,8−テ
トラヒドロピリド〔2,3−ｄ〕ピリミジン−６−イル）
エチル）チエニ−３−イルカルボニル〕−Ｌ−グルタミ
ン酸;N−〔４−（２−（２−アミノ−４−ヒドロキシ−
5,6,7,8−テトラヒドロピリド〔2,3−ｄ〕ピリジミン−
６−イル）エチル）チエニ−３−イルカルボニル〕−Ｌ
−グルタミン酸;N−〔３−（２−（２−アミノ−４−ヒ
ドロキシ−5,6,7,8−テトラヒドロピリド〔2,3−ｄ〕ピ
リミジン−６−イル）エチル）チエニ−２−イルカルボ
ニル〕−Ｌ−グルタミン酸;N−〔２−（２−アミノ−４
−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラヒドロピリド〔2,3−
ｄ〕ピリミジン−６−イル）エチル）チエニ−３−イル
カルボニル〕−Ｌ−グルタミン酸；及びＮ−〔５−（２
−（２−アミノ−４−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラヒ
ドロピリド〔2,3−ｄ〕ピリミジン−６−イル〕エチ
ル）フリ−２−イルカルボニル〕−Ｌ−グルタミン酸の
（R,S）及び（S,S）ジアステレオマーがある。
しい種類としては、Ｎ−〔５−（２−（２−アミノ−４
−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラヒドロピリド〔2,3−
ｄ〕ピリミジン−６−イル）エチル）チエニ−２−イル
カルボニル〕−Ｌ−グルタミン酸;N−〔５−（４−（２
−アミノ−４−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラヒドロピ
リド〔2,3−ｄ〕ピリミジン−６−イル）エチル）チエ
ニ−２−イルカルボニル〕−Ｌ−グルタミン酸;N−〔５
−（２−（２−アミノ−４−ヒドロキシ−5,6,7,8−テ
トラヒドロピリド〔2,3−ｄ〕ピリミジン−６−イル）
エチル）チエニ−３−イルカルボニル〕−Ｌ−グルタミ
ン酸;N−〔４−（２−（２−アミノ−４−ヒドロキシ−
5,6,7,8−テトラヒドロピリド〔2,3−ｄ〕ピリジミン−
６−イル）エチル）チエニ−３−イルカルボニル〕−Ｌ
−グルタミン酸;N−〔３−（２−（２−アミノ−４−ヒ
ドロキシ−5,6,7,8−テトラヒドロピリド〔2,3−ｄ〕ピ
リミジン−６−イル）エチル）チエニ−２−イルカルボ
ニル〕−Ｌ−グルタミン酸;N−〔２−（２−アミノ−４
−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラヒドロピリド〔2,3−
ｄ〕ピリミジン−６−イル）エチル）チエニ−３−イル
カルボニル〕−Ｌ−グルタミン酸；及びＮ−〔５−（２
−（２−アミノ−４−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラヒ
ドロピリド〔2,3−ｄ〕ピリミジン−６−イル〕エチ
ル）フリ−２−イルカルボニル〕−Ｌ−グルタミン酸の
（R,S）及び（S,S）ジアステレオマーがある。
本発明の化合物は、薬学上許容される塩の形で通常有
利に用いることができる。その水和物を含めたこのよう
な形は通常結晶であって、溶液を形成し又は医薬組成物
を処方する上で有利である。塩基との薬学上許容される
塩としては、例えばナトリウム、カリウム、リチウム、
カルシウム、マゲネシウム、アルミニウム、亜鉛、アン
モニウム、トリメチルアンモニウム、トリエタノールア
ンモニウム、ピリジニウム及び置換ピリジニウム塩のよ
うな、アルカリ金属、アルカリ土類金属、無毒性金属、
アンモニウム並びに一、二及び三置換アミン類から形成
される塩類がある。一及び二ナトリウム塩、特に二ナト
リウム塩が有利である。
利に用いることができる。その水和物を含めたこのよう
な形は通常結晶であって、溶液を形成し又は医薬組成物
を処方する上で有利である。塩基との薬学上許容される
塩としては、例えばナトリウム、カリウム、リチウム、
カルシウム、マゲネシウム、アルミニウム、亜鉛、アン
モニウム、トリメチルアンモニウム、トリエタノールア
ンモニウム、ピリジニウム及び置換ピリジニウム塩のよ
うな、アルカリ金属、アルカリ土類金属、無毒性金属、
アンモニウム並びに一、二及び三置換アミン類から形成
される塩類がある。一及び二ナトリウム塩、特に二ナト
リウム塩が有利である。
R3がアルキレン又は： である本発明の化合物は下記式の化合物： 〔上記式中： Z1及びZ2は別々に存在する場合各々水素であるか、又は
互いに一緒になった炭素−炭素結合である； R1は前記と同義である； R2′はカルボキシ保護基である； R3′は炭素原子１〜４の炭素−炭素結合アルキレン又は である；及び R4′はアミノ保護基である〕 の接触還元によって製造することができる。
互いに一緒になった炭素−炭素結合である； R1は前記と同義である； R2′はカルボキシ保護基である； R3′は炭素原子１〜４の炭素−炭素結合アルキレン又は である；及び R4′はアミノ保護基である〕 の接触還元によって製造することができる。
適切な水素添加触媒としては、貴金属及び酸化パラジ
ウムもしくは白金、酸化ロジウムのような貴金属酸化
物、並びに炭素もしくは酸化カルシウムのような担体上
の上記物質がある。
ウムもしくは白金、酸化ロジウムのような貴金属酸化
物、並びに炭素もしくは酸化カルシウムのような担体上
の上記物質がある。
R2′がカルボキシ保護基で、R4′がアミノ保護基であ
る式I A及びI Bのジアステレオマー混合物が得られる。
次いで、これらの保護基は、R2及びR4の各々が水素であ
る式Ｉの化合物を得るために、例えば水酸化ナトリウム
による等の酸性又は塩基性加水分解によって除去するこ
とができる。
る式I A及びI Bのジアステレオマー混合物が得られる。
次いで、これらの保護基は、R2及びR4の各々が水素であ
る式Ｉの化合物を得るために、例えば水酸化ナトリウム
による等の酸性又は塩基性加水分解によって除去するこ
とができる。
式IIの化合物は、欧州特許出願第87308921.3号明細書
で記載されたものと類似した操作法を用いて製造するこ
とができる。即ち、最初の例として、下記式の化合物： 〔上記式中、Ｘはブロモ又はヨードであり、R4′は前記
と同義である〕 は、サカモト，シンセシス（Synthesis）,1983年、第31
2頁以下で記載されているタイプのパラジウム／三置換
ホスフィン触媒の存在下で下記式の不飽和化合物： 〔上記式中、Z1、Z2、Z2′、及びR3′は前記と同義であ
る〕 と反応せしめられる。
で記載されたものと類似した操作法を用いて製造するこ
とができる。即ち、最初の例として、下記式の化合物： 〔上記式中、Ｘはブロモ又はヨードであり、R4′は前記
と同義である〕 は、サカモト，シンセシス（Synthesis）,1983年、第31
2頁以下で記載されているタイプのパラジウム／三置換
ホスフィン触媒の存在下で下記式の不飽和化合物： 〔上記式中、Z1、Z2、Z2′、及びR3′は前記と同義であ
る〕 と反応せしめられる。
R3がシクロヘキシレンである本発明の化合物は、下記
式の化合物： 〔上記式中、R4′はアミノ保護基であり、R1は前記と同
義である〕 の最初の接触還元を経て製造することができる。R1が−
OHである式Ｖの化合物は欧州特許出願第87308921.3号明
細書で記載された方法と同様にして製造され、R1が−NH
2である対応化合物は上記の方法でそれから得られる。
式の化合物： 〔上記式中、R4′はアミノ保護基であり、R1は前記と同
義である〕 の最初の接触還元を経て製造することができる。R1が−
OHである式Ｖの化合物は欧州特許出願第87308921.3号明
細書で記載された方法と同様にして製造され、R1が−NH
2である対応化合物は上記の方法でそれから得られる。
式Ｖの化合物の水素添加に適した触媒としては、貴金
属及び酸化パラジウムもしくは白金のような貴金属酸化
物がある。こうして下記式の化合物が得られる： 次いで、式VIの化合物は、混合無水物の形成、DCCに
よる処理又はジフェニルクロロホスホネートの使用によ
るカルボキシ基の活性化のようなペプチド結合を形成す
るための慣用的縮合技術を用いて、PCT出願WO第86/5181
号明細書で概説された方法に従い、下記式の保護グルタ
ミン酸誘導体： 〔上記式中、R2′はカルボキシ保護基である〕 とカップリングされる。次いで、R2′及びR4′で示され
る保護基は上記方法で除去される。
属及び酸化パラジウムもしくは白金のような貴金属酸化
物がある。こうして下記式の化合物が得られる： 次いで、式VIの化合物は、混合無水物の形成、DCCに
よる処理又はジフェニルクロロホスホネートの使用によ
るカルボキシ基の活性化のようなペプチド結合を形成す
るための慣用的縮合技術を用いて、PCT出願WO第86/5181
号明細書で概説された方法に従い、下記式の保護グルタ
ミン酸誘導体： 〔上記式中、R2′はカルボキシ保護基である〕 とカップリングされる。次いで、R2′及びR4′で示され
る保護基は上記方法で除去される。
第三の例として、式IIの化合物は欧州特許出願第8730
8921.3号明細書で記載されたものと同様の方法を用いて
製造することができる。よって、下記式の不飽和化合
物： 〔上記式中、Z1、Z2及びR4′は前記と同義である〕 は、サカモト，シンセシス,1983年，第312頁以下で記載
されているタイプのパラジウム／三置換ホスフィン触媒
の存在下で下記式の化合物： 〔上記式中、Ｘはブロモ又はヨードであり、R2′、R5及
びＱは前記と同義である〕 と反応せしめられる。
8921.3号明細書で記載されたものと同様の方法を用いて
製造することができる。よって、下記式の不飽和化合
