JPH05262746A - Ｌ‐グルタミン酸誘導体 - Google Patents
Ｌ‐グルタミン酸誘導体Info
- Publication number
- JPH05262746A JPH05262746A JP3065397A JP6539791A JPH05262746A JP H05262746 A JPH05262746 A JP H05262746A JP 3065397 A JP3065397 A JP 3065397A JP 6539791 A JP6539791 A JP 6539791A JP H05262746 A JPH05262746 A JP H05262746A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- diamino
- benzoyl
- hydroxypyrimidin
- glutamic acid
- compound according
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
- C07D239/48—Two nitrogen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
(57)【要約】 （修正有）
【目的】抗腫瘍剤であるＬ−グルタミン酸誘導体の提
供。 【構成】次式の化合物及びその薬学上許容される塩、な
らびに式中Ｒ２及びＲ３が水素である化合物の有効量を
含む哺乳動物における新生物増殖に対抗する医薬組成
物。 〔式中、ｎは２〜５の整数であり；Ｒはビニル又はヒド
ロキシメチルでＺは水素であるか、あるいはＲ及びＺは
一緒になってメチレンであり；Ｒ２及びＲ３は水素又は
カルボン酸保護基である。又、＊で示される炭素原子の
配置はＬである。〕
供。 【構成】次式の化合物及びその薬学上許容される塩、な
らびに式中Ｒ２及びＲ３が水素である化合物の有効量を
含む哺乳動物における新生物増殖に対抗する医薬組成
物。 〔式中、ｎは２〜５の整数であり；Ｒはビニル又はヒド
ロキシメチルでＺは水素であるか、あるいはＲ及びＺは
一緒になってメチレンであり；Ｒ２及びＲ３は水素又は
カルボン酸保護基である。又、＊で示される炭素原子の
配置はＬである。〕
Description
【０００１】本発明は、抗腫瘍剤(antineoplastic agen
t)であるＬ‐グルタミン酸誘導体、それらの製造法及び
用法、並びにそれらの製造に際して有用な中間体に関す
る。
t)であるＬ‐グルタミン酸誘導体、それらの製造法及び
用法、並びにそれらの製造に際して有用な中間体に関す
る。
【０００２】発明の背景 葉酸代謝拮抗物質アミノプテリン及びアメトプテリン
（１０‐メチルアミノプテリン又はメトトレキセートと
しても知られる）は抗腫瘍剤である。これらの化合物
は、葉酸の代謝誘導体に関与する酵素的変換を阻害す
る。例えば、アメトプテリンはジヒドロ葉酸レダクター
ゼを阻害するが、この酵素はチミジル酸シンテターゼ酵
素による２‐デオキシウリジル酸からチミジル酸への変
換時に形成されるジヒドロ葉酸からのテトラヒドロ葉酸
の再生にとって必要な酵素である。
（１０‐メチルアミノプテリン又はメトトレキセートと
しても知られる）は抗腫瘍剤である。これらの化合物
は、葉酸の代謝誘導体に関与する酵素的変換を阻害す
る。例えば、アメトプテリンはジヒドロ葉酸レダクター
ゼを阻害するが、この酵素はチミジル酸シンテターゼ酵
素による２‐デオキシウリジル酸からチミジル酸への変
換時に形成されるジヒドロ葉酸からのテトラヒドロ葉酸
の再生にとって必要な酵素である。
【０００３】葉酸及びアミノプテリンの他の誘導体は、
代謝拮抗剤として合成されかつ試験された。これらの中
には、イミノ又はニトリロ基でそれぞれ通常占められる
分子中の位置をメチレン又はメチリデン基が占めている
化合物がある。これらの誘導体は様々な程度の代謝拮抗
活性を有している。１０‐デアザアミノプテリンは高度
に活性であり〔Sirotak et al.,Cancer Treat.Rep.,197
8,62,1047 〕、５‐デアザアミノプテリンはアメトプテ
リンの場合と類似した活性を有している〔Taylor et a
l.,J.Org.Chem.,1983, 48,4852 〕。８，１０‐ジデア
ザアミノプテリンは活性であることが報告され（米国特
許第４，４６０，５９１号明細書）、５，８，１０‐ト
リデアザアミノプテリンはマウスＬ１２１０白血病に対
して活性を示す〔Yan et al.,J.Heterocycl.Chem.,197
9, 16,541 〕。他方、１０‐デアザ葉酸は有意の活性
を示さず〔Struck et al.,J.Med.Chem.,1971, 14,69
3〕、５‐デアザ葉酸は弱い細胞毒性でしかない。８，
１０‐ジデアザ葉酸はジヒドロ葉酸レダクターゼ阻害剤
としてわずかに有効であるにすぎず〔DeGraw et al.,"C
hemistry and Biology of Pteridines"(プテリジン類の
化学及び生物学),Elsevier,1979,229 〕、５，８，１０
‐トリデアザ葉酸もマウスＬ１２１０白血病に対してわ
ずかな活性しか示さない〔Oatis et al.,J.Med.Chem.,1
977,20，1393〕。５，１０‐ジデアザアミノプテリン及
び５，１０‐ジデアザ‐５，６，７，８‐テトラヒドロ
アミノプテリン並びに対応する５，１０‐ジデアザ葉酸
誘導体は、Taylor et al.,J.Med.Chem.,28:7,914(1985)
で報告されている。
代謝拮抗剤として合成されかつ試験された。これらの中
には、イミノ又はニトリロ基でそれぞれ通常占められる
分子中の位置をメチレン又はメチリデン基が占めている
化合物がある。これらの誘導体は様々な程度の代謝拮抗
活性を有している。１０‐デアザアミノプテリンは高度
に活性であり〔Sirotak et al.,Cancer Treat.Rep.,197
8,62,1047 〕、５‐デアザアミノプテリンはアメトプテ
リンの場合と類似した活性を有している〔Taylor et a
l.,J.Org.Chem.,1983, 48,4852 〕。８，１０‐ジデア
ザアミノプテリンは活性であることが報告され（米国特
許第４，４６０，５９１号明細書）、５，８，１０‐ト
リデアザアミノプテリンはマウスＬ１２１０白血病に対
して活性を示す〔Yan et al.,J.Heterocycl.Chem.,197
9, 16,541 〕。他方、１０‐デアザ葉酸は有意の活性
を示さず〔Struck et al.,J.Med.Chem.,1971, 14,69
3〕、５‐デアザ葉酸は弱い細胞毒性でしかない。８，
１０‐ジデアザ葉酸はジヒドロ葉酸レダクターゼ阻害剤
としてわずかに有効であるにすぎず〔DeGraw et al.,"C
hemistry and Biology of Pteridines"(プテリジン類の
化学及び生物学),Elsevier,1979,229 〕、５，８，１０
‐トリデアザ葉酸もマウスＬ１２１０白血病に対してわ
ずかな活性しか示さない〔Oatis et al.,J.Med.Chem.,1
977,20，1393〕。５，１０‐ジデアザアミノプテリン及
び５，１０‐ジデアザ‐５，６，７，８‐テトラヒドロ
アミノプテリン並びに対応する５，１０‐ジデアザ葉酸
誘導体は、Taylor et al.,J.Med.Chem.,28:7,914(1985)
で報告されている。
【０００４】具体的な説明 本発明は下記式のグルタミン酸誘導体：
【化２】 〔上記式中ｎは２〜５の値を有する；Ｒはビニル又はヒ
ドロキシメチルでＺは水素であるか、あるいはＲ及びＺ
は一緒になってメチレンである；Ｒ２及びＲ３の各々は
水素又はカルボン酸保護基である；及び＊で示される炭
素原子の配置はＬである〕及びその薬学上許容される塩
に関する。
ドロキシメチルでＺは水素であるか、あるいはＲ及びＺ
は一緒になってメチレンである；Ｒ２及びＲ３の各々は
水素又はカルボン酸保護基である；及び＊で示される炭
素原子の配置はＬである〕及びその薬学上許容される塩
に関する。
【０００５】Ｒ２及びＲ３の各々が水素である式Ｉの化
合物及びその塩は抗腫瘍剤である；Ｒ２及びＲ３の一方
又は双方がカルボン酸保護基である式Ｉの化合物は上記
の化合物の製造に有用な中間体である。
合物及びその塩は抗腫瘍剤である；Ｒ２及びＲ３の一方
又は双方がカルボン酸保護基である式Ｉの化合物は上記
の化合物の製造に有用な中間体である。
【０００６】式Ｉの化合物は３，４‐デヒドロ‐４‐ヒ
ドロキシ体で示されているが、但し対応する４（３Ｈ）
‐オキソ化合物との互変異性平衡状態で存在している：
ドロキシ体で示されているが、但し対応する４（３Ｈ）
‐オキソ化合物との互変異性平衡状態で存在している：
【化３】 便宜上、本明細書全体にわたり３，４‐デヒドロ‐４‐
ヒドロキシ体が示されかつそれに対応する命名が用いら
れているが、各場合においてそれらは互変異性４（３
Ｈ）‐オキソ体を含めたものであると理解される。
ヒドロキシ体が示されかつそれに対応する命名が用いら
れているが、各場合においてそれらは互変異性４（３
Ｈ）‐オキソ体を含めたものであると理解される。
【０００７】本発明には、薬学上許容されるアルカリ金
属、アルカリ土類金属、無毒性金属、アンモニウム及び
置換アンモニウムの塩、例えばナトリウム、カリウム、
リチウム、カルシウム、マグネシウム、アルミニウム、
亜鉛、アンモニウム、トリメチルアンモニウム、トリエ
チルアンモニウム、トリエタノールアンモニウム、ピリ
ジニウム、置換ピリジニウム等のような塩を含む。
属、アルカリ土類金属、無毒性金属、アンモニウム及び
置換アンモニウムの塩、例えばナトリウム、カリウム、
リチウム、カルシウム、マグネシウム、アルミニウム、
亜鉛、アンモニウム、トリメチルアンモニウム、トリエ
チルアンモニウム、トリエタノールアンモニウム、ピリ
ジニウム、置換ピリジニウム等のような塩を含む。
【０００８】本化合物は、下記式の２，６‐ジアミノ‐
４‐ヒドロキシピリミジン‐５‐イル‐Ｌ‐グルタミン
酸誘導体の加水分解により製造することができる：
４‐ヒドロキシピリミジン‐５‐イル‐Ｌ‐グルタミン
酸誘導体の加水分解により製造することができる：
【化４】 上記式中Ｒ２及びＲ３の各々は同一又は異なるカルボン
酸保護基である；ｎ、Ｚ及びＲは前記と同義である。
酸保護基である；ｎ、Ｚ及びＲは前記と同義である。
【０００９】Ｒ２及びＲ３に含まれる保護基及びそれら
の除去反応は、例えば"ProtectiveGroups in Organic C
hemistry"（有機化学における保護基),Plenum Press，L
ondon and New York(1973);Greene,"Protective Groups
in OrganicSynthesis"（有機合成における保護基),Wil
ey,New York(1981);"The Peptides"（ペプチド),Vol.I,
Schroder and Lubke,Academic Press,London and New Y
ork(1965);"Methoden der Organischen Chemie"（有機
化学の方法),Houben-Weyl,4th Edition,Vol.15/I,Georg
Thieme Verlag,Stuttgart(1974)で記載されている。カ
ルボン酸保護基としては、例えば１位で分岐化したもの
及び１以上のフェニルのような芳香族基で又はハロもし
くはアルコキシで置換されたものを含めた炭素原子１〜
６の低級アルカノールから概念上誘導されるエステル
類；例えばメチル、エチル、ｔ‐ブチル、ベンジル、４
‐ニトロベンジル、ジフェニルメチル、メトキシメチル
及び同様のエステルがある。トリメチルシリルのような
シリルエステル類も使用可能である。
の除去反応は、例えば"ProtectiveGroups in Organic C
hemistry"（有機化学における保護基),Plenum Press，L
ondon and New York(1973);Greene,"Protective Groups
in OrganicSynthesis"（有機合成における保護基),Wil
ey,New York(1981);"The Peptides"（ペプチド),Vol.I,
Schroder and Lubke,Academic Press,London and New Y
ork(1965);"Methoden der Organischen Chemie"（有機
化学の方法),Houben-Weyl,4th Edition,Vol.15/I,Georg
Thieme Verlag,Stuttgart(1974)で記載されている。カ
ルボン酸保護基としては、例えば１位で分岐化したもの
及び１以上のフェニルのような芳香族基で又はハロもし
くはアルコキシで置換されたものを含めた炭素原子１〜
６の低級アルカノールから概念上誘導されるエステル
類；例えばメチル、エチル、ｔ‐ブチル、ベンジル、４
‐ニトロベンジル、ジフェニルメチル、メトキシメチル
及び同様のエステルがある。トリメチルシリルのような
シリルエステル類も使用可能である。
【００１０】加水分解は、場合によりメタノール、エタ
ノール、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド等