物： 〔上記式中、Z1、Z2及びR4′は前記と同義である〕 は、サカモト，シンセシス,1983年，第312頁以下で記載
されているタイプのパラジウム／三置換ホスフィン触媒
の存在下で下記式の化合物： 〔上記式中、Ｘはブロモ又はヨードであり、R2′、R5及
びＱは前記と同義である〕 と反応せしめられる。
R1が−OHである式IIの化合物は、前記方法に従い得ら
れる。R1が−NH2である化合物が望まれる場合には、こ
の生成物は1,2,4−トリアゾール及び（４−クロロフェ
ニル）ジクロロホスホネートで処理され、しかる後この
反応の生成物は濃アンモニアで処理される。
れる。R1が−NH2である化合物が望まれる場合には、こ
の生成物は1,2,4−トリアゾール及び（４−クロロフェ
ニル）ジクロロホスホネートで処理され、しかる後この
反応の生成物は濃アンモニアで処理される。
式IVの化合物は、ペプチド結合を形成するための慣用
的縮合技術を用いて前記方法に従い、下記式の化合物： 〔上記式中、Ｘ、R5及びＱは前記と同義である〕 を式VIIの保護グルタミン酸誘導体とカップリングさせ
ることにより製造される。
的縮合技術を用いて前記方法に従い、下記式の化合物： 〔上記式中、Ｘ、R5及びＱは前記と同義である〕 を式VIIの保護グルタミン酸誘導体とカップリングさせ
ることにより製造される。
式I A及びI Bで示される個々のジアステレオマーの混
合物はそのまま治療に用いることができ、又はクロマト
グラフィーによる等で機械的に分離することもできる。
一方、個々のジアステレオマーは、10−カンファースル
ホン酸、ショノウ酸、α−ブロモショノウ酸、メトキシ
酢酸、酒石酸、ジアセチル酒石酸、リンゴ酸、ピロリド
ン−５−カルボン酸等の個々のエナンチオマー（鏡像異
性体）のようなキラル酸とのジアステレオマー塩を形成
し、しかる後一方又は双方とも実質上他方を含有しない
ように、即ち95％以上の光学純度を有する形で個々のジ
アステレオマー塩基の一方又は双方を遊離させることに
より（任意に操作をくり返して）、分離することができ
る。この分離は、保護基除去の前又は後で行われる。
合物はそのまま治療に用いることができ、又はクロマト
グラフィーによる等で機械的に分離することもできる。
一方、個々のジアステレオマーは、10−カンファースル
ホン酸、ショノウ酸、α−ブロモショノウ酸、メトキシ
酢酸、酒石酸、ジアセチル酒石酸、リンゴ酸、ピロリド
ン−５−カルボン酸等の個々のエナンチオマー（鏡像異
性体）のようなキラル酸とのジアステレオマー塩を形成
し、しかる後一方又は双方とも実質上他方を含有しない
ように、即ち95％以上の光学純度を有する形で個々のジ
アステレオマー塩基の一方又は双方を遊離させることに
より（任意に操作をくり返して）、分離することができ
る。この分離は、保護基除去の前又は後で行われる。
前記のように、本発明な化合物は基質として葉酸、特
に葉酸の代謝誘導体を利用する１以上の酵素に対して作
用を有する。本化合物は、繊毛癌、白血病、女性乳房の
腺癌、頭部及び頚部の表皮癌、偏平上皮又は小細胞肺癌
並びに様々なリンパ肉腫を含めた腫瘍の増殖を阻害する
ために有資格専門家の監視下で用いることができる。本
化合物は、菌状息肉腫及び乾癬を治療するためにも使用
可能である。
に葉酸の代謝誘導体を利用する１以上の酵素に対して作
用を有する。本化合物は、繊毛癌、白血病、女性乳房の
腺癌、頭部及び頚部の表皮癌、偏平上皮又は小細胞肺癌
並びに様々なリンパ肉腫を含めた腫瘍の増殖を阻害する
ために有資格専門家の監視下で用いることができる。本
化合物は、菌状息肉腫及び乾癬を治療するためにも使用
可能である。
本化合物は、腫瘍を有しかつ治療の必要がある哺乳動
物に他の抗腫瘍剤、ステロイド等を含めた他の治療剤と
組合せて又は単独で経口投与されるが、但し非経口投与
されることが好ましい。非経口投与経路としては、筋肉
内、鞘内（intrathecal）、静脈内及び動脈内がある。
投与療法は具体的な腫瘍、患者の症状及び応答性に応じ
て決定されねばならないが、但し通常投与量は５〜10日
間にわたり約10〜約100mg/日であるか又は一回の１日投
与量250〜500mgが例えば14日毎に周期的に繰返される。
現在使用中の他の抗代謝産物と比較して低毒性であるの
みならず、毒性応答性は１日量を減らすか、又は１日お
きにもしくは３日目毎のような長い間隔でのいずれかも
しくは双方で化合物を投与することによりしばしば回避
しうる。経口投与形としては、薬物１〜10mg/単位用量
を含有した錠剤及びカプセルがある。20〜100mg/mlを含
有した等張液も非経口投与用に使用可能である。
物に他の抗腫瘍剤、ステロイド等を含めた他の治療剤と
組合せて又は単独で経口投与されるが、但し非経口投与
されることが好ましい。非経口投与経路としては、筋肉
内、鞘内（intrathecal）、静脈内及び動脈内がある。
投与療法は具体的な腫瘍、患者の症状及び応答性に応じ
て決定されねばならないが、但し通常投与量は５〜10日
間にわたり約10〜約100mg/日であるか又は一回の１日投
与量250〜500mgが例えば14日毎に周期的に繰返される。
現在使用中の他の抗代謝産物と比較して低毒性であるの
みならず、毒性応答性は１日量を減らすか、又は１日お
きにもしくは３日目毎のような長い間隔でのいずれかも
しくは双方で化合物を投与することによりしばしば回避
しうる。経口投与形としては、薬物１〜10mg/単位用量
を含有した錠剤及びカプセルがある。20〜100mg/mlを含
有した等張液も非経口投与用に使用可能である。
下記例は、本発明を更に説明するものである。NMRデ
ータにおいて、“s"はシングレットを表し、“d"はタブ
レットを表し、“t"はトリプレットを表し、“q"はクァ
ルテットを表し、“m"はマルチプレットを表し、かつ
“br"はブロードなピークを表す。
ータにおいて、“s"はシングレットを表し、“d"はタブ
レットを表し、“t"はトリプレットを表し、“q"はクァ
ルテットを表し、“m"はマルチプレットを表し、かつ
“br"はブロードなピークを表す。
例１ Ｎ−〔６−（２−ピバロイルアミノ−４−ヒドロキシピ
リド〔2,3−ｄ〕ピリミジン−６−イル）ヘキシ−５−
イノイル〕−Ｌ−グルタミン酸ジメチル アセトニトリル150ml中２−ピバロイルアミノ−４−
ヒドロキシ−６−ブロモピリド〔2,3−ｄ〕ピリミジン
1.94g（6mmol）、Ｎ−（ヘキシ−５−イノイル）−Ｌ−
グルタミン酸ジメチル1.6g（6mmol）、塩化パラジウム
0.11、ｇ、トリフェニルホスフィン0.32g、ヨウ化第一
銅0.05g及びトリエチルアミン26mlの混合物を還流下で
３時間加熱し、しかる後環境温度まで冷却した。溶媒を
減圧下で除去し、残渣を1:9メタノール：塩化メチレン
でシリカゲルクロマトグラフィーに付し、Ｎ−〔６−
（２−ピバロイルアミノ−４−ヒドロキシピリド〔2,3
−ｄ〕ピリミジン−６−イル）ヘキシ−５−イノイル〕
−Ｌ−グルタミン酸ジメチルを得た:mp159−160℃;C25H
31N5O7としての分析計算値:C58.47,H6.08,N13.64;実測
値:C58.23,H5.97,N13.43。
リド〔2,3−ｄ〕ピリミジン−６−イル）ヘキシ−５−
イノイル〕−Ｌ−グルタミン酸ジメチル アセトニトリル150ml中２−ピバロイルアミノ−４−
ヒドロキシ−６−ブロモピリド〔2,3−ｄ〕ピリミジン
1.94g（6mmol）、Ｎ−（ヘキシ−５−イノイル）−Ｌ−
グルタミン酸ジメチル1.6g（6mmol）、塩化パラジウム
0.11、ｇ、トリフェニルホスフィン0.32g、ヨウ化第一
銅0.05g及びトリエチルアミン26mlの混合物を還流下で
３時間加熱し、しかる後環境温度まで冷却した。溶媒を
減圧下で除去し、残渣を1:9メタノール：塩化メチレン
でシリカゲルクロマトグラフィーに付し、Ｎ−〔６−
（２−ピバロイルアミノ−４−ヒドロキシピリド〔2,3
−ｄ〕ピリミジン−６−イル）ヘキシ−５−イノイル〕
−Ｌ−グルタミン酸ジメチルを得た:mp159−160℃;C25H
31N5O7としての分析計算値:C58.47,H6.08,N13.64;実測
値:C58.23,H5.97,N13.43。
前記操作においてＮ−（ヘキシ−５−イノイル）−Ｌ
−グルタミン酸ジメチルの代わりに当量のＮ−（ペンチ
−４−イノイル）−Ｌ−グルタミン酸ジメチルを用いる
ことにより同様の方法で、Ｎ−〔５−（２−ピバロイル
アミノ−４−ヒドロキシピリド〔2,3−ｄ〕ピリミジン
−６−イル）ペンチ−４−イノイル〕−Ｌ−グルタミン
酸ジメチルを得ることができる。代表的実験において、
下記物理的定数がこの化合物に関して得られた:mp162−
163℃;C24H29N5O7としての分析計算値:C57.71,H5.84,N1
4,02;実測値:C57.94,H5.72,N13.99。
−グルタミン酸ジメチルの代わりに当量のＮ−（ペンチ
−４−イノイル）−Ｌ−グルタミン酸ジメチルを用いる
ことにより同様の方法で、Ｎ−〔５−（２−ピバロイル
アミノ−４−ヒドロキシピリド〔2,3−ｄ〕ピリミジン
−６−イル）ペンチ−４−イノイル〕−Ｌ−グルタミン
酸ジメチルを得ることができる。代表的実験において、
下記物理的定数がこの化合物に関して得られた:mp162−
163℃;C24H29N5O7としての分析計算値:C57.71,H5.84,N1
4,02;実測値:C57.94,H5.72,N13.99。
Ｎ−アクリロイル−Ｌ−グルタミン酸ジメチル及びＮ
−（ブチ−３−イノイル）−Ｌ−グルタミン酸ジメチル
から同様にして、Ｎ−〔３−（２−ピバロイルアミノ−
４−ヒドロキシピリド〔2,3−ｄ〕ピリミジン−６−イ
ル）アクリロイル〕−Ｌ−グルタミン酸ジメチル及びＮ
−〔４−（２−ピバロイルアミノ−４−ヒドロキシピリ
ド〔2,3−ｄ〕ピリミジン−６−イル）ブチ−３−イノ
イル〕−Ｌ−グルタミン酸ジメチルが各々得られる。
−（ブチ−３−イノイル）−Ｌ−グルタミン酸ジメチル
から同様にして、Ｎ−〔３−（２−ピバロイルアミノ−
４−ヒドロキシピリド〔2,3−ｄ〕ピリミジン−６−イ
ル）アクリロイル〕−Ｌ−グルタミン酸ジメチル及びＮ
−〔４−（２−ピバロイルアミノ−４−ヒドロキシピリ
ド〔2,3−ｄ〕ピリミジン−６−イル）ブチ−３−イノ
イル〕−Ｌ−グルタミン酸ジメチルが各々得られる。
前記操作においてＮ−（ヘキシ−５−イノイル）−Ｌ
−グルタミン酸ジメチルの代わりに当量のＮ−（ヘプテ
−６−エノイル）−Ｌ−グルタミン酸ジメチルを用いる
ことにより、Ｎ−〔７−（２−ピバロイルアミノ−４−
ヒドロキシピリド〔2,3−ｄ〕ピリミジン−６−イル）
ヘプテ−６−エノイル〕−Ｌ−グルタミン酸ジメチルを
得ることができる。代表的実験において、下記物理的定
数がこの化合物に関して得られた:mp79−81℃;C26H35N5
O7としての分析計算値:C58.01,H6.82,N13.53;実測値:C5
8.47,H6.48,N12.80。
−グルタミン酸ジメチルの代わりに当量のＮ−（ヘプテ
−６−エノイル）−Ｌ−グルタミン酸ジメチルを用いる
ことにより、Ｎ−〔７−（２−ピバロイルアミノ−４−
ヒドロキシピリド〔2,3−ｄ〕ピリミジン−６−イル）
ヘプテ−６−エノイル〕−Ｌ−グルタミン酸ジメチルを
得ることができる。代表的実験において、下記物理的定
数がこの化合物に関して得られた:mp79−81℃;C26H35N5
O7としての分析計算値:C58.01,H6.82,N13.53;実測値:C5
8.47,H6.48,N12.80。
Ｎ−（ヘキシ−５−イノイル）−Ｌ−グルタミン酸ジ
メチルは、トリエチルアミンのような酸受容体の存在下
でヘキシ−５−イン酸クロリド（ヘキシ−５−イン酸を
塩化チオニルで処理することにより得られる）をＬ−グ
ルタミン酸ジメチルと反応させて得ることができる。そ
の場合に、ヘキシ−５−イン酸は例えば５−シアノペン
チ−１−インのアルカリ加水分解によって製造すること
ができる。
メチルは、トリエチルアミンのような酸受容体の存在下
でヘキシ−５−イン酸クロリド（ヘキシ−５−イン酸を
塩化チオニルで処理することにより得られる）をＬ−グ
ルタミン酸ジメチルと反応させて得ることができる。そ
の場合に、ヘキシ−５−イン酸は例えば５−シアノペン
チ−１−インのアルカリ加水分解によって製造すること
ができる。
Ｎ−アクリロイル−Ｌ−グルタミン酸ジメチル、Ｎ−
（ペンチ−４−イノイル）−Ｌ−グルタミン酸ジメチ
ル、Ｎ−（ブチ−３−イノイル）−Ｌ−グルタミン酸ジ
メチル及びＮ−（ヘプテ−６−エノイル）−Ｌ−グルタ
ミン酸ジメチルは、各々アクリル酸、ペンチ−４−イン
酸、ブチ−３−イン酸及びヘプテ−６−エン酸のクロリ
ドとＬ−グルタミン酸ジメチルとから同様にして得られ
る。
（ペンチ−４−イノイル）−Ｌ−グルタミン酸ジメチ
ル、Ｎ−（ブチ−３−イノイル）−Ｌ−グルタミン酸ジ
メチル及びＮ−（ヘプテ−６−エノイル）−Ｌ−グルタ
ミン酸ジメチルは、各々アクリル酸、ペンチ−４−イン
酸、ブチ−３−イン酸及びヘプテ−６−エン酸のクロリ
ドとＬ−グルタミン酸ジメチルとから同様にして得られ
る。
例２ Ｎ−〔６−（２−ピバロイルアミノ−４−ヒドロキシ−
5,6,7,8−テトラヒドロピリド〔2,3−ｄ〕ピリミジン−
６−イル）ヘキサノイル〕−Ｌ−グルタミン酸ジメチル 氷酢酸20ml中Ｎ−〔６−（２−ピバロイルアミノ−４
−ヒドロキシピリド〔2,3−ｄ〕ピリミジン−６−イ
ル）ヘキシ−５−イノイル〕−Ｌ−グルタミン酸ジメチ
ル1.0gの溶液に酸化白金300mgを加えた。混合物を１気
圧で撹拌下４時間にわたり水素添加し、触媒を濾去し、
濾液を減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィ
ーにより1:19メタノールクロロホルムで溶出させて、Ｎ
−〔６−（２−ピバロイルアミノ−４−ヒドロキシ−5,
6,7,8−テトラヒドロピリド〔2,3−ｄ〕ピリミジン−６
−イル）ヘキサノル〕−Ｌ−グルタミン酸ジメチル0.84
g（82.7％）を得た:mp162−166℃;C25H39N5O7としての
分析計算値:C57.57,H7.54,N13.43;実測値C57.31,H7.25,
N14.15。
5,6,7,8−テトラヒドロピリド〔2,3−ｄ〕ピリミジン−
６−イル）ヘキサノイル〕−Ｌ−グルタミン酸ジメチル 氷酢酸20ml中Ｎ−〔６−（２−ピバロイルアミノ−４
−ヒドロキシピリド〔2,3−ｄ〕ピリミジン−６−イ
ル）ヘキシ−５−イノイル〕−Ｌ−グルタミン酸ジメチ
ル1.0gの溶液に酸化白金300mgを加えた。混合物を１気
圧で撹拌下４時間にわたり水素添加し、触媒を濾去し、
濾液を減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィ
ーにより1:19メタノールクロロホルムで溶出させて、Ｎ
−〔６−（２−ピバロイルアミノ−４−ヒドロキシ−5,
6,7,8−テトラヒドロピリド〔2,3−ｄ〕ピリミジン−６
−イル）ヘキサノル〕−Ｌ−グルタミン酸ジメチル0.84
g（82.7％）を得た:mp162−166℃;C25H39N5O7としての
分析計算値:C57.57,H7.54,N13.43;実測値C57.31,H7.25,
N14.15。
同様に、Ｎ−〔５−（２−ピバロイルアミノ−４−ヒ
ドロキシピリド〔2,3−ｄ〕ピリミジン−６−イル）ペ
ンチ−４−イノイル〕−Ｌ−グルタミン酸ジメチルから
Ｎ−〔５−（２−ピバロイルアミノ−４−ヒドロキシ−
5,6,7,8−テトラヒドロピリド〔2,3−ｄ〕ピリミジン−
６−イル）ペンタノイル〕−Ｌ−グルタミン酸ジメチル
が製造される。代表的実験において、下記物理的定数が
この化合物に関して得られた:mp151−159℃;C24H37N5O7
としての分析計算値:C56.79,H7.35,H13.80;実測値C57.0
6,H7.22,N13.86。
ドロキシピリド〔2,3−ｄ〕ピリミジン−６−イル）ペ
ンチ−４−イノイル〕−Ｌ−グルタミン酸ジメチルから
Ｎ−〔５−（２−ピバロイルアミノ−４−ヒドロキシ−
5,6,7,8−テトラヒドロピリド〔2,3−ｄ〕ピリミジン−
６−イル）ペンタノイル〕−Ｌ−グルタミン酸ジメチル
が製造される。代表的実験において、下記物理的定数が
この化合物に関して得られた:mp151−159℃;C24H37N5O7
としての分析計算値:C56.79,H7.35,H13.80;実測値C57.0
6,H7.22,N13.86。
同様に、Ｎ−〔３−（２−ピバロイルアミノ−４−ヒ
ドロキシ−5,6,7,8−テトラヒドロピリド〔2,3−ｄ〕ピ
リミジン−６−イル）プロピオニル〕−Ｌ−グルタミン
酸ジメチル及びＮ−〔４−（２−ピバロイルアミノ−４
−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラヒドロピリド〔2,3−
ｄ〕ピリミジン−６−イル）ブチリル〕−Ｌ−グルタミ
ン酸ジメチルは、各々Ｎ−〔３−（２−ピバロイルアミ
ノ−４−ヒドロキシピリド〔2,3−ｄ〕ピリミジン−６
−イル）アクリロイル〕−Ｌ−グルタミン酸ジメチル及
びＮ−〔４−（２−ピバロイルアミノ−４−ヒドロキシ
ピリド〔2,3−ｄ〕ピリミジン−６−イル）ブチ−３−
イノイル〕−Ｌ−グルタミン酸ジメチルから製造され
る。
ドロキシ−5,6,7,8−テトラヒドロピリド〔2,3−ｄ〕ピ
リミジン−６−イル）プロピオニル〕−Ｌ−グルタミン
酸ジメチル及びＮ−〔４−（２−ピバロイルアミノ−４
−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラヒドロピリド〔2,3−
ｄ〕ピリミジン−６−イル）ブチリル〕−Ｌ−グルタミ
ン酸ジメチルは、各々Ｎ−〔３−（２−ピバロイルアミ
ノ−４−ヒドロキシピリド〔2,3−ｄ〕ピリミジン−６
−イル）アクリロイル〕−Ｌ−グルタミン酸ジメチル及
びＮ−〔４−（２−ピバロイルアミノ−４−ヒドロキシ
ピリド〔2,3−ｄ〕ピリミジン−６−イル）ブチ−３−
イノイル〕−Ｌ−グルタミン酸ジメチルから製造され
る。
当量のＮ−〔７−（２−ピバロイルアミノ−４−ヒド
ロキシピリド〔2,3−ｄ〕ピリミジン−６−イル）ヘプ
テ−６−エノイル〕−Ｌ−グルタミン酸ジメチルを用い
ることにより、Ｎ−〔７−（２−ピバロイルアミノ−４
−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラヒドロピリド〔2,3−
ｄ〕ピリミジン−６−イル）ヘプタノイル〕−Ｌ−グル
タミン酸ジメチルが得られる。代表的実験において、下
記物理的定数がこの化合物に関して得られた:mp152−16
0℃;C26H41N5O7としての分析計算値:C58.30,H7.72,N13.
08;実測値:C58.51,H7.61,N12.87。
ロキシピリド〔2,3−ｄ〕ピリミジン−６−イル）ヘプ
テ−６−エノイル〕−Ｌ−グルタミン酸ジメチルを用い
ることにより、Ｎ−〔７−（２−ピバロイルアミノ−４
−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラヒドロピリド〔2,3−
ｄ〕ピリミジン−６−イル）ヘプタノイル〕−Ｌ−グル
タミン酸ジメチルが得られる。代表的実験において、下
記物理的定数がこの化合物に関して得られた:mp152−16
0℃;C26H41N5O7としての分析計算値:C58.30,H7.72,N13.