のような水混和性有機溶媒又は例えばトリフルオロ酢酸
のような酸の存在下で、例えば水性アルカリ金属水酸化
物のような、水性酸又は塩基を用いて常温で行われる。
塩基が用いられる場合には、生成物は最初に二カチオン
性グルタミン酸塩として形成され、例えば酢酸での酸性
化を介するようなｐＨの調整によって容易に沈澱させる
ことができる。得られる生成物は通常結晶又は微結晶質
固体である。
ノール、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド等
のような水混和性有機溶媒又は例えばトリフルオロ酢酸
のような酸の存在下で、例えば水性アルカリ金属水酸化
物のような、水性酸又は塩基を用いて常温で行われる。
塩基が用いられる場合には、生成物は最初に二カチオン
性グルタミン酸塩として形成され、例えば酢酸での酸性
化を介するようなｐＨの調整によって容易に沈澱させる
ことができる。得られる生成物は通常結晶又は微結晶質
固体である。
【００１１】式IIの化合物は、混合無水物の形成、ＤＣ
Ｃでの処理又はジフェニルクロロホスホネートの使用に
よるカルボン酸基の活性化のようなペプチド結合形成の
ための慣用的縮合技術を用いて、下記式の化合物：
Ｃでの処理又はジフェニルクロロホスホネートの使用に
よるカルボン酸基の活性化のようなペプチド結合形成の
ための慣用的縮合技術を用いて、下記式の化合物：
【化５】 を下記式の保護グルタミン酸誘導体：
【化６】 とカップリングさせて製造することができる。式III の
中間体の形成は、下記式のα‐シアノジカルボキシレー
ト：
中間体の形成は、下記式のα‐シアノジカルボキシレー
ト：
【化７】 （上記式中Ｒ４及びＲ4'は炭素原子１〜６の同一又は異
なるアルコキシ基である；ｎ、Ｚ及びＲは前記と同義で
ある）のグアニジン遊離塩基による環化によって行うこ
とができる。ピリミジン環の形成後、Ｒ4'基は加水分解
で除去することができる。
なるアルコキシ基である；ｎ、Ｚ及びＲは前記と同義で
ある）のグアニジン遊離塩基による環化によって行うこ
とができる。ピリミジン環の形成後、Ｒ4'基は加水分解
で除去することができる。
【００１２】式Ｖの中間体は、水素化ナトリウムのよう
な強塩基の存在下で、下記式のアルキルシアノアセテー
ト： Ｒ４ＣＯ‐ＣＨ２‐ＣＮ (VI) を下記式のエステル：
な強塩基の存在下で、下記式のアルキルシアノアセテー
ト： Ｒ４ＣＯ‐ＣＨ２‐ＣＮ (VI) を下記式のエステル：
【化８】 （上記式中ｎ、Ｚ、Ｒ、Ｒ４及びＲ4'は前記と同義であ
る；Ｒ５はハロゲンである）と縮合させることにより製
造することができる。
る；Ｒ５はハロゲンである）と縮合させることにより製
造することができる。
【００１３】式VII のエステル中間体は公知であるか又
は以下で更に詳細に例示されているような公知方法で製
造することができる。本発明の代表的化合物としては、
Ｎ‐〔４‐〔５‐（２，６‐ジアミノ‐４‐ヒドロキシ
ピリミジン‐５‐イル）ペンタ‐１‐エン‐２‐イル〕
ベンゾイル〕‐Ｌ‐グルタミン酸；Ｎ‐〔４‐〔６‐
（２，６‐ジアミノ‐４‐ヒドロキシピリミジン‐５‐
イル）ヘキサ‐１‐エン‐３‐イル〕ベンゾイル〕‐Ｌ
‐グルタミン酸；及びＮ‐〔４‐〔１‐ヒドロキシ‐５
‐（２，６‐ジアミノ‐４‐ヒドロキシピリミジン‐５
‐イル）ペンタ‐２‐イル〕ベンゾイル〕‐Ｌ‐グルタ
ミン酸がある。
は以下で更に詳細に例示されているような公知方法で製
造することができる。本発明の代表的化合物としては、
Ｎ‐〔４‐〔５‐（２，６‐ジアミノ‐４‐ヒドロキシ
ピリミジン‐５‐イル）ペンタ‐１‐エン‐２‐イル〕
ベンゾイル〕‐Ｌ‐グルタミン酸；Ｎ‐〔４‐〔６‐
（２，６‐ジアミノ‐４‐ヒドロキシピリミジン‐５‐
イル）ヘキサ‐１‐エン‐３‐イル〕ベンゾイル〕‐Ｌ
‐グルタミン酸；及びＮ‐〔４‐〔１‐ヒドロキシ‐５
‐（２，６‐ジアミノ‐４‐ヒドロキシピリミジン‐５
‐イル）ペンタ‐２‐イル〕ベンゾイル〕‐Ｌ‐グルタ
ミン酸がある。
【００１４】式Ｉの化合物は、分子のＬ‐グルタミン酸
部分にキラル中心を有している。他にキラル中心が存在
しない場合には、本化合物は単一エナンチオマーとして
この配置で得られる。しかしながらＺが水素である場合
には第二のキラル中心が存在して、ジアステレオマーを
生じる。これらのジアステレオマーは、各々が実質上他
を含まない形で、即ち９５％以上の光学純度を有するよ
うに、クロマトグラフィー等で機械的に分離することが
できる。一方、式Ｉのジアステレオマー化合物の混合物
を、それと塩を形成させることができるキラル酸で処理
する。次いで、得られたジアステレオマー塩を１回以上
の分別結晶化で分離し、しかる後少なくとも１種の分離
された塩のカチオン部分の遊離塩基を塩基での処理及び
保護基の除去によって遊離する。塩のカチオンの遊離
は、保護基除去の前後に別工程として、又はかかる基が
塩基性条件下で除去、即ち塩基性加水分解をうけ易い場
合にはその除去と同時に行うことができる。
部分にキラル中心を有している。他にキラル中心が存在
しない場合には、本化合物は単一エナンチオマーとして
この配置で得られる。しかしながらＺが水素である場合
には第二のキラル中心が存在して、ジアステレオマーを
生じる。これらのジアステレオマーは、各々が実質上他
を含まない形で、即ち９５％以上の光学純度を有するよ
うに、クロマトグラフィー等で機械的に分離することが
できる。一方、式Ｉのジアステレオマー化合物の混合物
を、それと塩を形成させることができるキラル酸で処理
する。次いで、得られたジアステレオマー塩を１回以上
の分別結晶化で分離し、しかる後少なくとも１種の分離
された塩のカチオン部分の遊離塩基を塩基での処理及び
保護基の除去によって遊離する。塩のカチオンの遊離
は、保護基除去の前後に別工程として、又はかかる基が
塩基性条件下で除去、即ち塩基性加水分解をうけ易い場
合にはその除去と同時に行うことができる。
【００１５】適切なキラル酸としては、１０‐ショウノ
ウスルホン酸、ショウノウ酸、α‐ブロモショウノウ
酸、メトキシ酢酸、酒石酸、ジアセチル酒石酸、リンゴ
酸、ピロリドン‐５‐カルボン酸等の個々のエナンチオ
マーがある。本発明の化合物は、基質として葉酸及び特
に葉酸の代謝誘導体を利用する１種以上の酵素に関して
効果を有する。例えば全細胞ヒト白血病細胞系ＣＣＦＲ
‐ＣＥＭにおけるＮ‐〔４‐〔５‐（２，６‐ジアミノ
‐４‐ヒドロキシピリミジン‐５‐イル）ペンタ‐１‐
エン‐２‐イル〕ベンゾイル〕‐Ｌ‐グルタミン酸のＩ
Ｃ50は約０．００４μg/mlであり、一方Ｎ‐〔４‐〔６
‐（２，６‐ジアミノ‐４‐ヒドロキシピリミジン‐５
‐イル）ヘキサ‐１‐エン‐３‐イル〕ベンゾイル〕‐
Ｌ‐グルタミン酸の場合は約０．００３５μg/mlであ
る。
ウスルホン酸、ショウノウ酸、α‐ブロモショウノウ
酸、メトキシ酢酸、酒石酸、ジアセチル酒石酸、リンゴ
酸、ピロリドン‐５‐カルボン酸等の個々のエナンチオ
マーがある。本発明の化合物は、基質として葉酸及び特
に葉酸の代謝誘導体を利用する１種以上の酵素に関して
効果を有する。例えば全細胞ヒト白血病細胞系ＣＣＦＲ
‐ＣＥＭにおけるＮ‐〔４‐〔５‐（２，６‐ジアミノ
‐４‐ヒドロキシピリミジン‐５‐イル）ペンタ‐１‐
エン‐２‐イル〕ベンゾイル〕‐Ｌ‐グルタミン酸のＩ
Ｃ50は約０．００４μg/mlであり、一方Ｎ‐〔４‐〔６
‐（２，６‐ジアミノ‐４‐ヒドロキシピリミジン‐５
‐イル）ヘキサ‐１‐エン‐３‐イル〕ベンゾイル〕‐
Ｌ‐グルタミン酸の場合は約０．００３５μg/mlであ
る。
【００１６】細胞毒性はヒポキサンチンのようなプリン
類の添加又はロイコボリンもしくはアミノイミダゾール
カルボキサミド（ＡＩＣＡ）の添加によって逆転される
が、チミジンの添加では逆転されないことから、これは
デノボ系プリン合成における特異的な阻害を示してい
る。式Ｉの化合物は、絨毛癌、白血病、女性乳房の腺
癌、頭部及び頸部の表皮癌、扁平上皮もしくは小細胞肺
癌並びに様々なリンパ肉腫を含めた新生物を治療するた
め、単独で又は組合せて使用することができる。本化合
物は、菌状息肉症、乾癬症及び関節炎を治療するために
も使用可能である。本化合物は、腫瘍に病む及び治療を
要する哺乳動物に単独で又は他の抗腫瘍剤、ステロイド
等と組合せて経口又は好ましくは非経口のいずれかで投
与される。非経口投与経路としては、筋肉内、髄腔内、
静脈内又は動脈内がある。一般に、本化合物は多くの場
合メトトレキセートと同様の方式で投与されるが、但し
異なる作用様式であることから、通常メトトレキセート
で用いられる場合よりも高い用量で投与することができ
る。投与計画は具体的新生物、患者の状態及び応答性に
応じて決定されねばならないが、但し通常の用量は５〜
１０日間わたり約１０〜約１００mg／日であるか又は繰
返し周期的に例えば１４日目毎に２５０〜５００mgの１
日１回投与である。経口剤形としては、薬物１〜１０mg
／単位用量を含有した錠剤及びカプセルがある。２０〜
１００mg／ml含有等張塩水溶液が非経口投与用として使
用可能である。下記例は、本発明を更に説明する上で役
立つであろう。
類の添加又はロイコボリンもしくはアミノイミダゾール
カルボキサミド（ＡＩＣＡ）の添加によって逆転される
が、チミジンの添加では逆転されないことから、これは
デノボ系プリン合成における特異的な阻害を示してい
る。式Ｉの化合物は、絨毛癌、白血病、女性乳房の腺
癌、頭部及び頸部の表皮癌、扁平上皮もしくは小細胞肺
癌並びに様々なリンパ肉腫を含めた新生物を治療するた
め、単独で又は組合せて使用することができる。本化合
物は、菌状息肉症、乾癬症及び関節炎を治療するために
も使用可能である。本化合物は、腫瘍に病む及び治療を
要する哺乳動物に単独で又は他の抗腫瘍剤、ステロイド
等と組合せて経口又は好ましくは非経口のいずれかで投
与される。非経口投与経路としては、筋肉内、髄腔内、
静脈内又は動脈内がある。一般に、本化合物は多くの場
合メトトレキセートと同様の方式で投与されるが、但し
異なる作用様式であることから、通常メトトレキセート
で用いられる場合よりも高い用量で投与することができ
る。投与計画は具体的新生物、患者の状態及び応答性に
応じて決定されねばならないが、但し通常の用量は５〜
１０日間わたり約１０〜約１００mg／日であるか又は繰
返し周期的に例えば１４日目毎に２５０〜５００mgの１
日１回投与である。経口剤形としては、薬物１〜１０mg
／単位用量を含有した錠剤及びカプセルがある。２０〜
１００mg／ml含有等張塩水溶液が非経口投与用として使
用可能である。下記例は、本発明を更に説明する上で役
立つであろう。
【００１７】例１ Ｎ‐〔４‐〔６‐（２，６‐ジアミノ‐４‐ヒドロキシ
ピリミジン‐５‐イル）ヘキサ‐１‐エン‐３‐イル〕
ベンゾイル〕‐Ｌ‐グルタミン酸 Ａ．２‐（４‐アリルフェニル）‐４，４‐ジメチル‐
２‐オキサゾリン この化合物はMeyers et al.,J.Org.Chem.,1974, 39:278
7 に従い製造した。高純度マグネシウム（９９．９９％
以上）及び二重蒸留無水テトラヒドロフランをグリニャ
ール試薬の製造のために用いた。反応混合物を飽和塩化
アンモニウム溶液で加水分解し、エーテルで３回抽出し
た。抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下
で蒸発させて中間体を得、これを更にフラッシュクロマ
トグラフィーにより１：５酢酸エチル：ヘキサンで溶出
させて精製した。 1H NMR(CDCl3，300MHz) ：δ=1.40
(s,6H,(CH3 ）2 ),3.39(d,2H,CH2 -C=,J=7.5Hz),4.05
(s,2H, CH2 O),5.05(d,1Holef,CH(H)=CH, Jtrans =16H
z),5.10(d,1Holef,CH(H)=CH,Jcis =10Hz),5.92(ddt,1H
olef,CH=CH2 ,J=7.5,10,16Hz),7.22(d, 2Harom,J=9Hz),
7.88(d, 2Harom,J=9Hz).
ピリミジン‐５‐イル）ヘキサ‐１‐エン‐３‐イル〕
ベンゾイル〕‐Ｌ‐グルタミン酸 Ａ．２‐（４‐アリルフェニル）‐４，４‐ジメチル‐
２‐オキサゾリン この化合物はMeyers et al.,J.Org.Chem.,1974, 39:278
7 に従い製造した。高純度マグネシウム（９９．９９％
以上）及び二重蒸留無水テトラヒドロフランをグリニャ
ール試薬の製造のために用いた。反応混合物を飽和塩化
アンモニウム溶液で加水分解し、エーテルで３回抽出し
た。抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下
で蒸発させて中間体を得、これを更にフラッシュクロマ
トグラフィーにより１：５酢酸エチル：ヘキサンで溶出
させて精製した。 1H NMR(CDCl3，300MHz) ：δ=1.40
(s,6H,(CH3 ）2 ),3.39(d,2H,CH2 -C=,J=7.5Hz),4.05
(s,2H, CH2 O),5.05(d,1Holef,CH(H)=CH, Jtrans =16H
z),5.10(d,1Holef,CH(H)=CH,Jcis =10Hz),5.92(ddt,1H
olef,CH=CH2 ,J=7.5,10,16Hz),7.22(d, 2Harom,J=9Hz),
7.88(d, 2Harom,J=9Hz).
【００１８】Ｂ．２‐〔４‐（６‐ブロモヘキサ‐１‐
エン‐３‐イル）フェニル〕‐４，４‐ジメチルオキサ
ゾリン ゴム栓、還流コンデンサー及び滴下漏斗装備２Ｌ三首丸
底フラスコをトーチ乾燥し、室温まで冷却し、それに窒
素雰囲気下無水テトラヒドロフラン８００ml中のジイソ
プロピルアミン２０．６ml（１４．８８ｇ、２．１eq）
を入れた。混合物を氷浴で０℃に冷却した後、ｎ‐ブチ
ルリチウム（２．５Ｍ、２．０eq）５６mlを滴下した。
混合物を１５分間攪拌し、しかる後油浴中４５℃で加熱
した。無水テトラヒドロフラン２００ml中２‐（４‐ア
リルフェニル）‐４，４‐ジメチル‐２‐オキサゾリン
１５．０ｇ（１．０eq）の溶液をその混合物に２分間か
けて滴下し、しかる後反応混合物を４５℃で５〜６分間
攪拌した。１，３‐ジブロモプロパン１１５ml（１６e
q）を激しく攪拌しながら素早く加え、しかる後反応混
合物を４５℃で４５分間攪拌した。飽和塩化アンモニウ
ム溶液１００mlを加え、しかる後ジエチルエーテルで抽
出した。抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で
濃縮して生成物を得、これを過剰の１，３‐ジブロモプ
ロパンを除去するため減圧下（３０℃、０．１mm）の蒸
留で及び１：５酢酸エチル：ヘキサンで溶出させるフラ
ッシュクロマトグラフィーで更に精製した。M.S.:m/z=3
35.0890(M+ , Ｃ17Ｈ22ＮＯ79Brに関する計算値:335.08
84),322,320(100%),265,214.1 H NMR(CDCl3 ,300MHz)：δ=1.39(s,6H,(CH3 ）2 ),1.7
-2.0(m,4H, CH2 -CH2 ),3.32(dt,1H,CH-C,J=7.5Hz),3.4
0(t,2H, CH2 -Br,J=7.5Hz),4.12(s,2H,CH2 O),5.06(d,1
Holef,CH(H)=CH, Jtrans =18Hz),5.08(d,1Holef,CH(H)=
CH,Jcis =10Hz),5.95(ddd,1Holef,CH=CH2 ,J=7.5,10,18
Hz),7.23(d, 2Harom,J=9Hz),7.91(d, 2H arom,J=9Hz).
エン‐３‐イル）フェニル〕‐４，４‐ジメチルオキサ
ゾリン ゴム栓、還流コンデンサー及び滴下漏斗装備２Ｌ三首丸
底フラスコをトーチ乾燥し、室温まで冷却し、それに窒
素雰囲気下無水テトラヒドロフラン８００ml中のジイソ
プロピルアミン２０．６ml（１４．８８ｇ、２．１eq）
を入れた。混合物を氷浴で０℃に冷却した後、ｎ‐ブチ
ルリチウム（２．５Ｍ、２．０eq）５６mlを滴下した。
混合物を１５分間攪拌し、しかる後油浴中４５℃で加熱
した。無水テトラヒドロフラン２００ml中２‐（４‐ア
リルフェニル）‐４，４‐ジメチル‐２‐オキサゾリン
１５．０ｇ（１．０eq）の溶液をその混合物に２分間か
けて滴下し、しかる後反応混合物を４５℃で５〜６分間
攪拌した。１，３‐ジブロモプロパン１１５ml（１６e
q）を激しく攪拌しながら素早く加え、しかる後反応混
合物を４５℃で４５分間攪拌した。飽和塩化アンモニウ
ム溶液１００mlを加え、しかる後ジエチルエーテルで抽
出した。抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で
濃縮して生成物を得、これを過剰の１，３‐ジブロモプ
ロパンを除去するため減圧下（３０℃、０．１mm）の蒸
留で及び１：５酢酸エチル：ヘキサンで溶出させるフラ
ッシュクロマトグラフィーで更に精製した。M.S.:m/z=3
35.0890(M+ , Ｃ17Ｈ22ＮＯ79Brに関する計算値:335.08
84),322,320(100%),265,214.1 H NMR(CDCl3 ,300MHz)：δ=1.39(s,6H,(CH3 ）2 ),1.7
-2.0(m,4H, CH2 -CH2 ),3.32(dt,1H,CH-C,J=7.5Hz),3.4
0(t,2H, CH2 -Br,J=7.5Hz),4.12(s,2H,CH2 O),5.06(d,1
Holef,CH(H)=CH, Jtrans =18Hz),5.08(d,1Holef,CH(H)=
CH,Jcis =10Hz),5.95(ddd,1Holef,CH=CH2 ,J=7.5,10,18
Hz),7.23(d, 2Harom,J=9Hz),7.91(d, 2H arom,J=9Hz).
【００１９】Ｃ．４‐（６‐ブロモヘキサ‐１‐エン‐
３‐イル）安息香酸エチル Meyersら，前掲の操作を前記ステップＢで生成された化
合物のアルコール分解のために続けた。２‐〔４‐（６
‐ブロモヘキサ‐１‐エン‐３‐イル）フェニル〕‐
４，４‐ジメチルオキサゾリン１３ｇ（１eq）をエタノ
ール９１０ml、水５０ml及び濃硫酸４０mlの混合液に溶
解した。混合物を２０時間還流した。約４０℃に冷却
後、ほとんどのエタノールを減圧下で除去した。残渣を
ジエチルエーテルで３回抽出し、合わせた抽出液を硫酸
マグネシウムで乾燥し、蒸発させて生成物を得、これを
更にフラッシュクロマトグラフィーにより１：１５酢酸
エチル：ヘキサンで溶出させて精製した。M.S.:m/z=31
0.0578 (M+ ,Ｃ15Ｈ19Ｏ２ 79Brに関する計算値:310.056
8),267,265,239,237,204,189,145,117(100%).I.R.(NaC
l):v=2910,1710(s),1610,1365,1270(s),1180,1100(s),1
015,910,760cm -1. 1H NMR(CDCl3 ,300MHz)：δ=1.43
(t,3H, CH3 -CH 2 O,J=7.5Hz),1.7-2.0(m,4H,CH2 -CH
2 ),3.37(dt,1H,CH-CH=,J=7.5Hz),3.42(t,2H, CH 2 -B
r,J=7.5Hz),4.39(q,2H,CH 3 -CH 2 O,J=7.5Hz),5.09(d,
1H olef,CH(H)=CH, Jtrans =18Hz)，5.11(d,1H olef,CH
(H)=CH,J cis =9Hz),5.94(ddd, 1Holef,CH=CH2 ,J=7.5,
9，18Hz),7.28(d,2H arom,J=9Hz);8.00(d, 2H arom,J=9
Hz).
３‐イル）安息香酸エチル Meyersら，前掲の操作を前記ステップＢで生成された化
合物のアルコール分解のために続けた。２‐〔４‐（６
‐ブロモヘキサ‐１‐エン‐３‐イル）フェニル〕‐
４，４‐ジメチルオキサゾリン１３ｇ（１eq）をエタノ
ール９１０ml、水５０ml及び濃硫酸４０mlの混合液に溶
解した。混合物を２０時間還流した。約４０℃に冷却
後、ほとんどのエタノールを減圧下で除去した。残渣を
ジエチルエーテルで３回抽出し、合わせた抽出液を硫酸
マグネシウムで乾燥し、蒸発させて生成物を得、これを
更にフラッシュクロマトグラフィーにより１：１５酢酸
エチル：ヘキサンで溶出させて精製した。M.S.:m/z=31
0.0578 (M+ ,Ｃ15Ｈ19Ｏ２ 79Brに関する計算値:310.056
8),267,265,239,237,204,189,145,117(100%).I.R.(NaC
l):v=2910,1710(s),1610,1365,1270(s),1180,1100(s),1
015,910,760cm -1. 1H NMR(CDCl3 ,300MHz)：δ=1.43
(t,3H, CH3 -CH 2 O,J=7.5Hz),1.7-2.0(m,4H,CH2 -CH
2 ),3.37(dt,1H,CH-CH=,J=7.5Hz),3.42(t,2H, CH 2 -B
r,J=7.5Hz),4.39(q,2H,CH 3 -CH 2 O,J=7.5Hz),5.09(d,
1H olef,CH(H)=CH, Jtrans =18Hz)，5.11(d,1H olef,CH
(H)=CH,J cis =9Hz),5.94(ddd, 1Holef,CH=CH2 ,J=7.5,
9，18Hz),7.28(d,2H arom,J=9Hz);8.00(d, 2H arom,J=9
Hz).
【００２０】Ｄ．４‐（７‐カルボエトキシ‐７‐シア
ノヘプタ‐１‐エン‐３‐イル）安息香酸エチル 還流コンデンサー、滴下漏斗及びガス導入口装備１Ｌ三
首丸底フラスコに無水テトラヒドロフラン４００ml中の
８０％水素化ナトリウム（１００％ＮａＨ１．１６ｇ）
１．４５ｇ（５eq）を入れた。この混合物を０℃に冷却
し、シアノ酢酸エチルの無水テトラヒドロフラン溶液
６．１５ml（６eq）を窒素雰囲気下で滴下した。混合物
を激しく攪拌し、水素の発生が止むまでに（約３０分
間）室温に達した。無水テトラヒドロフラン５０ml中４
‐（６‐ブロモヘキサ‐１‐エン‐３‐イル）安息香酸
エチル３．００ｇ（１eq）の溶液を加え、しかる後混合
物を３６時間還流した。飽和塩化アンモニウムを加え、
しかる後混合物をジエチルエーテルで３回抽出した。合
わせた有機抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下
で濃縮して生成物を得、これを更にフラッシュクロマト
グラフィーにより１：３酢酸エチル：ヘキサンで溶出さ
せて精製した。 M.S.:m/z=343.1778 (M+ , Ｃ20Ｈ25ＮＯ４に関する計算
値:343.1783)，297(100%),270,189,145,117.I.R.(NaC
l):v=2970,2925,2860,2240(w,CN)，1740(s),1715(s),16
10,1450,1405，1370,1270(s),1180,1105,1020,920,855,
770,710cm -1. 1H NMR(CDCl3 ,300MHz)：δ=1.32(dt,3
H,CH3 -CH 2 O2 C-CH-CN,J=7.5Hz),1.41(t,3H, CH3 -C
H 2 O2 C-Ar,J=7.5Hz),1.4-1.68(m,2H,CH2 -CH 2 -CH
2 ),1.78(m,2H,CH2 -CH-CH=),1.97(dt,2H,CH2 -CH-CN,J
=7.5Hz),3.33(dt,1H,CH-C=,J=7.5Hz),3.47(dt,1H,CH-C
N,J=7.5Hz)，4.27(dq,2H,CH 3 -CH 2 OC-CH * ,J=7.5H
z),4.38(q,2H,CH3 -CH 2 O2 C-Ar,J=7.5Hz),5.08(d, 1
H olef,CH(H)=CH, Jtrans =18Hz),5.12(d,1Holef,CH(H)
=CH,Jcis =10Hz),5.92(dd, 1Holef,CH=CH2 ,J=7.5,10,1
8Hz),7.26(d, 2Harom，J=9Hz),8.01(d, 2H arom,J=9H
z).
ノヘプタ‐１‐エン‐３‐イル）安息香酸エチル 還流コンデンサー、滴下漏斗及びガス導入口装備１Ｌ三
首丸底フラスコに無水テトラヒドロフラン４００ml中の
８０％水素化ナトリウム（１００％ＮａＨ１．１６ｇ）
１．４５ｇ（５eq）を入れた。この混合物を０℃に冷却
し、シアノ酢酸エチルの無水テトラヒドロフラン溶液
６．１５ml（６eq）を窒素雰囲気下で滴下した。混合物
を激しく攪拌し、水素の発生が止むまでに（約３０分
間）室温に達した。無水テトラヒドロフラン５０ml中４
‐（６‐ブロモヘキサ‐１‐エン‐３‐イル）安息香酸
エチル３．００ｇ（１eq）の溶液を加え、しかる後混合
物を３６時間還流した。飽和塩化アンモニウムを加え、
しかる後混合物をジエチルエーテルで３回抽出した。合
わせた有機抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下
で濃縮して生成物を得、これを更にフラッシュクロマト
グラフィーにより１：３酢酸エチル：ヘキサンで溶出さ
せて精製した。 M.S.:m/z=343.1778 (M+ , Ｃ20Ｈ25ＮＯ４に関する計算
値:343.1783)，297(100%),270,189,145,117.I.R.(NaC
l):v=2970,2925,2860,2240(w,CN)，1740(s),1715(s),16
10,1450,1405，1370,1270(s),1180,1105,1020,920,855,
770,710cm -1. 1H NMR(CDCl3 ,300MHz)：δ=1.32(dt,3
H,CH3 -CH 2 O2 C-CH-CN,J=7.5Hz),1.41(t,3H, CH3 -C
H 2 O2 C-Ar,J=7.5Hz),1.4-1.68(m,2H,CH2 -CH 2 -CH
2 ),1.78(m,2H,CH2 -CH-CH=),1.97(dt,2H,CH2 -CH-CN,J
=7.5Hz),3.33(dt,1H,CH-C=,J=7.5Hz),3.47(dt,1H,CH-C
N,J=7.5Hz)，4.27(dq,2H,CH 3 -CH 2 OC-CH * ,J=7.5H
z),4.38(q,2H,CH3 -CH 2 O2 C-Ar,J=7.5Hz),5.08(d, 1
H olef,CH(H)=CH, Jtrans =18Hz),5.12(d,1Holef,CH(H)
=CH,Jcis =10Hz),5.92(dd, 1Holef,CH=CH2 ,J=7.5,10,1
8Hz),7.26(d, 2Harom，J=9Hz),8.01(d, 2H arom,J=9H
z).