08;実測値:C58.51,H7.61,N12.87。
例３ Ｎ−〔４−（２−（２−ピバロイルアミノ−４−ヒドロ
キシ−5,6,7,8−テトラヒドロピリド〔2,3−ｄ〕ピリミ
ジン−６−イル）エチル）シクロヘキシ−１−イル〕−
Ｌ−グルタミン酸ジエチル A. トリフロオロ酢酸200ml中２−ピバロイルアミノ−
４−ヒドロキシ−６−（４−カルボキシフェニルエチニ
ル）ピリド〔2,3−ｄ〕ピリミジン（欧州特許出願第873
08921.3号明細書で記載されている）5g及び酸化白金1.6
0gをパール（Parr）装置中環境温度下60psi（約4.2kg/c
m2）で24時間にわたり水素添加した。触媒の濾去及び濾
液の濃縮により白色固体物として２−ピバロイルアミノ
−４−ヒドロキシ−６−〔２−（４−カルボキシシクロ
ヘキシ−１−イル）エチル〕−5,6,7,8−テトラヒドロ
ピリド〔2,3−ｄ〕ピリミジンを得、これをカラムクロ
マトグラフィー〔ウォーターズ（Waters）200〕により
1:9メタノール：ジクロロメタンで溶出させて更に精製
した:mp218−234℃;C21H32N4O4としての分析計算値:C6
3.35,H7.97,N13,85;実測値:C63.30,H7.48,N13.57。
キシ−5,6,7,8−テトラヒドロピリド〔2,3−ｄ〕ピリミ
ジン−６−イル）エチル）シクロヘキシ−１−イル〕−
Ｌ−グルタミン酸ジエチル A. トリフロオロ酢酸200ml中２−ピバロイルアミノ−
４−ヒドロキシ−６−（４−カルボキシフェニルエチニ
ル）ピリド〔2,3−ｄ〕ピリミジン（欧州特許出願第873
08921.3号明細書で記載されている）5g及び酸化白金1.6
0gをパール（Parr）装置中環境温度下60psi（約4.2kg/c
m2）で24時間にわたり水素添加した。触媒の濾去及び濾
液の濃縮により白色固体物として２−ピバロイルアミノ
−４−ヒドロキシ−６−〔２−（４−カルボキシシクロ
ヘキシ−１−イル）エチル〕−5,6,7,8−テトラヒドロ
ピリド〔2,3−ｄ〕ピリミジンを得、これをカラムクロ
マトグラフィー〔ウォーターズ（Waters）200〕により
1:9メタノール：ジクロロメタンで溶出させて更に精製
した:mp218−234℃;C21H32N4O4としての分析計算値:C6
3.35,H7.97,N13,85;実測値:C63.30,H7.48,N13.57。
B. 乾燥Ｎ−メチルピロリドン50ml及びＮ−メチルモル
ホリン2.25ml中２−ピバロイルアミノ−４−ヒドロキシ
−６−〔２−（４−カルボキシシクロヘキシ−１−イ
ル）エチル〕−5,6,7,8−テトラヒドロピリド〔2,3−
ｄ〕ピリミジン2.40gの溶液にフェニル Ｎ−フェニル
ホスホアミノクロリデート2.75gを加えた。この混合物
を窒素下０℃で45分間撹拌し、しかる後Ｌ−グルタミン
酸ジエチル2.45gを加え、次いで環境温度下で72時間撹
拌を続けた。溶媒を0.2mm/60℃で留去し、残渣をシリカ
ゲルクロマトグラフィーに付し、1:19メタノールクロロ
ホルムで溶出させ、Ｎ−〔４−（２−（２−ピバロイル
アミノ−４−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラヒドロピリ
ド〔2,3−ｄ〕ピリミジン−６−イル）エチル）シクロ
ヘキシ−イル〕−Ｌ−グルタミン酸ジエチル1.67g（48
％）を得た:mp160−170℃;C30H47N5O7としての分析計算
値:C61.10,H8.03,N11.87;実測値:C61.38,H7.90,N11.8
4。
ホリン2.25ml中２−ピバロイルアミノ−４−ヒドロキシ
−６−〔２−（４−カルボキシシクロヘキシ−１−イ
ル）エチル〕−5,6,7,8−テトラヒドロピリド〔2,3−
ｄ〕ピリミジン2.40gの溶液にフェニル Ｎ−フェニル
ホスホアミノクロリデート2.75gを加えた。この混合物
を窒素下０℃で45分間撹拌し、しかる後Ｌ−グルタミン
酸ジエチル2.45gを加え、次いで環境温度下で72時間撹
拌を続けた。溶媒を0.2mm/60℃で留去し、残渣をシリカ
ゲルクロマトグラフィーに付し、1:19メタノールクロロ
ホルムで溶出させ、Ｎ−〔４−（２−（２−ピバロイル
アミノ−４−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラヒドロピリ
ド〔2,3−ｄ〕ピリミジン−６−イル）エチル）シクロ
ヘキシ−イル〕−Ｌ−グルタミン酸ジエチル1.67g（48
％）を得た:mp160−170℃;C30H47N5O7としての分析計算
値:C61.10,H8.03,N11.87;実測値:C61.38,H7.90,N11.8
4。
例４ Ｎ−〔６−（２−アミノ−４−ヒドロキシ−5,6,7,8−
テトラヒドロピリド〔2.3−ｄ〕ピリミジン−６−イ
ル）ヘキサノイル〕−Ｌ−グルタミン酸 1.ON水酸化ナトリウム水溶液75ml中Ｎ−〔６−（２−
ピバロイルアミノ−４−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラ
ヒドロピリド〔2,3−ｄ〕ピリミジン−６−イル）ヘキ
サノイル〕−Ｌ−グルタミン酸ジメチル0.5gの溶液を室
温で120時間撹拌し、しかる後pHを5.0N塩酸の慎重な添
加により7.0に調整した。水を減圧下で除去し、しかる
後濃溶液を氷浴で冷却した。形成された固体物を濾取
し、80℃で乾燥し、Ｎ−〔６−（２−アミノ−４−ヒド
ロキシ−5,6,7,8−テトラヒドロピリド〔2,3−ｄ〕ピリ
ミジン−６−イル）ヘキサノイル〕−Ｌ−グルタミン酸
を得た;mp135℃で泡立ち、180−195℃で融解。NMR（DMS
O−d6300MHz）δ:9.80（s,br,1H）,7.90（s,J＝8Hz,1
H）,6.20（s,1H）,5.95（s,2H）,4.08（m,1H）,3.10
（m,1H）2.63（t,J＝10Hz）,2.40（m,1H）,2.20（t,J＝
8Hz,2H）,2.05（t,J＝8Hz,2H）,1.84（m,1H）,1.70（m,
2H）,1.55（m,3H）,1.20（m,6H）。
テトラヒドロピリド〔2.3−ｄ〕ピリミジン−６−イ
ル）ヘキサノイル〕−Ｌ−グルタミン酸 1.ON水酸化ナトリウム水溶液75ml中Ｎ−〔６−（２−
ピバロイルアミノ−４−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラ
ヒドロピリド〔2,3−ｄ〕ピリミジン−６−イル）ヘキ
サノイル〕−Ｌ−グルタミン酸ジメチル0.5gの溶液を室
温で120時間撹拌し、しかる後pHを5.0N塩酸の慎重な添
加により7.0に調整した。水を減圧下で除去し、しかる
後濃溶液を氷浴で冷却した。形成された固体物を濾取
し、80℃で乾燥し、Ｎ−〔６−（２−アミノ−４−ヒド
ロキシ−5,6,7,8−テトラヒドロピリド〔2,3−ｄ〕ピリ
ミジン−６−イル）ヘキサノイル〕−Ｌ−グルタミン酸
を得た;mp135℃で泡立ち、180−195℃で融解。NMR（DMS
O−d6300MHz）δ:9.80（s,br,1H）,7.90（s,J＝8Hz,1
H）,6.20（s,1H）,5.95（s,2H）,4.08（m,1H）,3.10
（m,1H）2.63（t,J＝10Hz）,2.40（m,1H）,2.20（t,J＝
8Hz,2H）,2.05（t,J＝8Hz,2H）,1.84（m,1H）,1.70（m,
2H）,1.55（m,3H）,1.20（m,6H）。
同様に、Ｎ−〔５−（２−ピバロイルアミノ−４−ヒ
ドロキシ−5,6,7,8−テトラヒドロピリド〔2,3−ｄ〕ピ
リミジン−６−イル）ペンタノイル〕−Ｌ−グルタミン
酸ジメチルからＮ−〔５−（２−アミノ−４−ヒドロキ
シ−5,6,7,8−テトラヒドロピリド〔2,3−ｄ〕ピリミジ
ン−６−イル）ペンタノイル〕−Ｌ−グルタミン酸が製
造される。代表的実験において、下記物理的定数がこの
化合物に関して得られた:mp144℃（軟化及び起泡）;NMR
（DMSO−d6300MHz）δ:9.70（s,br,1H）,8.10（ｄ−Ｊ
＝6Hz,1H）,6.17（s,1H）,5.88（s,2H）,4.13（m,1H）,
3.17（m,1H）,2.68（t,J＝6Hz,1H）,2.42（m,1H）,2.22
（t,J＝5Hz,2H）,2.07（t,J＝5Hz,2H）,1.88（m,1H）,
1.70（m,2H）,1.44（m,3H）,1.24（m,4H）。
ドロキシ−5,6,7,8−テトラヒドロピリド〔2,3−ｄ〕ピ
リミジン−６−イル）ペンタノイル〕−Ｌ−グルタミン
酸ジメチルからＮ−〔５−（２−アミノ−４−ヒドロキ
シ−5,6,7,8−テトラヒドロピリド〔2,3−ｄ〕ピリミジ
ン−６−イル）ペンタノイル〕−Ｌ−グルタミン酸が製
造される。代表的実験において、下記物理的定数がこの
化合物に関して得られた:mp144℃（軟化及び起泡）;NMR
（DMSO−d6300MHz）δ:9.70（s,br,1H）,8.10（ｄ−Ｊ
＝6Hz,1H）,6.17（s,1H）,5.88（s,2H）,4.13（m,1H）,
3.17（m,1H）,2.68（t,J＝6Hz,1H）,2.42（m,1H）,2.22
（t,J＝5Hz,2H）,2.07（t,J＝5Hz,2H）,1.88（m,1H）,
1.70（m,2H）,1.44（m,3H）,1.24（m,4H）。
Ｎ−〔３−（２−アミノ−４−ヒドロキシ−5,6,7,8
−テトラヒドロピリド〔2,3−ｄ〕ピリミジン−６−イ
ル）プロピオニル〕−Ｌ−グルタミン酸及びＮ−〔４−
（２−アミノ−４−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラヒド
ロピリド〔2,3−ｄ〕ピリミジン−６−イル）ブチリ
ル〕−Ｌ−グルタミン酸は、各々Ｎ−〔３−（２−ピバ
ロイルアミノ−４−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラヒド
ロピリド〔2,3−ｄ〕ピリミジン−６−イル）プロピオ
ニル〕−Ｌ−グルタミン酸ジメチル及びＮ−〔４−（２
−ピバロイルアミノ−４−ヒドロキシ−5,6,7,8−テト
ラヒドロピリド〔2,3−ｄ〕ピリミジン−６−イル）ブ
チリル〕−Ｌ−グルタミン酸ジメチルから同様に製造さ
れる。
−テトラヒドロピリド〔2,3−ｄ〕ピリミジン−６−イ
ル）プロピオニル〕−Ｌ−グルタミン酸及びＮ−〔４−
（２−アミノ−４−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラヒド
ロピリド〔2,3−ｄ〕ピリミジン−６−イル）ブチリ
ル〕−Ｌ−グルタミン酸は、各々Ｎ−〔３−（２−ピバ
ロイルアミノ−４−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラヒド
ロピリド〔2,3−ｄ〕ピリミジン−６−イル）プロピオ
ニル〕−Ｌ−グルタミン酸ジメチル及びＮ−〔４−（２
−ピバロイルアミノ−４−ヒドロキシ−5,6,7,8−テト
ラヒドロピリド〔2,3−ｄ〕ピリミジン−６−イル）ブ
チリル〕−Ｌ−グルタミン酸ジメチルから同様に製造さ
れる。
同様の方法で、Ｎ−〔７−（２−アミノ−４−ヒドロ
キシ−5,6,7,8−テトラヒドロピリド〔2,3−ｄ〕ピリミ
ジン−６−イル）ヘプタノイル〕−Ｌ−グルタミン酸は
Ｎ−〔７−（２−ピバロイルアミノ−４−ヒドロキシ−
5,6,7,8−テトラヒドロピリド〔2,3−ｄ〕ピリミジン−
６−イル）ヘプタノイル〕−Ｌ−グルタミン酸ジメチル
から製造される。代表的実験において、下記物理的定数
がこの化合物に関して得られた:mp185−195℃（起泡）;
NMR（DMSO−d6300MHz）δ:9.68（s,br,1H）,8.01（d,J
＝10Hz,1H）,6.20（s,1H）,5.88（s,2H）,4.14（m,1