【００２１】Ｅ．４‐〔６‐（２，６‐ジアミノ‐４‐
ヒドロキシピリミジン‐５‐イル）ヘキサ‐１‐エン‐
３‐イル〕安息香酸エチル ナトリウム金属（４６０mg、２eq）を無水エタノール１
０．０mlに完全に溶解させ、乾燥塩酸グアニジン１．０
５ｇ（１．１eq）を加えた。混合物を環境温度で３０分
間攪拌した。固体物を濾去し、濾液を還流コンデンサー
及びガス導入口装備５０ml丸底フラスコに移した。無水
エタノール１０ml中４‐（７‐カルボエトキシ‐７‐シ
アノヘプタ‐１‐エン‐３‐イル）安息香酸エチル
（３．４ｇ、１．０eq）の混合物を濾液に加え、混合物
を窒素雰囲気下で１２時間還流した。溶液を環境温度ま
で冷却し、氷酢酸０．６ml（１eq）を加えた。溶媒を減
圧下で除去して生成物を得、これを更にフラッシュクロ
マトグラフィーにより１０：１クロロホルム：メタノー
ルで溶出させて精製した。 m.p.184℃；M.S.:m/z=356.1853 (M+ , Ｃ19Ｈ24Ｎ４Ｏ
３に関する計算値：356.1848),311,167,152,139(100%).
1H NMR(DMSO-d6 ,300MHz)：δ=1.03-1.23(m,2H,CH2
-CH 2 -CH 2 ),1.28(t,3H,CH3 CH2 O,J=7.5Hz),1.64(m,
2H, CH 2 -CH-CH=),2.13(t,2H,CH 2 -pyr,J=7.5Hz),3.3
6(dt,1H,CH-C=，J=7.5Hz),4.27(q,2H,CH 3 CH2 O,J=7.5
Hz),4.98(d,1Holef,CH(H)=CH,Jcis =10Hz),5.00(d,1H
olef,CH(H)=CH, Jtrans =19Hz),5.60(s(broad),2H,N
H2 ),5.80(s(broad),2H, NH2 ),5.92(ddd, 1Holef,CH=C
H2 ,J=7.5,10,19Hz),7.32(d, 2Harom,J=8Hz),7.85(d, 2
Harom,J=8Hz),9.73(s(broad),1H,NH).
ヒドロキシピリミジン‐５‐イル）ヘキサ‐１‐エン‐
３‐イル〕安息香酸エチル ナトリウム金属（４６０mg、２eq）を無水エタノール１
０．０mlに完全に溶解させ、乾燥塩酸グアニジン１．０
５ｇ（１．１eq）を加えた。混合物を環境温度で３０分
間攪拌した。固体物を濾去し、濾液を還流コンデンサー
及びガス導入口装備５０ml丸底フラスコに移した。無水
エタノール１０ml中４‐（７‐カルボエトキシ‐７‐シ
アノヘプタ‐１‐エン‐３‐イル）安息香酸エチル
（３．４ｇ、１．０eq）の混合物を濾液に加え、混合物
を窒素雰囲気下で１２時間還流した。溶液を環境温度ま
で冷却し、氷酢酸０．６ml（１eq）を加えた。溶媒を減
圧下で除去して生成物を得、これを更にフラッシュクロ
マトグラフィーにより１０：１クロロホルム：メタノー
ルで溶出させて精製した。 m.p.184℃；M.S.:m/z=356.1853 (M+ , Ｃ19Ｈ24Ｎ４Ｏ
３に関する計算値：356.1848),311,167,152,139(100%).
1H NMR(DMSO-d6 ,300MHz)：δ=1.03-1.23(m,2H,CH2
-CH 2 -CH 2 ),1.28(t,3H,CH3 CH2 O,J=7.5Hz),1.64(m,
2H, CH 2 -CH-CH=),2.13(t,2H,CH 2 -pyr,J=7.5Hz),3.3
6(dt,1H,CH-C=，J=7.5Hz),4.27(q,2H,CH 3 CH2 O,J=7.5
Hz),4.98(d,1Holef,CH(H)=CH,Jcis =10Hz),5.00(d,1H
olef,CH(H)=CH, Jtrans =19Hz),5.60(s(broad),2H,N
H2 ),5.80(s(broad),2H, NH2 ),5.92(ddd, 1Holef,CH=C
H2 ,J=7.5,10,19Hz),7.32(d, 2Harom,J=8Hz),7.85(d, 2
Harom,J=8Hz),9.73(s(broad),1H,NH).
【００２２】Ｆ．４‐〔６‐（２，６‐ジアミノ‐４‐
ヒドロキシピリミジン‐５‐イル）ヘキサ‐１‐エン‐
３‐イル〕安息香酸 ５０ml丸底フラスコに１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（約
５eq）１９ml中のステップＥで製造される４‐〔６‐
（２，６‐ジアミノ‐４‐ヒドロキシピリミジン‐５‐
イル）ヘキサ‐１‐エン‐３‐イル〕安息香酸エチル
１．３５ｇ（１eq）を入れた。混合物を６０℃で１時間
加熱し、しかる後室温で一夜継続的に攪拌した。不純物
を濾去し、濾液を氷酢酸１．６mlと混合して、生成物を
沈澱させた。沈澱物を水で遠心し、回収し、メタノール
に溶解し、減圧下で濃縮した。 m.p.210 ℃；M.S.:m/z=328.1531 (M+ , Ｃ17Ｈ20Ｎ４Ｏ
３に関する計算値:328.1535). 1H NMR(DMSO-d6 ,300MH
z)：δ=1.03-1.35(m,2H,CH2 -CH 2 -CH 2 ),1.66(m,2H,
CH2 -CH-CH=),2.17(t,2H,CH 2 -pyr,J=7.5Hz),3.34(dt,
1H,CH-C=，J=7.5Hz),4.98(d, 1H olef,CH(H)=CH, Jcis
=10Hz),5.00(d,1Holef,CH(H)=CH,Jtrans =19Hz),5.67(s
(broad),2H,NH2 ),5.91(ddd, 1Holef,CH=CH2 ,J=7.5,1
0,19Hz),5.98(s(broad),2H, NH2 ),7.31(d, 2Harom,J=8
Hz),7.85(d, 2Harom，J=8Hz),10.02(s(broad),1H,NH).
ヒドロキシピリミジン‐５‐イル）ヘキサ‐１‐エン‐
３‐イル〕安息香酸 ５０ml丸底フラスコに１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（約
５eq）１９ml中のステップＥで製造される４‐〔６‐
（２，６‐ジアミノ‐４‐ヒドロキシピリミジン‐５‐
イル）ヘキサ‐１‐エン‐３‐イル〕安息香酸エチル
１．３５ｇ（１eq）を入れた。混合物を６０℃で１時間
加熱し、しかる後室温で一夜継続的に攪拌した。不純物
を濾去し、濾液を氷酢酸１．６mlと混合して、生成物を
沈澱させた。沈澱物を水で遠心し、回収し、メタノール
に溶解し、減圧下で濃縮した。 m.p.210 ℃；M.S.:m/z=328.1531 (M+ , Ｃ17Ｈ20Ｎ４Ｏ
３に関する計算値:328.1535). 1H NMR(DMSO-d6 ,300MH
z)：δ=1.03-1.35(m,2H,CH2 -CH 2 -CH 2 ),1.66(m,2H,
CH2 -CH-CH=),2.17(t,2H,CH 2 -pyr,J=7.5Hz),3.34(dt,
1H,CH-C=，J=7.5Hz),4.98(d, 1H olef,CH(H)=CH, Jcis
=10Hz),5.00(d,1Holef,CH(H)=CH,Jtrans =19Hz),5.67(s
(broad),2H,NH2 ),5.91(ddd, 1Holef,CH=CH2 ,J=7.5,1
0,19Hz),5.98(s(broad),2H, NH2 ),7.31(d, 2Harom,J=8
Hz),7.85(d, 2Harom，J=8Hz),10.02(s(broad),1H,NH).
【００２３】Ｇ．Ｎ‐〔４‐〔６‐（２，６‐ジアミノ
‐４‐ヒドロキシピリミジン‐５‐イル）ヘキサ‐１‐
エン‐３‐イル〕ベンゾイル〕‐Ｌ‐グルタミン酸ジメ
チル ステップＦで製造される４‐〔６‐（２，６‐ジアミノ
‐４‐ヒドロキシピリミジン‐５‐イル）ヘキサ‐１‐
エン‐３‐イル〕安息香酸９５０mg（１eq）、Ｎ‐メチ
ルモルホリン３５１mg（１．２eq）及び無水ジメチルホ
ルムアミド１０．０ml含有溶液を環境温度で５分間激し
く攪拌した。この溶液に２，４‐ジメトキシ‐６‐クロ
ロ‐１，３，５‐トリアジン５５６mg（１．１eq）を加
え、しかる後この混合物を室温で４０分間攪拌した。Ｎ
‐メチルモルホリン３５１mg（１．３eq）及び乾燥塩酸
Ｌ‐グルタミン酸ジメチル７９５mg（１．３eq）の溶液
に添加後、混合物を室温で一夜継続的に攪拌し、しかる
後溶媒を減圧下で除去した。生成物をクロロホルムに溶
解し、飽和水性炭酸水素ナトリウムで抽出して、未反応
酸、トリアジン及びトリアジノンを除去した。有機抽出
液を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発乾固させ
て生成物を得、これを更にフラッシュクロマトグラフィ
ーにより１：１０メタノール：クロロホルムで溶出させ
て精製した。M.S.:m/z=485.2269 (M+ , Ｃ24Ｈ31Ｎ５Ｏ
６に関する計算値:485.2274).1 H NMR(CDCl3 ,300MHz)：δ=1.03-1.35(m,2H,CH2 -CH
2 -CH 2 ),1.62(m,2H,CH2 -CH-CH=),2.15(t,2H,CH 2 -p
yr,J=7.5Hz),2.0-2.5(m,4H,2×CH2 glu ),3.18(m,1H,CH
-C=),3.56(s,3H, CH3 O),3.66(s,3H, CH3 O),4.70(m,1
H, CHglu ),4.8-5.0(m,2Holef),4.89(s(broad),2H, NH
2 ),5.6-5.9(m,3H, NH2 +CH=CH2 ),7.08(d, 2Harom,J=8
Hz),7.50(m,1H,NHglu ),7.63(d, 2Harom,J=8Hz),11.25
(s(broad),1H,NHpyr ).
‐４‐ヒドロキシピリミジン‐５‐イル）ヘキサ‐１‐
エン‐３‐イル〕ベンゾイル〕‐Ｌ‐グルタミン酸ジメ
チル ステップＦで製造される４‐〔６‐（２，６‐ジアミノ
‐４‐ヒドロキシピリミジン‐５‐イル）ヘキサ‐１‐
エン‐３‐イル〕安息香酸９５０mg（１eq）、Ｎ‐メチ
ルモルホリン３５１mg（１．２eq）及び無水ジメチルホ
ルムアミド１０．０ml含有溶液を環境温度で５分間激し
く攪拌した。この溶液に２，４‐ジメトキシ‐６‐クロ
ロ‐１，３，５‐トリアジン５５６mg（１．１eq）を加
え、しかる後この混合物を室温で４０分間攪拌した。Ｎ
‐メチルモルホリン３５１mg（１．３eq）及び乾燥塩酸
Ｌ‐グルタミン酸ジメチル７９５mg（１．３eq）の溶液
に添加後、混合物を室温で一夜継続的に攪拌し、しかる
後溶媒を減圧下で除去した。生成物をクロロホルムに溶
解し、飽和水性炭酸水素ナトリウムで抽出して、未反応
酸、トリアジン及びトリアジノンを除去した。有機抽出
液を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発乾固させ
て生成物を得、これを更にフラッシュクロマトグラフィ
ーにより１：１０メタノール：クロロホルムで溶出させ
て精製した。M.S.:m/z=485.2269 (M+ , Ｃ24Ｈ31Ｎ５Ｏ
６に関する計算値:485.2274).1 H NMR(CDCl3 ,300MHz)：δ=1.03-1.35(m,2H,CH2 -CH
2 -CH 2 ),1.62(m,2H,CH2 -CH-CH=),2.15(t,2H,CH 2 -p
yr,J=7.5Hz),2.0-2.5(m,4H,2×CH2 glu ),3.18(m,1H,CH
-C=),3.56(s,3H, CH3 O),3.66(s,3H, CH3 O),4.70(m,1
H, CHglu ),4.8-5.0(m,2Holef),4.89(s(broad),2H, NH
2 ),5.6-5.9(m,3H, NH2 +CH=CH2 ),7.08(d, 2Harom,J=8
Hz),7.50(m,1H,NHglu ),7.63(d, 2Harom,J=8Hz),11.25
(s(broad),1H,NHpyr ).
【００２４】Ｈ．Ｎ‐〔４‐〔６‐（２，６‐ジアミノ
‐４‐ヒドロキシピリミジン‐５‐イル）ヘキサ‐１‐
エン‐３‐イル〕ベンゾイル〕‐Ｌ‐グルタミン酸 １Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１eq）１．０ml中Ｎ‐
〔４‐〔６‐（２，６‐ジアミノ‐４‐ヒドロキシピリ
ミジン‐５‐イル）ヘキサ‐１‐エン‐３‐イル〕ベン
ゾイル〕‐Ｌ‐グルタミン酸ジメチル１２０mgの溶液を
室温で一夜攪拌し、Ｎ‐〔４‐〔６‐（２，６‐ジアミ
ノ‐４‐ヒドロキシピリミジン‐５‐イル）ヘキサ‐１
‐エン‐３‐イル〕ベンゾイル〕‐Ｌ‐グルタミン酸の
二ナトリウム塩を形成させた。次いでこの溶液を激しく
攪拌しながら、氷酢酸０．１２ml（２eq）をｐＨ４．０
まで滴下した。生成物を濾取し、冷水１mlで３回洗浄
し、高真空下で乾燥させた。M.S.(F.A.B.):m/z=458.202
61(M+ +H, Ｃ22Ｈ28Ｎ５Ｏ６に関する計算値:458.203
9). 1H NMR(DMSO-d6 ,300MHz)：δ=1.05-1.40(m,2H,CH
2 -CH 2 -CH 2 ),1.64(m,2H,CH2 -CH-CH=),1.9-2.25(m,
2H,CH 2 -CH glu ),2.16(t,2H,CH2 -pyr,J=7.5Hz),2.35
(t,2H,CH2 -CO 2 H,J=7.5Hz),3.34(dt,1H,CH-C=,J=7.5H
z),4.35(dt,1H,CH glu ,J=7.5Hz),4.97(d, 1Holef,CH
(H)=CH, J cis =10Hz)，5.02(d,1H olef,CH(H)=CH, J
trans =19Hz),5.63(s(broad),2H,NH 2 ),5.95(ddd, 1H
olef,CH=CH2 ,J=7.5,10,19Hz),5.92(s(broad),2H, N
H2 ),7.28(d, 2Harom，J=8Hz),7.82(d, 2H arom,J=8H
z),8.50(d,1H,NHglu ,J=7.5Hz),9.81(s(broad),1H, NH
pyr ),12.56(s(broad),2H,2×CO2 H).
‐４‐ヒドロキシピリミジン‐５‐イル）ヘキサ‐１‐
エン‐３‐イル〕ベンゾイル〕‐Ｌ‐グルタミン酸 １Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１eq）１．０ml中Ｎ‐
〔４‐〔６‐（２，６‐ジアミノ‐４‐ヒドロキシピリ
ミジン‐５‐イル）ヘキサ‐１‐エン‐３‐イル〕ベン
ゾイル〕‐Ｌ‐グルタミン酸ジメチル１２０mgの溶液を
室温で一夜攪拌し、Ｎ‐〔４‐〔６‐（２，６‐ジアミ
ノ‐４‐ヒドロキシピリミジン‐５‐イル）ヘキサ‐１
‐エン‐３‐イル〕ベンゾイル〕‐Ｌ‐グルタミン酸の
二ナトリウム塩を形成させた。次いでこの溶液を激しく
攪拌しながら、氷酢酸０．１２ml（２eq）をｐＨ４．０
まで滴下した。生成物を濾取し、冷水１mlで３回洗浄
し、高真空下で乾燥させた。M.S.(F.A.B.):m/z=458.202
61(M+ +H, Ｃ22Ｈ28Ｎ５Ｏ６に関する計算値:458.203
9). 1H NMR(DMSO-d6 ,300MHz)：δ=1.05-1.40(m,2H,CH
2 -CH 2 -CH 2 ),1.64(m,2H,CH2 -CH-CH=),1.9-2.25(m,
2H,CH 2 -CH glu ),2.16(t,2H,CH2 -pyr,J=7.5Hz),2.35
(t,2H,CH2 -CO 2 H,J=7.5Hz),3.34(dt,1H,CH-C=,J=7.5H
z),4.35(dt,1H,CH glu ,J=7.5Hz),4.97(d, 1Holef,CH
(H)=CH, J cis =10Hz)，5.02(d,1H olef,CH(H)=CH, J
trans =19Hz),5.63(s(broad),2H,NH 2 ),5.95(ddd, 1H
olef,CH=CH2 ,J=7.5,10,19Hz),5.92(s(broad),2H, N
H2 ),7.28(d, 2Harom，J=8Hz),7.82(d, 2H arom,J=8H
z),8.50(d,1H,NHglu ,J=7.5Hz),9.81(s(broad),1H, NH
pyr ),12.56(s(broad),2H,2×CO2 H).
【００２５】例２ Ｎ‐〔４‐〔５‐（２，６‐ジアミノ‐４‐ヒドロキシ
ピリミジン‐５‐イル）ペンタ‐１‐エン‐２‐イル〕
ベンゾイル〕‐Ｌ‐グルタミン酸 Ａ．４‐（４‐ヒドロキシ‐１‐ブチニル）安息香酸メ
チル この化合物は、Taylor et al.,Heterocycles,1989,28:1
169 に従い、但し室温で３日間攪拌し、ジエチルエーテ
ルで抽出し、１：１酢酸エチル：ヘキサンでシリカゲル
濾過することで修正して製造した。
ピリミジン‐５‐イル）ペンタ‐１‐エン‐２‐イル〕
ベンゾイル〕‐Ｌ‐グルタミン酸 Ａ．４‐（４‐ヒドロキシ‐１‐ブチニル）安息香酸メ
チル この化合物は、Taylor et al.,Heterocycles,1989,28:1
169 に従い、但し室温で３日間攪拌し、ジエチルエーテ
ルで抽出し、１：１酢酸エチル：ヘキサンでシリカゲル
濾過することで修正して製造した。
【００２６】Ｂ．４‐（４‐アセトキシ‐１‐オキソブ
チル）安息香酸メチル ９０％酢酸水溶液２００ml中４‐（４‐ヒドロキシ‐１
‐ブチニル）安息香酸メチル１０．０ｇ（１eq）及び酢
酸水銀２．４ｇ（０．１５eq）に濃硫酸１．０mlを加え
た。混合物を約１４０℃で２時間還流し、室温まで冷却
して水銀塩の沈澱を促進させた。沈澱した水銀塩を濾去
し、濾液をジクロロメタンで３回抽出した。酸性抽出液
を固体炭酸水素ナトリウムでｐＨ７に中和し、しかる後
水層をジクロロメタンで抽出した。抽出液を硫酸マグネ
シウムで乾燥し、減圧下で蒸発させて生成物を得、これ
を更にフラッシュクロマトグラフィーにより１：２酢酸
エチル：ヘキサンで溶出させて精製した。 m.p.61-62
℃.M.S.:m/z=264 (M+ ,Cl)，233.0812 (M + -CH 3 O,Ｃ
13Ｈ13Ｏ５に関する計算値:233.0814),204(M+ -AcOH)，
176,163(100%),143. 1H NMR(CDCl3 ,300MHz)：δ=2.0
8(s,3H, CH3 -CO),2.10(quin,2H, CH 2 -CH 2 -CH 2 ,
J=7.5Hz),3.12(t,2H,CH2 -CO,J=7.5Hz),3.96(s,3H,CH
3 O)，4.20(t,2H, CH 2 O,J=7.5Hz),8.02(d,2Harom,J=9
Hz),8.18(d, 2Harom,J=9Hz).
チル）安息香酸メチル ９０％酢酸水溶液２００ml中４‐（４‐ヒドロキシ‐１
‐ブチニル）安息香酸メチル１０．０ｇ（１eq）及び酢
酸水銀２．４ｇ（０．１５eq）に濃硫酸１．０mlを加え
た。混合物を約１４０℃で２時間還流し、室温まで冷却
して水銀塩の沈澱を促進させた。沈澱した水銀塩を濾去
し、濾液をジクロロメタンで３回抽出した。酸性抽出液
を固体炭酸水素ナトリウムでｐＨ７に中和し、しかる後
水層をジクロロメタンで抽出した。抽出液を硫酸マグネ
シウムで乾燥し、減圧下で蒸発させて生成物を得、これ
を更にフラッシュクロマトグラフィーにより１：２酢酸
エチル：ヘキサンで溶出させて精製した。 m.p.61-62
℃.M.S.:m/z=264 (M+ ,Cl)，233.0812 (M + -CH 3 O,Ｃ
13Ｈ13Ｏ５に関する計算値:233.0814),204(M+ -AcOH)，
176,163(100%),143. 1H NMR(CDCl3 ,300MHz)：δ=2.0
8(s,3H, CH3 -CO),2.10(quin,2H, CH 2 -CH 2 -CH 2 ,
J=7.5Hz),3.12(t,2H,CH2 -CO,J=7.5Hz),3.96(s,3H,CH
3 O)，4.20(t,2H, CH 2 O,J=7.5Hz),8.02(d,2Harom,J=9
Hz),8.18(d, 2Harom,J=9Hz).
【００２７】Ｃ．４‐（５‐アセトキシペンタ‐１‐エ
ン‐２‐イル）安息香酸メチル トリフェニルホスホニウムメチル（１．５ｇ、１．１e
q）を無水テトラヒドロフラン５０mlに懸濁し、テトラ
ヒドロフラン中ヘキサメチルジシラジン化ナトリウム
（１．０５eq）の１．０Ｍ溶液４．０mlをシリンジで加
えた。混合物を室温で１時間攪拌し、無水テトラヒドロ
フラン中４‐（４‐アセトキシ‐１‐オキソブチル）安
息香酸メチル１．０ｇ（１．０eq）の溶液を滴下した。
得られた反応混合物を室温で２時間攪拌した。臭化ナト
リウム／トリフェニルホスフィンオキシド沈澱物を濾去
し、濾液を水洗した。ジエチルエーテルによる水層の抽
出後、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発乾固さ
せて生成物を得、これを更にフラッシュクロマトグラフ
ィーにより１：５酢酸エチル：ヘキサンで溶出させて精
製した。M.S.:m/z=262(M+ ,Cl),231.1020 (M+ -CH 3 O,
Ｃ14Ｈ15Ｏ３に関する計算値：231.1021),202(M + -AcO
H),176,143(100%). 1H NMR(CDCl3 ,300MHz)：δ=1.80
(quin,2H,CH2 -CH 2 -CH 2 ,J=7.5Hz),2.04(s,3H,CH3 -
CO),2.62(t,2H,CH2 -C=,J=7.5Hz),3.94(s,3H, CH3 O),
4.10(t,2H, CH2 O,J=7.5Hz)，5.20(s,1H olef),5.41(s,
1Holef),7.48(d, 2Harom,J=9Hz),8.01(d, 2Harom，J=9
Hz).
ン‐２‐イル）安息香酸メチル トリフェニルホスホニウムメチル（１．５ｇ、１．１e
q）を無水テトラヒドロフラン５０mlに懸濁し、テトラ
ヒドロフラン中ヘキサメチルジシラジン化ナトリウム
（１．０５eq）の１．０Ｍ溶液４．０mlをシリンジで加
えた。混合物を室温で１時間攪拌し、無水テトラヒドロ
フラン中４‐（４‐アセトキシ‐１‐オキソブチル）安
息香酸メチル１．０ｇ（１．０eq）の溶液を滴下した。
得られた反応混合物を室温で２時間攪拌した。臭化ナト
リウム／トリフェニルホスフィンオキシド沈澱物を濾去
し、濾液を水洗した。ジエチルエーテルによる水層の抽
出後、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発乾固さ
せて生成物を得、これを更にフラッシュクロマトグラフ
ィーにより１：５酢酸エチル：ヘキサンで溶出させて精
製した。M.S.:m/z=262(M+ ,Cl),231.1020 (M+ -CH 3 O,
Ｃ14Ｈ15Ｏ３に関する計算値：231.1021),202(M + -AcO
H),176,143(100%). 1H NMR(CDCl3 ,300MHz)：δ=1.80
(quin,2H,CH2 -CH 2 -CH 2 ,J=7.5Hz),2.04(s,3H,CH3 -
CO),2.62(t,2H,CH2 -C=,J=7.5Hz),3.94(s,3H, CH3 O),
4.10(t,2H, CH2 O,J=7.5Hz)，5.20(s,1H olef),5.41(s,
1Holef),7.48(d, 2Harom,J=9Hz),8.01(d, 2Harom，J=9
Hz).
【００２８】Ｄ．４‐（５‐ヒドロキシペンタ‐１‐エ
ン‐２‐イル）安息香酸メチル 無水メタノール１００ml中乾燥炭酸カリウム０．５２ｇ
（１．０eq）含有溶液に無水メタノール中４‐（５‐ア
セトキシペンタ‐１‐エン‐２‐イル）安息香酸メチル
１．０ｇ（１．０eq）を加えた。得られた反応混合物を
室温で２時間攪拌し、１Ｎ塩酸（２．０eq）７．６mlの
添加で中和し、ジクロロメタンで２回抽出した。抽出液
を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮して、生成
物を得た。 m.p.28-30℃. M.S.:m/z=220.1094 (M+ , Ｃ
13Ｈ16Ｏ３に関する計算値：220.1099),189(M + -CH 3
O),176(100%),145. 1H NMR(CDCl3 ,300MHz)：δ=1.56
(s(broad),1H,OH),1.75(quin,2H, CH2 -CH 2 -CH 2 ,J=
7.5Hz),2.60(t,2H,CH2 -C=,J=7.5Hz),3.68(t,(broad),2
H, CH2 OH,J=7.5Hz),3.94(s,3H,CH3 O),5.20(s,1
Holef),5.42(s, 1Holef),7.48(d, 2Harom,J=9Hz),8.00
(d, 2Harom,J=9Hz).
ン‐２‐イル）安息香酸メチル 無水メタノール１００ml中乾燥炭酸カリウム０．５２ｇ
（１．０eq）含有溶液に無水メタノール中４‐（５‐ア
セトキシペンタ‐１‐エン‐２‐イル）安息香酸メチル
１．０ｇ（１．０eq）を加えた。得られた反応混合物を
室温で２時間攪拌し、１Ｎ塩酸（２．０eq）７．６mlの
添加で中和し、ジクロロメタンで２回抽出した。抽出液
を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮して、生成
物を得た。 m.p.28-30℃. M.S.:m/z=220.1094 (M+ , Ｃ
13Ｈ16Ｏ３に関する計算値：220.1099),189(M + -CH 3
O),176(100%),145. 1H NMR(CDCl3 ,300MHz)：δ=1.56
(s(broad),1H,OH),1.75(quin,2H, CH2 -CH 2 -CH 2 ,J=
7.5Hz),2.60(t,2H,CH2 -C=,J=7.5Hz),3.68(t,(broad),2
H, CH2 OH,J=7.5Hz),3.94(s,3H,CH3 O),5.20(s,1
Holef),5.42(s, 1Holef),7.48(d, 2Harom,J=9Hz),8.00
(d, 2Harom,J=9Hz).