H）,3.10（m.1H）,2.66（t,J＝9Hz,1H）,2.35（m,1H）,
2.20（t,J＝5Hz,2H）,2.05（t,J＝5Hz,2H）,1.89（m,1
H）,1.67（m,2H）,1.45（m,3H）,1.20（m,8H）。
キシ−5,6,7,8−テトラヒドロピリド〔2,3−ｄ〕ピリミ
ジン−６−イル）ヘプタノイル〕−Ｌ−グルタミン酸は
Ｎ−〔７−（２−ピバロイルアミノ−４−ヒドロキシ−
5,6,7,8−テトラヒドロピリド〔2,3−ｄ〕ピリミジン−
６−イル）ヘプタノイル〕−Ｌ−グルタミン酸ジメチル
から製造される。代表的実験において、下記物理的定数
がこの化合物に関して得られた:mp185−195℃（起泡）;
NMR（DMSO−d6300MHz）δ:9.68（s,br,1H）,8.01（d,J
＝10Hz,1H）,6.20（s,1H）,5.88（s,2H）,4.14（m,1
H）,3.10（m.1H）,2.66（t,J＝9Hz,1H）,2.35（m,1H）,
2.20（t,J＝5Hz,2H）,2.05（t,J＝5Hz,2H）,1.89（m,1
H）,1.67（m,2H）,1.45（m,3H）,1.20（m,8H）。
同様に、Ｎ−〔４−（２−（２−ピバロイルアミノ−
４ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラヒドロピリド−〔2,3−
ｄ〕ピリミジン−６−イル）エチル）シクロヘキシ−１
−イル〕−Ｌ−グルタミン酸ジエチルを用いることによ
り、Ｎ−〔４−（２−（２−アミノ−４−ヒドロキシ−
5,6,7,8−テトラヒドロピリド〔2,3−ｄ〕ピリミジン−
６−イル）エチル）シクロヘキシ−１−イル〕−Ｌ−グ
ルタミン酸が得られる。代表的実験において、下記物理
的定数がこの化合物に関して得られた:mp210−225℃:NM
R（DMSO−d6300MHz）δ:9.70（s,br,1H）,7.90（m,1
H）,6.23（s,1H）,5.92（s,2H）,4.17（m,1H）,3.18
（m,1H）,2.72（t,J＝9Hz,1H）,2.45（m,1H）,2.27（t,
J＝6Hz,2H）,2.09（m,1H）,1.96（m,1H）,1.74（m,3
H）,1.45（m,5H）,1.27（m,8H）。
４ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラヒドロピリド−〔2,3−
ｄ〕ピリミジン−６−イル）エチル）シクロヘキシ−１
−イル〕−Ｌ−グルタミン酸ジエチルを用いることによ
り、Ｎ−〔４−（２−（２−アミノ−４−ヒドロキシ−
5,6,7,8−テトラヒドロピリド〔2,3−ｄ〕ピリミジン−
６−イル）エチル）シクロヘキシ−１−イル〕−Ｌ−グ
ルタミン酸が得られる。代表的実験において、下記物理
的定数がこの化合物に関して得られた:mp210−225℃:NM
R（DMSO−d6300MHz）δ:9.70（s,br,1H）,7.90（m,1
H）,6.23（s,1H）,5.92（s,2H）,4.17（m,1H）,3.18
（m,1H）,2.72（t,J＝9Hz,1H）,2.45（m,1H）,2.27（t,
J＝6Hz,2H）,2.09（m,1H）,1.96（m,1H）,1.74（m,3
H）,1.45（m,5H）,1.27（m,8H）。
例５ Ｎ−〔５−（２−（２−ピバロイルアミノ−４−ヒドロ
キシピリド〔2,3−ｄ〕ピリミジン−６−イル）エチニ
ル）チエニ−２−イルカルボニル〕−Ｌ−グルタミン酸
ジメチル A. ５−ブロモ−２−チオフェンカルボン酸1.50g（7.2
5mmol）、数滴のジメチルホルムアミド及び塩化チオニ
ル2.21mlの溶液を還流下で2.5時間加熱した。溶媒を減
圧下で除去し、残渣を乾燥塩化メチレン10mlに再溶解し
た。この溶液を乾燥塩化メチレン25ml中のＬ−グルタミ
ン酸ジメチル塩酸塩1.62g、ジメチルアミノピリジン10m
g及びトリエチルアミン2.11mlの氷冷溶液に滴下した。
添加終了後、混合物を環境温度下で12時間撹拌し、しか
る後水で希釈し、塩化メチレンで抽出した。有機抽出液
を1.0N塩酸及び飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄し、しか
る後蒸発させ、粘稠油状物としてＮ−（５−ブロモチエ
ニ−２−イルカルボニル）−Ｌ−グルタミン酸ジメチル
2.71g（100％）を得たが、これは更に精製せずに次の操
作で用いることができる。
キシピリド〔2,3−ｄ〕ピリミジン−６−イル）エチニ
ル）チエニ−２−イルカルボニル〕−Ｌ−グルタミン酸
ジメチル A. ５−ブロモ−２−チオフェンカルボン酸1.50g（7.2
5mmol）、数滴のジメチルホルムアミド及び塩化チオニ
ル2.21mlの溶液を還流下で2.5時間加熱した。溶媒を減
圧下で除去し、残渣を乾燥塩化メチレン10mlに再溶解し
た。この溶液を乾燥塩化メチレン25ml中のＬ−グルタミ
ン酸ジメチル塩酸塩1.62g、ジメチルアミノピリジン10m
g及びトリエチルアミン2.11mlの氷冷溶液に滴下した。
添加終了後、混合物を環境温度下で12時間撹拌し、しか
る後水で希釈し、塩化メチレンで抽出した。有機抽出液
を1.0N塩酸及び飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄し、しか
る後蒸発させ、粘稠油状物としてＮ−（５−ブロモチエ
ニ−２−イルカルボニル）−Ｌ−グルタミン酸ジメチル
2.71g（100％）を得たが、これは更に精製せずに次の操
作で用いることができる。
Ｎ−（５−ブルモフリ−２−イルカルボニル）−Ｌ−
グルタミン酸ジメチルも粘稠油状物として５−ブロモ−
２−フランカルボン酸から同様に製造される。
グルタミン酸ジメチルも粘稠油状物として５−ブロモ−
２−フランカルボン酸から同様に製造される。
Ｎ−（５−ブロモチエニ−３−イルカルボニル）−Ｌ
−グルタミン酸ジメチルも、５−ブロモ−３−チエニル
カルボン酸から同様の方法で製造することができる。
−グルタミン酸ジメチルも、５−ブロモ−３−チエニル
カルボン酸から同様の方法で製造することができる。
B. アセトニトリル30ml中２−ピバロイルアミノ−４−
ヒドロキシ−６−エチニルピリド〔2,3−ｄ〕ピリミジ
ン1.70g（6.32mmol）、Ｎ−（５−ブロモチエニ−２−
イルカルボニル）−Ｌ−グルタミン酸ジメチル2.30g
（6.32mmol）、塩化パラジウム44mg、トリフェニルホス
フィン130mg、ヨウ化第一銅25mg及びトリエチルアミン
1.13mlの混合物を還流下で３時間加熱し、しかる後環境
温度まで冷却した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をカラ
ムクロマトグラフィー（ウォーターズ200）に付し、1:1
9メタノール：塩化メチレンで溶出させて、Ｎ−〔５−
（２−（２−ピバロイルアミノ−４−ヒドロキシピリド
〔2,3−ｄ〕ピリミジン−６−イル）エチニル）チエニ
−２−イルカルボニル〕−Ｌ−グルタミン酸ジメチルを
得た:mp228−230℃;C26H27N5O7Sとしての分析計算値:C5
6.41,H4.92,N12.65,S5.79;実測値:C56.64,H4.77,N12.8
8,S5.58。
ヒドロキシ−６−エチニルピリド〔2,3−ｄ〕ピリミジ
ン1.70g（6.32mmol）、Ｎ−（５−ブロモチエニ−２−
イルカルボニル）−Ｌ−グルタミン酸ジメチル2.30g
（6.32mmol）、塩化パラジウム44mg、トリフェニルホス
フィン130mg、ヨウ化第一銅25mg及びトリエチルアミン
1.13mlの混合物を還流下で３時間加熱し、しかる後環境
温度まで冷却した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をカラ
ムクロマトグラフィー（ウォーターズ200）に付し、1:1
9メタノール：塩化メチレンで溶出させて、Ｎ−〔５−
（２−（２−ピバロイルアミノ−４−ヒドロキシピリド
〔2,3−ｄ〕ピリミジン−６−イル）エチニル）チエニ
−２−イルカルボニル〕−Ｌ−グルタミン酸ジメチルを
得た:mp228−230℃;C26H27N5O7Sとしての分析計算値:C5
6.41,H4.92,N12.65,S5.79;実測値:C56.64,H4.77,N12.8
8,S5.58。
前記操作においてＮ−（５−ブロモチエニ−２−イル
カルボニル）−Ｌ−グルタミン酸ジメチルの代わりに当
量のＮ−（５−ブロモフリ−２−イルカルボニル）−Ｌ
−グルタミン酸ジメチルを用いることにより同様の方法
で、Ｎ−〔５−（２−（２−ピバロイルアミノ−４−ヒ
ドロキシピリド〔2,3−ｄ〕ピリミジン−６−イル）エ
チニル）フリ−２−イルカルボニル〕−Ｌ−グルタミン
酸ジメチルを得ることができる。代表的実験において、
下記物理的定数がこの化合物に関して得られた:mp135℃
（暗色化）181℃（分解）;C26H25N5O8としての分析計算
値:C58.32,H4.71,N13.08,;実測値:C58.58,H4.92,N13.1
1。
カルボニル）−Ｌ−グルタミン酸ジメチルの代わりに当
量のＮ−（５−ブロモフリ−２−イルカルボニル）−Ｌ
−グルタミン酸ジメチルを用いることにより同様の方法
で、Ｎ−〔５−（２−（２−ピバロイルアミノ−４−ヒ
ドロキシピリド〔2,3−ｄ〕ピリミジン−６−イル）エ
チニル）フリ−２−イルカルボニル〕−Ｌ−グルタミン
酸ジメチルを得ることができる。代表的実験において、
下記物理的定数がこの化合物に関して得られた:mp135℃
（暗色化）181℃（分解）;C26H25N5O8としての分析計算
値:C58.32,H4.71,N13.08,;実測値:C58.58,H4.92,N13.1
1。
同様に、前記操作においてＮ−（５−ブロモチエニ−
２−イルカルボニル）−Ｌ−グルタミン酸ジメチルの代
わりに当量のＮ−（５−ブロモチエニ−３−イルカルボ
ニル）−Ｌ−グルタミン酸ジメチルを用いることによ
り、Ｎ−〔５−（２−（２−ピバロイルアミノ−４−ヒ
ドロキシピリド〔2,3−ｄ〕ピリミジン−６−イル）エ
チニル）チエニ−３−イルカルボニル〕−Ｌ−グルタミ
ン酸ジメチルを得ることができる。
２−イルカルボニル）−Ｌ−グルタミン酸ジメチルの代
わりに当量のＮ−（５−ブロモチエニ−３−イルカルボ
ニル）−Ｌ−グルタミン酸ジメチルを用いることによ
り、Ｎ−〔５−（２−（２−ピバロイルアミノ−４−ヒ
ドロキシピリド〔2,3−ｄ〕ピリミジン−６−イル）エ
チニル）チエニ−３−イルカルボニル〕−Ｌ−グルタミ
ン酸ジメチルを得ることができる。
例６ Ｎ−〔５−（２−（２−ピバロイルアミノ−４−ヒドロ
キシ−5,6,7,8−テトラヒドロピリド〔2,3−ｄ〕ピリミ
ジン−６−イル）エチル）チエニ−２−イルカルボニ
ル〕−Ｌ−グルタミン酸ジメチル 氷酢酸30ml中Ｎ−〔５−（２−（２−ピバロイルアミ
ノ−４−ヒドロキシピリド〔2,3−ｄ〕ピリミジン−６
−イル）エチニル）チエニ−２−イルカルボニル〕−Ｌ
−グルタミン酸ジメチル0.5gの溶液に５％パラジウム炭
素1.5gを加えた。混合物を１気圧で撹拌下18時間にわた
り水素添加し、触媒を濾去し、濾液を減圧下で濃縮し
た。シリカゲルクロマトグラフィー1:19メタノール：ク
ロロホルムで溶出させて、Ｎ−〔５−（２−（２−ピバ
ロイルアミノ−４−ヒドロキシピリド〔2,3−ｄ〕ピリ
ミジン−６−イル）エチル）チエニ−２−イルカルボニ
ル〕−Ｌ−グルタミン酸ジメチル100mg（19.7％）及び
所望Ｎ−〔５−（２−（２−ピバロイルアミノ−４−ヒ
ドロキシ−5,6,7,8−テトラヒドロピリド〔2,3−ｄ〕ピ
リミジン−６−イル）エチル）チエニ−２−イルカルボ
ニル〕−Ｌ−グルタミン酸ジメチル204mg（4.02％）を
得た:mp152−160℃;C26H35N5O7Sとしての分析計算値:C5