【００２９】Ｅ．４‐（５‐メチルスルホニルオキシペ
ンタ‐１‐エン‐２‐イル）安息香酸メチル ０℃に冷却された無水ジエチルエーテル中４‐（５‐ヒ
ドロキシペンタ‐１‐エン‐２‐イル）安息香酸メチル
０．４０ｇ（１．０eq）及びトリエチルアミン０．３８
ｇ（２．０eq）の溶液に無水ジエチルエーテル中メシチ
ルクロリド０．４４ｇ（２．０eq）の溶液を滴下方式で
加えた。冷却を１５分後に停止し、混合物を窒素下で攪
拌しながら４時間かけて室温に戻した。塩酸トリエチル
アミン沈澱物を飽和塩化アンモニウム溶液で抽出し、し
かる後水層をジエチルエーテルで３回洗浄した。合わせ
た有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮し
て、生成物を得た。M.S.:m/z=298(M+ ),267.0683(M+ -C
H 3 O,Ｃ13Ｈ15Ｏ４Ｓに関する計算値:267.0691),202(M
+ -CH 3 -SO 3 H),143(100%).I.R.(NaCl):v=2950, 172
0,1610,1440,1350,1280,1180,1120,970,840,790,730 cm
-1.1 H NMR(CDCl3 ,300MHz)：δ=1.92(quin,2H,CH2 -CH 2 -
CH 2 ,J=7.5Hz),2.70(t,2H,CH2 -C=,J=7.5Hz),3.02(s,3
H, CH3 -SO 3 ),3.96(s,3H,CH3 O)，4.24(t,2H, CH
2 O,J=7.5Hz),5.22(s,1Holef),5.44(s, 1Holef),7.48
(d, 2Harom,J=9Hz),8.01(d, 2Harom,J=9Hz).
ンタ‐１‐エン‐２‐イル）安息香酸メチル ０℃に冷却された無水ジエチルエーテル中４‐（５‐ヒ
ドロキシペンタ‐１‐エン‐２‐イル）安息香酸メチル
０．４０ｇ（１．０eq）及びトリエチルアミン０．３８
ｇ（２．０eq）の溶液に無水ジエチルエーテル中メシチ
ルクロリド０．４４ｇ（２．０eq）の溶液を滴下方式で
加えた。冷却を１５分後に停止し、混合物を窒素下で攪
拌しながら４時間かけて室温に戻した。塩酸トリエチル
アミン沈澱物を飽和塩化アンモニウム溶液で抽出し、し
かる後水層をジエチルエーテルで３回洗浄した。合わせ
た有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮し
て、生成物を得た。M.S.:m/z=298(M+ ),267.0683(M+ -C
H 3 O,Ｃ13Ｈ15Ｏ４Ｓに関する計算値:267.0691),202(M
+ -CH 3 -SO 3 H),143(100%).I.R.(NaCl):v=2950, 172
0,1610,1440,1350,1280,1180,1120,970,840,790,730 cm
-1.1 H NMR(CDCl3 ,300MHz)：δ=1.92(quin,2H,CH2 -CH 2 -
CH 2 ,J=7.5Hz),2.70(t,2H,CH2 -C=,J=7.5Hz),3.02(s,3
H, CH3 -SO 3 ),3.96(s,3H,CH3 O)，4.24(t,2H, CH
2 O,J=7.5Hz),5.22(s,1Holef),5.44(s, 1Holef),7.48
(d, 2Harom,J=9Hz),8.01(d, 2Harom,J=9Hz).
【００３０】Ｆ．４‐（６‐カルボエトキシ‐６‐シア
ノヘキサ‐１‐エン‐２‐イル）安息香酸メチル 還流コンデンサー、滴下漏斗及びガス導入口装備１Ｌ三
首丸底フラスコに無水テトラヒドロフラン４０ml中８０
％水素化ナトリウム０．１０ｇ（５．０eq）の混合物を
入れた。この混合物を０℃に冷却し、無水テトラヒドロ
フラン中シアノ酢酸エチル０．３９ml（５．５eq）の溶
液を窒素雰囲気下で滴下した。混合物を激しく攪拌し、
水素の発生がもはや観察されなくなるまでに室温に達し
た。次いでその混合物に無水テトラヒドロフラン５ml中
４‐（５‐メチルスルホニルオキシペンタ‐１‐エン‐
２‐イル）安息香酸メチル０．４０ｇ（１．０eq）を加
えた。次いで混合物を１５時間還流し、飽和塩化アンモ
ニウム溶液を加え、溶液をジエチルエーテルで３回抽出
した。抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃
縮して生成物を得た（これは未反応シアノ酢酸エチルを
一部含有していたが、それは４０℃／１mmHgでク−ゲル
レーレ(Kugelrohr) 蒸留により除去しうる）。更に生成
物の精製をフラッシュクロマトグラフィーにより１：３
酢酸エチル：ヘキサンで溶出させて行った。M.S.:m/z=3
15.1458 (M+ , Ｃ18Ｈ21Ｏ４Ｎに関する計算値:315.147
0),284(M+ -CH 3 O),202(M+ -EtO2 C-CH2 -CN),176,143
(100%). 1H NMR(CDCl3 ,300MHz)：δ=1.28(t,3H, CH3
-CH 2 O,J=7.5Hz)，1.64(quin,2H,CH 2 -CH 2 -CH 2 ,J
=7.5Hz),1.96(dt,2H, CH2 -CH,J=7.5Hz),2.60(t,2H,CH
2 -C=,J=7.5Hz),3.44(t,1H,CH-CN,J=7.5Hz),3.92(s,3H,
CH3 O)，4.22(q,2H, CH 3 -CH 2 O,J=7.5Hz),5.19(s,1H
olef),5.41(s, 1Holef),7.42(d, 2Harom,J=9Hz),8.00
(d, 2Harom,J=9Hz).
ノヘキサ‐１‐エン‐２‐イル）安息香酸メチル 還流コンデンサー、滴下漏斗及びガス導入口装備１Ｌ三
首丸底フラスコに無水テトラヒドロフラン４０ml中８０
％水素化ナトリウム０．１０ｇ（５．０eq）の混合物を
入れた。この混合物を０℃に冷却し、無水テトラヒドロ
フラン中シアノ酢酸エチル０．３９ml（５．５eq）の溶
液を窒素雰囲気下で滴下した。混合物を激しく攪拌し、
水素の発生がもはや観察されなくなるまでに室温に達し
た。次いでその混合物に無水テトラヒドロフラン５ml中
４‐（５‐メチルスルホニルオキシペンタ‐１‐エン‐
２‐イル）安息香酸メチル０．４０ｇ（１．０eq）を加
えた。次いで混合物を１５時間還流し、飽和塩化アンモ
ニウム溶液を加え、溶液をジエチルエーテルで３回抽出
した。抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃
縮して生成物を得た（これは未反応シアノ酢酸エチルを
一部含有していたが、それは４０℃／１mmHgでク−ゲル
レーレ(Kugelrohr) 蒸留により除去しうる）。更に生成
物の精製をフラッシュクロマトグラフィーにより１：３
酢酸エチル：ヘキサンで溶出させて行った。M.S.:m/z=3
15.1458 (M+ , Ｃ18Ｈ21Ｏ４Ｎに関する計算値:315.147
0),284(M+ -CH 3 O),202(M+ -EtO2 C-CH2 -CN),176,143
(100%). 1H NMR(CDCl3 ,300MHz)：δ=1.28(t,3H, CH3
-CH 2 O,J=7.5Hz)，1.64(quin,2H,CH 2 -CH 2 -CH 2 ,J
=7.5Hz),1.96(dt,2H, CH2 -CH,J=7.5Hz),2.60(t,2H,CH
2 -C=,J=7.5Hz),3.44(t,1H,CH-CN,J=7.5Hz),3.92(s,3H,
CH3 O)，4.22(q,2H, CH 3 -CH 2 O,J=7.5Hz),5.19(s,1H
olef),5.41(s, 1Holef),7.42(d, 2Harom,J=9Hz),8.00
(d, 2Harom,J=9Hz).
【００３１】Ｇ．４‐〔５‐（２，６‐ジアミノ‐４‐
ヒドロキシピリミジン‐５‐イル）ペンタ‐１‐エン‐
２‐イル〕安息香酸メチル 無水メタノール１０．０ml中ナトリウム金属（１９０m
g、２eq）の溶液に乾燥塩酸グアニジン０．４１４ｇ
（１．１eq）を加えた。反応混合物を室温で約３０分間
攪拌した。塩化ナトリウム沈澱物を濾去し、濾液を還流
コンデンサー及びガス導入口装備５０ml丸底フラスコに
移した。無水メタノール１０ml中４‐（６‐カルボエト
キシ‐６‐シアノヘキサ‐１‐エン‐２‐イル）安息香
酸メチル１．３０ｇ（１．０eq）の混合物を濾液に加
え、しかる後溶液を窒素雰囲気下で１２時間還流した。
室温まで冷却した後、氷酢酸０．２３ml（１eq）を加え
て、過剰のナトリウムメトキシドを中和した。減圧下の
濃縮で生成物を得、これを濾取し、１：１クロロホル
ム：メタノールの冷混合液で洗浄し、乾燥させた。 M.S.:m/z=328.1530 (M+ , Ｃ17Ｈ20Ｎ４Ｏ３に関する計
算値:328.1535).1 H NMR(DMSO-d6 ,300MHz)：δ=1.40(quin,2H,CH2 -CH
2 -CH 2 ,J=7.5Hz),2.25(t,2H,CH2 -pyr,J=7.5Hz),2.60
(t,2H,CH2 -C=,J=7.5Hz),3.84(s,3H, CH 3 O),5.10(s,1
Holef),5.36(s, 1Holef),5.62(s(broad),2H, NH2 ),5.9
3(s(broad),2H, NH2 ),7.53(d, 2Harom,J=9Hz),7.84(d,
2Harom,J=9Hz),9.86(s(broad),1H,NH).
ヒドロキシピリミジン‐５‐イル）ペンタ‐１‐エン‐
２‐イル〕安息香酸メチル 無水メタノール１０．０ml中ナトリウム金属（１９０m
g、２eq）の溶液に乾燥塩酸グアニジン０．４１４ｇ
（１．１eq）を加えた。反応混合物を室温で約３０分間
攪拌した。塩化ナトリウム沈澱物を濾去し、濾液を還流
コンデンサー及びガス導入口装備５０ml丸底フラスコに
移した。無水メタノール１０ml中４‐（６‐カルボエト
キシ‐６‐シアノヘキサ‐１‐エン‐２‐イル）安息香
酸メチル１．３０ｇ（１．０eq）の混合物を濾液に加
え、しかる後溶液を窒素雰囲気下で１２時間還流した。
室温まで冷却した後、氷酢酸０．２３ml（１eq）を加え
て、過剰のナトリウムメトキシドを中和した。減圧下の
濃縮で生成物を得、これを濾取し、１：１クロロホル
ム：メタノールの冷混合液で洗浄し、乾燥させた。 M.S.:m/z=328.1530 (M+ , Ｃ17Ｈ20Ｎ４Ｏ３に関する計
算値:328.1535).1 H NMR(DMSO-d6 ,300MHz)：δ=1.40(quin,2H,CH2 -CH
2 -CH 2 ,J=7.5Hz),2.25(t,2H,CH2 -pyr,J=7.5Hz),2.60
(t,2H,CH2 -C=,J=7.5Hz),3.84(s,3H, CH 3 O),5.10(s,1
Holef),5.36(s, 1Holef),5.62(s(broad),2H, NH2 ),5.9
3(s(broad),2H, NH2 ),7.53(d, 2Harom,J=9Hz),7.84(d,
2Harom,J=9Hz),9.86(s(broad),1H,NH).
【００３２】Ｈ．４‐〔５‐（２，６‐ジアミノ‐４‐
ヒドロキシピリミジン‐５‐イル）ペンタ‐１‐エン‐
２‐イル〕安息香酸 ５０ml丸底フラスコに１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（約
５eq）７ml中４‐〔５‐（２，６‐ジアミノ‐４‐ヒド
ロキシピリミジン‐５‐イル）ペンタ‐１‐エン‐２‐
イル〕安息香酸メチル０．４２０ｇ（１eq）の混合物を
入れた。溶液を６０℃に１時間加熱した後、溶液を環境
温度まで冷却し、しかる後一夜攪拌した。不純物を濾去
し、濾液を氷酢酸０．３５mlで酸性化した。得られた固
体物を水との遠心で回収し、メタノールに溶解した。溶
液を減圧下で濃縮し、生成物を得た。M.S.:m/z=314.136
6 (M+ , Ｃ16Ｈ18Ｎ４Ｏ３に関する計算値:314.1379).1 H NMR(DMSO-d6 ,300MHz)：δ=1.40(quin,2H,CH2 -CH
2 -CH 2 ,J=7.5Hz),2.22(t,2H,CH2 -pyr,J=7.5Hz),2.56
(t,2H,CH2 -C=,J=7.5Hz),5.14(s,1Holef),5.39(s, 1H
olef),5.68(s(broad),2H, NH2 ),5.92(s(broad),2H, NH
2 ),7.53(d, 2Harom,J=9Hz),7.88(d, 2Harom,J=9Hz),9.
82(s(broad),1H,NH).
ヒドロキシピリミジン‐５‐イル）ペンタ‐１‐エン‐
２‐イル〕安息香酸 ５０ml丸底フラスコに１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（約
５eq）７ml中４‐〔５‐（２，６‐ジアミノ‐４‐ヒド
ロキシピリミジン‐５‐イル）ペンタ‐１‐エン‐２‐
イル〕安息香酸メチル０．４２０ｇ（１eq）の混合物を
入れた。溶液を６０℃に１時間加熱した後、溶液を環境
温度まで冷却し、しかる後一夜攪拌した。不純物を濾去
し、濾液を氷酢酸０．３５mlで酸性化した。得られた固
体物を水との遠心で回収し、メタノールに溶解した。溶
液を減圧下で濃縮し、生成物を得た。M.S.:m/z=314.136
6 (M+ , Ｃ16Ｈ18Ｎ４Ｏ３に関する計算値:314.1379).1 H NMR(DMSO-d6 ,300MHz)：δ=1.40(quin,2H,CH2 -CH
2 -CH 2 ,J=7.5Hz),2.22(t,2H,CH2 -pyr,J=7.5Hz),2.56
(t,2H,CH2 -C=,J=7.5Hz),5.14(s,1Holef),5.39(s, 1H
olef),5.68(s(broad),2H, NH2 ),5.92(s(broad),2H, NH
2 ),7.53(d, 2Harom,J=9Hz),7.88(d, 2Harom,J=9Hz),9.
82(s(broad),1H,NH).
【００３３】Ｉ．Ｎ‐〔４‐〔５‐（２，６‐ジアミノ
‐４‐ヒドロキシピリミジン‐５‐イル）ペンタ‐１‐
エン‐２‐イル〕ベンゾイル〕‐Ｌ‐グルタミン酸ジメ
チル 無水テトラヒドロフラン４．０ml中４‐〔５‐（２，６
‐ジアミノ‐４‐ヒドロキシピリミジン‐５‐イル）ペ
ンタ‐１‐エン‐２‐イル〕安息香酸２７０mg（１eq）
及びＮ‐メチルモルホリン１０４mg（１．２eq）の混合
物を室温で５分間激しく攪拌した。この混合物に２，４
‐ジメトキシ‐６‐クロロ‐１，３，５‐トリアジン１
６５mg（１．１eq）を加え、溶液を室温で４０分間攪拌
した。更にＮ‐メチルモルホリン１０４mg（１．２eq）
しかる後乾燥塩酸Ｌ‐グルタミン酸ジメチル２３６mg
（１．３eq）を導入した。次いで溶液を室温で４時間継
続的に攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をクロロ
ホルムに溶解した。飽和水性炭酸水素ナトリウムによる
抽出で未反応酸、トリアジン及びトリアジノンを除去し
た。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発
乾固させて生成物を得、これを更にフラッシュクロマト
グラフィーにより１：１０メタノール：クロロホルムで
溶出させて精製した。M.S.:m/z=471.2081 (M+ , Ｃ23Ｈ
29Ｎ５Ｏ６に関する計算値:471.2118). 1H NMR(CDC
l3 ,300MHz)：δ=1.41(quin,2H,CH2 -CH 2 -CH 2 ,J=7.
5Hz),2.00-2.55(m,8H,4× -CH2 -)，3.56(s,3H, CH
3 O),3.68(s,3H, CH3 O),4.68(dt,1H,CH,J=6,7.5Hz),4.
84(s(broad),2H, NH2 ),4.97(s, 1Holef),5.18(s, 1H
olef),5.86(s(broad),2H, NH2 ),7.29(d, 2Harom,J=9H
z),7.62(m(broad),1H, NHglu ),7.64(d,2Harom,J=9Hz),
11.20(s(broad),1H,NHpyr ).
‐４‐ヒドロキシピリミジン‐５‐イル）ペンタ‐１‐
エン‐２‐イル〕ベンゾイル〕‐Ｌ‐グルタミン酸ジメ
チル 無水テトラヒドロフラン４．０ml中４‐〔５‐（２，６
‐ジアミノ‐４‐ヒドロキシピリミジン‐５‐イル）ペ
ンタ‐１‐エン‐２‐イル〕安息香酸２７０mg（１eq）
及びＮ‐メチルモルホリン１０４mg（１．２eq）の混合
物を室温で５分間激しく攪拌した。この混合物に２，４
‐ジメトキシ‐６‐クロロ‐１，３，５‐トリアジン１
６５mg（１．１eq）を加え、溶液を室温で４０分間攪拌
した。更にＮ‐メチルモルホリン１０４mg（１．２eq）
しかる後乾燥塩酸Ｌ‐グルタミン酸ジメチル２３６mg
（１．３eq）を導入した。次いで溶液を室温で４時間継
続的に攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をクロロ
ホルムに溶解した。飽和水性炭酸水素ナトリウムによる
抽出で未反応酸、トリアジン及びトリアジノンを除去し
た。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発
乾固させて生成物を得、これを更にフラッシュクロマト
グラフィーにより１：１０メタノール：クロロホルムで
溶出させて精製した。M.S.:m/z=471.2081 (M+ , Ｃ23Ｈ
29Ｎ５Ｏ６に関する計算値:471.2118). 1H NMR(CDC
l3 ,300MHz)：δ=1.41(quin,2H,CH2 -CH 2 -CH 2 ,J=7.
5Hz),2.00-2.55(m,8H,4× -CH2 -)，3.56(s,3H, CH
3 O),3.68(s,3H, CH3 O),4.68(dt,1H,CH,J=6,7.5Hz),4.
84(s(broad),2H, NH2 ),4.97(s, 1Holef),5.18(s, 1H
olef),5.86(s(broad),2H, NH2 ),7.29(d, 2Harom,J=9H
z),7.62(m(broad),1H, NHglu ),7.64(d,2Harom,J=9Hz),
11.20(s(broad),1H,NHpyr ).
【００３４】Ｊ．Ｎ‐〔４‐〔５‐（２，６‐ジアミノ
‐４‐ヒドロキシピリミジン‐５‐イル）ペンタ‐１‐
エン‐２‐イル〕ベンゾイル〕‐Ｌ‐グルタミン酸 １Ｎ水酸化ナトリウム水溶液１．０ml中Ｎ‐〔４‐〔５
‐（２，６‐ジアミノ‐４‐ヒドロキシピリミジン‐５
‐イル）ペンタ‐１‐エン‐２‐イル〕ベンゾイル〕‐
Ｌ‐グルタミン酸ジメチル１００mg含有溶液を室温で一
夜攪拌し、Ｎ‐〔４‐〔５‐（２，６‐ジアミノ‐４‐
ヒドロキシピリミジン‐５‐イル）ペンタ‐１‐エン‐
２‐イル〕ベンゾイル〕‐Ｌ‐グルタミン酸の二ナトリ
ウム塩を得た。次いで氷酢酸（０．１２ml、２eq）を激
しく攪拌しながら滴下した。所望の生成物を濾取し、冷
水１mlで３回洗浄し、しかる後高真空下で乾燥させた。 M.S.(F.A.B.):m/z=444.18695(M+ +H, Ｃ21Ｈ26Ｎ５Ｏ６
に関する計算値:444.1883). 1H NMR(DMSO-d6 ,300MH
z)：δ=1.43(quin,2H,CH2 -CH 2 -CH 2 ,J=7.5Hz),1.85
-2.15(m,2H, CH2 -CH,J=7.5Hz),2.21(t,2H, CH2 -py
r,J=7.5Hz),2.36(dt,2H, CH2 -CO 2 H,J=7.5Hz),2.56
(t,2H, CH2 -C=,J=7.5Hz)，4.36(dt,1H,CH,J=6,7.5Hz),
5.15(s, 1H olef),5.39(s, 1Holef),5.69(s(broad),2
H, NH2 ),5.96(s(broad),2H, NH2 ),7.47(d, 2Harom,J=
9Hz),7.83(d, 2Harom,J=9Hz),8.57(d,1H,NHglu ,J=6H
z),9.84(s(broad),1H, NHpyr ),12.65(s(broad),2H, 2
×CO2 H).
‐４‐ヒドロキシピリミジン‐５‐イル）ペンタ‐１‐
エン‐２‐イル〕ベンゾイル〕‐Ｌ‐グルタミン酸 １Ｎ水酸化ナトリウム水溶液１．０ml中Ｎ‐〔４‐〔５
‐（２，６‐ジアミノ‐４‐ヒドロキシピリミジン‐５
‐イル）ペンタ‐１‐エン‐２‐イル〕ベンゾイル〕‐
Ｌ‐グルタミン酸ジメチル１００mg含有溶液を室温で一
夜攪拌し、Ｎ‐〔４‐〔５‐（２，６‐ジアミノ‐４‐
ヒドロキシピリミジン‐５‐イル）ペンタ‐１‐エン‐
２‐イル〕ベンゾイル〕‐Ｌ‐グルタミン酸の二ナトリ
ウム塩を得た。次いで氷酢酸（０．１２ml、２eq）を激
しく攪拌しながら滴下した。所望の生成物を濾取し、冷
水１mlで３回洗浄し、しかる後高真空下で乾燥させた。 M.S.(F.A.B.):m/z=444.18695(M+ +H, Ｃ21Ｈ26Ｎ５Ｏ６
に関する計算値:444.1883). 1H NMR(DMSO-d6 ,300MH
z)：δ=1.43(quin,2H,CH2 -CH 2 -CH 2 ,J=7.5Hz),1.85
-2.15(m,2H, CH2 -CH,J=7.5Hz),2.21(t,2H, CH2 -py
r,J=7.5Hz),2.36(dt,2H, CH2 -CO 2 H,J=7.5Hz),2.56
(t,2H, CH2 -C=,J=7.5Hz)，4.36(dt,1H,CH,J=6,7.5Hz),
5.15(s, 1H olef),5.39(s, 1Holef),5.69(s(broad),2
H, NH2 ),5.96(s(broad),2H, NH2 ),7.47(d, 2Harom,J=
9Hz),7.83(d, 2Harom,J=9Hz),8.57(d,1H,NHglu ,J=6H
z),9.84(s(broad),1H, NHpyr ),12.65(s(broad),2H, 2
×CO2 H).
【００３５】例３ Ａ．Ｎ‐〔４‐〔１‐ヒドロキシ‐５‐（２，６‐ジア
ミノ‐４‐ヒドロキシピリミジン‐５‐イル）ペンタ‐
２‐イル〕ベンゾイル〕‐Ｌ‐グルタミン酸ジメチル ガス導入口装備５０ml丸底フラスコを乾燥し、それに無
水テトラヒドロフラン１０ml中Ｎ‐〔４‐〔５‐（２，
６‐ジアミノ‐４‐ヒドロキシピリミジン‐５‐イル）
ペンタ‐１‐エン‐２‐イル〕ベンゾイル〕‐Ｌ‐グル
タミン酸５００mg（１eq）を入れた。この反応混合物に
１．０Ｍ水素化ホウ素テトラヒドロフランエーテル和物
９．０ml（９．０eq）を流速３ml/hr 及び温度５５℃で
加えた。混合物を更に３時間激しく攪拌した後、混合物
を室温に冷却し、水１０ml中水素化ホウ素ナトリウム四
水和物２００mg（１eq）を加えた。次いで混合物を室温
で２時間攪拌し、しかる後減圧下で濃縮して生成物を
得、これを更にフラッシュクロマトグラフィーにより
１：４メタノール：クロロホルムで溶出させて精製し
た。 m.p.104℃.M.S.:m/z=489.2233(M+ , Ｃ23Ｈ31Ｎ５
Ｏ７に関する計算値：489.2233). 1H NMR(MeOD,300MH
z)：δ=1.22-1.37(m,2H,CH2 -CH 2 -CH 2 ),1.55-1.85
(m,2H,CH 2 -CH 2 -CH 2 ),2.04-2.35(m,2H, CH2 -CH
glu ),2.25(t,2H,CH2 -pyr,J=7.5Hz),2.48(t,2H,CH2 CO
2 Me,J=7.5Hz),2.75-2.87(m,1H,CH-CH2 OH),3.63(s,3H,
CH3 O),3.66(d,2H, CH2 OH,J=7.5Hz),3.74(s,3H,CH
3 O),4.62(dt,1H,CHglu ,J=6,7.5Hz),7.30(d, 2Harom,J
=9Hz),7.76(d, 2Harom,J=9Hz).
ミノ‐４‐ヒドロキシピリミジン‐５‐イル）ペンタ‐
２‐イル〕ベンゾイル〕‐Ｌ‐グルタミン酸ジメチル ガス導入口装備５０ml丸底フラスコを乾燥し、それに無
水テトラヒドロフラン１０ml中Ｎ‐〔４‐〔５‐（２，
６‐ジアミノ‐４‐ヒドロキシピリミジン‐５‐イル）
ペンタ‐１‐エン‐２‐イル〕ベンゾイル〕‐Ｌ‐グル
タミン酸５００mg（１eq）を入れた。この反応混合物に
１．０Ｍ水素化ホウ素テトラヒドロフランエーテル和物
９．０ml（９．０eq）を流速３ml/hr 及び温度５５℃で
加えた。混合物を更に３時間激しく攪拌した後、混合物
を室温に冷却し、水１０ml中水素化ホウ素ナトリウム四
水和物２００mg（１eq）を加えた。次いで混合物を室温
で２時間攪拌し、しかる後減圧下で濃縮して生成物を
得、これを更にフラッシュクロマトグラフィーにより
１：４メタノール：クロロホルムで溶出させて精製し
た。 m.p.104℃.M.S.:m/z=489.2233(M+ , Ｃ23Ｈ31Ｎ５
Ｏ７に関する計算値：489.2233). 1H NMR(MeOD,300MH
z)：δ=1.22-1.37(m,2H,CH2 -CH 2 -CH 2 ),1.55-1.85
(m,2H,CH 2 -CH 2 -CH 2 ),2.04-2.35(m,2H, CH2 -CH
glu ),2.25(t,2H,CH2 -pyr,J=7.5Hz),2.48(t,2H,CH2 CO
2 Me,J=7.5Hz),2.75-2.87(m,1H,CH-CH2 OH),3.63(s,3H,
CH3 O),3.66(d,2H, CH2 OH,J=7.5Hz),3.74(s,3H,CH
3 O),4.62(dt,1H,CHglu ,J=6,7.5Hz),7.30(d, 2Harom,J
=9Hz),7.76(d, 2Harom,J=9Hz).