5.60,H6.28,N12.47;実測値:C55.76,H6.23,N12.26。部分
的水素添加副生成物も再水素添加して、更に最終生成物
を得ることができる。
キシ−5,6,7,8−テトラヒドロピリド〔2,3−ｄ〕ピリミ
ジン−６−イル）エチル）チエニ−２−イルカルボニ
ル〕−Ｌ−グルタミン酸ジメチル 氷酢酸30ml中Ｎ−〔５−（２−（２−ピバロイルアミ
ノ−４−ヒドロキシピリド〔2,3−ｄ〕ピリミジン−６
−イル）エチニル）チエニ−２−イルカルボニル〕−Ｌ
−グルタミン酸ジメチル0.5gの溶液に５％パラジウム炭
素1.5gを加えた。混合物を１気圧で撹拌下18時間にわた
り水素添加し、触媒を濾去し、濾液を減圧下で濃縮し
た。シリカゲルクロマトグラフィー1:19メタノール：ク
ロロホルムで溶出させて、Ｎ−〔５−（２−（２−ピバ
ロイルアミノ−４−ヒドロキシピリド〔2,3−ｄ〕ピリ
ミジン−６−イル）エチル）チエニ−２−イルカルボニ
ル〕−Ｌ−グルタミン酸ジメチル100mg（19.7％）及び
所望Ｎ−〔５−（２−（２−ピバロイルアミノ−４−ヒ
ドロキシ−5,6,7,8−テトラヒドロピリド〔2,3−ｄ〕ピ
リミジン−６−イル）エチル）チエニ−２−イルカルボ
ニル〕−Ｌ−グルタミン酸ジメチル204mg（4.02％）を
得た:mp152−160℃;C26H35N5O7Sとしての分析計算値:C5
5.60,H6.28,N12.47;実測値:C55.76,H6.23,N12.26。部分
的水素添加副生成物も再水素添加して、更に最終生成物
を得ることができる。
同様に、Ｎ−〔５−（２−（２−ピバロイルアミノ−
４−ヒドロキシピリド〔2,3−ｄ〕ピリミジン−６−イ
ル）エチニル）フリ−２−イルカルボニル〕−Ｌ−グル
タミン酸ジメチルからＮ−〔５−（２−（２−ピバロイ
ルアミノ−４−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラヒドロピ
リド〔2,3−ｄ〕ピリミジン−６−イル）エチル）フリ
−２−イルカルボニル〕−Ｌ−グルタミン酸ジメチルが
製造される、代表的実験において、下記物理的定数がこ
の化合物に関して得られた:mp155−162℃;C26H33N5O8と
しての分析計算値:C57.45,H6.12,N12.88;実測値:C57.2
2,H6.08,N12.66。
４−ヒドロキシピリド〔2,3−ｄ〕ピリミジン−６−イ
ル）エチニル）フリ−２−イルカルボニル〕−Ｌ−グル
タミン酸ジメチルからＮ−〔５−（２−（２−ピバロイ
ルアミノ−４−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラヒドロピ
リド〔2,3−ｄ〕ピリミジン−６−イル）エチル）フリ
−２−イルカルボニル〕−Ｌ−グルタミン酸ジメチルが
製造される、代表的実験において、下記物理的定数がこ
の化合物に関して得られた:mp155−162℃;C26H33N5O8と
しての分析計算値:C57.45,H6.12,N12.88;実測値:C57.2
2,H6.08,N12.66。
同様に、Ｎ−〔５−（２−（２−ピバロイルアミノ−
４−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラヒドロピリド〔2,3−
ｄ〕ピリミジン−６−イル）エチル）チエニ−３−イル
カルボニル〕−Ｌ−グルタミン酸ジメチルは、Ｎ−〔５
−（２−（２−ピバロイルアミノ−４−ヒドロキシピリ
ド〔2,3−ｄ〕ピリミジン−６−イル）エチニル）チエ
ニ−３−イルカルボニル〕−Ｌ−グルタミン酸ジメチル
から製造することができる。
４−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラヒドロピリド〔2,3−
ｄ〕ピリミジン−６−イル）エチル）チエニ−３−イル
カルボニル〕−Ｌ−グルタミン酸ジメチルは、Ｎ−〔５
−（２−（２−ピバロイルアミノ−４−ヒドロキシピリ
ド〔2,3−ｄ〕ピリミジン−６−イル）エチニル）チエ
ニ−３−イルカルボニル〕−Ｌ−グルタミン酸ジメチル
から製造することができる。
例７ Ｎ−〔５−（２−（２−アミノ−４−ヒドロキシ−5,6,
7,8−テトラヒドロピリド〔2,3−ｄ〕ピリミジン−６−
イル）エチル）チエニ−２−イルカルボニル〕−Ｌ−グ
ルタミン酸 1.0N水酸化ナトリウム水溶液15ml中Ｎ−〔５−（２−
（２−ピバロイルアミノ−４−ヒドロキシ−5,6,7,8−
テトラヒドロピリド〔2,3−ｄ〕ピリミジン−６−イ
ル）エチル）チエニ−２−イルカルボニル〕−Ｌ−グル
タミン酸ジメチル100mgの溶液を室温で120時間撹拌し、
しかる後pHを5.0N塩酸の慎重な添加により7.0に調整し
た。形成された固体物を濾取し、80℃で乾燥し、Ｎ−
〔５−（２−（２−アミノ−４−ヒドロキシ−5,6,7,8
−テトラヒドロピリド〔2,3−ｄ〕ピリミジン−６−イ
ル）エチル）チエニ−２−イルカルボニル〕−Ｌ−グル
タミン酸6.15mg（76.8％）を得た;mp226−240℃（起泡
及び分解）。NMR（DMSO−d6300MHz）δ:9.80（s,br,1
H）,8.45（d,J＝9Hz,1H）,7.63（d,J＝3Hz,1H）,6.78
（d,J＝3Hz,1H）,6.30（s,1H）,6.04（s.2H）,4.28（m,
1H）,3.12（m,1H）,2.84（m,3H）,2.36（m,1H）,2.02
（m,1H）,1.83（m,2H）,1.57（m,3H）。
7,8−テトラヒドロピリド〔2,3−ｄ〕ピリミジン−６−
イル）エチル）チエニ−２−イルカルボニル〕−Ｌ−グ
ルタミン酸 1.0N水酸化ナトリウム水溶液15ml中Ｎ−〔５−（２−
（２−ピバロイルアミノ−４−ヒドロキシ−5,6,7,8−
テトラヒドロピリド〔2,3−ｄ〕ピリミジン−６−イ
ル）エチル）チエニ−２−イルカルボニル〕−Ｌ−グル
タミン酸ジメチル100mgの溶液を室温で120時間撹拌し、
しかる後pHを5.0N塩酸の慎重な添加により7.0に調整し
た。形成された固体物を濾取し、80℃で乾燥し、Ｎ−
〔５−（２−（２−アミノ−４−ヒドロキシ−5,6,7,8
−テトラヒドロピリド〔2,3−ｄ〕ピリミジン−６−イ
ル）エチル）チエニ−２−イルカルボニル〕−Ｌ−グル
タミン酸6.15mg（76.8％）を得た;mp226−240℃（起泡
及び分解）。NMR（DMSO−d6300MHz）δ:9.80（s,br,1
H）,8.45（d,J＝9Hz,1H）,7.63（d,J＝3Hz,1H）,6.78
（d,J＝3Hz,1H）,6.30（s,1H）,6.04（s.2H）,4.28（m,
1H）,3.12（m,1H）,2.84（m,3H）,2.36（m,1H）,2.02
（m,1H）,1.83（m,2H）,1.57（m,3H）。
同様に、Ｎ−〔５−（２−（２−ピバロイルアミノ−
４−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラヒドロピリド〔2,3−
ｄ〕ピリミジン−６−イル）エチル）フリ−２−イルカ
ルボニル〕−Ｌ−グルタミン酸ジメチルからＮ−〔５−
（２−（２−アミノ−４−ヒドロキシ−5,6,7,8−テト
ラヒドロピリド〔2,3−ｄ〕ピリミジン−６−イル）エ
チル）フリ−２−イルカルボニル〕−Ｌ−グルタミン酸
が製造される。代表的実験において、下記物理的定数が
この化合物に関して得られた;mp204−230℃（起泡）。N
MR（DMSO−d6300MHz）δ:9.80（s,br,1H）,8.27（d,J＝
9Hz,1H）,7.03（d,J＝4Hz,1H）,6.30（m,1H）,6.25（d,
J＝4Hz,1H）,6.04（s,2H）,4.30（m,1H）,3.16（m,1
H）,2.65（m,3H）,2.42（m,1H）,2.16（t,J＝7Hz,2H）,
2.01（m,1H）,1.84（m,2H）,1.57（m,3H）。
４−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラヒドロピリド〔2,3−
ｄ〕ピリミジン−６−イル）エチル）フリ−２−イルカ
ルボニル〕−Ｌ−グルタミン酸ジメチルからＮ−〔５−
（２−（２−アミノ−４−ヒドロキシ−5,6,7,8−テト
ラヒドロピリド〔2,3−ｄ〕ピリミジン−６−イル）エ
チル）フリ−２−イルカルボニル〕−Ｌ−グルタミン酸
が製造される。代表的実験において、下記物理的定数が
この化合物に関して得られた;mp204−230℃（起泡）。N
MR（DMSO−d6300MHz）δ:9.80（s,br,1H）,8.27（d,J＝
9Hz,1H）,7.03（d,J＝4Hz,1H）,6.30（m,1H）,6.25（d,
J＝4Hz,1H）,6.04（s,2H）,4.30（m,1H）,3.16（m,1
H）,2.65（m,3H）,2.42（m,1H）,2.16（t,J＝7Hz,2H）,
2.01（m,1H）,1.84（m,2H）,1.57（m,3H）。
Ｎ−〔５−（２−（２−アミノ−４−ヒドロキシ−5,
6,7,8−テトラヒドロピリド〔2,3−ｄ〕ピリミジン−６
−イル）エチル）チエニ−３−イルカルボニル〕−Ｌ−
グルタミン酸は、同様にＮ−〔５−（２−（２−ピバロ
イルアミノ−４−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラヒドロ
ピリド〔2,3−ｄ〕ピリミジン−６−イル）エチル）チ
エニ−３−イルカルボニル〕−Ｌ−グルタミン酸ジメチ
ルから製造することができる。
6,7,8−テトラヒドロピリド〔2,3−ｄ〕ピリミジン−６
−イル）エチル）チエニ−３−イルカルボニル〕−Ｌ−
グルタミン酸は、同様にＮ−〔５−（２−（２−ピバロ
イルアミノ−４−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラヒドロ
ピリド〔2,3−ｄ〕ピリミジン−６−イル）エチル）チ
エニ−３−イルカルボニル〕−Ｌ−グルタミン酸ジメチ
ルから製造することができる。
例８ Ｎ−〔５−（２−（２−アミノ−４−ヒドロキシ−5,
6,7,8−テトラヒドロピリド〔2,3−ｄ〕ピリミジン−６
−イル）エチル）チエニ−２−イルカルボニル〕−Ｌ−
グルタミン酸の全細胞ヒト白血病細胞系CCRF−CEMにお
けるIC50は、0.0015μg/mlである。Ｎ−〔５−（２−
（２−アミノ−４−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラヒド
ロピリド〔2,3−ｄ〕ピリミジン−６−イル）エチル）
フリ−２−イルカルボニル〕−Ｌ−グルタミン酸のIC50
は、0.010μg/mlである。Ｎ−〔４−（２−（２−アミ
ノ−４−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラヒドロピリド
〔2,3−ｄ〕ピリミジン−６−イル）エチル）チエニ−
２−イルカルボニル〕−Ｌ−グルタミン酸のIC50は、0.
0756μm/mlである。
6,7,8−テトラヒドロピリド〔2,3−ｄ〕ピリミジン−６
−イル）エチル）チエニ−２−イルカルボニル〕−Ｌ−
グルタミン酸の全細胞ヒト白血病細胞系CCRF−CEMにお
けるIC50は、0.0015μg/mlである。Ｎ−〔５−（２−
（２−アミノ−４−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラヒド
ロピリド〔2,3−ｄ〕ピリミジン−６−イル）エチル）
フリ−２−イルカルボニル〕−Ｌ−グルタミン酸のIC50
は、0.010μg/mlである。Ｎ−〔４−（２−（２−アミ
ノ−４−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラヒドロピリド
〔2,3−ｄ〕ピリミジン−６−イル）エチル）チエニ−
２−イルカルボニル〕−Ｌ−グルタミン酸のIC50は、0.
0756μm/mlである。
本発明の他の化合物の全細胞ヒト白血病細胞系CCRF−
CEMにおけるIC50は、下記のとおりである： 様々な腫瘍に対するインビボ評価では、下記値を示し
た： （ａ）Ｎ−〔５−（２−（２−アミノ−４−ヒドロキシ
−5,6,7,8−テトラヒドロピリド〔2,3−ｄ〕ピリミジン
−６−イル）エチル）チエニ−２−イルカルボニル〕−
Ｌ−グルタミン酸 マウスにおける6C3HEDリンパ肉腫： （腹腔内,1日投与,1日） 用量mg/kg 阻害率％ 毒性 400 100 6/10 200 99 2/10 100 94 1/10 50 88 0/10 （ｂ）Ｎ−〔５−（２−（２−アミノ−４−ヒドロキシ
−5,6,7,8−テトラヒドロピリド〔2,3−ｄ〕ピリミジン
−６−イル）エチル）チエニ−２−イルカルボニル〕−
Ｌ−グルタミン酸 マウスにおける6C3HEDリンパ肉腫： （腹腔内，連日投与,10日間） 用量mg/kg 阻害率％ 毒性 6.25 毒性 10/10 3.12 100 6/10 1.56 100 0/10 0.78 93 0/10 （ｃ）Ｎ−〔５−（２−（２−アミノ−４−ヒドロキシ
−5,6,7,8−テトラヒドロピリド〔2,3−ｄ〕ピリミジン
−６−イル）エチル）チエニ−２−イルカルボニル〕−
Ｌ−グルタミン酸 マウスにおけるＢ−16メラノーマ腫瘍： （腹腔内，隔日投与,1及び７日目） 用量mg/kg 阻害率％ 毒性 200 93 4/10 100 73 3/10 50 38 0/9 （ｄ）Ｎ−〔５−（２−（２−アミノ−４−ヒドロキシ
−5,6,7,8−テトラヒドロピリド〔2,3−ｄ〕ピリミジン
−６−イル）エチル）チエニ−２イルカルボニル〕−Ｌ
グルタミン酸 マウスにおけるC3H哺乳動物腺癌腫瘍： （腹腔内，隔日投与,1、４、７、10日目） 用量mg/kg 阻害率％ 毒性 40 100 0/10 20 100 0/10 10 94 0/10 5 90 1/10 2.5 71 0/10 （ｅ）Ｎ−〔５−（２−（２−アミノ−４−ヒドロキシ
−5,6,7,8−テトラヒドロピリド〔2,3−ｄ〕ピリミジン
−６−イル）エチル）チエニ−２−イルカルボニル〕−
Ｌ−グルタミン酸 マウスにおけるCA−755腺癌腫瘍： （腹腔内，隔日投与,1、４、７、10日目） 用量mg/kg 阻害率％ 毒性 40 83 0/10 20 78 0/10 （ｆ）Ｎ−〔５−（２−（２−アミノ−４−ヒドロキシ
−5,6,7,8−テトラヒドロピリド〔2,3−ｄ〕ピリミジン
−６−イル）エチル）チエニ−２−イルカルボニル〕−
Ｌ−グルタミン酸 マウスにおけるCX−１結腸キセノグラフィー（Xenograp
hy）： （腹腔内，隔日投与,1、４、７、10日目） 用量mg/kg 阻害率％ 毒性 40 毒性 10/10 20 91 9/10 10 94 6/10 5 90 3/10 （ｇ）Ｎ−〔５−（２−（２−アミノ−４−ヒドロキシ
−5,6,7,8−テトラヒドロピリド〔2,3−ｄ〕ピリミジン
−６−イル）エチル）チエニ−２−イルカルボニル〕−
Ｌ−グルタミン酸 マウスにおけるLX−１肺キセノグラフィー： （腹腔内，隔日投与,1、４、７、10日目） 用量mg/kg 阻害率％ 毒性 40 毒性 8/8 20 100 4/8 10 98 0/8 （ｈ）Ｎ−〔５−（２−（２−アミノ−４−ヒドロキシ
−5,6,7,8−テトラヒドロピリド〔2,3−ｄ〕ピリミジン
−６−イル）エチル）チエニ−２−イルカルボニル〕−
Ｌ−グルタミン酸 マウスにおけるMX−１哺乳動物キセノグラフィー： （腹腔内，隔日投与,1、４、７、10日目） 用量mg/kg 阻害率％ 毒性 40 毒性 10/10 20 毒性 9/9 10 96 5/10 5 84 3/10 （ｉ）Ｎ−〔５−（２−（２−アミノ−４−ヒドロキシ
−5,6,7,8−テトラヒドロピリド〔2,3−ｄ〕ピリミジン
−６−イル）エチル）フリ−２−イルカルボニル〕−Ｌ
−グルタミン酸 マウスにおける6C3HEDリンパ肉腫： （腹腔内，連日投与,8日間） 用量mg/kg 阻害率％ 毒性 100 89 0/10 50 69 0/10 25 59 0/10 （ｊ）Ｎ−〔５−（２−（２−アミノ−４−ヒドロキシ
−5,6,7,8−テトラヒドロピリド〔2,3−ｄ〕ピリミジン
−６−イル）エチル）フリ−２−イルカルボニル〕−Ｌ
−グルタミン酸 マウスにおける6C3HEDリンパ肉腫： （腹腔内，隔日投与,1、４、７日目） 用量mg/kg 阻害率％ 毒性 20 100 0/10 10 100 0/10 5 97 0/10 2.5 98 0/10 1.25 29 0/10 0.625 1 0/10 （ｋ）Ｎ−〔４−（２−アミノ−４−ヒドロキシ−5,6,
7,8−テトラヒドロピリド〔2,3−ｄ〕ピリミジン−６−
イル）ブチリル〕−Ｌ−グルタミン酸 マウスにおける6C4HEDリンパ肉腫： （腹腔内，連日投与,8日間） 用量mg/kg 阻害率％ 毒性 50 98 1/10 25 88 0/10 12.5 62 0/10 6.25 11 0/10 3.12 0 0/10 （ｌ）Ｎ−〔４−（２−（２−アミノ−４−ヒドロキシ
−5,6,7,8−テトラヒドロピリド〔2,3−ｄ〕ピリミジン
−６−イル）エチル）シクロヘキシルカルボニル〕−Ｌ
−グルタミン酸 マウスにおける6C3HEDリンパ肉腫： （腹腔内，連日投与,8日間） 用量mg/kg 阻害率％ 毒性 100 22 0/9 50 5 0/10 25 4 0/10 12.5 18 0/10 なお、本例において、阻害率％は以下の方法により求
めた： 6C3HEDリンパ肉腫をトロカールを用いて、雌のC3Hマ
ウスの皮下に連続継代的に植え込んだ。７〜10匹のマウ
スでグループが構成された。腫瘍断片をマウスに接腫し
た翌日から治療を開示した。治療が完了したのちに（腫
瘍を７日後に測定した単一服用研究の場合を除く）、腫
瘍の巾と長さとを電子カリパスで測定した。腫瘍重量は
次式で求めた。
CEMにおけるIC50は、下記のとおりである： 様々な腫瘍に対するインビボ評価では、下記値を示し
た： （ａ）Ｎ−〔５−（２−（２−アミノ−４−ヒドロキシ
−5,6,7,8−テトラヒドロピリド〔2,3−ｄ〕ピリミジン
−６−イル）エチル）チエニ−２−イルカルボニル〕−
Ｌ−グルタミン酸 マウスにおける6C3HEDリンパ肉腫： （腹腔内,1日投与,1日） 用量mg/kg 阻害率％ 毒性 400 100 6/10 200 99 2/10 100 94 1/10 50 88 0/10 （ｂ）Ｎ−〔５−（２−（２−アミノ−４−ヒドロキシ
−5,6,7,8−テトラヒドロピリド〔2,3−ｄ〕ピリミジン
−６−イル）エチル）チエニ−２−イルカルボニル〕−
Ｌ−グルタミン酸 マウスにおける6C3HEDリンパ肉腫： （腹腔内，連日投与,10日間） 用量mg/kg 阻害率％ 毒性 6.25 毒性 10/10 3.12 100 6/10 1.56 100 0/10 0.78 93 0/10 （ｃ）Ｎ−〔５−（２−（２−アミノ−４−ヒドロキシ
−5,6,7,8−テトラヒドロピリド〔2,3−ｄ〕ピリミジン
−６−イル）エチル）チエニ−２−イルカルボニル〕−
Ｌ−グルタミン酸 マウスにおけるＢ−16メラノーマ腫瘍： （腹腔内，隔日投与,1及び７日目） 用量mg/kg 阻害率％ 毒性 200 93 4/10 100 73 3/10 50 38 0/9 （ｄ）Ｎ−〔５−（２−（２−アミノ−４−ヒドロキシ
−5,6,7,8−テトラヒドロピリド〔2,3−ｄ〕ピリミジン
−６−イル）エチル）チエニ−２イルカルボニル〕−Ｌ
グルタミン酸 マウスにおけるC3H哺乳動物腺癌腫瘍： （腹腔内，隔日投与,1、４、７、10日目） 用量mg/kg 阻害率％ 毒性 40 100 0/10 20 100 0/10 10 94 0/10 5 90 1/10 2.5 71 0/10 （ｅ）Ｎ−〔５−（２−（２−アミノ−４−ヒドロキシ
−5,6,7,8−テトラヒドロピリド〔2,3−ｄ〕ピリミジン
−６−イル）エチル）チエニ−２−イルカルボニル〕−
Ｌ−グルタミン酸 マウスにおけるCA−755腺癌腫瘍： （腹腔内，隔日投与,1、４、７、10日目） 用量mg/kg 阻害率％ 毒性 40 83 0/10 20 78 0/10 （ｆ）Ｎ−〔５−（２−（２−アミノ−４−ヒドロキシ
−5,6,7,8−テトラヒドロピリド〔2,3−ｄ〕ピリミジン
−６−イル）エチル）チエニ−２−イルカルボニル〕−
Ｌ−グルタミン酸 マウスにおけるCX−１結腸キセノグラフィー（Xenograp
hy）： （腹腔内，隔日投与,1、４、７、10日目） 用量mg/kg 阻害率％ 毒性 40 毒性 10/10 20 91 9/10 10 94 6/10 5 90 3/10 （ｇ）Ｎ−〔５−（２−（２−アミノ−４−ヒドロキシ
−5,6,7,8−テトラヒドロピリド〔2,3−ｄ〕ピリミジン
−６−イル）エチル）チエニ−２−イルカルボニル〕−
Ｌ−グルタミン酸 マウスにおけるLX−１肺キセノグラフィー： （腹腔内，隔日投与,1、４、７、10日目） 用量mg/kg 阻害率％ 毒性 40 毒性 8/8 20 100 4/8 10 98 0/8 （ｈ）Ｎ−〔５−（２−（２−アミノ−４−ヒドロキシ
−5,6,7,8−テトラヒドロピリド〔2,3−ｄ〕ピリミジン
−６−イル）エチル）チエニ−２−イルカルボニル〕−
Ｌ−グルタミン酸 マウスにおけるMX−１哺乳動物キセノグラフィー： （腹腔内，隔日投与,1、４、７、10日目） 用量mg/kg 阻害率％ 毒性 40 毒性 10/10 20 毒性 9/9 10 96 5/10 5 84 3/10 （ｉ）Ｎ−〔５−（２−（２−アミノ−４−ヒドロキシ
−5,6,7,8−テトラヒドロピリド〔2,3−ｄ〕ピリミジン
−６−イル）エチル）フリ−２−イルカルボニル〕−Ｌ
−グルタミン酸 マウスにおける6C3HEDリンパ肉腫： （腹腔内，連日投与,8日間） 用量mg/kg 阻害率％ 毒性 100 89 0/10 50 69 0/10 25 59 0/10 （ｊ）Ｎ−〔５−（２−（２−アミノ−４−ヒドロキシ
−5,6,7,8−テトラヒドロピリド〔2,3−ｄ〕ピリミジン
−６−イル）エチル）フリ−２−イルカルボニル〕−Ｌ
−グルタミン酸 マウスにおける6C3HEDリンパ肉腫： （腹腔内，隔日投与,1、４、７日目） 用量mg/kg 阻害率％ 毒性 20 100 0/10 10 100 0/10 5 97 0/10 2.5 98 0/10 1.25 29 0/10 0.625 1 0/10 （ｋ）Ｎ−〔４−（２−アミノ−４−ヒドロキシ−5,6,
7,8−テトラヒドロピリド〔2,3−ｄ〕ピリミジン−６−
イル）ブチリル〕−Ｌ−グルタミン酸 マウスにおける6C4HEDリンパ肉腫： （腹腔内，連日投与,8日間） 用量mg/kg 阻害率％ 毒性 50 98 1/10 25 88 0/10 12.5 62 0/10 6.25 11 0/10 3.12 0 0/10 （ｌ）Ｎ−〔４−（２−（２−アミノ−４−ヒドロキシ
−5,6,7,8−テトラヒドロピリド〔2,3−ｄ〕ピリミジン
−６−イル）エチル）シクロヘキシルカルボニル〕−Ｌ
−グルタミン酸 マウスにおける6C3HEDリンパ肉腫： （腹腔内，連日投与,8日間） 用量mg/kg 阻害率％ 毒性 100 22 0/9 50 5 0/10 25 4 0/10 12.5 18 0/10 なお、本例において、阻害率％は以下の方法により求
めた： 6C3HEDリンパ肉腫をトロカールを用いて、雌のC3Hマ
ウスの皮下に連続継代的に植え込んだ。７〜10匹のマウ
スでグループが構成された。腫瘍断片をマウスに接腫し
た翌日から治療を開示した。治療が完了したのちに（腫
瘍を７日後に測定した単一服用研究の場合を除く）、腫
瘍の巾と長さとを電子カリパスで測定した。腫瘍重量は
次式で求めた。
治療グループの平均腫瘍重量をビヒクル治療のコント
ロールと比較した。腫瘍成長の阻害率％は下式により求
めた。
ロールと比較した。腫瘍成長の阻害率％は下式により求
めた。
C3H哺乳動物腺癌腫瘍の場合は上記方法に準じた。Ｂ
−16メラノーマ腫瘍およびCA−755腺癌腫瘍の場合は、
雌C57BL/6マウスを用いた以外は上記の方法に準じた。C
X−１結腸、LX−１肺およびMX−１哺乳ヒトキセノグラ
フト腫瘍の場合は、雌のCD1nu/nu免疫不全マウスを用い
たこと、腫瘍の接種７日目まで治療を開始しなかったこ
と、および、治療における最後の服用後４日目に腫瘍を
測定したこと以外は上記の方法に準じた。
−16メラノーマ腫瘍およびCA−755腺癌腫瘍の場合は、
雌C57BL/6マウスを用いた以外は上記の方法に準じた。C
X−１結腸、LX−１肺およびMX−１哺乳ヒトキセノグラ
フト腫瘍の場合は、雌のCD1nu/nu免疫不全マウスを用い
たこと、腫瘍の接種７日目まで治療を開始しなかったこ
と、および、治療における最後の服用後４日目に腫瘍を
測定したこと以外は上記の方法に準じた。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 チュアン、シー アメリカ合衆国インディアナ州、インデ ィアナポリス、イースト、スカースディ ル、ドライブ、8521 (72)発明者 エドワード、シー、テイラー アメリカ合衆国ニュージャージー州、プ リンストン、ウエスタン、ウェイ、288 (58)調査した分野(Int.Cl.6，ＤＢ名) C07D 471/00 - 471/22 A61K 31/505
Claims (17)
- 【請求項１】下記式のグルタミン酸誘導体： 〔上記式中： R1は−OH又は−NH2である； R2は水素又はカルボキシ保護基である； R3は炭素−炭素結合、炭素原子１〜４のアルキレン、シ
クロヘキシレン又は である； R4は水素又はアミノ保護基である； Ｑは−Ｓ−又は−Ｏ−である； R5は水素、クロロ又はフルオロである；及び ＊で示された炭素原子の配置はＳである〕 からなる群より選択される化合物及びそれらの薬学上許
容される塩。 - 【請求項２】R1が−OHであり、R2及びR4の各々が水素で
ある、請求項１に記載の化合物。 - 【請求項３】R3がメチレン、エチレン又はトリメチレン
である、請求項２に記載の化合物。 - 【請求項４】（S,S）−Ｎ−〔３−（２−アミノ−４−
ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラヒドロピリド〔2,3−ｄ〕
ピリミジン−６−イル）プロピオニル〕−Ｌ−グルタミ
ン酸又は（R,S）−Ｎ−〔３−（２−アミノ−４−ヒド
ロキシ−5,6,7,8−テトラヒドロピリド〔2,3−ｄ〕ピリ
ミジン−６−イル）プロピオニル〕−Ｌ−グルタミン酸
である、請求項３に記載の化合物。 - 【請求項５】（S,S）−Ｎ−〔４−（２−アミノ−４−
ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラヒドロピリド〔2,3−ｄ〕
ピリミジン−６−イル）ブタノイル〕−Ｌ−グルタミン
酸又は（R,S）−Ｎ−〔４−（２−アミノ−４−ヒドロ
キシ−5,6,7,8−テトラヒドロピリド〔2,3−ｄ〕ピリミ
ジン−６−イル）ブタノイル〕−Ｌ−グルタミン酸であ
る、請求項３に記載の化合物。 - 【請求項６】（S,S）−Ｎ−〔５−（２−アミノ−４−
ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラヒドロピリド〔2,3−ｄ〕
ピリミジン−６−イル）ペンタノイル〕−Ｌ−グルタミ
ン酸又は（R,S）−Ｎ−〔３−（２−アミノ−５−ヒド
ロキシ−5,6,7,8−テトラヒドロピリド〔2,3−ｄ〕ピリ
ミジン−６−イル）ペンタノイル〕−Ｌ−グルタミン酸
である、請求項３に記載の化合物。 - 【請求項７】（S,S）−Ｎ−〔６−（２−アミノ−４−
ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラヒドロピリド〔2,3−ｄ〕
ピリミジン−６−イル）ヘキサノイル〕−Ｌ−グルタミ
ン酸又は（R,S）−Ｎ−〔３−（２−アミノ−６−ヒド
ロキシ−5,6,7,8−テトラヒドロピリド〔2,3−ｄ〕ピリ
ミジン−６−イル）ヘキサノイル〕−Ｌ−グルタミン酸
である、請求項３に記載の化合物。 - 【請求項８】R3がシクロヘキサ−1,4−ジイルである、
請求項２に記載の化合物。 - 【請求項９】（S,S）−Ｎ−〔４−（２−（２−アミノ
−４−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラヒドロピリド〔2,3
−ｄ〕ピリミジン−６−イル）エチル）シクロヘキシ−
１−イルカルボニル〕−Ｌ−グルタミン酸又は（R,S）
−Ｎ−〔４−（２−（２−アミノ−４−ヒドロキシ−5,
6,7,8−テトラヒドロピリド〔2,3−ｄ〕ピリミジン−６
−イル）エチル）シクロヘキシ−１−イルカニボニル〕
−Ｌ−グルタミン酸である、請求項８に記載の化合物。 - 【請求項１０】R3が である、請求項２に記載の化合物。
- 【請求項１１】R5が水素であり、Ｑが−Ｓ−である、請
求項10に記載の化合物。 - 【請求項１２】（S,S）−Ｎ−〔５−（２−（２−アミ
ノ−４−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラヒドロピリド
〔2,3−ｄ〕ピリミジン−６−イル）エチル）チエニ−
２−イルカルボニル〕−Ｌ−グルタミン酸又は（R,S）
−Ｎ−〔５−（２−（２−アミノ−４−ヒドロキシ−5,
6,7,8−テトラヒドロピリド〔2,3−ｄ〕ピリミジン−６
−イル）エチル）チエニ−２−イルカルボニル〕−Ｌ−
グルタミン酸である、請求項11に記載の化合物。 - 【請求項１３】R5が水素であり、Ｑが−Ｏ−である、請
求項10に記載の化合物。 - 【請求項１４】（S,S）−Ｎ−〔５−（２−（２−アミ
ノ−４−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラヒドロピリド
〔2,3−ｄ〕ピリミジン−６−イル）エチル）フラン−
２−イルカルボニル〕−Ｌ−グルタミン酸又は（R,S）
−Ｎ−〔５−（２−（２−アミノ−４−ヒドロキシ−5,
6,7,8−テトラヒドロピリド〔2,3−ｄ〕ピリミジン−６
−イル）エチル）フラン−２−イルカルボニル〕−Ｌ−
グルタミン酸である、請求項10に記載の化合物。 - 【請求項１５】哺乳動物（ヒトを除く）において腫瘍増
殖に対抗するための方法であって、 上記哺乳動物に単一又は多数回用量療法で請求項１に記
載の化合物の有効量を投与することを特徴とする方法。 - 【請求項１６】哺乳動物において腫瘍増殖に対抗するた
めの医薬組成物であって、単一又は多数回用量療法によ
る哺乳動物への投与において上記増殖に対抗する上で有
効な量の請求項１に記載の化合物を薬学上許容される担
体と共に含有した組成物。 - 【請求項１７】下記式のグルタミン酸誘導体： 〔上記式中： R1は−OH又は−NH2である； R3は炭素−炭素結合、炭素原子１〜４のアルキレン、シ
クロヘキシレン又は である； Ｑは−Ｓ−又は−Ｏ−である； R5は水素、クロロ又はフルオロである；及び＊で示され
た炭素原子の配置はＳである〕 からなる群より選択される化合物及びそれらの薬学上許
容される製造方法であって、 下記式の化合物： 〔上記式中： R1、R3、Ｑ及びR5は、前記と同義である； R2′は水素又はカルボキシ保護基である； R4′は水素又はアミノ保護基である；及び ＊で示された炭素原子の配置はＳである； R2′及びR4′のうち少なくとも一方は、水素以外のもの
である〕 又はそれらの混合物を加水分解することを特徴とする方
法。
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US07/198,201 US4882333A (en) | 1988-05-25 | 1988-05-25 | N-(5,6,7,8-tetrahydropyrido[2,3-d]pyrimidin-6-yl-alkanoyl)-glutamic acid derivatives |
| US07/198,207 US4882334A (en) | 1988-05-25 | 1988-05-25 | N-(5,6,7,8-tetrahydropyrido]2,3-d]pyrimidin-6-ylethl-thineyl-and furylcarbonyl)-glutamic acid derivatives |
| US198207 | 1988-05-25 | ||
| US198201 | 1988-05-25 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0267281A JPH0267281A (ja) | 1990-03-07 |
| JP2818198B2 true JP2818198B2 (ja) | 1998-10-30 |
Family
ID=26893557
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP1132541A Expired - Lifetime JP2818198B2 (ja) | 1988-05-25 | 1989-05-25 | Ｎ‐（５，６，７，８‐テトラヒドロピリド［２，３‐ｄ］ピリミジン‐６‐イルアルカノイル）グルタミン酸誘導体 |
Country Status (18)
| Country | Link |
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