【００３６】Ｂ．Ｎ‐〔４‐〔１‐ヒドロキシ‐５‐
（２，６‐ジアミノ‐４‐ヒドロキシピリミジン‐５‐
イル）ペンタ‐２‐イル〕ベンゾイル〕‐Ｌ‐グルタミ
ン酸 Ｎ‐〔４‐〔１‐ヒドロキシ‐５‐（２，６‐ジアミノ
‐４‐ヒドロキシピリミジン‐５‐イル）ペンタ‐２‐
イル〕ベンゾイル〕‐Ｌ‐グルタミン酸ジメチル（６０
mg）を１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１eq）０．５ml中
に溶解し、しかる後溶液を室温で１時間激しく攪拌し、
Ｎ‐〔４‐〔１‐ヒドロキシ‐５‐（２，６‐ジアミノ
‐４‐ヒドロキシピリミジン‐５‐イル）ペンタ‐２‐
イル〕ベンゾイル〕‐Ｌ‐グルタミン酸の二ナトリウム
塩を得た。この溶液に氷酢酸０．０６ml（２．０eq）を
滴下し、しかる後−１０℃で３０分間冷却した。固体物
を濾取し、冷水１mlで洗浄し、乾燥させて、 m.p.164℃
のＮ‐〔４‐〔１‐ヒドロキシ‐５‐（２，６‐ジアミ
ノ‐４‐ヒドロキシピリミジン‐５‐イル）ペンタ‐２
‐イル〕ベンゾイル〕‐Ｌ‐グルタミン酸を得た。その
生成物は酢酸ナトリウム１当量を含んでいる。 M.S.(F.A.B.):m/z= (M+ +H, Ｃ21Ｈ27Ｎ５Ｏ７に関する
計算値:462.1989).1 H NMR(DMSO-d6 ,270MHz)：δ=1.24-1.35(m,2H,CH2 -CH
2 -CH 2 ),1.55-1.95(m,2H, CH2 -CH 2 -CH 2 ),1.98-
2.20(m,2H, CH2 -CH glu ),2.25(t,2H,CH2 -pyr,J=7.5H
z),2.47(dt,2H, CH2 -CO 2 H,J=7.5Hz)，2.80-2.90(m,1
H,CH-CH2 OH,J=7.5Hz),4.51(dt,1H, CHglu ,J=6,7.5H
z),5.70(s(broad),2H, NH2 ),6.08(s(broad),2H, N
H2 ),7.42(d, 2Harom，9Hz),7.90(d, 2H arom,J=9Hz),
8.50(d,1H,NHglu ,J=6Hz),9.95(s(broad),1H, NHpyr ),
12.6(s(broad),2H,2×ＣＯ２ Ｈ）．
（２，６‐ジアミノ‐４‐ヒドロキシピリミジン‐５‐
イル）ペンタ‐２‐イル〕ベンゾイル〕‐Ｌ‐グルタミ
ン酸 Ｎ‐〔４‐〔１‐ヒドロキシ‐５‐（２，６‐ジアミノ
‐４‐ヒドロキシピリミジン‐５‐イル）ペンタ‐２‐
イル〕ベンゾイル〕‐Ｌ‐グルタミン酸ジメチル（６０
mg）を１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１eq）０．５ml中
に溶解し、しかる後溶液を室温で１時間激しく攪拌し、
Ｎ‐〔４‐〔１‐ヒドロキシ‐５‐（２，６‐ジアミノ
‐４‐ヒドロキシピリミジン‐５‐イル）ペンタ‐２‐
イル〕ベンゾイル〕‐Ｌ‐グルタミン酸の二ナトリウム
塩を得た。この溶液に氷酢酸０．０６ml（２．０eq）を
滴下し、しかる後−１０℃で３０分間冷却した。固体物
を濾取し、冷水１mlで洗浄し、乾燥させて、 m.p.164℃
のＮ‐〔４‐〔１‐ヒドロキシ‐５‐（２，６‐ジアミ
ノ‐４‐ヒドロキシピリミジン‐５‐イル）ペンタ‐２
‐イル〕ベンゾイル〕‐Ｌ‐グルタミン酸を得た。その
生成物は酢酸ナトリウム１当量を含んでいる。 M.S.(F.A.B.):m/z= (M+ +H, Ｃ21Ｈ27Ｎ５Ｏ７に関する
計算値:462.1989).1 H NMR(DMSO-d6 ,270MHz)：δ=1.24-1.35(m,2H,CH2 -CH
2 -CH 2 ),1.55-1.95(m,2H, CH2 -CH 2 -CH 2 ),1.98-
2.20(m,2H, CH2 -CH glu ),2.25(t,2H,CH2 -pyr,J=7.5H
z),2.47(dt,2H, CH2 -CO 2 H,J=7.5Hz)，2.80-2.90(m,1
H,CH-CH2 OH,J=7.5Hz),4.51(dt,1H, CHglu ,J=6,7.5H
z),5.70(s(broad),2H, NH2 ),6.08(s(broad),2H, N
H2 ),7.42(d, 2Harom，9Hz),7.90(d, 2H arom,J=9Hz),
8.50(d,1H,NHglu ,J=6Hz),9.95(s(broad),1H, NHpyr ),
12.6(s(broad),2H,2×ＣＯ２ Ｈ）．
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ローレン、ダブリュ、ウォーレンスキー アメリカ合衆国ニュージャージー州、ミル バーン、サガモア、ロード、107
Claims (12)
- 【請求項１】下記式の化合物： 【化１】 〔上記式中ｎは２〜５の値を有する；Ｒはビニル又はヒ
ドロキシメチルでＺは水素であるか、あるいはＲ及びＺ
は一緒になってメチレンである；Ｒ２及びＲ３の各々は
水素又はカルボン酸保護基である；及び＊で示される炭
素原子の配置はＬである〕及びその薬学上許容される
塩。 - 【請求項２】Ｒ２及びＲ３の各々が水素である、請求項
１に記載の化合物。 - 【請求項３】ｎが３の値を有する、請求項２に記載の化
合物。 - 【請求項４】Ｎ‐〔４‐〔６‐（２，６‐ジアミノ‐４
‐ヒドロキシピリミジン‐５‐イル）ヘキサ‐１‐エン
‐３‐イル〕ベンゾイル〕‐Ｌ‐グルタミン酸である、
請求項３に記載の化合物。 - 【請求項５】Ｎ‐〔４‐〔５‐（２，６‐ジアミノ‐４
‐ヒドロキシピリミジン‐５‐イル）ペンタ‐１‐エン
‐２‐イル〕ベンゾイル〕‐Ｌ‐グルタミン酸である、
請求項３に記載の化合物。 - 【請求項６】Ｎ‐〔４‐〔１‐ヒドロキシ‐５‐（２，
６‐ジアミノ‐４‐ヒドロキシピリミジン‐５‐イル）
ペンタ‐２‐イル〕ベンゾイル〕‐Ｌ‐グルタミン酸で
ある、請求項３に記載の化合物。 - 【請求項７】Ｒ２及びＲ３のうち少なくとも一方が水素
以外である、請求項１に記載の化合物。 - 【請求項８】Ｎ‐〔４‐〔６‐（２，６‐ジアミノ‐４
‐ヒドロキシピリミジン‐５‐イル）ヘキサ‐１‐エン
‐３‐イル〕ベンゾイル〕‐Ｌ‐グルタミン酸ジメチル
である、請求項７に記載の化合物。 - 【請求項９】Ｎ‐〔４‐〔５‐（２，６‐ジアミノ‐４
‐ヒドロキシピリミジン‐５‐イル）ペンタ‐１‐エン
‐２‐イル〕ベンゾイル〕‐Ｌ‐グルタミン酸ジメチル
である、請求項７に記載の化合物。 - 【請求項１０】Ｎ‐〔４‐〔１‐ヒドロキシ‐５‐
（２，６‐ジアミノ‐４‐ヒドロキシピリミジン‐５‐
イル）ペンタ‐２‐イル〕ベンゾイル〕‐Ｌ‐グルタミ
ン酸ジメチルである、請求項７に記載の化合物。 - 【請求項１１】哺乳動物において新生物増殖に対抗する
医薬組成物であって、 １回又は多数回投薬法で哺乳動物投与時に上記増殖に対
抗する上で有効な量の請求項２に記載された化合物を薬
学上許容されるキャリアと共に含むことを特徴とする医
薬組成物。 - 【請求項１２】哺乳動物（ヒトを除く）において新生物
増殖に対抗する方法であって、 １回又は多数回投薬法で請求項２に記載された化合物の
有効量を上記哺乳動物に投与することを特徴とする方
法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US510669 | 1990-04-18 | ||
| US07/510,669 US5013738A (en) | 1990-04-18 | 1990-04-18 | L-glutamic acid derivatives |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH05262746A true JPH05262746A (ja) | 1993-10-12 |
Family
ID=24031685
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP3065397A Pending JPH05262746A (ja) | 1990-04-18 | 1991-03-06 | Ｌ‐グルタミン酸誘導体 |
Country Status (7)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5013738A (ja) |
| EP (1) | EP0452660B1 (ja) |
| JP (1) | JPH05262746A (ja) |
| AT (1) | ATE138655T1 (ja) |
| CA (1) | CA2037015A1 (ja) |
| DE (1) | DE69119819T2 (ja) |
| SG (1) | SG49323A1 (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2005528397A (ja) * | 2002-04-05 | 2005-09-22 | ザ スクリプス リサーチ インスティテュート | グリシンアミドリボヌクレオチドトランスホルミラーゼの阻害剤 |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5945427A (en) * | 1995-06-07 | 1999-08-31 | Agouron Pharmaceuticals, Inc. | Antiproliferative substituted 5-thiapyrimidinone and 5-selenopyrimidinone compounds |
| EP0674516B1 (en) | 1992-12-16 | 2000-02-02 | Agouron Pharmaceuticals, Inc. | Antiproliferative substituted 5-thiapyrimidinone and 5-selenopyrimidinone compounds |
| US5594139A (en) * | 1993-01-29 | 1997-01-14 | Agouron Pharmaceuticals, Inc. | Processes for preparing antiproliferative garft-inhibiting compounds |
| US5831100A (en) * | 1995-06-07 | 1998-11-03 | Agouron Pharmaceuticals, Inc. | Syntheses of optically pure compounds useful as GARFT inhibitors and their intermediates |
| UA74531C2 (en) * | 1998-03-27 | 2006-01-16 | Genentech Inc | Antagonsists for treating disorders mediated by cd11/cd18 adhesion receptors |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB8625019D0 (en) * | 1986-10-18 | 1986-11-19 | Wellcome Found | Compounds |
| US4871743A (en) * | 1988-01-19 | 1989-10-03 | The Trustees Of Princeton University | L-glutamic acid derivatives |
-
1990
- 1990-04-18 US US07/510,669 patent/US5013738A/en not_active Expired - Fee Related
-
1991
- 1991-02-25 CA CA002037015A patent/CA2037015A1/en not_active Abandoned
- 1991-03-06 JP JP3065397A patent/JPH05262746A/ja active Pending
- 1991-03-07 EP EP91103482A patent/EP0452660B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-03-07 AT AT91103482T patent/ATE138655T1/de not_active IP Right Cessation
- 1991-03-07 SG SG1996009299A patent/SG49323A1/en unknown
- 1991-03-07 DE DE69119819T patent/DE69119819T2/de not_active Expired - Fee Related
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2005528397A (ja) * | 2002-04-05 | 2005-09-22 | ザ スクリプス リサーチ インスティテュート | グリシンアミドリボヌクレオチドトランスホルミラーゼの阻害剤 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0452660A2 (en) | 1991-10-23 |
| US5013738A (en) | 1991-05-07 |
| CA2037015A1 (en) | 1991-10-19 |
| EP0452660B1 (en) | 1996-05-29 |
| ATE138655T1 (de) | 1996-06-15 |
| EP0452660A3 (en) | 1992-01-29 |
| DE69119819D1 (de) | 1996-07-04 |
| SG49323A1 (en) | 1998-05-18 |
| DE69119819T2 (de) | 1996-11-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5344932A (en) | N-(pyrrolo(2,3-d)pyrimidin-3-ylacyl)-glutamic acid derivatives | |
| US4684653A (en) | Pyrido(2,3-d)pyrimidine derivatives | |
| US4996206A (en) | N-(pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-3-ylacyl)-glutamic acid derivatives | |
| ES2084639T4 (es) | Derivados de N-(pirrolo[2,3-d]pirimidin-3-ilacetil)-glutámico | |
| JP2848839B2 (ja) | ピリド〔２，３―ｄ〕ピリミジン誘導体 | |
| EP0215063B1 (en) | PYRIDO (2,3-d )PYRIMIDIN DERIVATIVES | |
| JP2679737B2 (ja) | Ｌ―グルタミン酸誘導体 | |
| US4927828A (en) | Diastereoisomeric tetrahydropyrido-(2,3,d) pyrimidine derivatives | |
| EP0314280A2 (en) | Process for the preparation of fused pyridine compounds | |
| JPH05262746A (ja) | Ｌ‐グルタミン酸誘導体 | |
| US4920125A (en) | L-glutamic acid derivatives | |
| AU594163B2 (en) | 4(3h)-oxo-5,6,7,8-tetrahydropyrido-(2,3-d)pyrimidine derivatives | |
| JPH07116190B2 (ja) | ジアステレオマ−体テトラヒドロピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン誘導体 | |
| JP2818198B2 (ja) | Ｎ‐（５，６，７，８‐テトラヒドロピリド［２，３‐ｄ］ピリミジン‐６‐イルアルカノイル）グルタミン酸誘導体 | |
| US5026851A (en) | Pyrido[2,3-]pyrimidine derivatives | |
| EP0904271A1 (en) | 5,6,7,8-TETRAHYDROPYRIDO[2,3-d]PYRIMIDINES | |
| US6066639A (en) | 5,6,7,8-tetrahydropyrido[2,3-D]pyrimidines | |
| HU211941A9 (hu) | N-(pirrolo[2,3-d]pirimidin-3-ii-acil)-glutaminsav-származékok Az átmeneti oltalom az 1-7. igénypontokra vonatkozik. |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| S533 | Written request for registration of change of name |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313533 |
|
| R350 | Written notification of registration of transfer |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R350 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (prs date is renewal date of database) |
Year of fee payment: 5 Free format text: PAYMENT UNTIL: 20081205 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (prs date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20081205 Year of fee payment: 5 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (prs date is renewal date of database) |
Year of fee payment: 6 Free format text: PAYMENT UNTIL: 20091205 |
|
| LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |